Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSabervel
ATC-kóðiC09CA04
Efniirbesartan
FramleiðandiPharmathen S.A.

1.HEITI LYFS

Sabervel 75 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 75 mg af irbesartani.

Hjálparefni með þekkt áhrif:

20 mg af laktósaeinhýdrati í hverri filmuhúðaðri töflu. Sjá lista yfir öll hjálparefm í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

markaðsleyfi

Filmuhúðuð tafla.

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla með 7 mm í þvermál.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Sabervel er ætlað sem meðferð hjá fullorðnum við háþrýstingi.

 

með

Það er líka ætlað sem meðferð við nýrnasjúkdómi hjá fullor num sjúklingum með háþrýsting og sykursýki af gerð 2 sem hluti lyfjagjafar við háþrýstingi (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Venjulegur upphafs- og viðhaldsskammtur sem mælt er með er 150 mg einu sinni á sólarhring, tekinn með eða án matar. Með því að gefa 150 mg skammt af Sabervel einu sinni á sólarhring næst betri

sólarhringsstjórn á blóðþrýstingi en með 75 mg skammti. Þó skal hafa í huga að gefa má sjúklingum

sem eru í blóðskilun

og þeim sem erulengureldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt.

Hjá þeim sjúklingum

þar s m 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring reynist ekki nægjanlegur má

auka skammt Saberv l í 300 mg eða gefa að auki annað blóðþrýstingslækkandi lyf. (sjá kafla 4.3, 4.4,

 

ekki

4.5 og 5.1). Sérstaklega má nefna að með því að gefa þvagræsilyf, t.d. hýdróklórtíazíð, að auki með

Sabervel fæst samanlögð verkun beggja lyfja (sjá kafla 4.5).

 

er

Við háþrýst ng hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 á að hefja meðferð með 150 mg af irbesartani

einu sinni á sólarhring og hækka hana upp í 300 mg einu sinni á sólarhring sem æskilegan

Lyfið

 

viðhaldsskammt við meðferð á nýrnasjúkdómi. Sýnt hefur verið fram á ávinning fyrir nýru af Sabervel

við háþrýstingi hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2. Þetta byggist á rannsóknum þar sem irbesartan var notað með öðrum háþrýstingslyfjum eftir þörfum til þess að ná markblóðþrýstingi (sjá

kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi. Hafa skal í huga að gefa sjúklingum í blóðskilun lægri upphafsskammt (75 mg) (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi á alvarlegu stigi.

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna (sjá kafla Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6).
Börn: Öryggi og virkni Sabervel hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára hefur ekki verið ákvörðuð. Fyrirliggjandi gögnum er lýst í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar skammtagjöf.
Lyfjagjöf Til inntöku.

Aldraðir sjúklingar: Þrátt fyrir að íhuga beri að gefa sjúklingum eldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt er að jafnaði ekki nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá öldruðum.

um

4.3 Frábendingar

Ekki má nota Sabervel samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með ykur ýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR < 60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

markaðsleyfi6.1).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert blóðrúmmál: Lágþrýstingur með einkennum, sérstaklega eftir fyrsta skammt, getur komið fram

Nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta alvarlegs lágþrýstings og nýrnabilunar er hjá sjúklingum með

hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástandmeðá að lagfæra áður en Sabervel er gefið.

hafi ekki komið fram við notkun Sabervel má búast við svipuðum áhrifum af angíótensín-II blokkum.

tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð, þegar einungis annað nýra þeirra er starfhæft og þeir eru á meðferð meðlengurlyfjum sem ve ka á renín-angíótensín-aldósterón kerfið. Þótt þetta

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla: Mælt er með að mæla kalíum- og kreatíníngildi í sermi reglulega, þegar Saberveler notað hjá sjúkli gum með skerta nýrnastarfsemi. Engin reynsla er af notkun Sabervel hjá sjúklingum s m nýl ga hafa gengist undir nýrnaígræðslu.

Háþrýstingssjúklingar ekkimeð sy ursýki af gerð 2 og nýrnasjúkdóm: Áhrif irbesartans, bæði á sjúklinga

með nýrna- og hjarta- og æðasjú dóma, voru ekki þau sömu hjá öllum undirhópum við greiningu sem

gerð var í rannsókninni á sjú lingum með langt genginn nýrnasjúkdóm. Einkum virtust þau koma að minna gagni hjá konum og sjúklingum sem ekki voru hvítir (sjá kafla 5.1).

Tvöföld hömlun erá r nín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættuLyfiðá bló þrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og

5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

Blóðkalíumhækkun: Eins og önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið getur

blóðkalíumhækkun komið fram við notkun Sabervel, sérstaklega ef skert nýrnastarfsemi, veruleg próteinmiga vegna nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki og/eða hjartabilun er til staðar. Ráðlagt er að

fylgjast grannt með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.5).

Litíum: Samtímis meðferð litíums og Sabervel er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og með önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi, sem verka með því að hemja renín-angíótensín- kerfið, verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með aldósterónheilkenni. Því er notkun Sabervel ekki ráðlögð.

Almennt: Hjá sjúklingum, þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi eru aðallega háð virkni renín-angíótensín-aldósterónkerfisins (t.d. sjúklingum með alvarlega hjartabilun eða undirliggjandi

nýrnasjúkdóm, þar með töldum nýrnaslagæðarþrengslum), hefur meðferð með ACE-hemlum eða

angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfiverið tengd bráðum lágþrýstingi, aukningu

 

markaðsleyfi

köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun. Eins og við á um önnur

blóðþrýstingslækkandi lyf getur mikil blóðþrýstingslækkun

hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóma

eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi (myocardial infarction) ða

heilablóðfalli.

 

Eins og sést hefur hjá ACE-hemlum eru irbesartan og hinir

angíótensín-blokkarnir ber ýnilega ekki

eins virkir við að lækka blóðþrýsting hjá svörtum einstaklingum og þeim sem ekki eru svartir, hugsanlega vegna hærri tíðni af lágu renínástandi hjá svörtu þýði með háþrýsting (sjá kafla 5.1).

Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandiskulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið

fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram eðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafarlaustmeðhætta meðferð með angíótensín-II blokkum

og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum f það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Laktósi: Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa

vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Börn: Irbesartan hefur verið rannsakaðlengurhjá börn m á aldrinum 6 til 16 ára en fyrirliggjandi upplýsingar

nægja ekki til að styðja notkun þess hjá börnum fyrr en frekari upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 4.8, 5.1 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur yf og aðrar milliverkanir

Þvagræsilyf og önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf geta aukið

blóðþrýstingslækkandi

áhrif irbesartans; þó hefur samtímis gjöf irbesartans og annarra

blóðþrýstingslækkandi

lyfja ins og beta-blokka, langverkandi kalsíumgangaloka og tíazíð

 

er

 

þvagræsilyfja reynst ö ugg.ekkiFyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið

skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf Sabervel meðferðar (sjá kafla 4.4).

Lyfið

 

 

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi

(þ.m.t. bráðrinýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín- aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Kalíumuppbót og kalíumsparandi þvagræsilyf: Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, getur samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem auka kalíumgildi í sermi (t.d. heparin) valdið aukningu á kalíum í sermi og er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur orðið vart hækkunar á litíumgildum í sermi, sem gekk til baka og eiturverkana. Örsjaldan hefur verið greint frá svipuðum áhrifum með irbesartani. Þess vegna er þessisamsetning ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4). Ef þessisamsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgjast vandlega með litíumgildum í sermi.

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensín II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX-2 hemlum, asetýlsalicýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar, og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera ívökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferð er hafin og reglulega eftir það.

Viðbótarupplýsingar um milliverkanir irbesartans: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram sem tengdust lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfarins, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbesartans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrsta þriðjungi markaðsleyfimeðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Meðganga:

gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín II blokkameðn búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítill ga aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg

Vitað er að notkun angíótensín-II lengurb okka á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfseminýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura

staðfest skaltafarlaust hætta meðferð með an íótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við.

(nýrnabilun, lágþrýstingur, blóð alíumhækkun). (Sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum

þriðjungi meðgöngu.

 

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa

 

 

ekki

angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brjóstagjöf:

er

 

ÞarLyfiðsem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Sabervel meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Sabervel hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar

sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Frjósemi

Irbesartan hafðiengin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Miðað við lyfhrif irbesartans er talið ólíklegt að það hafiáhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð getur orðið vart við sundl eða þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með of háan blóðþrýsting var heildartíðni aukaverkana sambærileg hjá þeim sem fengu irbesartan (56,2%) og hjá þeim sem fengu lyfleysu

(56,5%). Sjaldgæfara var að lyfjameðferð væri hætt vegna klínískra aukaverkana eða frávika á rannsóknarniðurstöðum hjá sjúklingum sem fengu irbesartan (3,3%) en hjá sjúklingum sem fengu

lyfleysu (4,5%). Tíðni aukaverkana var óháð skömmtum (á ráðlögðu skammtabili), kyni, aldri,

kynstofni eða meðferðarlengd.

markaðsleyfi

 

Hjá 0,5% sykursýkissjúklinga með háþrýsting og öralbúmínmigu og eðlilega nýrnastarfs mi var greint frá réttstöðusundli og réttstöðuþrýstingsfalli (þ.e. sjaldgæft) en fleirum en þeim sem fengu yfl ysu.

Í eftirfarandi töflu eru birtar aukaverkanir sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem 1.965 háþrýstingssjúklingum var gefið irbesartan. Stjörnumerktar auk verk nir (*) vísa til aukaverkana, sem komu að auki fram, hjá >2% sykursýkisjúklinga með langvinna nýrnabilun og verulega próteinmigu og oftar en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Tíðni aukaverkana, sem taldar eru upp hér fyrir neðan, er skilgreind á eftirf randi hátt: Mjög algengar

(≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar

taldar upp fyrst.

Að auki hefur

 

verið greint frá aukaverkunum eftir arkaðssetningu lyfsins. Um er að ræða

upplýsingar sem fengist hafa með aukaverkanatilkynningum.

Ónæmiskerfi:

 

 

 

 

með

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmisviðbrögð eins og ofsabjúgur, útbrot, ofsakláði

Efnaskipti og næring:

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Blóðkalíumhækkun

 

Taugakerfi:

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

Algengar:

 

Sundl, réttstöðusundl*

 

Tíðni ekki þekkt:

Svimi, höfuðverkur

 

Eyru og völundarhús:

ekki

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt: Suð fyrir eyrum

 

 

 

er

 

 

 

Hjarta:

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hraðtaktur

 

 

Æðar:

 

 

 

 

 

Lyfið

 

Réttstöðuþrýstingsfall*

 

Algengar:

 

 

Sjaldgæfar:

 

Andlitsroði

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

 

Sjaldgæfar:

 

Hósti

 

 

Meltingarfæri:

 

 

 

 

 

Algengar:

 

Ógleði/uppköst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Niðurgangur, meltingartruflanir/brjóstsviði

Tíðni ekki þekkt:

Bragðtruflun

 

 

Lifur og gall:

Sjaldgæfar: Gula

Tíðni ekki þekkt: Lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

Húð og undirhúð:

Tíðni ekki þekkt: Hvítkornasundrandi æðabólga (leukocytoclastic vasculitis)

Stoðkerfi og stoðvefur:

Algengar: Stoðkerfisverkir*

Tíðni ekki þekkt: Liðverkir, vöðvaverkir (í sumum tilvikum tengt aukningu á plasmaþéttni kreatínkínasa), vöðvakrampar

Nýru og þvagfæri:

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Skert nýrnastarfsemi, þar með talin tilvik nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættu (sjá

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Æxlunarfæri og brjóst:

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Kynlífsrangstarfsemi

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

Algengar:

 

Þreyta

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Verkur fyrir brjósti

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður:

 

 

 

 

 

Mjög algengar:

 

Blóðkalíumhækkun*

 

 

 

 

kom oftar fram hjá sykursýkissjúklingum sem

 

 

meðhöndlaðir voru með irbesartani n hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hjá

 

 

sykursýkissjúklingum

með háþrýsting sem höfðu öralbúminmigu og

 

 

eðlilega nýrnastarfsemi kom blóðkalíu hækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

29,4% sjúklinga sem fengu 300 mg af irbesartani og 22% sjúklinga í

 

 

lyfleysuhópnum. Hjá syk rsýkissjúklingum með langvinna nýrnabilun og

 

 

verulega próteinmigu

kom blóðkaliumhækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

 

46,3% sjúklinga i irbesartanhópnum og 26,3% sjúklinga i lyfleysuhópnum.

Algengar:

 

Marktæk hækkun á kreatinkinasa i plasma var algeng (1,7%) hjá

 

 

einstaklingum sem fengu irbesartan. Ekkert þessara tilvika var tengt

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

greinanlegum kliniskum

aukaverkunum frá stoðkerfi.

 

 

un hemoglobins*,

sem ekki skipti máli klínískt, kom fram hjá 1,7%

 

 

sjúklinga með háþrýsting sem voru með langt gengna sykursýki með

 

 

nýrnasjúkdómi og voru á irbesartan meðferð.

 

er

ekki

 

 

 

 

 

Börn

 

fasa slembivalinnar rannsóknar á 318 börnum og unglingum á aldrinum

 

 

Í þriggja v kna tvíblindum

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6-16 ára, sem höfðu háan blóðþrýsting, komu eftirtaldar aukaverkanir fram: Höfuðverkur (7,9%), lágþrýstingur (2,2%), sundl (1,9%), hósti (0,9%). Á 26-vikna tímabili þegar rannsóknin var opin

(open-label period) sáust oftast eftirfarandi óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: Hækkuð gildi kreatinins (6,5%) og hækkuð gildi kreatinkinasa (CK)hjá 2% barna sem fengu lyfið.

4.9 Ofskömmtun

Engin skaðleg áhrif komu fram hjá fullorðnum sem fengu skammta allt að 900 mg/sólarhring í 8 vikur. Líklegustu einkenni ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraðtaktur; hægur hjartsláttur getur

einnig komið fram vegna ofskömmtunar. Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð ofskömmtunar Sabervel. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð.

Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Angíótensín-II blokkar, óblandaðir.

ATC flokkur: C09C A04.

Verkunarháttur: Irbesartan er öflugur sértækur angíótensín-II (gerð AT1 ) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða

myndunarferils angíótensins-II. Sértæk blokkun angíótensins-II (AT1 ) viðtaka leiðir til aukinnar

plasmaþéttni reníns og angíótensins-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumgildi ísermi

breytist óverulega við ráðlagða skammta irbesartans eins sér. Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa-

II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotse ni.

Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Mesta lækkun blóðþrýstings næst venjulega innan 3-6 klst. eftir gjöfmarkaðsleyfiog blóðþrýstingslækkandi áhrif haldast að minnsta kosti í 24 klst. Eftir 24 klst. reyndist lækkun blóðþrýstings um 60-70% af hliðstæðri

Klínísk virkni:

Háþrýstingur

Irbesartan lækkar blóðþrýsting með lágmarksbreytingum á hjartsláttartíðni. Blóðþrýstingslækkun er

skammtaháð séu skammtar gefnir einu sinni á sólarhring og hallast að jafnvægi við skammta hærri en

300 mg. 150-300 mg skammtar gefnir einu sinni á sólarhring lækka blóðþrýsting bæði í útafliggjandi

og sitjandi stöðu við lægsta blóðgildi (þ.e. 24 klst. eftir skömmtun) að með ltali um 8-13/5-8 mm Hg

(slagbils/þanbils) meira en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

mestu verkun á þanbil og slagbil við ráðlagða skammta. 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring olli svipaðri meðaltals- og lágmarkssvörun á 24 klst. og ef sa a heildarmagn var gefið í tveimur

skömmtum á sólarhring.

 

með

 

 

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartan koma f am innan 1-2 vikna, hámarksáhrif nást 4-6 vikum eftir

 

lengur

 

að meðferð hefst. Blóðþrýstingslækkandi verk n helst við langtímameðferð. Eftir að meðferð hefur verið hætt færist blóðþrýstingur smám saman að upphafsgildi. Afturkastsháþrýstingur hefur ekki sést

(rebound hypertension).

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans og þvagræsilyfja af tíazíð gerð eru samleggjandi. Hjá sjúklingum, þar sem ekki tekst að stjórna blóðþrýstingi á viðeigandi hátt með irbesartani eingöngu, verður, frekariblóðþrýstingslæekkiun um 7-10/3-6 mm Hg (slagbils/þanbils) ef litlum skammti af hýdróklórtíazíði (12,5 mg) er bætt við gjöf irbesartani einu sinni á sólarhring. Aldur og kyn hafa ekki

áhrif á verkun irbesartans. Eins og hjá öðrum lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensínkerfið, svara sjúklingar af svörtum kynstofni meðferð með irbesartanieinu sér áberandi verr. Þegar irbesartan er

gefið samtímis litlumerskammti hýdróklórtíazíðs (t.d. 12,5 mg á sólarhring), nálgast blóðþrýstingslækkandi svörun sjúklinga af svörtum kynstofni þeirra sem eru hvítir. Engin áhrif, sem hafaLyfiðklíníska þý ingu, verða á þvagsýru í sermi eða útskilnaði þvagsýru með þvagi.

Börn

Blóðþrýstingslækkun var metin hjá 318 börnum og unglingum á aldrinum 6-16 ára með háþrýsting eða

áhættuþætti (sykursýki, fjölskyldusögu um háþrýsting) sem fengu 0,5 mg/kg (lítinn), 1,5 mg/kg (meðalstóran) eða 4,5 mg/kg (stóran) títraðan markskammt af irbesartani í 3 vikur. Eftir 3 vikur hafði

fyrsta virknibreytan (primary efficacy variable), slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu (SeSBP (seated systolic blood pressure)), lækkað að meðaltali um 11,7 mmHg (lítill skammtur), 9,3 mmHg (meðalstór skammtur) og 13,2 mmHg (stór skammtur) frá upphafsgildi. Enginn marktækur munur sást á milli þessarra skammta. Leiðrétt meðaltalslækkun þanþrýstings í sitjandi stöðu (SeDBP) var eftirfarandi: 3,8 mmHg (lítill skammtur), 3,2 mmHg (meðalstór skammtur) og 5,6 mmHg (stór skammtur). Á næsta

tveggja vikna tímabili var sjúklingum endurraðað með slembivali og fengu annaðhvort virkt lyf eða lyfleysu. Hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu jókst slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu um 2,4 mmHg og

þanþrýstingur um 2,0 mmHg samanborið við +0,1 mmHg og -0,3 mmHg hjá þeim sem fengu irbesartan í öllum skömmtum (sjá kafla 4.2).

Háþrýstingur og sykursýki af gerð 2 með nýrnasjúkdómi

Rannsókn á irbesartani hjá sykursýkissjúklingum með nýrnakvilla (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) sýndi fram á að irbesartan hægir á framrás nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum með langvarandi skerta nýrnastarfsemi og mikla próteinmigu. IDNT rannsóknin var tvíblind, lyfleysustýrð rannsókn á sjúkdómsástandi og dánartíðni þar sem borin voru saman irbesartan, amlódípín og lyfleysa. Hjá 1.715 háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2, próteinmigu ≥900 mg/sólarhring og kreatínín í sermi á bilinu 1,0-3,0 mg/dl voru rannsökuð langtímaáhrif (að meðaltali 2,6 ár) irbesartan á framrás nýrnasjúkdóms og dánartíðni af hvaða ástæðu sem er. Skammtur hjá sjúklingum var aukinn úr

75 mg í 300 mg viðhaldsskammt af irbesartani, úr 2,5 mg í 10 mg af amlódípíni eða lyfleysu að þolmörkum. Dæmigert fyrir sjúklinga í öllum meðferðarhópum var að þeir fengu á bilinu 2 til 4 gerðir

háþrýstingslyfja (t.d. þvagræsilyf, beta-blokka, alfa-blokka) til þess að ná fyrirfram skilgreindu blóðþrýstingsmarkmiði sem nam ≤ 135/85 mm Hg eða 10 mm Hg lækkun á slagbilsþrýstingi ef grunnlínan var > 160 mm Hg. Sextíu af hundraði (60%) sjúklinga í lyfleysuhópnum náðu þessum markþrýstingi, en talan var 76% og 78% hjá irbesartan- og amlódipinhópunum, hvorum um sig. Irbesartan dró marktækt úr hlutfallslegri hættu á samsettum endapunkti sem var tvöföldun kr atiníns í

sermi, nýrnasjúkdómi á lokastigi (ESRD, end stage renal disease) eða dauða af hvaða ástæðu sem er. Um 33% sjúklinga í irbesartanhópnum náðu samsettum endapunkti á lokastigi nýrna júkdóms,

samanborið við 39% og 41% úr lyfleysu- og amlódípínhópum [20% minnkun á hlutfall legri áhættu

miðað við lyfleysu (p = 0,024) og 23% minnkun á hlutfallslegri

áhættu miðað við mlódípín

(p = 0,006)]. Við greiningu á einstökum þáttum aðalendapunktsins, sáust e i nein áhrif á dauða af

hvaða ástæðu sem er, en fram kom jákvæð tilhneiging til að draga úr ný nasjú dómi á lokastigi

(ESRD) og marktæk lækkun á tvöföldun á kreatíníni í sermi.

 

Metin voru meðferðaráhrif á undirhópa út frá kyni, kynstofni, aldri, hversu lengi sykursýki hafði

staðið, blóðþrýstingi við grunnlinu, kreatíníni í sermi og útskilna

arhraða albúmíns. Hjá konum og

 

markaðsleyfi

svörtum undirhópum sem voru 32% og 26% heildarþýðis í rannsókninni, hvor undirhópur um sig, var

heildarþýði, þótt vart yrði við aukna tiðni hjartad epsmeðsem ekki var lífshættulegt hjá konum og lækkaða tíðni slíks hjartadreps hjá körlum í irbesartanhópn m miðað við lyfjagjöf með lyfleysu. Vart varð við

nýrnaávinningur ekki augljós þótt vikmörk útiloki hann kki. Hvað varðar aukaendapunkta, svo sem lífshættuleg og minna hættuleg hjarta- og æðatilfelli, var enginn munur á hópunum þremur hjá

Rannsókn á áhrifum irbesartans álenguröra búmínmigu hjá háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus,

aukna tíðni hjartadreps og heilaslags sem ekki var lífshættulegt hjá konum í irbesartanhópnum samanborið við amlódipínhópinn, en innlö num á sjúkrahús vegna hjartabilunar fækkaði hjá

heildarþýði. Ekki hefur þó fundist nein haldbær skýring á þessum niðurstöðum hjá konum.

IRMA 2) sýndi að 300 mg af irbesartani hægja á framrás í verulega próteinmigu hjá sjúklingum með öralbúmínmigu. IRMA 2 var lyfleysustýrð, tvíblind rannsókn á sjúkdómsástandi hjá 590 sjúklingum

með sykursýki af gerð 2, öralbúmínmigu (30-300 mg/sólarhring) og eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínín

 

er

í sermi ≤ 1,5 mg/dl hjá körlumekkiog < 1,1 mg/dl hjá konum). Í rannsókninni voru athuguð langtímaáhrif

(2 ár) irbesartans á framrás í klíníska (verulega) próteinmigu (útskilnaðarhraði albúmíns í þvagi

> 300 mg/sólarhring og aukning um a.m.k. 30% frá grunnlínu). Fyrirfram skilgreint

Lyfið

 

blóðþrýst ngsmarkmið var ≤ 135/85 mm Hg. Viðbótarháþrýstingslyfjum (nema ACE-hemlum,

angíótensín-II blokkum og dihýdrópýridín kalsíumgangalokum) var bætt við eftir þörfum til þess að stuðla að því að blóðþrýstingsmarkmiði yrði náð. Svipaður blóðþrýstingur náðist í öllum

meðferðarhópum, en færri einstaklingar í hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (5,2%) en í lyfleysuhóp (14,9%) eða hópnum sem fékk 150 mg af irbesartani (9,7%) enduðu með að fá augljósa

próteinmigu, en þetta sýnir 70% minnkun á hlutfallslegri áhættu miðað við lyfleysu (p = 0,0004) hvað varðar stærriskammtinn. Ekki varð vart við að þessu fylgdi bati á gaukulsíunarhraða (GFR) á fyrstu þremur mánuðum meðferðar. Sú töf sem varð á framrás í klíníska próteinmigu var augljós strax eftir þrjá mánuði og hélst hún á 2 ára tímabilinu. Algengara var að albúmín í þvagi kæmist aftur í eðlilegt horf (< 30 mg/sólarhring) hjá hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (34%) en þeim sem fengu lyfleysu (21%).

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE-hemli og angíótensín II

viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri.

VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með

nýrnakvilla vegna sykursýki.

markaðsleyfi

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpo nts) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan

nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma v gna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfa voru

algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðk líumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2Lyfjahvörf

Eftir inntöku, frásogast irbesartan vel: Rannsóknir á heildaraðgengi gáfu gildi um 60-80%. Samtímis neysla fæðu hefur óveruleg áhrif á aðgengi irbesartans.meðBinding við plasmaprótein er um 96% með

smávægilegri bindingu við blóðfrumuþætti. Dreifingarrúmmál er 53-93 lítrar. Eftir inntöku eða gjöf í

bláæð með 14C irbesartani, má rekja 80-85% af geislam rktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu

formi. Irbesartan umbrotnar í lifur með glúkúróníðsa tengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás

Lyfjahvörf irbesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir

er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að irbesartan sé fyrst og fremst oxað með cýtókróm P450 ensíminulengurCYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif.

600 mg (tvöfaldan ráðlagðan hámarksskammt) eykst frásog minna en hlutfallslega; skýring á þessu er

ekki þekkt. Hámarksþéttnií plasma næst 1,5-2 klst. eftir inntöku. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 157-176 ml/min. og nýrnaúthreekkinsun er 3-3,5 ml/min. Helmingunartími lokaútskilnaðar irbesartans er

11-15 klst. Jafnvægi (steady-state) á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með

einum skammti á sólarhring hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við

endurtekna gjöf einu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konum með háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun

irbesartans. Ekki þa f að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust

einnig dálítið hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það

breyttist lokahelmingunartímier

óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum.

Lyfið

 

Irbesartan og umbrotsefniþess skiljast út bæði með galli og í gegnum nýru. Eftir annaðhvort inntöku eða gjöf í bláæð með 14C irbesartani, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.

Börn

Lyfjahvörf irbesartans voru metin hjá 23 börnum með háþrýsting eftir gjöf staks skammts eða eftir fleiri sólarhringsskammta irbesartans (2 mg/kg) allt að 150 mg á sólarhring að hámarki í fjórar vikur. Hægt var að bera lyfjahvörf 21 þessara 23 barna saman við lyfjahvörf hjá fullorðnum (tólf börn voru eldri en 12 ára, níu börn voru á aldrinum 6-12 ára). Niðurstöður sýndu að Cmax, AUC og

úthreinsunarhraði voru sambærileg þeim sem sjást hjá fullorðnum sem fengu 150 mg irbesartans á sólarhring. Takmörkuð uppsöfnun irbesartans (18%) í plasma sást eftir endurtekna skammta sem

gefnir voru einu sinni á sólarhring.

Filmuhúð:
Hýprómellósa Títantvíoxíð (E171) Makrógól 400

6.1 Hjálparefni

er
Töflukjarni: LaktósaeLyfiðnhýdrat Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósnatríum
Vatnsfrí kísilkvoða Hýprómellósa
Magnesiumsterat.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun lyfsins í ráðlögðum skömmtum. Í rannsóknum, ekki klínískum, með stóra skammta af irbesartani

(≥ 250 mg/kg/sólarhring

í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum

rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, hematókrít). Við mjög stóra skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring)

markaðsleyfi

hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og

skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns

í plasma) í rottum og makakíöpum sem, auk blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins, leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur veldur irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nærliggjandi

frumum við gaukulfrumur (juxtaglomerular cells) (í rottum við ≥ 90 mg/kg/sólarhring, í makakíöpum ≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfhrifa irbes rtans. Við meðferðarskammta af irbesartani fyrir menn virðist stækkun frumna nærliggj ndi g ukulfrumum ekki hafa neina þýðingu.

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla (clastogenicity) eða kr bbameinsvaldandi áhrif.

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknum,meðmeð irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhverjum iturv rkunum hjá foreldrum (frá 50 til 650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stærsta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa,

hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma. Dýrarannsóknir benda til að geislamerktlengurirbesa tan g einist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukin holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá kanínum varð fósturlát eða snemmkomið uppsog við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum hjá móðurdýri, þar með talið dauðsfa . Engin vansköpun kom fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGARekki UPPLÝSINGAR

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.
6.3 Geymsluþol
4 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5Gerð íláts og innihald

Öskjur með 28, 56, 90 eða 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC-álþynnu/PVDC. Ekki er víst að allar pakkningastærðirnar séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi i samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

markaðsleyfi

með

Pharmathen S.A.

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

 

153 51 Pallini

 

 

 

 

Attiki, Grikkland

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

EU/1/12/765/001

ekki

lengur

 

EU/1/12/765/002

 

EU/1/12/765/007

 

 

EU/1/12/765/010

 

 

9.

 

 

 

 

 

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Dagsetn ng

yrstu útgáfu markaðsleyfis : 13. Apríl 2012

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Lyfið

 

 

 

 

 

Ítarlegar

upplýsingar um

þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

Skammtar

1. HEITI LYFS

Sabervel 150 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af irbesartani.

Hjálparefni með þekkt áhrif:

40 mg af laktósaeinhýdrati í hverri filmuhúðaðri töflu. Sjá lista yfir öll hjálparefm í kafla 6.1.

Það er líka ætlað sem meðferð við nýrnasjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum með háþrýsting og sykursýki af gerð 2 sem hluti lyfjagjafar við háþrýstingi (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

3.

LYFJAFORM

markaðsleyfi

Filmuhúðuð tafla.

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla með 9 mm í þvermál.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Sabervel er ætlað sem meðferð hjá fullorðnum við háþrýstingi.

 

með

 

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Venjulegur upphafs- og viðhaldsskammturlengursem mælt er með er 150 mg einu sinni á sólarhring, tekinn með eða án matar. Með því að gefa 150 mg skammt af Sabervel einu sinni á sólarhring næst betri sólarhringsstjórn á blóðþrýstingi en með 75 mg skammti. Þó skal hafa í huga að gefa má sjúklingum

sem eru í blóðskilun

og þeim sem eru eldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt.

Hjá þeim sjúklingum

þar s m 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring reynist ekki nægjanlegur má

auka skammt Sabe velekkií 300 mg eða gefa að auki annað blóðþrýstingslækkandi lyf. (sjá kafla 4.3, 4.4,

4.5 og 5.1). Sérstakl ga má nefna að með því að gefa þvagræsilyf, t.d. hýdróklórtíazíð, að auki með

Sabervel fæst samanlögðer

verkun beggja lyfja (sjá kafla 4.5).

Lyfið

 

Við háþrýst ng hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 á að hefja meðferð með 150 mg af irbesartani einu sinni á sólarhring og hækka hana upp í 300 mg einu sinni á sólarhring sem æskilegan

viðhaldsskammt við meðferð á nýrnasjúkdómi. Sýnt hefur verið fram á ávinning fyrir nýru af Sabervel við háþrýstingi hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2. Þetta byggist á rannsóknum þar sem

irbesartan var notað með öðrum háþrýstingslyfjum eftir þörfum til þess að ná markblóðþrýstingi (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hafa skal í huga að gefa sjúklingum í blóðskilun lægri upphafsskammt (75 mg) (sjá

kafla 4.4).

Blóðkalíumhækkun: Eins og önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið getur blóðkalíumhækkun komið fram við notkun Sabervel, sérstaklega ef skert nýrnastarfsemi, veruleg
14
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna (sjá kafla Annar og þriðji þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6).
4.3 Frábendingar
Til inntöku.
markaðsleyfi6.1).
Ekki má nota Sabervel samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR < 60 ml/mín./1,73 m2 ) (sjá kafla 4.5 og 5.1).
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Skert blóðrúmmál: Lágþrýstingur með einkennum, sérstaklmeðga eftir fyrsta skammt, getur komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en Sabervel er gefið.
Nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta alvarlegslengurlágþ ýstings og nýrnabilunar er hjá sjúklingum með
tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð, þegar einungis annað nýra þeirra er starfhæft og þeir eru á meðferð með lyfjum sem verka á renín-angíótensín-aldósterón kerfið. Þótt þetta
hafi ekki komið fram við notkun Sabervel má búast við svipuðum áhrifum af angíótensín-II blokkum.
Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðs a: Mælt er með að mæla kalíum- og kreatíníngildi í sermi reglulega, þegar Sabervelekkier notað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engin reynsla er af notkun Sabervel hjá sjú lingum sem nýlega hafa gengist undir nýrnaígræðslu.
Háþrýstingssjúklingar m ð sykursýki af gerð 2 og nýrnasjúkdóm: Áhrif irbesartans, bæði á sjúklinga með nýrna- og hjaerta- og æðasjúkdóma, voru ekki þau sömu hjá öllum undirhópum við greiningu sem gerð var í rannsókninni á sjúklingum með langt genginn nýrnasjúkdóm. Einkum virtust þau koma að minna gagni hjá konum og sjúklingum sem ekki voru hvítir (sjá kafla 5.1).
TvöföldLyfiðhömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu
Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki
hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE
hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).
Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.
Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.
Lyfjagjöf
um
Börn: Öryggi og virkni Sabervel hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára hefur ekki verið ákvörðuð.
Fyrirliggjandi gögnum er lýst í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar skammtagjöf.
Aldraðir sjúklingar: Þrátt fyrir að íhuga beri að gefa sjúklingum eldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt er að jafnaði ekki nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá öldruðum.
með
Skert lifrarstarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum
skerta lifrarstarfsemi á alvarlegu stigi.

próteinmiga vegna nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki og/eða hjartabilun er til staðar. Ráðlagt er að fylgjast grannt með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.5).

Litíum: Samtímis meðferð litíums og Sabervel er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og með önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi, sem verka með því að hemja renín-angíótensín- kerfið, verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með aldósterónheilkenni. Því er notkun Sabervel ekki ráðlögð.

Eins og sést hefur hjá ACE-hemlum eru irbesartan og hinir angíótensínmarkaðsleyfi-blokkarnir bersýnilega ekki eins virkir við að lækka blóðþrýsting hjá svörtum einstaklingum og þeim sem ekki eru svartir,

Almennt: Hjá sjúklingum, þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi eru aðallega háð virkni

renín-angíótensín-aldósterónkerfisins (t.d. sjúklingum með alvarlega hjartabilun eða undirliggjandi

nýrnasjúkdóm, þar með töldum nýrnaslagæðarþrengslum), hefur meðferð með ACE-h m um ða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfi verið tengd bráðum lágþrýstingi, aukningu

köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun. Eins og við á um önnur

blóðþrýstingslækkandi lyf getur mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kr nsæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi (myocardial inf rction) eða heilablóðfalli.

hugsanlega vegna hærri tíðni af lágu renínástandi hjá svörtu þýði eð háþrýsting (sjá kafla 5.1). Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera

blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafameðlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

að verða barnshafandiskulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið

fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II

Laktósi: Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklin ar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Börn: Irbesartan hefur verið rannsakað hjá börnum á aldrinum 6 til 16 ára en fyrirliggjandi upplýsingar

 

 

lengur

fyrir (sjá kafla 4.8,

nægja ekki til að styðja not un þess hjá börnum fyrr en frekari upplýsingar liggja

5.1 og 5.2).

 

 

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

 

 

 

ekki

 

Þvagræsilyf og önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf geta aukið

blóðþrýstingslækkandi

áhrif irbesartans; þó hefur samtímis gjöf irbesartans og annarra

 

er

lyfja eins og beta-blokka, langverkandi kalsíumgangaloka

og tíazíð

blóðþrýst ngslækkandi

þvagræs l ja reynst örugg. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið

Lyfið

 

 

 

skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf Sabervel meðferðar (sjá kafla 4.4).

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðrinýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín- aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Kalíumuppbót og kalíumsparandi þvagræsilyf: Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, getur samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar,

saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem auka kalíumgildi í sermi (t.d. heparin) valdið aukningu á kalíum í sermi og er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Meðganga:

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur orðið vart hækkunar á litíumgildum í sermi, sem gekk til baka og eiturverkana. Örsjaldan hefur verið greint frá svipuðum áhrifum með irbesartani.

Þess vegna er þessisamsetning ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4). Ef þessisamsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgjast vandlega með litíumgildum í sermi.

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensín II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX-2 hemlum, asetýlsalicýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar,

og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa

irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram em tengdust

samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera ívökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferðmarkaðsleyfier hafin og reglulega e t r það. Viðbótarupplýsingar um milliverkanir irbesartans: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf

lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfarins, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbes rtans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrstameðþri jungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og þriðja þriðjungi m ðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar erlengurekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan

lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar s m sý t hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram m ðf rð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skaltafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjumekkief það á við.

Vitað er að notkun angíót nsín-II blokka á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfseminýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura

(nýrnabilun, lágþerýstingur, blóðkalíumhækkun). (Sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungiLyfiðme göngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brjóstagjöf:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Sabervel meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Sabervel hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Frjósemi

Irbesartan hafðiengin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Miðað við lyfhrif irbesartans er talið ólíklegt að það hafiáhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð getur orðið vart við sundl eða þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með of háan blóðþrýsting var heildartíðni aukaverkana sambærileg hjá þeim sem fengu irbesartan (56,2%) og hjá þeim sem fengu lyfle su (56,5%). Sjaldgæfara var að lyfjameðferð væri hætt vegna klínískra aukaverkana eða frávika á

rannsóknarniðurstöðum hjá sjúklingum sem fengu irbesartan (3,3%) en hjá sjúklingum s m f ngu lyfleysu (4,5%). Tíðni aukaverkana var óháð skömmtum (á ráðlögðu skammtabili), kyni, a dri,

kynstofni eða meðferðarlengd.

Hjá 0,5% sykursýkissjúklinga með háþrýsting og öralbúmínmigu og eðlilega nýrn starfsemi var greint frá réttstöðusundli og réttstöðuþrýstingsfalli (þ.e. sjaldgæft) en fleirum en þeim sem fengu lyfleysu.

Í eftirfarandi töflu eru birtar aukaverkanir sem greint var frá í samanburð

rr nnsóknum með lyfleysu

þar sem 1.965 háþrýstingssjúklingum var gefið irbesartan. Stjörnumerkt r

ukaverkanir (*) vísa til

aukaverkana, sem komu að auki fram, hjá >2% sykursýkisjúklinga

eð langvinna nýrnabilun og

verulega próteinmigu og oftar en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

 

markaðsleyfi

 

 

 

Tíðni aukaverkana, sem taldar eru upp hér fyrir neðan, r skilgr

 

ind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar

(≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000

til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka

eru alvarlegustu aukaverkanirnar

taldar upp fyrst.

með

 

 

 

 

 

 

 

 

Að auki hefur verið greint frá aukaverkunum eftir markaðssetningu lyfsins. Um er að ræða upplýsingar sem fengist hafa með aukaverkanatilkynningum.

Ónæmiskerfi:

 

 

ekki

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmisv ðbrögðlengureins og ofsabjúgur, útbrot, ofsakláði

Efnaskipti og næring:

 

Tíðni ekki þekkt:

Blóðkalíumhækkun

Taugakerfi:

er

 

 

 

 

Algengar:

 

Sundl, réttstöðusundl*

Lyfið

 

Svimi, höfuðverkur

Tíðni ekki þekkt:

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt: Suð fyrir eyrum

Hjarta:

Sjaldgæfar: Hraðtaktur

Æðar:

Algengar: Réttstöðuþrýstingsfall* Sjaldgæfar: Andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Sjaldgæfar: Hósti

Meltingarfæri:

 

 

 

 

 

Algengar:

 

Ógleði/uppköst

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Niðurgangur, meltingartruflanir/brjóstsviði

 

Tíðni ekki þekkt:

Bragðtruflun

 

 

 

Lifur og gall:

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Gula

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

 

Húð og undirhúð:

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Hvítkornasundrandi æðabólga (leukocytoclastic vasculitis)

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

 

markaðsleyfi

Algengar:

 

Stoðkerfisverkir*

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Liðverkir, vöðvaverkir (í sumum tilvikum tengt aukningu á plasmaþéttni

kreatínkínasa), vöðvakrampar

 

 

 

Nýru og þvagfæri:

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Skert nýrnastarfsemi, þar með talin tilvik nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættu (sjá

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst:

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Kynlífsrangstarfsemi

með

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

 

Algengar:

 

Þreyta

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Verkur fyrir brjósti

 

 

Rannsóknaniðurstöður:

 

 

 

Mjög algengar:

 

verulega prótelengurnmigu kom blóðkaliumhækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

Blóðkalíumhækkun* kom oftar f am hjá sykursýkissjúklingum sem

 

 

meðhöndlaðir voru með irbesartani en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hjá

 

 

sykursýkissjúklingum með háþrýsting sem höfðu öralbúminmigu og

 

 

eðlilega nýrnastarfsemi kom blóðkalíumhækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

 

29,4% sjúklinga

s m fengu 300 mg af irbesartani og 22% sjúklinga í

 

 

lyfleysuhópnum.

Hjá sykursýkissjúklingum með langvinna nýrnabilun og

 

 

46,3% sjú linga

i irbesartanhópnum og 26,3% sjúklinga i lyfleysuhópnum.

Algengar:

 

Mar tæk hækkun á kreatinkinasa i plasma var algeng (1,7%) hjá

 

 

instaklingum sem fengu irbesartan. Ekkert þessara tilvika var tengt

 

 

g einanlegumekkikliniskum

aukaverkunum frá stoðkerfi.

 

 

Lækkun hemoglobins*,

sem ekki skipti máli klínískt, kom fram hjá 1,7%

Lyfið

ersjúklinga með háþrýsting sem voru með langt gengna sykursýki með

 

nýrnasjúkdómi og voru á irbesartan meðferð.

 

 

Börn

Í þriggja vikna tvíblindum fasa slembivalinnar rannsóknar á 318 börnum og unglingum á aldrinum 6-16 ára, sem höfðu háan blóðþrýsting, komu eftirtaldar aukaverkanir fram: Höfuðverkur (7,9%), lágþrýstingur (2,2%), sundl (1,9%), hósti (0,9%). Á 26-vikna tímabili þegar rannsóknin var opin (open-label period) sáust oftast eftirfarandi óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: Hækkuð gildi kreatinins (6,5%) og hækkuð gildi kreatinkinasa (CK)hjá 2% barna sem fengu lyfið.

4.9Ofskömmtun

Engin skaðleg áhrif komu fram hjá fullorðnum sem fengu skammta allt að 900 mg/sólarhring í 8 vikur. Líklegustu einkenni ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraðtaktur; hægur hjartsláttur getur einnig komið fram vegna ofskömmtunar. Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð

ofskömmtunar Sabervel. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun

getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Angíótensín-II blokkar, óblandaðir.

ATC flokkur: C09C A04.

Verkunarháttur: Irbesartan er öflugur sértækur angíótensín-II (gerð AT1 ) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensins-II. Sértæk blokkun angíótensins-II (AT1 ) viðtaka leiðir til aukinnar

skammtaháð séu skammtar gefnir einu sinni á sólarhring og hallastmarkaðsleyfiað jafnvægi við skammta hærri en 300 mg. 150-300 mg skammtar gefnir einu sinni á sólarhring lækka blóðþrýsting bæði í útafliggjandi

plasmaþéttni reníns og angíótensíns-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumgidi í sermi

breytist óverulega við ráðlagða skammta irbesartans eins sér. Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa- II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni.

Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Klínísk virkni:

Háþrýstingur

Irbesartan lækkar blóðþrýsting með lágmarksbreytingum á hjartsláttartíðni. Blóðþrýstingslækkun er

Mesta lækkun blóðþrýstings næst venjulega innan 3-6meðklst. eftir gjöf og blóðþrýstingslækkandi áhrif haldast að minnsta kosti í 24 klst. Eftir 24 klst. eyndist lækkun blóðþrýstings um 60-70% af hliðstæðri

og sitjandi stöðu við lægsta blóðgildi (þ.e. 24 klst. eftir skömmtun) að meðaltali um 8-13/5-8 mm Hg (slagbils/þanbils) meira en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

mestu verkun á þanbil og slagbil við ráðla ða skammta. 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring olli svipaðri meðaltals- og lágmarkssvörun á 24 klst. og ef sama heildarmagn var gefið í tveimur

skömmtum á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartan koma fram innan 1-2 vikna, hámarksáhrif nást 4-6 vikum eftir

að meðferð hefst. Blóðþrýstings ækkandi verkun helst við langtímameðferð. Eftir að meðferð hefur

 

lengur

verið hætt færist blóðþrýstingur smám saman að upphafsgildi. Afturkastsháþrýstingur hefur ekki sést

(rebound hypertension).

 

 

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans og þvagræsilyfja af tíazíð gerð eru samleggjandi. Hjá

sjúklingum, þar sem kki t

kst að stjórna blóðþrýstingi á viðeigandi hátt með irbesartani eingöngu,

verður, frekari blóðþ ýstingslækkunekki

um 7-10/3-6 mm Hg (slagbils/þanbils) ef litlum skammti af

hýdróklórtíazíði (12,5 mg) er bætt við gjöf irbesartani einu sinni á sólarhring. Aldur og kyn hafa ekki

áhrif á verkun irbesartans.er

Eins og hjá öðrum lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensínkerfið, svara

sjúklingar af svörtum kynstofni meðferð með irbesartanieinu sér áberandi verr. Þegar irbesartan er

gefið samtím s litlum skammti hýdróklórtíazíðs (t.d. 12,5 mg á sólarhring), nálgast

Lyfið

 

 

blóðþrýstingslækkandi svörun sjúklinga af svörtum kynstofni þeirra sem eru hvítir. Engin áhrif, sem hafa klíníska þýðingu, verða á þvagsýru í sermi eða útskilnaði þvagsýru með þvagi.

Börn

Blóðþrýstingslækkun var metin hjá 318 börnum og unglingum á aldrinum 6-16 ára með háþrýsting eða áhættuþætti (sykursýki, fjölskyldusögu um háþrýsting) sem fengu 0,5 mg/kg (lítinn), 1,5 mg/kg (meðalstóran) eða 4,5 mg/kg (stóran) títraðan markskammt af irbesartani í 3 vikur. Eftir 3 vikur hafði fyrsta virknibreytan (primary efficacy variable), slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu (SeSBP (seated

systolic blood pressure)), lækkað að meðaltali um 11,7 mmHg (lítill skammtur), 9,3 mmHg (meðalstór skammtur) og 13,2 mmHg (stór skammtur) frá upphafsgildi. Enginn marktækur munur sást á milli

þessarra skammta. Leiðrétt meðaltalslækkun þanþrýstings í sitjandi stöðu (SeDBP) var eftirfarandi: 3,8 mmHg (lítill skammtur), 3,2 mmHg (meðalstór skammtur) og 5,6 mmHg (stór skammtur). Á næsta tveggja vikna tímabili var sjúklingum endurraðað með slembivali og fengu annaðhvort virkt lyf eða

lyfleysu. Hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu jókst slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu um 2,4 mmHg og þanþrýstingur um 2,0 mmHg samanborið við +0,1 mmHg og -0,3 mmHg hjá þeim sem fengu

irbesartan í öllum skömmtum (sjá kafla 4.2).

Háþrýstingur og sykursýki af gerð 2 með nýrnasjúkdómi

Rannsókn á irbesartani hjá sykursýkissjúklingum með nýrnakvilla (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) sýndi fram á að irbesartan hægir á framrás nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum með langvarandi skerta nýrnastarfsemi og mikla próteinmigu. IDNT rannsóknin var tvíblind, lyfleysustýrð

rannsókn á sjúkdómsástandi og dánartíðni þar sem borin voru saman irbesartan, amlódípín og lyfleysa. Hjá 1.715 háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2, próteinmigu ≥900 mg/sólarhring og

kreatínín í sermi á bilinu 1,0-3,0 mg/dl voru rannsökuð langtímaáhrif (að meðaltali 2,6 ár) irbesartan á

framrás nýrnasjúkdóms og dánartíðni af hvaða ástæðu sem er. Skammtur hjá sjúklingum

var aukinn úr

75 mg í 300 mg viðhaldsskammt af irbesartani, úr 2,5 mg í 10 mg af amlódípíni eða lyfleysu að

markaðsleyfi

þolmörkum. Dæmigert fyrir sjúklinga í öllum meðferðarhópum var að þeir fengu á bilinu

2 til 4 gerðir

háþrýstingslyfja (t.d. þvagræsilyf, beta-blokka, alfa-blokka) til þess að ná fyrirfram skilgr

indu

blóðþrýstingsmarkmiði sem nam ≤ 135/85 mm Hg eða 10 mm Hg lækkun á slagbilsþrýstingi f

grunnlínan var > 160 mm Hg. Sextíu af hundraði (60%) sjúklinga í lyfleysuhópnum náðu þessum

markþrýstingi, en talan var 76% og 78% hjá irbesartan og amlódipinhópunum, hvorum um sig.

Irbesartan dró marktækt úr hlutfallslegri hættu á samsettum endapunkti sem v r tvöföldun kreatinins i sermi, nýrnasjúkdómi á lokastigi (ESRD, end stage renaldisease) eða dauða f hv ða ástæðu sem er. Um 33% sjúklinga í irbesartanhópnum náðu samsettum endapunkti á lokastigi nýrnasjúkdóms, samanborið við 39% og 41% úr lyfleysu- og amlódípínhópum [20% minnkun á hlutfallslegri áhættu miðað við lyfleysu (p = 0,024) og 23% minnkun á hlutfallslegri áhættu mið ð við amlódípín

(p = 0,006)]. Við greiningu á einstökum þáttum aðalendapunktsins, sáust ekki nein áhrif á dauða af hvaða ástæðu sem er, en fram kom jákvæð tilhneiging til að draga úr nýrnasjúkdómi á lokastigi

staðið, blóðþrýstingi við grunnlínu, kreatíníni í se meði og útskilnaðarhraða albúmíns. Hjá konum og svörtum undirhópum sem voru 32% og 26% heilda þýðis í rannsókninni, hvor undirhópur um sig, var

(ESRD) og marktæk lækkun á tvöföldun á kreatíníni í s rmi.

Metin voru meðferðaráhrif á undirhópa út frá kyni, kynstofni, aldri, hversu lengi sykursýki hafði

nýrnaávinningur ekki augljós þóttlengurvikmörk útiloki hann ekki. Hvað varðar aukaendapunkta, svo sem lífshættuleg og minna hættuleg hjarta- og æðatilfelli, var enginn munur á hópunum þremur hjá

heildarþýði, þótt vart yrði við aukna tið i hjartadreps sem ekki var lífshættulegt hjá konum og lækkaða tíðni slíks hjartadreps hjá körlum í irb sartanhópnum miðað við lyfjagjöf með lyfleysu. Vart varð við aukna tíðni hjartadreps og heilas ags sem ekki var lífshættulegt hjá konum í irbesartanhópnum samanborið við amlódípinhópekkinn, en innlögnum á sjúkrahús vegna hjartabilunar fækkaði hjá heildarþýði. Ekki hefur þó fundist nein haldbær skýring á þessum niðurstöðum hjá konum.

Rannsókn á áhrifum irb sartans á öralbúmínmigu hjá háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2 (Effects of Irbesaertan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2) sýndi að 300 mg af irbesartani hægja á framrás í verulega próteinmigu hjá sjúklingum með öralbúmínmigu. IRMA 2 var lyfleysustýrð, tvíblind rannsókn á sjúkdómsástandi hjá 590 sjúklingum meðLyfiðsykursýki af gerð 2, öralbúmínmigu (30-300 mg/sólarhring) og eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≤ 1,5 mg/dl hjá körlum og < 1,1 mg/dl hjá konum). Í rannsókninni voru athuguð langtímaáhrif (2 ár) irbesartans á framrás í klíníska (verulega) próteinmigu (útskilnaðarhraði albúmíns í þvagi

> 300 mg/sólarhring og aukning um a.m.k. 30% frá grunnlínu). Fyrirfram skilgreint blóðþrýstingsmarkmið var ≤ 135/85 mm Hg. Viðbótarháþrýstingslyfjum (nema ACE-hemlum,

angíótensín-II blokkum og dihýdrópýridín kalsíumgangalokum) var bætt við eftir þörfum til þess að stuðla að því að blóðþrýstingsmarkmiði yrði náð. Svipaður blóðþrýstingur náðist í öllum meðferðarhópum, en færri einstaklingar í hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (5,2%) en í lyfleysuhóp (14,9%) eða hópnum sem fékk 150 mg af irbesartani (9,7%) enduðu með að fá augljósa próteinmigu, en þetta sýnir 70% minnkun á hlutfallslegri áhættu miðað við lyfleysu (p = 0,0004) hvað

varðar stærri skammtinn. Ekki varð vart við að þessu fylgdi bati á gaukulsíunarhraða (GFR) á fyrstu þremur mánuðum meðferðar. Sú töf sem varð á framrás í klíníska próteinmigu var augljós strax eftir

þrjá mánuði og hélst hún á 2 ára tímabilinu. Algengara var að albúmín í þvagi kæmist aftur i eðlilegt horf (< 30 mg/sólarhring) hjá hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (34%) en þeim sem fengu lyfleysu (21%).

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE-hemliog angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri.

VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfieða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum

nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II

viðtakablokka.

markaðsleyfi

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með

ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heil blóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir inntöku, frásogast irbesartan vel: Rannsóknir á heildaraðgmeðngi gáfu gildi um 60-80%. Samtímis

neysla fæðu hefur óveruleg áhrif á aðgengi irbesartans. Binding við plasmaprótein er um 96% með smávægilegri bindingu við blóðfrumuþætti. Dreifingarrú ál er 53-93 lítrar. Eftir inntöku eða gjöf í

bláæð með 14C irbesartani, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu

formi. Irbesartan umbrotnar í lifur meðlengurglúkúróníðsamtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að irbesartan sé fyrst og fremst

oxað með cýtókróm P450 ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif.

Lyfjahvörf irbesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg (tvöfaldan ráðlagðanekkihámarksskammt) eykst frásog minna en hlutfallslega; skýring á þessu er ekki þekkt. Hámarksþéttnií plasma næst 1,5-2 klst. eftir inntöku. Heildarúthreinsun úr líkamanum er

157-176 ml/min. og nýrnaúthreinsun er 3-3,5 ml/min. Helmingunartimi lokaútskilnaðar irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi (st ady-state) á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með

einum skammtierá sóla h ing hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp i plasma (< 20%) við endurtekna gjöf inu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konumLyfiðmeð háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálít ð hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það

bre ttist lokahelmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum.

Irbesartan og umbrotsefniþess skiljast út bæði með galli og í gegnum nýru. Eftir annaðhvort inntöku eða gjöf í bláæð með 14C irbesartani, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.

Börn

Lyfjahvörf irbesartans voru metin hjá 23 börnum með háþrýsting eftir gjöf staks skammts eða eftir

fleiri sólarhringsskammta irbesartans (2 mg/kg) allt að 150 mg á sólarhring að hámarki í fjórar vikur. Hægt var að bera lyfjahvörf 21 þessara 23 barna saman við lyfjahvörf hjá fullorðnum (tólf börn voru

eldri en 12 ára, níu börn voru á aldrinum 6-12 ára). Niðurstöður sýndu að Cmax, AUC og úthreinsunarhraði voru sambærileg þeim sem sjást hjá fullorðnum sem fengu 150 mg irbesartans á

sólarhring. Takmörkuð uppsöfnun irbesartans (18%) í plasma sást eftir endurtekna skammta sem gefnir voru einu sinni á sólarhring.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun ly s ns í ráðlögðum skömmtum. Í rannsóknum, ekki klínískum, með stóra skammta af irbesartani

(≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum

rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, hematókrít). Við mjög stóra skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem, auk blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins, leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur veldur irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nærliggjandi frumum við gaukulfrumur (juxtaglomerular cells) (í rottum við ≥ 90 mg/ g/sólarhring, í makakíöpum ≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfhrifa irbesartans. Við meðferðarskammta af irbesartani fyrir menn virðist stækkun frumna nærliggjandi gaukulfrumum ekki

hafa neina þýðingu.

markaðsleyfi

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknumeð, eð irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhve jum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til 650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stæ sta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa,

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla (clastog nicity) eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Dýrarannsóknir benda til að geislamerktlengurirbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukin holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá kanínum varð fósturlát eða snemmkomið uppsog við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum

Töflukjarni:

hjá móðurdýri, þar m ð talið dauðsfall. Engin vansköpun kom fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

 

 

ekki

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

 

er

Hjálparefni

Lyfið

 

aktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi

Kroskarmellósnatríum

Vatnsfrí kísilkvoða

Hýprómellósa

Magnesiumsterat.

Filmuhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 400

6.2 Ósamrýmanleiki
Á ekki við.
6.3 Geymsluþol
4 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 28, 56, 90 eða 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC-álþynnu/PVDC. Ekki er víst að allar pakkningastærðirnar séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi i samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

markaðsleyfi

með

Pharmathen S.A.

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

 

153 51 Pallini

 

 

 

 

Attiki, Grikkland

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

EU/1/12/765/003

ekki

lengur

 

EU/1/12/765/004

 

EU/1/12/765/008

 

 

EU/1/12/765/011

 

 

9.

 

 

 

 

 

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Dagsetn ng

yrstu útgáfu markaðsleyfis : 13. Apríl 2012

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Lyfið

 

 

 

 

 

Ítarlegar

upplýsingar um

þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

Skammtar

1. HEITI LYFS

Sabervel 300 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af irbesartani.

Hjálparefni með þekkt áhrif:

80 mg af laktósaeinhýdrati í hverri filmuhúðaðri töflu. Sjá lista yfir öll hjálparefm í kafla 6.1.

Það er líka ætlað sem meðferð við nýrnasjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum með háþrýsting og sykursýki af gerð 2 sem hluti lyfjagjafar við háþrýstingi (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

3.

LYFJAFORM

markaðsleyfi

Filmuhúðuð tafla.

Hvít, tvíkúpt, kringlótt, filmuhúðuð tafla með 11 mm í þvermál.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Sabervel er ætlað sem meðferð hjá fullorðnum við háþrýstingi.

 

með

 

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Venjulegur upphafs- og viðhaldsskammturlengursem mælt er með er 150 mg einu sinni á sólarhring, tekinn með eða án matar. Með því að gefa 150 mg skammt af Sabervel einu sinni á sólarhring næst betri sólarhringsstjórn á blóðþrýstingi en með 75 mg skammti. Þó skal hafa í huga að gefa má sjúklingum

sem eru í blóðskilun

og þeim sem eru eldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt.

Hjá þeim sjúklingum

þar s m 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring reynist ekki nægjanlegur má

auka skammt Sabe velekkií 300 mg eða gefa að auki annað blóðþrýstingslækkandi lyf. (sjá kafla 4.3, 4.4,

4.5 og 5.1). Sérstakl ga má nefna að með því að gefa þvagræsilyf, t.d. hýdróklórtíazíð, að auki með

Sabervel fæst samanlögðer

verkun beggja lyfja (sjá kafla 4.5).

Lyfið

 

Við háþrýst ng hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 á að hefja meðferð með 150 mg af irbesartani einu sinni á sólarhring og hækka hana upp í 300 mg einu sinni á sólarhring sem æskilegan

viðhaldsskammt við meðferð á nýrnasjúkdómi. Sýnt hefur verið fram á ávinning fyrir nýru af Sabervel við háþrýstingi hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2. Þetta byggist á rannsóknum þar sem

irbesartan var notað með öðrum háþrýstingslyfjum eftir þörfum til þess að ná markblóðþrýstingi (sjá kafla 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hafa skal í huga að gefa sjúklingum í blóðskilun lægri upphafsskammt (75 mg) (sjá

kafla 4.4).

Blóðkalíumhækkun: Eins og önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið getur blóðkalíumhækkun komið fram við notkun Sabervel, sérstaklega ef skert nýrnastarfsemi, veruleg
25
skerta nýrnastarfsemi (GFR < 60 ml/mín./1,73
Ekki má nota Sabervel samhliða lyfjum sem innihalda
meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6).
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefiianna (sjá kafla
4.3 Frábendingar
Til inntöku.
markaðsleyfi6.1). Annar og þri ji þriðjungur aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða
m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Skert blóðrúmmál: Lágþrýstingur með einkennum, sérstaklmeðga eftir fyrsta skammt, getur komið fram hjá sjúklingum sem hafa skert blóðrúmmál og/eða natríumskort eftir öfluga þvagræsandi meðferð, saltsnautt fæði, niðurgang eða uppköst. Slíkt heilsufarsástand á að lagfæra áður en Sabervel er gefið.
Nýrnaháþrýstingur: Aukin áhætta alvarlegslengurlágþ ýstings og nýrnabilunar er hjá sjúklingum með
tvíhliða nýrnaslagæðaþrengsli eða þrengsli í nýrnaslagæð, þegar einungis annað nýra þeirra er starfhæft og þeir eru á meðferð með lyfjum sem verka á renín-angíótensín-aldósterón kerfið. Þótt þetta
hafi ekki komið fram við notkun Sabervel má búast við svipuðum áhrifum af angíótensín-II blokkum.
Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðs a: Mælt er með að mæla kalíum- og kreatíníngildi í sermi reglulega, þegar Sabervelekkier notað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engin reynsla er af notkun Sabervel hjá sjú lingum sem nýlega hafa gengist undir nýrnaígræðslu.
Háþrýstingssjúklingar m ð sykursýki af gerð 2 og nýrnasjúkdóm: Áhrif irbesartans, bæði á sjúklinga með nýrna- og hjaerta- og æðasjúkdóma, voru ekki þau sömu hjá öllum undirhópum við greiningu sem gerð var í rannsókninni á sjúklingum með langt genginn nýrnasjúkdóm. Einkum virtust þau koma að minna gagni hjá konum og sjúklingum sem ekki voru hvítir (sjá kafla 5.1).
TvöföldLyfiðhömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu
Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki
hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE
hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).
Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.
Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.
skerta lifrarstarfsemi á alvarlegu stigi.
Aldraðir sjúklingar: Þrátt fyrir að íhuga beri að gefa sjúklingum eldri en 75 ára 75 mg upphafsskammt er að jafnaði ekki nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá öldruðum.
Börn: Öryggi og virkni Sabervel hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára hefur ekki verið ákvörðuð.
Fyrirliggjandi gögnum er lýst í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammtagjöf.
Lyfjagjöf
með
Skert lifrarstarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum

próteinmiga vegna nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki og/eða hjartabilun er til staðar. Ráðlagt er að fylgjast grannt með kalíum í sermi hjá sjúklingum í áhættuhópum (sjá kafla 4.5).

Litíum: Samtímis meðferð litíums og Sabervel er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, hjartavöðvakvilli með útstreymishindrun (obstructive hypertrophic cardiomyopathy): Eins og með önnur æðavíkkandi lyf þarf að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun.

Aldósterónheilkenni: Lyf við of háum blóðþrýstingi, sem verka með því að hemja renín-angíótensín- kerfið, verka að öllu jöfnu ekki á sjúklinga með aldósterónheilkenni. Því er notkun Sabervel ekki ráðlögð.

Eins og sést hefur hjá ACE-hemlum eru irbesartan og hinir angíótensínmarkaðsleyfi-blokkarnir bersýnilega ekki eins virkir við að lækka blóðþrýsting hjá svörtum einstaklingum og þeim sem ekki eru svartir,

Almennt: Hjá sjúklingum, þar sem æðaþan (vascular tone) og nýrnastarfsemi eru aðallega háð virkni

renín-angíótensín-aldósterónkerfisins (t.d. sjúklingum með alvarlega hjartabilun eða undirliggjandi

nýrnasjúkdóm, þar með töldum nýrnaslagæðarþrengslum), hefur meðferð með ACE-h m um ða angíótensín-II blokkum sem hafa áhrif á þetta kerfiverið tengd bráðum lágþrýstingi, aukningu

köfnunarefnis í blóði, þvagþurrð og í örfáum tilvikum bráðri nýrnabilun. Eins og við á um önnur

blóðþrýstingslækkandi lyf getur mikil blóðþrýstingslækkun hjá sjúklingum með kr nsæðasjúkdóma eða hjarta- og æðasjúkdóma með blóðþurrð valdið hjartadrepi (myocardial inf rction) eða heilablóðfalli.

hugsanlega vegna hærri tíðni af lágu renínástandi hjá svörtu þýði eð háþrýsting (sjá kafla 5.1). Meðganga: Ekki skal hefja meðferð með angíótensín-II blokkum á meðgöngu. Sjúklingar sem ráðgera

blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skal tafameðlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6).

að verða barnshafandiskulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar sem sýnt hefur verið

fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram meðferð með angíótensín-II

Laktósi: Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklin ar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Börn: Irbesartan hefur verið rannsakað hjá börnum á aldrinum 6 til 16 ára en fyrirliggjandi upplýsingar

 

 

lengur

fyrir (sjá kafla 4.8,

nægja ekki til að styðja not un þess hjá börnum fyrr en frekari upplýsingar liggja

5.1 og 5.2).

 

 

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

 

 

 

ekki

 

Þvagræsilyf og önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf geta aukið

blóðþrýstingslækkandi

áhrif irbesartans; þó hefur samtímis gjöf irbesartans og annarra

 

er

lyfja eins og beta-blokka, langverkandi kalsíumgangaloka

og tíazíð

blóðþrýst ngslækkandi

þvagræs l ja reynst örugg. Fyrri meðferð með stórum skömmtum þvagræsilyfja getur valdið

Lyfið

 

 

 

skerðingu blóðrúmmáls og hættu á blóðþrýstinglækkun við upphaf Sabervel meðferðar (sjá kafla 4.4).

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðrinýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín- aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Kalíumuppbót og kalíumsparandi þvagræsilyf: Með hliðsjón af notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, getur samtímis notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar,

saltuppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem auka kalíumgildi í sermi (t.d. heparin) valdið aukningu á kalíum í sermi og er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Meðganga:

Litíum: Við samtímis gjöf litíums og ACE-hemla hefur orðið vart hækkunar á litíumgildum í sermi, sem gekk til baka og eiturverkana. Örsjaldan hefur verið greint frá svipuðum áhrifum með irbesartani.

Þess vegna er þessisamsetning ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4). Ef þessisamsetning er nauðsynleg er ráðlagt að fylgjast vandlega með litíumgildum í sermi.

Bólgueyðandi gigtarlyf: Þegar angíótensín II blokkar eru gefnir samtímis bólgueyðandi gigtarlyfjum (t.d. sértækum COX-2 hemlum, asetýlsalicýlsýru (> 3 g/sólarhring) og ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfjum) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Eins og gildir um ACE-hemla getur samhliða notkun angíótensín-II blokka og bólgueyðandi gigtarlyfja leitt til aukinnar hættu á skerðingu nýrnastarfsemi, þ.á m. mögulegrar bráðrar nýrnabilunar,

og aukningar á kalíum í sermi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa lélega nýrnastarfsemi fyrir. Þessa

irbesartans ekki við samtímis gjöf hýdróklórtíazíðs. Irbesartan er fyrst og fremst umbrotið af CYP2C9 og í minna mæli með myndun glúkúróníðs. Engar marktækar milliverkanir komu fram em tengdust

samsetningu á að nota með varúð, sérstaklega hjá öldruðum. Sjúklingar verða að vera ívökvajafnvægi og íhuga þarf að fylgjast með nýrnastarfsemi eftir að samhliða meðferðmarkaðsleyfier hafin og reglulega e t r það. Viðbótarupplýsingar um milliverkanir irbesartans: Í klínískum rannsóknum breyttust lyfjahvörf

lyfhrifum eða lyfjahvörfum við samtímis gjöf irbesartans og warfarins, lyfs sem er umbrotið af CYP2C9. Áhrif efna sem hvetja CYP2C9, eins og t.d. rífampicín, á lyfjahvörf irbes rtans hafa ekki verið könnuð. Lyfjahvörf dígoxíns breyttust ekki við samtímis gjöf irbesartans.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki er mælt með notkun angíótensín-II blokka á fyrstameðþri jungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angíótensín-II blokka á öðrum og þriðja þriðjungi m ðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Faraldsfræðileg gögn um hættuna á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu eru ekki fullnægjandi, hins vegar erlengurekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Engin faraldsfræðileg gögn eru til um áhættu við notkun angíótensín II blokka en búast má við að hún sé svipuð fyrir þennan

lyfjaflokk. Sjúklingar sem ráðgera að verða barnshafandi skulu skipta yfir í aðra blóðþrýstingslækkandi meðferð þar s m sý t hefur verið fram á öryggi á meðgöngu, nema nauðsynlegt sé talið að halda áfram m ðf rð með angíótensín-II blokkum. Þegar þungun hefur verið staðfest skaltafarlaust hætta meðferð með angíótensín-II blokkum og hefja meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjumekkief það á við.

Vitað er að notkun angíót nsín-II blokka á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu hefur skaðleg áhrif á fóstur (skert starfseminýrna, legvatnsbrestur, skert beinmyndun höfuðkúpu) og skaðleg áhrif á nýbura

(nýrnabilun, lágþerýstingur, blóðkalíumhækkun). (Sjá kafla 5.3).

Mælt er með ómskoðun nýrna og höfuðkúpu ef angíótensín-II blokkar hafa verið notaðir frá öðrum þriðjungiLyfiðme göngu.

Fylgjast skal vel með hvort lágþrýstingur komi fram hjá ungbörnum mæðra sem notað hafa angíótensín-II blokka (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brjóstagjöf:

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Sabervel meðan á brjóstagjöf stendur er ekki mælt með notkun Sabervel hjá konum sem hafa barn á brjósti. Ákjósanlegra er að veita lyfjameðferð þar sem nánari upplýsingar liggja fyrir varðandi öryggi, sérstaklega þegar um nýbura eða fyrirbura er að ræða.

Ekki er þekkt hvort irbesartan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá rottum sýna að irbesartan/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk (sjá ítarlegri upplýsingar í kafla 5.3).

Frjósemi

Irbesartan hafðiengin áhrif á frjósemi meðhöndlaðra rotta eða afkvæma þeirra í skömmtum sem eru allt að skömmtum sem framkalla fyrstu merki um eiturverkun hjá foreldrum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Miðað við lyfhrif irbesartans er talið ólíklegt að það hafiáhrif á þessa hæfni. Við akstur bifreiða eða stjórnun véla ætti að hafa í huga að í meðferð getur orðið vart við sundl eða þreytu.

4.8 Aukaverkanir

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með of háan blóðþrýsting var heildartíðni aukaverkana sambærileg hjá þeim sem fengu irbesartan (56,2%) og hjá þeim sem fengu lyfle su (56,5%). Sjaldgæfara var að lyfjameðferð væri hætt vegna klínískra aukaverkana eða frávika á

rannsóknarniðurstöðum hjá sjúklingum sem fengu irbesartan (3,3%) en hjá sjúklingum s m f ngu lyfleysu (4,5%). Tíðni aukaverkana var óháð skömmtum (á ráðlögðu skammtabili), kyni, a dri,

kynstofni eða meðferðarlengd.

Hjá 0,5% sykursýkissjúklinga með háþrýsting og öralbúmínmigu og eðlilega nýrn starfsemi var greint frá réttstöðusundli og réttstöðuþrýstingsfalli (þ.e. sjaldgæft) en fleirum en þeim sem fengu lyfleysu.

Í eftirfarandi töflu eru birtar aukaverkanir sem greint var frá í samanburð

rr nnsóknum með lyfleysu

þar sem 1.965 háþrýstingssjúklingum var gefið irbesartan. Stjörnumerkt r

ukaverkanir (*) vísa til

aukaverkana, sem komu að auki fram, hjá >2% sykursýkisjúklinga

eð langvinna nýrnabilun og

verulega próteinmigu og oftar en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

 

markaðsleyfi

 

 

 

Tíðni aukaverkana, sem taldar eru upp hér fyrir neðan, r skilgr

 

ind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar

(≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000

til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka

eru alvarlegustu aukaverkanirnar

taldar upp fyrst.

með

 

 

 

 

 

 

 

 

Að auki hefur verið greint frá aukaverkunum eftir markaðssetningu lyfsins. Um er að ræða upplýsingar sem fengist hafa með aukaverkanatilkynningum.

Ónæmiskerfi:

 

 

ekki

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmisv ðbrögðlengureins og ofsabjúgur, útbrot, ofsakláði

Efnaskipti og næring:

 

Tíðni ekki þekkt:

Blóðkalíumhækkun

Taugakerfi:

er

 

 

 

 

Algengar:

 

Sundl, réttstöðusundl*

Lyfið

 

Svimi, höfuðverkur

Tíðni ekki þekkt:

Eyru og völundarhús:

Tíðni ekki þekkt: Suð fyrir eyrum

Hjarta:

Sjaldgæfar: Hraðtaktur

Æðar:

Algengar: Réttstöðuþrýstingsfall* Sjaldgæfar: Andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Sjaldgæfar: Hósti

Meltingarfæri:

 

 

 

 

 

Algengar:

 

Ógleði/uppköst

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Niðurgangur, meltingartruflanir/brjóstsviði

 

Tíðni ekki þekkt:

Bragðtruflun

 

 

 

Lifur og gall:

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Gula

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarbólga, óeðlileg lifrarstarfsemi

 

Húð og undirhúð:

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Hvítkornasundrandi æðabólga (leukocytoclastic vasculitis)

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

 

markaðsleyfi

Algengar:

 

Stoðkerfisverkir*

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Liðverkir, vöðvaverkir (í sumum tilvikum tengt aukningu á plasmaþéttni

kreatínkínasa), vöðvakrampar

 

 

 

Nýru og þvagfæri:

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Skert nýrnastarfsemi, þar með talin tilvik nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættu (sjá

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst:

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Kynlífsrangstarfsemi

með

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

 

Algengar:

 

Þreyta

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Verkur fyrir brjósti

 

 

Rannsóknaniðurstöður:

 

 

 

Mjög algengar:

 

verulega prótelengurnmigu kom blóðkaliumhækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

Blóðkalíumhækkun* kom oftar f am hjá sykursýkissjúklingum sem

 

 

meðhöndlaðir voru með irbesartani en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hjá

 

 

sykursýkissjúklingum með háþrýsting sem höfðu öralbúminmigu og

 

 

eðlilega nýrnastarfsemi kom blóðkalíumhækkun (≥ 5,5 mEq/L) fram hjá

 

 

29,4% sjúklinga

s m fengu 300 mg af irbesartani og 22% sjúklinga í

 

 

lyfleysuhópnum.

Hjá sykursýkissjúklingum með langvinna nýrnabilun og

 

 

46,3% sjú linga

i irbesartanhópnum og 26,3% sjúklinga i lyfleysuhópnum.

Algengar:

 

Mar tæk hækkun á kreatinkinasa i plasma var algeng (1,7%) hjá

 

 

instaklingum sem fengu irbesartan. Ekkert þessara tilvika var tengt

 

 

g einanlegumekkikliniskum

aukaverkunum frá stoðkerfi.

 

 

Lækkun hemoglobins*,

sem ekki skipti máli klínískt, kom fram hjá 1,7%

Lyfið

ersjúklinga með háþrýsting sem voru með langt gengna sykursýki með

 

nýrnasjúkdómi og voru á irbesartan meðferð.

 

 

Börn

Í þriggja vikna tvíblindum fasa slembivalinnar rannsóknar á 318 börnum og unglingum á aldrinum 6- 16 ára, sem höfðu háan blóðþrýsting, komu eftirtaldar aukaverkanir fram: Höfuðverkur (7,9%), lágþrýstingur (2,2%), sundl (1,9%), hósti (0,9%). Á 26-vikna tímabili þegar rannsóknin var opin (open-label period) sáust oftast eftirfarandi óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: Hækkuð gildi kreatinins (6,5%) og hækkuð gildi kreatinkinasa (CK)hjá 2% barna sem fengu lyfið.

4.9Ofskömmtun

Engin skaðleg áhrif komu fram hjá fullorðnum sem fengu skammta allt að 900 mg/sólarhring í 8 vikur. Líklegustu einkenni ofskömmtunar eru talin vera lágþrýstingur og hraðtaktur; hægur hjartsláttur getur einnig komið fram vegna ofskömmtunar. Engar sérstakar upplýsingar eru fyrirliggjandi um meðferð

ofskömmtunar Sabervel. Fylgjast skal náið með sjúklingi og veita stuðnings- og einkennameðferð. Mælt er með því að gefa uppsölulyf og/eða framkvæma magaskolun. Við meðferð gegn ofskömmtun

getur verið gagnlegt að nota virk lyfjakol. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Angíótensín-II blokkar, óblandaðir.

ATC flokkur: C09C A04.

Verkunarháttur: Irbesartan er öflugur sértækur angíótensín-II (gerð AT1 ) blokki, virkur eftir inntöku. Lyfið er talið blokka alla verkun angíótensíns-II sem tengist AT1 viðtaka, án tillits til uppruna eða myndunarferils angíótensins-II. Sértæk blokkun angíótensins-II (AT1 ) viðtaka leiðir til aukinnar

skammtaháð séu skammtar gefnir einu sinni á sólarhring og hallastmarkaðsleyfiað jafnvægi við skammta hærri en 300 mg. 150-300 mg skammtar gefnir einu sinni á sólarhring lækka blóðþrýsting bæði í útafliggjandi

plasmaþéttni reníns og angíótensins-II og lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns. Kalíumgidi í sermi

breytist óverulega við ráðlagða skammta irbesartans eins sér. Irbesartan hamlar ekki ACE (kínínasa- II), ensími sem leiðir af sér angíótensín-II og brýtur einnig bradýkínín niður í óvirk umbrotsefni.

Irbesartan þarf ekki að umbrotna til þess að verða virkt.

Klínísk virkni:

Háþrýstingur

Irbesartan lækkar blóðþrýsting með lágmarksbreytingum á hjartsláttartíðni. Blóðþrýstingslækkun er

Mesta lækkun blóðþrýstings næst venjulega innan 3-6meðklst. eftir gjöf og blóðþrýstingslækkandi áhrif haldast að minnsta kosti í 24 klst. Eftir 24 klst. eyndist lækkun blóðþrýstings um 60-70% af hliðstæðri

og sitjandi stöðu við lægsta blóðgildi (þ.e. 24 klst. eftir skömmtun) að meðaltali um 8-13/5-8 mm Hg (slagbils/þanbils) meira en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

mestu verkun á þanbil og slagbil við ráðla ða skammta. 150 mg skammtur einu sinni á sólarhring olli svipaðri meðaltals- og lágmarkssvörun á 24 klst. og ef sama heildarmagn var gefið í tveimur

skömmtum á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartan koma fram innan 1-2 vikna, hámarksáhrif nást 4-6 vikum eftir

að meðferð hefst. Blóðþrýstings ækkandi verkun helst við langtímameðferð. Eftir að meðferð hefur

 

lengur

verið hætt færist blóðþrýstingur smám saman að upphafsgildi. Afturkastsháþrýstingur hefur ekki sést

(rebound hypertension).

 

 

Blóðþrýstingslækkandi áhrif irbesartans og þvagræsilyfja af tíazíð gerð eru samleggjandi. Hjá

sjúklingum, þar sem kki t

kst að stjórna blóðþrýstingi á viðeigandi hátt með irbesartani eingöngu,

verður, frekari blóðþ ýstingslækkunekki

um 7-10/3-6 mm Hg (slagbils/þanbils) ef litlum skammti af

hýdróklórtíazíði (12,5 mg) er bætt við gjöf irbesartani einu sinni á sólarhring. Aldur og kyn hafa ekki

áhrif á verkun irbesartans.er

Eins og hjá öðrum lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensínkerfið, svara

sjúklingar af svörtum kynstofni meðferð með irbesartanieinu sér áberandi verr. Þegar irbesartan er

gefið samtím s litlum skammti hýdróklórtíazíðs (t.d. 12,5 mg á sólarhring), nálgast

Lyfið

 

 

blóðþrýstingslækkandi svörun sjúklinga af svörtum kynstofni þeirra sem eru hvítir. Engin áhrif, sem hafa klíníska þýðingu, verða á þvagsýru í sermi eða útskilnaði þvagsýru með þvagi.

Börn

Blóðþrýstingslækkun var metin hjá 318 börnum og unglingum á aldrinum 6-16 ára með háþrýsting eða áhættuþætti (sykursýki, fjölskyldusögu um háþrýsting) sem fengu 0,5 mg/kg (lítinn), 1,5 mg/kg (meðalstóran) eða 4,5 mg/kg (stóran) títraðan markskammt af irbesartani í 3 vikur. Eftir 3 vikur hafði fyrsta virknibreytan (primary efficacy variable), slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu (SeSBP (seated

systolic blood pressure)), lækkað að meðaltali um 11,7 mmHg (lítill skammtur), 9,3 mmHg (meðalstór skammtur) og 13,2 mmHg (stór skammtur) frá upphafsgildi. Enginn marktækur munur sást á milli

þessarra skammta. Leiðrétt meðaltalslækkun þanþrýstings í sitjandi stöðu (SeDBP) var eftirfarandi: 3,8 mmHg (lítill skammtur), 3,2 mmHg (meðalstór skammtur) og 5,6 mmHg (stór skammtur). Á næsta tveggja vikna tímabili var sjúklingum endurraðað með slembivali og fengu annaðhvort virkt lyf eða

lyfleysu. Hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu jókst slagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu um 2,4 mmHg og þanþrýstingur um 2,0 mmHg samanborið við +0,1 mmHg og -0,3 mmHg hjá þeim sem fengu

irbesartan í öllum skömmtum (sjá kafla 4.2).

Háþrýstingur og sykursýki af gerð 2 með nýrnasjúkdómi

Rannsókn á irbesartani hjá sykursýkissjúklingum með nýrnakvilla (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) sýndi fram á að irbesartan hægir á framrás nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum með langvarandi skerta nýrnastarfsemi og mikla próteinmigu. IDNT rannsóknin var tvíblind, lyfleysustýrð

rannsókn á sjúkdómsástandi og dánartíðni þar sem borin voru saman irbesartan, amlódípín og lyfleysa. Hjá 1.715 háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2, próteinmigu ≥900 mg/sólarhring og

kreatínín í sermi á bilinu 1,0-3,0 mg/dl voru rannsökuð langtímaáhrif (að meðaltali 2,6 ár) irbesartan á

framrás nýrnasjúkdóms og dánartíðni af hvaða ástæðu sem er. Skammtur hjá sjúklingum

var aukinn úr

75 mg í 300 mg viðhaldsskammt af irbesartani, úr 2,5 mg í 10 mg af amlódípíni eða lyfleysu að

markaðsleyfi

þolmörkum. Dæmigert fyrir sjúklinga í öllum meðferðarhópum var að þeir fengu á bilinu

2 til 4 gerðir

háþrýstingslyfja (t.d. þvagræsilyf, beta-blokka, alfa-blokka) til þess að ná fyrirfram skilgr

indu

blóðþrýstingsmarkmiði sem nam ≤ 135/85 mm Hg eða 10 mm Hg lækkun á slagbilsþrýstingi f

grunnlínan var > 160 mm Hg. Sextíu af hundraði (60%) sjúklinga í lyfleysuhópnum náðu þessum

markþrýstingi, en talan var 76% og 78% hjá irbesartan og amlódipinhópunum, hvorum um sig.

Irbesartan dró marktækt úr hlutfallslegri hættu á samsettum endapunkti sem v r tvöföldun kreatíníns í sermi, nýrnasjúkdómi á lokastigi (ESRD, end stage renaldisease) eða dauða f hv ða ástæðu sem er. Um 33% sjúklinga í irbesartanhópnum náðu samsettum endapunkti á lokastigi nýrnasjúkdóms, samanborið við 39% og 41% úr lyfleysu- og amlódípínhópum [20% minnkun á hlutfallslegri áhættu miðað við lyfleysu (p = 0,024) og 23% minnkun á hlutfallslegri áhættu mið ð við amlódípín

(p = 0,006)]. Við greiningu á einstökum þáttum aðalendapunktsins, sáust ekki nein áhrif á dauða af hvaða ástæðu sem er, en fram kom jákvæð tilhneiging til að draga úr nýrnasjúkdómi á lokastigi

staðið, blóðþrýstingi við grunnlínu, kreatíníni í se meði og útskilnaðarhraða albúmíns. Hjá konum og svörtum undirhópum sem voru 32% og 26% heilda þýðis í rannsókninni, hvor undirhópur um sig, var

(ESRD) og marktæk lækkun á tvöföldun á kreatíníni í s rmi.

Metin voru meðferðaráhrif á undirhópa út frá kyni, kynstofni, aldri, hversu lengi sykursýki hafði

nýrnaávinningur ekki augljós þóttlengurvikmörk útiloki hann ekki. Hvað varðar aukaendapunkta, svo sem lífshættuleg og minna hættuleg hjarta- og æðatilfelli, var enginn munur á hópunum þremur hjá

heildarþýði, þótt vart yrði við aukna tið i hjartadreps sem ekki var lífshættulegt hjá konum og lækkaða tíðni slíks hjartadreps hjá körlum í irb sartanhópnum miðað við lyfjagjöf með lyfleysu. Vart varð við aukna tíðni hjartadreps og heilas ags sem ekki var lífshættulegt hjá konum í irbesartanhópnum samanborið við amlódipínhópekkinn, en innlögnum á sjúkrahús vegna hjartabilunar fækkaði hjá heildarþýði. Ekki hefur þó fundist nein haldbær skýring á þessum niðurstöðum hjá konum.

Rannsókn á áhrifum irb sartans á öralbúmínmigu hjá háþrýstingssjúklingum með sykursýki af gerð 2 (Effects of Irbesaertan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus, IRMA 2) sýndi að 300 mg af irbesartani hægja á framrás í verulega próteinmigu hjá sjúklingum með öralbúmínmigu. IRMA 2 var lyfleysustýrð, tvíblind rannsókn á sjúkdómsástandi hjá 590 sjúklingum meðLyfiðsykursýki af gerð 2, öralbúmínmigu (30-300 mg/sólarhring) og eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≤ 1,5 mg/dl hjá körlum og < 1,1 mg/dl hjá konum). Í rannsókninni voru athuguð langtímaáhrif (2 ár) irbesartans á framrás í klíníska (verulega) próteinmigu (útskilnaðarhraði albúmíns í þvagi

> 300 mg/sólarhring og aukning um a.m.k. 30% frá grunnlínu). Fyrirfram skilgreint blóðþrýstingsmarkmið var ≤ 135/85 mm Hg. Viðbótarháþrýstingslyfjum (nema ACE-hemlum,

angíótensín-II blokkum og dihýdrópýridín kalsíumgangalokum) var bætt við eftir þörfum til þess að stuðla að því að blóðþrýstingsmarkmiði yrði náð. Svipaður blóðþrýstingur náðist í öllum meðferðarhópum, en færri einstaklingar í hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (5,2%) en í lyfleysuhóp (14,9%) eða hópnum sem fékk 150 mg af irbesartani (9,7%) enduðu með að fá augljósa próteinmigu, en þetta sýnir 70% minnkun á hlutfallslegri áhættu miðað við lyfleysu (p = 0,0004) hvað

varðar stærri skammtinn. Ekki varð vart við að þessu fylgdi bati á gaukulsíunarhraða (GFR) á fyrstu þremur mánuðum meðferðar. Sú töf sem varð á framrás í klíníska próteinmigu var augljós strax eftir

þrjá mánuði og hélst hún á 2 ára tímabilinu. Algengara var að albúmín í þvagi kæmist aftur i eðlilegt horf (< 30 mg/sólarhring) hjá hópnum sem fékk 300 mg af irbesartani (34%) en þeim sem fengu lyfleysu (21%).

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE-hemliog angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri.

VA NEPHRON D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum

nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð.

Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE hemla og angíótensín II

viðtakablokka.

markaðsleyfi

Þess vegna skal ekki nota ACE hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með

ACE hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heil blóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir inntöku, frásogast irbesartan vel: Rannsóknir á heildaraðgmeðngi gáfu gildi um 60-80%. Samtímis

neysla fæðu hefur óveruleg áhrif á aðgengi irbesartans. Binding við plasmaprótein er um 96% með smávægilegri bindingu við blóðfrumuþætti. Dreifingarrú ál er 53-93 lítrar. Eftir inntöku eða gjöf í

bláæð með 14C irbesartani, má rekja 80-85% af geislamerktu lyfi í plasma til irbesartans á óbreyttu

formi. Irbesartan umbrotnar í lifur meðlengurglúkúróníðsamtengingu og oxun. Aðalumbrotsefnið í blóðrás er irbesartan glúkúróníð (u.þ.b. 6%). In vitro rannsóknir benda til þess að irbesartan sé fyrst og fremst

oxað með cýtókróm P450 ensíminu CYP2C9; ísóensímið CYP3A4 hefur óveruleg áhrif.

Lyfjahvörf irbesartans eru línuleg og skammtaháð á skammtabilinu 10 til 600 mg. Við skammta yfir 600 mg (tvöfaldan ráðlagðanekkihámarksskammt) eykst frásog minna en hlutfallslega; skýring á þessu er ekki þekkt. Hámarksþéttnií plasma næst 1,5-2 klst. eftir inntöku. Heildarúthreinsun úr líkamanum er

157-176 ml/min. og nýrnaúthreinsun er 3-3,5 ml/min. Helmingunartími lokaútskilnaðar irbesartans er 11-15 klst. Jafnvægi (st ady-state) á plasmaþéttni næst innan 3 sólarhringa eftir að meðferð með

einum skammtierá sóla h ing hefst. Takmarkað magn irbesartans safnast upp í plasma (< 20%) við endurtekna gjöf inu sinni á sólarhring. Í rannsókn kom fram dálítið hærri plasmaþéttni irbesartans hjá konumLyfiðmeð háan blóðþrýsting. Þó kom enginn munur fram á helmingunartíma og uppsöfnun irbesartans. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá konum. Gildi AUC og Cmax fyrir irbesartan reyndust einnig dálít ð hærri hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri sjúklingum (18-40 ára). Þrátt fyrir það

bre ttist lokahelmingunartími óverulega. Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum.

Irbesartan og umbrotsefniþess skiljast út bæði með galli og í gegnum nýru. Eftir annaðhvort inntöku eða gjöf í bláæð með 14C irbesartani, kemur um 20% af geislamerktu efni fram í þvagi, en afgangurinn í hægðum. Minna en 2% af skammti skilst út með þvagi sem irbesartan á óbreyttu formi.

Börn

Lyfjahvörf irbesartans voru metin hjá 23 börnum með háþrýsting eftir gjöf staks skammts eða eftir

fleiri sólarhringsskammta irbesartans (2 mg/kg) allt að 150 mg á sólarhring að hámarki í fjórar vikur. Hægt var að bera lyfjahvörf 21 þessara 23 barna saman við lyfjahvörf hjá fullorðnum (tólf börn voru

eldri en 12 ára, níu börn voru á aldrinum 6-12 ára). Niðurstöður sýndu að Cmax, AUC og úthreinsunarhraði voru sambærileg þeim sem sjást hjá fullorðnum sem fengu 150 mg irbesartans á

sólarhring. Takmörkuð uppsöfnun irbesartans (18%) í plasma sást eftir endurtekna skammta sem gefnir voru einu sinni á sólarhring.

Skert nýrnastarfsemi: Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá þeim sem gangast undir blóðskilun breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Irbesartan skilst ekki út með blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjúklingum með væga eða meðalvæga skorpulifur breytast lyfjahvarfastuðlar irbesartans óverulega. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engin merki um óeðlileg eituráhrif hafa sést í líkamanum eða sérstökum líffærum við notkun ly s ns í ráðlögðum skömmtum. Í rannsóknum, ekki klínískum, með stóra skammta af irbesartani

(≥ 250 mg/kg/sólarhring í rottum og ≥ 100 mg/kg/sólarhring í makakíöpum) varð lækkun á stuðlum

rauðra blóðkorna (rauðkorna, blóðrauða, hematókrít). Við mjög stóra skammta

(≥ 500 mg/kg/sólarhring) hafði irbesartan hvetjandi áhrif á hrörnun í nýrum (svo sem nýrna- og skjóðubólgu, þan í píplum, lútsækni í píplum (basophilic tubules), aukið magn þvagefnis og kreatíníns í plasma) í rottum og makakíöpum sem, auk blóðþrýstingslækkandi áhrifa lyfsins, leiddi til minna gegnflæðis um nýrun. Ennfremur veldur irbesartan stækkun (hyperplasia/hypertrophy) á nærliggjandi frumum við gaukulfrumur (juxtaglomerular cells) (í rottum við ≥ 90 mg/ g/sólarhring, í makakíöpum ≥ 10 mg/kg/sólarhring). Allar þessar breytingar eru taldar vera vegna lyfhrifa irbesartans. Við meðferðarskammta af irbesartani fyrir menn virðist stækkun frumna nærliggjandi gaukulfrumum ekki

hafa neina þýðingu.

markaðsleyfi

Engin áhrif á frjósemi og æxlun komu fram í rannsóknumeð, eð irbesartan til inntöku, á karl- og kvenrottum, jafnvel í skömmtum sem ollu einhve jum eiturverkunum hjá foreldrum (frá 50 til 650 mg/kg/sólarhring) m.a. dauðsföllum við stæ sta skammt. Engin marktæk áhrif á fjölda gulbúa,

Engin merki voru um stökkbreytingar, litningagalla (clastog nicity) eða krabbameinsvaldandi áhrif.

Dýrarannsóknir benda til að geislamerktlengurirbesartan greinist hjá afkvæmum rotta og kanína. Irbesartan skilst út með mjólk hjá mjólkandi rottum.

hreiðrun eða lifandi fóstur komu fram. Irbesartan hafði ekki áhrif á lifun, þroska eða æxlun afkvæma.

Dýrarannsóknir með irbesartani sýndu skammvinn eituráhrif (aukin holmyndun í nýrnaskjóðum, þvagpípuþan eða húðbeðsbjúgur) hjá rottufóstrum en áhrif voru ekki merkjanleg eftir fæðingu. Hjá kanínum varð fósturlát eða snemmkomið uppsog við skammta sem ollu umtalsverðum eiturverkunum

Töflukjarni:

hjá móðurdýri, þar m ð talið dauðsfall. Engin vansköpun kom fram, hvorki hjá rottum né kanínum.

 

 

ekki

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

 

er

Hjálparefni

Lyfið

 

aktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi

Kroskarmellósnatríum

Vatnsfrí kísilkvoða

Hýprómellósa

Magnesiumsterat.

Filmuhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 400

6.2 Ósamrýmanleiki
Á ekki við.
6.3 Geymsluþol
4 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Öskjur með 28, 56, 90 eða 98 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC-álþynnu/PVDC. Ekki er víst að allar pakkningastærðirnar séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi i samræmi við gildandi reglur.

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

markaðsleyfi

með

Pharmathen S.A.

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

 

153 51 Pallini

 

 

 

 

Attiki, Grikkland

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

EU/1/12/765/005

ekki

lengur

 

EU/1/12/765/006

 

EU/1/12/765/009

 

 

EU/1/12/765/012

 

 

9.

 

 

 

 

 

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Dagsetn ng

yrstu útgáfu markaðsleyfis : 13. Apríl 2012

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Lyfið

 

 

 

 

 

Ítarlegar

upplýsingar um

þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf