Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RoActemra (tocilizumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsRoActemra
ATC-kóðiL04AC07
Efnitocilizumab
FramleiðandiRoche Registration Limited

Efnisyfirlit

1.HEITI LYFS

RoActemra, 20 mg/ml, innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 20 mg af tocilizúmabi*

Hvert hettuglas inniheldur 80 mg af tocilizúmabi* í 4 ml (20 mg/ml)

Hvert hettuglas inniheldur 200 mg af tocilizúmabi* í 10 ml (20 mg/ml)

Hvert hettuglas inniheldur 400 mg af tocilizúmabi* í 20 ml (20 mg/ml)

*mannaaðlagað (humanized) IgG1 einstofna mótefni gegn manna interleukin-6 (IL-6) viðtaka sem framleitt er með raðbrigða DNA tækni í eggjastokksfrumum úr kínverskum hömstrum (CHO).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert 80 mg hettuglas inniheldur 0,10 mmól (2,21 mg) af natríum.

Hvert 200 mg hettuglas inniheldur 0,20 mmól (4,43 mg) af natríum.

Hvert 400 mg hettuglas inniheldur 0,39 mmól (8,85 mg) af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tær eða ópallýsandi, litlaus eða fölgul lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

RoActemra ásamt metótrexati (MTX) er ætlað til:

meðferðar við alvarlegri, virkri og versnandi iktsýki (RA) hjá fullorðnum sem ekki hafa áður fengið meðferð með metótrexati.

meðferðar við miðlungi mikilli eða alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa annaðhvort svarað illa eða ekki þolað fyrri meðferð með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum (DMARD) eða TNF (tumour necrosis factor) hemlum.

Þessum sjúklingum má gefa RoActemra sem einlyfja meðferð ef óþol er fyrir metótrexati eða ef áframhaldandi meðferð með metótrexati á ekki við. Sýnt hefur verið fram á að RoActemra dregur úr hraða versnunar liðskemmda samkvæmt mælingum á röntgenmyndum og eykur líkamlega færni þegar það er gefið ásamt metótrexati.

RoActemra er ætlað til meðferðar við virkri fjölkerfa barnaliðagigt af óþekktum orsökum (systemic juvenile idiopathic arthritis; sJIA) hjá sjúklingum 2 ára og eldri, sem hafa sýnt ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) og barksterum. Hægt er að gefa RoActemra eitt sér (ef MTX þolist ekki eða meðferð með MTX er ekki viðeigandi) eða ásamt MTX.

RoActemra ásamt metótrexati (MTX) er ætlað til meðferðar við fjölliða barnaliðagigt af óþekktum orsökum (juvenile idiopathic polyarthritis; pJIA) (jákvæð eða neikvæð fyrir gigtarþáttum og útbreidd fjölliðagigt) hjá sjúklingum 2 ára og eldri, sem hafa sýnt ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með metótrexati. Hægt er að gefa RoActemra eitt sér ef MTX þolist ekki eða meðferð með MTX er ekki viðeigandi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsfólk með reynslu í greiningu og meðferð iktsýki, sJIA eða pJIA á að hefja meðferðina. Allir sjúklingar sem fá RoActemra eiga að fá í hendur varúðarkort.

Sjúklingar með iktsýki Skammtar

Ráðlögð skömmtun er 8 mg/kg líkamsþyngdar, gefið einu sinni á fjögurra vikna fresti.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 800 mg í hverju innrennsli fyrir einstaklinga sem vega meira en 100 kg (sjá kafla 5.2).

Skammtar yfir 1,2 g hafa ekki verið metnir í klínískum rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Skammtaaðlaganir vegna rannsóknastofufrávika (sjá kafla 4.4).

Óeðlileg gildi lifrarensíma

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

 

 

> 1 til 3 x efri mörk

Breytið skammti af samtímis gefnu metótrexati ef það á við.

eðlilegra gilda

 

(ULN)

Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að minnka RoActemra

 

skammt í 4 mg/kg eða rjúfa meðferð með RoActemra þar til alanín

 

amínótransferasi (ALT) eða aspartat amínótransferasi (AST) eru komnir í

 

eðlilegt horf.

 

Byrjið aftur með 4 mg/kg eða 8 mg/kg ef klínísk þörf er á.

> 3 til 5 x efri mörk

Gera á hlé á gjöf RoActemra þar til gildin eru < 3 x efri mörk eðlilegra gilda og

eðlilegra gilda

fylgið síðan ráðleggingunum hér fyrir ofan fyrir > 1 til 3 x efri mörk eðlilegra

(staðfest með

gilda.

 

endurteknum

Ef hækkanir eru viðvarandi > 3 x efri mörk eðlilegra gilda á að stöðva meðferð

prófum, sjá

með RoActemra.

kafla 4.4)

 

> 5 x efri mörk

Stöðvið RoActemra meðferð.

eðlilegra gilda

 

Lítill heildarfjöldi daufkyrninga (ANC)

Ekki er mælt með að hefja meðferð hjá sjúklingum með heildardaufkyrningafjölda (ANC) undir 2 x 109/l ef þeir hafa ekki áður fengið meðferð með RoActemra.

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 109/ l )

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Haldið skammti óbreyttum.

fjöldi > 1

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Gera á hlé á gjöf RoActemra.

fjöldi 0,5 til 1

Þegar heildardaufkyrningafjöldi eykst í > 1 x 109/ l á að byrja aftur með

 

 

RoActemra 4 mg/kg og auka í 8 mg/kg ef klínísk þörf er á.

 

 

Heildardaufkyrninga-

Stöðvið RoActemra meðferð.

fjöldi < 0,5

 

 

 

Lítill fjöldi blóðflagna

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 103/ μl)

 

 

 

50 til 100

Gera á hlé á gjöf RoActemra.

 

Þegar blóðflagnafjöldi er > 100 x 103/ μl á að byrja aftur með RoActemra

 

4 mg/kg og auka í 8 mg/kg ef klínísk þörf er á.

 

 

< 50

Stöðvið RoActemra meðferð.

 

 

Sérstakir sjúklingahópar

Börn:

Sjúklingar með sJIA:

Ráðlögð skömmtun handa sjúklingum eldri en 2 ára er 8 mg/kg líkamsþyngdar á 2 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega 30 kg eða meira eða 12 mg/kg á 2 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega minna en 30 kg. Reikna þarf skammtastærð út frá líkamsþyngd sjúklingsins við hverja lyfjagjöf. Ekki ætti að breyta skammti nema til samræmis við breytingu á líkamsþyngd sjúklings með tíma.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun RoActemra hjá börnum undir 2 ára aldri.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ráðlagt er að gera hlé á skömmtun tocilizúmabs hjá sJIA sjúklingum vegna eftirtalinna afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna í töflunum hér að neðan. Ef við á ætti að breyta eða stöðva skömmtun MTX og/eða annarra lyfja sem eru gefin samtímis og gera hlé á skömmtun tocilizúmabs þar til klínísk staða hefur verið metin. Þar sem margir sjúkdómar geta haft áhrif á gildi rannsóknarniðurstaðna í sJIA ætti að byggja ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna, á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins.

Óeðlileg gildi lifrarensíma

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

 

 

> 1 til 3 x efri eðlileg

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

mörk (ULN)

Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að rjúfa meðferð með

 

 

RoActemra þar til ALT/AST eru komin í eðlilegt horf.

 

 

> 3 til 5 x efri eðlileg

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

mörk

Hættið gjöf RoActemra þar til þau eru < 3 x efri eðlileg gildi og fylgið

 

 

ráðleggingum hér að framan fyrir > 1 til 3 x efri eðlileg mörk.

 

 

> 5 x efri eðlileg

Stöðvið RoActemra meðferð.

mörk

Ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs hjá sJIA sjúklingum vegna

 

 

afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu

 

mati á ástandi sjúklingsins.

 

 

Lækkaður heildardaufkyrningafjöldi (ANC)

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 109/ l )

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Haldið skammti óbreyttum

fjöldi > 1

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Hættið gjöf RoActemra

fjöldi 0,5 til 1

Þegar heildardaufkyrningafjöldi eykst í > 1 x 109/ l á að hefja aftur

 

 

RoActemra meðferð

 

 

Heildardaufkyrninga-

Stöðvið RoActemra meðferð

fjöldi < 0,5

Ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs hjá sJIA sjúklingum vegna

 

 

afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu

 

mati á ástandi sjúklingsins.

Lækkaður blóðflagnafjöldi

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 103/ μl)

 

 

 

50 - 100

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

 

Hættið RoActemra gjöf

 

Þegar blóðflagnafjöldi er > 100 x 103/ μl á að hefja aftur RoActemra

 

meðferð

 

 

< 50

Stöðvið RoActemra meðferð.

 

Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá sJIA sjúklingum vegna

 

afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu

 

mati á ástandi sjúklingsins.

 

 

Minnkun á skömmtun tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknarniðurstaðna hefur ekki verið rannsökuð hjá sJIA sjúklingum.

Fyrirliggjandi gögn benda til þess að klínískur ávinningur sjáist innan 6 vikna eftir upphaf meðferðar með RoActemra. Ef sjúklingur sýnir engan bata á þessum tíma ætti að íhuga vandlega hvort meðferð skuli haldið áfram.

Sjúklingar með pJIA

Ráðlögð skömmtun handa sjúklingum eldri en 2 ára er 8 mg/kg líkamsþyngdar á 4 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega 30 kg eða meira eða 10 mg/kg einu sinni á 4 vikna fresti hjá sjúklingum sem vega minna en 30 kg. Reikna þarf skammtastærð út frá líkamsþyngd sjúklingsins við hverja lyfjagjöf. Ekki ætti að breyta skammti nema til samræmis við breytingu á líkamsþyngd sjúklings.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun RoActemra hjá börnum undir 2 ára aldri.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ráðlagt er að gera hlé á skömmtun tocilizúmabs hjá pJIA sjúklingum vegna eftirtalinna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna í töflunum hér að neðan. Ef við á ætti að breyta eða stöðva skömmtun MTX og/eða annarra lyfja sem eru gefin samtímis og gera hlé á skömmtun tocilizúmabs þar til klínísk staða hefur verið metin. Þar sem margir sjúkdómar geta haft áhrif á gildi rannsóknaniðurstaðna í sJIA ætti að byggja ákvörðun um að hætta gjöf tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna, á læknisfræðilegu mati á ástandi sjúklingsins.

Óeðlileg gildi lifrarensíma

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

 

 

> 1 til 3 x efri eðlileg

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

mörk (ULN)

Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að rjúfa meðferð með

 

 

RoActemra þar til ALT/AST eru komin í eðlilegt horf.

 

 

> 3 til 5 x efri eðlileg

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

mörk

Hættið gjöf RoActemra þar til gildin eru < 3 x efri eðlileg gildi og fylgið

 

 

ráðleggingum hér að framan fyrir > 1 til 3 x efri eðlileg mörk.

 

 

> 5 x efri eðlileg

Stöðvið RoActemra meðferð.

mörk

Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá pJIA sjúklingum vegna

 

 

afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á

 

ástandi sjúklingsins.

 

 

Lækkaður heildardaufkyrningafjöldi (ANC)

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 109/ l )

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Haldið skammti óbreyttum

fjöldi > 1

 

 

 

Heildardaufkyrninga-

Hættið gjöf RoActemra

fjöldi 0,5 til 1

Þegar heildardaufkyrningafjöldi eykst í > 1 x 109/ l á að hefja aftur

 

 

RoActemra meðferð

 

 

Heildardaufkyrninga-

Stöðvið RoActemra meðferð

fjöldi < 0,5

Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá pJIA sjúklingum vegna

 

 

afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á

 

ástandi sjúklingsins.

 

 

Lækkaður blóðflagnafjöldi

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 103/ μl)

 

 

 

50 - 100

Breytið skammti af samtímis gefnu MTX ef það á við

 

Hættið RoActemra gjöf

 

Þegar blóðflagnafjöldi er > 100 x 103/ μl á að hefja aftur RoActemra meðferð

< 50

Stöðvið RoActemra meðferð.

 

Ákvörðun um að hætta gjöf RoActemra hjá pJIA sjúklingum vegna

 

afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna ætti að byggjast á læknisfræðilegu mati á

 

ástandi sjúklingsins.

Minnkun á skömmtun tocilizúmabs vegna afbrigðilegra rannsóknaniðurstaðna hefur ekki verið rannsökuð hjá pJIA sjúklingum.

Fyrirliggjandi gögn benda til þess að klínískur ávinningur sjáist innan 12 vikna eftir upphaf meðferðar með RoActemra. Ef sjúklingur sýnir engan bata á þessum tíma ætti að íhuga vandlega hvort meðferð skuli haldið áfram.

Aldraðir sjúklingar

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. RoActemra hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Fylgjast skal vel með nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

RoActemra hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Því er ekki hægt að ráðleggja skammta.

Aðferð við lyfjagjöf

Eftir þynningu á að gefa sjúklingum með RA, sJIA eða pJIA RoActemra sem innrennsli í bláæð á 1 klukkustund.

Sjúklingar með RA, sjúklingar með sJIA og sjúklingar með pJIA ≥ 30 kg

Þynna á RoActemra í 100 ml lokarúmmál með sæfðu ekki sótthitavaldandi 9 mg/ml (0,9 %) natríumklóríð stungulyfi, lausn, að viðhafðri smitgát.

Sjá leiðbeiningar um þynningu lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

Sjúklingar með sJIA og sjúklingar með pJIA < 30 kg

Þynna á RoActemra í 50 ml lokarúmmál með sæfðu ekki sótthitavaldandi 9 mg/ml (0,9 %) natríumklóríð stungulyfi, lausn, að viðhafðri smitgát.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virkar, alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sýkingar

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar sýkingar, sem stundum hafa leitt til dauða, hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi lyf, þ.á m. RoActemra (sjá kafla 4.8, Aukaverkanir). Ekki má hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með virkar sýkingar (sjá kafla 4.3). Rjúfa á gjöf RoActemra ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu þar til búið er að ná tökum á sýkingunni (sjá kafla 4.8). Heilbrigðisstarfsfólk á að gæta varúðar þegar notkun RoActemra er íhuguð hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða annað undirliggjandi ástand (t.d. ristilsarpbólgu, sykursýki og millivefslungnasjúkdóm) sem getur gert sjúklinga móttækilega fyrir sýkingum.

Mælt er með að hafa augun opin fyrir alvarlegri sýkingu hjá sjúklingum sem fá líffræðilega meðferð við miðlungi mikilli eða alvarlegri iktsýki, sJIA eða pJIA, þar sem dregið getur úr merkjum og einkennum bráðrar bólgu í tengslum við bælingu á viðbrögðum á bráðastigi. Hafa á í huga áhrif tocilizúmabs á C-gagnverkandi prótein (CRP), daufkyrninga og merki og einkenni sýkingar þegar verið er að ganga úr skugga um hvort sjúklingur sé með sýkingu. Beina á til sjúklinga þar með talin ung börn með sJIA eða pJIA sem geta síður skýrt frá einkennum sínum og foreldra/forráðamanna sjúklinga með sJIA eða pJIA að hafa tafarlaust samband við viðkomandi heilbrigðisstarfsfólk þegar vart verður við einhver einkenni um sýkingu til þess að tryggja skjótt mat og viðeigandi meðferð.

Berklar

Eins og ráðlagt er við aðrar líffræðilegar meðferðir á að skima fyrir dulinni berklasýkingu (TB) hjá sjúklingum með iktsýki, sJIA og pJIA áður en meðferð með RoActemra er hafin. Sjúklingar með dulda berkla eiga að fá hefðbundna meðferð með berklalyfjum áður en notkun RoActemra er hafin. Læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættu á að berkla húðpróf og interferón – gamma TB blóðpróf geta mælst falskt neikvæð, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða ónæmisskertir.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita læknisaðstoðar ef einkenni (þ.e. viðvarandi hósti, rýrnun/þyngdartap, vægur hiti) um berklasýkingu koma fram á meðan á RoActemra meðferð stendur eða eftir að meðferð er lokið.

Endurvirkjun veirusýkinga

Tilkynnt hefur verið um endurvirkjun veirusýkinga (t.d. lifrarbólgu B veiru) hjá sjúklingum sem fá líffræðilega meðferð við iktsýki. Sjúklingar sem greindust jákvæðir í skimun fyrir lifrarbólgu voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum á tocilizúmabi.

Fylgikvillar ristilsarpbólgu

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um að dausgarnarsarpur hafi rofnað í kjölfar sarpbólgu þegar RoActemra er notað hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8). RoActemra á að nota með varúð hjá sjúklingum með fyrri sögu um sár í meltingarvegi eða sarpbólgu. Hjá sjúklingum með einkenni sem gætu bent til fylgikvilla sarpbólgu, svo sem kviðverki, blæðingu og/eða óskýrðar breytingar á hægðalosun með hita á að meta með hraði hvort um byrjun á sarpbólgu sé að ræða en hún getur tengst rofi í meltingarvegi.

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð í tengslum við innrennsli með RoActemra (sjá kafla 4.8). Slík viðbrögð geta verið alvarlegri og hugsanlega banvæn hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð við fyrri innrennsli, jafnvel þó þeir hafi fengið formeðferð með sterum og andhistamínum. Viðeigandi meðferð á að vera við hendina til tafarlausrar notkunar komi til bráðaofnæmisviðbragða meðan á meðferð með RoActemra stendur. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi / önnur alvarleg innrennslistengd viðbrögð koma fyrir á að stöðva gjöf RoActemra tafarlaust og hætta við frekari meðferð með RoActemra.

Virkur lifrarsjúkdómur og skert lifrarstarfsemi

Meðferð með RoActemra, einkum þegar hún er gefin ásamt metótrexati, getur tengst hækkunum á lifrartransamínösum. Því á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með virkan lifrarsjúkdóm eða skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Hækkanir á lifrartransamínösum

Í klínískum rannsóknum er algengt að tilkynnt sé um skammvinnar eða endurteknar vægar og miðlungi miklar hækkanir á lifrartransamínösum við meðferð með RoActemra, án þess að það ágerist svo úr verði lifrarsköddun (sjá kafla 4.8). Aukin tíðni þessara hækkana kom fram þegar notuð voru lyf sem gátu haft eituráhrif á lifur (t.d. metótrexat) samtímis RoActemra. Þegar klínískt mat gefur tilefni til ætti að íhuga að gera fleiri lifrarpróf, þ.á m. mæla gallrauða (bílirúbín).

Gæta skal varúðar þegar íhugað er að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með1,5 falda hækkun yfir efri eðlilegum mörkum á ALT eða AST. Hjá sjúklingum með > 5 föld efri eðlileg mörk á ALT eða AST við grunnlínu er ekki mælt með meðferð.

Hjá sjúklingum með RA á að mæla ALT og AST gildi á 4 til 8 vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og síðan á 12 vikna fresti. Sjá kafla 4.2 varðandi ráðlagðar breytingar á grundvelli transamínasa. Séu ALT eða AST > 3-5 sinnum hærri en efri eðlileg mörk samkvæmt endurteknum prófum, á að gera hlé á meðferð með RoActemra.

Hjá sjúklingum með sJIA og pJIA á að mæla ALT and AST gildi við annað innrennsli og síðan samkvæmt góðum klínískum venjum, sjá kafla 4.2.

Blóðfræðileg frávik

Fjöldi daufkyrninga og blóðflagna hefur lækkað eftir meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg ásamt metótrexati (sjá kafla 4.8). Aukin hætta getur verið á daufkyrningafæð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með TNF-hemli.

Ekki er mælt með að hefja meðferð hjá sjúklingum með heildardaufkyrningafjölda (ANC)

undir 2 x 109/l ef þeir hafa ekki fengið RoActemra meðferð áður. Gæta skal varúðar þegar verið er að íhuga að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með fækkun blóðflagna (þ.e. blóðflagnafjölda undir 100 x 103/µl). Hjá sjúklingum með heildardaufkyrningafjölda < 0,5 x 109/l eða blóðflagnafjölda < 50 x 103/µl er áframhaldandi meðferð ekki ráðlögð.

Alvarlega daufkyrningafæð má tengja við aukna hættu á alvarlegum sýkingum, þótt ekki séu augljós tengsl á milli fækkunar daufkyrninga og tilfella alvarlegra sýkinga í klínískum rannsóknum á RoActemta hingað til.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að telja daufkyrninga og blóðflögur 4 til 8 vikum eftir að meðferð hefst og síðan í samræmi við hefðbundið klínískt verklag. Sjá kafla 4.2 varðandi ráðlagðar skammtabreytingar á grundvelli heildardaufkyrninga- og blóðflagnafjölda.

Hjá sjúklingum með sJIA og pJIA á að mæla daufkyrninga og blóðflögur við annað innrennsli og síðan samkvæmt góðum klínískum venjum, sjá kafla 4.2.

Blóðfitur

Hækkanir á blóðfitum að meðtöldu heildarkólesteróli, lágþéttni lípópróteini (LDL), háþéttni lípópróteini (HDL) og þríglýseríðum kom fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab (sjá kafla 4.8). Hjá meirihluta sjúklinga varð engin hækkun á blóðfitum og hækkanir á heildarkólesteróli svöruðu meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum.

Hjá sjúklingum með sJIA, pJIA og iktsýki á að mæla blóðfitur 4 til 8 vikum eftir að meðferð með RoActemra hefst. Veita skal sjúklingum meðferð samkvæmt klínískum leiðbeiningum um meðferð við fitublæði á hverjum stað.

Taugafræðilegar raskanir

Læknar eiga að vera á varðbergi gagnvart einkennum sem gætu bent til nýrra tilvika um miðlægar afmýlingarraskanir (central demyelinating disorders). Hugsanleg afmýling í miðtaugakerfinu vegna RoActemra er enn ekki þekkt.

Illkynja sjúkdómar

Aukin hætta er á illkynja sjúkdómum hjá sjúklingum með iktsýki. Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættu á illkynja sjúkdómum.

Bólusetningar

Hvorki á að gefa lifandi né lifandi veiklað bóluefni samtímis RoActemra þar sem ekki hefur verið gengið úr skugga um klínískt öryggi. Í slembiraðaðri, opinni rannsókn á fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem fengu RoActemra og metótrexat, kom fram áhrifarík svörun við bæði 23-gildri pneumakokka fjölsykru og stífkrampa bóluefni sem var sambærileg við svörun hjá sjúklingum sem fengu eingöngu metótrexat. Mælt er með því að allir sjúklingar, einkum sjúklingar með sJIA og pJIA, ljúki öllum bólusetningum samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar áður en meðferð með RoActemra er hafin. Tíminn sem líður frá bólusetningu með lifandi bóluefni þar til meðferð með RoActemra er hafin ætti að vera samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar varðandi ónæmisbælandi lyf.

Hætta á hjarta- og æðasjúkdómum

Sjúklingar með iktsýki eru í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og á meðferð við áhættuþáttum (t.d. háþrýstingi, blóðfituhækkun) að vera hluti af hefðbundinni umönnun.

Lyfið gefið ásamt TNF-hemlum

Engin reynsla er af notkun RoActemra ásamt TNF-hemlum eða öðrum líffræðilegum meðferðarformum hjá sjúklingum með iktsýki, sJIA eða pJIA. Ekki er mælt með notkun RoActemra ásamt öðrum líffræðilegum lyfjum.

Natríum

Þetta lyf inniheldur 1,17 mmól (eða 26,55 mg) af natríum í hverjum 1.200 mg hámarksskammti. Þetta þarf að hafa í huga hjá sjúklingum sem eru á natríumskertu fæði. Skammtar undir 1.025 mg af þessu lyfi innihalda minna en 1 mmól af natríum (23 mg), þ.e. eru svo gott sem ,,natríumsnauðir“.

Rekjanleiki

Til að auka rekjanleika líftækni lyfja ætti að skrá lyfjaheitið og lotunúmer greinilega í sjúkraskrána.

Börn

Sjúklingar með sJIA

Átfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome; MAS) er alvarlegur lífshættulegur kvilli sem getur komið fram hjá sjúklingum með sJIA. Í klínískum rannsóknum hefur tocilizúmab ekki verið rannsakað hjá sjúklingum í virku MAS-kasti.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Samhliða gjöf eins 10 mg/kg skammts af tocilizúmabi og 10-25 mg af metótrexati einu sinni í viku hafði engin klínísk marktæk áhrif á verkun metótrexats.

Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum leiddu ekki í ljós nein áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja eða barkstera á úthreinsun tocilizúmabs.

Frumuboðar (cytokines), svo sem IL-6 sem örva langvarandi bólgu, bæla tjáningu á CYP450 lifrarensímum. Því getur CYP450 tjáning snúist við þegar hafin er öflug frumuboðahamlandi meðferð, svo sem með tocilizúmabi.

Íin vitro rannsóknum á ræktuðum lifrarfrumum úr mönnum var sýnt fram á að IL-6 olli lækkun á CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 ensímtjáningu. Tocilizúmab kemur tjáningu þessara ensíma í eðlilegt horf.

Írannsókn hjá sjúklingum með iktsýki, minnkuðu gildi simvastatíns (CYP3A4) um 57% einni viku eftir stakan skammt af tocilizúmabi, í gildi sem voru svipuð eða örlítið hærri en þau sem koma fram hjá heilbrigðum einstaklingum.

Þegar meðferð með tocilizúmabi er hafin eða stöðvuð, á að fylgjast með sjúklingum sem taka lyf þar sem skammtar eru aðlagaðir að hverjum og einum og umbrotna fyrir tilstilli CYP450 3A4, 1A2 eða 2C9 (t.d. atorvastatín, kalsíumgangalokar, teófyllín, warfarín, phenprocoumon, fenýtóín, cíklósporín eða benzódíazepín) getur orðið þörf á skammtaaukningu til að viðhalda lækningalegum áhrifum. Þar sem helmingunartími brotthvarfs (t1/2) er tiltölulega langur geta áhrif tocilizúmabs á starfsemi CYP450 ensíms staðið í nokkrar vikur eftir að meðferð hefur verið stöðvuð.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í allt að 3 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun RoActemra á meðgöngu. Dýrarannsókn hefur sýnt aukna hættu á fósturláti/fósturvísa-/fósturdauða við stóran skammt (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

RoActemra á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort tocilizúmab skilst út í brjóstamjólk. Útskilnaður tocilizúmabs í mjólk hefur ekki verið rannsakaður hjá dýrum. Taka þarf ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða halda eigi áfram meðferð með RoActemra eða stöðva hana að teknu tilliti til ávinnings af brjóstagjöf fyrir barnið og ávinnings af meðferð með RoActemra fyrir móður.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar gefa ekki til kynna að tocilizúmab meðferð hafi áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

RoActemra hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8, sundl).

4.8Aukaverkanir

Sjúklingar með iktsýki Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um (komu fyrir hjá ≥ 5% sjúklinga sem fengu tocilizúmab sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum) voru sýkingar í efri hluta öndunarvegar, nefkoksbólga, höfuðverkur, háþrýstingur og hækkað gildi ALAT.

Alvarlegustu aukaverkanirnar voru alvarlegar sýkingar, fylgikvillar ristilsarpbólgu og ofnæmisviðbrögð.

Sjúklingar með iktsýki

Öryggi tocilizúmabs hefur verið rannsakað í 4 rannsóknum með samanburði við lyfleysu (rannsókn II, III, IV og V), einni samanburðarrannsókn við metótrexat (rannsókn I) og í framlengingu þessara rannsókna (sjá kafla 5.1).

Lengd tvíblinda samanburðartímans var 6 mánuðir í fjórum rannsóknum (rannsókn I, III, IV og V) og allt að 2 ár í einni rannsókn (rannsókn II). Í þessum tvíblindu samanburðarrannsóknum fengu

774 sjúklingar tocilizúmab 4 mg/kg ásamt metótrexati, 1.870 sjúklingar fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati eða öðrum hefðbundnum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum (DMARD) og

288 sjúklingar fengu tocilizúmab 8 mg/kg einlyfja meðferð.

Langtíma rannsóknarhópurinn náði til allra sjúklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tocilizúmabi, annaðhvort á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna eða í opnum framhaldshluta þessara rannsókna. Af samtals 4.009 sjúklingum í þessum hópi fengu 3.577 meðferð í a.m.k.

6 mánuði, 3.296 í a.m.k. eitt ár, 2.806 í a.m.k. 2 ár og 1.222 í 3 ár.

Aukaverkununum sem taldar eru upp í töflu 1 er raðað eftir líffæraflokkum og tíðni samkvæmt eftirfarandi venju: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (>1/10.000 til <1/1.000) eða koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1. Yfirlit yfir aukaverkanir sem komu fyrir hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu tocilizúmab sem einlyfja meðferð eða ásamt metótrexati eða öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum á tvíblindum samanburðartíma rannsókna

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

líffærum

 

 

 

Sýkingar af

Sýkingar í efri hluta

Húðbeðsbólga,

Ristilsarpbólga

völdum sýkla og

öndunarvegar

lungnabólga, áblástur í

 

sníkjudýra

 

munni, ristill

 

Meltingarfæri

 

Kviðverkur, munnsár,

Munnbólga, magasár

 

 

magabólga

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot, kláði, ofsakláði

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur, sundl

 

Rannsóknaniður-

 

Hækkun á

 

stöður

 

lifrartransamínösum,

 

 

 

þyngdaraukning,

 

 

 

hækkun á

 

 

 

heildargallrauða*

 

Æðar

 

Háþrýstingur

 

Blóð og eitlar

 

Hvítkornafæð,

 

 

 

daufkyrningafæð

 

Efnaskipti og

Kólesterólhækkun*

 

Þríglýseríðahækkun

næring

 

 

 

Almennar

 

Útlimabjúgur,

 

aukaverkanir og

 

ofnæmisviðbrögð

 

aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

Augu

 

Tárubólga

 

Öndunarfæri,

 

Hósti, mæði

 

brjósthol og

 

 

 

miðmæti

 

 

 

Nýru

 

 

Nýrnasteinar

Innkirtlar

 

 

Vanstarfsemi skjaldkirtils

* Þar með taldar hækkanir sem koma í ljós við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu (sjá hér að neðan)

Sýkingar

Í6 mánaða samanburðarrannsóknunum var tíðni allra sýkinga sem tilkynnt var um við notkun tocilizúmabs 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi 127 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár samanborið við 112 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi. Í langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni sýkinga við notkun RoActemra 108 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár við útsetningu.

Í6 mánaða klínískum samanburðarrannsóknum var tíðni alvarlegra sýkinga við notkun tocilizúmabs 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum 5,3 tilvik miðað við hver

100 sjúklingaár á meðferð samanborið við 3,9 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt hefðbundnu sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi. Í einlyfja rannsókninni var tíðni alvarlegra sýkinga 3,6 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár á meðferð hjá hópnum sem fékk tocilizúmab og 1,5 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá metótrexat-hópnum.

Hjá langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni alvarlegra sýkinga (bakteríu-, veiru- og sveppasýkinga) 4,7 tilvik á hver 100 sjúklingaár. Alvarlegar sýkingar sem tilkynnt var um, sumar þeirra banvænar, voru virkir berklar, sem komið geta fram sem sjúkdómur ýmist í eða utan öndunarvega, ífarandi öndunarfærasýkingar, þ.á m. sýkingar af völdum candida, aspergillus, coccidioidomyces og pneumocystis jirovecii, lungnabólga, húðbeðsbólga, ristill, maga- og garnabólga, sarpbólga, blóðsýking og bakteríuliðbólga. Tilkynnt hefur verið um tilvik tækifærissýkinga.

Millivefslungnasjúkdómur

Skert lungnastarfsemi getur valdið aukinni hættu á sýkingum. Tilkynnt hefur verið um millivefslungnasjúkdóm eftir markaðssetningu (þar með talda lungnabólgu og bandvefsmyndun í lungum) sem í sumum tilfellum leiddi til dauða.

Rof í meltingarvegi

Meðan á 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum stóð var heildartíðni rofs í meltingarvegi 0,26 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár á tocilizúmab meðferð. Hjá langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni rofs í meltingarvegi 0,28 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár Tilkynningar um rof í meltingarvegi við notkun tocilizúmabs voru aðallega skýrðar sem fylgikvillar sarpbólgu að meðtalinni bakteríuskinubólgu, rofi í neðri hluta meltingarvegs, fistli og graftarkýli.

Innrennslisviðbrögð

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum var tilkynnt um aukaverkanir í tengslum við innrennsli (valdar aukaverkanir sem áttu sér stað meðan á innrennsli stóð eða innan 24 klukkustunda frá því) hjá 6,9 % sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi og 5,1 % sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi. Aukaverkanir sem tilkynnt var um meðan á innrennsli stóð voru fyrst og fremst háþrýstingsköst; aukaverkanir sem tilkynnt var um innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk voru höfuðverkur og húðviðbrögð (útbrot, ofsakláði). Þessar aukaverkanir voru ekki takmarkandi fyrir meðferðina.

Tíðni bráðaofnæmisviðbragða (komu fram hjá samtals 8 af 4.009 sjúklingum, 0,2 %) var nokkru hærra hjá hópnum sem fékk 4 mg/kg skammt en þeim sem fékk 8 mg/kg skammt. Tilkynnt var um klínískt marktæk ofnæmisviðbrögð í tengslum við tocilizúmab þar sem stöðva þurfti meðferð hjá 56 af

4.009 sjúklingum (1,4 %) sem fengu tocilizúmab meðan á klínískum samanburðar- og opnum rannsóknum stóð. Þessi viðbrögð sáust yfirleitt á öðru til fimmta innrennsli með tocilizúmabi (sjá kafla 4.4). Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð sem leiddu til dauða meðan á meðferð með tocilizúmabi stóð (sjá kafla 4.4).

Ónæmingargeta

Samtals 2.876 sjúklingar hafa verið prófaðir fyrir mótefnum gegn tocilizúmabi í 6 mánaða klínískum samanburðarrannsóknum. Af þeim 46 sjúklingum (1,6 %) sem þróuðu með sér mótefni gegn tocilizúmabi fengu 6 læknisfræðilega marktæk ofnæmisviðbrögð, þar af 5 þar sem hætta þurfti meðferð endanlega. Þrjátíu sjúklingar (1,1 %) þróuðu með sér hlutleysandi mótefni.

Blóðfræðileg frávik: Daufkyrningar

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum fækkaði daufkyrningum í undir 1 x 109/l hjá 3,4 % sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum samanborið við < 0,1 % sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Hjá um helmingi sjúklinga þar sem heildarfjöldi daufkyrninga varð < 1 x 109/l gerðist það innan 8 vikna eftir að meðferð hófst. Tilkynnt var um lækkanir undir 0,5 x 109/l hjá 0,3% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Tilkynnt hefur verið um sýkingar samfara daufkyrningafæð.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni fækkunar daufkyrninga sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Blóðflögur

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum fækkaði blóðflögum í undir 100 x 103/µl hjá 1,7% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt hefðbundnum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum samanborið við < 1% sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Þessi fækkun varð án tengsla við blæðingartilvik.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni fækkunar blóðflagna sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um að blóðfrumnafæð hafi komið fram eftir að lyfið var markaðssett.

Hækkaðir transamínasar í lifur

Meðan á 6 mánaða samanburðarrannsóknunum stóð komu fram skammvinnar hækkanir á ALAT/ASAT í > 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda hjá 2,1% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg samanborið við 4,9 % sjúklinga sem fengu metótrexat og 6,5 % sjúklinga sem fengu

tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum samanborið við 1,5 % sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum.

Þegar lyfjum sem geta haft eituráhrif á lifur (t.d. metótrexat) var bætt við einlyfja meðferð með tocilizúmabi, olli það aukinni tíðni slíkra hækkana. Hækkanir á ALAT/ASAT > 5 sinnum efri mörk eðlilegra gilda sáust hjá 0,7 % sjúklinga sem fengu einlyfja meðferð með tocilizúmabi og 1,4 % þeirra sem fengu tocilizúmab ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi, en hjá meirihluta þeirra var meðferð með tocilizúmab endanlega hætt. Þessar hækkanir tengdust hvorki klínískt marktækri hækkun á beinum gallrauða né klínískri vísbendingu um lifrarbólgu eða skerta lifrarstarfsemi. Á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna var tíðni óbundins gallrauða (indirect bilirubin) yfir eðlilegum efri mörkum, mæld við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu, var 6,2% hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Alls kom fram hækkun á óbundnum gallrauða um > 1 til 2 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 5,8% sjúklinga og hjá 0,4% sjúklinga kom fram hækkun um > 2 x efri mörk eðlilegra gilda.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni hækkana á ALAT/ASAT sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Blóðfitur

Meðan á 6 mánaða samanburðarrannsóknunum stóð var algengt að tilkynnt væri um hækkanir á blóðfitum, svo sem heildarkólesteróli, þríglýseríðum, LDL kólesteróli og/eða HDL kólesteróli. Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu kom í ljós að hjá um 24 % sjúklinga sem fengu RoActemra í klínískum rannsóknum urðu viðvarandi hækkanir á heildarkólesteróli ≥ 6,2 mmól/l og hjá 15 % varð viðvarandi hækkun á LDL í ≥ 4,1 mmól/l. Meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum leiðrétti blóðfituhækkunina.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni hækkana á blóðfitum sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Illkynja sjúkdómar

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til að meta hugsanlega tíðni illkynja sjúkdóma vegna tocilizúmabs. Mat á langtímaöryggi er í gangi.

Húðviðbrögð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um Stevens-Johnson heilkenni eftir markaðssetningu lyfsins.

Börn

Öryggi tocilizúmabs hjá börnum er lýst í köflunum um pJIA og sJIA hér fyrir neðan. Almennt voru aukaverkanir hjá sjúklingum með pJIA og sJIA svipaðar og hjá sjúklingum með iktsýki, sjá kafla 4.8.

Aukaverkanir hjá sjúklingum með pJIA og sJIA sem fengu tocilizúmab eru taldar upp í töflu 2 hér fyrir neðan, raðað eftir líffæraflokkum og tíðni samkvæmt eftirfarandi venju: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10) eða sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Tafla 2: Samantekt aukaverkana hjá sjúklingum með sJIA eða pJIA sem fengu tocilizúmab eitt sér eða ásamt MTX.

Líffæraflokkur

 

Aukaverkun

 

Tíðni

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

 

Sýkingar í efri hluta

pJIA, sJIA

 

 

 

 

öndunarvegar

 

 

 

 

 

Nefkoksbólga

pJIA, sJIA

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Ógleði

 

pJIA

 

 

 

Niðurgangur

 

pJIA, sJIA

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

Innrennslistengd

 

pJIA1, sJIA2

 

 

 

viðbrögð

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

Höfuðverkur

pJIA

sJIA

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

Hækkuð gildi

 

pJIA

 

 

 

lifrartransamínasa

 

 

 

 

 

Fækkun

sJIA

pJIA

 

 

 

daufkyrninga

 

 

 

 

 

Fækkun blóðflagna

 

sJIA

pJIA

 

 

Hækkað gildi

 

sJIA

pJIA

 

 

kólesteróls

 

 

 

1.Meðal innrennslistengdra viðbragða hjá sjúklingum með pJIA voru höfuðverkur, ógleði og lágþrýstingur (ekki tæmandi upptalning)

2.Meðal innrennslistengdra viðbragða hjá sjúklingum með sJIA voru útbrot, ofsakláði, niðurgangur, óþægindi í efri hluta kviðar (epigastric discomfort), liðverkir og höfuðverkur (ekki tæmandi upptalning)

Sjúklingar með pJIA

Öryggi tocilizúmabs hjá sjúklingum með pJIA hefur verið rannsakað hjá 188 sjúklingum á aldrinum 2 til 17 ára. Heildarútsetning var 184,4 sjúklingaár. Tíðni aukaverkana hjá sjúklingum með pJIA er

sýnd í töflu 2. Aukaverkanir hjá sjúklingum með pJIA voru svipaðar og hjá sjúklingum með iktsýki og sJIA, sjá kafla 4.8. Borið saman við fullorðna sjúklinga með iktsýki var oftar tilkynnt um nefkoksbólgu, höfuðverk, ógleði og fækkun daufkyrninga hjá sjúklingum með pJIA. Sjaldnar var tilkynnt um hækkað gildi kólesteróls hjá sjúklingum með pJIA en hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki.

Sýkingar

Tíðni allra sýkinga sem tilkynnt var um hjá hópnum sem fékk tocilizúmab var 163,7 á hver

100 sjúklingaár. Algengustu sýkingar voru nefkoksbólga og sýkingar í efri hluta öndunarvegar. Tíðni alvarlegra sýkinga var meiri hjá sjúklingum sem vógu <30 kg og fengu 10 mg/kg af tocilizúmabi (12,2 á hver 100 sjúklingaár) en hjá sjúklingum sem vógu ≥30 kg og fengu 8 mg/kg af tocilizúmabi (4,0 á hver 100 sjúklingaár). Tíðni sýkinga sem leiddu til þess að hlé var gert á skömmtun var einnig meiri hjá sjúklingum sem vógu <30 kg og fengu 10 mg/kg af tocilizúmabi (21,4%) en hjá sjúklingum sem vógu ≥30 kg og fengu 8 mg/kg af tocilizúmabi (7,6%).

Innrennslisviðbrögð

Innrennslisviðbrögð hjá sjúklingum með pJIA eru skilgreind sem allar aukaverkanir sem verða meðan á innrennsli stendur og innan 24 klukkustunda eftir að því lýkur. Af öllum sjúklingum sem fengu tocilizúmab fundu 11 (5,9%) fyrir innrennslisviðbrögðum meðan á innrennsli stóð og 38 (20,2%) fundu fyrir viðbrögðum innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk. Algengustu viðbrögð meðan á innrennsli stóð voru höfuðverkur, ógleði og lágþrýstingur og algengustu viðbrögð sem vart varð við innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk voru sundl og lágþrýstingur. Almennt voru aukaverkanir sem sáust meðan á innrennsli stóð og innan 24 klukkustunda eftir að því lauk svipaðar og hjá sjúklingum með iktsýki og sJIA, sjá kafla 4.8.

Ekki var tilkynnt um nein klínískt marktæk ofnæmisviðbrögð sem tengdust tocilizúmabi sem leiddu til þess að meðferð var stöðvuð.

Ónæmingargeta

Einn sjúklingur í 10 mg/kg < 30 kg hópnum þróaði með sér mótefni gegn tocilizúmabi án þess að fram kæmu ofnæmisviðbrögð og hætti síðar þátttöku í rannsókninni.

Daufkyrningar

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu sást fækkun daufkyrninga undir 1 x 109/l hjá 3,7% allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab.

Blóðflögur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu sást fækkun blóðflagna í 50 x 103/µl hjá 1% allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab, án tengdra blæðingartilvika.

Hækkaðir transamínasar í lifur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu sást hækkun á ALAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 3,7% allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab og hækkun á ASAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá <1% sjúklinga sem fengu tocilizúmab.

Blóðfitur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu sást hækkun á heildarkólesteróli í > 1,5-2 x efri mörk eðlilegra gilda hjá einum sjúklingi (0,5%) og hækkun á LDL í > 1,5-2 x efri mörk eðlilegra gilda hjá einum sjúklingi (0,5%) meðal allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab.

Sjúklingar með sJIA

Öryggi tocilizúmabs hjá sjúklingum með sJIA hefur verið rannsakað hjá 112 sjúklingum á aldrinum 2 til 17 ára. Í 12 vikna tvíblindu samanburðarrannsókninni fengu 75 sjúklingar meðferð með tocilizúmabi (8 mg/kg eða 12 mg/kg, eftir líkamsþyngd). Eftir 12 vikur, eða frá því að skipt var yfir í meðferð með tocilizúmabi vegna versnunar sjúkdómsins, fengu sjúklingar meðferð í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar.

Almennt voru aukaverkanir svipaðar hjá sjúklingum með sJIA og hjá sjúklingum með iktsýki, sjá kafla 4.8. Tíðni aukaverkana hjá sjúklingum með sJIA er sýnd í töflu 2. Borið saman við fullorðna sjúklinga með iktsýki var oftar tilkynnt um nefkoksbólgu, fækkun daufkyrninga, hækkuð gildi lifrartransamínasa og niðurgang hjá sjúklingum með sJIA. Sjaldnar var tilkynnt um hækkað gildi kólesteróls hjá sjúklingum með sJIA en hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki.

Sýkingar

Í12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar var tíðni allra sýkinga sem tilkynnt var um hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 344,7 á hver 100 sjúklingaár og 287,0 á hver 100 sjúklingaár hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir (Hluti II) hélst heildartíðni sýkinga svipuð, 306,6 á hver 100 sjúklingaár.

Í12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar var tíðni alvarlegra sýkinga hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 11,5 á hver 100 sjúklingaár. Eftir eitt ár í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir hélst heildartíðni alvarlegra sýkinga stöðug, 11,3 á hver 100 sjúklingaár. Alvarlegar sýkingar sem tilkynnt var um voru svipaðar og sést hefur hjá sjúklingum með iktsýki, auk hlaupabólu og miðeyrnabólgu.

Innrennslisviðbrögð

Innrennslisviðbrögð eru skilgreind sem allar aukaverkanir sem verða meðan á innrennsli stendur og innan 24 klukkustunda eftir að því lýkur. Í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar fundu 4% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab fyrir aukaverkunum meðan á innrennsli stóð. Ein þessara aukaverkana (ofsabjúgur) var talin alvarleg og lífshættuleg og fékk sá sjúklingur ekki frekari rannsóknarmeðferð.

Í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar fundu 16% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab og 5,4% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu fyrir aukaverkun innan 24 klukkustunda eftir innrennsli. Meðal aukaverkana hjá hópnum sem fékk tocilizúmab voru útbrot, ofsakláði, niðurgangur, óþægindi í efri hluta kviðar (epigastric discomfort), liðverkir og höfuðverkur (ekki tæmandi upptalning). Ein þessara aukaverkana, ofsakláði, var talin alvarleg.

Tilkynnt var um klínískt marktæk ofnæmisviðbrögð sem tengdust tocilizúmab og leiddu til þess að viðkomandi hætti þátttöku í rannsókninni hjá 1 af 112 sjúklingum (< 1%) sem fengu tocilizúmab í samanburðarhluta rannsóknarinnar eða í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar.

Ónæmingargeta

Alls voru 112 sjúklingar prófaðir fyrir mótefnum gegn tocilizúmabi við upphaf rannsóknarinnar. Tveir sjúklingar þróuðu með sér mótefni gegn tocilizúmabi og hjá öðrum þeirra komu fram ofnæmisviðbrögð sem leiddu til þess að hann hætti þátttöku í rannsókninni. Fjöldi tilfella þar sem sjúklingar hafa myndað mótefni gegn tocilizúmabi gæti verið vanmetinn þar sem tocilizumab truflaði mæliaðferðina og styrkur lyfsins var hærri í börnum í samanburði við fullorðna.

Daufkyrningar

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar sást fækkun daufkyrninga undir 1 x 109/l hjá 7% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab, en engin fækkun sást hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir sást fækkun daufkyrninga undir 1 x 109/l hjá 15% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab.

Blóðflögur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar sást fækkun blóðflagna í ≤ 100 x 103/µl hjá 3% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu og 1% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab.

Í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir sást fækkun blóðflagna undir 100 x 103/µl hjá 3% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab, án tengdra blæðingartilvika.

Hækkaðir transamínasar í lifur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar sást hækkun á ALAT og ASAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 5% og 3% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab en hjá 0% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu.

Í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir sást hækkun á ALAT og ASAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 12% og 4% sjúklinga sem fengu tocilizúmab.

Immunoglóbúlín G

Gildi IgG lækka á meðan meðferð stendur. Lækkun niður í lægri eðlileg mörk kom fram hjá 15 sjúklingum á einhverjum tímapunkti í rannsókninni.

Blóðfitur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar sást hækkun á heildarkólesteróli í > 1,5-2 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 1,5% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab en engum í hópnum sem fékk lyfleysu. Hækkun á LDL í > 1,5-2 x efri mörk eðlilegra gilda sást hjá 1,9% sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab en 0% í hópnum sem fékk lyfleysu.

Í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar sem enn stendur yfir hefur mynstur og tíðni hækkana á blóðfitum haldist í samræmi við niðurstöður úr 12 vikna samanburðarhluta rannsóknarinnar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun RoActemra. Tilkynnt var um eitt tilvik ofskömmtunar fyrir slysni þar sem sjúklingur með mergæxli fékk einn 40 mg/kg skammt. Engar aukaverkanir komu fram.

Engar alvarlegar aukaverkanir komu fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu allt að 28 mg/kg stakan skammt þótt vart yrði við skammtatakmarkandi daufkyrningafæð.

Börn

Ekki hefur verið tilkynnt um ofskömmtun hjá börnum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC flokkur: L04AC07.

Verkunarháttur

Tocilizúmab binst sértækt bæði uppleysanlegum og himnubundnum IL-6 viðtökum (sIL-6R og mIL-6R). Sýnt hefur verið fram á að tocilizúmab hamlar sIL-6R og mIL-6R miðlaðri merkjagjöf. IL-6 er fjölvirkur, for-bólgu frumuboði (cytokine) myndaður af ýmsum frumugerðum, þar á meðal T- og B-frumum, einkjörnungum og trefjakímfrumum. IL-6 tekur þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum, svo sem T-frumu virkjun, virkjun immúnóglóbúlín-seytingar, virkjun bráðastigs próteinmyndunar í lifur og örvun blóðkornamyndunar. IL-6 hefur tengst meingerð sjúkdóma á borð við bólgusjúkdóma, beinþynningu og æxlismyndun.

Sjúklingar með iktsýki Lyfhrif

Í klínískum rannsóknum á tocilizúmabi varð vart við mikla lækkun á C hvarfgjörnu próteini (CRP), blóðsökki (ESR) og A-sterkjulíki í sermi (serum amyolid A). Í samræmi við áhrif á bráðastigshvarfefni tengdist meðferð með tocilizúmabi lækkun á blóðflagnafjölda innan eðlilegra marka. Hækkun varð á blóðrauðagildum við það að tocilizúmab dró úr IL-6 stýrðum áhrifum á hepcidínmyndun til þess að auka aðgengi að járni. Hjá sjúklingum á tocilizúmabmeðferð sáust lækkuð gildi CRP niður í eðlileg gildi strax í 2. viku og hélt lækkunin áfram meðan á meðferð stóð.

Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu tocilizúmab í skömmtum frá 2 til 28 mg/kg náði heildardaufkyrningafjöldi lágmarki 3 til 5 dögum eftir lyfjagjöf. Eftir það fjölgaði daufkyrningum aftur í átt að grunngildi á skammtaháðan hátt. Svipað mynstur á heildardaufkyrningafjölda sást hjá iktsýkisjúklingum eftir gjöf tocilizúmabs (sjá kafla 4.8).

Klínísk virkni og öryggi

Virkni tocilizúmabs við að draga úr merkjum og einkennum iktsýki var metin í fimm slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra rannsóknum. Í rannsókn I-V tóku þátt sjúklingar ≥18 ára að aldri með virka iktsýki sem greind var samkvæmt viðmiðunum American College of Rheumatology (ACR) og með a.m.k. átta auma og sex bólgna liði við upphaf rannsóknar.

Í rannsókn I var tocilizúmab gefið í bláæð á fjögurra vikna fresti sem einlyfja meðferð. Í rannsókn II, III og V var tocilizúmab gefið í bláæð á fjögurra vikna fresti með metótrexati samanborið við lyfleysu

með metótrexati. Í rannsókn IV var tocilizúmab gefið í bláæð á 4 vikna fresti ásamt öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum samanborið við lyfleysu ásamt öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Aðalmælikvarði hverrar af rannsóknunum fimm var hlutfall sjúklinga sem náðu svöruninni ACR 20 í 24. viku.

Rannsókn I mat 673 sjúklinga sem höfðu ekki fengið meðferð með metótrexati síðustu sex mánuðina fyrir slembiröðunina og sem höfðu ekki hætt fyrri meðferð með metótrexati vegna klínískt mikilvægra eituráhrifa eða skorts á svörun. Meirihluti (67 %) sjúklinga hafði ekki fengið metótrexat áður. 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi voru gefnir á fjögurra vikna fresti sem einlyfja meðferð. Samanburðarhópurinn fékk vikulega metótrexat (skammtur títraður úr 7,5 mg í hámark 20 mg á viku á átta vikna tímabili).

Rannsókn II, tveggja ára rannsókn með skipulögðum greiningum í 24. viku, 52. viku og 104. viku, mat 1.196 sjúklinga sem voru ekki með næga, klíníska svörun við metótrexati. 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa voru gefnir á fjögurra vikna fresti í blindri meðferð í 52 vikur ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg vikulega). Eftir 52. viku gátu allir sjúklingar fengið opna meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg. Af þeim sjúklingum sem luku rannsókninni og fengu upphaflega lyfleysu ásamt metótrexati fengu 86% opna meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg á 2. ári. Aðalmælikvarði í 24. viku var hlutfall sjúklinga sem náðu svöruninni ACR 20. Í 52. viku og 104. viku voru aðrir helstu mælikvarðar að koma í veg fyrir liðskemmd og bæta líkamsstarfsemi.

Rannsókn III mat 623 sjúklinga sem voru ekki með næga, klíníska svörun við metótrexati. Gefnir voru 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysu á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg á vikulega).

Rannsókn IV mat 1.220 sjúklinga sem voru ekki með næga svörun við iktsýkismeðferðinni sem þeir voru á með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum. Gefnir voru 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum.

Rannsókn V mat 499 sjúklinga sem voru með ófullnægjandi, klíníska svörun eða þoldu ekki eitt eða fleiri lyf með TNF-hemlum. Meðferðin með TNF-hemlinum var stöðvuð fyrir slembiúrtakið. Gefnir voru 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg vikulega).

Klínísk svörun

Í öllum rannsóknunum voru sjúklingar sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg með tölfræðilega marktækt hærri ACR 20, 50, 70 svörunartíðni eftir 6 mánuði samanborið við viðmiðunarhóp (tafla 3). Í rannsókn I var sýnt fram á yfirburði tocilizúmabs 8 mg/kg fram yfir virka samanburðarlyfið metótrexat.

Meðferðaráhrif voru svipuð hjá sjúklingum óháð iktsýkisþætti, aldri, kyni, kynþætti, fjölda fyrri meðferða eða sjúkdómsástandi. Lyfið fór fljótt að verka (jafnvel í 2. viku) og svörun hélt yfirleitt áfram að batna eftir því sem á meðferðina leið. Áframhaldandi, varanleg svörun sást í meira en 3 ár í opnu framhaldsrannsóknunum I-V sem enn eru í gangi.

Hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg varð vart við marktækar framfarir í hverjum þætti ACR svörunarinnar. Þar má nefna tölur um auma og bólgna liði, heildarmat sjúklinga og lækna, fötlunarstuðul, mat á verkjum og CRP samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu með metótrexati eða öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum í öllum rannsóknunum.

Hjá sjúklingum í rannsóknum I-V var meðal sjúkdómsvirknistig (DAS28) 6,5-6,8 við grunnlínu. Marktæk minnkun á DAS28 miðað við grunnlínu (meðalframfarir) sem nam 3,1-3,4 kom fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab miðað við samanburðar sjúklinga (1,3-2,1). Hlutfall sjúklinga sem náðu DAS28 klínísku sjúkdómshléi (DAS < 2,6) var marktækt hærra hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab (28-34 %) miðað við 1-12 % hjá samanburðarsjúklingum eftir 24 vikur. Í rannsókn II voru 65 % sjúklinga með DAS28 < 2,6 í 104. viku samanborið við 48 %í 52. viku og 33 % sjúklinga í

24. viku.

Í úrtaksgreiningu rannsókna II, III og IV var hlutfall sjúklinga sem náðu ACR 20, 50 og 70 svörun marktækt hærra (59 % á móti 50 %, 37 % á móti 27 %, 18 % á móti 11 % fyrir hverja tölu um sig) hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi á móti þeim sem fengu tocilizúmab 4 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi (p<0,03). Á svipaðan hátt var hlutfall sjúkinga sem náðu DAS28 sjúkdómshléi (DAS28 <2,6) marktækt hærra (31 % á móti 16 % fyrir hvorn hóp um sig) hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi en hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 4 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkislyfi (p<0,0001).

Tafla 3. ACR svaranir í samanburðarrannsóknum með lyfleysu/metotrexat/sjúkdómstemprandi iktsýkislyfjum (DMARD) (Hundraðshluti sjúklinga)

 

 

Rannsókn I

 

Rannsókn II

Rannsókn III

Rannsókn IV

Rannsókn V

 

 

AMBITION

 

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vik

 

TCZ

 

MTX

 

TCZ

PBO

TCZ

 

PBO

TCZ

PBO

TCZ

PBO

a

 

8 mg/kg

 

 

 

8 mg/kg

+ MTX

8 mg/kg

 

+ MTX

8 mg/kg +

+

8 mg/kg

+ MTX

 

 

 

 

 

 

+ MTX

 

+ MTX

 

 

DMARD

DMARD

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N =

 

N =

 

N =

N =

N =

 

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

70 %***

 

52 %

 

56 %***

27 %

59 %***

 

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

 

 

 

 

 

56 %***

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

44 %**

 

33 %

 

32 %***

10 %

44 %***

 

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

 

 

 

 

 

36 %***

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

28 %**

 

15 %

 

13 %***

2 %

22 %***

 

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

 

 

 

 

 

20 %***

4 %

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

 

 

- Tocilizúmab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

 

 

- Metótrexat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

 

 

- Lyfleysa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD - Sjúkdómstemprandi iktsýkislyf

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

- p< 0,01, TCZ á móti lyfleysu + MTX/DMARD

 

 

 

 

 

***

 

 

- p< 0,0001, TCZ á móti lyfleysu + MTX/DMARD

 

 

 

 

 

Meiriháttar klínísk svörun

Eftir 2 ára meðferð með tocilizúmabi ásamt metótrexati náðu 14 % sjúklinga meiriháttar klínískri svörun (varanleg ACR70 svörun í 24 vikur eða lengur).

Röntgensvörun

Írannsókn II var hömlun á liðabyggingarskemmdum metin með röntgenmyndatöku hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun við MTX og tjáð sem breyting á umbreyttu Sharp stigi og þáttum þess, eyðingarstigi og þrengingarstigi liðrýmis. Hömlun á liðbyggingarskemmdum sást sem marktækt minni versnun á röntgenmyndum hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab miðað við samanburðarhóp (tafla 4).

Íopnum framhaldshluta rannsóknar II hélt hindrun á versnun liðaskemmda áfram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab ásamt metótrexati á öðru ári meðferðarinnar. Meðalbreyting frá grunngildi Sharp-Genant stigunar í 104. viku var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati (p<0,0001) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati.

Tafla 4. Meðalbreytingar á röntgenmyndum á 52 vikum í rannsókn II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ frá 24. viku)

N = 398

 

 

N = 393

 

Heildar Sharp-Genant

1,13

0,29*

stig

 

 

 

Eyðingarstig

0,71

0,17*

LRÞ stig

0,42

0,12**

PBO

- Lyfleysa

 

 

MTX

- Metótrexat

 

 

TCZ

- Tocilizúmab

 

 

LRÞ

- Liðrýmisþrenging

 

 

*- p≤ 0,0001, TCZ á móti lyfleysu + MTX

**- p< 0,005, TCZ á móti lyfleysu + MTX

Eftir 1 árs meðferð með tocilizúmabi ásamt metótrexati sýndu 85% sjúklinga (n=348) enga versnun liðaskemmda, þ.e. breyting á heildar-Sharp-stigun (Total Sharp Score) var núll eða minni samanborið við 67% sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati (n=290) (p 0,001). Þetta hélst eftir 2 ára meðferð (83%; n=353). Hjá nítíu og þrjú prósent (93%; n=271) sjúklinga varð engin versnun milli 52. viku og 104. viku.

Heilsutengdar og lífsgæða útkomur

Sjúklingar sem fengu tocilizúmab tilkynntu um framfarir í öllum útkomum sem vörðuðu tilkynningar frá sjúklingum (Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), Short Form-36 og Functional Assessment of Chronic Illness therapy spurningalistum). Tölfræðilega marktækar framfarir á stigum HAQ-DI komu fram hjá sjúklingum sem fengu RoActemra samanborið við sjúklinga sem fengu sjúkdómstemprandi iktsýkislyf. Meðan á opnum hluta rannsóknar II stóð hélst aukning líkamlegrar færni í allt að 2 ár. Í 52. viku var meðalbreyting á stigum HAQ-DI -0.58 hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati, samanborið við -0.39 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati. Meðalbreyting á stigum HAQ-DI hélst enn í 104. viku hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati (-0.61).

Blóðrauðagildi

Tölfræðilega marktækar framfarir á blóðrauðagildum komu fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab samanborið við þá sem fengu sjúkdómstemprandi iktsýkislyf (p< 0,0001) í 24. viku. Meðal blóðrauðagildi hækkuðu í 2. viku og héldust innan eðlilegra marka fram í 24. viku.

Tocilizúmab í samanburði við adalimúmab einlyfjameðferð

Rannsókn VI (WA19924), tvíblind 24 vikna rannsókn sem bar saman tocilizúmab einlyfjameðferð og adalimúmab einlyfjameðferð þar sem mat var lagt á 326 sjúklinga með iktsýki sem þoldu ekki metótrexat eða þar sem áframhaldandi meðferð með metótrexati þótti ekki viðeigandi (þar með taldir sjúklingar sem svöruðu ekki metótrexat meðferð). Sjúklingar í tocilizúmab hópi fengu tocilizúmab

(8 mg/kg) innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti og inndælingu undir húð með lyfleysu á 2 vikna fresti. Sjúklingum í adalimúmab hópnum var gefið adalimúmab með inndælingu undir húð (40 mg) á 2 vikna fresti ásamt lyfleysu með innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti. Sýnt var fram á með tölfræðilega marktækum mun að tocilizúmab meðferð hafði meiri sjúkdómstemprandi áhrif en adalimúmab frá grunngildi fram í 24. viku miðað við aðalendapunkt sem er breyting í DAS28 og einnig fyrir alla annarsstigs endapunktana (tafla 5).

Tafla 5: Virkni niðurstöður úr rannsókn VI (WA19924)

 

ADA + lyfleysa (i.v.) TCZ + lyfleysa (s.c.)

 

 

N = 162

N = 163

p-gildi(a)

Aðal endapunktur – Meðalbreyting frá grunnlínu að 24. viku

 

 

 

 

 

 

DAS28 (leiðrétt meðalgildi)

-1,8

-3,3

 

Mismunur á leiðréttu meðalgildi (95% CI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

 

<0,0001

Annarsstigs endapunktar hlutfall sjúklinga sem svara meðferð við 24. viku (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 svörun, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 svörun, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 svörun, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap gildi er leiðrétt fyrir tegund og tímalengd RA fyrir alla endapunkta og að auki upphafsgildi fyrir alla samfellda endapunkta. b Svara ekki meðferð, áætlanir sem notaðar eru þar sem gögn vantar. Margfeldni stýrt með Bonferroni-Holm aðferð.

Heildaraukaverkanir voru svipaðar milli tocilizúmabs og adalimúmabs. Hlutfall sjúklinga með alvarlegar aukaverkanir skiptist jafnt á milli meðferðarhópanna (tocilizúmab 11,7% samanborið við adalimúmab 9,9%). Eðli aukaverkana í tocilizúmab hópnum var í samræmi við þekkt öryggi tocilizúmab og fjöldi aukaverkana sem tilkynntar voru var svipaður og fram kemur í töflu 1. Tilkynnt var um hærri tíðni sýkinga í tocilizúmab hópnum (48 % á móti 42%), en enginn munur var á tíðni alvarlegra sýkinga (3,1%). Rannsóknarmeðferðirnar leiddu báðar til samskonar breytinga á rannsóknargildum (lækkun í gildum daufkyrninga og blóðflaga, hækkun í ALT, AST og blóðfitu), hinsvegar voru breytingarnar og tíðni frávika meiri hjá tocilizúmab samanborið við adalimúmab. Hjá fjórum (2,5%) sjúklingum í tocilizúmab hópnum og tveimur (1,2%) sjúklingum í adalimúmab hópnum varð lækkun af CTC gráðu 3 eða 4 á fjölda daufkyrninga. Hjá ellefu (6,8%) sjúklingum í tocilizúmab hópnum og fimm (3,1%) sjúklingum í adalimúmab hópnum varð hækkun á ALT af CTC gráðu 2 eða meira. Meðal LDL aukning frá grunnlínu var 0,64 mmól/l (25 mg/dl) fyrir sjúklinga í tocilizúmab hópnum og 0,19 mmól/l (7 mg/dl) fyrir sjúklinga í adalimúmab hópnum. Öryggið í tocilizumab hópnum var í samræmi við þekktar öryggisupplýsingar fyrir tocilizúmab og engar nýjar eða óvæntar aukaverkanir komu fram (sjá töflu 1).

Sjúklingar með nýgreinda iktsýki sem ekki hafa fengið metótrexat

Írannsókn VII (WA19926), 2 ára rannsókn þar sem frumgreining niðurstaðna var áætluð eftir 52 vikur, var mat lagt á 1162 fullorðna sjúklinga með miðlungi alvarlega eða alvarlega, virka

nýgreinda iktsýki (meðallengd sjúkdóms ≤ 6 mánuðir), sem ekki höfðu fengið metótrexat. U.þ.b. 20% sjúklinganna höfðu áður fengið meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum öðrum en metótrexati.

Íþessari rannsókn var lagt mat á virkni samsettrar meðferðar með 4 eða 8 mg/kg af tocilizúmabi sem gefið var í bláæð á 4 vikna fresti, ásamt metótrexati, einlyfjameðferð með 8 mg/kg af tocilizúmabi sem gefið var í bláæð og einlyfjameðferð með metótrexati við að draga úr ummerkjum og einkennum liðskemmda og hægja á versnun þeirra, í 104 vikur. Aðalendapunktur var hlutfall sjúklinga sem náði DAS28 sjúkdómshléi (DAS28 < 2,6) í viku 24. Marktækt hærra hlutfall sjúklinga í hópnum sem fékk 8 mg/kg af tocilizúmabi ásamt metótrexati og í hópnum sem fékk einlyfjameðferð með tocilizúmabi náði þessu marki, borið saman við sjúklinga sem eingöngu fengu metótrexat. Hópurinn sem fékk

8 mg/kg af tocilizúmabi ásamt metótrexati sýndi einnig tölfræðilega marktækar niðurstöður varðandi helstu viðbótarendapunkta. Tölulega meiri svörun náðist varðandi alla viðbótarendapunkta í hópnum sem fékk einlyfjameðferð með 8 mg/kg af tocilizúmabi en í hópnum sem eingöngu fékk metótrexat, þ.m.t. myndgreiningarlega endapunkta. Í þessari rannsókn var ACR/EULAR sjúkdómshlé (bæði samkvæmt Boolean og Index skilgreiningu) einnig greint sem fyrirfram skilgreindur könnunarendapunktur, og náðist meiri svörun í hópunum sem fengu tocilizúmab. Niðurstöður úr rannsókn VII eru sýndar í töflu 6.

Tafla 6: Niðurstöður varðandi virkni úr rannsókn VII (WA19926) á sjúklingum með nýgreinda iktsýki sem ekki hafa fengið metótrexat

 

 

 

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 4 mg/kg +

Lyfleysa +

 

 

 

 

MTX

lyfleysa

MTX

MTX

 

 

 

 

N=290

N=292

N=288

N=287

 

 

Aðalendapunktur

 

 

 

 

DAS28 sjúkdómshlé

 

 

 

 

 

 

 

vika 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

 

 

Helstu viðbótarendapunktar

 

 

 

DAS 28 sjúkdómshlé

 

 

 

 

 

 

 

vika 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

ACR

vika 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

 

 

 

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

 

 

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

 

vika 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

 

 

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

 

 

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

HAQ-DI (leiðrétt meðalbreyting frá upphafi)

 

 

 

 

 

vika 52

 

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

 

 

Myndgreiningarlegir endapunktar (meðalbreyting frá upphafi)

 

 

vika 52

umbreytt

heildar Sharp stig (mTSS)

0,08***

0,26

0,42

1,14

 

 

 

Eyðingarstig

0,05**

0,15

0,25

0,63

 

 

 

Liðbilsþrenging

0,03

0,11

0,17

0,51

Ekki versnun samkvæmt myndgreiningu n (%)

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

(breyting á mTSS um ≤0 frá upphafi)

 

 

 

 

 

 

Könnunarendapunktar

 

 

 

 

vika 24: ACR/EULAR Boolean sjúkdómshlé, n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

 

ACR/EULAR Index sjúkdómshlé, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

vika 52: ACR/EULAR Boolean sjúkdómshlé, n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

 

ACR/EULAR Index sjúkdómshlé, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

 

mTSS

- umbreytt heildar Sharp stig (modified Total Sharp Score)

 

 

JSN

- Liðbilsþrenging (Joint space narrowing)

 

 

 

Allur samanburður varðandi virkni er við lyfleysu + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡p-gildi <0,05 borið saman við lyfleysu + MTX, en um könnunarendapunkt var að ræða (ekki tekin með í forgangsröðun tölfræðiprófa og því ekki athuguð með tilliti til margfeldis (multiplicity))

Börn

Sjúklingar með sJIA

Klínísk virkni

Virkni tocilizúmabs við meðhöndlun á virkum sJIA sjúkdómi var metin í 12 vikna slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn á tveimur samhliða hópum, með samanburði við lyfleysu. Sjúklingar sem tóku þátt í rannsókninni höfðu haft virkan sjúkdóm að minnsta kosti í 6 mánuði í heild en höfðu ekki einkenni sem kröfðust stærri steraskammta en sem samsvarar 0,5 mg/kg af prednisoni. Áhrif meðferðarinnar á átfrumuvirkjunarheilkenni hafa ekki verið rannsökuð.

Sjúklingum (sem ýmist fengu meðferð með metótrexati eða ekki) var slembiraðað í annan tveggja meðferðarhópa (tocilizúmab:lyfleysa = 2:1), 75 sjúklingar fengu tocilizúmab innrennsli á tveggja vikna fresti, annaðhvort 8 mg/kg fyrir sjúklinga ≥ 30 kg eða 12 mg/kg fyrir sjúklinga < 30 kg, og

37 sjúklingar fengu innrennsli með lyfleysu á tveggja vikna fresti. Stigminnkandi skömmtun barkstera var leyfð frá sjöttu viku hjá sjúklingum sem höfðu náð JIA ACR70 svörun. Eftir 12 vikur eða eftir að rannsóknarmeðferð var hætt vegna versnunar sjúkdóms voru sjúklingar meðhöndlaðir í opnum framhaldshluta rannsóknarinnar, með skömmtum sem reiknaðir voru út frá líkamsþyngd.

Klínísk svörun

Aðalmælibreytan var hlutfall sjúklinga sem náði a.m.k. 30% bata samkvæmt JIA ACR viðmiðum (JIA ACR30 svörun) eftir 12 vikur, án hækkaðs líkamshita (líkamshiti aldrei ≥ 37,5°C á undanförnum 7 dögum). 85% (64/75) af sjúklingum sem fengu tocilizúmab og 24,3% (9/37) af sjúklingum sem fengu lyfleysu náðu þessum áfanga. Mismunur á þessum hlutföllum var mjög marktækur (p<0,0001).

Hlutfall sjúklinga sem náði JIA ACR 30, 50, 70 eða 90 svörun er sýnt í töflu 7.

Tafla 7. JIA ACR svörunarhlutfall eftir 12 vikur (% sjúklinga)

Svörunarhlutfall

Tocilizúmab

Lyfleysa

 

N = 75

N = 37

JIA ACR 30

90,7%1

24,3%

JIA ACR 50

85,3%1

10,8%

JIA ACR 70

70,7%1

8,1%

JIA ACR 90

37,3%1

5,4%

1p<0,0001, tocilizúmab borið saman við lyfleysu

Almenn verkun

85% þeirra sjúklinga sem fengu tocilizúmab og höfðu hita af völdum sJIA við upphaf rannsóknar voru hitalausir (líkamshiti aldrei ≥ 37,5°C á undanförnum 14 dögum) eftir 12 vikur, borið saman við aðeins 21% af sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,0001).

Leiðrétt meðalbreyting á verkjum samkvæmt sjónrænum mælikvarða eftir 12 vikna meðferð með tocilizúmab var lækkun um 41 stig á kvarðanum 0 – 100, borið saman við lækkun um 1 stig hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,0001).

Stigminnkandi skömmtun barkstera

Hjá sjúklingum sem náðu JIA ACR70 svörun var stigminnkandi skömmtun barkstera leyfð.

17 sjúklingar (24%) sem fengu tocilizúmab gátu minnkað barksteraskammta sína um a.m.k. 20% fram að 12. viku án þess að fá í kjölfarið skyndilega versnun svörunar í JIA ACR30 eða almenn einkenni, borið saman við 1 sjúkling (3%) sem fékk lyfleysu (p=0,028). Haldið var áfram að minnka skammta barkstera og höfðu 44 sjúklingar hætt notkun barkstera til inntöku í 44. viku, en héldu sömu JIA ACR svörun.

Heilsutengdar og lífsgæða útkomur

Eftir 12 vikur var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu tocilizúmab og sýndu lágmarksbata sem taldist klínískt mikilvægur samkvæmt Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index spurningalistanum (skilgreint sem lækkun heildarstiga einstaklings um ≥ 0,13) marktækt hærra en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, 77% borið saman við 19% (p<0,0001).

Rannsóknaniðurstöður

Hjá 50 af 75 sjúklingum sem fengu tocilizúmab (67%) voru blóðrauðagildi undir neðri mörkum eðlilegra gilda við upphaf rannsóknar. Hjá 40 þessara sjúklinga (80%) höfðu blóðrauðagildi hækkað upp í eðlileg gildi í 12. viku, borið saman við 2 af 29 sjúklingum sem fengu lyfleysu (7%) og höfðu blóðrauðagildi undir neðri mörkum eðlilegra gilda við upphaf rannsóknar (p<0,0001).

Sjúklingar með pJIA

Klínísk virkni

Virkni tocilizúmabs var metin í rannsókninni WA19977, sem skipt var í þrjá hluta, þ.m.t. opin framhaldsrannsókn hjá börnum með virkan pJIA-sjúkdóm. Hluti I fólst í 16 vikna inngangstímabili þar sem veitt var virk meðferð með tocilizúmabi (n=188), honum var fylgt eftir með hluta II, 24 vikna slembiröðuðu, tvíblindu tímabili þar sem gjöf lyfsins var hætt hjá hluta sjúklinganna, sem fékk lyfleysu til samanburðar (n=163) og síðan hluta III, 64 vikna opnu meðferðartímabili. Í hluta I fengu gjaldgengir sjúklingar ≥30 kg 4 skammta af tocilizúmabi sem námu 8 mg/kg í æð á 4 vikna fresti. Sjúklingum <30 kg var slembiraðað 1:1 í hópa sem fengu annaðhvort 8 mg/kg eða 10 mg/kg af tocilizúmabi í æð á 4 vikna fresti, alls 4 skammta. Sjúklingar sem luku hluta I og náðu a.m.k. JIA ACR30 svörun í viku 16, borið saman við upphafsgildi, voru gjaldgengir til að taka þátt í blindaða hluta rannsóknarinnar þar sem þar sem gjöf lyfsins var hætt (hluta II). Í hluta II var sjúklingum slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annaðhvort tocilizúmab (sama skammt og í hluta I) eða lyfleysu, og var hópunum lagskipt eftir samtímis notkun metótrexats og barkstera. Hver sjúklingur hélt áfram þátttöku í hluta II fram í viku 40 eða þar til sjúklingurinn uppfyllti skilyrði um versnun í JIA ACR30 svörun (miðað við viku 16) og varð þar með gjaldgengur til að fá aftur meðferð með tocilizúmabi (í sömu skömmtum og í hluta I).

Klínísk svörun

Aðalmælibreytan var hlutfall sjúklinga sem fann fyrir versnun svörunar í JIA ACR30 í viku 40 borið saman við viku 16. Fjörutíu og átta prósent (48,1%, 39/81) sjúklinga sem fengu lyfleysu fundu fyrir versnun, borið saman við 25,6% (21/82) sjúklinga sem fengu tocilizúmab. Munurinn á þessum hlutföllum var tölfræðilega marktækur (p=0,0024).

Við lok hluta I var JIA ACR30 svörun 89,4%, JIA ACR50 svörun 83,0%, JIA ACR70 svörun 62,2% og JIA ACR90 svörun 26,1%.

Hlutfall sjúklinga sem náðu JIA ACR30, ACR50 og ACR70 svörun í viku 40, miðað við upphaf rannsóknarinnar, í þeim hluta rannsóknarinnar þar sem gjöf lyfsins var hætt (hluta II), er sýnt í töflu 8. Í þessari tölfræðigreiningu voru sjúklingar, sem versnaði (og var skipt yfir á tocilizúmab) meðan þeir tóku þátt í hluta II eða hættu þátttöku, ekki taldir hafa svarað meðferð. Viðbótargreining á JIA ACR svörun, að teknu tilliti til gagna sem skráð voru í viku 40 en án tillits til versnunar, sýndi að 95,1% þeirra sjúklinga sem höfðu fengið samfellda meðferð með tocilizúmabi höfðu náð JIA ACR30 svörun eða betri svörun í viku 40.

Tafla 8 JIA ACR svörunarhlutfall í viku 40 miðað við upphaf rannsóknarinnar (hlutfall sjúklinga)

Svörunarhlutfall

Tocilizúmab

Lyfleysa

 

(n=82)

(n=81)

ACR 30

74,4%*

54,3%*

ACR 50

73,2%*

51,9%*

ACR 70

64,6%*

42,0%*

* p<0,01, tocilizúmab borið saman við lyfleysu

Virkum bólgnum liðum fækkaði marktækt miðað við upphaf rannsóknarinnar hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab, borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (leiðrétt meðaltalsbreyting var -14,3 borið saman við -11,4; p=0,0435). Heildarmat læknis á sjúkdómsvirkni, mælt á 0-100 mm kvarða, sýndi meiri minnkun á sjúkdómsvirkni hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab, borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (leiðrétt meðaltalsbreyting var -45,2 mm borið saman við -35,2 mm, p=0,0031).

Leiðrétt meðaltalsbreyting á sjónrænum verkjakvarða (VAS) eftir 40 vikna meðferð með tocilizúmabi var 32,4 mm á 0-100 mm kvarða, borið saman við 22,3 mm minnkun hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (tölfræðilega mjög marktækt, p=0,0076).

ACR svörunarhlutfall var lægra hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð með líffræðilegum lyfjum, eins og fram kemur í töflu 9 hér fyrir neðan.

Tafla 9. Fjöldi og hlutfall sjúklinga með JIA ACR30 versnun og hlutfall sjúklinga með JIA ACR30/50/70/90 svörun í viku 40, flokkað eftir fyrri notkun líffræðilegra lyfja (þýði sem áætlað var að meðhöndla [ITT Population] – hluti II í rannsókninni)

 

Lyfleysa

 

Allir sem fengu tocilizúmab

Fyrri notkun líffræðilegra

Já (N = 23)

 

Nei (N = 58)

Já (N = 27)

Nei (N = 55)

lyfja

 

 

 

 

 

JIA ACR30 versnun

18 (78,3)

 

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

JIA ACR30 svörun

6 (26,1)

 

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

JIA ACR50 svörun

5 (21,7)

 

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

JIA ACR70 svörun

2 (8,7)

 

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

JIA ACR90 svörun

2 (8,7)

 

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

Sjúklingar sem fengu tocilizúmab fengu síður ACR30 versnun og sýndu meiri heildar ACR svörun en sjúklingar sem fengu lyfleysu, óháð fyrri notkun líffræðilegra lyfja.

Lyfjastofnun Evrópu hefur veitt undanþágu frá þeirri skyldu að leggja fram niðurstöður úr öllum undirflokkum rannsókna á börnum með iktsýki sem fengu RoActemra og frestað þeirri skyldu að birta niðurstöður úr einum eða fleiri undirflokkum rannsókna á RoActemra á börnum með virka fjölkerfa barnaliðagigt af óþekktum orsökum. Sjá upplýsingar um notkun hjá börnum í kafla 4.2.

5.2Lyfjahvörf

Sjúklingar með iktsýki

Notkun lyfsins í æð

Lyfjahvörf tocilizúmabs voru ákvörðuð með því að beita þýðisgreiningu á lyfjahvörfum á gagnagrunn sem í voru 3552 sjúklingar með iktsýki sem fengu innrennsli í eina klukkustund með 4 eða 8 mg/kg af tocilizúmabi á 4 vikna fresti í 24 vikur eða 162 mg af tocilizúmabi gefið undir húð einu sinni í viku eða aðra hverja viku í 24 vikur.

Eftirfarandi breytur (áætluð meðalgildi ± staðalfrávik) voru áætlaðar fyrir 8 mg/kg skammt af tocilizúmabi gefinn á 4 vikna fresti: Flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) við jafnvægi = 38000 13000 klst. míkróg/ml, lágmarksþéttni (Cmin) = 15,9 13,1 míkróg/ml og hámarksþéttni (Cmax) = 182 50,4 míkróg/ml og voru uppsöfnunarhlutföll lág, 1,32 fyrir AUC og 1,09 Cmax.

Uppsöfnunarhlutfall Cmin var hærra (2,49), en búist var við á grundvelli ólínulegs skerfs úthreinsunar við lægri þéttni. Jafnvægi náðist eftir fyrstu gjöf hvað varðar Cmax og eftir 8 og 20 vikur fyrir hvora breytu um sig, AUC og Cmin. AUC, Cmin og Cmax fyrir tocilizúmab hækkuðu með vaxandi líkamsþyngd. Við líkamsþyngd ≥ 100 kg voru áætluð meðalgildi (± SD) AUC, Cmin and Cmax fyrir tocilizúmab við jafnvægi 50000 ± 16800 míkróg klst./ml, 24,4 ± 17,5 míkróg/ml, og

226 ± 50,3 míkróg/ml fyrir hverja breytu um sig, sem eru hærri gildi en meðalútsetningargildi fyrir sjúklingahópinn (þ.e. allar líkamsþyngdir) hér að ofan. Skammtasvörunarferill (dose-response curve) fyrir tocilizúmab verður flatur við hærri skammta, sem leiðir til þess að lítill ávinningur í verkun næst við hvert þrep í aukningu á styrk tocilizúmabs. Þannig að engin aukning á verkun, sem skipti máli fyrir meðhöndlun, kom fram þegar sjúklingar fengu > 800 mg af tocilizúmabi. Því er ekki mælt með notkun stærri skammta af tocilizúmabi en 800 mg í hverju innrennsli (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Hjá sjúklingum með iktsýki var miðlægt dreifingarrúmmál 3,72 l, en útlægt dreifingarrúmmál 3,35 l sem olli 7,07 l dreifingarrúmmáli við jafnvægi.

Brotthvarf

Eftir að skammtur er gefinn í bláæð verður tvífasa brotthvarf úr blóðrás á tocilizúmabi. Heildarúthreinsun tocilizúmabs var skammtaháð og er hún samanlögð línuleg og ólínuleg úthreinsun. Línuleg úthreinsun var áætluð sem breyta í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum og nam hún 9,5 ml/klst. Þéttniháð, ólínuleg úthreinsun hefur miklu hlutverki að gegna þegar þéttni tocilizúmabs er lág. Þegar ólínulegt úthreinsunarferli er mettað, við hærri þéttni tocilizúmabs, ákvarðast úthreinsun aðallega af línulegri úthreinsun.

t1/2 fyrir tocilizúmab var þéttniháður. Við jafnvægi eftir 8 mg/kg skammt á 4 vikna fresti lækkaði virkur t1/2 með lækkandi þéttni á 18 til 6 daga skömmtunarbili.

Línulegt samband

Lyfjahvarfabreytur tocilizúmabs breyttust ekki með tímanum. Aukning sem var meira en skammtaháð varð á AUC og Cmin við 4 og 8 mg/kg skammta á 4 vikna fresti. Cmax hækkaði í hlutfalli við skammta. Við jafnvægi var áætlað AUC 3,2 sinnum hærra og Cmin 30 sinnum hærri þegar skammturinn var

8 mg/kg en þegar hann var 4 mg/kg.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: Engar formlegar rannsóknir á áhrifum skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf tocilizúmabs hafa verið gerðar. Flestir sjúklinganna sem teknir voru með í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum höfðu eðlilega nýrnastarfsemi eða vægt skerta nýrnastarfsemi. Vægt skert nýrnastarfsemi

(úthreinsun kreatíníns miðað við Cockcroft-Gault <80 ml/mín. og ≥ 50 ml/mín.) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf tocilizúmabs.

Skert lifrarstarfsemi: Engar formlegar rannsóknir á áhrifum skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf tocilizúmabs.

Aldur, kyn og þjóðerni: Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki leiddi í ljós að aldur, kyn og kynþáttur höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf tocilizúmabs.

Sjúklingar með sJIA:

Lyfjahvörf tocilizúmabs voru ákvörðuð með því að nota þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr gagnagrunni sem í voru 75 sjúklingar með sJIA sem fengu 8 mg/kg (sjúklingar með líkamsþyngd

≥ 30 kg ) eða 12 mg/kg (sjúklingar með líkamsþyngd < 30 kg) á 2 vikna fresti. Fyrir tocilizúmab var

spáð meðalgildi ( SD) AUC2vikna 32.200 ± 9.960 µg • klst./ml, spáð meðalgildi ( SD) Cmax var 245 57,2 µg/ml og spáð meðalgildi ( SD) Cmin var 57,5 23,3 µg/ml. Uppsöfnunarhlutfall fyrir Cmin (vika 12 / vika 2) var 3,2 ± 1,3. Cmin fyrir tocilizúmab var stöðugt eftir viku 12. Spáð meðalgildi útsetningar fyrir tocilizúmab voru svipuð í báðum þyngdarhópunum.

Dreifirúmmál í búk (miðlægt) hjá sJIA sjúklingum var 35 ml/kg og dreifirúmmál í útlimum var 60 mg/kg, dreifirúmmál við stöðugt ástand var því 95 mg/kg. Línuleg úthreinsun var áætluð sem mælibreyta í þýðinu með lyfjahvarfagreiningu og var 0,142 ml/klst./kg.

Helmingunartími tocilizúmabs hjá sjúklingum með sJIA er allt að 23 dagar í báðum þyngdarhópunum (8 mg/kg fyrir sjúklinga með líkamsþyngd ≥ 30 kg eða 12 mg/kg fyrir sjúklinga með líkamsþyngd

< 30 kg) í 12. viku.

Sjúklingar með pJIA:

Lyfjahvörf tocilizúmabs voru ákvörðuð með því að nota þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr gagnagrunni sem í voru 188 sjúklingar með pJIA.

Eftirtalin gildi eiga við um 8 mg/kg skammt af tocilizúmabi (sjúklingar sem vega ≥30 kg) sem gefinn

er á 4 vikna fresti. Fyrir tocilizúmab var spáð meðalgildi ( SD) AUC4vikna

29.500 ± 8.660 µg • klst./ml, spáð meðalgildi ( SD) Cmax var 182 37 µg/ml og spáð meðalgildi ( SD) Cmin var 7,49 8,20 µg/ml.

Eftirtalin gildi eiga við um 10 mg/kg skammt af tocilizúmabi (sjúklingar sem vega <30 kg) sem gefinn

er á 4 vikna fresti. Fyrir tocilizúmab var spáð meðalgildi ( SD) AUC4vikna

23.200 ± 6.100 µg • klst./ml, spáð meðalgildi ( SD) Cmax var 175 32 µg/ml og spáð meðalgildi ( SD) Cmin var 2,35 3,59 µg/ml.

Uppsöfnunarhlutfall fyrir AUC4vikna var 1,05 fyrir 10 mg/kg skammt (líkamsþyngd <30 kg) og 1,16 fyrir 8 mg/kg skammt (líkamsþyngd ≥30 kg) og uppsöfnunarhlutfall fyrir Cmin var 1,43 fyrir 10 mg/kg

skammt (líkamsþyngd <30 kg) og 2,22 fyrir 8 mg/kg skammt (líkamsþyngd ≥30 kg). Engin uppsöfnun sást fyrir Cmax.

Dreifirúmmál í búk (miðlægt) hjá pJIA sjúklingum var 50 ml/kg og dreifirúmmál í útlimum var 53 ml/kg, dreifirúmmál við stöðugt ástand var því 103 ml/kg. Línuleg úthreinsun var áætluð sem mælibreyta í þýðinu með lyfjahvarfagreiningu og var 0,146 ml/klst./kg.

Helmingunartími tocilizúmabs hjá sjúklingum með pJIA er allt að 16 dagar í báðum þyngdarhópunum (8 mg/kg fyrir sjúklinga með líkamsþyngd ≥ 30 kg eða 10 mg/kg fyrir sjúklinga með líkamsþyngd

< 30 kg) við stöðugt ástand milli skammta.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum voru ekki gerðar þar sem IgG1 einstofna mótefni eru ekki talin hafa eðlislæg krabbameinsvaldandi áhrif.

Fyrirliggjandi, forklínískar upplýsingar sýndu fram á áhrif IL-6 á framgang illkynja meina og vörn gegn frumudauða (apoptosis) í ýmsum krabbameinsgerðum. Þessar upplýsingar benda ekki til teljandi hættu á að krabbamein komi fram eða versni við meðferð með tocilizúmabi. Auk þess varð ekki vart við iktsýkisskemmdir í 6 mánaða rannsókn á langtímaeituráhrifum hjá cynomolgus öpum eða IL-6 skertum músum.

Fyrirliggjandi, forklínískar upplýsingar benda ekki til áhrifa á frjósemi við meðferð með tocilizúmabi. Áhrif á innkirtla og æxlunarfæri sáust ekki í rannsókn á langtímaeituráhrifum hjá cynomolgus öpum og engin áhrif á æxlunarhæfni komu fram hjá IL-6 skertum músum. Tocilizúmab gefið cynomolgus öpum snemma á meðgöngu hafði engin bein eða óbein skaðleg áhrif á meðgöngu eða þroska fósturvísa/fóstra. Smávægilega aukning varð þó á fósturlátum/fósturvísa- og fósturdauða þegar almenn áhrif voru mikil (>100 x útsetning fyrir menn) hjá hópnum sem fékk háskammtinn 50 mg/kg/dag samanborið við lyfleysu og aðra lágskammtahópa. Þótt IL-6 virðist ekki vera varhugaverður frumuboði (cytokine) fyrir vöxt fósturs eða ónæmisstýringu á tengirás hjá móður og fóstri, er ekki hægt að útiloka tengsl þessarar niðurstöðu við tocilizúmab.

Meðferð með hliðstæðu músamótefni hafði ekki eitrunaráhrif hjá músarungum. Engin hömlun var á beinvexti, ónæmiskerfi eða kynþroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

Pólýsorbat 80

Tvínatríumfosfat dódekahýdrat

Natríum tvíhýdrógenfosfat tvíhýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Óopnað hettuglas: 30 mánuðir.

Þynnt lyf: Eftir þynningu er tilbúin innrennslislausnin eðlis- og efnafræðilega stöðug í natríumklóríð 9 mg/ml (0,9 %) stungulyfi, lausn við 30°C í 24 klukkustundir.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota tilbúna innrennslislausnina tafarlaust. Sé það ekki gert eru geymslutímar í notkun og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu ekki að fara yfir

24 klukkustundir við 2°C – 8°C, nema þynning hafi átt sér stað við stýrðar og gildaðar smitgátaraðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið hettuglös í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið(glösin) í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

RoActemra er fáanlegt í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (bútýlgúmmí) með 4 ml, 10 ml eða 20 ml þykkni. Pakkningastærðir með 1 og 4 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Leiðbeiningar um þynningu fyrir lyfjagjöf

Lyf til gjafar í æð á að skoða með berum augum fyrir gjöf í leit að ögnum eða upplitun. Ekki á að þynna aðrar lausnir en þær sem eru tærar eða ópallýsandi, litlausar eða fölgular og lausar við sýnilegar agnir.

Sjúklingar með iktsýki

Dragið upp það magn af sæfðu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyfi, lausn án sótthitavalda úr 100 ml innrennslispoka sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings að viðhafðri smitgát. Það magn sem þarf af RoActemra þykkni (0,4 ml/kg) á að draga upp úr hettuglasinu og setja í 100 ml innrennslispoka. Þannig á endanlegt rúmmál að verða 100 ml. Til að blanda lausnina á að hvolfa innrennslispokanum varlega til að forðast froðumyndun.

Börn

Sjúklingar með sJIA og pJIA ≥ 30 kg

Dragið upp það magn af sæfðu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyfi, lausn án sótthitavalda úr 100 ml innrennslispoka sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings að viðhafðri smitgát. Það magn sem þarf af RoActemra þykkni (0,4 ml/kg) á að draga upp úr hettuglasinu og setja í 100 ml innrennslispoka. Þannig á endanlegt rúmmál að verða 100 ml. Til að blanda lausnina á að hvolfa innrennslispokanum varlega til að forðast froðumyndun.

Sjúklingar með sJIA < 30 kg

Dragið upp það magn af sæfðu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyfi, lausn án sótthitavalda úr 50 ml innrennslispoka sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings að viðhafðri smitgát. Það magn sem þarf af RoActemra þykkni (0,6 ml/kg) á að draga upp úr hettuglasinu og setja í 50 ml innrennslispoka. Þannig á endanlegt rúmmál að verða 50 ml. Til að blanda lausnina á að hvolfa innrennslispokanum varlega til að forðast froðumyndun.

Sjúklingar með pJIA <30 kg

Dragið upp það magn af sæfðu natríum klóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyfi, lausn án sótthitavalda úr 50 ml innrennslispoka sem jafngildir því rúmmáli af RoActemra þykkni sem þarf í skammt sjúklings að viðhafðri smitgát. Það magn sem þarf af RoActemra þykkni (0,5 ml/kg) á að draga upp úr hettuglasinu og setja í 50 ml innrennslispoka. Þannig á endanlegt rúmmál að verða 50 ml. Til að blanda lausnina á að hvolfa innrennslispokanum varlega til að forðast froðumyndun.

RoActemra er eingöngu einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. júlí 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1.HEITI LYFS

RoActemra, 162 mg stungulyf, lausn, í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur 162 mg af tocilizúmabi í 0,9 ml.

Tocilizúmab er manngert (humanized) einstofna mótefni úr undirflokknum immúnóglóbúlín G1 (IgG1), gegn leysanlegum og himnubundnum interleukin-6 (IL-6) viðtökum úr mönnum, sem framleitt er með erfðatækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (til inndælingar).

Litlaus eða fölgul lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

RoActemra ásamt metótrexati (MTX) er ætlað til:

meðferðar á alvarlegri, virkri og versnandi iktsýki hjá fullorðnum sem ekki hafa áður fengið meðferð með metótrexati.

meðferðar við miðlungi mikilli eða alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa annaðhvort svarað illa eða ekki þolað fyrri meðferð með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum (DMARD) eða TNF (tumour necrosis factor) hemlum.

Þessum sjúklingum má gefa RoActemra sem einlyfja meðferð ef óþol er fyrir metótrexati eða ef áframhaldandi meðferð með metótrexati á ekki við.

Sýnt hefur verið fram á að RoActemra dregur úr hraða versnunar liðskemmda samkvæmt mælingum á röntgenmyndum og eykur líkamlega færni þegar það er gefið ásamt metótrexati.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsfólk með reynslu í greiningu og meðferð iktsýki á að hefja meðferðina. Allir sjúklingar sem fá RoActemra eiga að fá í hendur varúðarkort. Meta á hvort hentar sjúklingum að gefa stungulyfið undir húð heima fyrir og leiðbeina þeim um að láta heilbrigðisstarfsmann vita áður en næsti skammtur er gefinn ef þeir finna fyrir einkennum ofnæmisviðbragða. Sjúklingar sem fá einkenni alvarlegra ofnæmisviðbragða eiga að leita sér læknisaðstoðar tafarlaust (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Ráðlögð skömmtun er 162 mg, gefið undir húð einu sinni í viku.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um skiptingu úr gjöf RoActemra í æð í gjöf RoActemra í föstum skömmtum undir húð. Halda á einnar viku millibili milli skammta.

Ef sjúklingar skipta úr gjöf lyfsins í æð í gjöf þess undir húð eiga þeir að fá fyrsta skammtinn sem gefinn er undir húð í stað skammts sem annars hefði verið gefinn í æð undir eftirliti þjálfaðs heilbrigðisstarfsmanns.

Skammtaaðlaganir vegna rannsóknastofufrávika (sjá kafla 4.4).

Óeðlileg gildi lifrarensíma

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

> 1 til 3 x efri mörk

Breytið skammti af því sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi sem gefið er samtímis,

eðlilegra gilda

ef það á við.

 

Ef hækkanir eru viðvarandi á þessu skammtabili á að minnka tíðni

 

RoActemra skammta í aðra hverja viku eða gera hlé á meðferð með

 

RoActemra þar til gildi alanín amínótransferasa (ALAT) og aspartat

 

amínótransferasa (ASAT) eru komin í eðlilegt horf.

 

Hefja á lyfjagjöf aftur með vikulegum skömmtum eða aðra hverja viku, eftir

 

því sem er klínískt viðeigandi.

> 3 til 5 x efri mörk

Gera á hlé á gjöf RoActemra þar til gildin eru < 3 x efri mörk eðlilegra gilda

eðlilegra gilda

og fylgið síðan ráðleggingunum hér fyrir ofan fyrir > 1 til 3 x efri mörk

 

eðlilegra gilda.

 

Ef hækkanir eru viðvarandi > 3 x efri mörk eðlilegra gilda (staðfest með

 

endurteknum prófum, sjá kafla 4.4) á að stöðva meðferð með RoActemra.

> 5 x efri mörk

Stöðvið RoActemra meðferð.

eðlilegra gilda

 

Lítill heildarfjöldi daufkyrninga (ANC)

Ekki er mælt með að hefja meðferð hjá sjúklingum með heildarfjölda daufkyrninga (ANC) undir 2 x 109/l ef þeir hafa ekki áður fengið meðferð með RoActemra.

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 109/ l )

 

Heildardaufkyrninga-

Haldið skammti óbreyttum.

fjöldi > 1

 

Heildardaufkyrninga-

Gera á hlé á gjöf RoActemra.

fjöldi 0,5 til 1

Þegar heildarfjöldi daufkyrninga eykst í > 1 x 109/l á að hefja gjöf

 

 

RoActemra aftur með skömmtum aðra hverja viku og auka hana síðan í

 

vikulega skammta, eftir því sem er klínískt viðeigandi.

Heildardaufkyrninga-

Stöðvið RoActemra meðferð.

fjöldi < 0,5

 

Lítill fjöldi blóðflagna

Rannsóknastofugildi

Aðgerð

(frumur x 103/ μl)

 

50 til 100

Gera á hlé á gjöf RoActemra.

 

Þegar fjöldi blóðflagna er > 100 x 103/ μl á að hefja gjöf RoActemra aftur með

 

skömmtum aðra hverja viku og auka hana síðan í vikulega skammta, eftir því

 

sem er klínískt viðeigandi.

< 50

Stöðvið RoActemra.

Ef skammtur gleymist

Ef sjúklingur gleymir að sprauta sig með vikulegum skammti af RoActemra undir húð og innan við 7 dagar eru liðnir fram yfir þann dag sem hann átti að fá hann þegar munað er eftir honum á að gefa sjúklingnum fyrirmæli um að sprauta sig með skammtinum sem gleymdist á næsta degi sem áætlað var að gefa skammt. Ef sjúklingur gleymir að sprauta sig með skammti af RoActemra sem gefinn er

aðra hverja viku undir húð og innan við 7 dagar eru liðnir fram yfir þann dag sem hann átti að fá hann þegar munað er eftir honum á að gefa sjúklingnum fyrirmæli um að sprauta sig strax með skammtinum sem gleymdist og síðan með næsta skammti á næsta degi sem áætlað var að gefa skammt.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar:

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi:

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Notkun RoActemra hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Fylgjast skal vel með nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi:

Notkun RoActemra hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Því er ekki hægt að ráðleggja skammta.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun RoActemra stungulyfs til gjafar undir húð hjá börnum frá fæðingu að 18 ára aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aðferð við lyfjagjöf

RoActemra er til notkunar undir húð.

Ef læknirinn telur að það sé óhætt geta sjúklingar sprautað sig sjálfir með RoActemra, eftir fullnægjandi þjálfun í þeim aðferðum sem notaðar eru. Dæla á öllu innihaldi (0,9 ml) áfylltu sprautunnar undir húð. Gefa á lyfið til skiptis á þeim stöðum sem ráðlagðir eru til lyfjagjafar (kviðveggur, læri og upphandleggur) og aldrei á að gefa lyfið í fæðingarbletti eða ör eða á svæðum þar sem húðin er aum, marin, rauð, hörð eða rofin.

Ekki á að hrista áfylltu sprautuna.

Ítarlegar leiðbeiningar um gjöf RoActemra með áfylltri sprautu er að finna í fylgiseðlinum, sjá kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virkar, alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sýkingar

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar sýkingar, sem stundum hafa leitt til dauða, hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi lyf, þ.á m. RoActemra (sjá kafla 4.8, Aukaverkanir). Ekki má hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með virkar sýkingar (sjá kafla 4.3). Rjúfa á gjöf RoActemra ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu þar til búið er að ná tökum á sýkingunni (sjá kafla 4.8). Heilbrigðisstarfsfólk á að gæta varúðar þegar notkun RoActemra er íhuguð hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða annað undirliggjandi ástand (t.d. ristilsarpbólgu, sykursýki og millivefslungnasjúkdóm) sem getur gert sjúklinga móttækilega fyrir sýkingum.

Mælt er með að hafa augun opin fyrir alvarlegri sýkingu hjá sjúklingum sem fá líftækni meðferð við miðlungi mikilli eða alvarlegri iktsýki, þar sem dregið getur úr merkjum og einkennum bráðrar bólgu í tengslum við bælingu bráðaviðbragða. Hafa á í huga áhrif tocilizúmabs á C-virkt prótein (CRP), daufkyrninga og merki og einkenni sýkingar þegar verið er að ganga úr skugga um hvort sjúklingur sé með sýkingu. Beina á því til sjúklinga að hafa tafarlaust samband við viðkomandi heilbrigðisstarfsfólk þegar vart verður við einhver einkenni um sýkingu til þess að tryggja skjótt mat og viðeigandi meðferð.

Berklar

Eins og ráðlagt er við aðrar líftækni meðferðir á að skima fyrir dulinni berklasýkingu (TB) hjá sjúklingum með iktsýki áður en meðferð með RoActemra er hafin. Sjúklingar með dulda berkla eiga að fá hefðbundna meðferð með berklalyfjum áður en notkun RoActemra er hafin. Læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættu á að berkla húðpróf og interferón – gamma TB blóðpróf geta mælst falskt neikvæð, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða ónæmisskertir.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita læknisaðstoðar ef einkenni (þ.e. viðvarandi hósti, rýrnun/þyngdartap, vægur hiti) um berklasýkingu koma fram á meðan á RoActemra meðferð stendur eða eftir að meðferð er lokið.

Endurvirkjun veirusýkinga

Tilkynnt hefur verið um endurvirkjun veirusýkinga (t.d. lifrarbólgu B veiru) hjá sjúklingum sem fá líftækni meðferð við iktsýki. Sjúklingar sem greindust jákvæðir í skimun fyrir lifrarbólgu voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum á tocilizúmabi.

Fylgikvillar ristilsarpbólgu

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um að dausgarnarsarpur hafi rofnað í kjölfar sarpbólgu þegar RoActemra er notað hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8). RoActemra á að nota með varúð hjá sjúklingum með fyrri sögu um sár í meltingarvegi eða sarpbólgu. Hjá sjúklingum með einkenni sem gætu bent til fylgikvilla sarpbólgu, svo sem kviðverki, blæðingu og/eða óskýrðar breytingar á hægðalosun með hita á að meta með hraði hvort um byrjun á sarpbólgu sé að ræða en hún getur tengst rofi í meltingarvegi.

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, í tengslum við innrennsli með RoActemra (sjá kafla 4.8). Slík viðbrögð geta verið alvarlegri og hugsanlega banvæn hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð við fyrri meðferð með tocilizúmabi, jafnvel þó þeir hafi fengið formeðferð með sterum og andhistamínum. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fyrir á að stöðva gjöf RoActemra tafarlaust, hefja viðeigandi meðferð og hætta við frekari meðferð með tocilizúmabi.

Virkur lifrarsjúkdómur og skert lifrarstarfsemi

Meðferð með RoActemra, einkum þegar hún er gefin ásamt metótrexati, getur tengst hækkunum á lifrartransamínösum. Því á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með virkan lifrarsjúkdóm eða skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Hækkanir á lifrartransamínösum

Í klínískum rannsóknum er algengt að tilkynnt sé um skammvinnar eða endurteknar vægar og miðlungi miklar hækkanir á lifrartransamínösum við meðferð með RoActemra, án þess að það ágerist svo úr verði lifrarsköddun (sjá kafla 4.8). Aukin tíðni þessara hækkana kom fram þegar notuð voru lyf sem gátu haft eituráhrif á lifur (t.d. metótrexat) samtímis RoActemra. Þegar klínískt mat gefur tilefni til ætti að íhuga að gera fleiri lifrarpróf, þ.á m. mæla gallrauða (bílirúbín).

Gæta skal varúðar þegar íhugað er að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með1,5 falda hækkun yfir efri mörkum eðlilegra gilda ALAT eða ASAT. Hjá sjúklingum með > 5 föld efri mörk eðlilegra gilda ALAT eða ASAT við upphaf meðferðar er ekki mælt með meðferð.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að mæla gildi ALAT og ASAT á 4 til 8 vikna fresti fyrstu 6 mánuði meðferðar og síðan á 12 vikna fresti. Sjá kafla 4.2 varðandi ráðlagðar breytingar á grundvelli transamínasa. Séu gildi ALAT eða ASAT > 3-5 sinnum hærri en efri mörk eðlilegra gilda á að gera hlé á meðferð með RoActemra.

Blóðfræðileg frávik

Fjöldi daufkyrninga og blóðflagna hefur minnkað eftir meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg ásamt metótrexati (sjá kafla 4.8). Aukin hætta getur verið á daufkyrningafæð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með TNF-hemli.

Ekki er mælt með að hefja meðferð hjá sjúklingum með heildarfjölda daufkyrninga (ANC)

undir 2 x 109/l ef þeir hafa ekki fengið RoActemra meðferð áður. Gæta skal varúðar þegar verið er að íhuga að hefja meðferð með RoActemra hjá sjúklingum með fækkun blóðflagna (þ.e. fjölda blóðflagna undir 100 x 103/µl). Hjá sjúklingum með heildarfjölda daufkyrninga < 0,5 x 109/l eða fjölda blóðflagna < 50 x 103/µl er áframhaldandi meðferð ekki ráðlögð.

Alvarlega daufkyrningafæð má tengja við aukna hættu á alvarlegum sýkingum, þótt ekki séu augljós tengsl á milli fækkunar daufkyrninga og tilfella alvarlegra sýkinga í klínískum rannsóknum á RoActemta hingað til.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að telja daufkyrninga og blóðflögur 4 til 8 vikum eftir að meðferð hefst og síðan í samræmi við hefðbundið klínískt verklag. Sjá kafla 4.2 varðandi ráðlagðar skammtabreytingar á grundvelli heildarfjölda daufkyrninga og blóðflagna.

Blóðfitur

Hækkanir á blóðfitum að meðtöldu heildarkólesteróli, lágþéttni lípópróteini (LDL), háþéttni lípópróteini (HDL) og þríglýseríðum kom fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab (sjá kafla 4.8). Hjá meirihluta sjúklinga varð engin hækkun á blóðfitum og hækkun á heildarkólesteróli svaraði meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að mæla blóðfitur 4 til 8 vikum eftir að meðferð með RoActemra hefst. Veita skal sjúklingum meðferð samkvæmt klínískum leiðbeiningum um meðferð við blóðfituhækkun á hverjum stað.

Taugafræðilegar raskanir

Læknar eiga að vera á varðbergi gagnvart einkennum sem gætu bent til nýrra tilvika um miðlægar afmýlingarraskanir (central demyelinating disorders). Hugsanleg afmýling í miðtaugakerfinu vegna RoActemra er enn ekki þekkt.

Illkynja sjúkdómar

Aukin hætta er á illkynja sjúkdómum hjá sjúklingum með iktsýki. Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættu á illkynja sjúkdómum.

Bólusetningar

Hvorki á að gefa lifandi né lifandi veiklað bóluefni samtímis RoActemra þar sem ekki hefur verið gengið úr skugga um klínískt öryggi. Í slembiraðaðri, opinni rannsókn á fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem fengu RoActemra og metótrexat, kom fram áhrifarík svörun við bæði 23-gildri pneumakokka fjölsykru og stífkrampa bóluefni sem var sambærileg við svörun hjá sjúklingum sem fengu eingöngu metótrexat. Mælt er með því að allir sjúklingar ljúki öllum bólusetningum samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar áður en meðferð með RoActemra er hafin. Tíminn sem líður frá bólusetningu með lifandi bóluefni þar til meðferð með RoActemra er hafin ætti að vera samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar varðandi ónæmisbælandi lyf.

Hætta á hjarta- og æðasjúkdómum

Sjúklingar með iktsýki eru í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og á meðferð við áhættuþáttum (t.d. háþrýstingi, blóðfituhækkun) að vera hluti af hefðbundinni umönnun.

Lyfið gefið ásamt TNF-hemlum

Engin reynsla er af notkun RoActemra ásamt TNF-hemlum eða öðrum líftækni meðferðarformum hjá sjúklingum með iktsýki. Ekki er mælt með notkun RoActemra ásamt öðrum líftækni lyfjum.

Rekjanleiki

Til að auka rekjanleika líftækni lyfja ætti að skrá lyfjaheitið greinilega í sjúkraskrána.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Samhliða gjöf eins 10 mg/kg skammts af tocilizúmabi og 10-25 mg af metótrexati einu sinni í viku hafði engin klínísk marktæk áhrif á verkun metótrexats.

Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum leiddu ekki í ljós nein áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja eða barkstera á úthreinsun tocilizúmabs.

Frumuboðar (cytokines), svo sem IL-6 sem örva langvarandi bólgu, bæla tjáningu á CYP450 lifrarensímum. Því getur CYP450 tjáning snúist við þegar hafin er öflug frumuboðahamlandi meðferð, svo sem með tocilizúmabi.

Íin vitro rannsóknum á ræktuðum lifrarfrumum úr mönnum var sýnt fram á að IL-6 olli lækkun á CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 ensímtjáningu. Tocilizúmab kemur tjáningu þessara ensíma í eðlilegt horf.

Írannsókn hjá sjúklingum með iktsýki, minnkuðu gildi simvastatíns (CYP3A4) um 57% einni viku eftir stakan skammt af tocilizúmabi, í gildi sem voru svipuð eða örlítið hærri en þau sem koma fram hjá heilbrigðum einstaklingum.

Þegar meðferð með tocilizúmabi er hafin eða stöðvuð, á að fylgjast með sjúklingum sem taka lyf þar sem skammtar eru aðlagaðir að hverjum og einum og umbrotna fyrir tilstilli CYP450 3A4, 1A2 eða 2C9 (t.d. atorvastatín, kalsíumgangalokar, teófyllín, warfarín, phenprocoumon, fenýtóín, cíklósporín eða benzódíazepín) getur orðið þörf á skammtaaukningu til að viðhalda lækningalegum áhrifum. Þar sem helmingunartími brotthvarfs (t1/2) er tiltölulega langur geta áhrif tocilizúmabs á starfsemi CYP450 ensíms staðið í nokkrar vikur eftir að meðferð hefur verið stöðvuð.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í allt að 3 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun tocilizúmabs á meðgöngu. Dýrarannsókn hefur sýnt aukna hættu á fósturláti/fósturvísa-/fósturdauða við stóran skammt (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

RoActemra á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort tocilizúmab skilst út í brjóstamjólk. Útskilnaður tocilizúmabs í mjólk hefur ekki verið rannsakaður hjá dýrum. Taka þarf ákvörðun um hvort halda eigi brjóstagjöf áfram eða stöðva hana eða halda eigi áfram meðferð með RoActemra eða stöðva hana að teknu tilliti til ávinnings af brjóstagjöf fyrir barnið og ávinnings af meðferð með RoActemra fyrir móður.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar gefa ekki til kynna að tocilizúmab meðferð hafi áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

RoActemra hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8, sundl).

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um (komu fyrir hjá ≥ 5% sjúklinga sem fengu tocilizúmab sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum) voru sýkingar í efri hluta öndunarvegar, nefkoksbólga, höfuðverkur, háþrýstingur og hækkað gildi ALAT.

Alvarlegustu aukaverkanirnar voru alvarlegar sýkingar, fylgikvillar ristilsarpbólgu og ofnæmisviðbrögð.

Notkun lyfsins í æð

Öryggi tocilizúmabs hefur verið rannsakað í 4 rannsóknum með samanburði við lyfleysu (rannsókn II, III, IV og V), einni rannsókn með samanburði við metótrexat (rannsókn I) og í framlengingu þessara rannsókna (sjá kafla 5.1).

Lengd tvíblinda samanburðartímans var 6 mánuðir í fjórum rannsóknum (rannsókn I, III, IV og V) og allt að 2 ár í einni rannsókn (rannsókn II). Í þessum tvíblindu samanburðarrannsóknum fengu

774 sjúklingar tocilizúmab 4 mg/kg ásamt metótrexati, 1.870 sjúklingar fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati eða öðrum hefðbundnum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum (DMARD) og

288 sjúklingar fengu tocilizúmab 8 mg/kg einlyfjameðferð.

Langtíma rannsóknarhópurinn náði til allra sjúklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tocilizúmabi, annaðhvort á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna eða í opnum framhaldshluta þessara rannsókna. Af samtals 4.009 sjúklingum í þessum hópi fengu 3.577 meðferð í a.m.k.

6 mánuði, 3.296 í a.m.k. eitt ár, 2.806 í a.m.k. 2 ár og 1.222 í 3 ár.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem taldar eru upp í töflu 1 er raðað eftir líffæraflokkum og tíðni samkvæmt eftirfarandi venju: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (>1/10.000 til <1/1.000) eða koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1. Yfirlit yfir aukaverkanir sem komu fyrir hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu tocilizúmab sem einlyfja meðferð eða ásamt metótrexati eða öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum á tvíblindum samanburðartíma rannsókna

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

líffærum

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Hvítkornafæð,

 

 

 

daufkyrningafæð

 

Innkirtlar

 

 

Vanstarfsemi skjaldkirtils

Augu

 

Tárubólga

 

Meltingarfæri

 

Kviðverkur, munnsár,

Munnbólga, magasár

 

 

magabólga

 

Almennar

 

Útlimabjúgur,

 

aukaverkanir og

 

ofnæmisviðbrögð,

 

aukaverkanir á

 

viðbrögð á stungustað

 

íkomustað

 

 

 

Sýkingar af

Sýkingar í efri hluta

Húðbeðsbólga,

Ristilsarpbólga

völdum sýkla og

öndunarvegar

lungnabólga, áblástur í

 

sníkjudýra

 

munni, ristill

 

Rannsóknaniður-

 

Hækkun á

 

stöður

 

lifrartransamínösum,

 

 

 

þyngdaraukning,

 

 

 

hækkun á

 

 

 

heildargallrauða*

 

Efnaskipti og

Kólesterólhækkun*

 

Þríglýseríðahækkun

næring

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur, sundl

 

Nýru

 

 

Nýrnasteinar

Öndunarfæri,

 

Hósti, mæði

 

brjósthol og

 

 

 

miðmæti

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot, kláði, ofsakláði

 

Æðar

 

Háþrýstingur

 

* Þar með taldar hækkanir sem koma í ljós við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu (sjá hér að neðan)

Lýsing valinna aukaverkana

Sýkingar

Í6 mánaða samanburðarrannsóknunum var tíðni allra sýkinga sem tilkynnt var um við notkun tocilizúmabs 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi 127 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár samanborið við 112 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi. Í langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni sýkinga við notkun RoActemra 108 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár við útsetningu.

Í6 mánaða klínískum samanburðarrannsóknum var tíðni alvarlegra sýkinga við notkun tocilizúmabs 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum 5,3 tilvik miðað við hver

100 sjúklingaár á meðferð samanborið við 3,9 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt hefðbundnu sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi. Í einlyfja rannsókninni var tíðni alvarlegra sýkinga 3,6 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár á meðferð hjá hópnum sem fékk tocilizúmab og 1,5 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár hjá metótrexat-hópnum.

Hjá langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni alvarlegra sýkinga (bakteríu-, veiru- og sveppasýkinga) 4,7 tilvik á hver 100 sjúklingaár. Alvarlegar sýkingar sem tilkynnt var um, sumar þeirra banvænar, voru virkir berklar, sem komið geta fram sem sjúkdómur ýmist í eða utan öndunarvega, ífarandi öndunarfærasýkingar, þ.á m. sýkingar af völdum candida, aspergillus, coccidioidomyces og pneumocystis jirovecii, lungnabólga, húðbeðsbólga, ristill, maga- og garnabólga, sarpbólga, blóðsýking og bakteríuliðbólga. Tilkynnt hefur verið um tilvik tækifærissýkinga.

Millivefslungnasjúkdómur

Skert lungnastarfsemi getur valdið aukinni hættu á sýkingum. Tilkynnt hefur verið um millivefslungnasjúkdóm eftir markaðssetningu (þar með talda lungnabólgu og bandvefsmyndun í lungum) sem í sumum tilfellum leiddi til dauða.

Rof í meltingarvegi

Meðan á 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum stóð var heildartíðni rofs í meltingarvegi 0,26 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár á tocilizúmab meðferð. Hjá langtíma rannsóknarhópnum var heildartíðni rofs í meltingarvegi 0,28 tilvik miðað við hver 100 sjúklingaár Tilkynningar um rof í meltingarvegi við notkun tocilizúmabs voru aðallega skýrðar sem fylgikvillar sarpbólgu að meðtalinni bakteríuskinubólgu, rofi í neðri hluta meltingarvegs, fistli og graftarkýli.

Innrennslisviðbrögð

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum var tilkynnt um aukaverkanir í tengslum við innrennsli (valdar aukaverkanir sem áttu sér stað meðan á innrennsli stóð eða innan 24 klukkustunda frá því) hjá 6,9 % sjúklinga í hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi og 5,1 % sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt meðferð með sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi. Aukaverkanir sem tilkynnt var um meðan á innrennsli stóð voru fyrst og fremst háþrýstingsköst; aukaverkanir sem tilkynnt var um innan 24 klukkustunda eftir að innrennsli lauk voru höfuðverkur og húðviðbrögð (útbrot, ofsakláði). Þessar aukaverkanir voru ekki takmarkandi fyrir meðferðina.

Tíðni bráðaofnæmisviðbragða (komu fram hjá samtals 8 af 4.009 sjúklingum, 0,2 %) var nokkru hærra hjá hópnum sem fékk 4 mg/kg skammt en þeim sem fékk 8 mg/kg skammt. Tilkynnt var um klínískt marktæk ofnæmisviðbrögð í tengslum við tocilizúmab þar sem stöðva þurfti meðferð hjá 56 af

4.009 sjúklingum (1,4 %) sem fengu tocilizúmab meðan á klínískum samanburðar- og opnum rannsóknum stóð. Þessi viðbrögð sáust yfirleitt á öðru til fimmta innrennsli með tocilizúmabi (sjá kafla 4.4). Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð sem leiddu til dauða meðan á meðferð með tocilizúmabi stóð (sjá kafla 4.4).

Ónæmingargeta

Samtals 2.876 sjúklingar hafa verið prófaðir fyrir mótefnum gegn tocilizúmabi í 6 mánaða klínískum samanburðarrannsóknum. Af þeim 46 sjúklingum (1,6 %) sem þróuðu með sér mótefni gegn tocilizúmabi fengu 6 læknisfræðilega marktæk ofnæmisviðbrögð, þar af 5 þar sem hætta þurfti meðferð endanlega. Þrjátíu sjúklingar (1,1 %) þróuðu með sér hlutleysandi mótefni.

Blóðfræðileg frávik: Daufkyrningar

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum fækkaði daufkyrningum í undir 1 x 109/l hjá 3,4 % sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum samanborið við < 0,1 % sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Hjá um helmingi sjúklinga þar sem heildarfjöldi daufkyrninga varð < 1 x 109/l gerðist það innan 8 vikna eftir að meðferð hófst. Tilkynnt var um fækkun undir 0,5 x 109/l hjá 0,3% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Tilkynnt hefur verið um sýkingar samfara daufkyrningafæð.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni fækkunar daufkyrninga sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Blóðflögur

Í 6 mánaða samanburðarrannsóknunum fækkaði blóðflögum í undir 100 x 103/µl hjá 1,7% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt hefðbundnum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum samanborið við < 1% sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Þessi fækkun varð án tengsla við blæðingartilvik.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni fækkunar blóðflagna sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um að blóðfrumnafæð hafi komið fram eftir að lyfið var markaðssett.

Hækkaðir transamínasar í lifur

Meðan á 6 mánaða samanburðarrannsóknunum stóð komu fram skammvinnar hækkanir á ALAT/ASAT í > 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda hjá 2,1% sjúklinga sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg samanborið við 4,9 % sjúklinga sem fengu metótrexat og 6,5 % sjúklinga sem fengu

tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum samanborið við 1,5 % sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum.

Þegar lyfjum sem geta haft eituráhrif á lifur (t.d. metótrexat) var bætt við einlyfja meðferð með tocilizúmabi, olli það aukinni tíðni slíkra hækkana. Hækkanir á ALAT/ASAT > 5 sinnum efri mörk eðlilegra gilda sáust hjá 0,7 % sjúklinga sem fengu einlyfja meðferð með tocilizúmabi og 1,4 % þeirra sem fengu tocilizúmab ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi, en hjá meirihluta þeirra var meðferð með tocilizúmab endanlega hætt. Þessar hækkanir tengdust hvorki klínískt marktækri hækkun á beinum gallrauða né klínískri vísbendingu um lifrarbólgu eða skerta lifrarstarfsemi. Á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna var tíðni óbundins gallrauða (indirect bilirubin) yfir eðlilegum efri mörkum, mæld við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu, var 6,2% hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Alls kom fram hækkun á óbundnum gallrauða um > 1 til 2 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 5,8% sjúklinga og hjá 0,4% sjúklinga kom fram hækkun um > 2 x efri mörk eðlilegra gilda.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni hækkana á ALAT/ASAT sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Blóðfitur

Meðan á 6 mánaða samanburðarrannsóknunum stóð var algengt að tilkynnt væri um hækkanir á blóðfitum, svo sem heildarkólesteróli, þríglýseríðum, LDL kólesteróli og/eða HDL kólesteróli. Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu kom í ljós að hjá um 24 % sjúklinga sem fengu RoActemra í klínískum rannsóknum urðu viðvarandi hækkanir á heildarkólesteróli ≥ 6,2 mmól/l og hjá 15 % varð viðvarandi hækkun á LDL í ≥ 4,1 mmól/l. Meðferð með blóðfitulækkandi lyfjum leiðrétti blóðfituhækkunina.

Bæði á tvíblindum samanburðartíma rannsóknanna og við langtímanotkun var mynstur og tíðni hækkana á blóðfitum sambærileg við það sem sást í 6 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum.

Illkynja sjúkdómar

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til að meta hugsanlega tíðni illkynja sjúkdóma vegna tocilizúmabs. Mat á langtímaöryggi er í gangi.

Húðviðbrögð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um Steven-Johnson heilkenni eftir markaðssetningu lyfsins.

Notkun lyfsins undir húð

Öryggi notkunar tocilizúmabs undir húð við iktsýki var meðal annars athugað í tvíblindu fjölsetra samanburðarrannsókninni SC-I. Í SC-I rannsókninni var borið saman öryggi og verkun vikulegrar gjafar 162 mg af tocilizúmabi undir húð og gjafar 8 mg/kg í æð, hjá 1262 sjúklingum með iktsýki, og var rannsókninni ætlað að sýna fram á að gjöf lyfsins undir húð væri ekki lakari kostur. Allir sjúklingar fengu auk þess sjúkdómstemprandi iktsýkilyf (ekki líftækni lyf). Öryggi og ónæmingargeta tocilizúmabs sem gefið var undir húð var sambærilegt og fyrir tocilizúmab sem gefið var í æð og ekki komu fram neinar nýjar eða óvæntar aukaverkanir (sjá töflu 1). Aukaverkanir á stungustað komu fram með meiri tíðni hjá hópnum sem fékk lyfið undir húð en við gjöf lyfleysu undir húð hjá hópnum sem fékk lyfið í æð.

Viðbrögð á stungustað

Á 6 mánaða samanburðartíma SC-I rannsóknarinnar var tíðni aukaverkana á stungustað 10,1% (64/631) hjá hópnum sem fékk tocilizúmab undir húð og 2,4% (15/631) við vikulega gjöf lyfleysu undir húð hjá hópnum sem fékk lyfið í æð. Aukaverkanir á stungustað (þ.m.t. roði, kláði, verkur og

margúll) voru vægar eða miðlungi alvarlegar. Meirihluti þeirra gekk til baka án meðferðar og engar þeirra leiddu til þess að hætta þyrfti notkun lyfsins.

Ónæmingargeta

ÍSC-I rannsókninni voru mótefni gegn tocilizúmabi mæld hjá 625 sjúklingum sem fengu 162 mg af tocilizúmabi á viku á 6 mánaða samanburðartíma rannsóknarinnar. Fimm sjúklingar (0,8%) mynduðu mótefni gegn tocilizúmabi; allir mynduðu þeir hlutleysandi mótefni. Hjá einum sjúklingi mældust mótefni af undirgerðinni IgE (0,2%).

ÍSC-II rannsókninni voru mótefni gegn tocilizúmabi mæld hjá 434 sjúklingum sem fengu 162 mg af tocilizúmabi aðra hverja viku á 6 mánaða samanburðartíma rannsóknarinnar. Sjö sjúklingar (1,6%) mynduðu mótefni gegn tocilizúmabi; af þeim mynduðu sex (1,4%) hlutleysandi mótefni. Hjá fjórum sjúklingum mældust mótefni af undirgerðinni IgE (0,9%).

Engin tengsl sáust milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Blóðfræðileg frávik: Daufkyrningar

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í SC-I 6 mánaða samanburðarrannsókninni á tocilizúmabi sást fækkun daufkyrninga í undir 1 x 109/l hjá 2,9% allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab í vikulegum skömmtum undir húð.

Engin skýr tengsl voru milli fækkunar daufkyrninga undir 1 x 109/l og alvarlegra sýkinga.

Blóðflögur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í SC-I 6 mánaða samanburðarrannsókninni á tocilizúmabi sást ekki fækkun blóðflagna í 50 x 103/µl hjá neinum þeirra sjúklinga sem fengu tocilizúmab.

Hækkaðir transamínasar í lifur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í SC-I 6 mánaða samanburðarrannsókninni á tocilizúmabi sást hækkun á ALAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 6,5% allra sjúklinga sem fengu tocilizúmab í vikulegum skömmtum undir húð og hækkun á ASAT í ≥ 3 x efri mörk eðlilegra gilda hjá 1,4% sömu sjúklinga.

Blóðfitur

Við hefðbundið eftirlit á rannsóknarstofu í SC-I 6 mánaða samanburðarrannsókninni á tocilizúmabi sást viðvarandi hækkun á heildarkólesteróli í > 6,2 mmól/l (240 mg/dl) hjá 19% sjúklinga sem fengu tocilizúmab í vikulegum skömmtum undir húð og viðvarandi hækkun á LDL í 4,1 mmól/l

(160 mg/dl) hjá 9% sömu sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun RoActemra. Tilkynnt var um eitt tilvik ofskömmtunar fyrir slysni þar sem sjúklingur með mergæxli fékk einn 40 mg/kg skammt í æð. Engar aukaverkanir komu fram.

Engar alvarlegar aukaverkanir komu fram hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu allt að 28 mg/kg stakan skammt þótt vart yrði við skammtatakmarkandi daufkyrningafæð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, interleukín hemlar, ATC flokkur: L04AC07.

Verkunarháttur

Tocilizúmab binst sértækt bæði leysanlegum og himnubundnum IL-6 viðtökum (sIL-6R og mIL-6R). Sýnt hefur verið fram á að tocilizúmab hamlar sIL-6R og mIL-6R miðlaðri merkjagjöf. IL-6 er fjölvirkur, for-bólgu frumuboði (cytokine) myndaður af ýmsum frumugerðum, þar á meðal T- og B-frumum, einkjörnungum og trefjakímfrumum. IL-6 tekur þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum, svo sem T-frumu virkjun, virkjun immúnóglóbúlín-seytingar, virkjun bráðastigs próteinmyndunar í lifur og örvun blóðkornamyndunar. IL-6 hefur tengst meingerð sjúkdóma á borð við bólgusjúkdóma, beinþynningu og æxlismyndun.

Lyfhrif

Í klínískum rannsóknum á tocilizúmabi varð vart við mikla lækkun á C virku próteini (CRP), blóðsökki (ESR) og A-sterkjulíki í sermi (serum amyloid A). Í samræmi við áhrif á bráðastigshvarfefni tengdist meðferð með tocilizúmabi lækkun á blóðflagnafjölda innan eðlilegra marka. Hækkun varð á blóðrauðagildum við það að tocilizúmab dró úr IL-6 stýrðum áhrifum á hepcidínmyndun til þess að auka aðgengi að járni. Hjá sjúklingum á tocilizúmabmeðferð sáust lækkuð gildi CRP niður í eðlileg gildi strax í 2. viku og hélt lækkunin áfram meðan á meðferð stóð.

Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu tocilizúmab í skömmtum frá 2 til 28 mg/kg í æð eða 81 til 162 mg undir húð náði heildardaufkyrningafjöldi lágmarki 2 til 5 dögum eftir lyfjagjöf. Eftir það fjölgaði daufkyrningum aftur í átt að grunngildi á skammtaháðan hátt. Fækkun daufkyrninga hjá iktsýkisjúklingum eftir gjöf tocilizúmabs var svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.8).

Notkun lyfsins í æð Klínísk virkni

Virkni tocilizúmabs við að draga úr merkjum og einkennum iktsýki var metin í fimm slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra rannsóknum. Í rannsókn I-V tóku þátt sjúklingar ≥18 ára að aldri með virka iktsýki sem greind var samkvæmt viðmiðunum American College of Rheumatology (ACR) og með a.m.k. átta auma og sex bólgna liði við upphaf rannsóknar.

Í rannsókn I var tocilizúmab gefið í bláæð á fjögurra vikna fresti sem einlyfja meðferð. Í rannsókn II, III og V var tocilizúmab gefið í bláæð á fjögurra vikna fresti með metótrexati samanborið við lyfleysu með metótrexati. Í rannsókn IV var tocilizúmab gefið í bláæð á 4 vikna fresti ásamt öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum samanborið við lyfleysu ásamt öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Aðalmælikvarði hverrar af rannsóknunum fimm var hlutfall sjúklinga sem náðu svöruninni ACR 20 í 24. viku.

Rannsókn I mat 673 sjúklinga sem höfðu ekki fengið meðferð með metótrexati síðustu sex mánuðina fyrir slembiröðunina og sem höfðu ekki hætt fyrri meðferð með metótrexati vegna klínískt mikilvægra eituráhrifa eða skorts á svörun. Meirihluti (67 %) sjúklinga hafði ekki fengið metótrexat áður. 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi voru gefnir á fjögurra vikna fresti sem einlyfja meðferð. Samanburðarhópurinn fékk vikulega metótrexat (skammtur títraður úr 7,5 mg í hámark 20 mg á viku á átta vikna tímabili).

Rannsókn II, tveggja ára rannsókn með skipulögðum greiningum í 24. viku, 52. viku og 104. viku, mat 1.196 sjúklinga sem voru ekki með næga, klíníska svörun við metótrexati. 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa voru gefnir á fjögurra vikna fresti í blindri meðferð í 52 vikur ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg vikulega). Eftir 52. viku gátu allir sjúklingar fengið opna meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg. Af þeim sjúklingum sem luku rannsókninni og fengu upphaflega lyfleysu ásamt metótrexati fengu 86% opna meðferð með tocilizúmabi 8 mg/kg á 2. ári. Aðalmælikvarði í 24. viku var hlutfall sjúklinga sem náðu svöruninni ACR 20. Í 52. viku og 104. viku voru aðrir helstu mælikvarðar að koma í veg fyrir liðskemmd og bæta líkamsstarfsemi.

Rannsókn III mat 623 sjúklinga sem voru ekki með næga, klíníska svörun við metótrexati. Gefnir voru 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysu á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg á vikulega).

Rannsókn IV mat 1.220 sjúklinga sem voru ekki með næga svörun við iktsýkismeðferðinni sem þeir voru á með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum. Gefnir voru 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum.

Rannsókn V mat 499 sjúklinga sem voru með ófullnægjandi, klíníska svörun eða þoldu ekki eitt eða fleiri lyf með TNF-hemlum. Meðferðin með TNF-hemlinum var stöðvuð fyrir slembiúrtakið. Gefnir voru 4 eða 8 mg/kg skammtar af tocilizúmabi eða lyfleysa á fjögurra vikna fresti ásamt stöðugu metótrexati (10 mg til 25 mg vikulega).

Klínísk svörun

Í öllum rannsóknunum voru sjúklingar sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg með tölfræðilega marktækt hærri ACR 20, 50, 70 svörunartíðni eftir 6 mánuði samanborið við viðmiðunarhóp (tafla 2). Í rannsókn I var sýnt fram á yfirburði tocilizúmabs 8 mg/kg fram yfir virka samanburðarlyfið metótrexat.

Meðferðaráhrif voru svipuð hjá sjúklingum óháð iktsýkisþætti, aldri, kyni, kynþætti, fjölda fyrri meðferða eða sjúkdómsástandi. Lyfið fór fljótt að verka (jafnvel í 2. viku) og svörun hélt yfirleitt áfram að batna eftir því sem á meðferðina leið. Áframhaldandi, varanleg svörun sást í meira en 3 ár í opnu framhaldsrannsóknunum I-V sem enn eru í gangi.

Hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg varð vart við marktækar framfarir í hverjum þætti ACR svörunarinnar. Þar má nefna tölur um auma og bólgna liði, heildarmat sjúklinga og lækna, fötlunarstuðul, mat á verkjum og CRP samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu með metótrexati eða öðrum sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum í öllum rannsóknunum.

Hjá sjúklingum í rannsóknum I-V var meðal sjúkdómsvirknistig (DAS28) 6,5-6,8 við grunnlínu. Marktæk minnkun á DAS28 miðað við grunnlínu (meðalframfarir) sem nam 3,1-3,4 kom fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab miðað við samanburðar sjúklinga (1,3-2,1). Hlutfall sjúklinga sem náðu DAS28 klínísku sjúkdómshléi (DAS < 2,6) var marktækt hærra hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab (28-34 %) miðað við 1-12 % hjá samanburðarsjúklingum eftir 24 vikur. Í rannsókn II voru 65 % sjúklinga með DAS28 < 2,6 í 104. viku samanborið við 48 %í 52. viku og 33 % sjúklinga í

24. viku.

Í úrtaksgreiningu rannsókna II, III og IV var hlutfall sjúklinga sem náðu ACR 20, 50 og 70 svörun marktækt hærra (59 % á móti 50 %, 37 % á móti 27 %, 18 % á móti 11 % fyrir hverja tölu um sig) hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi á móti þeim sem fengu tocilizúmab 4 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi (p<0,03). Á svipaðan hátt var hlutfall sjúkinga sem náðu DAS28 sjúkdómshléi (DAS28 <2,6) marktækt hærra (31 % á móti 16 % fyrir hvorn hóp um sig) hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi en hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 4 mg/kg ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfi (p<0,0001).

Tafla 2. ACR svaranir í samanburðarrannsóknum með lyfleysu/metotrexat/sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum (DMARD) (Hundraðshluti sjúklinga)

 

 

Rannsókn I

 

Rannsókn II

Rannsókn III

Rannsókn IV

Rannsókn V

 

 

AMBITION

 

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

vi

 

TCZ

 

MT

 

TCZ

PBO

TCZ

 

PBO

TCZ

PBO

TCZ

PBO

ka

 

8 mg/kg

 

X

 

8 mg/k

+

8 mg/k

 

 

8 mg/kg

+

8 mg/k

+

 

 

 

 

 

 

g +

MTX

g

 

+ MT

+

DMAR

g

MTX

 

 

 

 

 

 

MTX

 

+ MT

 

X

DMAR

D

+ MT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

 

D

 

X

 

 

 

N =

 

N =

 

N =

N =

N =

 

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

70 %**

 

52 %

 

56 %**

27 %

59 %**

 

26 %

61 %**

24 %

50 %**

10 %

 

 

*

 

 

 

*

 

*

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

56 %**

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

44 %**

 

33 %

 

32 %**

10 %

44 %**

 

11 %

38 %**

9 %

29 %**

4 %

 

 

 

 

 

 

*

 

*

 

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

36 %**

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

28 %**

 

15 %

 

13 %**

2 %

22 %**

 

2 %

21 %**

3 %

12 %**

1 %

 

 

 

 

 

 

*

 

*

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

20 %**

4 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

 

 

- Tocilizúmab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

 

 

- Metótrexat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

 

 

- Lyfleysa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD - Sjúkdómstemprandi iktsýkilyf

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

- p< 0,01, TCZ á móti lyfleysu + MTX/DMARD

 

 

 

 

 

***

 

 

- p< 0,0001, TCZ á móti lyfleysu + MTX/DMARD

 

 

 

 

 

Meiriháttar klínísk svörun

Eftir 2 ára meðferð með tocilizúmabi ásamt metótrexati náðu 14 % sjúklinga meiriháttar klínískri svörun (varanleg ACR70 svörun í 24 vikur eða lengur).

Röntgensvörun

Írannsókn II var hömlun á liðabyggingarskemmdum metin með röntgenmyndatöku hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun við MTX og tjáð sem breyting á umbreyttu Sharp stigi og þáttum þess, eyðingarstigi og þrengingarstigi liðrýmis. Hömlun á liðbyggingarskemmdum sást sem marktækt minni versnun á röntgenmyndum hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab miðað við samanburðarhóp (tafla 3).

Íopnum framhaldshluta rannsóknar II hélt hindrun á versnun liðaskemmda áfram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab ásamt metótrexati á öðru ári meðferðarinnar. Meðalbreyting frá grunngildi Sharp-Genant stigunar í 104. viku var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati (p<0,0001) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati.

Tafla 3. Meðalbreytingar á röntgenmyndum á 52 vikum í rannsókn II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ frá 24. viku)

N = 398

 

 

N = 393

 

Heildar Sharp-Genant

1,13

0,29*

stig

 

 

 

Eyðingarstig

0,71

0,17*

LRÞ stig

0,42

0,12**

PBO

- Lyfleysa

 

 

MTX

- Metótrexat

 

 

TCZ

- Tocilizúmab

 

 

LRÞ

- Liðrýmisþrenging

 

 

*- p≤ 0,0001, TCZ á móti lyfleysu + MTX

**- p< 0,005, TCZ á móti lyfleysu + MTX

Eftir 1 árs meðferð með tocilizúmabi ásamt metótrexati sýndu 85% sjúklinga (n=348) enga versnun liðaskemmda, þ.e. breyting á heildar-Sharp-stigun (Total Sharp Score) var núll eða minni samanborið við 67% sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati (n=290) (p 0,001). Þetta hélst eftir 2 ára meðferð (83%; n=353). Hjá nítíu og þrjú prósent (93%; n=271) sjúklinga varð engin versnun milli 52. viku og 104. viku.

Heilsutengdar og lífsgæða útkomur

Sjúklingar sem fengu tocilizúmab tilkynntu um framfarir í öllum útkomum sem vörðuðu tilkynningar frá sjúklingum (Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), Short Form-36 og Functional Assessment of Chronic Illness therapy spurningalistum). Tölfræðilega marktækar framfarir á stigum HAQ-DI komu fram hjá sjúklingum sem fengu RoActemra samanborið við sjúklinga sem fengu sjúkdómstemprandi iktsýkilyf. Meðan á opnum hluta rannsóknar II stóð hélst aukning líkamlegrar færni í allt að 2 ár. Í 52. viku var meðalbreyting á stigum HAQ-DI -0.58 hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati, samanborið við -0.39 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu ásamt metótrexati. Meðalbreyting á stigum HAQ-DI hélst enn í 104. viku hjá hópnum sem fékk tocilizúmab 8 mg/kg ásamt metótrexati (-0.61).

Blóðrauðagildi

Tölfræðilega marktækar framfarir á blóðrauðagildum komu fram hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab samanborið við þá sem fengu sjúkdómstemprandi iktsýkilyf (p< 0,0001) í 24. viku. Meðal blóðrauðagildi hækkuðu í 2. viku og héldust innan eðlilegra marka fram í 24. viku.

Tocilizúmab í samanburði við adalimúmab einlyfjameðferð

Rannsókn VI (WA19924), tvíblind 24 vikna rannsókn sem bar saman tocilizúmab einlyfjameðferð og adalimúmab einlyfjameðferð þar sem mat var lagt á 326 sjúklinga með iktsýki sem þoldu ekki metótrexat eða þar sem áframhaldandi meðferð með metótrexati þótti ekki viðeigandi (þar með taldir sjúklingar sem svöruðu ekki metótrexat meðferð). Sjúklingar í tocilizúmab hópi fengu tocilizúmab

(8 mg/kg) innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti og inndælingu undir húð með lyfleysu á 2 vikna fresti. Sjúklingum í adalimúmab hópnum var gefið adalimúmab með inndælingu undir húð (40 mg) á 2 vikna fresti ásamt lyfleysu með innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti. Sýnt var fram á með tölfræðilega marktækum mun að tocilizúmab meðferð hafði meiri sjúkdómstemprandi áhrif en adalimúmab frá grunngildi fram í 24. viku miðað við aðalmælibreytu sem er breyting í DAS28 og einnig fyrir allar viðbótarmælibreytur (tafla 4).

Tafla 4: Virkniniðurstöður úr rannsókn VI (WA19924)

 

ADA + lyfleysa

TCZ + lyfleysa

 

 

(i.v.)

(s.c.)

p-gildi(a)

 

N = 162

N = 163

Aðalmælibreyta – Meðalbreyting frá grunnlínu að 24. viku

 

DAS28 (leiðrétt meðalgildi)

-1,8

-3,3

 

Mismunur á leiðréttu meðalgildi

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

(95% CI)

 

 

 

Viðbótarmælibreytur - hlutfall sjúklinga sem svaraði meðferð í 24. viku (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 svörun, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 svörun, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 svörun, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap gildi er leiðrétt fyrir tegund og tímalengd iktsýki fyrir allar mælibreytur og að auki upphafsgildi fyrir allar samfelldar mælibreytur.

b Svara ekki meðferð, áætlanir sem notaðar eru þar sem gögn vantar. Margfeldni stýrt með Bonferroni-Holm aðferð.

Heildaraukaverkanir voru svipaðar milli tocilizúmabs og adalimúmabs. Hlutfall sjúklinga með alvarlegar aukaverkanir skiptist jafnt á milli meðferðarhópanna (tocilizúmab 11,7% samanborið við adalimúmab 9,9%). Eðli aukaverkana í tocilizúmab hópnum var í samræmi við þekkt öryggi tocilizúmab og fjöldi aukaverkana sem tilkynntar voru var svipaður og fram kemur í töflu 1. Tilkynnt var um hærri tíðni sýkinga í tocilizúmab hópnum (48 % á móti 42%), en enginn munur var á tíðni alvarlegra sýkinga (3,1%). Rannsóknarmeðferðirnar leiddu báðar til samskonar breytinga á rannsóknargildum (lækkun í gildum daufkyrninga og blóðflaga, hækkun í ALAT, ASAT og blóðfitu), hinsvegar voru breytingarnar og tíðni frávika meiri hjá tocilizúmab samanborið við adalimúmab. Hjá fjórum (2,5%) sjúklingum í tocilizúmab hópnum og tveimur (1,2%) sjúklingum í adalimúmab hópnum varð lækkun af CTC gráðu 3 eða 4 á fjölda daufkyrninga. Hjá ellefu (6,8%) sjúklingum í tocilizúmab hópnum og fimm (3,1%) sjúklingum í adalimúmab hópnum varð hækkun á ALAT af CTC gráðu 2 eða meira. Meðal LDL aukning frá grunnlínu var 0,64 mmól/l (25 mg/dl) fyrir sjúklinga í tocilizúmab hópnum og 0,19 mmól/l (7 mg/dl) fyrir sjúklinga í adalimúmab hópnum. Öryggið í tocilizumab hópnum var í samræmi við þekktar öryggisupplýsingar fyrir tocilizúmab og engar nýjar eða óvæntar aukaverkanir komu fram (sjá töflu 1).

Notkun lyfsins undir húð Klínísk virkni

Virkni tocilizúmabs sem gefið er undir húð við að draga úr einkennum iktsýki og áhrif lyfsins á röntgensvörun voru metin í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra samanburðarrannsóknum. Í rannsókn I (SC-I) þurftu sjúklingar að vera >18 ára og vera með miðlungi eða mjög alvarlega iktsýki sem greind var samkvæmt greiningarskilyrðum ACR og vera með a.m.k. 4 auma liði og 4 bólgna liði við upphaf rannsóknarinnar. Allir sjúklingar fengu auk rannsóknalyfsins sjúkdómstemprandi iktsýkilyf (ekki líftækni lyf). Í rannsókn II (SC-II) þurftu sjúklingar að vera >18 ára og vera með miðlungi eða mjög alvarlega iktsýki sem greind var samkvæmt greiningarskilyrðum ACR og vera með a.m.k.

8 auma liði og 6 bólgna liði við upphaf rannsóknarinnar.

Útsetning sjúklingsins fyrir lyfinu breytist ef skipt er úr því að gefa 8 mg/kg í æð á 4 vikna fresti í að, gefa 162 mg undir húð einu sinni í viku. Umfang breytingarinnar breytist með líkamsþyngd sjúklingsins (aukin hjá léttum sjúklingum en minnkuð hjá þungum sjúklingum) en klínískur árangur er sambærilegur við það sem sést hjá sjúklingum sem fá lyfið í æð.

Klínísk svörun

SC-I rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með miðlungi eða mjög alvarlega iktsýki, sem höfðu sýnt ófullnægjandi klíníska svörun við fyrri meðferð við gigtsjúkdómnum, þ.m.t. einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum, og höfðu u.þ.b. 20% sögu um ófullnægjandi svörun við a.m.k. einum TNF hemli. Í SC-I rannsókninni var 1262 sjúklingum slembiraðað í hlutföllunum 1:1 til að fá annaðhvort 162 mg af tocilizúmabi undir húð einu sinni í viku eða 8 mg/kg af tocilizúmabi í æð á

4 vikna fresti ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum (ekki líftækni lyf). Aðalmælibreyta

rannsóknarinnar var munur á hlutföllum sjúklinga sem náðu ACR20 svörun í viku 24. Niðurstöður SC-I rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 5.

Tafla 5. ACR svörun í SC-I rannsókninni (% sjúklinga) í viku 24

 

 

 

SC-Ia

 

TCZ undir húð

 

 

TCZ í æð

 

162 mg í hverri viku

 

8 mg/kg

 

+ sjúkdómstemprandi

 

+ sjúkdómstemprandi

 

iktsýkilyf

 

 

iktsýkilyf

 

N=558

 

 

N=537

ACR20 vika 24

69,4%

 

 

73,4%

Veginn mismunur (95% CI)

 

-4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50 vika 24

47,0%

 

 

48,6%

Veginn mismunur (95% CI)

 

-1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70 vika 24

24,0%

 

 

27,9%

Veginn mismunur (95% CI)

 

-3,8 (-9,0; 1,3)

TCZ = tocilizúmab

a = Þýði samkvæmt rannsóknaráætlun (per protocol population)

Hjá sjúklingum í SC-I rannsókninni var meðal sjúkdómsvirknistig (DAS28) við upphaf rannsóknarinnar 6,6 í hópnum sem fékk lyfið undir húð en 6,7 í hópnum sem fékk lyfið í æð. Í viku 24 sást marktæk lækkun á DAS28 frá upphafi rannsóknarinnar (meðalframfarir) sem nam 3,5 í báðum meðferðarhópum og svipað hlutfall sjúklinga hafði náð DAS28 klínísku sjúkdómshléi (DAS < 2,6) í hópnum sem fékk lyfið undir húð (38,4%) og í 6,7 í hópnum sem fékk lyfið í æð (36,9%).

Röntgensvörun

Röntgensvörun við tocilizúmabi sem gefið var undir húð var metin í tvíblindri, fjölsetra samanburðarrannsókn á sjúklingum með virka iktsýki (SC-II). SC-II rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með miðlungi eða mjög alvarlega iktsýki, sem höfðu sýnt ófullnægjandi klíníska svörun við fyrri meðferð við gigtsjúkdómnum, þ.m.t. einu eða fleiri sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum, og höfðu u.þ.b. 20% sögu um ófullnægjandi svörun við a.m.k. einum TNF hemli. Sjúklingar þurftu að vera >18 ára og vera með virka iktsýki sem greind var samkvæmt greiningarskilyrðum ACR og vera með a.m.k. 8 auma liði og 6 bólgna liði við upphaf rannsóknarinnar. Í SC-II rannsókninni var

656 sjúklingum slembiraðað í hlutföllunum 2:1 til að fá 162 mg af tocilizúmabi eða lyfleysu undir húð á tveggja vikna fresti, ásamt sjúkdómstemprandi iktsýkilyfjum (ekki líftækni lyf).

ÍSC-II rannsókninni var hömlun á liðbyggingarskemmdum metin með röntgenmyndatöku og tjáð sem breyting á meðalgildi heildar Sharp stiga, sem leiðrétt voru samkvæmt van der Heijde (mTSS), frá upphafi rannsóknarinnar. Í viku 24 sást hömlun á liðbyggingarskemmdum sem marktækt minni versnun á röntgenmyndum hjá sjúklingum sem fengu tocilizúmab undir húð, borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu (meðalgildi mTSS var 0,62 borið saman við 1,23; p=0.0149 (van Elteren)). Þessar niðurstöður eru sambærilegar við það sem sést hjá sjúklingum sem fá tocilizúmab í æð

ÍSC-II rannsókninni höfðu 60,9% sjúklinga sem fengu tocilizúmab undir húð aðra hverja viku náð ACR20-svörun í viku 24, 39,8% þeirra höfðu náð ACR50-svörun og 19,7% þeirra höfðu náð ACR70- svörun, en af sjúklingum sem fengu lyfleysu höfðu 31,5% náð ACR20-svörun, 12,3% höfðu náð ACR50-svörun og 5,0% höfðu náð ACR70-svörun. Meðalgildi DAS28 við upphaf rannsóknarinnar var 6,7 í hópnum sem fékk lyfið undir húð en 6,6 í hópnum sem fékk lyfleysu. Í viku 24 sást marktæk lækkun á DAS28 frá upphafi rannsóknarinnar sem nam 3,1 í hópnum sem fékk lyfið undir húð og 1,7 í hópnum sem fékk lyfleysu og hlutfall sjúklinga sem náði DAS28 < 2,6) var 32,0% í hópnum sem fékk lyfið undir húð en 4,0% í hópnum sem fékk lyfleysu.

Heilsutengdar og lífsgæða útkomur

ÍSC-I rannsókninni var meðallækkun á HAQ-DI stigum frá upphafi rannsóknarinnar að viku 24 0,6 bæði í hópnum sem fékk lyfið undir húð og í hópnum sem fékk lyfið í æð. Hlutfall sjúklinga sem hafði náð bætingu á HAQ-DI stigum í viku 24 sem skipti máli klínískt (breyting um ≥ 0,3 einingar frá upphafi rannsóknarinnar) var einnig sambærilegt í hópnum sem fékk lyfið undir húð (65,2%) og í hópnum sem fékk lyfið í æð (67,4%) og var veginn mismunur hlutfallanna -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). Hvað varðar SF-36 var meðalbreyting frá upphafi rannsóknarinnar að viku 24 á andlegum þáttum 6,22 í hópnum sem fékk lyfið undir húð en 6,54 í hópnum sem fékk lyfið í æð og á líkamlegum þáttum voru stig einnig svipuð, þ.e. 9,49 í hópnum sem fékk lyfið undir húð en 9,65 í hópnum sem fékk lyfið í æð.

ÍSC-II rannsókninni var meðallækkun á HAQ-DI stigum frá upphafi rannsóknarinnar að viku 24 marktækt meiri í hópnum sem fékk tocilizúmab undir húð aðra hverja viku (0,4) en í hópnum sem fékk lyfleysu (0,3). Hlutfall sjúklinga sem hafði náð bætingu á HAQ-DI stigum í viku 24 sem skipti máli klínískt (breyting um ≥ 0,3 einingar frá upphafi rannsóknarinnar) var hærra í hópnum sem fékk tocilizúmab undir húð aðra hverja viku (58%) en í hópnum sem fékk lyfleysu (46,8%). Árangur samkvæmt SF-36 (meðalbreyting á stigum varðandi andlega og líkamlega þætti) var marktækt betri í hópnum sem fékk lyfið undir húð (6,5 og 5,3) en hópnum sem fékk lyfleysu (3,8 og 2,9).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á RoActemra hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð langvinnrar liðagigtar af óþekktum orsökum (þ.m.t. iktsýki, hryggikt, sóraliðagigt og barnaliðagigt af óþekktum orsökum) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Notkun lyfsins í æð

Lyfjahvörf tocilizúmabs voru ákvörðuð með því að beita þýðisgreiningu á lyfjahvörfum á gagnagrunn sem í voru 3552 sjúklingar með iktsýki sem fengu innrennsli í eina klukkustund með 4 eða 8 mg/kg af tocilizúmabi á 4 vikna fresti í 24 vikur eða 162 mg af tocilizúmabi gefið undir húð einu sinni í viku eða aðra hverja viku í 24 vikur.

Eftirfarandi breytur (áætluð meðalgildi ± staðalfrávik) voru áætlaðar fyrir 8 mg/kg skammt af tocilizúmabi gefinn á 4 vikna fresti: Flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) við jafnvægi = 38000 13000 klst. míkróg/ml, lágmarksþéttni (Cmin) = 15,9 13,1 míkróg/ml og hámarksþéttni (Cmax) = 182 50,4 míkróg/ml og voru uppsöfnunarhlutföll lág, 1,32 fyrir AUC og 1,09 Cmax.

Uppsöfnunarhlutfall Cmin var hærra (2,49), en búist var við á grundvelli ólínulegs skerfs úthreinsunar við lægri þéttni. Jafnvægi náðist eftir fyrstu gjöf hvað varðar Cmax og eftir 8 og 20 vikur fyrir hvora breytu um sig, AUC og Cmin. AUC, Cmin og Cmax fyrir tocilizúmab hækkuðu með vaxandi líkamsþyngd. Við líkamsþyngd ≥ 100 kg voru áætluð meðalgildi (± SD) AUC, Cmin and Cmax fyrir tocilizúmab við jafnvægi 50000 ± 16800 míkróg klst./ml, 24,4 ± 17,5 míkróg/ml, og

226 ± 50,3 míkróg/ml fyrir hverja breytu um sig, sem eru hærri gildi en meðalútsetningargildi fyrir sjúklingahópinn (þ.e. allar líkamsþyngdir) hér að ofan. Skammtasvörunarferill (dose-response curve) fyrir tocilizúmab verður flatur við hærri skammta, sem leiðir til þess að lítill ávinningur í verkun næst við hvert þrep í aukningu á styrk tocilizúmabs. Þannig að engin aukning á verkun, sem skipti máli fyrir meðhöndlun, kom fram þegar sjúklingar fengu > 800 mg af tocilizúmabi. Því er ekki mælt með notkun stærri skammta af tocilizúmabi en 800 mg í hverju innrennsli (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Hjá sjúklingum með iktsýki var miðlægt dreifingarrúmmál 3,72 l, en útlægt dreifingarrúmmál 3,35 l sem olli 7,07 l dreifingarrúmmáli við jafnvægi.

Brotthvarf

Eftir að skammtur er gefinn í bláæð verður tvífasa brotthvarf úr blóðrás á tocilizúmabi. Heildarúthreinsun tocilizúmabs var skammtaháð og er hún samanlögð línuleg og ólínuleg úthreinsun. Línuleg úthreinsun var áætluð sem breyta í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum og nam hún 9,5 ml/klst. Þéttniháð, ólínuleg úthreinsun hefur miklu hlutverki að gegna þegar þéttni tocilizúmabs er lág. Þegar

ólínulegt úthreinsunarferli er mettað, við hærri þéttni tocilizúmabs, ákvarðast úthreinsun aðallega af línulegri úthreinsun.

t1/2 fyrir tocilizúmab var þéttniháður. Við jafnvægi eftir 8 mg/kg skammt á 4 vikna fresti lækkaði virkur t1/2 með lækkandi þéttni á 18 til 6 daga skömmtunarbili.

Línulegt samband

Lyfjahvarfabreytur tocilizúmabs breyttust ekki með tímanum. Aukning sem var meira en skammtaháð varð á AUC og Cmin við 4 og 8 mg/kg skammta á 4 vikna fresti. Cmax hækkaði í hlutfalli við skammta. Við jafnvægi var áætlað AUC 3,2 sinnum hærra og Cmin 30 sinnum hærri þegar skammturinn var

8 mg/kg en þegar hann var 4 mg/kg.

Notkun lyfsins undir húð

Lyfjahvörf tocilizúmabs voru ákvörðuð með þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í gagnagrunni sem í voru 3552 sjúklingar með iktsýki sem fengu 162 mg undir húð í hverri viku, 162 mg undir húð í annarri hverri viku eða 4 eða 8 mg/kg í æð á 4 vikna fresti í 24 vikur.

Lyfjahvarfabreytur tocilizúmabs breyttust ekki með tímanum. Fyrir 162 mg skammt af tocilizúmabi sem gefinn var vikulega var spáð meðalgildi (±SD) AUC1vika í jafnvægi 7970 ± 3432 míkróg•klst/ml, Cmin var 43,0 ± 19,8 míkróg/ml og Cmax var 49,8 ± 21,0 míkróg/ml. Uppsöfnunarhlutfall fyrir AUC var 6,32, fyrir Cmin 6,30 og fyrir Cmax 5,27. Jafnvægi fyrir AUC, Cmin, og Cmax náðist eftir 12 vikur.

Fyrir 162 mg skammt af tocilizúmabi sem gefinn var aðra hverja viku var spáð meðalgildi (±SD)

AUC2vikur í jafnvægi 3430 ± 2660 míkróg•klst/ml, Cmin var 5,7 ± 6,8 míkróg/ml og Cmax var

13,2 ± 8,8 míkróg/ml. Uppsöfnunarhlutfall fyrir AUC var 2,67, fyrir Cmin 6,02 og fyrir Cmax 2,12. Jafnvægi fyrir AUC og Cmin náðist eftir 12 vikur og fyrir Cmax eftir 10 vikur.

Frásog

Eftir gjöf lyfsins undir húð hjá sjúklingum með iktsýki var tími þar til hámarksþéttni tocilizúmabs náðist í sermi, tmax, fyrir frásog 2,8 dagar. Aðgengi stungulyfsins þegar það var gefið undir húð var 79%.

Brotthvarf

Við gjöf lyfsins undir húð er þéttniháður sýnilegur t1/2 allt að 12 dagar fyrir 162 mg skammta sem gefnir eru vikulega og 5 dagar fyrir 162 mg skammta sem gefnir eru aðra hverja viku hjá sjúklingum með iktsýki við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: Engar formlegar rannsóknir á áhrifum skertrar á nýrnastarfsemi á lyfjahvörf tocilizúmabs hafa verið gerðar. Flestir sjúklinganna sem teknir voru með í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum höfðu eðlilega nýrnastarfsemi eða vægt skerta nýrnastarfsemi. Vægt skert nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns miðað við Cockcroft-Gault <80 ml/mín. og ≥50 ml/mín.) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf tocilizúmabs.

Skert lifrarstarfsemi: Engar formlegar rannsóknir á áhrifum skertrar á lifrarstarfsemi á lyfjahvörf tocilizúmabs hafa verið gerðar.

Aldur, kyn og kynþáttur: Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki leiddi í ljós að aldur, kyn eða kynþáttur höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf tocilizúmabs.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og eiturverkunum á æxlun og þroskun.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum voru ekki gerðar þar sem IgG1 einstofna mótefni eru ekki talin hafa eðlislæg krabbameinsvaldandi áhrif.

Fyrirliggjandi, forklínískar upplýsingar sýndu fram á áhrif IL-6 á framgang illkynja meina og vörn gegn frumudauða (apoptosis) í ýmsum krabbameinsgerðum. Þessar upplýsingar benda ekki til teljandi hættu á að krabbamein komi fram eða versni við meðferð með tocilizúmabi. Auk þess varð ekki vart við iktsýkisskemmdir í 6 mánaða rannsókn á langtímaeituráhrifum hjá cynomolgus öpum eða IL-6 skertum músum.

Fyrirliggjandi, forklínískar upplýsingar benda ekki til áhrifa á frjósemi við meðferð með tocilizúmabi. Áhrif á innkirtla og æxlunarfæri sáust ekki í rannsókn á langtímaeituráhrifum hjá cynomolgus öpum og engin áhrif á æxlunarhæfni komu fram hjá IL-6 skertum músum. Tocilizúmab gefið cynomolgus öpum snemma á meðgöngu hafði engin bein eða óbein skaðleg áhrif á meðgöngu eða þroska fósturvísa/fóstra. Smávægilega aukning varð þó á fósturlátum/fósturvísa- og fósturdauða þegar almenn áhrif voru mikil (>100 x útsetning fyrir menn) hjá hópnum sem fékk háskammtinn 50 mg/kg/dag samanborið við lyfleysu og aðra lágskammtahópa. Þótt IL-6 virðist ekki vera varhugaverður frumuboði (cytokine) fyrir vöxt fósturs eða ónæmisstýringu á tengirás hjá móður og fóstri, er ekki hægt að útiloka tengsl þessarar niðurstöðu við tocilizúmab.

Meðferð með hliðstæðu músamótefni hafði ekki eitrunaráhrif hjá músarungum. Engin hömlun var á beinvexti, ónæmiskerfi eða kynþroska.

Forklínískar upplýsingar um öryggi tocilizúmabs hjá cynomolgus öpum benda ekki til þess að munur sé á því hvort lyfið er gefið í æð eða undir húð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

L-histidín

L-histidine mónóhýdróklóríð einhýdrat

L-arginín

L-arginín hýdróklóríð

L-methíonín

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

24 mánuðir.

Eftir að RoActemra hefur verið tekið úr kæli á að gefa það innan 8 klukkustunda og á lyfið ekki að vera við hærri hita en 30°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltar sprautur í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

0,9 ml af lausn í áfylltri sprautu (gler af tegund I) með áfastri nál. Sprautunni er lokað með harðri nálarhlíf (innsigli úr teygjanlegu efni með hörðu ytra byrði úr pólýprópýleni) og stimpli (bútýlgúmmí með húð úr flúoróresíni).

Pakkning með 4 áfylltum sprautum og fjölpakkning með 12 (3 pakkar með 4) áfylltum sprautum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

RoActemra er í einnota áfylltum sprautum sem búnar eru nálarhlíf til öryggis. Eftir að sprautan hefur verið tekin úr kæli á að láta hana ná herbergishita (18°C til 28°C) með því að bíða í 25-30 mínútur áður en RoActemra er dælt inn. Ekki á að hrista áfylltu sprautuna. Eftir að hettan hefur verið tekin af verður að hefja inndælingu innan 5 mínútna til að koma í veg fyrir að lyfið þorni og nálin stíflist. Ef áfyllta sprautan er ekki notuð innan 5 mínútna eftir að hettan er tekin af verður að farga henni í nálarhelt ílát og nota nýja áfyllta sprautu.

Ef ekki er hægt að þrýsta stimplinum niður eftir að nálinni hefur verið stungið inn þarf að fleygja áfylltu sprautunni í nálarhelt ílát og nota nýja áfyllta sprautu.

Notið ekki ef lyfið er skýjað eða inniheldur agnir, ef litur þess er annar en litlaus eða lítillega gulleitur eða ef einhver hluti áfyllta lyfjapennans virðist skemmdur.

Ítarlegar leiðbeiningar um gjöf RoActemra með áfylltri sprautu er að finna í fylgiseðlinum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf