Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRebif
ATC-kóðiL03AB07
Efniinterferon beta-1a
FramleiðandiMerck Serono Europe Ltd

1.HEITI LYFS

Rebif 22 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

2.INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta (0,5 ml) inniheldur 22 míkrógrömm (6 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a**.

*Milljón alþjóðlegar einingar, ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á heila- og mænusiggi (MS) með köstum.

Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Rebif fæst í þremur styrkleikum: 8,8 míkrógrömm, 22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm. Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu sem svarar til þarfa sjúklingsins fyrsta mánuðinn.

Skammtar

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Við upphaf meðferðar með Rebif á að stækka skammtinn smátt og smátt til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum. Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá

Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif er gefið með inndælingu undir húð. Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi skal íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með

flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5Gerð íláts og innihald

Eins ml sprauta úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, inniheldur 0,5 ml af lausn.

Rebif 22 míkrógrömm fæst í pakkningum með 1, 3 og 12 sprautum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu tilbúið til notkunar. Einnig má gefa lyfið með hentugu sjálfvirku inndælingartæki.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 44 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta (0,5 ml) inniheldur 44 míkrógrömm (12 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a**.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Rebif fæst í þremur styrkleikum: 8,8 míkrógrömm, 22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm. Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu sem svarar til þarfa sjúklingsins fyrsta mánuðinn.

Skammtar

Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Fyrsta tilvik afmýlingar

Gefa skal sjúklingum við fyrsta tilvik afmýlingar 44 míkrógrömm af Rebif þrisvar í viku með inndælingu undir húð.

Heila- og mænusigg (MS) með köstum

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá

Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif er gefið með inndælingu undir húð. Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru

blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi skal íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Heildartíðni þeirra er örlítið hærri með Rebif 44 míkrógrömm en Rebif 22 míkrógrömm. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan regulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar. Slíkar rannsóknir skal framkvæma oftar, þegar meðferð með Rebif 44 míkrógrömm er hafin.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 44 míkrógrömm myndi u.þ.b. 13-14% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli

mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

Fjöldi tilvika

52%

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

20,6%

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

(staðalskekkja)

 

 

 

 

 

* þ.í.v. – þrisvar í viku

 

 

 

 

 

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 44 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar, minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 27% (Rebif 44 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur

(AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Eins ml sprauta úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, inniheldur 0,5 ml af lausn.

Rebif 44 míkrógrömm fæst í pakkningum með 1, 3 og 12 sprautum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu tilbúið til notkunar. Einnig má gefa lyfið með hentugu sjálfvirku inndælingartæki.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 8,8 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

Rebif 22 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta (0,2 ml) inniheldur 8,8 míkrógrömm (2,4 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a**.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 1,0 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Hver áfyllt sprauta (0,5 ml) inniheldur 22 míkrógrömm (6 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a**.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

** framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Skammtar

Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar. Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka

líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá

Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif er gefið með inndælingu undir húð. Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á

segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi skal íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 1,0 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,2 ml skammti og 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,5 ml skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna

fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

 

20,6%

 

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

(staðalskekkja)

* þ.í.v. – þrisvar í viku

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í aðlögunarpakkningu. Pakkningin inniheldur 6 staka skammta með 0,2 ml af Rebif 8,8 míkrógrömmum, stungulyfi, lausn, í 1 ml sprautu úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli og

6 staka skammta með 0,5 ml af Rebif 22 míkrógrömmum, stungulyfi, lausn í 1 ml sprautu úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli.

Þessi pakkning svarar til þarfa hvers sjúklings sem er að hefja meðferð fyrsta mánuðinn.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri sprautu tilbúið til notkunar. Einnig má gefa lyfið með hentugu sjálfvirku

inndælingartæki.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 22 míkrógrömm/0,5 ml stungulyf, lausn í rörlykju

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt rörlykja inniheldur 66 míkrógrömm (18 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 1,5 ml lausn, sem jafngildir 44 míkrógrömm/ml.

*Milljón alþjóðlegar einingar, ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 7,5 mg benzýl alkóhól.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í rörlykju.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,7-4,1 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á heila- og mænusiggi (MS) með köstum.

Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Skammtar

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Við upphaf meðferðar með Rebif á að stækka skammtinn smátt og smátt til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum. Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota

Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif stungulyf, lausn í rörlykju til notkunar undir húð er ætlað sem fjölskammta ásamt annað hvort RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns. Læknirinn ætti að ræða við sjúklinginn um hvaða tæki henti best. Sjúklingar með skerta sjón ættu ekki að nota RebiSlide nema einhver annar með góða sjón geti veitt aðstoð.

Við lyfjagjöf skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum og í viðkomandi leiðbeiningahandbók (notkunarleiðbeiningum) sem fylgir með RebiSmart og RebiSlide.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir

nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,5 ml skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum

og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er

framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

Notið innan 28 daga eftir fyrstu inndælingu.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið rörlykjuna í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geyma skal tækið (RebiSmart eða RebiSlide) með áfylltri rörlykju af Rebif í geymsluöskju tækisins í kæli (2°C-8°C).

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rörlykjur (gler af gerð 1) með bullutappa (gúmmí) og þrýstiloki (ál og halóbútýl gúmmí) sem innihalda 1,5 ml stungulyf, lausn.

Pakkningastærð með 4 eða 12 rörlykjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri rörlykju er tilbúið til notkunar með RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum. Sjá upplýsingar um geymslu tækisins með rörlykjunni í kafla 6.4. Ekki er víst að öll inndælingartæki séu fáanleg.

Fjölnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 44 míkrógrömm/0,5 ml stungulyf, lausn í rörlykju

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt rörlykja inniheldur 132 míkrógrömm (36 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 1,5 ml lausn, sem jafngildir 88 míkrógrömm/ml.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 7,5 mg benzýl alkóhól.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í rörlykju.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,7-4,1 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu sem svarar til þarfa sjúklingsins fyrsta mánuðinn.

Skammtar

Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Fyrsta tilvik afmýlingar

Gefa skal sjúklingum við fyrsta tilvik afmýlingar 44 míkrógrömm af Rebif þrisvar í viku með inndælingu undir húð.

Heila- og mænusigg (MS) með köstum

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif stungulyf, lausn í rörlykju til notkunar undir húð er ætlað sem fjölskammta ásamt annað hvort RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns. Læknirinn ætti að ræða við sjúklinginn um hvaða tæki henti best. Sjúklingar með skerta sjón ættu ekki að nota RebiSlide nema einhver annar með góða sjón geti veitt aðstoð.

Við lyfjagjöf skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum og í viðkomandi leiðbeiningahandbók (notkunarleiðbeiningum) sem fylgir með RebiSmart og RebiSlide.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við

upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT)

algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Heildartíðni þeirra er örlítið hærri með Rebif 44 míkrógrömm en Rebif 22 míkrógrömm. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan regulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar. Slíkar rannsóknir skal framkvæma oftar, þegar meðferð með Rebif 44 míkrógrömm er hafin.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 44 míkrógrömm myndi u.þ.b. 13-14% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a.

Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,5 ml skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

 

20,6%

 

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

(staðalskekkja)

 

 

 

 

 

 

 

 

* þ.í.v. – þrisvar í viku

 

 

 

 

 

 

 

 

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 44 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar, minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 27% (Rebif 44 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

Notið innan 28 daga eftir fyrstu inndælingu.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið rörlykjuna í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geyma skal tækið (RebiSmart eða RebiSlide) með áfylltri rörlykju af Rebif í geymsluöskju tækisins í kæli (2°C-8°C).

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rörlykjur (gler af gerð 1) með bullutappa (gúmmí) og þrýstiloki (ál og halóbútýl gúmmí) sem innihalda 1,5 ml stungulyf, lausn.

Pakkningastærð með 4 eða 12 rörlykjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri rörlykju er tilbúið til notkunar með RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum. Sjá upplýsingar um geymslu tækisins með rörlykjunni í kafla 6.4. Ekki er víst að öll inndælingartæki séu fáanleg.

Fjölnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 8,8 míkrógrömm/0,1 ml stungulyf, lausn í rörlykju

Rebif 22 míkrógrömm/0,25 ml stungulyf, lausn í rörlykju

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt rörlykja inniheldur 132 míkrógrömm (36 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 1,5 ml lausn, sem jafngildir 88 míkrógrömm/ml.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 7,5 mg benzýl alkóhól.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í rörlykju.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,7-4,1 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Skammtar

Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar. Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Rebif stungulyf, lausn í rörlykju til notkunar undir húð er ætlað sem fjölskammta ásamt annað hvort RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns. Læknirinn ætti að ræða við sjúklinginn um hvaða tæki henti best. Sjúklingar með skerta sjón ættu ekki að nota RebiSlide nema einhver annar með góða sjón geti veitt aðstoð.

Við lyfjagjöf skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum og í viðkomandi leiðbeiningahandbók (notkunarleiðbeiningum) sem fylgir með RebiSmart og RebiSlide.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 0,5 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,1 ml skammti og 1,25 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,25 ml skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um

það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

 

20,6%

 

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

(staðalskekkja)

 

 

 

 

 

 

 

 

* þ.í.v. – þrisvar í viku

 

 

 

 

 

 

 

 

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm.

Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

Notið innan 28 daga eftir fyrstu inndælingu.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið rörlykjuna í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geyma skal tækið (RebiSmart eða RebiSlide) með áfylltri rörlykju af Rebif í geymsluöskju tækisins í kæli (2°C-8°C).

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rörlykjur (gler af gerð 1) með bullutappa (gúmmí) og þrýstiloki (ál og halóbútýl gúmmí) sem innihalda 1,5 ml stungulyf, lausn.

Pakkningastærð með 2 rörlykjum.

Þessi pakkning svarar til þarfa sjúklings sem er að hefja meðferð fyrsta mánuðinn.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltri rörlykju er tilbúið til notkunar með RebiSmart rafræna inndælingartækinu eða handvirka RebiSlide inndælingarpennanum. Sjá upplýsingar um geymslu tækisins með rörlykjunni í kafla 6.4. Ekki er víst að öll inndælingartæki séu fáanleg.

Fjölnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 22 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 22 míkrógrömm (6 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 0,5 ml lausn.

*Milljón alþjóðlegar einingar, ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á heila- og mænusiggi (MS) með köstum.

Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Rebif fæst í þremur styrkleikum: 8,8 míkrógrömm, 22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm. Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu sem svarar til þarfa sjúklingsins fyrsta mánuðinn.

Skammtar

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Við upphaf meðferðar með Rebif á að stækka skammtinn smátt og smátt til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum. Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að

öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

RebiDose er áfylltur lyfjapenni tilbúinn til inndælingar undir húð.

Hann er einnota og skal aðeins nota í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns.

Við gjöf Rebif með RebiDose skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir

nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum

og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Eins ml sprauta úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, inniheldur 0,5 ml af lausn. Sprautan er innsigluð í einnota inndælingarpenna sem kallast RebiDose.

Pakkningastærðir með 1, 3 og 12 áfylltum lyfjapennum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna tilbúnum til notkunar. Í öskjunni er að finna fylgiseðil með öllum leiðbeiningum um notkun og meðhöndlun.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 44 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 44 míkrógrömm (12 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 0,5 ml lausn.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Rebif fæst í þremur styrkleikum: 8,8 míkrógrömm, 22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm. Fyrir sjúklinga sem eru að hefja meðferð með Rebif, er hægt að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu sem svarar til þarfa sjúklingsins fyrsta mánuðinn.

Skammtar

Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Fyrsta tilvik afmýlingar

Gefa skal sjúklingum við fyrsta tilvik afmýlingar 44 míkrógrömm af Rebif þrisvar í viku með inndælingu undir húð.

Heila- og mænusigg (MS) með köstum

Mælt er með 44 míkrógrömmum af Rebif þrisvar í viku undir húð. Mælt er með að gefa lægri skammt sem nemur 22 míkrógrömmum, einnig þrisvar í viku með inngjöf undir húð, sjúklingum sem ekki þola hærri skammta að mati sérfræðings.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

RebiDose er áfylltur lyfjapenni tilbúinn til inndælingar undir húð.

Hann er einnota og skal aðeins nota í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns.

Við gjöf Rebif með RebiDose skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er

hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Heildartíðni þeirra er örlítið hærri með Rebif 44 míkrógrömm en Rebif 22 míkrógrömm. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan regulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar. Slíkar rannsóknir skal framkvæma oftar, þegar meðferð með Rebif 44 míkrógrömm er hafin.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 44 míkrógrömm myndi u.þ.b. 13-14% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að

fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

Samanburður á meðferð

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

 

20,6%

 

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

(staðalskekkja)

 

 

 

 

 

 

 

* þ.í.v. – þrisvar í viku

 

 

 

 

 

 

 

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 44 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar, minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 27% (Rebif 44 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir

máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Eins ml sprauta úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, inniheldur 0,5 ml af lausn. Sprautan er innsigluð í einnota inndælingarpenna sem kallast RebiDose.

Pakkningastærðir með 1, 3 og 12 áfylltum lyfjapennum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna tilbúnum til notkunar. Í öskjunni er að finna fylgiseðil með öllum leiðbeiningum um notkun og meðhöndlun.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Rebif 8,8 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

Rebif 22 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 8,8 míkrógrömm (2,4 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 0,2 ml lausn.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

**framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 1,0 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 22 míkrógrömm (6 milljón a.e.*) af interferoni beta-1a** í 0,5 ml lausn.

*Milljón alþjóðlegar einingar ákvarðaðar með frumuskemmdaprófi (cytopathic effect (CPE) bioassay) samkvæmt interferon beta-1a staðli markaðsleyfishafans, sem hefur verið kvarðaður eftir núgildandi, alþjóðlegum NIH staðli (GB-23-902-531).

** framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO-K1).

Hjálparefni með þekkta verkun: 2,5 mg benzýl alkóhól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær til mjólkurlituð lausn með pH 3,5 til 4,5 og osmósuþéttni 250 til 450 mOsm/l.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebif er ætlað til meðferðar á

sjúklingum með fyrsta tilvik afmýlingar og virkt bólguferli, ef aðrar sjúkdómsgreiningar hafa verið útilokaðar og ef álitið er að þeir eigi mikla hættu á að fá klínískt staðfest heila- og mænusigg (MS) (sjá kafla 5.1)

sjúklingum með MS með köstum. Í klínískum rannsóknum var þessu lýst sem tveim eða fleiri bráðum versnunum á undanförnum tveim árum (sjá kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun á sjúklinga með síversnandi form MS án kasta. Sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð undir eftirliti læknis, sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Skammtar

Aðlögunarpakkningin af Rebif inniheldur allt sem sjúklingurinn þarf á að halda fyrir fyrsta mánuð meðferðar. Við upphaf meðferðar með Rebif, til að venja sjúklinginn við (tachyphylaxis) og minnka líkurnar á aukaverkunum, er mælt með að sjúklingar fái fyrst 8,8 míkrógramma skammt undir húð og að skammtur sé aukinn í markskammtinn á 4 vikna tímabili, samkvæmt eftirfarandi áætlun:

 

Ráðlög títrun

Títraðir skammtar fyrir

 

(% af endanlegum

Rebif 44 míkrógrömm

 

skammti)

þrisvar í viku (þ.í.v.)

20%

8,8 míkrógrömm þ.í.v.

50%

22 míkrógrömm þ.í.v.

Vikur 5+

100%

44 míkrógrömm þ.í.v.

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Þó var í afturvirkri rannsókn á börnum safnað saman gögnum um öryggi Rebif úr sjúkraskrám barna (n=52) og unglinga (n=255). Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn (2 til 11 ára) og unglinga (12 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm undir húð þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rebif hjá börnum yngri en 2 ára. Ekki skal nota Rebif hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

RebiDose er áfylltur lyfjapenni tilbúinn til inndælingar undir húð.

Hann er einnota og skal aðeins nota í kjölfar nægilegrar þjálfunar sjúklings og/eða umsjónarmanns.

Við gjöf Rebif með RebiDose skal fara eftir leiðbeiningunum sem koma fram í fylgiseðlinum.

Ráðlagt er að nota hitalækkandi verkjalyf fyrir inndælingu og næstu 24 klst. eftir hverja inndælingu til að draga úr einkennum sem líkjast inflúensu í tengslum við gjöf Rebif.

Enn sem komið er, er ekki vitað hve lengi meðferðin skal vara. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lengur en í fjögur ár. Ráðlegt er að endurmeta sjúklingana a.m.k. annað hvert ár í fjögur ár eftir upphaf meðferðar með Rebif og að læknirinn taki þá ákvörðun um áframhaldandi og lengri meðferð á einstaklingsgrundvelli.

4.3

Frábendingar

 

Upphaf meðferðar á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða (recombinant) interferoni beta eða einhverju

 

hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegt þunglyndi og/eða sjálfsvígshugleiðingar (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kynna ber sjúklingum algengustu aukaverkanir tengdar interferon beta gjöf, þ.m.t. einkenni flensu heilkennis (flu-like syndrome) (sjá kafla 4.8). Þessi sjúkdómseinkenni eru alla jafna mest áberandi við upphaf meðferðar, en tíðni þeirra og alvarleiki minnka við áframhaldandi meðferð.

Segaöræðakvilli

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla, sem kemur fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun eða þvageitrunarblóðlýsa, þ.m.t. banvæn tilfelli, við meðferð með interferón beta lyfjum.

Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmbúin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktatdehýdrógenasa í sermi vegna blóðlýsu og rauðkornasundrungar í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram er því ráðlagt að gera frekari rannsóknir á magni blóðflagna, magni laktatdehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal blóðvökvaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Rebif.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið sjúklingum, sem þjást eða hafa þjást af þunglyndi, einkum þeim sem áður hafa hugleitt sjálfsvíg (sjá kafla 4.3). Aukin tíðni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga eru þekkt meðal MS sjúklinga og í tengslum við notkun interferons. Ráðleggja ber sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með Rebif, að tilkynna án tafar einkenni þunglyndis og sjálfvígshugleiðinga, lækninum, er ávísaði lyfinu. Fylgjast ber gaumgæfilega með sjúklingum, sem sýna einkenni þunglyndis, meðan á meðferð með Rebif stendur og meðhöndla þá eins og nauðsyn krefur. Í því sambandi ætti að íhuga stöðvun meðferðar með Rebif (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Flogaraskanir

Gæta skal varúðar þegar Rebif er gefið sjúklingum með sögu um flog og þeim sem eru í meðferð með flogaveikilyfjum, sérstaklega ef ekki næst viðunandi stjórnun á flogaveikinni með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Hjarta

Fylgjast ber vel með sjúklingum með hjartasjúkdóma, s.s. hjartaöng, hjartabilun (congestive heart failure) eða hjartsláttartruflanir, og athuga, hvort þeim versnar eftir að meðferð með interferoni beta-1a hefst. Flensulík einkenni í tengslum við interferon beta-1a meðferð geta reynst sjúklingum með hjartasjúkdóma erfið.

Drep á stungustað

Vart hefur orðið við drep (necrosis) á stungustað hjá sjúklingum, sem nota Rebif (sjá kafla 4.8). Til að minnka hættuna á slíkum vefjaskemmdum ætti að ráðleggja sjúklingum að:

viðhafa smitgát við sprautun

skipta um stungustað í hvert skipti

Fylgjast verður af og til með sjúklingum, sem meðhöndla sig sjálfir, sérstaklega ef vart hefur orðið óþæginda á stungustað.

Ef sjúklingurinn verður var við húðrof, sem tengja má bólgum eða vökvaútferð á stungustað, ber að ráðleggja sjúklingnum að ræða við lækninn sinn, áður en meðferð með Rebif er haldið áfram. Ef sjúklingurinn hefur fjölda sára, ætti að stöðva meðferð með Rebif, þar til þau hafa náð að gróa. Sjúklingar með einstaka sár geta haldið meðferðinni áfram að því tilskildu að drepið sé ekki stórt.

Skert lifrarstarfsemi

Í klínískum rannsóknum á Rebif var einkennalaus hækkun á lifrartransamínösum (sérstaklega ALT) algeng og hjá 1-3% af sjúklingum var hækkunin meira en 5 falt hæsta viðmiðunargildi (upper limit of normal, ULN). Þó klínísk einkenni séu ekki til staðar skal mæla ALT gildi í sermi áður en meðferð er hafin og síðan eftir 1, 3 og 6 mánaða meðferð og reglulega eftir það. Íhuga skal að minnka Rebif skammtana ef ALT-gildið fer 5 falt yfir hæsta viðmiðunargildi og auka síðan skammtinn smám saman þegar ensímgildin eru aftur orðin eðlileg. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með sögu um alvarlega lifrarsjúkdóma, klínískt staðfestan lifrarsjúkdóm, misnotkun áfengis eða

hækkuð ALT gildi í sermi (>2,5 sinnum hæsta viðmiðunargildi). Hætta skal meðferð með Rebif ef gula eða önnur einkenni um lifrarbilun koma í ljós.

Eins og á við um önnur beta interferon getur Rebif hugsanlega valdið alvarlegum lifrarskaða þ.m.t. bráðri lifrarbilun (sjá kafla 4.8). Flest tilvik alvarlegs lifrarskaða komu fram á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Orsakir þessarar sjaldgæfu skerðingar á lifrarstarfsemi með einkennum eru ekki þekktar. Ekki hafa greinst neinir sérstakir áhættuþættir.

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilvik nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði nýrungaheilkennis með staðbundnum og geirabundnum nýrahnoðrameinsemdum (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), nýrungaheilkenni með minniháttar nýrahnoðraafbrigði (minimal change disease, MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) og himnunýrahnoðrabólgu (membranous glomerulopathy, MGN) meðan á meðferð með lyfjum sem innihalda interferón beta stendur. Tilkynnt var um þessi tilvik á mismunandi tímapunktum meðan á meðferð stóð og þau geta komið fram eftir nokkurra ára meðferð með interferón beta. Ráðlagt er að viðhafa reglulegt eftirlit með fyrstu ummerkjum og einkennum, t.d. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóm. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal að hætta meðferð með Rebif.

Frávik á niðurstöðum rannsókna

Frávik á rannsóknarniðurstöðum eru tengdar notkun interferona. Auk þeirra venjubundnu rannsókna, sem framkvæmdar eru til að fylgjast með MS sjúklingum er því mælt með eftirliti með lifrarensímum og deilitalningu blóðkorna og blóðflagnatalningu með reglulegu millibili (1, 3 og 6 mánuðum) eftir að meðferð með Rebif er hafin og síðan reglulega eftir það þó klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Skjaldkirtilsraskanir

Sjúklingar sem eru á Rebif meðferð geta í vissum tilfellum fengið ýmsa skjaldkirtilskvilla eða skjaldkirtilskvillar orðið verri. Mælt er með að prófa starfsemi skjaldkirtils áður en meðferð hefst og ef hún reynist óeðlileg þá skal endurtaka prófið á 6-12 mánaða fresti eftir að meðferð er hafin. Ef niðurstöður eru eðlilegar fyrir meðferð er ekki þörf á reglubundnu eftirliti en ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils skal gera próf á starfsemi hans (sjá kafla 4.8)

Alvarleg nýrna- eða lifrarbilun og alvarleg mergbæling

Gæta skal ýtrustu varúðar og fylgjast vel með, þegar sjúklingum með alvarlegar nýrna- eða lifrarbilanir er gefið interferon beta-1a, svo og sjúklingum með alvarlega mergbælingu.

Hlutleysandi mótefni

Hlutleysandi mótefni (serum neutralising antibodies) geta myndast gegn interferoni beta-1a. Tíðni þeirra er óviss enn sem komið er. Klínískar upplýsingar benda til, að eftir 24 til 48 mánaða meðferð með Rebif 22 míkrógrömm myndi u.þ.b. 24% sjúklinga varanlegt mótefni gegn interferoni beta-1a. Sýnt hefur verið fram á, að mótefni geta dregið úr lyfhrifum (pharmacodynamic response) interferons beta-1a (beta-2 míkróglóbúlín og neopterín). Þrátt fyrir að klínísk þýðing mótefnamyndunar sé ekki að fullu ljós, er myndun mótefna tengd minni virkni á klínískar og MRI breytur. Svari sjúklingur illa meðferð með Rebif og hafi hann mótefni, ætti læknirinn að meta áhættu af notkun á móti ávinningi áður en meðferð er haldið áfram.

Notkun margvíslegra prófa til að greina mótefni í sermi og mismunandi skilgreiningar á því, hvenær einstaklingur er jákvæður, gera mönnum erfitt fyrir að bera saman mótefnasvörun (antigenicity) milli

mismunandi lyfja.

Aðrar gerðir mænusiggs

Niðurstöður rannsókna um öryggi og verkun í sjúklingum sem ekki eru rólfærir eru mjög takmarkaðar. Rebif hefur ekki enn verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og ekki á að nota það fyrir þessa sjúklinga.

Bensýlalkóhól

Þetta lyf inniheldur 1,0 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,2 ml skammti og 2,5 mg bensýlalkóhól í hverjum 0,5 ml skammti.

Það má ekki gefa fyrirburum eða nýburum. Það getur valdið eiturverkunum og bráðaofnæmislíkum einkennum hjá ungbörnum og börnum fram að 3 ára aldri.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við interferon beta-1a hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá því, að interferon minnki virkni sýtókróm P450 háðra lifrarensíma hjá mönnum og dýrum. Gæta skal varúðar, þegar Rebif er gefið samhliða lyfjum með þröngt lækningalegt svið og sem eru háð sýtókróm P450 kerfi lifrarinnar við útskilnað, t.d. flogaveikilyf og sumar tegundir þunglyndislyfja.

Milliverkandi áhrif Rebif við barkstera eða ACTH hafa ekki verið rannsökuð kerfisbundið. Klínískar rannsóknir benda til þess, að hægt sé að gefa MS sjúklingum í afturför Rebif og barkstera eða ACTH samtímis.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef sjúklingurinn verður þungaður eða hyggst verða þungaður meðan á meðferð með Rebif stendur á að upplýsa hann um hugsanlega áhættu og íhuga að hætta meðferðinni (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem fengu tíð köst áður en meðferð hófst þarf að meta hættuna á alvarlegu kasti eftir að meðferð er hætt vegna þungunar, á móti hugsanlega aukinni hættu á fósturláti.

Meðganga

Upplýsingar um notkun Rebif á meðgöngu eru takmarkaðar. Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að hætta á fósturláti geti verið aukin. Því má ekki hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Rebif skilst út í brjóstamjólk. Brjóstmylkingum getur stafað hætta af Rebif og því þarf að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferðinni með Rebif.

Frjósemi

Áhrif Rebif á frjósemi hafa ekki verið rannsökuð.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Einkenni frá miðtaugakerfi, tengd notkun á interferoni beta (t.d. sundl), gætu haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Inflúensulík einkenni eru algengustu aukaverkanirnar sem tengjast meðferð með Rebif. Oft eru einkenni sem líkjast inflúensu mest áberandi í upphafi meðferðar og tíðni þeirra lækkar þegar meðferð er haldið áfram. Um það bil 70% sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Rebif geta búist við að finna fyrir dæmigerðu interferon flensuheilkenni innan fyrstu sex mánaðanna frá því að meðferð hefst. Um það bil 30% sjúklinga munu einnig finna fyrir viðbrögðum á stungustað, einkum vægri bólgu eða roða. Einkennalaus hækkun á niðurstöðum lifrarprófa og fækkun hvítra blóðkorna eru einnig algengar.

Flestar aukaverkanir sem koma fram við notkun interferon beta-1a eru venjulega vægar og afturkræfar og svara vel skammtalækkun. Ef aukaverkanir eru alvarlegar eða viðvarandi má lækka skammtinn af Rebif tímabundið eða gera hlé á meðferðinni, skv. mati læknisins.

Listi yfir aukaverkanir

Vart varð við þær aukaverkanir sem hér koma fram í klínískum rannsóknum og í tilkynningum eftir markaðssetningu (stjarna [*] táknar aukaverkanir sem vart varð við eftirlit eftir markaðssetningu). Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniorðaforðann sem notast er við hér á eftir: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð, eitilfrumnafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi

Mjög sjaldgæfar:

Segaöræðakvilli, þ. á m. blóðflagnafæðarpurpuri með

 

segamyndun/þvageitrunarblóðlýsa * (varnaðarorð vegna interferón beta

 

lyfja; sjá kafla 4.4), blóðfrumnafæð*

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar:

Trufluð starfsemi skjaldkirtils, sem kemur oft fram sem of- eða vanstarfsemi

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð*

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Hækkun amínó-transferasa án einkenna

Algengar:

Mikil hækkun amínótransferasa

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga með eða án gulu*

Mjög sjaldgæfar:

Lifrarbilun* (sjá kafla 4.4), sjálfsónæmislifrarbólga*

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Þunglyndi, svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsvígstilraunir*

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Sjaldgæfar:

Flog*

Tíðni ekki þekkt:

Skammvinn einkenni frá taugakerfi (þ.e. snertiskyns-minnkun, vöðvakrampi,

 

náladofi, erfiðleikar við göngu, vöðvastífleiki) sem geta líkst versnun heila-

 

og mænusiggs*

Augu

 

Sjaldgæfar:

Æðaraskanir í sjónhimnu (t.d. sjónukvilli, mjúk vilsun (cotton wool spots),

 

teppa í slagæð eða bláæð í sjónhimnu)*

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segarekstilvik*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Mæði*

Tíðni ekki þekkt:

Lungnaháþrýstingur* (áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá

 

lungnaháþrýsting hér neðar)

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, uppköst, ógleði

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Kláði, útbrot, roðalík útbrot, dröfnuörðu-útbrot, skalli*

Sjaldgæfar:

Ofsakláði*

Mjög sjaldgæfar:

Quincke bjúgur (ofsabjúgur)*, regnbogaroði*, viðbrögð í húð sem líkjast

 

regnbogaroða*, Stevens-Johnson heilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Vöðvaverkir, liðverkir

Mjög sjaldgæfar:

Rauðir úlfar af völdum lyfja*

Nýru og þvagfæri

 

Mjög sjaldgæfar:

Nýrungaheilkenni*, nýrahnoðrahersli*(sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Bólga á stungustað, viðbrögð á stungustað, einkenni sem líkjast inflúensu

Algengar:

Verkur á stungustað, þreyta, hrollur, hiti

Sjaldgæfar:

Drep á stungustað, þykkildi á stungustað, kýli á stungustað, sýkingar á

 

stungustað*, aukin svitamyndun*

Mjög sjaldgæfar:

Húðbeðsbólga á stungustað*

Börn

Engar formlegar klínískar rannsóknir eða lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á börnum eða unglingum. Takmörkuð gögn um öryggi gefa til kynna að öryggisupplýsingar séu svipaðar fyrir börn og unglinga (2 til 17 ára) sem fá Rebif 22 míkrógrömm eða 44 míkrógrömm þrisvar í viku og fram hefur komið hjá fullorðnum.

Áhrif lyfjaflokks

Gjöf interferona hefur verið tengd lystarleysi, svima, kvíða, hjartsláttartruflunum, æðavíkkun og hjartsláttarónotum, asatíðum (menorrhagia) og millitíðablæðingum.

Aukning í myndun sjálfsmótefna getur átt sér stað meðan á meðferð með interferoni beta stendur.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferon beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Rétt er að leggja sjúklinga inn til athugunar og meðhöndla þá á viðeigandi hátt, ef ofskömmtun hefur átt sér stað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf, Interferon, ATC-flokkur: L03AB07

Interferon eru flokkur náttúrulegra glýkópróteina, sem gædd eru ónæmisstýrandi (immunomodulatory), veirudrepandi (antiviral) og frumubælandi (antiproliferative) eiginleikum.

Rebif (interferon beta-1a) hefur sömu amínósýruröð og innrænt beta interferoni manna. Það er framleitt í spendýrsfrumum (Chinese hamster ovary) og er því sykrað eins og náttúrlega próteinið.

Marktækar lyfhrifabreytingar (pharmacodynamic changes) eiga sér stað, hvernig sem Rebif er gefið. Eftir einn skammt eykst virkni 2-5A lígasa (synthetase), og sermisstyrkur beta2-míkróglóbulíns og neoptríns innan 24 klst. og minnkar aftur innan tveggja sólarhringa. Gildir þá einu, hvort lyfið er gefið í vöðva eða undir húð. Eftir endurtekna gjöf á tveggja sólarhringa fresti, fjórum sinnum, helst áðurnefnd virkni há, án þess að vart verði við þol (tolerance).

Líffræðileg svörunarmerki (t.d., 2’,5’-OAS starfsemi, neopterín og beta-2-míkróglóbúlín) eru virkjuð með interferóni beta-1a eftir gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tími þar til hámarksstyrk var náð eftir staka inndælingu undir húð var 24 til 48 klst. fyrir neopterín, beta-2-míkróglóbúlín og 2’5’OAS, 12 klst. fyrir MX1 og 24 klst. for OAS1 og OAS2 genatjáningu. Hámörk af svipuðum styrk og tíma komu fram fyrir flest þessi merki eftir fyrstu og sjöttu gjöf.

Rannsóknir standa enn yfir á, hver er raunveruleg verkun Rebif í MS.

Fyrsta klíníska vísbending um MS

Ein 2ja ára klínísk samanburðarrannsókn með Rebif var framkvæmd á sjúklingum með fyrstu klínísku vísbendingu um afmýlingu vegna MS. Sjúklingarnir sem tóku þátt í rannsókninni voru með að minnsta kosti tvær meinsemdir án klínískra einkenna skv. T2 við segulómun, minnst 3 mm að stærð og minnst eina þeirra egglaga, í hvíta hluta heilans eða neðantjalds (infratentorial). Útiloka þarf alla sjúkdóma aðra en MS sem gætu reynst líklegri útskýring á einkennum sjúklings.

Sjúklingum var slembiraðað á tvíblindan hátt til að fá ýmist Rebif 44 míkrógrömm þrisvar í viku, Rebif 44 míkrógrömm einu sinni í viku eða lyfleysu. Ef önnur afmýling átti sér stað og staðfesti þar með örugglega MS var skipt yfir í opna meðferð með ráðlögðum skömmtum sem nemur Rebif

44 míkrógrömmum þrisvar í viku, en blindun var viðhaldið hvað varðar upphaflega slembiröðun.

Verkunarniðurstöður úr rannsókninni varðandi Rebif 44 míkrógrömmum þrisvar í viku, samanborið við lyfleysu, eru sem hér segir:

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

McDonald (2005) umreikningur

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

 

KM mat

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Breytuflokkun

Meðferð

 

 

 

Samanburður á meðferð

 

 

 

 

Rebif 44 µg þ.í.v. samanborið við lyfleysu

 

Lyfleysa

 

Rebif 44

Áhættu-

 

 

Cox

Log-sæti

 

(n=171)

 

µg þ.í.v.*

minnkun

 

 

áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

 

(n=171)

 

 

 

[95% CI]

 

Umreikningur tíma fram að staðfestu MS

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM mat

37,5%

 

20,6%

 

Meðalfjöldi allra CUA meinsemda á sjúkling og skimun meðan á tvíblindu tímabili stóð

Meðaltal minnstu

 

 

 

 

 

 

 

 

kvaðrata

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

(staðalskekkja)

 

 

 

 

 

 

 

 

* þ.í.v. – þrisvar í viku

 

 

 

 

 

 

 

 

Eins og stendur liggur ekki fyrir nein viðurkennd skilgreining á því hvaða sjúklingar eru í miklum áhættuhóp, en hefðbundna aðferðin er að samþykkja að lágmarki níu T2 segulskærar meinsemdir á fyrstu skimun og að lágmarki eina nýja T2 meinsemd eða eina nýja meinsemd sem hleður gadólíníum á skimun við eftirfylgni, minnst 1 mánuði eftir fyrstu skimun. Aðeins skal íhuga meðferð fyrir sjúklinga sem teljast vera í miklum áhættuhópi.

MS í afturför/rénun

Öryggi og verkun Rebif hafa verið prófuð hjá sjúklingum með MS í afturför/rénun í skömmtum á bilinu 11 til 44 míkrógrömm (3.000.000-12.000.000 a.e.), gefnum undir húð þrisvar í viku. Sýnt hefur verið fram á, að Rebif 22 míkrógrömm, gefið í ráðlögðum skömmtum, lækkar tíðni (u.þ.b. 30% á tveim árum) og alvarleika klínískra kasta hjá sjúklingum með a.m.k. tvær versnanir á undanförnum tveim árum og með EDSS 0-5,0 í upphafi. Hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar, skilgreint sem eins stigs aukning í EDSS staðfest þrem mánuðum síðar minnkaði frá 39% (lyfleysa) í 30% (Rebif 22 míkrógrömm). Á fjögurra ára tímabili lækkaði meðaltal versnunar 22% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 22 míkrógrömm og 29% í sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Rebif 44 míkrógrömm, hópur borinn saman við annan hóp sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með lyfleysu í tvö ár og síðan annað hvort Rebif 22 míkrógrömm eða Rebif 44 míkrógrömm í tvö ár.

Síðkomið síversnandi form MS

Í 3ja ára rannsókn á sjúklingum með síðkomið síversnandi form MS (EDSS 3-6,5) með merki um klíníska versnun á undanförnum tveim árum og sem höfðu ekki fengið köst á undanförnum 8 vikum, hafði Rebif engin merkjanleg áhrif á framgang fötlunar, en köstum fækkaði um 30%. Ef sjúklingahópnum var skipt í 2 undirhópa (með eða án kasta yfir tveggja ára tímabil áður en rannsóknin hófst), var enginn munur á áhrif á fötlun sjúklinga án kasta og hjá sjúklingum með köst, hlutfall sjúklinga með framvindu fötlunar í lok rannsóknar, minnkað úr 70% (lyfleysa) í 57% (Rebif

22 míkrógrömm og 44 míkrógrömm saman). Að fenginni reynslu ætti þó að túlka þessar niðurstöður úr undirhóp sjúklinga með varúð.

Snemmkomið síversnandi MS

Rebif hefur enn ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með snemmkomið síversnandi MS og þessir sjúklingar ættu því ekki að nota lyfið.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefið interferon beta-1a í æð, lækkaði þéttni þess samkvæmt fjölveldisfalli (multi-exponential) og magn í sermi var í réttu hlutfalli við gefinn skammt. Ekki skiptir máli, hvort Rebif er gefið undir húð eða í vöðva, aðgengi interferons beta er hið sama.

Dreifing

Eftir endurteknar inndælingar undir húð á 22 og 44 míkrógramma skömmtum af Rebif kom hámarksstyrkur yfirleitt fram eftir 8 klst, en það var afar breytilegt.

Brotthvarf

Eftir endurtekna gjöf undir húð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hækkuðu helstu lyfjahvarfabreytur (AUCtau og Cmax) í réttu hlutfalli við hækkun skammts úr 22 míkrógrömmum í 44 míkrógrömm. Áætlað er að sýnilegur helmingunartími sé 50 til 60 klst., en það samræmist uppsöfnun sem fram kom eftir margar gjafir.

Umbrot

Interferon beta-1a er aðallega umbrotið og skilið út af lifur og nýrum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Krabbameinsvaldandi áhrif (carcino genicity) Rebif hafa ekki verið rannsökuð.

Rannsóknir á eituráhrifum (toxicity) á fósturvísa/fóstur hjá öpum sýndu engar truflanir tengdar æxlun. Ekki er hægt að útloka að aukin hætta á fósturláti tengist interferonum, samkvæmt athugunum með interferoni alfa og beta. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferons beta-1a á frjósemi karla.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Póloxamer 188

L-metíónín

Benzýl alkóhól

Natríumasetat

Edikssýra til þess að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til þess að stilla sýrustig (pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C), setjið það ekki nálægt frystihólfinu. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsynlegt er getur sjúklingurinn tekið Rebif úr kæli og geymt það við ekki hærri hita en 25°C í eitt stakt tímabil í allt að 14 daga. Rebif verður síðan að setja í kæli aftur og nota fyrir fyrningardagsetningu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hægt er að fá Rebif 8,8 míkrógrömm og Rebif 22 míkrógrömm í pakkningu. Pakkningin inniheldur 6 staka skammta með 0,2 ml af Rebif 8,8 míkrógrömmum, stungulyfi, lausn í 1 ml sprautu úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli og 6 staka skammta með 0,5 ml af Rebif 22 míkrógrömmum, stungulyfi, lausn í 1 ml sprautu úr gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli. Sprauturnar eru innsiglaðar í einnota inndælingarpenna sem kallast RebiDose.

Þessi pakkning svarar til þarfa sjúklings sem er að hefja meðferð fyrsta mánuðinn.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna tilbúnum til notkunar. Í öskjunni er að finna fylgiseðil með öllum leiðbeiningum um notkun og meðhöndlun.

Aðeins einnota. Einungis ætti að nota tæra til mjólkurlitaða lausn sem ekki inniheldur agnir og er án sjáanlegra merkja um skemmdir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/063/017

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. maí 1998

Nýjasta dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 4. maí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf