Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Replagal (agalsidase alfa) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16AB03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsReplagal
ATC-kóðiA16AB03
Efniagalsidase alfa
FramleiðandiShire Human Genetic Therapies AB

1.HEITI LYFS

Replagal, 1 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

1 ml af innrennslisþykkni inniheldur 1 mg af agalsídasa alfa*.

Hvert hettuglas með 3,5 ml af þykkni inniheldur 3,5 mg af agalsídasa alfa.

*agalsídasi alfa er mannapróteinið α-galaktósídasi A, sem hefur verið unnið í mannafrumulínu með erfðatækniaðferðum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Replagal er ætlað til að bæta upp ensímskort í langtímameðferð sjúklinga með staðfesta sjúkdómsgreiningu á Fabry-sjúkdómi (skort á α-galaktósídasa A).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Replagal skal fara fram undir eftirliti læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með Fabry-sjúkdóm eða aðra arfgenga efnaskiptasjúkdóma.

Skammtar

Miða ber skammtinn við 0,2 mg Replagal á hvert kg líkamsþyngdar á tveggja vikna fresti með innrennsli yfir 40 mínútna tímabil.

Sérstakir hópar

Aldraðir sjúklingar

Rannsóknir á sjúklingum yfir 65 ára aldri hafa ekki verið gerðar, og er að svo stöddu ekki hægt að mæla með neinni tiltekinni skömmtun handa slíkum sjúklingum þar sem ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi lyfsins og verkun.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þótt sjúklingur sé með skerta nýrnastarfsemi þarf ekki að breyta skammtinum þess vegna.

Þegar fyrir hendi er umtalsverður nýrnaskaði (áætlaður gaukulsíunarhraði, eGFR < 60 ml/mín.) getur svörun nýrnanna við ensímuppbótarmeðferð verið takmörkuð. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga í skilun eða eftir nýrnaígræðslu, og ekki er mælt með neinum breytingum á skömmtun.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Replagal hjá börnum á aldrinum 0 til 6 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Í klínískum rannsóknum á börnum (7-18 ára) sem fengu 0,2 mg/kg af Replagal aðra hverja viku kom ekkert óvænt í ljós hvað öryggi áhrærir (sjá kafla 5.1).

Lyfjagjöf

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

Gefa skal innrennslisvökvann á 40 mínútum í dreypi með innbyggða síu.

Gefið ekki Replagal samtímis öðrum efnum með sama innrennsli.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmislík viðbrögð sem tengjast innrennsli

13,7% fullorðinna sjúklinga sem meðhöndlaðir hafa verið með Replagal í klínískum rannsóknum hafa fundið fyrir ofnæmislíkum viðbrögðum sem tengjast innrennsli. Hjá 4 af 17 sjúklingum á barnsaldri (23,5%) ≥7 ára sem tóku þátt í klínískum rannsóknum varð vart við að minnsta kosti eitt innrennslistengt viðbragð á 4,5 ára meðferðartímabili (meðaltímalengd u.þ.b. 4 ár). Hjá 3 af 8 sjúklingum á barnsaldri (37,5%) <7 ára varð vart við að minnsta kosti eitt innrennslistengt viðbragð meðan fylgst var með þeim að meðaltali í 4,2 ár. Í heildina var hlutfall innrennslistengdra viðbragða marktækt lægra meðal kvenna en karla. Algengustu einkennin hafa verið hrollur, höfuðverkur, velgja, hiti, hitaroði og þreyta. Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá alvarlegum aukaverkunum tengdum innrennsli; meðal einkenna sem greint hefur verið frá eru sótthiti, hrollur, hraðtaktur, ofsakláði, velgja/uppköst, ofsabjúgur með þrengslum í kverkum, sogi og þrota í tungu. Önnur einkenni sem tengjast innrennsli eru m.a. sundl og óhófleg svitamyndun. Við endurskoðun á aukaverkunum á hjarta kom í ljós að innrennslisviðbrögð geta haft í för með sér álag á blóðrásina og þannig framkallað meintilvik í hjarta hjá sjúklingum sem þegar eru með merki um Fabry-sjúkdóm í hjartanu.

Viðbrögð sem tengjast innrennsli hafa yfirleitt gert vart við sig á fyrstu 2-4 mánuðum eftir að Replagal meðferð hófst þó að einnig hafi verið greint frá því að þau hafi hafist síðar (eftir 1 ár). Þessi áhrif hafa minnkað með tímanum. Ef væg eða miðlungi alvarleg bráðaviðbrögð sem tengjast innrennsli koma fram verður að leita læknis strax og gera viðeigandi ráðstafanir. Gera má hlé (í 5 til 10 mínútur) á innrennsli þangað til einkennin minnka, og byrja síðan aftur. Væg og skammvinn áhrif þurfa e.t.v. enga læknismeðferð og óþarft getur verið að hætta við innrennslið. Þar að auki gæti fyrirbyggjandi meðferð til inntöku eða í bláæð með andhistamínum og/eða barksterum, 1 til 24 tímum fyrir innrennsli, komið í veg fyrir viðbrögðin hjá þeim sjúklingum sem þurftu meðferð vegna einkenna.

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um ofnæmisviðbrögð. Ef alvarleg ofnæmis- eða bráðaofnæmisviðbrögð koma fram ber strax að hætta Replagal-gjöfinni og hefja viðeigandi meðferð. Fara skal að eftir því sem viðtekið er um bráðameðferð í læknisfræði hverju sinni.

Mótefni gegn próteininu

Eins og alltaf getur komið fyrir þegar próteinlyf eru notuð, geta sjúklingar myndað mótefni gegn próteininu. Vart hefur orðið myndunar IgG mótefnis í lágum styrk hjá u.þ.b. 24% karlkyns sjúklinga sem fengið hafa Replagal. Á grundvelli takmarkaðra upplýsinga hefur þetta hlutfall reynst vera lægra (7%) hjá karlsjúklingum á barnsaldri. Svo virtist sem IgG mótefnin mynduðust eftir u.þ.b. 3-12 mánaða meðferð. Eftir 12 til 54 mánaða meðferð voru 17% sjúklinga sem hlutu meðferð með Replagal enn mótefnajákvæðir en 7% sýndu einkenni um að þeir væru að byggja upp ónæmisþol, sem markaðist

af því að styrkur IgG mótefna hvarf með tímanum. Hin 76% voru neikvæð við mótefnisprófun allan tímann. Hjá sjúklingum á barnsaldri >7 ára mældist 1/16 karlkyns sjúklingum jákvæður í prófun fyrir IgG-mótefnum gegn agalsídasa alfa meðan á rannsókninni stóð. Engin aukning á tíðni aukaverkana fannst hjá þessum sjúklingi. Hjá sjúklingum á barnsaldri <7 ára mældist 0/7 karlkyns sjúklingum jákvæður í prófun fyrir IgG-mótefnum gegn agalsídasa alfa. Í klínískum rannsóknum hefur verið tilkynnt um að mjög takmarkaður fjöldi sjúklinga hafi verið á mörkunum að mælast jákvæður fyrir IgE mótefni án þess að því fylgdi bráðaofnæmi.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þegar fyrir hendi er mikill nýrnaskaði getur orðið takmarkaður bati í nýrum við meðferð til að bæta upp ensímskort, hugsanlega vegna undirliggjandi meinafræðilegra breytinga sem ekki verður við snúið. Í slíkum tilvikum helst skortur á nýrnastarfsemi innan þess bils sem gera má ráð fyrir við náttúrulega framvindu sjúkdómsins.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Forðast ber að gefa Replagal á sama tíma og klórókín, amíódarón, benókín eða gentamicín þar eð þau efni geta hamlað virkni α-galaktósídasa inni í frumum.

Af því að α-galaktósídasi A er ensím, má telja ólíklegt að hann valdi milliverkunum milli lyfja fyrir milligöngu cýtokróms P450. Í klínískum rannsóknum fengu flestir sjúklingar lyf við taugaverkjum (eins og karbamazepín, fenýtóín og gabapentín) án þess að einkenna um milliverkanir yrði vart.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Afar takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um meðgöngur þar sem Replagal hefur verið notað. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu eða fósturvísi- /fósturþroska þegar dýr fengu lyfið á skeiði líffæramyndunar (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar við ávísun lyfsins til kvenna á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Replagal skilst út í brjóstamjólk. Gæta skal varúðar þegar lyfinu er ávísað meðan barn er á brjósti.

Frjósemi

Í æxlunarrannsóknum á karlkyns rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karldýra.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Replagal hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint hefur verið frá voru innrennslistengd viðbrögð sem komu fram í 13,7% fullorðinna sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Replagal í klínískum rannsóknum. Flestar aukaverkanir voru vægar eða miðlungs alvarlegar.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 eru taldar upp aukaverkanir sem greint var frá hjá þeim 177 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Replagal í klínískum rannsóknum, þar á meðal 21 sjúklingi með sögu um nýrnabilun á lokastigi, 24 sjúklingum á barnsaldri (7 til 17 ára) og 17 kvenkyns sjúklingum, og sem tilkynningar hafa borist um eftir markaðssetningu. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (mjög algengar 1/10; algengar 1/100 til <1/10; sjaldgæfar 1/1.000 til <1/100). Aukaverkanir þar sem tíðnin er sögð „tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)“ byggjast á tilkynningum sem borist hafa eftir markaðssetningu. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu

aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Miðað við þann fjölda sjúklinga, sem hér á í hlut, telst aukaverkun sjaldgæf ef hún kemur fram hjá einum þeirra. Fleiri en ein aukaverkun gat komið fram hjá sama sjúklingi.

Eftirfarandi aukaverkanir hafa greinst við notkun algasídasa alfa:

Tafla 1

Flokkun eftir

 

Aukaverkanir

 

líffærum

 

 

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

algengar

 

 

 

Efnaskipti og

 

bjúgur í útlimum

 

 

næring

 

 

 

 

Taugakerfi

höfuðverkur

sundl, bragðskynstruflun,

lyktarglöp

 

 

 

taugaverkir, skjálfti,

 

 

 

 

svefnsækni, minnkuð

 

 

 

 

skynjun, náladofi

 

 

Augu

 

minnkað glæruviðbragð,

 

 

 

 

aukin táramyndun

 

 

Eyru og

 

eyrnasuð, versnað

 

 

völundarhús

 

eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

hraðtaktur,

 

hjartsláttartruflanir

 

 

hjartsláttarónot

 

(gáttatif, aukaslög

 

 

 

 

frá sleglum,

 

 

 

 

hraðsláttarglöp),

 

 

 

 

hjartablóðþurrð,

 

 

 

 

hjartabilun

Æðar

hitaroði

háþrýstingur

 

lágþrýstingur

Öndunarfæri,

 

hósti, hæsi, þrengsli í

minnkuð

 

brjósthol og

 

kverkum, andnauð,

súrefnismettun

 

miðmæti

 

nefkoksbólga, kokbólga,

 

 

 

 

aukin seyting í kverkum,

 

 

 

 

nefrennsli

 

 

Meltingarfæri

velgja

niðurgangur, uppköst,

 

 

 

 

kviðverkir/óþægindi

 

 

Húð og

 

arta, roði, kláði, útbrot,

ofsabjúgur,

óhófleg

undirhúð

 

hörundsblámi (livedo

ofsakláði

svitamyndun

 

 

reticularis)

 

 

Stoðkerfi,

 

óþægindi í stoðkerfi,

þyngsla-

 

stoðvefur og

 

vöðvaverkir, bakverkur,

tilfinning

 

bein

 

útlimaverkir, þroti í

 

 

 

 

útlimum, liðverkir, þroti í

 

 

 

 

liðum

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Bráðaofnæmis

 

 

 

 

viðbrögð,

 

 

 

 

ofnæmi

 

Almennar

kuldahrollur,

aukin þreyta,

 

 

aukaverkanir

hiti, verkir

hitatilfinning,

 

 

og

og óþægindi,

kuldatilfinning, þróttleysi,

 

 

aukaverkanir á

þreyta

brjóstverkur,

 

 

íkomustað

 

brjóstþyngsli, veikindi

 

 

 

 

sem líkjast flensu, útbrot á

 

 

 

 

stungustað, lasleiki

 

 

Sjá einnig kafla 4.4.

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Meðal innrennslistengdra viðbragða sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu geta verið aukaverkanir frá hjarta (sjá einnig kafla 4.4), t.d. hjartsláttartruflanir (gáttatif, aukaslög frá sleglum, hraðsláttarglöp), hjartablóðþurrð og hjartabilun hjá sjúklingum með Fabry-sjúkdóm sem þegar hefur haft áhrif á hjartað. Algengustu innrennslistengdu viðbrögðin voru væg, þ.m.t. kuldahrollur, sótthiti, hitaroði, höfuðverkur, ógleði, mæði, skjálfti og kláði. Meðal innrennslistengdra einkenna geta einnig verið sundl, óhófleg svitamyndun, lágur blóðþrýstingur, hósti, uppköst og þreyta. Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þ.m.t. bráðaofnæmi.

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm

Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum með sögu um nýrnasjúkdóm á lokastigi voru svipaðar þeim sem greint var frá hjá sjúklingaþýðinu almennt.

Börn

Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum á barnsaldri (börnum og unglingum) voru almennt svipaðar þeim sem greint var frá hjá fullorðnum. Hins vegar voru fleiri tilvik um innrennslistengd viðbrögð (hita, mæði, brjóstverk) og versnun á verkjum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum voru notaðir skammtar sem námu allt að 0,4 mg/kg og öryggi þeirra var í engu frábrugðið því þegar notaður er ráðlagður skammtur sem nemur 0,2 mg/kg aðra hverja viku.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur meltingarfæra- og efnaskiptalyf – Hvatar. ATC-flokkur: A16AB03.

Verkunarháttur

Fabry-sjúkdómur er truflun á geymslu glýkósfingólipíða sem stafar af ónógri starfsemi leysikornaensímsins α-galaktósídasa A, sem veldur uppsöfnun á glóbótríaósýlseramíði (Gb3 eða GL-3, einnig þekkt sem seramíðtríhexósíð (CTH)) sem er glýkósfingólipíð-hvarfefni þessa ensíms. Agalsídasi alfa hvatar vatnssundrun Gb3 með því að kljúfa endaleif af galaktósa frá sameindinni. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með ensíminu dregur úr uppsöfnun á Gb3 í mörgum frumugerðum, þar á meðal innanþekjufrumum og starfsvefjarfrumum. Agalsídasi alfa hefur verið unninn í mannafrumulínu til að ná mannlegu glýkósýlamynstri sem getur haft áhrif á upptöku hans í mannósa- 6-fosfatviðtökum á yfirborði markfrumna. Með vali á 0,2 mg/kg skammti (gefinn með innrennsli yfir 40 mínútna tímabil) fyrir klínískar skráningarrannsóknir var ætlunin að metta tímabundið mannósa-6- fosfatviðtakana til að koma í veg fyrir upptöku agalsídasa alfa í lifur og auðvelda þannig dreifingu ensímsins til annarra vefja. Gögn frá sjúklingum benda til að a.m.k. 0,1 mg/kg þurfi til að lyfhrif náist.

Verkun og öryggi

Mat var lagt á öryggi og verkun Replagal í tveimur tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, og í framhaldsrannsóknum þar sem ljóst var að sjúklingar tóku lyfið. Tóku rannsóknirnar samtals til 40 sjúklinga sem höfðu verið greindir með Fabry-sjúkdóm á grundvelli klínískra og lífefnafræðilegra gagna. Sjúklingar fengu þann skammt sem mælt er með af Replagal: 0,2 mg/kg. 25 sjúklingar voru með í fyrri rannsókninni til loka og hófu þátttöku í framhaldsrannsókn. Eftir sex mánaða meðferð hafði dregið marktækt úr verkjum þeirra sem fengu Replagal samanborið við lyfleysuhópinn (p=0,021), þegar notaður var viðurkenndur mælikvarði á sársauka („Brief Pain Inventory“). Þessu

fylgdi marktæk minnkun á notkun lyfja við langvinnum taugaverkjum og á dagafjölda sem verkjalyf var tekið. Í síðari rannsóknum á drengjum eldri en 7 ára reyndust verkir minnka eftir 9 og 12 mánaða meðferð með Replagal samanborið við grunngildi fyrir meðferð. Þessi verkjaminnkun viðhélst allan tímann í 4 ára meðferð með Replagal hjá 9 sjúklingum (7 – 18 ára).

Tólf til átján mánaða meðferð með Replagal leiddi til bættra lífsgæða (QoL), samkvæmt mælingum með vottuðum mæliaðferðum.

Eftir sex mánaða meðferð hafði Replagal komið í veg fyrir frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, samanborið við skerðingu hjá sjúklingum á lyfleysu. Niðurstöður úr meinafræðirannsóknum á nýrnasýnum sýndu marktæka aukningu á hlutfalli eðlilegra gaukla og marktæka minnkun á hlutfalli gaukla með mesangíalvíkkun hjá sjúklingum sem fengu Replagal, öfugt við sjúklinga sem fengu lyfleysu. Eftir 12 til 18 mánaða viðhaldsmeðferð reyndist Replagal hafa bætt nýrnastarfsemi, metna sem inúlín gaukulsíunarhraði (GFR) um 8,7 ± 3,7 ml/mín. (p=0,030). Meðferð til lengri tíma (í 48-54 mánuði) olli því að gaukulsíunarhraði varð stöðugur hjá karlsjúklingum sem voru með eðlilegan gaukulsíunarhraða við upphaf rannsóknarinnar (grunngildi: ≥ 90 ml/mín./1,73 m2) og væga eða miðlungsalvarlega nýrnabilun (GFR 60 til < 90 ml/mín./1,73 m2). Einnig varð hnignun á nýrnastarfsemi hægari og nýrnasjúkdómurinn ágerðist hægar yfir á lokastig hjá karlsjúklingum með Fabry-sjúkdóm og alvarlegri nýrnabilun (GFR 30 til < 60 ml/mín./1,73 m2).

Í annarri rannsókn luku 15 sjúklingar með þykknaðan vinstri slegil sex mánaða rannsókn, þar sem borið var saman við lyfleysu, og hófu þátttöku í framhaldsrannsókn. Í samanburðarrannsókninni leiddi meðferð með Replagal til þess að þyngd vinstri slegils minnkaði um 11,5 g, metið með segulsneiðmyndun (MRI), en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu mældist meðalaukning á þyngd vinstri slegils 21,8 g. Auk þess hafði Replagal í fyrri rannsókninni, sem tók til 25 sjúklinga, líka valdið marktækri minnkun á vöðvamassa hjartans eftir 12 til 18 mánuði á viðhaldsmeðferð (p<0,001). Replagal tengdist einnig bættri samdráttargetu hjartavöðvans, styttingu á meðaltali QRS-tíma ásamt minnkun á þykkt hjartaskiptar við hjartaómskoðun. Í rannsóknunum höfðu tveir sjúklingar haft hægra greinrof en það færðist í eðlilegt horf eftir Replagal-meðferðina. Opnar rannsóknir sem gerðar voru í kjölfarið leiddu í ljós marktæka minnkun á massa vinstri slegils frá grunngildi, metið með hjartaómskoðun, bæði hjá karl- og kvensjúklingum með Fabry-sjúkdóm á því 24 til 36 mánaða tímabili sem meðferð með Replagal varði. Minnkunin á massa vinstri slegils, sem vart varð í hjartaómskoðun bæði hjá karl- og kvensjúklingum með Fabry-sjúkdóm á þessu 24 til 36 mánaða tímabili, hafði í för með sér marktækan bata á einkennum, metinn samkvæmt kvörðum NYHA (New York Heart Association) og CCS (Canadian Cardiovascular Society), hjá Fabry-sjúklingum með alvarlega hjartabilun eða einkenni um hjartaöng við upphaf rannsóknarinnar.

Borið saman við lyfleysu varð meðferðin með Replagal einnig til þess að draga úr uppsöfnun á Gb3. Eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð kom fram lækkun til jafnaðar á bilinu frá u.þ.b. 20% til 50% í sýnum af blóðvökva, þvagbotnfalli, lifrarvef, nýrnavef og hjartavef. Eftir 12 til 18 mánaða meðferð kom fram 50–80% lækkun í blóðvökva og þvagi. Efnaskiptaáhrifin tengdust einnig klínískt marktækri þyngdaraukningu, aukinni svitamyndun og meiri þrótti. Í samræmi við klínísk áhrif Replagal leiddi meðferðin með ensíminu til lækkunar á Gb3 í mörgum frumutegundum, þar á meðal þekjufrumum í nýrnagauklum og nýrnapíplum, innanþekjufrumum í nýrnaháræðum (innanþekjufrumur í háræðum húðar og hjarta voru ekki skoðaðar) og hjartavöðvafrumum. Hjá karlsjúklingum á barnsaldri með Fabry-sjúkdóm minnkaði Gb3 í blóðvökva um 40-50% eftir 6 mánuði meðferðar með 0,2 mg/kg af Replagal og þessi minnkun hélst eftir 4 ár meðferðar hjá 11 sjúklingum.

Íhuga má að gefa innrennsli af Replagal heima fyrir ef sjúklingar þola innrennslið vel.

Börn

Hjá drengjum ≥ 7 ára með Fabry-sjúkdóm getur of mikil gegnsíun verið fyrsta merki um áhrif sjúkdómsins á nýru. Vart varð lækkunar á þessum óeðlilega mikla gaukulsíunarhraða innan 6 mánaða frá því að meðferð með Replagal hófst. Eftir eins árs meðferð með 0,2 mg/kg af agalsídasa alfa aðra hverja viku lækkaði þessi óeðlilega mikli gaukulsíunarhraði úr 143,4 ± 6,8 í

121,3 ± 5,6 ml/mín./1,73 m2 hjá þessu þýði og gaukulsíunarhraðinn varð stöðugur innan eðlilegra

marka meðan á 4 ára meðferð með 0,2 mg/kg af Replagal stóð og það sama gildir um gaukulsíunarhraða hjá þeim sem aldrei fengu of mikla gegnsíun.

Hjá drengjum ≥ 7 ára með Fabry-sjúkdóm var breytileiki á hjartsláttartíðni óeðlilega mikill við upphaf rannsóknarinnar og batnaði eftir 6 mánuði Replagal-meðferðar hjá 15 drengjum. Sá bati hélst allan tímann í 6,5 ára meðferð með 0,2 mg/kg af Replagal í opinni, langtíma framhaldsrannsókn hjá

9 drengjum. Hjá 9 drengjum, þar sem þyngd vinstri slegils metin miðað við hæð2,7 var innan eðlilegra marka hjá börnum (< 39 g/m2,7 hjá drengjum) við upphaf rannsóknarinnar, hélst þyngd vinstri slegils stöðug undir mörkum fyrir þykknun vinstri slegils öll 6,5 meðferðarárin. Í annarri rannsókn á

14 sjúklingum ≥ 7 ára aldri samræmdust niðurstöður varðandi breytileika á hjartsláttartíðni fyrri niðurstöðum. Í þeirri rannsókn var aðeins einn sjúklingur með þykknun á vinstri slegli við upphaf rannsóknarinnar og ástand hans hélst stöðugt yfir tíma.

Fyrir sjúklinga á aldrinum 0 til 7 ára mætti álykta að takmarkaðar upplýsingar bendi ekki til neinna sérstakra öryggisvandamála.

Rannsókn á sjúklingum sem skipta úr agalsídasa beta yfir í Replagal (agalsídasa alfa)

Eitt hundrað sjúklingar [sem voru byrjendur í meðferð (n=29) eða höfðu fengið meðferð með agalsídasa beta áður en þeir skiptu yfir í Replagal (n=71)] fengu meðferð í allt að 30 mánuði í opinni rannsókn án samanburðar. Greining leiddi í ljós að tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir hjá 39,4% þeirra sjúklinga sem skiptu úr agalsídasa beta samanborið við 31,0% þeirra sem höfðu ekki fengið meðferð áður en þeir skráðu sig í rannsóknina. Hjá sjúklingum sem skiptu úr agalsídasa beta yfir í Replagal samræmdist öryggi því sem reynslan hefur sýnt við aðra notkun lyfsins. Innrennslistengdra viðbragða hefur orðið vart hjá 9 sjúklingum sem voru byrjendur í meðferð (31,0%) samanborið við 27 sjúklinga sem skiptu um meðferð (38,0%).

Rannsókn með mismunandi skömmtun

Í opinni, slembiraðaðri rannsókn var enginn tölfræðilega marktækur mismunur milli fullorðinna sjúklinga sem fengu meðferð í 52 vikur með 0,2 mg/kg í bláæð aðra hverja viku (n=20) og sjúklinga sem fengu meðferð með 0,2 mg/kg vikulega (n=19) að því er varðar meðalbreytingu á einstaklingsbundinni þyngd vinstri slegils frá upphafsmælingu eða aðra endapunkta (hjartastarfsemi, nýrnastarfsemi og lyfhrif). Í hvorum meðferðarhópi fyrir sig hélst einstaklingsbundin þyngd vinstri slegils stöðug allt meðferðartímabilið í rannsókninni. Þegar skoðað var heildarnýgengi alvarlegra aukaverkana eftir meðferðarhópum varð ekki vart við nein augljós áhrif skömmtunar á mynstur alvarlegra aukaverkana hjá mismunandi meðferðarhópum.

Ónæmingargeta

Ekki hefur verið sýnt fram á að mótefni gegn agalsídasa alfa tengist neinum klínískt marktækum áhrifum á öryggi (t.d. viðbrögð við innrennsli) eða verkun.

5.2Lyfjahvörf

Fullorðnum karlsjúklingum voru gefnir stakir skammtar, að styrkleika milli 0,007 og 0,2 mg ensíms á hvert kg líkamsþyngdar, með innrennsli í bláæð sem tók milli 20 og 40 mínútur, á meðan kvensjúklingar fengu 0,2 mg ensíms á hvert kg líkamsþyngdar, með innrennsli sem tók 40 mínútur. Ensímskammturinn hafði engin veruleg áhrif á lyfjahvörfin. Eftir einn 0,2 mg/kg skammt af innrennsli í bláæð, fylgdi dreifing agalsídasa alfa og brotthvarf úr blóðrásinni tveggja þrepa ferli. Ekki var marktækur munur á lyfjahvörfum karl- og kvensjúklinga. Helmingunartími fyrir brotthvarf var 108 ± 17 mínútur hjá körlum samanborið við 89 ± 28 mínútur hjá konum og dreifingarrúmmál nam u.þ.b. 17% líkamsþyngdar hjá báðum kynjum. Leiðrétt úthreinsun úr blóði miðað við líkamsþunga var

2,66 ml/mín./kg fyrir karla og 2,10 ml/mín./kg fyrir konur. Miðað við hversu lík lyfjahvörf agalsídasa alfa eru hjá körlum og konum er þess einnig vænst að vefjadreifing í helstu vefjum og líffærum sé sambærileg í karl- og kvensjúklingum.

Eftir sex mánaða notkun Replagal höfðu lyfjahvörf breyst hjá 12 af 28 karlsjúklingum, m.a. virtist úthreinsun úr blóði hafa orðið hraðari. Talið var að þessar breytingar tengdust tilkomu mótefna í

lágum styrk gegn agalsídasa alfa, en ekki varð vart við nein klínískt marktæk áhrif á öryggi og verkun hjá sjúklingunum sem rannsakaðir voru.

Miðað við greiningu á lifrarsýnum karlsjúklinga með Fabry-sjúkdóm fyrir og eftir skammta hefur verið áætlað að helmingunartími í vefjum sé yfir 24 tímar og áætlað er að upptaka ensímsins í lifrinni sé 10% af skammtinum sem gefinn er.

Agalsídasi alfa er prótein. Þess er ekki að vænta að hann bindist próteinum. Vænta má þess að umbrot hans séu sams konar og hjá öðrum próteinum, þ.e. vatnsrof peptíða. Algasídasi alfa er ólíklegur til að leiða til milliverkana við önnur lyf.

Skert nýrnastarfsemi

Brotthvarf í nýrum er einungis talið smávægilegur þáttur í úthreinsun úr blóði á agalsídasa alfa úr því að lyfjahvörf breytast ekki við skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem umbrotin eru talin felast í vatnsrofi peptíða er ekki við því að búast að skert lifrarstarfsemi hafi áhrif, sem klínísku máli skipta, á lyfjahvörf agalsídasa alfa.

Börn

Hjá börnum á aldrinum 7-18 ára var úthreinsun Replagal, sem gefið var í 0,2 mg/kg skömmtum, hraðari úr blóðrásinni en hjá fullorðnum. Meðalúthreinsun Replagal var 4,2 ml/mín./kg hjá börnum (7-11 ára), 3,1 ml/mín./kg hjá unglingum (12-18 ára) og 2,3 ml/mín./kg hjá fullorðnum. Upplýsingar um lyfhrif benda til þess að minnkun á Gb3 í blóðvökva, þegar Replagal gefið í skammtinum

0,2 mg/kg, sé í stórum dráttum sambærileg meðal unglinga og ungra barna (sjá kafla 5.1).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammta. Ekki er búist við að lyfið geti haft eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif. Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun í kvenrottum og - kanínum hafa ekki sýnt áhrif á meðgönguna eða á þróun fósturs. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á fæðingu eða þróun ungviðis um og eftir fæðingu. Ekki er vitað hvort Replagal berst yfir fylgju.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Einbasískt natríumfosfat, einhýdrat

Pólýsorbat 20

Natríumklóríð

Natríumhýdroxíð

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu í 24 klst. við 25°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að nota lyfið án tafar. Ef það er ekki notað án tafar eru geymslutími og aðstæður eftir að lyfið er tekið í notkun, áður en það er gefið, á ábyrgð notanda og ekki ætti venjulega að líða lengri tími en 24 klst. við 2 til 8°C, nema þynning hafi farið fram við stýrðar og vottaðar smitsæfðar aðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 C – 8 C).

6.5Gerð íláts og innihald

3,5 ml af innrennslisþykkni, lausn í 5 ml hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (flúoró-resínhúðað bútýlgúmmí), sambyggðu innsigli (ál) og loki sem smellt er af. Pakkningastærðir með 1, 4 eða 10 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Reiknið skammtinn og hversu mörgum hettuglösum Replagal þörf er á.

Þynnið heildarskammt Replagal-þykknis með 100 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð-lausn til innrennslis. Þess verður að gæta að tilbúin lausn sé gerlalaus, vegna þess að Replagal inniheldur ekkert rotvarnarefni eða gerlaeyðandi efni. Viðhafa ber fulla smitgát. Þegar lausnin hefur verið þynnt ber að blanda hana varlega en ekki hrista.

Af því að engin rotvarnarefni eru í lyfinu er mælt með því að lyfjagjöfin hefjist eins fljótt og unnt er eftir þynningu.

Áður en lausnin er gefin sjúklingi ber að skoða hvort í henni sjást agnir eða litabreytingar.

Einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/189/001-003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 03. ágúst 2001

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 03. ágúst 2006

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf