Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revatio (sildenafil) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04BE03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRevatio
ATC-kóðiG04BE03
Efnisildenafil
FramleiðandiPfizer Limited

1.HEITI LYFS

Revatio 20 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg síldenafíl (sem sítrat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur einnig 0,7 mg af mjólkursykri (laktósa).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar, kringlóttar, kúptar, filmuhúðaðar töflur, auðkenndar „PFIZER“ á annarri hliðinni og „RVT20“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fullorðnir

Til að bæta áreynslugetu hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem er samkvæmt flokkun WHO af flokki II og III. Sýnt hefur verið fram á árangur hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (primary pulmonary hypertension) og lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við bandvefssjúkdóma.

Börn

Til meðferðar hjá börnum á aldrinum 1 til 17 ára með lungnaslagæðaháþrýsting. Sýnt hefur verið fram á árangur hvað varðar áreynslugetu eða blóðflæði til lungna hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við meðfædda hjartagalla (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð á að hefja og vera undir eftirliti læknis með reynslu af meðferð lungnaslagæðaháþrýstings. Ef klínísk merki versnunar koma fram þrátt fyrir Revatio meðferð á að hugleiða önnur meðferðarúrræði.

Skammtar

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur er 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring. Læknar ættu að ráðleggja sjúklingum sem gleyma að taka Revatio að taka skammt eins fljótt og mögulegt er og halda síðan áfram með venjulegan skammt. Sjúklingar ættu ekki að taka tvöfaldan skammt til að bæta upp fyrir skammt sem gleymist að taka.

Börn (1 til 17 ára)

Ráðlagður skammtur fyrir börn og unglinga á aldrinum 1 til 17 ára ef líkamsþyngd er ≤ 20 kg er 10 mg þrisvar á dag, en ef líkamsþyngd er > 20 kg er hann 20 mg þrisvar á dag. Ekki á að gefa börnum og unglingum með lungnaslagæðaháþrýsting stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá einnig kafla 4.4 og 5.1).

Þegar gefa á yngri sjúklingum 10 mg þrisvar á dag á ekki að nota 20 mg töflur. Önnur lyfjaform eru fáanleg fyrir lyfjagjöf handa sjúklingum ≤ 20 kg og fyrir aðra unga sjúklinga sem geta ekki gleypt töflur.

Sjúklingar sem nota önnur lyf

Almennt á eingöngu að breyta skömmtum að undangengnu nákvæmu mati á kostum umfram áhættu. Við gjöf síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar taka CYP3A4 hemla svo sem erýtrómýsín eða sakvínavír skal íhuga hvort minnka eigi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring. Mælt er með að minnka skammta í 20 mg einu sinni á sólarhring ef síldenafíl er gefið samtímis kröftugri CYP3A4 hemlum eins og klaritrómýcíni, telitrómýcíni og nefazódóni. Sjá kafla 4.3 varðandi notkun síldenafíls samtímis öflugustu CYP3A4 hemlum. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum síldenafíls ef það er gefið samtímis CYP3A4 hvötum (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á að breyta skömmtum hjá öldruðum. Klínískur árangur metinn eftir 6 mínútna göngupróf getur verið minni hjá öldruðum.

Skert nýrnastarfsemi:

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, þar með talið alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A og B). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring.

Ekki á að gefa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) Revatio (sjá kafla 4.3).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Revatio hjá börnum yngri en 1 árs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Þegar meðferð er hætt

Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að ekki sé samhengi milli endurkomu lungnaslagæðaháþrýstings og þess að Revatio meðferð er hætt skyndilega. Til að komast hjá hugsanlegri skyndilegri versnun þegar meðferð er hætt er mælt með því að minnka skammta smám saman. Mælt er með auknu eftirliti á þessu tímabili.

Lyfjagjöf

Revatio er eingöngu til inntöku. Töflurnar skal taka með u.þ.b. 6 til 8 klukkustunda millibili, með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samtímis gjöf efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítríts) eða hvers konar nítrata vegna lágþrýstingsáhrifa nítrata (sjá kafla 5.1).

Ekki má gefa PDE5 hemla að meðtöldu síldenafíli samhliða guanýlatsýklasa-örvum (e. guanylate cyclase stimulators), svo sem riokígúati, þar sem það getur leitt til lágþrýstings með einkennum (sjá kafla 4.5).

Samtímis notkun kröftugustu CYP3A4 hemlanna (t.d. ketakónazól, ítrakonazól, rítrónavír) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar sem hafa tapað sjón á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), hvort sem það er talið tengjast notkun hemla fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5 hemla) eða ekki (sjá kafla 4.4).

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá eftirtöldum sjúklingahópum og því mega þeir ekki nota lyfið:

Sjúklingar með alvarlega lifrarbilun, Nýlegt heilablóðfall eða hjartadrep,

Sjúklingar með alvarlegan lágþrýsting (blóðþrýstingur <90/50 mmHg) í byrjun.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Verkun Revatio hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlegan lungnaslagæðaháþrýsting (starfhæfnisflokkur IV). Ef klínísk einkenni versna á að hugleiða meðferðir sem mælt er með þegar sjúkdómurinn er kominn á hátt stig (t.d. epoprostenol) (sjá kafla 4.2). Kostir síldenafíls meðferðar umfram áhættu (benefit-risk balance) hafa ekki verið metnir hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem talinn er vera í WHO starfhæfnisflokki I.

Rannsóknir á síldenafíli hafa verið gerðar hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, tengdan bandvefssjúkdómum og tengdan meðfæddum hjartagöllum (sjá kafla 5.1). Ekki er mælt með notkun síldenafíls við aðrar gerðir lungnaslagæðaháþrýstings.

Langtímaframhaldsrannsókn á börnum og unglingum sýndi fram á aukningu dauðsfalla hjá sjúklingum sem gefnir voru stærri skammtar en ráðlagðir voru. Þess vegna ætti ekki að gefa börnum og unglingum með lungnaslagæðaháþrýsting stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá einnig kafla 4.2 og 5.1).

Sjónufreknur

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónu eins og sjónufreknur (retinitis pigmentosa) (lítill hluti þessara sjúklinga er með arfgengan sjúkdóm í fosfódíesterasa í sjónu) og þess vegna er notkun þess ekki ráðlögð.

Æðavíkkandi verkun

Þegar síldenafíli er ávísað á læknirinn að íhuga vandlega hvort sjúklingar með ákveðna undirliggjandi sjúkdóma gætu fengið aukaverkanir vegna hinna mildu til meðalvægu æðaútvíkkandi eiginleika síldenafíls, t.d. sjúklingar með lágþrýsting, vökvatap (fluid depletion), alvarlega útstreymishindrun í vinstri slegli eða truflun í ósjálfráða taugakerfinu (sjá kafla 4.4).

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Eftir markaðssetningu hefur, í tengslum við tímabundna notkun síldenafíls við ristruflunum, verið greint frá alvarlegum hjarta- og æðaáföllum, þar á meðal kransæðastíflu, hvikulli hjartaöng (unstable angina), skyndilegum hjartadauða, sleglatakttruflunum, heilablæðingu, skammvinnum heilaeinkennum vegna blóðþurrðar (transient ischemic attack), háþrýstingi og lágþrýstingi. Flestir þessara sjúklinga, en þó ekki allir, voru fyrir í hættu á að fá hjarta- eða æðaáfall. Mörg þeirra tilvika sem greint var frá áttu sér stað meðan á samförum stóð eða fljótlega að þeim loknum og nokkur tilvikanna áttu sér stað skömmu eftir inntöku síldenafíls án þess að kynferðisleg örvun ætti sér stað. Ekki er unnt að kveða upp úr um það hvort þessi atvik tengjast þessum þáttum beint eða öðrum þáttum.

Standpína

Gæta skal varúðar við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með vanskapaðan getnaðarlim (t.d. vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (cavernous fibrosis) eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem haldnir eru sjúkdómum sem geta valdið standpínu (t.d. sigðfrumublóðleysi, mergæxli (multiple myeloma) eða hvítblæði).

Eftir markaðssetningu síldenafíls hefur verið greint frá langvarandi stinningu getnaðarlims og standpínu. Sjúklingar skulu leita læknishjálpar án tafar ef stinning varir lengur en 4 klukkustundir. Ef standpínan er ekki meðhöndluð strax getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlimi og varanlegs getuleysis (sjá kafla 4.8).

Æðaþrengingakreppa hjá sjúklingum með sigðkornablóðleysi

Ekki má nota síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting af völdum sigðkornablóðleysis (sickle cell anaemia). Í klínískri rannsókn var tilkynnt oftar um æðaþrengingakreppu (vaso-occlusive crisis) sem þarfnaðist sjúkrahúsinnlagnar hjá sjúklingum sem fengu Revatio en hjá þeim sem fengu lyfleysu og leiddi það til þess að rannsókninni var hætt fyrr en áætlað var.

Sjónkvillar

Greint hefur verið frá tilvikum um sjónskerðingu í tengslum við notkun síldenafíls og annarra

PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy ((NAION)), sjaldgæfur kvilli, bæði einstökum tilvikum og í áhorfsrannsókn, í tengslum við notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að hætta töku Revatio og hafa strax samband við lækni ef þeir finna fyrir skyndilegri sjónskerðingu (sjá kafla 4.3).

Alfa-blokkar

Gæta skal varúðar þegar síldenafíl er gefið sjúklingum sem nota alfa-blokka þar sem samtímis notkun þessara lyfja getur valdið lágþrýstingi hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í jafnvægi hvað blóðþrýsting varðar áður en meðferð með síldenafíli hefst. Læknir á að ráðleggja sjúklingum hvernig eigi að bregðast við einkennum réttstöðuþrýstingsfalls.

Blæðingasjúkdómar

Rannsóknir in vitro benda til þess, að síldenafíl auki verkun nítróprússíðs gegn samloðun blóðflagna í mönnum. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virkt ætissár. Síldenafíl skal því aðeins gefið þessum sjúklingum eftir ítarlegt mat á kostum þess gegn áhættu.

K-vítamín antagónistar

Vera má að sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting séu í aukinni blæðingarhættu ef síldenafíl er gefið þeim sem þegar nota K-vítamín antagónista, sérstaklega sjúklingar sem eru með lungnaslagæðaháþrýsting af völdum bandvefssjúkdóms.

Þrengsli í lungnabláæðum

Engar niðurstöður eru fyrirliggjandi um síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum þrengslum í lungnabláæðum (pulmonary veno-occlusive disease). Hins vegar hefur verið greint frá lífshættulegum lungnabjúg eftir notkun æðavíkkandi lyfja (aðallega prostacýklín) hjá þessum sjúklingum. Ef merki um lungnabjúg koma fram, þegar síldenafíl er gefið sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, á að athuga hvort um sé að ræða þrengsli í lungnabláæðum.

Galaktósaóþol

Filmuhúð taflnanna inniheldur mjólkursykureinhýdrat. Sjúklingar með galaktósa óþol, þ.e. Lapp- laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki taka lyfið.

Notkun síldenafíls með bósentani

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar eru á bósentan meðferð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Samtímis notkun með öðrum PDE5 hemlum

Öryggi og verkun síldenafíls þegar það er gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum, þ.á m. Viagra, hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýstingi. Samtímis meðferð er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl

In vitro rannsóknir

Umbrot síldenafíls verða fyrst og fremst fyrir áhrif cýtókróm P450 (CYP) ísóensímanna 3A4 (að mestu leyti) og 2C9 (í minna mæli). Því geta hemlar þessara ísóensíma dregið úr úthreinsun síldenafíls og hvatar þeirra aukið úthreinsun síldenafíls. Sjá skammtaráðleggingar í köflum 4.2 og 4.3.

In vivo rannsóknir

Lagt hefur verið mat á samtímis gjöf síldenafíls til inntöku og epoprostenóls gefið í bláæð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Verkun og öryggi síldenafíls samtímis öðrum lyfjum til meðferðar á lungnaslagæðaháþrýstingi (t.d. ambrísentan, ilóprost) hefur ekki verið rannsakað með klínískum samanburðarrannsóknum. Því er ráðlagt að gæta varúðar ef slík lyf eru gefin samtímis.

Öryggi og verkun síldenafíls gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.4).

Mat á lyfjahvörfum hjá mönnum, sem byggt er á gögnum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, bendir til þess að úthreinsun síldenafíls minnki og/eða aðgengi eftir inntöku aukist ef CYP3A4 hvarfefni eða CYP3A4 hvarfefni og beta-blokkar eru gefnir samtímis. Þetta voru einu þættirnir sem höfðu tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf síldenafíls hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting. Útsetning síldenafíls hjá sjúklingum sem fengu einnig CYP3A4 hvarfefni og CYP3A4 hvarfefni ásamt beta-blokkum var 43% og 66% meiri, talið í sömu röð, en hjá sjúklingum sem ekki tóku þessi lyf samtímis síldenafíli. Útsetning síldenafíls reyndist fimm sinnum meiri eftir gjöf 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring samanborið við útsetningu eftir gjöf 20 mg þrisvar á sólarhring. Þetta þéttnibil er í samræmi við aukna útsetningu síldenafíls sem kom fram í sérstökum rannsóknum á milliverkunum CYP3A4 hemla (nema kröftugustu CYP3A4 hemlanna eins og ketókónazól, ítrakónazól, rítónavír).

CYP3A4 hvatar virðast hafa talsverð áhrif á lyfjahvörf síldenafíls hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting og var það staðfest með in-vivo rannsókn á milliverkunum við bósentan sem er CYP3A4 hvati.

Samtímis notkun bósentans (meðalkröftugur hvati CYP3A4, CYP2C9 og hugsanlega CYP2C19) 125 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 80 mg síldenafíls þrisvar sinnum á sólarhring (við stöðuga blóðþéttni) gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum í 6 sólarhringa leiddi til 63% minnkunar á AUC síldenafíls. Þýðisgreining á gögnum um lyfjahvörf síldenafíls hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting úr klínískum rannsóknum, þ.m.t. 12 vikna rannsókn til að meta öryggi og

verkun síldenafíls til inntöku þegar 20 mg skammtar voru gefnir þrisvar á dag til viðbótar við stöðugan skammt af bósentani (62,5 mg – 125 mg tvisvar á dag), benti til minnkaðrar útsetningar síldenafíls þegar það var gefið samhliða bósentani, sem er svipað og kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Fylgjast þarf nákvæmlega með verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota samtímis kröftuga CYP3A4 hvata, svo sem karbamazepín, fenýtóín, fenóbarbital, jóhannesarjurt og rifampicín.

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins rítónavírs, sem er mjög öflugur P450 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring) og eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 300% (ferföld) hækkun á Cmax síldenafíls og 1.000% (ellefuföld) hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Eftir

24 klst. voru blóðgildi síldenafíls enn u.þ.b. 200 ng/ml, en þegar síldenafíl var gefið eitt sér voru blóðgildi þess u.þ.b. 5 ng/ml. Þetta er í samræmi við þá umtalsverðu verkun sem rítónavír hefur á fjöldann allan af P450 ensímhvarfefnum. Með hliðsjón af niðurstöðum úr þessum lyfjahvarfarannsóknum er ekki mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.3).

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins sakvínavírs, sem er CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (1.200 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 140% hækkun á Cmax síldenafíls og 210% hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf sakvínavírs. Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2.

Eftir inntöku eins 100 mg skammts af síldenafíli með erýtrómýsíni, sem er miðlungi öflugur CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 5 daga) varð 182% hækkun á útsetningu síldenafíls (AUC). Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2. Hjá heilbrigðum körlum, sem voru sjálfboðaliðar, komu engar vísbendingar í ljós um að azitrómýsín (500 mg daglega í þrjá daga) hefði áhrif á AUC, Cmax, tmax, útskilnaðarhraðastuðul né heldur í kjölfar þess á helmingunartíma síldenafíls eða þess umbrotsefnis, sem mest er af í blóði. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli címetidín (800 mg), sem er cýtókróm P450 hemill og ósértækur hvað varðar CYP3A4, 56% aukningu á blóðþéttni síldenafíls þegar það var gefið samtímis síldenafíli

(50 mg). Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum.

Gert er ráð fyrir að kröftugustu hemlar CYP3A4, svo sem ketókónazól og itrakónazól muni hafa sömu áhrif og rítónavír (sjá kafla 4.3). Gert er ráð fyrir að hemlar CYP3A4 eins og klaritrómýsín, telitrómýsín og nefazódón hafi áhrif sem eru mitt á milli áhrifa rítónavírs og CYP3A4 hemla eins og sakvínavírs eða erytrómýsíns, búist er við sjöfaldri aukningu á útsetningu. Þess vegna er mælt með að breyta skömmtum við samtímis notkun CYP3A4 hemla (sjá kafla 4.2).

Rannsóknir á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting benda til þess að samtímis notkun beta-blokka og CYP3A4 hvarfefna geti valdið viðbótaraukningu á útsetningu síldenafíls samanborið við gjöf CYP3A4 hvarfefnis eingöngu.

Greipaldinsafi er vægur hemill á CYP3A4 umbrot í þarmavegg og getur valdið lítils háttar aukningu á blóðþéttni síldenafíls. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum, en ekki er ráðlagt að neyta greipaldinsafa samtímis notkun síldenafíls.

Taka eins skammts af sýrubindandi lyfi (magnesíumhýdroxíð/álhýdroxíð) hafði ekki áhrif á aðgengi síldenafíls.

Samtímis notkun getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinyloestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf síldenafíls.

Nicoarandil er blanda kalsíumgangaopnara og nítrata. Vegna nítrat innihaldsins getur það haft alvarlegar milliverkanir við síldenafíl (sjá kafla 4.3).

Áhrif síldenafíls á önnur lyf

In vitro rannsóknir

Síldenafíl hefur væga hamlandi verkun á cýtókróm P450 ísóensím 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50>150 míkróM).

Engin gögn eru fyrirliggjandi um milliverkanir síldenafíls og ósértækra fosfódíesterasa hemla eins og teófýllíns eða dípýrídamóls.

In vivo rannsóknir

Engar marktækar milliverkanir komu fram þegar síldenafíl (50 mg) var notað samtímis tolbútamíði (250 mg) eða warfaríni (40 mg) sem eru CYP2C9 hvarfefni.

Síldenafíl hafði ekki marktæk áhrif á útsetningu atorvastatíns (AUC jókst um 11%) sem bendir til þess að síldenafíl hafi ekki klínsk mikilvæg áhrif á CYP3A4.

Engar milliverkanir komu fram milli síldenafíls (stakur 100 mg skammtur) og akenókúmaróls.

Síldenafíl (50 mg) jók ekki lengdan blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru (150 mg).

Síldenafíl (50 mg) jók ekki blóðþrýstingslækkandi áhrif alkóhóls hjá heilbrigðum einstaklingum, þegar Cmax alkóhóls í blóði var að meðaltali 80 mg/dl.

Írannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum jók síldenafíl við stöðuga blóðþéttni (80 mg þrisvar sinnum á sólarhring) AUC bósentans (125 mg tvisvar sinnum á sólarhring) um 50%. Þýðisgreining á gögnum úr rannsókn á fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting í bakgrunnsmeðferð með bósentani (62,5 mg - 125 mg tvisvar á dag) benti til aukningar á AUC bósentans (20% (95% CI: 9,8 – 30,8) við samhliða gjöf síldenafíls við jafnvægi (20 mg þrisvar á dag), sem er minni breyting en kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar þeir fengu samhliða 80 mg skammt af síldenafíli þrisvar á dag (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ísérstakri rannsókn á milliverkunum hjá sjúklingum með háþrýsting sem fengu síldenafíl (100 mg) gefið samtímis amlódipíni, kom fram 8 mmHg viðbótar lækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu. Einnig kom fram sambærileg viðbótarlækkun á þanbilsþrýstingi 7 mmHg. Þessi áhrif á blóðþrýsting eru svipuð og þegar eingöngu síldenafíl var gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Síldenafíl (25 mg, 50 mg eða 100 mg) var í þremur sértækum lyfjamilliverkanarannsóknum, notað samtímis alfa-blokkanum doxazósíni (4 mg eða 8 mg) hjá sjúklingum með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils sem voru í stöðugu ástandi á doxazósín meðferð. Hjá þessu þýði kom fram meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í láréttri stöðu 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í uppréttri stöðu 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg talið í sömu röð. Þegar sjúklingum í stöðugu ástandi var gefið síldenafíl og doxazósín samtímis, greindu einstaka sjúklingar frá einkennum réttstöðuþrýstingsfalls, þar með talið sundl og yfirliðstilfinningu en ekki yfirlið. Samtímis notkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka getur valdið einkennum lágþrýstings hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.4).

Síldenafíl (100 mg, stakur skammtur) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf HIV próteasa hemilsins sakvínavírs sem er CYP3A4 ensímhvarfefni.

Í samræmi við þekkta verkun síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP-ferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á, að síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata. Samtímis notkun efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð eða nítrata, á hvaða formi sem er, er því frábending (sjá kafla 4.3).

Riokígúat

Í forklínískum rannsóknum hafa komið fram viðbótar blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5 hemlar eru notaðir samhliða riokígúati. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að riokígúat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5 hemla. Engar vísbendingar komu fram sem bentu til að samhliða notkun lyfjanna hefði gagnleg klínísk áhrif hjá rannsóknarþýðinu. Ekki má nota riokígúat ásamt PDE5 hemlum, að meðtöldu síldenafíli (sjá kafla 4.3).

Síldenafíl hafði engin marktæk klínísk áhrif á blóðþéttni getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri og getnaðarvarnir karla og kvenna

Vegna þess að ekki liggja fyrir upplýsingar um verkun Revatio hjá þunguðum konum er ekki mælt með notkun lyfsins hjá konum á barneignaraldri nema notaðar séu viðeigandi getnaðarvarnir.

Meðganga

Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um notkun síldenafíls hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á þroska afkvæmis (sjá kafla 5.3).

Þar sem upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi ætti ekki að nota Revatio á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort síldenafíl berst í brjóstamjólk. Revatio ætti ekki að nota hjá konum með börn á brjósti.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar úr hefðbundnum rannsóknum á frjósemi hafa ekki leitt í ljós neina hættu fyrir menn (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Revatio hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Þar sem skýrt hefur verið frá svima og breytingu á sjón í klínískum rannsóknum á síldenafíli eiga sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Revatio hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Ílykilsamanburðarrannsóknum við lyfleysu var 207 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting slembiraðað í hópa sem fengu Revatio í skömmtunum 20 mg, 40 mg eða 80 mg þrisvar á sólarhring og 70 sjúklingum var slembiraðað í hóp sem fékk lyfleysu. Meðferðartími var 12 vikur. Heildarhlutfall sjúklinga sem hættu þátttöku í rannsókninni var 2,9% í hópnum sem fékk 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, 3,0% í hópnum sem fékk 40 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring og 8,5% í hópnum sem fékk 80 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, borið saman við 2,9% í hópnum sem fékk lyfleysu. Af þeim 277 sjúklingum sem fengu meðferð í frumrannsókninni héldu 259 áfram og tóku þátt í langtímarannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring (fjórfaldir ráðlagðir skammtar 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og eftir 3 ár fengu 87 % þeirra 183 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Ísamanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem Revatio var gefið sem viðbót með epóprósteóli í æð við lungnaslagæðaháþrýstingi, var 134 sjúklingum gefið Revatio (staðlaðir skammtar, í upphafi 20 mg, síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar á sólarhring, að því marki sem þeir þoldust) og epópróstenól, og 131 sjúklingi var gefin lyfleysa og epópróstenól. Meðferðartíminn var 16 vikur. Heildartíðni brottfalls sjúklinga vegna aukaverkana var 5,2% hjá þeim sem fengu síldenafíl/epópróstenól samanborið við 10,7% í lyfleysu/epópróstenól hópnum. Nýjar aukaverkanir sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá sjúklingum í síldenafíl/epópróstenól hópnum voru blóðsókn í auga, þokusýn, nefstífla, nætursviti, bakverkur og munnþurrkur. Aukaverkanir sem áður voru þekktar, höfuðverkur, roði, verkir í útlimum og bjúgur komu oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl/epópróstenól en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu/epópróstenól. Af þeim sjúklingum sem luku upphaflegu rannsókninni hófu 242 þátttöku í langtíma framhaldsrannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring og eftir 3 ár fengu 68 % þeirra 133 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Í þessum tveimur samanburðarrannsóknum við lyfleysu voru aukaverkanir venjulega vægar til meðal alvarlegar. Algengustu aukaverkanir, sem greint var frá oftar en eftir töku lyfleysu (meira en eða jafnt og 10%), voru höfuðverkur, roði, meltingartruflanir, niðurgangur og verkir í útlimum.

Tafla með aukaverkunum

Taflan hér fyrir neðan sýnir aukaverkanir sem komu fram hjá >1% þeirra sjúklinga sem fengu Revatio og voru algengari (>1% mismunur) hjá hópnum sem fékk Revatio í lykilsamanburðarrannsókninni við lyfleysu eða í sameinuðum niðurstöðum úr báðum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu á lungnaslagæðaháþrýstingi með skömmtum 20, 40 eða 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring. Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt flokki og tíðni (mjög algengar (≥1/10), algengar

(≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að meta á grundvelli fyrirliggjandi gagna). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu eru meðtaldar og eru skáletraðar.

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar

netjubólga, inflúensa, berkjubólga, skútabólga,

 

nefslímubólga, maga-og garnabólga

Blóð og eitlar

 

Algengar

blóðleysi

Efnaskipti og næring

 

Algengar

vökvasöfnun

Geðræn vandamál

 

Algengar

svefnleysi, kvíði

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Algengar

mígreni, skjálfti, náladofi, brunatilfinning,

 

minnkað húðskyn

Augu

 

Algengar

blæðing í sjónu, skert sjón, þokusýn, ljósfælni,

 

litskynvilla, blásýni, erting í augum, blóðaukning

 

í auga

Sjaldgæfar

minnkuð sjónskerpa, tvísýni, óeðlileg tilfinning í

Tíðni ekki þekkt

augum

Framlægur sjóntaugarkvilli vegna blóðþurrðar

 

án slagæðabólgu (non-arteritic anterior

 

ischaemic optic neuropathy (NAION))*, stífla í

 

æðum sjónu*, skerðing á sjónsviði*

Eyru og völundarhús

 

Algengar

svimi

Tíðni ekki þekkt

skyndilegt heyrnartap

Æðar

 

Mjög algengar

roði

Tíðni ekki þekkt

lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

blóðnasir, hósti, nefstífla

 

 

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

niðurgangur, meltingartruflanir

Algengar

magabólga, vélindisbakflæði, gyllinæð,

 

uppþemba, munnþurrkur

Húð og undirhúð

 

Algengar

hárlos, roðaþot, nætursviti

Tíðni ekki þekkt

útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

verkir í útlimum

Algengar

vöðvaþrautir, bakverkur

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

blóðmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

blæðing frá reður, sæðisblæðing

 

(haematospermia), brjóstastækkun hjá

Tíðni ekki þekkt

karlmönnum

sístaða reðurs, aukin stinning

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

íkomustað

 

Algengar

hiti

 

 

*Greint hefur verið frá þessum aukaverkunum hjá sjúklingum sem nota síldenafíl til meðferðar á ristruflunum.

Börn

Í rannsókn á Revatio með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum á aldrinum 1 til 17 ára með lungnaslagæðaháþrýsting fengu alls 174 sjúklingar Revatio þrisvar á dag í litlum (10 mg hjá sjúklingum > 20 kg; engir sjúklingar ≤ 20 kg fengu lítinn skammt), miðlungs (10 mg hjá sjúklingum ≥ 8-20 kg; 20 mg hjá sjúklingum ≥ 20-45 kg; 40 mg hjá sjúklingum > 45 kg) eða stórum (20 mg hjá sjúklingum ≥ 8-20 kg; 40 mg hjá sjúklingum ≥ 20-45 kg; 80 mg hjá sjúklingum > 45 kg) skömmtum, auk þess sem 60 sjúklingar fengu lyfleysu.

Aukaverkanir sem sáust í þessari rannsókn á börnum voru almennt sambærilegar við það sem hefur sést hjá fullorðnum (sjá töflu að ofan). Algengustu aukaverkanir sem komu fram (með tíðni ≥ 1%) hjá sjúklingum sem fengu Revatio (alla skammta) og tíðni sem var > 1% hærri en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu voru hiti, sýking í efri hluta öndunarvegar (hvor 11,5%), uppköst (10,9%), aukin stinning (þar á meðal stinning án áreitis hjá karlkyns sjúklingum) (9,0%), ógleði, berkjubólga (hvor 4,6%), kokbólga (4,0%), nefrennsli (3,4%) og lungnabólga, nefslímubólga (hvor 2,9%).

Af þeim 234 börnum sem fengu meðferð í skammtímarannsókninni með samanburði við lyfleysu tóku 220 þátt í langtímaframhaldsrannsókninni. Þátttakendur sem fengu virka meðferð með síldenafíli héldu áfram á sömu meðferðaráætlun en einstaklingum í lyfleysuhópnum í skammtímarannsókninni var slembiraðað á ný í meðferð með síldenafíli.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar voru meðan á skammtíma- og langtímarannsóknunum stóð voru alla jafna svipaðar þeim sem komu fram í skammtímarannsókninni. Aukaverkanir sem tilkynntar voru hjá >10% af 229 þátttakendum í meðferð með síldenafíli (allar skammtastærðir, þ.m.t.

9 sjúklingar sem ekki héldu áfram þátttöku í langtímarannsókninni) voru sýking í efri hluta öndunarvegar (31%), höfuðverkur (26%), uppköst (22%), berkjubólga (20%), kokbólga (18%), hiti

(17%), niðurgangur (15%), inflúensa og blóðnasir (12% hvor um sig). Flestar þessara aukaverkana töldust vægar til miðlungs alvarlegar.

Tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir hjá 94 (41%) þeirra 229 sjúklinga sem fengu síldenafíl. Af þeim 94 sjúklingum sem tilkynnt var um alvarlega aukaverkun, voru 14/55 (25,5%) í hópnum sem fékk litla skammta, 35/74 (47,3%) í hópnum sem fékk miðlungs skammta og 45/100 (45%) í hópnum sem fékk stóra skammta. Algengustu alvarlegu aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni ≥1% hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl (í öllum skammtastærðum) voru lungnabólga (7,4%), hjartabilun og lungnaháþrýstingur (5,2% hvor), sýkingar í efri hluta öndunarvegar (3,1%), bilun í hægri slegli og maga- og þarmabólga (2,6% hvor), yfirlið, berkjubólga, berkjulungnabólga og lungnaslagæðaháþrýstingur (2,2% hver), brjóstverkur og tannáta (1,7% hvor) og hjartalost (cardiogenic shock), maga- og þarmabólga vegna veirusýkingar og þvagfærasýkingar (1,3% hver).

Eftirtaldar alvarlegar aukaverkanir voru taldar tengjast meðferðinni: garna- og ristilbólga, krampi, ofnæmi, sog (stridor), súrefnisskortur, heyrnarleysi vegna skyntaugakvilla (neurosensory deafness) og sleglatakttruflanir.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu í einum skammti allt að 800 mg voru aukaverkanir sambærilegar og þær sem komu fram við lægri skammta, en þær voru tíðari og alvarlegri. Eftir töku eins 200 mg skammts jókst tíðni aukaverkana (höfuðverkur, roði/hitasteypur, svimi, meltingartruflanir, nefstífla og sjóntruflanir).

Við ofskömmtun skal meðhöndla einkenni eftir þörfum. Blóðskilun eykur sennilega ekki úthreinsun lyfsins þar sem síldenafíl er í miklum mæli bundið plasmapróteinum og skilst ekki út í þvagi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf við ristruflunum, ATC-flokkur: G04B E03.

Verkunarháttur

Síldenafíl er öflugur og sértækur hemill fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5), sem er sértækur fyrir cGMP, og veldur niðurbroti cGMP. Ensímið PDE5 finnst í stinningarvef getnaðarlims og auk þess æðakerfi lungna. Síldenafíl eykur þess vegna cGMP og veldur slökun í sléttum vöðvum í lungnaæðum. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting getur þetta leitt til æðavíkkunar í lungnaæðum og í minna mæli til almennrar æðavíkkunar.

Lyfhrif

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að síldenafíl er sértækt fyrir PDE5. Áhrif þess á PDE5 eru meiri en á aðra þekkta fosfódíesterasa. Sértæknin er 10 sinnum meiri en á PDE6, sem hefur áhrif á skynjun ljóss í sjónu (retina). Sértæknin er 80 sinnum meiri en á PDE1 og meira en 700 sinnum á PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Sér í lagi hefur síldenafíl meira en 4.000 sinnum sértækari verkun á PDE5 en á PDE3, sem er sú ísómynd fosfódíesterasa, sem er sértæk fyrir cAMP, sem hefur áhrif á stjórnun á samdráttarkrafti hjartans.

Síldenafíl hefur væga og tímabundna blóðþrýstingslækkandi verkun sem í flestum tilvikum hefur ekki klíníska þýðingu. Hjá sjúklingum með háþrýsting, sem fengu að staðaldri 80 mg þrisvar sinnum á

sólarhring, var meðaltalslækkun slagbils- og þanbilsþrýstings 9,4 mmHg og 9,1 mmHg talið í sömu röð. Eftir langvarandi notkun 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting komu fram minni áhrif til lækkunar blóðþrýstings (lækkun um 2 mmHg á bæði slagbils- og þanbilsþrýstingi). Ekki kom fram nein lækkun á þanbils- eða slagbilsþrýstingi eftir ráðlagða skammta þ.e. 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring.

Eftir einn skammt af allt að 100 mg síldenafíli sáust engar breytingar á hjartarafriti (ECG) hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir langvarandi notkun 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting var ekki greint frá klínískt marktækum breytingum á hjartarafriti.

Í rannsókn á blóðaflfræðilegum (hemodynamic) áhrifum staks 100 mg skammts síldenafíls hjá 14 sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm (>70% þrenging í a.m.k. einni kransæð) lækkaði meðaltalshvíldarslagsbilsþrýstingur um 7% og -þanbilsþrýstingur um 6%, samanborið við upphafsgildi. Meðallungnaslagbilsþrýstingur lækkaði um 9%. Síldenafíl hafði ekki áhrif á afköst hjartans og minnkaði ekki blóðflæði í þrengdum kransæðum.

Væg tímabundin breyting á hæfni til að greina á milli lita (blár/grænn) hefur komið fram hjá nokkrum einstaklingum við mælingar með Farnsworth-Munsell 100 litaprófi 1 klst. eftir inntöku 100 mg skammts, en þó án greinilegra áhrifa 2 klst. eftir töku lyfsins. Talið er að þessi breyting á hæfni til litaskynjunar sé vegna hömlunar á PDE6, sem kemur að skynjun ljóss í sjónu. Síldenafíl hefur engin áhrif á sjónskerpu eða hæfni til greiningar á skilum skugga og ljóss. Í lítilli samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum (n=9) með skráða, snemmkomna aldurstengda hrörnun í augnbotnum (macular degeneration) olli síldenafíl (einn 100 mg skammtur) engum marktækum breytingum í sjónprófum (sjónskerpa, Amsler möskvar, aðgreining lita á götuvitum, Humphrey sjónsviðsmælir og ljósáreiti (photostress)).

Klínísk verkun og öryggi

Verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 278 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandsvefssjúkdómum og með lungnaslagæðaháþrýsting eftir skurðaðgerð vegna meðfædds hjartagalla. Sjúklingum var slembiraðað í einn af fjórum meðferðarhópum: Þeir sem fengu lyfleysu, síldenafíl

20 mg, síldenafíl 40 mg eða síldenafíl 80 mg, þrisvar á sólarhring. Af 278 slembiröðuðum sjúklingum fengu 277 a.m.k. einn skammt af rannsóknarlyfinu. Rannsóknarhópurinn samanstóð af 68 (25%) karlmönnum og 209 (75%) konum með meðalaldur 49 ár (á bilinu 18-81 árs) og upphafsgildi eftir

6 mínútna göngupróf var milli 100 og 450 metrar (meðalgildi: 344 metrar). 175 sjúklingar (63%) sem tóku þátt í rannsókninni voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, 84 (30%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum og 18 (7%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting í kjölfar skurðaðgerðar vegna meðfædds hjartagalla. Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (107/277, 39%) eða III (160/277, 58%) með meðalupphafsgildi metið út frá gönguprófi, 378 metrar annars vegar og 326 metrar hins vegar; í upphafi voru færri sjúklingar í starfhæfnisflokki I (1/277, 0,4%) eða IV (9/277, 3%). Sjúklingar með útstreymisþrot <45% eða <0,2 styttingarbrot vinstra slegils voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni.

Síldenafíl (eða lyfleysa) var gefið til viðbótar annarri meðferð sem gat verið blanda af segavarnarlyfjum, dígoxíni, kalsíumgangaloka, þvagræsilyfi eða súrefni. Notkun prostacýklína, prostacýklín hliðstæðra lyfja, endóþelín viðtakahemla (endothelin receptor antagonists) sem og arginín meðferð var ekki leyfð sem viðbótarmeðferð. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð með bó sentan án árangurs voru útilokaðir frá rannsókninni.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd (6-minute walk distance, 6MWD) eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilega marktækur munur á 6MWD kom fram í öllu þremur hópunum sem fengu síldenafíl samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á 6MWD vera 45 metrar (p <0,0001), 46 metrar (p<0,0001) og 50 metrar (p<0,0001) eftir síldenafíl 20 mg, 40 mg og 80 mg

skammta þrisvar á sólarhring, talið í sömu röð. Enginn marktækur munur var á áhrifum mismunandi skammta af síldenafíli. Hjá sjúklingum með upphafsgildi 6MWD < 325 m sást aukin verkun af stærri skömmtum (58 metrar hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 65 metrar hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 87 metrar hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring, eftir að gildi höfðu verið leiðrétt með tilliti til gilda hjá þeim sem fengu lyfleysu).

Marktæk aukning á 6MWD kom fram hjá hópnum sem fékk 20 mg, samkvæmt greiningu eftir starfhæfnisflokkun WHO. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 49 metrar (p = 0,0007) hjá starfhæfnisflokki II og 45 metrar (p = 0,0031) hjá starfhæfnisflokki III.

Aukning á 6MWD kom greinilega fram eftir 4 vikna meðferð og hélt áfram eftir 8 og 12 vikur. Samræmi var á niðurstöðum hjá ýmsum undirhópum miðað við orsök (lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, eða lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandvefssjúkdómum), starfhæfniflokkun WHO, kyn, kynþátt, staðsetningu, meðalháþrýstingsgildi í lungnaslagæð (PAP) og mótstöðu í lungnaæðum (pulmonary vascular resistance indicies (PVRI)).

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings og mótstöðu í lungnaæðum (PVR) náðist hjá öllum sjúklingahópum sem fengu síldenafíl samanborið við lyfleysu. Meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu var - 2,7 mmHg (p=0,04) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, - 3,0 mmHg (p=0,01) hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og – 5,1 mmHg (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Áhrif á PVR þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu voru -178 dyne.sek/cm5 (p=0,0051) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, -195 dyne.sek/cm5 (p=0,0017) hjá þeim sem fengu

40 mg þrisvar á sólarhring og -320 dyne.sek/cm5 (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Hundraðshluta minnkun í PVR (11,2% hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 12.9 % hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 23.3 % hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) var hlutfallslega meiri en minnkun í viðnámi blóðrásarkerfis líkamans (systemic vascular resistance (SVR)) (7,2% hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 5,9 % hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 14.4 % hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) eftir 12 vikna meðferð. Áhrif síldenafíls á dánartíðni eru óþekkt.

Hærra hlutfall sjúklinga sem fékk hverja skammtastærð af síldenafíli (þ.e. 28% þeirra sem fengu

20 mg þrisvar á sólarhring, 36% þeirra sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 42% þeirra sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) sýndi bata um a.m.k. einn WHO starfhæfniflokk eftir 12 vikur, borið saman við þá sem fengu lyfleysu (7 %). Tilsvarandi hlutfallslegar líkur voru 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p<0,0001).

Niðurstöður rannsókna á langtímalifun hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið lyf áður

Sjúklingum sem tóku þátt í lykilsamanburðarrannsókninni gafst kostur á að taka þátt í opinni langtímaframhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 87 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Í lykilsamanburðarrannsókninni fengu alls 207 sjúklingar meðferð með Revatio og var langtímalifun þeirra metin í að minnsta kosti 3 ár. Í þessum hópi var Kaplan-Meier mat á 1 árs lifun 96%, 2 ára lifun 91% og 3 ára lifun 82%. Lifun sjúklinga í starfhæfnisflokki II við upphaf rannsóknarinnar var 99% eftir 1 ár, 91% eftir 2 ár og 84% eftir 3 ár og hjá sjúklingum í starfhæfnisflokki III við upphaf rannsóknarinnar var lifun 94%, eftir 1 ár, 90% eftir 2 ár og 81% eftir 3 ár.

Verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)(notað samtímis epópróstenóli)

Stýrð slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 267 sjúklingum með PAH sem voru í meðferð með epópróstenóli í æð. Í PAH sjúklingahópnum voru einnig sjúklingar með PAH af óþekktum orsökum (212/267, 79%) og PAH tengdan bandvefssjúkdómum (55/267, 21%). Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (68/267, 26%) eða III (175/267, 66%), færri sjúklingar voru í flokki I (3/267, 1%) eða IV (16/267, 6%) við upphafsgildi. Starfhæfnisflokkur nokkurra sjúklinga (5/267, 2%), samkvæmt flokkun WHO, var óþekktur. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (gefið í stöðluðum skömmtum, fyrst 20 mg,

síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar sinnum á sólarhring, að því marki sem það þoldist) gefið samtímis epóprostenóli í æð.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 16 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilegur ávinningur var af síldenafíl meðferð samanborið við lyfleysu á 6 mínútna gönguvegalengd. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 26 metrar eftir gjöf með síldenafíli (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Áhrif meðferðar með síldenafíli var 38,4 metrar hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi gönguvegalengdar ≥325 metrar en hjá sjúklingum með upphafsgildi gönguvegalengdar <325 metrar voru áhrif meðferðar með lyfleysu 2,3 metrar. Áhrif meðferðar hjá sjúklingum með PAH af óþekktum orsökum var 31,1 metrar samanborið við 7,7 metra hjá sjúklingum með PAH tengdan bandvefssjúkdómum. Munurinn á niðurstöðum á milli þessara slembiröðuðu undirhópa gæti stafað af því hversu takmarkað úrtakið var.

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðaltals lungnaslagæðaháþrýstingi (mPAP) sást hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu gaf meðferð með síldenafíli að meðaltali -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Tími fram að klínískri versnun var annar endapunktur rannsóknarinnar og var skilgreindur sem tíminn frá slembiröðun og að fyrsta tilviki klínískrar versnunar (dauða, lungnaígræðslu, upphafi bósentan meðferðar eða klínískrar versnunar sem leiddi til breytinga á epóprostenól meðferð). Meðferð með síldenafíli seinkaði marktækt klínískri versnun PAH samanborið við lyfleysu (p=0,0074). Klínísk versnun kom fram hjá 23 einstaklingum sem fengu lyfleysu (17,6%) samanborið við 8 einstaklinga sem fengu síldenafíl (6,0%).

Langtímagögn um lifun í rannsókninni á notkun samtímis epóprostenóli

Sjúklingar sem hófu þátttöku í rannsókninni á notkun lyfsins til viðbótar meðferð með epóprostenóli voru gjaldgengir til þátttöku í opinni langtíma framhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 68 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Alls fengu 134 sjúklingar Revatio í upphaflegu rannsókninni og var fylgst með langtímalifun þeirra að lágmarki í 3 ár. Kaplan-Meier spágildi um lifun í þessu þýði var 92% eftir 1 ár, 81% eftir 2 ár og 74% eftir 3 ár.

Öryggi og verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (við notkun samhliða bósentani)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu var gerð á 103 klínískt stöðugum þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting (í WHO starfshæfniflokkum II og III) í meðferð með bósentani sem að lágmarki stóð yfir í þrjá mánuði. Í sjúklingahópnum með lungnaslagæðaháþrýsting voru einnig sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (20 mg þrisvar á dag) ásamt bósentani (62,5125 mg tvisvar á dag). Frumendapunkturinn var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Niðurstöðurnar benda til þess að enginn marktækur munur sé á meðaltalsbreytingu á 6 mínútna gönguvegalengd, miðað við upphafsgildi, milli síldenafíls (20 mg þrisvar á dag) og lyfleysu (13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: - 1,78 til 29,95), í þeirri röð).

Mismunur á 6 mínútna gönguvegalengd kom fram hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (67 þátttakendur) voru 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) í hópnum sem fékk síldenafíl og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) í hópnum sem fékk lyfleysu. Hins vegar voru meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum (36 þátttakendur) -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) í hópnum sem fékk síldenafíl og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) í hópnum sem fékk lyfleysu.

Á heildina litið voru aukaverkanirnar yfirleitt svipaðar hjá báðum meðferðarhópunum (síldenafíl með bósentani annars vegar og hins vegar bósentan eitt sér) og í samræmi við þekkt öryggi síldenafíls þegar það er notað í einlyfja meðferð (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Börn

Alls voru 234 sjúklingar á aldrinum 1 til 17 ára meðhöndlaðir í slembiraðaðri, tvíblindri fjölsetra rannsókn á skammtastærðum hjá samhliða hópum, með samanburði við lyfleysu. Sjúklingar (38% karlkyns og 62% kvenkyns) vógu 8 kg og höfðu lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktum orsökum [33%], eða tengdan meðfæddum hjartagöllum [tenging milli slagæða- og lungnablóðrásar 37%, eftir skurðaðgerð 30%]. Í þessari rannsókn voru 63 af 234 (27 %) sjúklingum yngri en 7 ára (lítill skammtur af síldenafíli = 2; miðlungs skammtur = 17; stór skammtur = 28; lyfleysa = 16) og 171 af 234 (73%) sjúklingum voru 7 ára eða eldri (lítill skammtur af síldenafíli = 40; miðlungs skammtur = 38; stór skammtur = 49; lyfleysa = 44). Flestir sjúklingar voru í WHO starfshæfnisflokki I (75/234, 32%) eða II (120/234, 51%) við upphaf rannsóknar; færri sjúklingar voru í starfshæfnisflokki III (35/234, 15%) eða IV (1/234, 0.4%); WHO starfshæfnisflokkur var ekki þekktur fyrir nokkra sjúklinga (3/234, 1.3%).

Sjúklingar höfðu ekki áður fengið sértæka meðferð við lungnaslagæðaháþrýstingi, auk þess sem hvorki notkun prostasýklína, prostasýklín hliðstæðna eða mótverkandi efna fyrir endóþelín viðtaka, né arginínuppbótar, nítrata, alfa-blokka eða öflugra CYP450 3A4 hemla var leyfð í rannsókninni.

Aðalmarkmið rannsóknarinnar var að meta verkun 16 vikna langtímameðferðar með síldenafíli til inntöku hjá börnum til að bæta áreynslugetu sem mæld var með hjarta-lungna áreynsluprófi (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) hjá þeim sjúklingum sem höfðu nægilegan þroska til að framkvæma prófið, n = 115). Auka mælipunktar voru blóðflæðigildi, einkenni, WHO starfshæfnisflokkun, breytingar á annarri meðhöndlun og mat á lífsgæðum.

Sjúklingum var raðað í meðferðarhópa sem fengu einhverja þriggja meðferða með síldenafíli, lítinn (10 mg), miðlungs (10-40 mg) eða stóran (20-80 mg) skammt af Revatio þrisvar á dag, eða lyfleysu. Raunskammtar innan hvers hóps fóru eftir líkamsþyngd (sjá kafla 4.8). Hlutfall sjúklinga sem fengu stuðningsmeðferð við upphaf rannsóknar (segavarnarlyf, dígoxín, kalsíumgangablokka, þvagræsilyf og/eða súrefni) var svipað í samanlögðum hópunum sem fengu síldenafíl (47,7%) og í hópnum sem fékk lyfleysu (41,7%).

Aðalmælibreytan var hlutfallsleg breyting á hámarks súrefnisupptöku VO2 frá upphafi rannsóknar til viku 16 í samanlögðum skammtahópunum, mælt með CPET-prófi og leiðrétt með tilliti til lyfleysu (tafla 2). Alls var unnt að meta 106 af 234 (45%) sjúklingum með CPET-prófi, en það voru börn 7 ára og eldri sem höfðu nægilegan þroska til að framkvæma prófið. Hjá börnum yngri en 7 ára (samanlagður fjöldi sem fékk einhverja skammtastærð af síldenafíli = 47; fjöldi sem fékk lyfleysu = 16) var eingöngu unnt að meta aðra mælipunkta. Meðaltal hámarks súrefnisupptöku (VO2) við upphaf rannsóknarinnar voru sambærileg í öllum hópunum sem fengu síldenafíl (17,37 til 18,03 ml/kg/mín), en aðeins hærri í hópnum sem fékk lyfleysu (20,02 ml/kg/mín). Niðurstöður aðalgreiningarinnar (sameinaðir hópar sem fengu síldenafíl bornir saman við hópinn sem fékk lyfleysu) voru ekki tölfræðilega marktækar (p = 0,056) (sjá töflu 2). Metinn munur á hópnum sem fékk miðlungs skammt af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var 11,33% (95% öryggismörk: 1,72 til 20,94) (sjá töflu 2).

Tafla 2: % Breyting á hámarks VO2 frá upphafi rannsóknar eftir meðferðarhópum, leiðrétt með tilliti til lyfleysu

Meðferðarhópur

Metinn munur

95% öryggismörk

Lítill skammtur (n=24)

3,81

-6,11; 13,73

Miðlungs skammtur (n=26)

11,33

1,72; 20,94

Stór skammtur (n=27)

7,98

-1,64; 17,60

Sameinaðir skammtahópar (n=77)

7,71(p = 0,056)

-0,19; 15,60

n=29 í lyfleysuhópnum

Mat var byggt á ANCOVA og leiðrétt með tilliti til skýribreytanna (covariates) hámarks VO2 við upphaf rannsóknar, uppruna sjúkdóms og líkamsþyngdar

Skammtatengdur ávinningur sást á viðnámsstuðli lungnablóðrásar (pulmonary vascular resistance index, PVRI) og meðalblóðþrýstingi í lungnaslagæð (mean pulmonary arterial pressure, mPAP). Hjá

hópunum sem fengu miðlungs og stóra skammta af síldenafíli sást lækkun á PVRI miðað við hópinn sem fékk lyfleysu, um 18% (95% öryggismörk: 2% til 32%) hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og um 27% (95% öryggismörk: 14% til 39%) hjá hópnum sem fékk stóra skammta; en munur á hópnum sem fékk litla skammta af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var ekki marktækur

(2% munur). Breytingar á mPAP frá upphafi rannsóknar, borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu, voru -3.5 mmHg (95% öryggismörk: -8,9; 1,9) hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta af síldenafíli og -7.3 mmHg (95% öryggismörk: -12,4; -2,1) hjá hópnum sem fékk stóra skammta af síldenafíli; munur á hópnum sem fékk litla skammta af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var lítill

(1,6 mmHg munur). Bati sást á hjartaútfalli (cardiac index) hjá öllum þremur hópunum sem fengu síldenafíl borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu, 10% hjá hópnum sem fékk litla skammta, 4% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 15% hjá hópnum sem fékk stóra skammta.

Marktækur ávinningur varðandi starfshæfnisflokkun, borið saman við lyfleysu, sást aðeins hjá sjúklingum sem fengu stóra skammta af síldenafíli. Hlutfallslegar líkur á ávinningi borið saman við lyfleysu voru 0,6 fyrir hópinn sem fékk litla skammta af síldenafíli (95% öryggismörk: 0,18; 2,01), 2,25 fyrir hópinn sem fékk miðlungs skammta (95% öryggismörk: 0,75; 6,69) og 4,52 fyrir hópinn sem fékk stóra skammta (95% öryggismörk: 1,56; 13,10).

Gögn úr langtímaframhaldsrannsókn

Af þeim 234 börnum sem fengu meðferð í skammtímarannsókninni með samanburði við lyfleysu tóku 220 þátt í langtímaframhaldsrannsókninni. Þátttakendum sem höfðu verið í lyfleysuhópnum í skammtímarannsókninni var slembiraðað á ný í meðferð með síldenafíli; sjúklingar sem vógu ≤ 20 kg voru settir í hópana sem fengu miðlungs eða stóra skammta (1:1) en sjúklingar sem vógu > 20 kg voru settir í hópana sem fengu litla, miðlungs eða stóra skammta (1:1:1). Af samtals 229 þátttakendum sem fengu síldenafíl voru 55 í lágskammtahópnum, 74 í hópnum sem fékk miðlungsskammta og 100 í hópnum sem fékk stóra skammta. Heildartímalengd meðferðar frá upphafi tvíblinda hlutans fyrir einstaka þátttakendur var á bilinu 3 til 3.129 dagar í skammtíma- og langtímarannsóknunum. Miðgildi fyrir lengd meðferðar með síldenafíli hjá meðferðarhópnum sem fékk síldenafíl var 1.696 dagar (að undanskildum þeim 5 þátttakendum sem fengu lyfleysu í tvíblinda hlutanum og fengu ekki meðferð í langtímaframhaldsrannsókninni).

Kaplan-Meier mat á lifun eftir 3 ár meðal sjúklinga sem vógu > 20 kg við upphaf rannsóknarinnar var 94% hjá hópnum sem fékk litla skammta, 93% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 85% hjá hópnum sem fékk stóra skammta; mat á lifun meðal sjúklinga sem vógu ≤ 20 kg við upphaf rannsóknarinnar var 94% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 93% hjá hópnum sem fékk stóra skammta (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Meðan á rannsókninni stóð var tilkynnt um 42 dauðsföll, ýmist meðan á meðferð stóð eða tilkynnt var um þau við eftirfylgni sem viðhöfð var til að fylgjast með afdrifum þátttakenda. 37 dauðsföll höfðu orðið áður en eftirlitsnefnd með rannsókninni lagði til að skammtar væru minnkaðir hjá sjúklingum, vegna greinilegrar fjölgunar dauðsfalla með stækkandi skömmtum af síldenafíli. Af þessum

37 dauðsföllum var fjöldinn (%) 5/55 (9,1%) í hópnum sem fékk litla skammta, 10/74 (13,5%) í hópnum sem fékk miðlungs skammta og 22/100 (22%) í hópnum sem fékk stóra skammta af síldenafíli. Síðar var tilkynnt um 5 dauðsföll til viðbótar. Dánarorsakir tengdust lungnaslagæðaháþrýstingi. Ekki á að nota stærri skammta en ráðlagt er handa börnum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Hámarks VO2 var metin 1 ári eftir upphaf rannsóknarinnar með samanburði við lyfleysu. Hjá þeim sjúklingum sem fengu síldenafíl og höfðu nægilegan þroska til að framkvæma CPET-prófið hafði hámarks VO2 ekki versnað frá upphafi síldenafílmeðferðar hjá 59/114 sjúklingum (52%). Ennfremur hafði WHO starfshæfnisflokkun haldist óbreytt eða batnað í mati eftir 1 ár hjá 191 af 229 sjúklingum (83%) sem fengu síldenafíl.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Revatio við lungnaslagæðaháþrýstingi hjá nýburum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Síldenafíl frásogast hratt. Hámarksblóðþéttni næst innan 30 til 120 mínútna (miðgildi 60 mínútur) eftir inntöku á fastandi maga. Nýting (absolute bioavailability) eftir inntöku er að meðaltali 41% (frá 25-63%). Við inntöku síldenafíls skammta þrisvar á sólarhring jókst AUC og Cmax í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 20-40 mg. Eftir inntöku á 80 mg skömmtum þrisvar á sólarhring kom fram meiri aukning í plasmastyrk síldenafíls en í hlutfalli við skammta. Aðgengi (bioavailability) síldenafíls hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring, var að meðaltali 43% hærra (90% Cl: 27%-60%) samanborið við lægri skammtana.

Þegar síldenafíl er tekið inn samtímis mat dregur úr frásogshraða þannig að Tmax næst að meðaltali um 60 mínútum síðar og Cmax lækkar að meðaltali um 29%, en umfang frásogs (frásogað magn) minnkaði ekki marktækt (AUC minnkaði um 11%).

Dreifing

Dreifingarrúmmál (Vss) síldenafíls við stöðuga þéttni er að meðaltali 105 l, sem bendir til þess að efnið dreifist út í vefi. Eftir inntöku á 20 mg þrisvar á sólarhring er meðaltalshámarksþéttni síldenafíls í plasma við jafnvægi um 113 ng/ml. Síldenafíl og aðalumbrotsefni þess, sem finnst í blóði N-desmetýlsíldenafíl, eru um það bil 96% bundin við plasmaprótein. Próteinbinding er óháð heildarþéttni efnanna.

Umbrot

Síldenafíl umbrotnar aðallega fyrir tilstilli ísóensímanna CYP3A4 (aðalumbrot) og CYP2C9 (í minna mæli) í frymisneti í lifrar. Aðalumbrotsefnið í blóði myndast við N-desmetýleringu síldenafíls. Þetta umbrotsefni er álíka fosfódíesterasa sértækt og síldenafíl og verkun þess in vitro gagnvart PDE5 er um 50% af verkun síldenafíls. N-desmetýl umbrotsefnið umbrotnar enn frekar og er helmingunartími þess þá um 4 klst. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH) er plasmaþéttni N-desmethýl umbrotsefnisins um það bil 72% af plasmaþéttni síldenafíls eftir 20 mg skammta þrisvar á sólarhring (sem þýðir að umbrotaefni leggi til 36% af lyfhrifum síldenafíls). Eftirfylgjandi áhrif á verkun er óþekkt.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun síldenafíls er 41 l/klst. og helmingunartíminn er 3-5 klst. Eftir inntöku síldenafíls eða gjöf þess í æð skilst það út sem umbrotsefni, einkum með hægðum (um 80% af gefnum skammti eftir inntöku) og í minna mæli með þvagi (um 13% af gefnum skammti eftir inntöku).

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir

Hjá heilbrigðum öldruðum sjálfboðaliðum (65 ára og eldri) kom í ljós að úthreinsun síldenafíls er lægri, þannig að blóðþéttni síldenafíls og hins virka N-desmetýl umbrotsefnis var um það bil 90% hærri en hjá yngri heilbrigðum sjálfboðaliðum (18-45 ára). Vegna mismunandi próteinbindingar hjá mismunandi aldurshópum var hliðstæð aukning á þéttni óbundins síldenafíls í blóði um 40%.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-80 ml/mín.) breyttust lyfjahvörf ekki eftir inntöku 50 mg skammts í eitt skipti. Hjá sjálfboðaliðum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) minnkaði úthreinsun síldenafíls og leiddi til meðaltals hækkunar á AUC og Cmax um 100% og 88% miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi og með eðlilega nýrnastarfsemi. Auk þessa hækkuðu AUC og Cmax-gildi N-desmetýl umbrotsefnisins marktækt, eða um 200% og 79% talið í sömu röð.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með væga- til meðalsvæsna skorpulifur (Child-Pugh A og B) minnkaði úthreinsun síldenafíls sem leiddi til aukningar á AUC (85%) og Cmax (47%) samanborið við sjálfboðaliða í sama aldurshópi án skertrar lifrarstarfsemi. Auk þess hækkuðu gildi AUC og C max fyrir N-desmethyl

umbrotsefnið umtalsvert eða um 154% og 87% talið í sömu röð hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf síldenafíls hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjahvörf hjá sjúklingaþýðinu

Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting reyndist meðaltals blóðþéttni við jafnvægi vera 20-50% meiri en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir 20-80 mg skammta þrisvar sinnum á sólarhring. Samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða varð tvöföldun á Cmin. Þetta bendir til þess að úthreinsun sé minni og/eða aðgengi eftir inntöku síldenafíls sé meira hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Börn

Greining á lyfjahvörfum síldenafíls hjá sjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á lyfinu hjá börnum sýndi að hjá börnum hefur líkamsþyngd forspárgildi varðandi útsetningu fyrir lyfinu. Helmingunartími síldenafíls í plasma var metinn á bilinu 4,2 til 4,4 klukkustundir fyrir sjúklinga með líkamsþyngd á bilinu 10 til 70 kg og kom enginn munur í ljós sem talinn var geta haft klíníska þýðingu. Cmax eftir stakan 20 mg skammt af síldenafíli til inntöku var metið sem 49 ng/ml hjá 70 kg sjúklingum, 104 ng/ml hjá 20 kg sjúklingum og 165 ng/ml hjá 10 kg sjúklingum. Cmax eftir stakan

10 mg skammt af síldenafíli til inntöku var metið sem 24 ng/ml hjá 70 kg sjúklingum, 53 ng/ml hjá 20 kg sjúklingum og 85 ng/ml hjá 10 kg sjúklingum. Tmax var metið sem u.þ.b. 1 klukkustund og var nánast óháð líkamsþyngd.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroskun.

Hjá rottuungum sem fengu fyrir og eftir fæðingu 60 mg/kg síldenafíls kom fram minni fæðingarþyngd, minni þyngd á fyrsta degi og minnkaðar lífslíkur á fjórða degi eftir skammta sem gefa um það bil fimmtíufalda útsetningu (exposure) miðað við 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring handa mönnum. Áhrif í forklínískum rannsóknum komu fram eftir skammta sem eru langt fyrir ofan hámarksskammta handa mönnum, hefur þetta litla þýðingu fyrir klíníska notkun hjá mönnum.

Engar aukaverkanir, sem ekki sáust einnig í klínískum rannsóknum en gætu haft þýðingu fyrir klíníska notkun, komu fram hjá dýrum sem fengu lyfið í skömmtum sem samsvara klínískri notkun þess.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi

Kalsíumhýdrógenfosfat (vatnsfrítt) Kroskarmellósunatríum Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Hýprómellósi

Títandíoxíð (E171)

Mjólkursykureinhýdrat

Glyceróltriacetat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/ál þynnuspjöld með 90 töflum. 90 töflur í hverri öskju.

90 x 1 tafla í PVC/ál rifgataðri stakskammtaþynnu.

PVC/ál þynnuspjöld með 300 töflum. 300 töflur í hverri öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Bretland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. október 2005.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2010.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á: http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Revatio 0,8 mg/ml stungulyf, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausn inniheldur 0,8 mg síldenafíl (sem sítrat). Hvert 20 ml hettuglas inniheldur 12,5 ml af lausn (10 mg síldenafíl sem sítrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Revatio stungulyf, lausn er ætlað til meðferðar handa fullorðnum sjúklingum (≥ 18 ára) með lungnaslagæðaháþrýsting sem þegar taka Revatio til inntöku og geta tímabundið ekki tekið inn lyf, en eru annars klínískt og blóðaflsfræðilega stöðugir.

Revatio (til inntöku) er ætlað sem meðferð til að bæta áreynslugetu hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem er samkvæmt flokkun WHO af starfhæfnisflokki II og III. Sýnt hefur verið fram á árangur hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (primary pulmonary hypertension) og lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við bandvefssjúkdóma.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð á að hefja og vera undir eftirliti læknis með reynslu af meðferð lungnaslagæðaháþrýstings. Ef klínísk merki versnunar koma fram þrátt fyrir Revatio meðferð á að hugleiða önnur meðferðarúrræði.

Revatio stungulyf, lausn skal gefa sjúklingum sem þegar hafa fengið Revatio til inntöku, í staðinn fyrir töflur, þegar þeir geta einhverra hluta vegna ekki tekið inn Revatio tímabundið.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun stærri skammta en 12,5 ml (10 mg) þrisvar á sólarhring.

Skammtar

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur er 10 mg (samsvarar 12,5 ml) þrisvar sinnum á sólarhring, gefið sem inndæling (bolus) í bláæð (sjá kafla 6.6).

Áætlað er að 10 mg skammtur af Revatio stungulyfi, lausn gefi sambærilega útsetningu fyrir síldenafíli og N-desmetýl umbrotsefni þess og sambærileg lyfjafræðileg áhrif og þegar 20 mg skammtur er tekinn inn.

Sjúklingar sem nota önnur lyf

Almennt á eingöngu að breyta skömmtum að undangengnu nákvæmu mati á kostum umfram áhættu. Við gjöf síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar taka CYP3A4 hemla svo sem erýtrómýsín eða sakvínavír skal íhuga hvort minnka eigi skammta í 10 mg tvisvar á sólarhring. Mælt er með að minnka skammta í 10 mg einu sinni á sólarhring ef síldenafíl er gefið samtímis kröftugri CYP3A4 hemlum

eins og klaritrómýcíni, telitrómýcíni og nefazódóni. Sjá kafla 4.3 varðandi notkun síldenafíls samtímis öflugustu CYP3A4 hemlum. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum síldenafíls ef það er gefið samtímis CYP3A4 hvötum (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á að breyta skömmtum hjá öldruðum. Klínískur árangur metinn eftir 6 mínútna göngupróf getur verið minni hjá öldruðum.

Skert nýrnastarfsemi:

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, þar með talið alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A og B). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 10 mg tvisvar á sólarhring.

Ekki á að gefa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) Revatio (sjá kafla 4.3).

Börn

Ekki er mælt með notkun Revatio stungulyfs fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Þegar meðferð er hætt

Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að ekki sé samhengi milli endurkomu lungnaslagæðaháþrýstings og þess að Revatio meðferð til inntöku er hætt skyndilega. Til að komast hjá hugsanlegri skyndilegri versnun þegar meðferð er hætt er mælt með því að minnka skammta smám saman. Mælt er með auknu eftirliti á þessu tímabili.

Lyfjagjöf

Revatio stungulyf, lausn er gefið sem stök inndæling (bolus) í bláæð.

Sjá notkunarleiðbeiningar í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samtímis gjöf efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítrít) eða hvers konar nítrata vegna lágþrýstingsáhrifa nítrata (sjá kafla 5.1).

Ekki má gefa PDE5 hemla að meðtöldu síldenafíli samhliða guanýlatsýklasa-örvum (e. guanylate cyclase stimulators), svo sem riokígúati, þar sem það getur leitt til lágþrýstings með einkennum (sjá kafla 4.5).

Samtímis notkun kröftugustu CYP3A4 hemlanna (t.d. ketakónazól, ítrakonazól, rítrónavír) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar sem hafa tapað sjón á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), hvort sem það er talið tengjast notkun hemla fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5 hemla) eða ekki (sjá kafla 4.4).

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá eftirtöldum sjúklingahópum og því mega þeir ekki nota lyfið:

Sjúklingar með alvarlega lifrarbilun, Nýlegt heilablóðfall eða hjartadrep,

Sjúklingar með alvarlegan lágþrýsting (blóðþrýstingur <90/50 mmHg) í byrjun.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi gjöf síldenafíls í bláæð hjá sjúklingum sem eru klínískt eða blóðaflsfræðilega óstöðugir. Þess vegna er notkun lyfsins ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingahópi.

Verkun Revatio hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlegan lungnaslagæðaháþrýsting (starfhæfnisflokkur IV). Ef klínísk einkenni versna á að hugleiða meðferðir sem mælt er með þegar sjúkdómurinn er kominn á hátt stig (t.d. epoprostenol) (sjá kafla 4.2).

Kostir síldenafíls meðferðar umfram áhættu (benefit-risk balance) hafa ekki verið metnir hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem talinn er vera í WHO starfhæfnisflokki I.

Rannsóknir á síldenafíli hafa verið gerðar hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, tengdan bandvefssjúkdómum og tengdan meðfæddum hjartagöllum (sjá kafla 5.1). Ekki er mælt með notkun síldenafíls við aðrar gerðir lungnaslagæðaháþrýstings.

Sjónufreknur

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónu eins og sjónufreknur (retinitis pigmentosa) (lítill hluti þessara sjúklinga er með arfgengan sjúkdóm í fosfódíesterasa) og þess vegna er notkun þess ekki ráðlögð.

Æðavíkkandi áhrif

Þegar síldenafíli er ávísað á læknirinn að íhuga vandlega hvort sjúklingar með ákveðna undirliggjandi sjúkdóma gætu fengið aukaverkanir vegna hinna mildu til meðalvægu æðaútvíkkandi eiginleika síldenafíls, t.d. sjúklingar með lágþrýsting, vökvatap (fluid depletion), alvarlega útstreymishindrun í vinstri slegli eða truflun í ósjálfráða taugakerfinu (sjá kafla 4.4).

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Eftir markaðssetningu hefur, í tengslum við tímabundna notkun síldenafíls við ristruflunum, verið greint frá alvarlegum hjarta- og æðaáföllum, þar á meðal kransæðastíflu, hvikulli hjartaöng (unstable angina), skyndilegum hjartadauða, sleglatakttruflunum, heilablæðingu, skammvinnum heilaeinkennum vegna blóðþurrðar (transient ischemic attack), háþrýstingi og lágþrýstingi. Flestir þessara sjúklinga, en þó ekki allir, voru fyrir í hættu á að fá hjarta- eða æðaáfall. Mörg þeirra tilvika sem greint var frá áttu sér stað meðan á samförum stóð eða fljótlega að þeim loknum og nokkur tilvikanna áttu sér stað skömmu eftir inntöku síldenafíls án þess að kynferðisleg örvun ætti sér stað. Ekki er unnt að kveða upp úr um það hvort þessi atvik tengjast þessum þáttum beint eða öðrum þáttum.

Standpína

Gæta skal varúðar við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með vanskapaðan getnaðarlim (t.d. vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (cavernous fibrosis) eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem haldnir eru sjúkdómum sem geta valdið standpínu (t.d. sigðfrumublóðleysi, mergæxli (multiple myeloma) eða hvítblæði).

Eftir markaðssetningu síldenafíls hefur verið greint frá langvarandi stinningu getnaðarlims og standpínu. Sjúklingar skulu leita læknishjálpar án tafar ef stinning varir lengur en 4 klukkustundir. Ef standpínan er ekki meðhöndluð strax getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlimi og varanlegs getuleysis (sjá kafla 4.8).

Æðaþrengingakreppa hjá sjúklingum með sigðkornablóðleysi

Ekki má nota síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting af völdum sigðkornablóðleysis (sickle cell anaemia). Í klínískri rannsókn var tilkynnt oftar um æðaþrengingakreppu (vaso-occlusive crisis)

sem þarfnaðist sjúkrahúsinnlagnar hjá sjúklingum sem fengu Revatio en hjá þeim sem fengu lyfleysu og leiddi það til þess að rannsókninni var hætt fyrr en áætlað var.

Sjónkvillar

Greint hefur verið frá tilvikum um sjónskerðingu í tengslum við notkun síldenafíls og annarra

PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy ((NAION)), sjaldgæfur kvilli, bæði einstökum tilvikum og í áhorfsrannsókn, í tengslum við notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að hætta töku Revatio og hafa strax samband við lækni ef þeir finna fyrir skyndilegri sjónskerðingu (sjá kafla 4.3).

Alfa-blokkar

Gæta skal varúðar þegar síldenafíl er gefið sjúklingum sem nota alfa-blokka þar sem samtímis notkun þessara lyfja getur valdið lágþrýstingi hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í jafnvægi hvað blóðþrýsting varðar áður en meðferð með síldenafíli hefst. Læknir á að ráðleggja sjúklingum hvernig eigi að bregðast við einkennum réttstöðuþrýstingsfalls.

Blæðingasjúkdómar

Rannsóknir in vitro benda til þess, að síldenafíl auki verkun nítróprússíðs gegn samloðun blóðflagna í mönnum. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virkt ætissár. Síldenafíl skal því aðeins gefið þessum sjúklingum eftir ítarlegt mat á kostum þess gegn áhættu.

K-vítamín antagónistar

Vera má að sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting séu í aukinni blæðingarhættu ef síldenafíl er gefið þeim sem þegar nota K-vítamín antagónista, sérstaklega sjúklingar sem eru með lungnaslagæðaháþrýsting af völdum bandvefssjúkdóms.

Þrengsli í lungnabláæðum

Engar niðurstöður eru fyrirliggjandi um síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum þrengslum í lungnabláæðum (pulmonary veno-occlusive disease). Hins vegar hefur verið greint frá lífshættulegum lungnabjúg eftir notkun æðavíkkandi lyfja (aðallega prostacýklín) hjá þessum sjúklingum. Ef merki um lungnabjúg koma fram, þegar síldenafíl er gefið sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, á að athuga hvort um sé að ræða þrengsli í lungnabláæðum.

Notkun síldenafíls með bósentani

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar eru á bósentan meðferð (sjá kafla 4.5 og 5.1)

Samtímis notkun með öðrum PDE5 hemlum

Öryggi og verkun síldenafíls þegar það er gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum, þ.á m. Viagra, hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýstingi. Samtímis meðferð er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gerðar hafa verið rannsóknir á milliverkunum hjá heilbrigðum fullorðnum karlmönnum, nema annað sé sérstaklega tekið fram, með síldenafíl til inntöku. Niðurstöður þeirra rannsókna eiga einnig við hjá öðrum sjúklingahópum og íkomuleiðum.

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl sem gefið er í bláæð

Ályktanir sem byggðar eru á lyfjahvarfamódeli benda til að milliverkanir lyfja við CYP3A4 hemla ættu að vera minni en koma fram eftir gjöf síldenafíls til inntöku. Gert er ráð fyrir að umfang milliverkana fyrir síldenafíl gefið í bláæð sé minna þar sem milliverkanir eftir inntöku eru a.m.k. að hluta til vegna áhrifa á umbrot við fyrstu umferð um lifur.

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl til inntöku

In vitro rannsóknir

Umbrot síldenafíls verða fyrst og fremst fyrir áhrif cýtókróm P450 (CYP) ísóensímanna 3A4 (að mestu leyti) og 2C9 (í minna mæli). Því geta hemlar þessara ísóensíma dregið úr úthreinsun síldenafíls og hvatar þeirra aukið úthreinsun síldenafíls. Sjá skammtaráðleggingar í köflum 4.2 og 4.3.

In vivo rannsóknir

Lagt hefur verið mat á samtímis gjöf síldenafíls til inntöku og epoprostenóls gefið í bláæð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Verkun og öryggi síldenafíls samtímis öðrum lyfjum til meðferðar á lungnaslagæðaháþrýstingi (t.d. ambrísentan, ilóprost) hefur ekki verið rannsakað með klínískum samanburðarrannsóknum. Því er ráðlagt að gæta varúðar ef slík lyf eru gefin samtímis.

Öryggi og verkun síldenafíls þegar það er gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.4).

Mat á lyfjahvörfum hjá mönnum, sem byggt er á gögnum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, bendir til þess að úthreinsun síldenafíls minnki og/eða aðgengi eftir inntöku aukist ef CYP3A4 hvarfefni eða CYP3A4 hvarfefni og beta-blokkar eru gefnir samtímis. Þetta voru einu þættirnir sem höfðu tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf síldenafíls við inntöku hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting. Útsetning síldenafíls hjá sjúklingum sem fengu einnig CYP3A4 hvarfefni og CYP3A4 hvarfefni ásamt beta-blokkum var 43% og 66% meiri, talið í sömu röð, en hjá sjúklingum sem ekki tóku þessi lyf samtímis síldenafíli. Útsetning síldenafíls reyndist fimm sinnum meiri eftir inntöku 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring samanborið við útsetningu eftir inntöku 20 mg þrisvar á sólarhring. Þetta þéttnibil er í samræmi við aukna útsetningu síldenafíls sem kom fram í sérstökum rannsóknum á milliverkunum CYP3A4 hemla (nema mjög kröftugustu CYP3A4 hemlanna eins og ketókónazól, ítrakónazól, rítónavír).

CYP3A4 hvatar virðast hafa talsverð áhrif á lyfjahvörf síldenafíls til inntöku hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting og var það staðfest með in-vivo rannsókn á milliverkunum við bósentan sem er CYP3A4 hvati.

Samtímis inntaka bósentans (meðalkröftugur hvati CYP3A4, CYP2C9 og hugsanlega CYP2C19) 125 mg tvisvar sinnum á sólarhring og inntaka 80 mg síldenafíls þrisvar sinnum á sólarhring (við stöðuga blóðþéttni) gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum í 6 sólarhringa leiddi til 63% minnkunar á AUC síldenafíls. Þýðisgreining á gögnum um lyfjahvörf síldenafíls hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting úr klínískum rannsóknum, þ.m.t. 12 vikna rannsókn til að meta öryggi og

verkun síldenafíls til inntöku þegar 20 mg skammtar voru gefnir þrisvar á dag til viðbótar við stöðugan skammt af bósentani (62,5 mg – 125 mg tvisvar á dag), benti til minnkaðrar útsetningar síldenafíls þegar það var gefið samhliða bósentani, sem er svipað og kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Fylgjast þarf nákvæmlega með verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota samtímis kröftuga CYP3A4 hvata, svo sem karbamazepín, fenýtóín, fenóbarbital, jóhannesarjurt og rifampicín.

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins rítónavírs, sem er mjög öflugur P450 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring) og inntöku eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 300% (ferföld) hækkun á Cmax síldenafíls og 1.000% (ellefuföld) hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Eftir 24 klst. voru blóðgildi síldenafíls enn u.þ.b. 200 ng/ml, en þegar síldenafíl var gefið eitt sér voru blóðgildi þess u.þ.b. 5 ng/ml. Þetta er í samræmi við þá umtalsverðu verkun sem rítónavír hefur á fjöldann allan af P450 ensímhvarfefnum. Með hliðsjón af niðurstöðum úr þessum lyfjahvarfarannsóknum er ekki mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.3).

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins sakvínavírs, sem er CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (1.200 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og inntöku eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 140% hækkun á Cmax síldenafíls og 210% hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf sakvínavírs. Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2.

Eftir inntöku eins 100 mg skammts af síldenafíli með erýtrómýsíni, sem er miðlungi öflugur CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 5 daga) varð 182% hækkun á útsetningu síldenafíls (AUC). Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2. Hjá heilbrigðum körlum, sem voru sjálfboðaliðar, komu engar vísbendingar í ljós um að azitrómýsín (500 mg daglega í þrjá daga) hefði áhrif á AUC, Cmax, tmax, útskilnaðarhraðastuðul né heldur í kjölfar þess á helmingunartíma síldenafíls til inntöku eða þess umbrotsefnis, sem mest er af í blóði. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli címetidín (800 mg), sem er cýtókróm P450 hemill og ósértækur hvað varðar CYP3A4, 56% aukningu á blóðþéttni síldenafíls þegar það var gefið samtímis síldenafíli til inntöku (50 mg). Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum.

Gert er ráð fyrir að kröftugustu hemlar CYP3A4, svo sem ketókónazól og itrakónazól muni hafa sömu áhrif og rítónavír (sjá kafla 4.3). Gert er ráð fyrir að hemlar CYP3A4 eins og klaritrómýsín, telitrómýsín og nefazódón hafi áhrif sem eru mitt á milli áhrifa rítónavírs og CYP3A4 hemla eins og sakvínavírs eða erytrómýsíns, búist er við sjöfaldri aukningu á útsetningu. Þess vegna er mælt með að breyta skömmtum við samtímis notkun CYP3A4 hemla (sjá kafla 4.2).

Rannsóknir á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting benda til þess að samtímis notkun beta-blokka og CYP3A4 hvarfefna geti valdið viðbótaraukningu á útsetningu síldenafíls til inntöku samanborið við gjöf CYP3A4 hvarfefnis eingöngu.

Greipaldinsafi er vægur hemill á CYP3A4 umbrot í þarmavegg og getur valdið lítils háttar aukningu á blóðþéttni síldenafíls til inntöku. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum, en ekki er ráðlagt að neyta greipaldinsafa samtímis notkun síldenafíls.

Taka eins skammts af sýrubindandi lyfi (magnesíumhýdroxíð/álhýdroxíð) hafði ekki áhrif á aðgengi síldenafíls til inntöku.

Samtímis notkun getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinyloestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf síldenafíls til inntöku.

Nicoarandil er blanda kalsíumgangaopnara og nítrata. Vegna nítrat innihaldsins getur það haft alvarlegar milliverkanir við síldenafíl (sjá kafla 4.3).

Áhrif síldenafíls til inntöku á önnur lyf

In vitro rannsóknir

Síldenafíl hefur væga hamlandi verkun á cýtókróm P450 ísóensím 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50>150 míkróM).

Engin gögn eru fyrirliggjandi um milliverkanir síldenafíls og ósértækra fosfódíesterasa hemla eins og teófýllíns eða dípýrídamóls.

In vivo rannsóknir

Engar marktækar milliverkanir komu fram þegar síldenafíl (50 mg) til inntöku var notað samtímis tolbútamíði (250 mg) eða warfaríni (40 mg) sem eru CYP2C9 hvarfefni.

Síldenafíl til inntöku hafði ekki marktæk áhrif á útsetningu atorvastatíns (AUC jókst um 11%) sem bendir til þess að síldenafíl hafi ekki klínsk mikilvæg áhrif á CYP3A4.

Engar milliverkanir komu fram milli síldenafíls (stakur 100 mg skammtur til inntöku) og akenókúmaróls.

Síldenafíl til inntöku (50 mg) jók ekki lengdan blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru (150 mg).

Síldenafíl til inntöku (50 mg) jók ekki blóðþrýstingslækkandi áhrif alkóhóls hjá heilbrigðum einstaklingum, þegar Cmax alkóhóls í blóði var að meðaltali 80 mg/dl.

Írannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum jók inntaka síldenafíls við stöðuga blóðþéttni (80 mg þrisvar sinnum á sólarhring) AUC bósentans (125 mg tvisvar sinnum á sólarhring) um 50%. Þýðisgreining á gögnum úr rannsókn á fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting í bakgrunnsmeðferð með bósentani (62,5 mg - 125 mg tvisvar á dag) benti til aukningar á AUC bósentans (20% (95% CI: 9,8 – 30,8) við samhliða gjöf síldenafíls við jafnvægi (20 mg þrisvar á dag), sem er minni breyting en kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar þeir fengu samhliða 80 mg skammt af síldenafíli þrisvar á dag (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ísérstakri rannsókn á milliverkunum hjá sjúklingum með háþrýsting sem fengu síldenafíl til inntöku (100 mg) gefið samtímis amlódipíni, kom fram 8 mmHg viðbótar lækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu. Einnig kom fram sambærileg viðbótarlækkun á þanbilsþrýstingi 7 mmHg. Þessi áhrif á blóðþrýsting eru svipuð og þegar eingöngu síldenafíl var gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Síldenafíl til inntöku (25 mg, 50 mg eða 100 mg) var í þremur sértækum lyfjamilliverkanarannsóknum, notað samtímis alfa-blokkanum doxazósíni (4 mg eða 8 mg) hjá sjúklingum með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils sem voru í stöðugu ástandi á doxazósín meðferð. Hjá þessu þýði kom fram meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í láréttri stöðu 7/7 mmHg,

9/5 mmHg og 8/4 mmHg og meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í uppréttri stöðu 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg talið í sömu röð. Þegar sjúklingum í stöðugu ástandi var gefið síldenafíl og doxazósín samtímis, greindu einstaka sjúklingar frá einkennum réttstöðuþrýstingsfalls, þar með talið sundl og yfirliðstilfinningu en ekki yfirlið. Samtímis notkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota alfa- blokka getur valdið einkennum lágþrýstings hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.4).

Síldenafíl (100 mg, stakur skammtur til inntöku) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf HIV próteasa hemilsins sakvínavírs sem er CYP3A4 ensímhvarfefni.

Í samræmi við þekkta verkun síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP-ferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á, að síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata. Samtímis notkun efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð eða nítrata, á hvaða formi sem er, er því frábending (sjá kafla 4.3).

Riokígúat

Í forklínískum rannsóknum hafa komið fram viðbótar blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5 hemlar eru notaðir samhliða riokígúati. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að riokígúat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5 hemla. Engar vísbendingar komu fram sem bentu til að samhliða notkun lyfjanna hefði gagnleg klínísk áhrif hjá rannsóknarþýðinu. Ekki má nota riokígúat ásamt PDE5 hemlum, að meðtöldu síldenafíli (sjá kafla 4.3).

Síldenafíl til inntöku hafði engin marktæk klínísk áhrif á blóðþéttni getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri og getnaðarvarnir karla og kvenna

Vegna þess að ekki liggja fyrir upplýsingar um verkun Revatio hjá þunguðum konum er ekki mælt með notkun lyfsins hjá konum á barneignaraldri nema notaðar séu viðeigandi getnaðarvarnir.

Meðganga

Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um notkun síldenafíls hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á þroska afkvæmis (sjá kafla 5.3).

Þar sem upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi ætti ekki að nota Revatio á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort síldenafíl berst í brjóstamjólk. Revatio ætti ekki að nota hjá konum með börn á brjósti.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar úr hefðbundnum rannsóknum á frjósemi hafa ekki leitt í ljós neina hættu fyrir menn (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Revatio hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Þar sem skýrt hefur verið frá svima og breytingu á sjón í klínískum rannsóknum á síldenafíli eiga sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Revatio hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir sem komið hafa fram eftir notkun Revatio í bláæð eru sambærilegar þeim sem komið hafa fram eftir notkun Revatio til inntöku. Öryggisupplýsingar um Revatio til inntöku eru notaðar til stuðnings upplýsingum um Revatio stungulyf þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Revatio stungulyfs og þar sem lyfjahvarfamódel sýna að 20 mg til inntöku og 10 mg í bláæð gefa sambærilega plasmaútsetningu.

Gjöf í bláæð

Áætlað er að 10 mg skammtur af Revatio stungulyfi, lausn gefi sambærilega heildarútsetningu fyrir fríu síldenafíli og N-desmetýl umbrotsefni þess og sambærileg samanlögð lyfjafræðileg áhrif þessara efna og þegar 20 mg skammtur er tekinn inn.

Rannsókn A1481262 var opin stakskammta rannsókn sem gerð var á einum stað til að ákvarða öryggi, þolanleika og lyfjahvörf eftir stakan skammt (10 mg) síldenafíls í bláæð sem gefinn var sem inndæling (bolus) hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem þegar voru á meðferð með og voru stöðugir á Revatio 20 mg til inntöku þrisvar á sólarhring.

Samtals 10 einstaklingar með lungnaslagæðaháþrýsting tóku þátt og luku rannsókninni. Meðaltalsbreytingar á stöðubundnum slagbils- og þanþrýstingi voru litlar (< 10 mmHg) og fóru aftur að upphafsgildi á innan við tveimur klukkustundum. Engin einkenni lágþrýstings komu fram í tengslum við þessar breytingar. Meðaltalsbreytingar á hjartsláttarhraða höfðu ekki klíníska þýðingu. Tveir einstaklingar fengu samtals 3 aukaverkanir (roða, vindgang og hitaroða). Ein alvarleg aukaverkun kom fram hjá einstaklingi með alvarlegan blóðþurrðar hjartakvilla sem fékk sleglatif og lést 6 dögum eftir að hann fékk rannsóknarlyfið. Tilfellið var talið óháð rannsóknarlyfinu.

Til inntöku

Í lykilsamanburðarrannsóknum við lyfleysu var 207 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting slembiraðað í hópa sem fengu Revatio í skömmtunum 20 mg, 40 mg eða 80 mg þrisvar á sólarhring og 70 sjúklingum var slembiraðað í hóp sem fékk lyfleysu. Meðferðartími var 12 vikur. Heildarhlutfall sjúklinga sem hættu þátttöku í rannsókninni var 2,9% í hópnum sem fékk 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, 3,0% í hópnum sem fékk 40 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring og 8,5% í hópnum sem fékk 80 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, borið saman við 2,9% í hópnum sem fékk lyfleysu. Af þeim 277 sjúklingum sem fengu meðferð í frumrannsókninni héldu 259 áfram og tóku þátt í

langtímarannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring (fjórfaldir ráðlagðir skammtar 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og eftir 3 ár fengu 87 % þeirra 183 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Ísamanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem Revatio var gefið inn sem viðbót með epóprósteóli í æð við lungnaslagæðaháþrýstingi, var 134 sjúklingum gefið Revatio (staðlaðir skammtar, í upphafi 20 mg, síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar á sólarhring, að því marki sem þeir þoldust) og epópróstenól, og 131 sjúklingi var gefin lyfleysa og epópróstenól. Meðferðartíminn var 16 vikur. Heildartíðni brottfalls sjúklinga vegna aukaverkana var 5,2% hjá þeim sem fengu síldenafíl/epópróstenól samanborið við 10,7% í lyfleysu/epópróstenól hópnum. Nýjar aukaverkanir sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá sjúklingum í síldenafíl/epópróstenól hópnum voru blóðsókn í auga, þokusýn, nefstífla, nætursviti, bakverkur og munnþurrkur. Aukaverkanir sem áður voru þekktar, höfuðverkur, roði, verkir í útlimum og bjúgur komu oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl/epópróstenól en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu/epópróstenól. Af þeim sjúklingum sem luku upphaflegu rannsókninni hófu 242 þátttöku í langtíma framhaldsrannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring og eftir 3 ár fengu 68 % þeirra 133 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Íþessum tveimur rannsóknum á Revatio til inntöku með samanburði við lyfleysu voru aukaverkanir venjulega vægar til meðal alvarlegar. Algengustu aukaverkanir, sem greint var frá oftar en eftir töku lyfleysu (meira en eða jafnt og 10%), voru höfuðverkur, roði, meltingartruflanir, niðurgangur og verkir í útlimum.

Tafla með aukaverkunum

Taflan hér fyrir neðan sýnir aukaverkanir sem komu fram hjá >1% þeirra sjúklinga sem fengu Revatio og voru algengari (>1% mismunur) hjá hópnum sem fékk Revatio í lykilsamanburðarrannsókninni við lyfleysu eða í sameinuðum niðurstöðum úr báðum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu á lungnaslagæðaháþrýstingi með skömmtum 20, 40 eða 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring. Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt flokki og tíðni (mjög algengar (≥1/10), algengar

(≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að meta á grundvelli fyrirliggjandi gagna). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu eru meðtaldar og eru skáletraðar.

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar

netjubólga, inflúensa, berkjubólga, skútabólga,

 

nefslímubólga, maga- og garnabólga

Blóð og eitlar

 

Algengar

blóðleysi

Efnaskipti og næring

 

Algengar

vökvasöfnun

Geðræn vandamál

 

Algengar

svefnleysi, kvíði

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Algengar

mígreni, skjálfti, náladofi, brunatilfinning,

 

minnkað húðskyn

Augu

 

Algengar

blæðing í sjónu, skert sjón, þokusýn, ljósfælni,

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

 

litskynvilla, blásýni, erting í augum, blóðaukning

 

í auga

Sjaldgæfar

minnkuð sjónskerpa, tvísýni, óeðlileg tilfinning í

Tíðni ekki þekkt

augum

Framlægur sjóntaugarkvilli vegna blóðþurrðar

 

án slagæðabólgu (non-arteritic anterior

 

ischaemic optic neuropathy (NAION))*, stífla í

 

æðum sjónu*, skerðing á sjónsviði*

Eyru og völundarhús

 

Algengar

svimi

Tíðni ekki þekkt

skyndilegt heyrnartap

Æðar

 

Mjög algengar

roði

Tíðni ekki þekkt

lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

blóðnasir, hósti, nefstífla

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

niðurgangur, meltingartruflanir

Algengar

magabólga, vélindisbakflæði, gyllinæð,

 

uppþemba, munnþurrkur

Húð og undirhúð

 

Algengar

hárlos, roðaþot, nætursviti

Tíðni ekki þekkt

útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

verkir í útlimum

Algengar

vöðvaþrautir, bakverkur

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

blóðmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

blæðing frá reður, sæðisblæðing

 

(haematospermia), brjóstastækkun hjá

Tíðni ekki þekkt

karlmönnum

sístaða reðurs, aukin stinning

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

íkomustað

 

Algengar

hiti

 

 

*Greint hefur verið frá þessum aukaverkunum hjá sjúklingum sem nota síldenafíl til meðferðar á ristruflunum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu í einum skammti allt að 800 mg til inntöku voru aukaverkanir sambærilegar og þær sem komu fram við lægri skammta, en þær voru tíðari og alvarlegri. Eftir töku eins 200 mg skammts jókst tíðni aukaverkana (höfuðverkur, roði/hitasteypur, svimi, meltingartruflanir, nefstífla og sjóntruflanir).

Við ofskömmtun skal meðhöndla einkenni eftir þörfum. Blóðskilun eykur sennilega ekki úthreinsun lyfsins þar sem síldenafíl er í miklum mæli bundið plasmapróteinum og skilst ekki út í þvagi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf við ristruflunum, ATC-flokkur: G04B E03.

Verkunarháttur

Síldenafíl er öflugur og sértækur hemill fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5), sem er sértækur fyrir cGMP, og veldur niðurbroti cGMP. Ensímið PDE5 finnst í stinningarvef getnaðarlims og auk þess æðakerfi lungna. Síldenafíl eykur þess vegna cGMP og veldur slökun í sléttum vöðvum í lungnaæðum. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting getur þetta leitt til æðavíkkunar í lungnaæðum og í minna mæli til almennrar æðavíkkunar.

Lyfhrif

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að síldenafíl er sértækt fyrir PDE5. Áhrif þess á PDE5 eru meiri en á aðra þekkta fosfódíesterasa. Sértæknin er 10 sinnum meiri en á PDE6, sem hefur áhrif á skynjun ljóss í sjónu (retina). Sértæknin er 80 sinnum meiri en á PDE1 og meira en 700 sinnum á PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Sér í lagi hefur síldenafíl meira en 4.000 sinnum sértækari verkun á PDE5 en á PDE3, sem er sú ísómynd fosfódíesterasa, sem er sértæk fyrir cAMP, sem hefur áhrif á stjórnun á samdráttarkrafti hjartans.

Síldenafíl hefur væga og tímabundna blóðþrýstingslækkandi verkun sem í flestum tilvikum hefur ekki klíníska þýðingu. Hjá sjúklingum með háþrýsting, sem fengu að staðaldri 80 mg til inntöku þrisvar sinnum á sólarhring, var meðaltalslækkun slagbils- og þanbilsþrýstings 9,4 mmHg og 9,1 mmHg talið í sömu röð. Eftir langvarandi notkun 80 mg til inntöku þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting komu fram minni áhrif til lækkunar blóðþrýstings (lækkun um 2 mmHg á bæði slagbils- og þanbilsþrýstingi). Ekki kom fram nein lækkun á þanbils- eða slagbilsþrýstingi eftir ráðlagða skammta þ.e. 20 mg til inntöku þrisvar sinnum á sólarhring.

Eftir einn skammt af allt að 100 mg síldenafíli sáust engar breytingar á hjartarafriti (ECG) hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir langvarandi notkun 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting var ekki greint frá klínískt marktækum breytingum á hjartarafriti.

Í rannsókn á blóðaflfræðilegum (hemodynamic) áhrifum staks 100 mg skammts síldenafíls hjá 14 sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm (>70% þrenging í a.m.k. einni kransæð) lækkaði meðaltalshvíldarslagsbilsþrýstingur um 7% og -þanbilsþrýstingur um 6%, samanborið við upphafsgildi. Meðallungnaslagbilsþrýstingur lækkaði um 9%. Síldenafíl hafði ekki áhrif á afköst hjartans og minnkaði ekki blóðflæði í þrengdum kransæðum.

Væg tímabundin breyting á hæfni til að greina á milli lita (blár/grænn) hefur komið fram hjá nokkrum einstaklingum við mælingar með Farnsworth-Munsell 100 litaprófi 1 klst. eftir inntöku 100 mg skammts, en þó án greinilegra áhrifa 2 klst. eftir töku lyfsins. Talið er að þessi breyting á hæfni til litaskynjunar sé vegna hömlunar á PDE6, sem kemur að skynjun ljóss í sjónu. Síldenafíl hefur engin áhrif á sjónskerpu eða hæfni til greiningar á skilum skugga og ljóss. Í lítilli samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum (n=9) með skráða, snemmkomna aldurstengda hrörnun í augnbotnum (macular

degeneration) olli síldenafíl (einn 100 mg skammtur) engum marktækum breytingum í sjónprófum (sjónskerpa, Amsler möskvar, aðgreining lita á götuvitum, Humphrey sjónsviðsmælir og ljósáreiti (photostress)).

Klínísk verkun og öryggi

Verkun síldenafíls í bláæð hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)

Áætlað er að 10 mg skammtur af Revatio stungulyfi, lausn gefi sambærilega heildarútsetningu fyrir fríu síldenafíli og N-desmetýl umbrotsefni þess og sambærileg samanlögð lyfjafræðileg áhrif þessara efna og þegar 20 mg skammtur er tekinn inn. Þessar niðurstöður eru eingöngu byggðar á niðurstöðum lyfjahvarfarannsókna (sjá kafla 5.2 Lyfjahvörf). Afleiðingar minni útsetningar fyrir virka N-desmetýl umbrotsefni, sem kemur fram eftir endurtekna gjöf Revatio í bláæð, hafa ekki verið skráðar. Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar til að staðfesta að þessi lyfjaform hafi sambærilega verkun.

Rannsókn A1481262 var opin stakskammta rannsókn, sem gerð var á einum stað, til að ákvarða öryggi, þolanleika og lyfjahvörf eftir einn skammt síldenafíls (10 mg) sem gefinn var sem inndæling (bolus) í bláæð hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem fengu og voru stöðugir á Revatio 20 mg til inntöku þrisvar á sólarhring.

Samtals 10 einstaklingar með lungnaslagæðaháþrýsting tóku þátt og luku rannsókninni. Átta sjúklingar voru á meðferð með bósentan og einn einstaklingur var á meðferð með treprostinil til viðbótar við bósentan og Revatio. Eftir lyfjagjöf var blóðþrýstingur og hjartsláttur skráður í sitjandi og standandi stöðu 30, 60, 120, 180 og 360 mínútum eftir gjöf. Meðaltalsbreytingar á blóðþrýstingi frá upphafsgildi í sitjandi stöðu var mestur eftir eina klukkustund, slagbilsþrýstingur -9,1 mmHg (SD ± 12.5) og þanbilsþrýstingur -3.0 (SD ± 4.9) mmHg. Meðaltalsbreytingar á stöðubundnum slagbils- og þanþrýstingi voru litlar (< 10 mmHg) og fóru aftur að upphafsgildi á innan við tveimur klukkustundum.

Verkun síldenafíls til inntöku hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 278 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandvefssjúkdómum og með lungnaslagæðaháþrýsting eftir skurðaðgerð vegna meðfædds hjartagalla. Sjúklingum var slembiraðað í einn af fjórum meðferðarhópum: Þeir sem fengu lyfleysu, síldenafíl

20 mg, síldenafíl 40 mg eða síldenafíl 80 mg, þrisvar á sólarhring. Af 278 slembiröðuðum sjúklingum fengu 277 a.m.k. einn skammt af rannsóknarlyfinu. Rannsóknarhópurinn samanstóð af 68 (25%) karlmönnum og 209 (75%) konum með meðalaldur 49 ár (á bilinu 18-81 árs) og upphafsgildi eftir

6 mínútna göngupróf var milli 100 og 450 metrar (meðalgildi: 344 metrar). 175 sjúklingar (63%) sem tóku þátt í rannsókninni voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, 84 (30%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum og 18 (7%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting í kjölfar skurðaðgerðar vegna meðfædds hjartagalla. Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (107/277, 39%) eða III (160/277, 58%) með meðalupphafsgildi metið út frá gönguprófi, 378 metrar annars vegar og 326 metrar hins vegar; í upphafi voru færri sjúklingar í starfhæfnisflokki I (1/277, 0,4%) eða IV (9/277, 3%). Sjúklingar með útstreymisþrot <45% eða <0,2 styttingarbrot vinstra slegils voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni.

Síldenafíl (eða lyfleysa) var gefið til viðbótar annarri meðferð sem gat verið blanda af segavarnarlyfjum, dígoxíni, kalsíumgangaloka, þvagræsilyfi eða súrefni. Notkun prostacýklína, prostacýklín hliðstæðra lyfja, endóþelín viðtakahemla (endothelin receptor antagonists) sem og arginín meðferð var ekki leyfð sem viðbótarmeðferð. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð með bó sentan án árangurs voru útilokaðir frá rannsókninni.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd (6-minute walk distance, 6MWD) eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilega marktækur munur á 6MWD kom fram í öllu þremur hópunum sem fengu síldenafíl samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á 6MWD vera 45 metrar (p <0,0001), 46 metrar (p<0,0001) og 50 metrar (p<0,0001) eftir síldenafíl 20 mg, 40 mg og 80 mg skammta þrisvar á sólarhring, talið í sömu röð. Enginn marktækur munur var á áhrifum mismunandi

skammta af síldenafíli. Hjá sjúklingum með upphafsgildi 6MWD < 325 m sást aukin verkun af stærri skömmtum (58 metrar hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 65 metrar hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 87 metrar hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring, eftir að gildi höfðu verið leiðrétt með tilliti til gilda hjá þeim sem fengu lyfleysu).

Marktæk aukning á 6MWD kom fram hjá hópnum sem fékk 20 mg, samkvæmt greiningu eftir starfhæfnisflokkun WHO. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 49 metrar (p = 0,0007) hjá starfhæfnisflokki II og 45 metrar (p = 0,0031) hjá starfhæfnisflokki III.

Aukning á 6MWD kom greinilega fram eftir 4 vikna meðferð og hélt áfram eftir 8 og 12 vikur. Samræmi var á niðurstöðum hjá ýmsum undirhópum miðað við orsök (lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, eða lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandvefssjúkdómum), starfhæfniflokkun WHO, kyn, kynþátt, staðsetningu, meðalháþrýstingsgildi í lungnaslagæð (PAP) og mótstöðu í lungnaæðum (pulmonary vascular resistance indicies (PVRI)).

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings og mótstöðu í lungnaæðum (PVR) náðist hjá öllum sjúklingahópum sem fengu síldenafíl samanborið við lyfleysu. Meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu var - 2,7 mmHg (p=0,04) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, - 3,0 mmHg (p=0,01) hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og – 5,1 mmHg (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Áhrif á PVR þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu voru -178 dyne.sek/cm5 (p=0,0051) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, -195 dyne.sek/cm5 (p=0,0017) hjá þeim sem fengu

40 mg þrisvar á sólarhring og -320 dyne.sek/cm5 (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Áhrif síldenafíls á dánartíðni eru óþekkt.

Hærra hlutfall sjúklinga sem fékk hverja skammtastærð af síldenafíli (þ.e. 28% þeirra sem fengu

20 mg þrisvar á sólarhring, 36% þeirra sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 42% þeirra sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) sýndi bata um a.m.k. einn WHO starfhæfniflokk eftir 12 vikur,borið saman við þá sem fengu lyfleysu (7 %). Tilsvarandi hlutfallslegar líkur voru 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p<0,0001).

Niðurstöður rannsókna á langtímalifun hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið lyf áður

Sjúklingum sem tóku þátt í lykilsamanburðarrannsókninni gafst kostur á að taka þátt í opinni langtímaframhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 87 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Í lykilsamanburðarrannsókninni fengu alls 207 sjúklingar meðferð með Revatio og var langtímalifun þeirra metin í að minnsta kosti 3 ár. Í þessum hópi var Kaplan-Meier mat á 1 árs lifun 96%, 2 ára lifun 91% og 3 ára lifun 82%. Lifun sjúklinga í starfhæfnisflokki II við upphaf rannsóknarinnar var 99% eftir 1 ár, 91% eftir 2 ár og 84% eftir 3 ár og hjá sjúklingum í starfhæfnisflokki III við upphaf rannsóknarinnar var lifun 94%, eftir 1 ár, 90% eftir 2 ár og 81% eftir 3 ár.

Verkun síldenafíls til inntöku hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)(notað samtímis epópróstenóli)

Stýrð slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 267 sjúklingum með PAH sem voru í meðferð með epópróstenóli í æð. Í PAH sjúklingahópnum voru einnig sjúklingar með PAH af óþekktum orsökum (212/267, 79%) og PAH tengdan bandvefssjúkdómum (55/267, 21%). Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (68/267, 26%) eða III (175/267, 66%), færri sjúklingar voru í flokki I (3/267, 1%) eða IV (16/267, 6%) við upphafsgildi. Starfhæfnisflokkur nokkurra sjúklinga (5/267, 2%), samkvæmt flokkun WHO, var óþekktur. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (gefið í stöðluðum skömmtum, fyrst 20 mg, síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar sinnum á sólarhring, að því marki sem það þoldist) gefið samtímis epóprostenóli í æð.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 16 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilegur ávinningur var af síldenafíl meðferð samanborið við lyfleysu á 6 mínútna gönguvegalengd. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 26 metrar eftir gjöf með síldenafíli (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Áhrif

meðferðar með síldenafíli var 38,4 metrar hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi gönguvegalengdar ≥325 metrar en hjá sjúklingum með upphafsgildi gönguvegalengdar <325 metrar voru áhrif meðferðar með lyfleysu 2,3 metrar. Áhrif meðferðar hjá sjúklingum með PAH af óþekktum orsökum var 31,1 metrar samanborið við 7,7 metra hjá sjúklingum með PAH tengdan bandvefssjúkdómum. Munurinn á niðurstöðum á milli þessara slembiröðuðu undirhópa gæti stafað af því hversu takmarkað úrtakið var.

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðaltals lungnaslagæðaháþrýstingi (mPAP) sást hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu gaf meðferð með síldenafíli að meðaltali -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Tími fram að klínískri versnun var annar endapunktur rannsóknarinnar og var skilgreindur sem tíminn frá slembiröðun og að klínískrar versnunar (dauða, lungnaígræðslu, upphafi bósentan meðferðar eða klínískrar versnunar sem leiddi til breytinga á epóprostenól meðferð). Meðferð með síldenafíli seinkaði marktækt klínískri versnun PAH samanborið við lyfleysu (p=0,0074). Klínísk versnun kom fram hjá 23 einstaklingum sem fengu lyfleysu (17,6%) samanborið við 8 einstaklinga sem fengu síldenafíl (6,0%).

Langtímagögn um lifun í rannsókninni á notkun samtímis epóprostenóli

Sjúklingar sem hófu þátttöku í rannsókninni á notkun lyfsins til viðbótar meðferð með epóprostenóli voru gjaldgengir til þátttöku í opinni langtíma framhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 68 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Alls fengu 134 sjúklingar Revatio í upphaflegu rannsókninni og var fylgst með langtímalifun þeirra að lágmarki í 3 ár. Kaplan-Meier spágildi um lifun í þessu þýði var 92% eftir 1 ár, 81% eftir 2 ár og 74% eftir 3 ár.

Öryggi og verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (við notkun samhliða bósentani)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu var gerð á 103 klínískt stöðugum þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting (í WHO starfshæfniflokkum II og III) í meðferð með bósentani sem að lágmarki stóð yfir í þrjá mánuði. Í sjúklingahópnum með lungnaslagæðaháþrýsting voru einnig sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (20 mg þrisvar á dag) ásamt bósentani (62,5125 mg tvisvar á dag). Frumendapunkturinn var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Niðurstöðurnar benda til þess að enginn marktækur munur sé á meðaltalsbreytingu á 6 mínútna gönguvegalengd, miðað við upphafsgildi, milli síldenafíls (20 mg þrisvar á dag) og lyfleysu (13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: - 1,78 til 29,95), í þeirri röð).

Mismunur á 6 mínútna gönguvegalengd kom fram hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (67 þátttakendur) voru 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) í hópnum sem fékk síldenafíl og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) í hópnum sem fékk lyfleysu. Hins vegar voru meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum (36 þátttakendur) -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) í hópnum sem fékk síldenafíl og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) í hópnum sem fékk lyfleysu.

Á heildina litið voru aukaverkanirnar yfirleitt svipaðar hjá báðum meðferðarhópunum (síldenafíl með bósentani annars vegar og hins vegar bósentan eitt sér) og í samræmi við þekkt öryggi síldenafíls þegar það er notað í einlyfja meðferð (sjá kafla 4.4 og 4.5).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Nýting (absolute bioavailability) eftir inntöku síldenafíls er að meðaltali 41% (frá 25-63%). Í rannsókn

A1481262 mældist Cmax 248 ng/ml, CL 30,3 l/klst. og AUC (0-8) 330 ng klst./ml. Cmax umbrotsefnisins N-desmetýls mældist 30,8 ng/ml og AUC (0-8) 147 ng klst./ml.

Dreifing

Dreifingarrúmmál (Vss) síldenafíls við stöðuga þéttni er að meðaltali 105 l, sem bendir til þess að efnið dreifist út í vefi. Eftir inntöku á 20 mg þrisvar á sólarhring er meðaltalshámarksþéttni síldenafíls í plasma við jafnvægi um 113 ng/ml. Síldenafíl og aðalumbrotsefni þess, sem finnst í blóði N-desmetýlsíldenafíl, eru um það bil 96% bundin við plasmaprótein. Próteinbinding er óháð heildarþéttni efnanna.

Umbrot

Síldenafíl umbrotnar aðallega fyrir tilstilli ísóensímanna CYP3A4 (aðalumbrot) og CYP2C9 (í minna mæli) í frymisneti í lifrar. Aðalumbrotsefnið í blóði myndast við N-desmetýleringu síldenafíls. Þetta umbrotsefni er álíka fosfódíesterasa sértækt og síldenafíl og verkun þess in vitro gagnvart PDE5 er um 50% af verkun síldenafíls. N-desmetýl umbrotsefnið umbrotnar enn frekar og er helmingunartími þess þá um 4 klst. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH) er plasmaþéttni N-desmethýl umbrotsefnisins um það bil 72% af plasmaþéttni síldenafíls eftir 20 mg skammta til inntöku þrisvar á sólarhring (sem þýðir að umbrotaefni leggi til 36% af lyfhrifum síldenafíls). Eftirfylgjandi áhrif á verkun er óþekkt. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eru plasmagildi umbrotsefnisins N-desmetýl eftir gjöf í bláæð marktækt lægri en eftir inntöku. Við jafnvægi er plasmaþéttni N-desmetýls u.þ.b. 16% af þéttni sildenafíls eftir gjöf síldenafíls í bláæð á móti 61% eftir inntöku síldenafíls.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun síldenafíls er 41 l/klst. og helmingunartíminn er 3-5 klst. Eftir inntöku síldenafíls eða gjöf þess í æð skilst það út sem umbrotsefni, einkum með hægðum (um 80% af gefnum skammti eftir inntöku) og í minna mæli með þvagi (um 13% af gefnum skammti eftir inntöku).

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir

Hjá heilbrigðum öldruðum sjálfboðaliðum (65 ára og eldri) kom í ljós að úthreinsun síldenafíls er lægri, þannig að blóðþéttni síldenafíls og hins virka N-desmetýl umbrotsefnis var um það bil 90% hærri en hjá yngri heilbrigðum sjálfboðaliðum (18-45 ára). Vegna mismunandi próteinbindingar hjá mismunandi aldurshópum var hliðstæð aukning á þéttni óbundins síldenafíls í blóði um 40%.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-80 ml/mín.) breyttust lyfjahvörf ekki eftir inntöku 50 mg skammts í eitt skipti. Hjá sjálfboðaliðum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) minnkaði úthreinsun síldenafíls og leiddi til meðaltals hækkunar á AUC og Cmax um 100% og 88% miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi og með eðlilega nýrnastarfsemi. Auk þessa hækkuðu AUC og Cmax-gildi N-desmetýl umbrotsefnisins marktækt, eða um 200% og 79% talið í sömu röð.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með væga- til meðalsvæsna skorpulifur (Child-Pugh A og B) minnkaði úthreinsun síldenafíls sem leiddi til aukningar á AUC (85%) og Cmax (47%) samanborið við sjálfboðaliða í sama aldurshópi án skertrar lifrarstarfsemi. Auk þess hækkuðu gildi AUC og C max fyrir N-desmethyl umbrotsefnið umtalsvert eða um 154% og 87% talið í sömu röð hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf síldenafíls hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjahvörf hjá sjúklingaþýðinu

Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting reyndist meðaltals blóðþéttni við jafnvægi vera 20-50% meiri en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir inntöku 20-80 mg skammta þrisvar sinnum á sólarhring. Samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða varð tvöföldun á Cmin. Þetta bendir til þess að úthreinsun sé minni og/eða aðgengi eftir inntöku síldenafíls sé meira hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroskun.

Hjá rottuungum sem fengu fyrir og eftir fæðingu 60 mg/kg síldenafíls kom fram minni fæðingarþyngd, minni þyngd á fyrsta degi og minnkaðar lífslíkur á fjórða degi eftir skammta sem gefa um það bil fimmtíufalda útsetningu (exposure) miðað við það sem búist var við eftir 10 mg í bláæð þrisvar sinnum á sólarhring handa mönnum. Áhrif í forklínískum rannsóknum komu fram eftir skammta sem eru langt fyrir ofan hámarksskammta handa mönnum, hefur þetta litla þýðingu fyrir klíníska notkun hjá mönnum.

Engar aukaverkanir, sem ekki sáust einnig í klínískum rannsóknum en gætu haft þýðingu fyrir klíníska notkun, komu fram hjá dýrum sem fengu lyfið í skömmtum sem samsvara klínískri notkun þess.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Glúkósi

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða þynningarefni til innrennslis en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver pakkning inniheldur eitt 20 ml glært hettuglas úr gleri af tegund I með klóróbútýl gúmmítappa og innsigli úr áli.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þetta lyf þarf ekki að þynna eða blanda fyrir notkun.

Eitt 20 ml hettuglas inniheldur 10 mg síldenafíl (sem sítrat). Gefa skal 12,5 ml í einni inndælingu (bolus) í bláæð sem jafngildir ráðlögðum skammti eða 10 mg.

Sýnt hefur verið fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan samrýmanleika við eftirfarandi innrennslisvökva:

5 % glúkósalausn

natríumklóríð 9 mg/ml (0,9 %) lausn Ringerlaktatlausn

5 % glúkósa/0,45 % natríumklóríðlausn

5 % glúkósa/Ringerlaktatlausn

5 % glúkósa/20 mEq kalíumklóríðlausn

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/318/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. október 2005.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á: http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Revatio 10 mg/ml mixtúruduft, dreifa.

2. INNIHALDSLÝSING

Eftir blöndun inniheldur hver ml af mixtúrunni 10 mg af síldenafíli (sem sítrat). Ein flaska af blandaðri mixtúru (112 ml) inniheldur 1,12 g af síldenafíli (sem sítrat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af mixtúru inniheldur 250 mg af sorbitóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúruduft, dreifa.

Hvítt eða beinhvítt duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fullorðnir

Til að bæta áreynslugetu hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem er samkvæmt flokkun WHO af flokki II og III. Sýnt hefur verið fram á árangur hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (primary pulmonary hypertension) og lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við bandvefssjúkdóma.

Börn

Til meðferðar hjá börnum á aldrinum 1 til 17 ára með lungnaslagæðaháþrýsting. Sýnt hefur verið fram á árangur hvað varðar áreynslugetu eða blóðflæði til lungna hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við meðfædda hjartagalla (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð á að hefja og vera undir eftirliti læknis með reynslu af meðferð lungnaslagæðaháþrýstings. Ef klínísk merki versnunar koma fram þrátt fyrir Revatio meðferð á að hugleiða önnur meðferðarúrræði.

Skammtar

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur er 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring. Læknar ættu að ráðleggja sjúklingum sem gleyma að taka Revatio að taka skammt eins fljótt og mögulegt er og halda síðan áfram með venjulegan skammt. Sjúklingar ættu ekki að taka tvöfaldan skammt til að bæta upp fyrir skammt sem gleymist að taka.

Börn (1 til 17 ára)

Ráðlagður skammtur fyrir börn og unglinga á aldrinum 1 til 17 ára ef líkamsþyngd er ≤ 20 kg er 10 mg (1 ml af blandaðri mixtúru) þrisvar á dag, en ef líkamsþyngd er > 20 kg er hann 20 mg (2 ml af blandaðri mixtúru) þrisvar á dag. Ekki á að gefa börnum og unglingum með lungnaslagæðaháþrýsting stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá einnig kafla 4.4 og 5.1).

Sjúklingar sem nota önnur lyf

Almennt á eingöngu að breyta skömmtum að undangengnu nákvæmu mati á kostum umfram áhættu. Við gjöf síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar taka CYP3A4 hemla svo sem erýtrómýsín eða sakvínavír skal íhuga hvort minnka eigi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring. Mælt er með að minnka skammta í 20 mg einu sinni á sólarhring ef síldenafíl er gefið samtímis kröftugri CYP3A4 hemlum eins og klaritrómýcíni, telitrómýcíni og nefazódóni. Sjá kafla 4.3 varðandi notkun síldenafíls samtímis öflugustu CYP3A4 hemlum. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum síldenafíls ef það er gefið samtímis CYP3A4 hvötum (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á að breyta skömmtum hjá öldruðum. Klínískur árangur metinn eftir 6 mínútna göngupróf getur verið minni hjá öldruðum.

Skert nýrnastarfsemi:

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, þar með talið alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að breyta upphafsskömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A og B). Ef meðferðin þolist ekki vel þarf að meta kosti umfram áhættu og hugleiða hvort minnka þurfi skammta í 20 mg tvisvar á sólarhring.

Ekki á að gefa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) Revatio (sjá kafla 4.3).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Revatio hjá börnum yngri en 1 árs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Þegar meðferð er hætt

Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að ekki sé samhengi milli endurkomu lungnaslagæðaháþrýstings og þess að Revatio meðferð er hætt skyndilega. Til að komast hjá hugsanlegri skyndilegri versnun þegar meðferð er hætt er mælt með því að minnka skammta smám saman. Mælt er með auknu eftirliti á þessu tímabili.

Lyfjagjöf

Revatio mixtúruduft, dreifa er eingöngu til inntöku. Blandaða mixtúru (hvít mixtúra með vínberjabragði) skal taka með u.þ.b. 6 til 8 klukkustunda millibili, með eða án matar.

Áður en nauðsynlegur skammtur er dreginn upp á að hrista flöskuna vandlega í a.m.k. 10 sekúndur.

Sjá leiðbeiningar um blöndun lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samtímis gjöf efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítríts) eða hvers konar nítrata vegna lágþrýstingsáhrifa nítrata (sjá kafla 5.1).

Ekki má gefa PDE5 hemla að metöldu síldenafíli samhliða guanýlatsýklasa-örvum (e. guanylate cyclase stimulators), svo sem riokígúati, þar sem það getur leitt til lágþrýstings með einkennum (sjá kafla 4.5).

Samtímis notkun kröftugustu CYP3A4 hemlanna (t.d. ketakónazól, ítrakonazól, rítrónavír) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar sem hafa tapað sjón á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), hvort sem það er talið tengjast notkun hemla fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5 hemla) eða ekki (sjá kafla 4.4).

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá eftirtöldum sjúklingahópum og því mega þeir ekki nota lyfið:

Sjúklingar með alvarlega lifrarbilun, Nýlegt heilablóðfall eða hjartadrep,

Sjúklingar með alvarlegan lágþrýsting (blóðþrýstingur <90/50 mmHg) í byrjun.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Verkun Revatio hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlegan lungnaslagæðaháþrýsting (starfhæfnisflokkur IV). Ef klínísk einkenni versna á að hugleiða meðferðir sem mælt er með þegar sjúkdómurinn er kominn á hátt stig (t.d. epoprostenol) (sjá kafla 4.2). Kostir síldenafíls meðferðar umfram áhættu (benefit-risk balance) hafa ekki verið metnir hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem talinn er vera í WHO starfhæfnisflokki I.

Rannsóknir á síldenafíli hafa verið gerðar hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, tengdan bandvefssjúkdómum og tengdan meðfæddum hjartagöllum (sjá kafla 5.1). Ekki er mælt með notkun síldenafíls við aðrar gerðir lungnaslagæðaháþrýstings.

Langtímaframhaldsrannsókn á börnum og unglingum sýndi fram á aukningu dauðsfalla hjá sjúklingum sem gefnir voru stærri skammtar en ráðlagðir voru. Þess vegna ætti ekki að gefa börnum og unglingum með lungnaslagæðaháþrýsting stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá einnig kafla 4.2 og 5.1).

Sjónufreknur

Öryggi síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónu eins og sjónufreknur (retinitis pigmentosa) (lítill hluti þessara sjúklinga er með arfgengan sjúkdóm í fosfódíesterasa) og þess vegna er notkun þess ekki ráðlögð.

Æðavíkkandi verkun

Þegar síldenafíli er ávísað á læknirinn að íhuga vandlega hvort sjúklingar með ákveðna undirliggjandi sjúkdóma gætu fengið aukaverkanir vegna hinna mildu til meðalvægu æðaútvíkkandi eiginleika síldenafíls, t.d. sjúklingar með lágþrýsting, vökvatap (fluid depletion), alvarlega útstreymishindrun í vinstri slegli eða truflun í ósjálfráða taugakerfinu (sjá kafla 4.4).

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Eftir markaðssetningu hefur, í tengslum við tímabundna notkun síldenafíls við ristruflunum, verið greint frá alvarlegum hjarta- og æðaáföllum, þar á meðal kransæðastíflu, hvikulli hjartaöng (unstable angina), skyndilegum hjartadauða, sleglatakttruflunum, heilablæðingu, skammvinnum heilaeinkennum vegna blóðþurrðar (transient ischemic attack), háþrýstingi og lágþrýstingi. Flestir þessara sjúklinga, en þó ekki allir, voru fyrir í hættu á að fá hjarta- eða æðaáfall. Mörg þeirra tilvika sem greint var frá áttu sér stað meðan á samförum stóð eða fljótlega að þeim loknum og nokkur tilvikanna áttu sér stað skömmu eftir inntöku síldenafíls án þess að kynferðisleg örvun ætti sér stað. Ekki er unnt að kveða upp úr um það hvort þessi atvik tengjast þessum þáttum beint eða öðrum þáttum.

Standpína

Gæta skal varúðar við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með vanskapaðan getnaðarlim (t.d. vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (cavernous fibrosis) eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem haldnir eru sjúkdómum sem geta valdið standpínu (t.d. sigðfrumublóðleysi, mergæxli (multiple myeloma) eða hvítblæði).

Eftir markaðssetningu síldenafíls hefur verið greint frá langvarandi stinningu getnaðarlims og standpínu. Sjúklingar skulu leita læknishjálpar án tafar ef stinning varir lengur en 4 klukkustundir. Ef standpínan er ekki meðhöndluð strax getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlimi og varanlegs getuleysis (sjá kafla 4.8).

Æðaþrengingakreppa hjá sjúklingum með sigðkornablóðleysi

Ekki má nota síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting af völdum sigðkornablóðleysis (sickle cell anaemia). Í klínískri rannsókn var tilkynnt oftar um æðaþrengingakreppu (vaso-occlusive crisis) sem þarfnaðist sjúkrahúsinnlagnar hjá sjúklingum sem fengu Revatio en hjá þeim sem fengu lyfleysu og leiddi það til þess að rannsókninni var hætt fyrr en áætlað var.

Sjónkvillar

Greint hefur verið frá tilvikum um sjónskerðingu í tengslum við notkun síldenafíls og annarra

PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy ((NAION)), sjaldgæfur kvilli, bæði einstökum tilvikum og í áhorfsrannsókn, í tengslum við notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að hætta töku Revatio og hafa strax samband við lækni ef þeir finna fyrir skyndilegri sjónskerðingu (sjá kafla 4.3).

Alfa-blokkar

Gæta skal varúðar þegar síldenafíl er gefið sjúklingum sem nota alfa-blokka þar sem samtímis notkun þessara lyfja getur valdið lágþrýstingi hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í jafnvægi hvað blóðþrýsting varðar áður en meðferð með síldenafíli hefst. Læknir á að ráðleggja sjúklingum hvernig eigi að bregðast við einkennum réttstöðuþrýstingsfalls.

Blæðingasjúkdómar

Rannsóknir in vitro benda til þess, að síldenafíl auki verkun nítróprússíðs gegn samloðun blóðflagna í mönnum. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virkt ætissár. Síldenafíl skal því aðeins gefið þessum sjúklingum eftir ítarlegt mat á kostum þess gegn áhættu.

K-vítamín antagónistar

Vera má að sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting séu í aukinni blæðingarhættu ef síldenafíl er gefið þeim sem þegar nota K-vítamín antagónista, sérstaklega sjúklingar sem eru með lungnaslagæðaháþrýsting af völdum bandvefssjúkdóms.

Þrengsli í lungnabláæðum

Engar niðurstöður eru fyrirliggjandi um síldenafíl hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum þrengslum í lungnabláæðum (pulmonary veno-occlusive disease). Hins vegar hefur verið greint frá lífshættulegum lungnabjúg eftir notkun æðavíkkandi lyfja (aðallega prostacýklín) hjá þessum sjúklingum. Ef merki um lungnabjúg koma fram, þegar síldenafíl er gefið sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, á að athuga hvort um sé að ræða þrengsli í lungnabláæðum.

Frúktósaóþol

Duftið inniheldur sorbitól. Sjúklingar með frúktósa óþol mega ekki taka lyfið.

Notkun síldenafíls með bósentani

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem þegar eru á bósentan meðferð (sjá kafla 4.5 og 5.1)

Samtímis notkun með öðrum PDE5 hemlum

Öryggi og verkun síldenafíls þegar það er gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum, þ.á m. Viagra, hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýstingi. Samtímis meðferð er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl

In vitro rannsóknir

Umbrot síldenafíls verða fyrst og fremst fyrir áhrif cýtókróm P450 (CYP) ísóensímanna 3A4 (að mestu leyti) og 2C9 (í minna mæli). Því geta hemlar þessara ísóensíma dregið úr úthreinsun síldenafíls og hvatar þeirra aukið úthreinsun síldenafíls. Sjá skammtaráðleggingar í köflum 4.2 og 4.3.

In vivo rannsóknir

Lagt hefur verið mat á samtímis gjöf síldenafíls til inntöku og epoprostenóls gefið í bláæð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Verkun og öryggi síldenafíls samtímis öðrum lyfjum til meðferðar á lungnaslagæðaháþrýstingi (t.d. ambrísentan, ilóprost) hefur ekki verið rannsakað með klínískum samanburðarrannsóknum. Því er ráðlagt að gæta varúðar ef slík lyf eru gefin samtímis.

Öryggi og verkun síldenafíls gefið samtímis öðrum PDE5 hemlum hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.4).

Mat á lyfjahvörfum hjá mönnum, sem byggt er á gögnum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, bendir til þess að úthreinsun síldenafíls minnki og/eða aðgengi eftir inntöku aukist ef CYP3A4 hvarfefni eða CYP3A4 hvarfefni og beta-blokkar eru gefnir samtímis. Þetta voru einu þættirnir sem höfðu tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf síldenafíls hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting. Útsetning síldenafíls hjá sjúklingum sem fengu einnig CYP3A4 hvarfefni og CYP3A4 hvarfefni ásamt beta-blokkum var 43% og 66% meiri, talið í sömu röð, en hjá sjúklingum sem ekki tóku þessi lyf samtímis síldenafíli. Útsetning síldenafíls reyndist fimm sinnum meiri eftir gjöf 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring samanborið við útsetningu eftir gjöf 20 mg þrisvar á sólarhring. Þetta þéttnibil er í samræmi við aukna útsetningu síldenafíls sem kom fram í sérstökum rannsóknum á milliverkunum CYP3A4 hemla (nema kröftugustu CYP3A4 hemlanna eins og ketókónazól, ítrakónazól, rítónavír).

CYP3A4 hvatar virðast hafa talsverð áhrif á lyfjahvörf síldenafíls hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting og var það staðfest með in-vivo rannsókn á milliverkunum við bósentan sem er CYP3A4 hvati.

Samtímis notkun bósentans (meðalkröftugur hvati CYP3A4, CYP2C9 og hugsanlega CYP2C19) 125 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 80 mg síldenafíls þrisvar sinnum á sólarhring (við stöðuga blóðþéttni) gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum í 6 sólarhringa leiddi til 63% minnkunar á AUC síldenafíls. Þýðisgreining á gögnum um lyfjahvörf síldenafíls hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting úr klínískum rannsóknum, þ.m.t. 12 vikna rannsókn til að meta öryggi og

verkun síldenafíls til inntöku þegar 20 mg skammtar voru gefnir þrisvar á dag til viðbótar við stöðugan skammt af bósentani (62,5 mg – 125 mg tvisvar á dag), benti til minnkaðrar útsetningar síldenafíls þegar það var gefið samhliða bósentani, sem er svipað og kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Fylgjast þarf nákvæmlega með verkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota samtímis kröftuga CYP3A4 hvata, svo sem karbamazepín, fenýtóín, fenóbarbital, jóhannesarjurt og rifampicín.

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins rítónavírs, sem er mjög öflugur P450 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring) og eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 300% (ferföld) hækkun á Cmax síldenafíls og 1.000% (ellefuföld) hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Eftir 24 klst. voru blóðgildi síldenafíls enn u.þ.b. 200 ng/ml, en þegar síldenafíl var gefið eitt sér voru blóðgildi þess u.þ.b. 5 ng/ml. Þetta er í samræmi við þá umtalsverðu verkun sem rítónavír hefur á fjöldann allan af P450 ensímhvarfefnum. Með hliðsjón af niðurstöðum úr þessum

lyfjahvarfarannsóknum er ekki mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.3).

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins sakvínavírs, sem er CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (1.200 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og eins skammts síldenafíls (100 mg) varð 140% hækkun á Cmax síldenafíls og 210% hækkun á AUC síldenafíls í blóði. Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf sakvínavírs. Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2.

Eftir inntöku eins 100 mg skammts af síldenafíli með erýtrómýsíni, sem er miðlungi öflugur CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 5 daga) varð 182% hækkun á útsetningu síldenafíls (AUC). Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2. Hjá heilbrigðum körlum, sem voru sjálfboðaliðar, komu engar vísbendingar í ljós um að azitrómýsín (500 mg daglega í þrjá daga) hefði áhrif á AUC, Cmax, tmax, útskilnaðarhraðastuðul né heldur í kjölfar þess á helmingunartíma síldenafíls eða þess umbrotsefnis, sem mest er af í blóði. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli címetidín (800 mg), sem er cýtókróm P450 hemill og ósértækur hvað varðar CYP3A4, 56% aukningu á blóðþéttni síldenafíls þegar það var gefið samtímis síldenafíli

(50 mg). Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum.

Gert er ráð fyrir að kröftugustu hemlar CYP3A4, svo sem ketókónazól og itrakónazól muni hafa sömu áhrif og rítónavír (sjá kafla 4.3). Gert er ráð fyrir að hemlar CYP3A4 eins og klaritrómýsín, telitrómýsín og nefazódón hafi áhrif sem eru mitt á milli áhrifa rítónavírs og CYP3A4 hemla eins og sakvínavírs eða erytrómýsíns, búist er við sjöfaldri aukningu á útsetningu. Þess vegna er mælt með að breyta skömmtum við samtímis notkun CYP3A4 hemla (sjá kafla 4.2).

Rannsóknir á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting benda til þess að samtímis notkun beta-blokka og CYP3A4 hvarfefna geti valdið viðbótaraukningu á útsetningu síldenafíls samanborið við gjöf CYP3A4 hvarfefnis eingöngu.

Greipaldinsafi er vægur hemill á CYP3A4 umbrot í þarmavegg og getur valdið lítils háttar aukningu á blóðþéttni síldenafíls. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum, en ekki er ráðlagt að neyta greipaldinsafa samtímis notkun síldenafíls.

Taka eins skammts af sýrubindandi lyfi (magnesíumhýdroxíð/álhýdroxíð) hafði ekki áhrif á aðgengi síldenafíls.

Samtímis notkun getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinyloestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf síldenafíls.

Nicoarandil er blanda kalsíumgangaopnara og nítrata. Vegna nítrat innihaldsins getur það haft alvarlegar milliverkanir við síldenafíl (sjá kafla 4.3).

Áhrif síldenafíls á önnur lyf

In vitro rannsóknir

Síldenafíl hefur væga hamlandi verkun á cýtókróm P450 ísóensím 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50>150 míkróM).

Engin gögn eru fyrirliggjandi um milliverkanir síldenafíls og ósértækra fosfódíesterasa hemla eins og teófýllíns eða dípýrídamóls.

In vivo rannsóknir

Engar marktækar milliverkanir komu fram þegar síldenafíl (50 mg) var notað samtímis tolbútamíði (250 mg) eða warfaríni (40 mg) sem eru CYP2C9 hvarfefni.

Síldenafíl hafði ekki marktæk áhrif á útsetningu atorvastatíns (AUC jókst um 11%) sem bendir til þess að síldenafíl hafi ekki klínsk mikilvæg áhrif á CYP3A4.

Engar milliverkanir komu fram milli síldenafíls (stakur 100 mg skammtur) og akenókúmaróls.

Síldenafíl (50 mg) jók ekki lengdan blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru (150 mg).

Síldenafíl (50 mg) jók ekki blóðþrýstingslækkandi áhrif alkóhóls hjá heilbrigðum einstaklingum, þegar Cmax alkóhóls í blóði var að meðaltali 80 mg/dl.

Írannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum jók síldenafíl við stöðuga blóðþéttni (80 mg þrisvar sinnum á sólarhring) AUC bósentans (125 mg tvisvar sinnum á sólarhring) um 50%. Þýðisgreining á gögnum úr rannsókn á fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting í bakgrunnsmeðferð með bósentani (62,5 mg - 125 mg tvisvar á dag) benti til aukningar á AUC bósentans (20% (CI: 9,8 – 30,8) við samhliða gjöf síldenafíls við jafnvægi (20 mg þrisvar á dag), sem er minni breyting en kom fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar þeir fengu samhliða 80 mg skammt af síldenafíli þrisvar á dag (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Ísérstakri rannsókn á milliverkunum hjá sjúklingum með háþrýsting sem fengu síldenafíl (100 mg) gefið samtímis amlódipíni, kom fram 8 mmHg viðbótar lækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu. Einnig kom fram sambærileg viðbótarlækkun á þanbilsþrýstingi 7 mmHg. Þessi áhrif á blóðþrýsting eru svipuð og þegar eingöngu síldenafíl var gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Síldenafíl (25 mg, 50 mg eða 100 mg) var í þremur sértækum lyfjamilliverkanarannsóknum, notað samtímis alfa-blokkanum doxazósíni (4 mg eða 8 mg) hjá sjúklingum með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils sem voru í stöðugu ástandi á doxazósín meðferð. Hjá þessu þýði kom fram meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í láréttri stöðu 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í uppréttri stöðu 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg talið í sömu röð. Þegar sjúklingum í stöðugu ástandi var gefið síldenafíl og doxazósín samtímis, greindu einstaka sjúklingar frá einkennum réttstöðuþrýstingsfalls, þar með talið sundl og yfirliðstilfinningu en ekki yfirlið. Samtímis notkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka getur valdið einkennum lágþrýstings hjá viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.4).

Síldenafíl (100 mg, stakur skammtur) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf HIV próteasa hemilsins sakvínavírs sem er CYP3A4 ensímhvarfefni.

Í samræmi við þekkta verkun síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP-ferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á, að síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata. Samtímis notkun efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð eða nítrata, á hvaða formi sem er, er því frábending (sjá kafla 4.3).

Riokígúat

Í forklínískum rannsóknum hafa komið fram viðbótar blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5 hemlar eru notaðir samhliða riokígúati. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að riokígúat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5 hemla. Engar vísbendingar komu fram sem bentu til að samhliða notkun lyfjanna hefði gagnleg klínísk áhrif hjá rannsóknarþýðinu. Ekki má nota riokígúat ásamt PDE5 hemlum, að meðtöldu síldenafíli (sjá kafla 4.3).

Síldenafíl hafði engin marktæk klínísk áhrif á blóðþéttni getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiol 30 míkróg og levonorgestrel 150 míkróg).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri og getnaðarvarnir karla og kvenna

Vegna þess að ekki liggja fyrir upplýsingar um verkun Revatio hjá þunguðum konum er ekki mælt með notkun lyfsins hjá konum á barneignaraldri nema notaðar séu viðeigandi getnaðarvarnir.

Meðganga

Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um notkun síldenafíls hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á þroska afkvæmis (sjá kafla 5.3).

Þar sem upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi ætti ekki að nota Revatio á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort síldenafíl berst í brjóstamjólk. Revatio ætti ekki að nota hjá konum með börn á brjósti.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar úr hefðbundnum rannsóknum á frjósemi hafa ekki leitt í ljós neina hættu fyrir menn (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Revatio hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Þar sem skýrt hefur verið frá svima og breytingu á sjón í klínískum rannsóknum á síldenafíli eiga sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Revatio hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Ílykilsamanburðarrannsóknum við lyfleysu var 207 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting slembiraðað í hópa sem fengu Revatio í skömmtunum 20 mg, 40 mg eða 80 mg þrisvar á sólarhring og 70 sjúklingum var slembiraðað í hóp sem fékk lyfleysu. Meðferðartími var 12 vikur. Heildarhlutfall sjúklinga sem hættu þátttöku í rannsókninni var 2,9% í hópnum sem fékk 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, 3,0% í hópnum sem fékk 40 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring og 8,5% í hópnum sem fékk 80 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, borið saman við 2,9% í hópnum sem fékk lyfleysu. Af þeim 277 sjúklingum sem fengu meðferð í frumrannsókninni héldu 259 áfram og tóku þátt í langtímarannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring (fjórfaldir ráðlagðir skammtar 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring) og eftir 3 ár fengu 87 % þeirra 183 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Ísamanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem Revatio var gefið sem viðbót með epóprósteóli í æð við lungnaslagæðaháþrýstingi, var 134 sjúklingum gefið Revatio (staðlaðir skammtar, í upphafi 20 mg, síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar á sólarhring, að því marki sem þeir þoldust) og epópróstenól, og 131 sjúklingi var gefin lyfleysa og epópróstenól. Meðferðartíminn var 16 vikur. Heildartíðni brottfalls sjúklinga vegna aukaverkana var 5,2% hjá þeim sem fengu síldenafíl/epópróstenól samanborið við 10,7% í lyfleysu/epópróstenól hópnum. Nýjar aukaverkanir sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá sjúklingum í síldenafíl/epópróstenól hópnum voru blóðsókn í auga, þokusýn, nefstífla, nætursviti, bakverkur og munnþurrkur. Aukaverkanir sem áður voru þekktar, höfuðverkur, roði, verkir í útlimum og bjúgur komu oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl/epópróstenól en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu/epópróstenól. Af þeim sjúklingum sem luku upphaflegu rannsókninni hófu 242 þátttöku í langtíma framhaldsrannsókn. Gefnir voru skammtar allt að 80 mg þrisvar á sólarhring og eftir 3 ár fengu 68 % þeirra 133 sjúklinga sem fengu rannsóknarlyf 80 mg af Revatio þrisvar á sólarhring.

Íþessum tveimur samanburðarrannsóknum við lyfleysu voru aukaverkanir venjulega vægar til meðal alvarlegar. Algengustu aukaverkanir, sem greint var frá oftar en eftir töku lyfleysu (meira en eða jafnt og 10%), voru höfuðverkur, roði, meltingartruflanir, niðurgangur og verkir í útlimum.

Tafla með aukaverkunum

Taflan hér fyrir neðan sýnir aukaverkanir sem komu fram hjá >1% þeirra sjúklinga sem fengu Revatio og voru algengari (>1% mismunur) hjá hópnum sem fékk Revatio í lykilsamanburðarrannsókninni við lyfleysu eða í sameinuðum niðurstöðum úr báðum samanburðarrannsóknunum við lyfleysu á lungnaslagæðaháþrýstingi með skömmtum 20, 40 eða 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring. Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt flokki og tíðni (mjög algengar (≥1/10), algengar

(≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að meta á grundvelli fyrirliggjandi gagna). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu eru meðtaldar og eru skáletraðar.

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar

netjubólga, inflúensa, berkjubólga, skútabólga,

 

nefslímubólga, maga- og garnabólga

Blóð og eitlar

 

Algengar

blóðleysi

Efnaskipti og næring

 

Algengar

vökvasöfnun

Geðræn vandamál

 

Algengar

svefnleysi, kvíði

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Algengar

mígreni, skjálfti, náladofi, brunatilfinning,

 

minnkað húðskyn

Augu

 

Algengar

blæðing í sjónu, sjónskerðing, þokusýn, ljósfælni,

 

litskynvilla, blásýni, erting í augum, blóðaukning

 

í auga

Sjaldgæfar

minnkuð sjónskerpa, tvísýni, óeðlileg tilfinning í

Tíðni ekki þekkt

augum

Framlægur sjóntaugarkvilli vegna blóðþurrðar

 

án slagæðabólgu (non-arteritic anterior

 

ischaemic optic neuropathy (NAION))*, stífla í

 

æðum sjónu*, skerðing á sjónsviði*

Eyru og völundarhús

 

Algengar

svimi

Ekki þekkt

skyndilegt heyrnartap

Æðar

 

Mjög algengar

roði

Tíðni ekki þekkt

lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

blóðnasir, hósti, nefstífla

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

niðurgangur, meltingartruflanir

Algengar

magabólga, vélindisbakflæði, gyllinæð,

 

uppþemba, munnþurrkur

MedDRA flokkun eftir líffærum (V.14.0)

Aukaverkanir

Húð og undirhúð

 

Algengar

hárlos, roðaþot, nætursviti

Tíðni ekki þekkt

útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

verkir í útlimum

Algengar

vöðvaþrautir, bakverkur

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

blóðmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

blæðing frá reður, sæðisblæðing

 

(haematospermia), brjóstastækkun hjá

Tíðni ekki þekkt

karlmönnum

sístaða reðurs, aukin stinning

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

íkomustað

 

Algengar

hiti

 

 

*Greint hefur verið frá þessum aukaverkunum hjá sjúklingum sem nota síldenafíl til meðferðar á ristruflunum.

Börn

Í rannsókn á Revatio með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum á aldrinum 1 til 17 ára með lungnaslagæðaháþrýsting fengu alls 174 sjúklingar Revatio þrisvar á dag í litlum (10 mg hjá sjúklingum > 20 kg; engir sjúklingar ≤ 20 kg fengu lítinn skammt), miðlungs (10 mg hjá sjúklingum ≥ 8-20 kg; 20 mg hjá sjúklingum ≥ 20-45 kg; 40 mg hjá sjúklingum > 45 kg) eða stórum (20 mg hjá sjúklingum ≥ 8-20 kg; 40 mg hjá sjúklingum ≥ 20-45 kg; 80 mg hjá sjúklingum > 45 kg) skömmtum, auk þess sem 60 sjúklingar fengu lyfleysu.

Aukaverkanir sem sáust í þessari rannsókn á börnum voru almennt sambærilegar við það sem hefur sést hjá fullorðnum (sjá töflu að ofan). Algengustu aukaverkanir sem komu fram (með tíðni ≥ 1%) hjá sjúklingum sem fengu Revatio (alla skammta) og tíðni sem var > 1% hærri en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu voru hiti, sýking í efri hluta öndunarvegar (hvor 11,5%), uppköst (10,9%), aukin stinning (þar á meðal stinning án áreitis hjá karlkyns sjúklingum) (9,0%), ógleði, berkjubólga (hvor 4,6%), kokbólga (4,0%), nefrennsli (3,4%) og lungnabólga, nefslímubólga (hvor 2,9%).

Af þeim 234 börnum sem fengu meðferð í skammtímarannsókninni með samanburði við lyfleysu tóku 220 þátt í langtímaframhaldsrannsókninni. Þátttakendur sem fengu virka meðferð með síldenafíli héldu áfram á sömu meðferðaráætlun en einstaklingum í lyfleysuhópnum í skammtímarannsókninni var slembiraðað á ný í meðferð með síldenafíli.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar voru meðan á skammtíma- og langtímarannsóknunum stóð voru alla jafna svipaðar þeim sem komu fram í skammtímarannsókninni. Aukaverkanir sem tilkynntar voru hjá >10% af 229 þátttakendum í meðferð með síldenafíli (allar skammtastærðir, þ.m.t.

9 sjúklingar sem ekki héldu áfram þátttöku í langtímarannsókninni) voru sýking í efri hluta öndunarvegar (31%), höfuðverkur (26%), uppköst (22%), berkjubólga (20%), kokbólga (18%), hiti (17%), niðurgangur (15%), inflúensa og blóðnasir (12% hvor um sig). Flestar þessara aukaverkana töldust vægar til miðlungs alvarlegar.

Tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir hjá 94 (41%) þeirra 229 sjúklinga sem fengu síldenafíl. Af þeim 94 sjúklingum sem tilkynnt var um alvarlega aukaverkun, voru 14/55 (25,5%) í hópnum sem fékk litla skammta, 35/74 (47,3%) í hópnum sem fékk miðlungs skammta og 45/100 (45%) í hópnum

sem fékk stóra skammta. Algengustu alvarlegu aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni ≥1% hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl (í öllum skammtastærðum) voru lungnabólga (7,4%), hjartabilun og lungnaháþrýstingur (5,2% hvor), sýkingar í efri hluta öndunarvegar (3,1%), bilun í hægri slegli og maga- og þarmabólga (2,6% hvor), yfirlið, berkjubólga, berkjulungnabólga og lungnaslagæðaháþrýstingur (2,2% hver), brjóstverkur og tannáta (1,7% hvor) og hjartalost (cardiogenic shock), maga- og þarmabólga vegna veirusýkingar og þvagfærasýkingar (1,3% hver).

Eftirtaldar alvarlegar aukaverkanir voru taldar tengjast meðferðinni: garna- og ristilbólga, krampi, ofnæmi, sog (stridor), súrefnisskortur, heyrnarleysi vegna skyntaugakvilla (neurosensory deafness) og sleglatakttruflanir.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu í einum skammti allt að 800 mg voru aukaverkanir sambærilegar og þær sem komu fram við lægri skammta, en þær voru tíðari og alvarlegri. Eftir töku eins 200 mg skammts jókst tíðni aukaverkana (höfuðverkur, roði/hitasteypur, svimi, meltingartruflanir, nefstífla og sjóntruflanir).

Við ofskömmtun skal meðhöndla einkenni eftir þörfum. Blóðskilun eykur sennilega ekki úthreinsun lyfsins þar sem síldenafíl er í miklum mæli bundið plasmapróteinum og skilst ekki út í þvagi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf við ristruflunum, ATC-flokkur: G04B E03.

Verkunarháttur

Síldenafíl er öflugur og sértækur hemill fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5), sem er sértækur fyrir cGMP, og veldur niðurbroti cGMP. Ensímið PDE5 finnst í stinningarvef getnaðarlims og auk þess æðakerfi lungna. Síldenafíl eykur þess vegna cGMP og veldur slökun í sléttum vöðvum í lungnaæðum. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting getur þetta leitt til æðavíkkunar í lungnaæðum og í minna mæli til almennrar æðavíkkunar.

Lyfhrif

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að síldenafíl er sértækt fyrir PDE5. Áhrif þess á PDE5 eru meiri en á aðra þekkta fosfódíesterasa. Sértæknin er 10 sinnum meiri en á PDE6, sem hefur áhrif á skynjun ljóss í sjónu (retina). Sértæknin er 80 sinnum meiri en á PDE1 og meira en 700 sinnum á PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Sér í lagi hefur síldenafíl meira en 4.000 sinnum sértækari verkun á PDE5 en á PDE3, sem er sú ísómynd fosfódíesterasa, sem er sértæk fyrir cAMP, sem hefur áhrif á stjórnun á samdráttarkrafti hjartans.

Síldenafíl hefur væga og tímabundna blóðþrýstingslækkandi verkun sem í flestum tilvikum hefur ekki klíníska þýðingu. Hjá sjúklingum með háþrýsting, sem fengu að staðaldri 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring, var meðaltalslækkun slagbils- og þanbilsþrýstings 9,4 mm Hg og 9,1 mm Hg talið í sömu röð. Eftir langvarandi notkun 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting komu fram minni áhrif til lækkunar blóðþrýstings (lækkun um 2 mm Hg á bæði slagbils- og þanbilsþrýstingi). Ekki kom fram nein lækkun á þanbils- eða slagbilsþrýstingi eftir ráðlagða skammta þ.e. 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring.

Eftir einn skammt af allt að 100 mg síldenafíli sáust engar breytingar á hjartarafriti (ECG) hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir langvarandi notkun 80 mg þrisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting var ekki greint frá klínískt marktækum breytingum á hjartarafriti.

Í rannsókn á blóðaflfræðilegum (hemodynamic) áhrifum staks 100 mg skammts síldenafíls hjá 14 sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm (>70% þrenging í a.m.k. einni kransæð) lækkaði meðaltalshvíldarslagsbilsþrýstingur um 7% og -þanbilsþrýstingur um 6%, samanborið við upphafsgildi. Meðallungnaslagbilsþrýstingur lækkaði um 9%. Síldenafíl hafði ekki áhrif á afköst hjartans og minnkaði ekki blóðflæði í þrengdum kransæðum.

Væg tímabundin breyting á hæfni til að greina á milli lita (blár/grænn) hefur komið fram hjá nokkrum einstaklingum við mælingar með Farnsworth-Munsell 100 litaprófi 1 klst. eftir inntöku 100 mg skammts, en þó án greinilegra áhrifa 2 klst. eftir töku lyfsins. Talið er að þessi breyting á hæfni til litaskynjunar sé vegna hömlunar á PDE6, sem kemur að skynjun ljóss í sjónu. Síldenafíl hefur engin áhrif á sjónskerpu eða hæfni til greiningar á skilum skugga og ljóss. Í lítilli samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum (n=9) með skráða, snemmkomna aldurstengda hrörnun í augnbotnum (macular degeneration) olli síldenafíl (einn 100 mg skammtur) engum marktækum breytingum í sjónprófum (sjónskerpa, Amsler möskvar, aðgreining lita á götuvitum, Humphrey sjónsviðsmælir og ljósáreiti (photostress)).

Klínísk verkun og öryggi

Verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 278 sjúklingum með lungnaslaghæðaháþrýsting af óþekktri orsök, með lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandvefssjúkdómum og með lungnaslagæðaháþrýsting eftir skurðaðgerð vegna meðfædds hjartagalla. Sjúklingum var slembiraðað í einn af fjórum meðferðarhópum: Þeir sem fengu lyfleysu, síldenafíl

20 mg, síldenafíl 40 mg eða síldenafíl 80 mg, þrisvar á sólarhring. Af 278 slembiröðuðum sjúklingum fengu 277 a.m.k. einn skammt af rannsóknarlyfinu. Rannsóknarhópurinn samanstóð af 68 (25%) karlmönnum og 209 (75%) konum með meðalaldur 49 ár (á bilinu 18-81 árs) og upphafsgildi eftir

6 mínútna göngupróf var milli 100 og 450 metrar (meðalgildi: 344 metrar). 175 sjúklingar (63%) sem tóku þátt í rannsókninni voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, 84 (30%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum og 18 (7%) voru greindir með lungnaslagæðaháþrýsting í kjölfar skurðaðgerðar vegna meðfædds hjartagalla. Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (107/277, 39%) eða III (160/277, 58%) með meðalupphafsgildi metið út frá gönguprófi, 378 metrar annars vegar og 326 metrar hins vegar; í upphafi voru færri sjúklingar í starfhæfnisflokki I (1/277, 0,4%) eða IV (9/277, 3%). Sjúklingar með útstreymisþrot <45% eða <0,2 styttingarbrot vinstra slegils voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni.

Síldenafíl (eða lyfleysa) var gefið til viðbótar annarri meðferð sem gat verið blanda af segavarnarlyfjum, dígoxíni, kalsíumgangaloka, þvagræsilyfi eða súrefni. Notkun prostacýklína, prostacýklín hliðstæðra lyfja, endóþelín viðtakahemla (endothelin receptor antagonists) sem og arginín meðferð var ekki leyfð sem viðbótarmeðferð. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð með bó sentan án árangurs voru útilokaðir frá rannsókninni.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd (6-minute walk distance, 6MWD) eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilega marktækur munur á 6MWD kom fram í öllu þremur hópunum sem fengu síldenafíl samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á 6MWD vera 45 metrar (p <0,0001), 46 metrar (p<0,0001) og 50 metrar (p<0,0001) eftir síldenafíl 20 mg, 40 mg og 80 mg skammta þrisvar á sólarhring, talið í sömu röð. Enginn marktækur munur var á áhrifum mismunandi skammta af síldenafíli. Hjá sjúklingum með upphafsgildi 6MWD < 325 m sást aukin verkun af stærri skömmtum (58 metrar hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 65 metrar hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 87 metrar hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring, eftir að gildi höfðu verið leiðrétt með tilliti til gilda hjá þeim sem fengu lyfleysu).

Marktæk aukning á 6MWD kom fram hjá hópnum sem fékk 20 mg, samkvæmt greiningu eftir starfhæfnisflokkun WHO. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 49 metrar (p = 0,0007) hjá starfhæfnisflokki II og 45 metrar (p = 0,0031) hjá starfhæfnisflokki III.

Aukning á 6MWD kom greinilega fram eftir 4 vikna meðferð og hélt áfram eftir 8 og 12 vikur. Samræmi var á niðurstöðum hjá ýmsum undirhópum miðað við orsök (lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök, eða lungnaslagæðaháþrýsting tengdum bandvefssjúkdómum), starfhæfniflokkun WHO, kyn, kynþátt, staðsetningu, meðalháþrýstingsgildi í lungnaslagæð (PAP) og mótstöðu í lungnaæðum (pulmonary vascular resistance indicies (PVRI)).

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings og mótstöðu í lungnaæðum (PVR) náðist hjá öllum sjúklingahópum sem fengu síldenafíl samanborið við lyfleysu. Meðalgildi lungnaslagæðaþrýstings þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu var - 2,7 mmHg (p=0,04) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, - 3,0 mmHg (p=0,01) hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og - 5,1 mmHg (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Áhrif á PVR þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu voru -178 dyne.sek/cm5 (p=0,0051) hjá þeim sem fengu 20 mg af síldenafíli þrisvar á sólarhring, -195 dyne.sek/cm5 (p=0,0017) hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og -320 dyne.sek/cm5 (p<0,0001) hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring. Hundraðshluta minnkun í PVR (11,2% hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 12.9 % hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 23.3 % hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) var hlutfallslega meiri en minnkun í viðnámi blóðrásarkerfis líkamans (systemic vascular resistance (SVR)) (7,2% hjá þeim sem fengu 20 mg þrisvar á sólarhring, 5,9 % hjá þeim sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 14.4 % hjá þeim sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) eftir 12 vikna meðferð. Áhrif síldenafíls á dánartíðni eru óþekkt.

Hærra hlutfall sjúklinga sem fékk hverja skammtastærð af síldenafíli (þ.e. 28% þeirra sem fengu

20 mg þrisvar á sólarhring, 36% þeirra sem fengu 40 mg þrisvar á sólarhring og 42% þeirra sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring) sýndi bata um a.m.k. einn WHO starfhæfniflokk eftir 12 vikur, borið saman við þá sem fengu lyfleysu (7 %). Tilsvarandi hlutfallslegar líkur voru 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) og 5,75 (p<0,0001).

Niðurstöður rannsókna á langtímalifun hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið lyf áður

Sjúklingum sem tóku þátt í lykilsamanburðarrannsókninni gafst kostur á að taka þátt í opinni langtímaframhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 87 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Í lykilsamanburðarrannsókninni fengu alls 207 sjúklingar meðferð með Revatio og var langtímalifun þeirra metin í að minnsta kosti 3 ár. Í þessum hópi var Kaplan-Meier mat á 1 árs lifun 96%, 2 ára lifun 91% og 3 ára lifun 82%. Lifun sjúklinga í starfhæfnisflokki II við upphaf rannsóknarinnar var 99% eftir 1 ár, 91% eftir 2 ár og 84% eftir 3 ár og hjá sjúklingum í starfhæfnisflokki III við upphaf rannsóknarinnar var lifun 94%, eftir 1 ár, 90% eftir 2 ár og 81% eftir 3 ár.

Verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH)(notað samtímis epópróstenóli)

Stýrð slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn við lyfleysu var gerð á 267 sjúklingum með PAH sem voru í meðferð með epópróstenóli í æð. Í PAH sjúklingahópnum voru einnig sjúklingar með PAH af óþekktum orsökum (212/267, 79%) og PAH tengdan bandvefssjúkdómum (55/267, 21%). Flestir sjúklinganna voru samkvæmt flokkun WHO í starfhæfnisflokki II (68/267, 26%) eða III (175/267, 66%), færri sjúklingar voru í flokki I (3/267, 1%) eða IV (16/267, 6%) við upphafsgildi. Starfhæfnisflokkur nokkurra sjúklinga (5/267, 2%), samkvæmt flokkun WHO, var óþekktur. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (gefið í stöðluðum skömmtum, fyrst 20 mg, síðan 40 mg og loks 80 mg, þrisvar sinnum á sólarhring, að því marki sem það þoldist) gefið samtímis epóprostenóli í æð.

Frumendapunktur (the primary efficacy endpoint) var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 16 vikur, miðað við upphafsgildi. Tölfræðilegur ávinningur var af síldenafíl meðferð samanborið við lyfleysu á 6 mínútna gönguvegalengd. Eftir að leiðrétt hefur verið m.t.t. lyfleysu reyndist aukning á gönguvegalengd vera 26 metrar eftir gjöf með síldenafíli (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Áhrif

meðferðar með síldenafíli var 38,4 metrar hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi gönguvegalengdar ≥325 metrar en hjá sjúklingum með upphafsgildi gönguvegalengdar <325 metrar voru áhrif meðferðar með lyfleysu 2,3 metrar. Áhrif meðferðar hjá sjúklingum með PAH af óþekktum orsökum var 31,1 metrar samanborið við 7,7 metra hjá sjúklingum með PAH tengdan bandvefssjúkdómum. Munurinn á niðurstöðum á milli þessara slembiröðuðu undirhópa gæti stafað af því hversu takmarkað úrtakið var.

Tölfræðilega marktæk lækkun á meðaltals lungnaslagæðaháþrýstingi (mPAP) sást hjá sjúklingum sem fengu síldenafíl samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Eftir að leiðrétt hafði verið m.t.t. lyfleysu gaf meðferð með síldenafíli að meðaltali -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Tími fram að klínískri versnun var annar endapunktur rannsóknarinnar og var skilgreindur sem tíminn frá slembiröðun og að fyrsta tilviki klínískrar versnunar (dauða, lungnaígræðslu, upphafi bósentan meðferðar eða klínískrar versnunar sem leiddi til breytinga á epóprostenól meðferð). Meðferð með síldenafíli seinkaði marktækt klínískri versnun PAH samanborið við lyfleysu (p=0,0074). Klínísk versnun kom fram hjá 23 einstaklingum sem fengu lyfleysu (17,6%) samanborið við 8 einstaklinga sem fengu síldenafíl (6,0%).

Langtímagögn um lifun í rannsókninni á notkun samtímis epóprostenóli

Sjúklingar sem hófu þátttöku í rannsókninni á notkun lyfsins til viðbótar meðferð með epóprostenóli voru gjaldgengir til þátttöku í opinni langtíma framhaldsrannsókn. Eftir 3 ár fengu 68 % sjúklinganna 80 mg þrisvar á sólarhring. Alls fengu 134 sjúklingar Revatio í upphaflegu rannsókninni og var fylgst með langtímalifun þeirra að lágmarki í 3 ár. Kaplan-Meier spágildi um lifun í þessu þýði var 92% eftir 1 ár, 81% eftir 2 ár og 74% eftir 3 ár.

Öryggi og verkun hjá fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (við notkun samhliða bósentani)

Slembiröðuð tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu var gerð á 103 klínískt stöðugum þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting (í WHO starfshæfniflokkum II og III) í meðferð með bósentani sem að lágmarki stóð yfir í þrjá mánuði. Í sjúklingahópnum með lungnaslagæðaháþrýsting voru einnig sjúklingar með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Sjúklingum var af handahófi gefin lyfleysa eða síldenafíl (20 mg þrisvar á dag) ásamt bósentani (62,5125 mg tvisvar á dag). Frumendapunkturinn var breyting á 6 mínútna gönguvegalengd eftir 12 vikur, miðað við upphafsgildi. Niðurstöðurnar benda til þess að enginn marktækur munur sé á meðaltalsbreytingu á 6 mínútna gönguvegalengd, miðað við upphafsgildi, milli síldenafíls (20 mg þrisvar á dag) og lyfleysu (13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: - 1,78 til 29,95), í þeirri röð).

Mismunur á 6 mínútna gönguvegalengd kom fram hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök og sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum. Meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktri orsök (67 þátttakendur) voru 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) í hópnum sem fékk síldenafíl og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) í hópnum sem fékk lyfleysu. Hins vegar voru meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum með lungnaslagæðaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum (36 þátttakendur) -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) í hópnum sem fékk síldenafíl og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) í hópnum sem fékk lyfleysu.

Á heildina litið voru aukaverkanirnar yfirleitt svipaðar hjá báðum meðferðarhópunum (síldenafíl með bósentani annars vegar og hins vegar bósentan eitt sér) og í samræmi við þekkt öryggi síldenafíls þegar það er notað í einlyfja meðferð (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Börn

Alls voru 234 sjúklingar á aldrinum 1 til 17 ára meðhöndlaðir í slembiraðaðri, tvíblindri fjölsetra rannsókn á skammtastærðum hjá samhliða hópum, með samanburði við lyfleysu. Sjúklingar (38% karlkyns og 62% kvenkyns) vógu 8 kg og höfðu lungnaslagæðaháþrýsting af óþekktum orsökum [33%], eða tengdan meðfæddum hjartagöllum [tenging milli slagæða- og lungnablóðrásar 37%, eftir skurðaðgerð 30%]. Í þessari rannsókn voru 63 af 234 (27 %) sjúklingum yngri en 7 ára (lítill skammtur af síldenafíli = 2; miðlungs skammtur = 17; stór skammtur = 28; lyfleysa = 16) og 171 af

234 (73%) sjúklingum voru 7 ára eða eldri (lítill skammtur af síldenafíli = 40; miðlungs skammtur = 38; stór skammtur = 49; lyfleysa = 44). Flestir sjúklingar voru í WHO starfshæfnisflokki I (75/234, 32%) eða II (120/234, 51%) við upphaf rannsóknar; færri sjúklingar voru í starfshæfnisflokki III (35/234, 15%) eða IV (1/234, 0.4%); WHO starfshæfnisflokkur var ekki þekktur fyrir nokkra sjúklinga (3/234, 1.3%).

Sjúklingar höfðu ekki áður fengið sértæka meðferð við lungnaslagæðaháþrýstingi, auk þess sem hvorki notkun prostasýklína, prostasýklín hliðstæðna eða mótverkandi efna fyrir endóþelín viðtaka, né arginínuppbótar, nítrata, alfa-blokka eða öflugra CYP450 3A4 hemla var leyfð í rannsókninni.

Aðalmarkmið rannsóknarinnar var að meta verkun 16 vikna langtímameðferðar með síldenafíli til inntöku hjá börnum til að bæta áreynslugetu sem mæld var með hjarta-lungna áreynsluprófi (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) hjá þeim sjúklingum sem höfðu nægilegan þroska til að framkvæma prófið, n = 115). Auka mælipunktar voru blóðflæðigildi, einkenni, WHO starfshæfnisflokkun, breytingar á annarri meðhöndlun og mat á lífsgæðum.

Sjúklingum var raðað í meðferðarhópa sem fengu einhverja þriggja meðferða með síldenafíli, lítinn (10 mg), miðlungs (10-40 mg) eða stóran (20-80 mg) skammt af Revatio þrisvar á dag, eða lyfleysu. Raunskammtar innan hvers hóps fóru eftir líkamsþyngd (sjá kafla 4.8). Hlutfall sjúklinga sem fengu stuðningsmeðferð við upphaf rannsóknar (segavarnarlyf, dígoxín, kalsíumgangablokka, þvagræsilyf og/eða súrefni) var svipað í samanlögðum hópunum sem fengu síldenafíl (47,7%) og í hópnum sem fékk lyfleysu (41,7%).

Aðalmælibreytan var hlutfallsleg breyting á hámarks súrefnisupptöku VO2 frá upphafi rannsóknar til viku 16 í samanlögðum skammtahópunum, mælt með CPET-prófi og leiðrétt með tilliti til lyfleysu (tafla 2). Alls var unnt að meta 106 af 234 (45%) sjúklingum með CPET-prófi, en það voru börn 7 ára og eldri sem höfðu nægilegan þroska til að framkvæma prófið. Hjá börnum yngri en 7 ára (samanlagður fjöldi sem fékk einhverja skammtastærð af síldenafíli = 47; fjöldi sem fékk lyfleysu = 16) var eingöngu unnt að meta aðra mælipunkta. Meðaltal hámarks súrefnisupptöku (VO2) við upphaf rannsóknarinnar voru sambærileg í öllum hópunum sem fengu síldenafíl (17,37 til 18,03 ml/kg/mín), en aðeins hærri í hópnum sem fékk lyfleysu (20,02 ml/kg/mín). Niðurstöður aðalgreiningarinnar (sameinaðir hópar sem fengu síldenafíl bornir saman við hópinn sem fékk lyfleysu) voru ekki tölfræðilega marktækar (p = 0,056) (sjá töflu 2). Metinn munur á hópnum sem fékk miðlungs skammt af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var 11,33% (95% öryggismörk: 1,72 til 20,94) (sjá töflu 2).

Tafla 2: % Breyting á hámarks VO2 frá upphafi rannsóknar eftir meðferðarhópum, leiðrétt með tilliti til lyfleysu

Meðferðarhópur

Metinn munur

95 % öryggismörk

Lítill skammtur (n=24)

3,81

-6,11; 13,73

Miðlungs skammtur (n=26)

11,33

1,72; 20,94

Stór skammtur (n=27)

7,98

-1,64; 17,60

Sameinaðir skammtahópar (n=77)

7,71(p = 0,056)

-0,19; 15,60

n=29 í lyfleysuhópnum

Mat var byggt á ANCOVA og leiðrétt með tilliti til skýribreytanna (covariates) hámarks VO2 við upphaf rannsóknar, uppruna sjúkdóms og líkamsþyngdar

Skammtatengdur ávinningur sást á viðnámsstuðli lungnablóðrásar (pulmonary vascular resistance index, PVRI) og meðalblóðþrýstingi í lungnaslagæð (mean pulmonary arterial pressure, mPAP). Hjá hópunum sem fengu miðlungs og stóra skammta af síldenafíli sást lækkun á PVRI miðað við hópinn sem fékk lyfleysu, um 18% (95% öryggismörk: 2% til 32%) hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og um 27% (95% öryggismörk: 14% til 39%) hjá hópnum sem fékk stóra skammta; en munur á hópnum sem fékk litla skammta af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var ekki marktækur

(2% munur). Breytingar á mPAP frá upphafi rannsóknar, borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu, voru -3.5 mmHg (95% öryggismörk: -8,9; 1,9) hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta af síldenafíli og -7.3 mmHg (95% öryggismörk: -12,4; -2,1) hjá hópnum sem fékk stóra skammta af síldenafíli;

munur á hópnum sem fékk litla skammta af síldenafíli og hópnum sem fékk lyfleysu var lítill (1,6 mmHg munur). Bati sást á hjartaútfalli (cardiac index) hjá öllum þremur hópunum sem fengu

síldenafíl borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu, 10% hjá hópnum sem fékk litla skammta, 4% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 15% hjá hópnum sem fékk stóra skammta.

Marktækur ávinningur varðandi starfshæfnisflokkun, borið saman við lyfleysu, sást aðeins hjá sjúklingum sem fengu stóra skammta af síldenafíli. Hlutfallslegar líkur á ávinningi borið saman við lyfleysu voru 0,6 fyrir hópinn sem fékk litla skammta af síldenafíli (95% öryggismörk: 0,18; 2,01), 2,25 fyrir hópinn sem fékk miðlungs skammta (95% öryggismörk: 0,75; 6,69) og 4,52 fyrir hópinn sem fékk stóra skammta (95% öryggismörk: 1,56; 13,10).

Gögn úr langtímaframhaldsrannsókn

Af þeim 234 börnum sem fengu meðferð í skammtímarannsókninni með samanburði við lyfleysu tóku 220 þátt í langtímaframhaldsrannsókninni. Þátttakendum sem höfðu verið í lyfleysuhópnum í skammtímarannsókninni var slembiraðað á ný í meðferð með síldenafíli; sjúklingar sem vógu ≤ 20 kg voru settir í hópana sem fengu miðlungs eða stóra skammta (1:1) en sjúklingar sem vógu > 20 kg voru settir í hópana sem fengu litla, miðlungs eða stóra skammta (1:1:1). Af samtals 229 þátttakendum sem fengu síldenafíl voru 55 í lágskammtahópnum, 74 í hópnum sem fékk miðlungsskammta og 100 í hópnum sem fékk stóra skammta. Heildartímalengd meðferðar frá upphafi tvíblinda hlutans fyrir einstaka þátttakendur var á bilinu 3 til 3.129 dagar í skammtíma- og langtímarannsóknunum. Miðgildi fyrir lengd meðferðar með síldenafíli hjá meðferðarhópnum sem fékk síldenafíl var 1.696 dagar (að undanskildum þeim 5 þátttakendum sem fengu lyfleysu í tvíblinda hlutanum og fengu ekki meðferð í langtímaframhaldsrannsókninni).

Kaplan-Meier mat á lifun eftir 3 ár meðal sjúklinga sem vógu > 20 kg við upphaf rannsóknarinnar var 94% hjá hópnum sem fékk litla skammta, 93% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 85% hjá hópnum sem fékk stóra skammta; mat á lifun meðal sjúklinga sem vógu ≤ 20 kg við upphaf rannsóknarinnar var 94% hjá hópnum sem fékk miðlungs skammta og 93% hjá hópnum sem fékk stóra skammta (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Meðan á rannsókninni stóð var tilkynnt um 42 dauðsföll, ýmist meðan á meðferð stóð eða tilkynnt var um þau við eftirfylgni sem viðhöfð var til að fylgjast með afdrifum þátttakenda. 37 dauðsföll höfðu orðið áður en eftirlitsnefnd með rannsókninni lagði til að skammtar væru minnkaðir hjá sjúklingum, vegna greinilegrar fjölgunar dauðsfalla með stækkandi skömmtum af síldenafíli. Af þessum

37 dauðsföllum var fjöldinn (%) 5/55 (9,1%) í hópnum sem fékk litla skammta, 10/74 (13,5%) í hópnum sem fékk miðlungs skammta og 22/100 (22%) í hópnum sem fékk stóra skammta af síldenafíli. Síðar var tilkynnt um 5 dauðsföll til viðbótar. Dánarorsakir tengdust lungnaslagæðaháþrýstingi. Ekki á að nota stærri skammta en ráðlagt er handa börnum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Hámarks VO2 var metin 1 ári eftir upphaf rannsóknarinnar með samanburði við lyfleysu. Hjá þeim sjúklingum sem fengu síldenafíl og höfðu nægilegan þroska til að framkvæma CPET-prófið hafði hámarks VO2 ekki versnað frá upphafi síldenafílmeðferðar hjá 59/114 sjúklingum (52%). Ennfremur hafði WHO starfshæfnisflokkun haldist óbreytt eða batnað í mati eftir 1 ár hjá 191 af 229 sjúklingum (83%) sem fengu síldenafíl.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Revatio við lungnaslagæðaháþrýstingi hjá nýburum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Síldenafíl frásogast hratt. Hámarksblóðþéttni næst innan 30 til 120 mínútna (miðgildi 60 mínútur) eftir inntöku á fastandi maga. Nýting (absolute bioavailability) eftir inntöku er að meðaltali 41% (frá 25-63%). Við inntöku síldenafíls skammta þrisvar á sólarhring jókst AUC og Cmax í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 20-40 mg. Eftir inntöku á 80 mg skömmtum þrisvar á sólarhring kom fram meiri aukning í plasmastyrk síldenafíls en í hlutfalli við skammta. Aðgengi (bioavailability) síldenafíls

hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, sem fengu 80 mg þrisvar á sólarhring, var að meðaltali 43% hærra (90% Cl: 27%-60%) samanborið við lægri skammtana.

Þegar síldenafíl er tekið inn samtímis mat dregur úr frásogshraða þannig að Tmax næst að meðaltali um 60 mínútum síðar og Cmax lækkar að meðaltali um 29%, en umfang frásogs (frásogað magn) minnkaði ekki marktækt (AUC minnkaði um 11%).

Dreifing

Dreifingarrúmmál (Vss) síldenafíls við stöðuga þéttni er að meðaltali 105 l, sem bendir til þess að efnið dreifist út í vefi. Eftir inntöku á 20 mg þrisvar á sólarhring er meðaltalshámarksþéttni síldenafíls í plasma við jafnvægi um 113 ng/ml. Síldenafíl og aðalumbrotsefni þess, sem finnst í blóði N-desmetýlsíldenafíl, eru um það bil 96% bundin við plasmaprótein. Próteinbinding er óháð heildarþéttni efnanna.

Umbrot

Síldenafíl umbrotnar aðallega fyrir tilstilli ísóensímanna CYP3A4 (aðalumbrot) og CYP2C9 (í minna mæli) í frymisneti í lifrar. Aðalumbrotsefnið í blóði myndast við N-desmetýleringu síldenafíls. Þetta umbrotsefni er álíka fosfódíesterasa sértækt og síldenafíl og verkun þess in vitro gagnvart PDE5 er um 50% af verkun síldenafíls. N-desmetýl umbrotsefnið umbrotnar enn frekar og er helmingunartími þess þá um 4 klst. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (PAH) er plasmaþéttni N-desmethýl umbrotsefnisins um það bil 72% af plasmaþéttni síldenafíls eftir 20 mg skammta þrisvar á sólarhring (sem þýðir að umbrotaefni leggi til 36% af lyfhrifum síldenafíls). Eftirfylgjandi áhrif á verkun er óþekkt.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun síldenafíls er 41 l/klst. og helmingunartíminn er 3-5 klst. Eftir inntöku síldenafíls eða gjöf þess í æð skilst það út sem umbrotsefni, einkum með hægðum (um 80% af gefnum skammti eftir inntöku) og í minna mæli með þvagi (um 13% af gefnum skammti eftir inntöku).

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir

Hjá heilbrigðum öldruðum sjálfboðaliðum (65 ára og eldri) kom í ljós að úthreinsun síldenafíls er lægri, þannig að blóðþéttni síldenafíls og hins virka N-desmetýl umbrotsefnis var um það bil 90% hærri en hjá yngri heilbrigðum sjálfboðaliðum (18-45 ára). Vegna mismunandi próteinbindingar hjá mismunandi aldurshópum var hliðstæð aukning á þéttni óbundins síldenafíls í blóði um 40%.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-80 ml/mín.) breyttust lyfjahvörf ekki eftir inntöku 50 mg skammts í eitt skipti. Hjá sjálfboðaliðum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) minnkaði úthreinsun síldenafíls og leiddi til meðaltals hækkunar á AUC og Cmax um 100% og 88% miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi og með eðlilega nýrnastarfsemi. Auk þessa hækkuðu AUC og Cmax-gildi N-desmetýl umbrotsefnisins marktækt, eða um 200% og 79% talið í sömu röð.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjálfboðaliðum með væga- til meðalsvæsna skorpulifur (Child-Pugh A og B) minnkaði úthreinsun síldenafíls sem leiddi til aukningar á AUC (85%) og Cmax (47%) samanborið við sjálfboðaliða í sama aldurshópi án skertrar lifrarstarfsemi. Auk þess hækkuðu gildi AUC og C max fyrir N-desmethyl umbrotsefnið umtalsvert eða um 154% og 87% talið í sömu röð hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf síldenafíls hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjahvörf hjá sjúklingaþýðinu

Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting reyndist meðaltals blóðþéttni við jafnvægi vera 20-50% meiri en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir 20-80 mg skammta þrisvar sinnum á sólarhring. Samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða varð tvöföldun á Cmin. Þetta bendir til þess að úthreinsun sé

minni og/eða aðgengi eftir inntöku síldenafíls sé meira hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Börn

Greining á lyfjahvörfum síldenafíls hjá sjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á lyfinu hjá börnum sýndi að hjá börnum hefur líkamsþyngd forspárgildi varðandi útsetningu fyrir lyfinu. Helmingunartími síldenafíls í plasma var metinn á bilinu 4,2 til 4,4 klukkustundir fyrir sjúklinga með líkamsþyngd á bilinu 10 til 70 kg og kom enginn munur í ljós sem talinn var geta haft klíníska þýðingu. Cmax eftir stakan 20 mg skammt af síldenafíli til inntöku var metið sem 49 ng/ml hjá 70 kg sjúklingum, 104 ng/ml hjá 20 kg sjúklingum og 165 ng/ml hjá 10 kg sjúklingum. Cmax eftir stakan

10 mg skammt af síldenafíli til inntöku var metið sem 24 ng/ml hjá 70 kg sjúklingum, 53 ng/ml hjá 20 kg sjúklingum og 85 ng/ml hjá 10 kg sjúklingum. Tmax var metið sem u.þ.b. 1 klukkustund og var nánast óháð líkamsþyngd.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroskun.

Hjá rottuungum sem fengu fyrir og eftir fæðingu 60 mg/kg síldenafíls kom fram minni fæðingarþyngd, minni þyngd á fyrsta degi og minnkaðar lífslíkur á fjórða degi eftir skammta sem gefa um það bil fimmtíufalda útsetningu (exposure) miðað við 20 mg þrisvar sinnum á sólarhring handa mönnum. Áhrif í forklínískum rannsóknum komu fram eftir skammta sem eru langt fyrir ofan hámarksskammta handa mönnum, hefur þetta litla þýðingu fyrir klíníska notkun hjá mönnum.

Engar aukaverkanir, sem ekki sáust einnig í klínískum rannsóknum en gætu haft þýðingu fyrir klíníska notkun, komu fram hjá dýrum sem fengu lyfið í skömmtum sem samsvara klínískri notkun þess.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mixtúruduft, dreifa:

Sorbitól

Vatnsfrí sítrónusýra

Súkralósi

Natríum sítrat

Xanthan gúmmí

Títan tvíoxíð (E171)

Natríum bensóat (E211)

Vatnsfrí kísilkvoða

Vínberjabragð:

Maltódextrín

Vínberjaþykkni

Arabískt gúmmí (gum acacia)

Ananasþykkni

Vatnsfrí sítrónusýra

Náttúruleg bragðefni

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár

Eftir blöndun er tilbúin mixtúra stöðug í 30 daga.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Duft

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Mixtúra

Geymið við lægri hita en 30°C eða í kæli (2°C til 8°C). Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ein 125 ml flaska úr gulbrúnu gleri (með skrúftappa úr pólýprópýleni) inniheldur 32,27 g af mixtúrudufti, dreifu.

Eftir blöndun inniheldur flaskan 112 ml af mixtúru og er gert ráð fyrir að nota 90 ml af því til skömmtunar og gjafar.

Pakkningastærð: 1 flaska.

Hver pakkning inniheldur einnig mælibikar úr pólýprópýleni (kvarðaður til að sýna 30 ml), skammtasprautu úr pólýprópýleni (3 ml) með stimpli úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) og millistykki úr lágþéttnipólýetýleni (LDPE).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Ráðlagt er að lyfjafræðingur blandi Revatio mixtúruna áður en hún er gefin sjúklingum.

Blöndunarleiðbeiningar

Athugið: Alls á að nota 90 ml (3 x 30 ml) af vatni til að blanda innihald flöskunnar, óháð því hvaða skammtastærð á að taka.

1.Bankið í flöskuna til að losa um duftið.

2.Takið tappann af flöskunni.

3.Mælið 30 ml af vatni með því að fylla mælibikarinn (í öskjunni) að strikinu og hellið vatninu í flöskuna. Mælið aðra 30 ml af vatni með bikarnum og bætið því í flöskuna (Mynd 1).

Mynd 1

4.Setjið tappann á flöskuna og hristið hana vandlega í a.m.k. 30 sekúndur (Mynd 2).

Mynd 2

5.Takið tappann af flöskunni.

6.Mælið aðra 30 ml af vatni með mælibikarnum og bætið því í flöskuna. Alltaf á að nota alls 90 ml (3 x 30 ml) af vatni, óháð því hvaða skammtastærð á að taka (Mynd 3).

Mynd 3

7.Setjið tappann á flöskuna og hristið hana vandlega í a.m.k. 30 sekúndur (Mynd 4).

Mynd 4

8.Takið tappann af flöskunni.

9.Þrýstið millistykkinu í stút flöskunnar (eins og sýnt er á mynd 5 hér fyrir neðan). Millistykkið er til þess að hægt sé að fylla skammtasprautuna með mixtúru úr flöskunni. Setjið tappann á flöskuna.

Mynd 5

10.Við blöndunina verður til úr duftinu hvít mixtúra með vínberjabragði. Skrifið fyrningardagsetningu blandaðrar mixtúru á merkimiða flöskunnar (fyrningardagsetning blandaðrar mixtúru er 30 dögum eftir blöndun). Eftir þá dagsetningu á að farga allri ónotaðri mixtúru eða skila henni í apótek.

Notkunarleiðbeiningar

1.Hristið lokuðu flöskuna með blandaðri mixtúru vandlega í a.m.k. 10 sekúndur fyrir notkun. Takið tappann af flöskunni (Mynd 6).

Mynd 6

2.Látið flöskuna standa upprétta á sléttum fleti og stingið enda skammtasprautunnar í millistykkið (Mynd 7).

Mynd 7

3.Haldið við sprautuna og snúið flöskunni á hvolf. Dragið sprautustimpilinn hægt að markinu fyrir þá skammtastærð sem á að nota (1 ml er 10 mg skammtur, 2 ml eru 20 mg skammtur). Til að mæla skammtinn nákvæmlega á efri brún stimpilsins að bera við viðeigandi kvarðastrik á skammtasprautunni (Mynd 8).

Mynd 8

4.Ef stórar loftbólur sjást á að þrýsta stimplinum aftur inn og þrýsta þannig lyfinu aftur inn í flöskuna. Endurtakið skref 3.

5.Snúið flöskunni aftur rétt með skammtasprautuna á sínum stað. Fjarlægið skammtasprautuna úr flöskunni.

6.Stingið enda skammtasprautunnar inn í munninn. Beinið enda sprautunnar að innanverðri kinn. Þrýstið stimplinum HÆGT inn. Ekki sprauta lyfinu snögglega. Ef gefa á barni lyfið á að ganga úr skugga um að barnið sitji eða að haldið sé á því áður en því er gefið lyfið (Mynd 9).

Mynd 9

7.Setjið tappann á flöskuna en látið millistykkið vera áfram í henni. Þvoið skammtasprautuna samkvæmt leiðbeiningunum hér fyrir neðan.

Þrif og geymsla sprautunnar:

1.Þrífa á sprautuna eftir hvern skammt. Takið stimpilinn úr henni og þvoið báða hluta hennar með vatni.

2.Þurrkið sprautuhlutana. Setjið stimpilinn aftur í sprautuna. Geymið hana á hreinum og öruggum stað ásamt lyfinu.

Eftir blöndun á aðeins að gefa mixtúruna með skammtasprautunni sem fylgir pakkningunni. Ítarlegri upplýsingar eru í fylgiseðli lyfsins.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/318/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. október 2005.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. september 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á: http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf