Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSamsca
ATC-kóðiC03XA01
Efnitolvaptan
FramleiðandiOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.HEITI LYFS

Samsca 15 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur u.þ.b. 35 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla

Blá, þríhyrnd, kúpt, með áletrununum „OTSUKA“ og „15“ á annarri hlið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð fullorðinna sjúklinga með blóðnatríumlækkun (hyponatraemia) afleidda af offramleiðslu þvagstemmuvaka (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Nauðsynlegt er að innleiða meðferð með Samsca á sjúkrahúsi vegna þarfar á skammtatítrun með nánu eftirliti með þéttni natríums í sermi og vökvunarástandi sjúklings (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Meðferð með tolvaptan skal hafin með 15 mg skammti einu sinni á dag. Skammtinn má auka í að hámarki 60 mg einu sinni á dag, eftir því sem þolist, til að ná ákjósanlegri þéttni natríums í sermi. Meðan á títrun stendur skal hafa eftirlit með þéttni natríums í sermi og vökvunarástandi sjúklings (sjá kafla 4.4). Sé bati varðandi þéttni natríums í sermi ekki viðunandi skal íhuga aðra meðferðarkosti, annað hvort í stað eða auk tolvaptans. Notkun tolvaptans samhliða öðrum meðferðarkostum getur aukið hættu á of hraðri leiðréttingu á magni natríums í sermi (sjá kafla 4.4 og 4.5). Hjá sjúklingum með hæfilega aukningu natríumþéttni í sermi skal hafa eftirlit með undirliggjandi sjúkdómi og þéttni natríums í sermi með reglulegu millibili til að meta þörf á frekari tolvaptan meðferð. Þegar um er að ræða blóðnatríumlækkun ræðst meðferðartími af undirliggjandi sjúkdómi og meðferð hans. Gert er ráð fyrir því að tolvaptan meðferð haldi áfram þar til sjúkdómurinn hefur verið meðhöndlaður með viðunandi hætti eða blóðnatríumlækkun er ekki lengur klínískt vandamál.

Samsca skal ekki taka inn með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3). Tolvaptan hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega nýrnabilun. Ekki liggja fyrir greinargóðar upplýsingar um verkun og öryggi hjá slíkum sjúklingum.

Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá þeim sem hafa væga til miðlungsmikla nýrnabilun.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkur C). Hjá slíkum sjúklingum skal gæta varúðar við skömmtun og hafa eftirlit með söltum og vökvunarástandi sjúklings (volume status) (sjá kafla 4.4). Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkar A og B).

Aldraðir sjúklingar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptan hjá börnum og unglingum undir 18 ára aldri. Ekki er mælt með notkun Samsca hjá börnum og unglingum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Lyfið þarf helst að taka að morgni, án tilliti til máltíða. Töflurnar skal taka inn með vatnsglasi án þess að tyggja.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Þvagþurrð

Vökvaskortur (volume depletion)

Blóðnatríumlækkun með vökvaskorti (hypovolaemia)

Natríumdreyri (hypernatraemia)

Sjúklingar sem skynja ekki þorsta

Meðganga (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Brýn þörf á að auka natríum í sermi snögglega

Tolvaptan hefur ekki verið rannsakað í samhengi við bráða þörf á að auka natríum í sermi snögglega. Fyrir slíka sjúklinga skal íhuga önnur meðferðarúrræði.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan kann að valda aukaverkunum sem tengjast vatnstapi, s.s. þorsta, munnþurrki og ofþornun (sjá kafla 4.8). Því skulu sjúklingar hafa aðgang að vatni og þeim vera kleift að drekka nægjanlegt magn af vatni. Fái sjúklingar sem sæta vökvatakmörkun meðferð með tolvaptan skal gæta sérstakrar varúðar til að koma í veg fyrir ofþornun.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptan kann að valda alvarlegum þurrki/vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós, skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptan og auka vökvagjöf.

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og saltajafnvægi

Fylgjast á með vökva- og saltjafnvægi hjá öllum sjúklingum og sérstaklega hjá þeim með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Tolvaptan kann að valda of hraðri aukningu natríums í sermi (≥ 12 mmól/l á 24 klst., sjá hér á eftir); þess vegna á að hefja eftirlit með blóðnatríumi hjá öllum sjúklingum ekki síðar en 4-6 klst. eftir að meðferð hefst. Fyrstu 1-2 dagana og þar til tolvaptan skammturinn er í jafnvægi á að fylgjast með natríum í sermi og vökvunarástandi sjúklings á a.m.k. 6 klst. fresti.

Of hröð leiðrétting á blóðnatríumi

Sjúklingar með mjög lítið blóðnatríum í byrjun geta verið í meiri hættu á of hraðri leiðréttingu á blóðnatríumi.

Of hröð leiðrétting á blóðnatríumlækkun (aukning ≥ 12 mmól/l/24 klst.) getur valdið osmósu- afmýlingu og orsakað þvoglumælgi, málleysi, kyngingartregðu, svefnhöfga, geðbreytingum, stjarfaferlömun, köstum, dauðadái eða dauða. Því skal hafa náið eftirlit með natríum í sermi og vökvunarástandi sjúklings eftir að meðferð hefst (sjá hér að ofan).

Til að draga úr hættu á of hraðri leiðréttingu á blóðnatríumlækkun á aukningin á natríum í sermi að vera minni en 10-12 mmól/l/24 klst. og minni en 18 mmól/l/48 klst. Þess vegna gilda aukin varúða- rmörk í byrjun meðferðar.

Ef natríumleiðréttingin er meiri en 6 mmól/l fyrstu 6 klst. lyfjagjafar eða 8 mmól/l fyrstu 6-12 klst. á að íhuga hvort blóðnatríumleiðréttingin sé of hröð. Fylgjast á oftar með blóðnatríumi þessara sjúklinga og mælt er með gjöf á vanþrýstnilausn (hypotonic). Ef blóðnatríumhækkunin er ≥ 12 mmól/l á 24 klst. eða ≥ 18 mmól/l á 48 klst. á að gera hlé á eða hætta tolvaptan meðferð og gefa vanþrýstna lausn (hypotonic),

Hjá sjúklingum sem eru í meiri hættu á afmýlingu, t.d. sjúklingum með súrefnisþurrð, áfengissýki, vannæringu, getur réttur leiðréttingarhraði verið lægri en hjá sjúklingum án þessara áhættuþátta, og því verður stýra leiðréttingarhraðanum hjá þeim mjög vandlega.

Aðgæslu skal gætt þegar meðferð með Samsca er hafin hjá sjúklingum sem hafa áður fengið aðra meðferð við blóðnatríumlækkun eða lyf sem auka natríumstyrk í sermi (sjá kafla 4.5) Þessum sjúklingum er hættara við hraðri natríumleiðréttingu í sermi á fyrstu 1-2 dögum meðferðar vegna hugsanlegra viðbótaráhrifa.

Ekki er mælt með samhliða lyfjagjöf Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun eða lyfja sem auka natríumstyrk í sermi við upphaf meðferðar eða hjá öðrum sjúklingum með mjög lágan natríumstyrk í byrjun (sjá kafla 4.5).

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptan stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8). Því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptan. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Eiturhrif á lifur

Íklínískum rannsóknum á annarri hugsanlegri ábendingu (erfðaríkjandi blöðrunýru (autosomal dominant polycystic kidney disease)) (sjá kafla 4.8) hafa komið fram lyfjatengdar lifrarskemmdir við langtímanotkun tolvaptans í stærri skömmtum en fyrir samþykkta ábendingu.

Íþessum klínísku rannsóknum kom fram klínískt marktæk aukning [yfir 3x eðlileg efri mörk (ULN)] á alanínamínótransferasa (ALT) í sermi auk klínískt marktækrar aukningar (yfir 2x eðlileg efri mörk) á heildar bílírúbíni í sermi hjá 3 sjúklingum sem fengu tolvaptan. Að auki kom fram aukin tíðni marktækrar hækkunar ALT hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan [4,4% (42/958)] í samanburði við þá sem fengu lyfleysu [1,0% (5/484)]. Aukning (>3xULN) á aspartat-amínótransferasa (AST) í sermi kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga á tolvaptan og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar breytingar á lifrarensímum komu fram á fyrstu 18 mánuðum meðferðar. Hækkunin gekk jafnt og þétt til baka eftir að notkun tolvaptans var hætt. Þessar niðurstöður kunna að benda til að tolvaptan geti valdið óafturkræfum og mögulega banvænum lifrarskemmdum.

Gera skal rannsóknir á starfsemi lifrar sem fyrst hjá sjúklingum sem fá tolvaptan og tilkynna um einkenni sem bent geta til lifrarskemmda, þ.m.t. þreytu, lystarleysi, eymsli hægra megin í efri hluta kviðar, dökkt þvag eða gulu. Ef grunur er um lifrarskemmdir skal strax hætta notkun tolvaptans, hefja viðeigandi meðferð og rannsaka líklega orsök. Ekki skal hefja notkun tolvaptans á ný fyrr en staðfest hefur verið að orsök lifrarskemmdanna tengist ekki meðferð með tolvaptani.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislosti og almennum útbrotum) eftir gjöf Samsca. Fylgjast skal náið með sjúklingum meðan á meðferð stendur. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fyrir, skal tafarlaust hætta meðferð með Samsca og hefja viðeigandi meðferð.

Mjólkur- og galaktósaóþol

Samsca inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæft erfðatengt galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósavanfrásog ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða lyfjagjöf ásamt öðrum meðferðum við blóðnatríumlækkun og lyfjum sem auka natríumstyrk í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr samanburðarrannsóknum hvað varðar samhliða notkun Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun, svo sem með yfirþrýstinni saltlausn, natríum til inntöku og lyfjum sem auka natríumstyrk í sermi. Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf í freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingarónotum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumstyrk í sermi. Samhliða notkun Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun eða annarra lyfja sem auka natríumstyrk í sermi kann að auka hættuna á hraðri natríumleiðréttingu í sermi (sjá kafla 4.4) og því er ekki mælt með henni við upphaf meðferðar eða hjá öðrum sjúklingum með mjög lágan natríumstyrk í byrjun þar sem hröð leiðrétting getur valdið hættu á osmósu-afmýlingu (sjá kafla 4.4).

CYP3A4-hemlar

Plasmaþéttni tolvaptan hefur verið aukin um allt að 5,4-földu flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) eftir gjöf sterkra CYP3A4-hemla. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf CYP3A4-hemla (t.d. ketoconazole, makrólíðsýklalyfja, diltiazem) og tolvaptan (sjá kafla 4.4).

Samtímis gjöf greipaldinsafa og tolvaptan leiddi til 1,8-faldrar aukningar á útsetningu fyrir tolvaptan. Sjúklingar sem taka tolvaptan ættu að forðast að drekka greipaldinsafa.

CYP3A4-örvar

Plasmaþéttni tolvaptan hefur verið minnkuð um allt að 87% (AUC) eftir gjöf á CYP3A4-örvum. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf CYP3A4-örva (t.d. rífampicín, barbítúröt) og tolvaptan.

CYP3A4-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A4-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A4-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amiodarones). Tolvaptan jók plasmaþéttni lóvastatíns 1,3 til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi ekkert klínískt gildi bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Þvagræsilyf

Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptan með hávirkni eða tíazíð þvagræsilyfjum, getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs þurrks/vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi koma í ljós, skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptan og/eða þvagræsilyfjum, auka vökvainntöku, meta og bregðast við öðrum mögulegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Digoxín

Stöðug digoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning í hámarksstyrk í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli á tímanum milli skammta [AUC ]) við samtímis gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptan einu sinni dag. Sjúklinga sem fá digoxín ætti því að meta með tilliti til of mikilla áhrifa digoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressín hliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif getur tolvaptan blokkað vasopressín V2 viðtaka innan æða sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er mögulegt að vasopressín hliðstæður, svo sem desmopressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun tolvaptan á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Ekki skal nota Samsca á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk manna. Rannsóknir á rottum hafa sýnt útskilnað tolvaptan í brjóstamjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Frábending er gegn Samsca við brjóstagjöf (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Tvær rannsóknir á frjósemi í rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð matarlyst og minnkuð þyngdaraukning, munnvatnsrennsli), en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun hjá karldýrum og engin áhrif komu fram á fóstur. Hjá kvendýrum komu fram tilfelli óeðlilegs tíðahrings í báðum rannsóknum. Mörk engra merkjanlegra skaðlegra áhrifa (no observed adverse effect level (NOAEL)) vegna áhrifa á æxlun hjá kvendýrum (100 mg/kg/dag) voru um 16-sinnum hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum miðað við mg/m2.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Samsca hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þó þarf að hafa í huga við akstur og notkun véla að einstaka sinnum getur komið upp svimi, þróttleysi eða yfirlið.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingar um aukaverkanir af tolvaptan byggjast á gagnagrunni um klínískar rannsóknir á 3294 sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptan og eru í samræmi við lyfjafræði virka efnisins. Lyfhrifafræðilega fyrirsjáanlegar og algengustu aukaverkanir eru þorsti, munnþurrkur og tíð þvaglát (pollakiuria), sem eiga sér stað hjá um 18%, 9% og 6% sjúklinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðniflokkar aukaverkana eru: mjög algengar (1/10), algengar (1/100 til <1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir

Tíðni

 

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

Ónæmiskerfi

 

 

 

ofnæmislost,

 

 

 

 

útbreidd útbrot

Efnaskipti og

 

ofþorsti,

 

 

næring

 

ofþornun,

 

 

 

 

blóðkalíum-

 

 

 

 

hækkun,

 

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

 

hækkun, minnkuð

 

 

 

 

matarlyst

 

 

Taugakerfi

 

 

bragðskynstruflun

 

Æðar

 

Réttstöðu-

 

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

ógleði

hægðatregða,

 

 

 

 

munnþurrkur

 

 

Húð og undirhúð

 

flekkblæðing,

 

 

 

 

kláði

 

 

Nýru og þvagfæri

 

tíð þvaglát,

skert

 

 

 

ofmiga

nýrnastarfsemi

 

Almennar

þorsti

þróttleysi, sótthiti

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

Rannsókna-

 

aukið kreatínín í

 

 

niðurstöður

 

blóði

 

 

Skurðaðgerðir og

 

hröð leiðrétting á

 

 

aðrar aðgerðir

 

blóðnatríum-

 

 

 

 

lækkun sem getur

 

 

 

 

stundum valdið

 

 

 

 

taugaeinkennum

 

 

Í klínískum rannsóknum á öðrum ábendingum hefur orðið vart eftirfarandi aukaverkana: Algengar: aukning alanín-amínótransferasa (sjá kafla 4.4), aukning aspartat-amínótransferasa (sjá kafla 4.4), natríumdreyri, blóðsykurslækkun, þvagsýrudreyri, yfirlið, svimi, höfuðverkur, lasleiki, niðurgangur, blóð í þvagi.

Sjaldgæfar: aukning bílírúbíns (sjá kafla 4.4), kláðaútbrot.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stakir skammtar upp að 480 mg og margir skammtar upp að 300 mg á dag í 5 daga hafa þolast vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Meðal banvænn skammtur (LD50) við inntöku tolvaptan hjá rottum og hundum er >2000 mg/kg. Engin dánartíðni mældist hjá rottum eða hundum eftir inntöku 2000 mg/kg skammts (gjaldgengs hámarksskammts). Inntaka staks 2000 mg/kg skammts var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti.

Gert er ráð fyrir mjög mikilli og langvarandi vatnsríkri símigu (aquaresis). Tryggja þarf nægilega vökvainntöku.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagræsilyf, vasópressín-blokkar, ATC-flokkur: C03XA01

Tolvaptan er sértækur V2-viðtakablokki gegn þvagstemmuvaka með meiri samsækni við V2-viðtakann en þvagstemmuvakinn sjálfur (arginine vasopressin). Við inntöku valda 15 til 60 mg skammtar af tolvaptan auknum þvagútskilnaði, sem leiðir til vatnsríkrar þvagaukningar (aquaresis), minnkaðs osmólalstyrks þvags og aukinnar þéttni natríums í sermi. Þvagútskilnaður natríums og kalíums verður ekki fyrir marktækum áhrifum. Umbrotsefni tolvaptan virðast ekki hafa lyfjafræðilega virkni sem máli skiptir við klíníska þéttni hjá mönnum.

Inntaka 15 til 120 mg skammta af tolvaptan leiddi til marktækrar aukningar þvagútskilnaðar innan 2 klst. frá því að skammtur var tekinn. Aukning þvagmagns á 24 klst. var skammtaháð. Eftir inntöku

stakra 15 til 60 mg skammta var þvagútskilnaðar kominn aftur að grunnlínu eftir 24 klst. Að meðaltali skildust út 7 lítrar á 0 til 12 klst. óháð skammti. Töluvert stærri skammtar af tolvaptan leiða til þess að viðbrögð vara lengur án þess að hafa áhrif á magn útskilnaðar því virk þéttni tolvaptan varir lengur.

Blóðnatríumlækkun

Í tveimur tvíblindum, klínískum undirstöðurannsóknum með samanburði við lyfleysu fengu alls 424 sjúklingar með blóðnatríumlækkun (natríum í sermi <135 mEq/l), með eðlilegu eða of miklu vökvamagni í blóði (euvolaemia eða hypervolaemia), af ýmsum undirliggjandi orsökum (hjartabilun [HB], skorpulifur, SIADH o.fl.) meðferð í 30 daga með tolvaptan (n=216) eða lyfleysu (n=208) með upphafsskammtinum 15 mg/dag. Hægt var að auka skammtinn í 30 og 60 mg/dag eftir viðbrögðum með 3 daga títrunaráætlun. Meðalþéttni natríums í sermi við upphaf þátttöku í rannsóknunum var 129 mEq/l (bil 114–136).

Aðalendapunktur þessara rannsókna var meðaltal daglegs AUC fyrir breytingu á natríummagni í sermi frá grunnlínu til 4. dags og grunnlínu til 30. dags. Meiri árangur náðist með tolvaptan en lyfleysu (p<0,0001) fyrir bæði tímabil í báðum rannsóknum. Þessi áhrif greindust hjá öllum sjúklingum og áttu við um alvarlega (natríum í sermi: <130 mEq/l) sem og minna alvarlega (natríum í sermi: 130 –

<135 mEq/l) blóðnatríumlækkun og alla flokka undirliggjandi sjúkdóma (t.d. hjartabilun, skorpulifur, SIADH/annað). Að 7 dögum liðnum frá lokum meðferðar hafði natríummagn minnkað niður í sama magn og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Eftir 3ja daga meðferð leiddi heildargreining á rannsóknunum tveimur í ljós að hjá fimm sinnum fleiri sjúklingum sem fengu tolvaptan en þeim sem fengu lyfleysu tókst að ná fram eðlilegri þéttni natríums í sermi (49% samanborið við 11%). Þessi áhrif héldust til 30. dags, þegar hlutfall sjúklinga með eðlilega þéttni var aftur hærra hjá þeim sem fengu tolvaptan en þeim sem fengu lyfleysu (60% samanborið við 27%). Þessi áhrif komu fram hjá sjúklingum óháð undirliggjandi sjúkdómi. Niðurstöður sjálfsmats á heilsufari með athuguninni SF-12 Health Survey hvað varðar andlega frammistöðu sýndi tölfræðilega marktæka framför með klínískt gildi af meðferð með tolvaptan samanborið við lyfleysu.

Upplýsingar um langtímaöryggi og -verkun tolvaptan voru metnar fyrir tímabil allt at 106 vikum í klínískri rannsókn á sjúklingum (með hvaða undirliggjandi sjúkdóm sem er) sem höfðu áður lokið þátttöku í einni af undirstöðurannsóknunum á blóðnatríumlækkun. Alls 111 sjúklingar hófu meðferð með tolvaptan í opinni (open-label) framhaldsrannsókn óháð fyrri slembiröðun þeirra. Framför varðandi natríummagn í sermi kom í ljós svo snemma sem á fyrsta degi eftir að skammtur var gefinn og hélst samkvæmt mati meðan á meðferð stóð allt til 106. viku. Þegar meðferð var hætt minnkaði þéttni natríums í sermi í u.þ.b. grunnlínugildi, þrátt fyrir að hefðbundin meðferð hefði hafist aftur.

Klínískar upplýsingar úr rannsóknum á öðrum sjúklingum

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) var tvíblind, klínísk langtímarannsókn með samanburði við lyfleysu á sjúklingum sem höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús með versnandi HB og teikn og einkenni um of mikið blóðrúmmál (volume overload). Í langtímarannsókninni fengu 2072 sjúklingar 30 mg af tolvaptan með viðtekinni meðferð (VM, e. standard of care (SC)) og 2061 fengu lyfleysu með VM. Meginmarkmið langtímarannsóknarinnar var að bera saman áhrif tolvaptan + VM og lyfleysu + VM á tímann fram að dauða af hvaða orsök sem er og á tímann fram að fyrsta dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms eða sjúkrahúsvistun vegna HB. Tolvaptan-meðferð leiddi ekki til tölfræðilega marktækra áhrifa, hvorki til hins betra né hins verra, á heildarlífslíkur eða sameinaðan endapunkt (combined endpoint) dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma eða sjúkrahúsvistana vegna HB né sannfærandi vísbendinga um ávinning með klínískt gildi.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Samsca hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blóðnatríumlækkun vegna þynningar (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og verður hámarksþéttni í plasma um 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Nýting tolvaptan er um 56%. Samtímis gjöf með mat hefur engin áhrif á plasmaþéttni. Eftir inntöku staks skammts 300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Endanlegur helmingunartími er um 8 klst. og stöðugur hámarksstyrkur tolvaptan næst eftir fyrsta skammt. Tolvaptan binst plasmaprótínum gagnhverft (98%).

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar mikið í lifur. Minna en 1% af óskertu virku efni skilst út óbreytt með þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur, þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptan. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Lyfjahvörf tolvaptan eru línuleg fyrir skammta frá 15 til 60 mg.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptan.

Áhrif vægt eða miðlungsalvarlega skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptan voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi

(Child-Pugh-flokkur C).

Ígreiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child Pugh flokkur C) eða vægt eða miðlungs (Child Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Ígreiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með hjartabilun var ekki marktækur munur á þéttni tolvaptan hjá

sjúklingum með væga (kreatínínúthreinsun [Ccr]50 til 80 ml/mín.) eða miðlungs (Ccr 20 til 50 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (Ccr 80 til 150 ml/mín.). Verkun og öryggi tolvaptans hjá þeim sem eru með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. hefur ekki verið metin og er því óþekkt.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfða- efni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Fósturskaði hefur komið í ljós hjá kanínum sem gefin voru 1000 mg/kg/dag (15 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn á grundvelli AUC). Engin fósturskaði kom í ljós hjá kanínum sem gefin voru 300 mg/kg/dag (um 2,5 til 5,3 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við hinn háa skammt 1000 mg/kg/dag.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósamónóhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín (E 132) állakk

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

10 x 1 töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr PVC/áli.

30 x 1 töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr PVC/áli.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/539/001-002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 03. ágúst 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu: http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Samsca 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 30 mg af tolvaptan.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur u.þ.b. 70 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla

Blá, kringlótt, kúpt, með áletrununum „OTSUKA“ og „30“ á annarri hlið.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð fullorðinna sjúklinga með blóðnatríumlækkun (hyponatraemia) afleidda af offramleiðslu þvagstemmuvaka (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Vegna þarfar á skammtatítrun með nánu eftirliti með þéttni natríums í sermi og blóðmagni (sjá kafla 4.4) skal hefja meðferð með Samsca á sjúkrahúsi.

Skammtar

Meðferð með tolvaptan skal hafin með 15 mg skammti einu sinni á dag. Skammtinn má auka í að hámarki 60 mg einu sinni á dag, eftir því sem þolist, til að ná ákjósanlegri þéttni natríums í sermi. Meðan á títrun stendur skal hafa eftirlit með þéttni natríums í sermi og blóðmagni (sjá kafla 4.4). Sé bati varðandi þéttni natríums í sermi ekki viðunandi skal íhuga aðra meðferðarkosti, annað hvort í stað eða auk tolvaptans. Notkun tolvaptans samhliða öðrum meðferðarkostum getur aukið hættu á of hraðri leiðréttingu á magni natríums í sermi (sjá kafla 4.4 og 4.5). Hjá sjúklingum með hæfilega aukningu natríumþéttni í sermi skal hafa eftirlit með undirliggjandi sjúkdómi og þéttni natríums í sermi með reglulegu millibili til að meta þörf á frekari tolvaptan meðferð. Þegar um er að ræða blóðnatríumlækkun ræðst meðferðartími af undirliggjandi sjúkdómi og meðferð hans. Gert er ráð fyrir því að tolvaptan meðferð haldi áfram þar til sjúkdómurinn hefur verið meðhöndlaður með viðunandi hætti eða blóðnatríumlækkun er ekki lengur klínískt vandamál.

Samsca skal ekki taka inn með greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Frábending er fyrir notkun tolvaptan hjá sjúklingum með þvagþurrð (anuria) (sjá kafla 4.3). Tolvaptan hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega nýrnabilun. Ekki liggja fyrir greinargóðar upplýsingar um verkun og öryggi hjá slíkum sjúklingum.

Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá þeim sem hafa væga til miðlungsmikla nýrnabilun.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkur C). Hjá slíkum sjúklingum skal gæta varúðar við skömmtun og hafa eftirlit með söltum og vökvunarástandi sjúklings (volume status) (sjá kafla 4.4). Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkar A og B).

Aldraðir sjúklingar

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun tolvaptan hjá börnum og unglingum undir 18 ára aldri. Ekki er mælt með notkun Samsca hjá börnum og unglingum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Lyfið þarf helst að taka að morgni, án tilliti til máltíða. Töflurnar skal taka inn með vatnsglasi án þess að tyggja.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Þvagþurrð

Vökvaskortur (volume depletion)

Blóðnatríumlækkun með vökvaskorti (hypovolaemia)

Natríumdreyri (hypernatraemia)

Sjúklingar sem skynja ekki þorsta

Meðganga (sjá kafla 4.6)

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Brýn þörf á að auka natríum í sermi snögglega

Tolvaptan hefur ekki verið rannsakað í samhengi við bráða þörf á að auka natríum í sermi snögglega. Fyrir slíka sjúklinga skal íhuga önnur meðferðarúrræði.

Aðgangur að vatni

Tolvaptan kann að valda aukaverkunum sem tengjast vatnstapi, s.s. þorsta, munnþurrki og ofþornun (sjá kafla 4.8). Því skulu sjúklingar hafa aðgang að vatni og þeim vera kleift að drekka nægjanlegt magn af vatni. Fái sjúklingar sem sæta vökvatakmörkun meðferð með tolvaptan skal gæta sérstakrar varúðar til að koma í veg fyrir ofþornun.

Vökvatap

Fylgjast skal með vökvunarástandi hjá sjúklingum sem taka tolvaptan því að meðferð með tolvaptan kann að valda alvarlegum þurrki/vökvatapi sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap kemur í ljós, skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á eða minnka skammta af tolvaptan og auka vökvagjöf..

Hindruð þvaglát

Tryggja þarf þvaglát. Sjúklingar með þvagtregðu, t.d. stækkun á blöðruhálskirtli eða skerta getu til blöðrutæmingar, eru í meiri hættu á að fá alvarlega þvagteppu.

Vökva- og saltajafnvægi

Fylgjast á með vökva- og saltjafnvægi hjá öllum sjúklingum og sérstaklega hjá þeim með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Tolvaptan kann að valda of hraðri aukningu natríums í sermi (≥ 12 mmól/l á 24 klst., sjá hér á eftir); þess vegna á að hefja eftirlit með blóðnatríumi hjá öllum sjúklingum ekki síðar

en 4-6 klst. eftir að meðferð hest. Fyrstu 1-2 dagana og þar til tolvaptan skammturinn er í jafnvægi á að fylgjast með natríum í sermi og blóðmagni á a.m.k. 6 klst. fresti.

Of hröð leiðrétting á blóðnatríumi

Sjúklingar með mjög lítið blóðnatríum í byrjun geta verið í meiri hættu á of hraðri leiðréttingu á blóðnatríumi.

Of hröð leiðrétting á blóðnatríumlækkun (aukning ≥ 12 mmól/l/24 klst.) getur valdið osmósu- afmýlingu og orsakað þvoglumælgi, málleysi, kyngingartregðu, svefnhöfga, geðbreytingum, stjarfaferlömun, köstum, dauðadái eða dauða. Því skal hafa náið eftirlit með því hvort natríum í sermi og blóðmagn eykst hjá sjúklingum eftir að meðferð hefst (sjá hér að ofan).

Til að draga úr hættu á of hraðri leiðrétting á blóðnatríumlækkun á aukningin á natríum í sermi að vera minni en 10-12 mmól/l/24 klst. og minni en 18 mmól/l/48 klst. Þess vegna gilda aukin varúðarmörk í byrjun meðferðar.

Ef natríumleiðréttingin er meiri en 6 mmól/l fyrstu 6 klst. lyfjagjafar eða 8 mmól/l fyrstu 6-12 klst. á að íhuga hvort blóðnatríumleiðréttingin sé of hröð. Fylgjast á oftar með blóðnatríumi þessara sjúklinga og mælt er með gjöf á vanþrýstnilausn (hypotonic). Ef blóðnatríumhækkunin er ≥ 12 mmól/l á 24 klst. eða ≥ 18 mmól/l á 48 klst. á að gera hlé á eða hætta tolvaptan meðferð og gefa vanþrýstna lausn (hypotonic),

Hjá sjúklingum sem eru í meiri hættu á afmýlingu, t.d. sjúklingum með súrefnisþurrð, áfengissýki, vannæringu, getur réttur leiðréttingarhraði verið lægri en hjá sjúklingum án þessara áhættuþátta, og því verður stýra leiðréttingarhraðanum hjá þeim mjög vandlega.

Aðgæslu skal gætt þegar meðferð með Samsca er hafin hjá sjúklingum sem hafa áður fengið aðra meðferð við blóðnatríumlækkun eða lyf sem auka natríumstyrk í sermi (sjá kafla 4.5). Þessum sjúklingum er hættara við hraðri natríumleiðréttingu í sermi á fyrstu 1-2 dögum meðferðar vegna hugsanlegra viðbótaráhrifa.

Ekki er mælt með samhliða lyfjagjöf Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun eða lyfja sem auka natríumstyrk í sermi við upphaf meðferðar eða hjá öðrum sjúklingum með mjög lágan natríumstyrk í byrjun (sjá kafla 4.5).

Sykursýki

Sykursjúkir sjúklingar með háa glúkósaþéttni (t.d. meira en 300 mg/dl) kunna að fá sýndarblóðnatríumlækkun (pseudohyponatraemia). Útiloka þarf slíkt ástand áður en meðferð hefst og meðan á meðferð með tolvaptan stendur.

Tolvaptan kann að valda blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8). Því þarf að gæta varúðar varðandi sykursjúka sjúklinga sem fá meðferð með tolvaptan. Þetta á sér í lagi við um sjúklinga með sykursýki af gerð II sem er ekki undir viðunandi stjórn.

Eiturhrif á lifur

Íklínískum rannsóknum á annarri hugsanlegri ábendingu (erfðaríkjandi blöðrunýru (autosomal dominant polycystic kidney disease)) (sjá kafla 4.8) hafa komið fram lyfjatengdar lifrarskemmdir við langtímanotkun tolvaptans í stærri skömmtum en fyrir samþykkta ábendingu.

Íþessum klínísku rannsóknum kom fram klínískt marktæk aukning [yfir 3x eðlileg efri mörk (ULN)] á alanínamínótransferasa (ALT) í sermi auk klínískt marktækrar aukningar (yfir 2x eðlileg efri mörk) á heildar bílírúbíni í sermi hjá 3 sjúklingum sem fengu tolvaptan. Að auki kom fram aukin tíðni marktækrar hækkunar ALT hjá sjúklingum sem fengu tolvaptan [4,4% (42/958)] í samanburði við þá sem fengu lyfleysu [1,0% (5/484)]. Aukning (>3xULN) á aspartat-amínótransferasa (AST) í sermi kom fram hjá 3,1% (30/958) sjúklinga á tolvaptani og 0,8% (4/484) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flestar breytingar á lifrarensímum komu fram á fyrstu 18 mánuðum meðferðar. Hækkunin gekk jafnt og þétt til baka eftir að notkun tovaptan var hætt. Þessar niðurstöður kunna að benda til að tolvaptan geti valdið óafturkræfum og mögulega banvænum lifrarskemmdum.

Gera skal rannsóknir á starfsemi lifrar sem fyrst hjá sjúklingum sem fá tolvaptan og tilkynna um einkenni sem bent geta til lifrarskemmda, þ.m.t. þreytu, lystarleysi, eymsli hægra megin í efri hluta kviðar, dökkt þvag eða gulu. Ef grunur er um lifrarskemmdir skal strax hætta notkun tolvaptan, hefja

viðeigandi meðferð og rannsaka líklega orsök. Ekki skal hefja notkun tolvaptans á ný fyrr en staðfest hefur verið að orsök lifrarskemmdanna tengist ekki meðferð með tolvaptani.

Bráðaofnæmi

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá bráðaofnæmi (þar með talið ofnæmislosti og almennum útbrotum) eftir gjöf Samsca. Fylgjast skal náið með sjúklingum meðan á meðferð stendur. Ef bráðaofnæmi eða annað alvarlegt ofnæmi kemur fyrir, skal tafarlaust hætta meðferð með Samsca og hefja viðeigandi meðferð.

Mjólkur- og galaktósaóþol

Samsca inniheldur laktósa sem hjálparefni. Sjúklingar með sjaldgæft erfðatengt galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósavanfrásog ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða lyfjagjöf ásamt öðrum meðferðum við blóðnatríumlækkun og lyfjum sem auka natríumstyrk í sermi

Engin reynsla liggur fyrir úr samanburðarrannsóknum hvað varðar samhliða notkun Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun, svo sem með yfirþrýstinni saltlausn, natríum til inntöku og lyfjum sem auka natríumstyrk í sermi. Lyf sem innihalda mikið natríum, svo sem verkjalyf í freyðandi formi og tilteknar meðferðir við meltingarónotum sem innihalda natríum, kunna einnig að auka natríumstyrk í sermi. Samhliða notkun Samsca og annarra meðferða við blóðnatríumlækkun eða annarra lyfja sem auka natríumstyrk í sermi kann að auka hættuna á hraðri natríumleiðréttingu í sermi (sjá kafla 4.4) og því er ekki mælt með henni við upphaf meðferðar eða hjá öðrum sjúklingum með mjög lágan natríumstyrk í byrjun þar sem hröð leiðrétting getur valdið hættu á osmósu-afmýlingu (sjá kafla 4.4).

CYP3A4-hemlar

Plasmaþéttni tolvaptan hefur verið aukin um allt að 5,4-földu flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) eftir gjöf sterkra CYP3A4-hemla. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf CYP3A4-hemla (t.d. ketoconazole, makrólíðsýklalyfja, diltiazem) og tolvaptan (sjá kafla 4.4).

Samtímis gjöf greipaldinsafa og tolvaptan leiddi til 1,8-faldrar aukningar á útsetningu fyrir tolvaptan. Sjúklingar sem taka tolvaptan ættu að forðast að drekka greipaldinsafa.

CYP3A4-örvar

Plasmaþéttni tolvaptan hefur verið minnkuð um allt að 87% (AUC) eftir gjöf á CYP3A4-örvum. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf CYP3A4-örva (t.d. rífampicín, barbítúröt) og tolvaptan.

CYP3A4-hvarfefni

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði tolvaptan, sem er CYP3A4-hvarfefni, engin áhrif á plasmaþéttni sumra annarra CYP3A4-hvarfefna (t.d. warfaríns eða amiodarones). Tolvaptan jók plasmaþéttni lóvastatíns 1,3 til 1,5-falt. Jafnvel þótt þessi aukning hafi ekkert klínískt gildi bendir hún til þess að tolvaptan geti hugsanlega aukið útsetningu fyrir CYP3A4-hvarfefnum.

Þvagræsilyf

Þó ekki beri á samverkandi né viðbættum áhrifum við samhliða notkun tolvaptan með hávirkni eða tíazíð þvagræsilyfjum, getur hver þessara lyfjaflokka hugsanlega leitt til alvarlegs þurrks/vökvataps sem telst áhættuþáttur fyrir skerta nýrnastarfsemi. Ef vökvatap eða skert nýrnastarfsemi koma í ljós, skal gera viðeigandi ráðstafanir sem kunna að fela í sér nauðsyn þess að gera hlé á meðferð eða minnka skammta af tolvaptan og/eða þvagræsilyfjum, auka vökvainntöku, meta og bregðast við öðrum mögulegum orsökum skertrar nýrnastarfsemi eða vökvatapi.

Digoxín

Stöðug digoxínþéttni jókst (1,3-föld aukning í hámarksstyrk í plasma [Cmax] og 1,2-föld aukning flatarmáls undir blóðþéttniferli á tímanum milli skammta [AUC ]) við samtímis gjöf með mörgum 60 mg skömmtum af tolvaptan einu sinni dag. Sjúklinga sem fá digoxín ætti því að meta með tilliti til of mikilla áhrifa digoxíns þegar þeir fá meðferð með tolvaptan.

Samhliða lyfjagjöf með vasópressín hliðstæðum

Auk þess að hafa þvagaukandi áhrif getur tolvaptan blokkað vasopressín V2 viðtaka innan æða sem hafa með losun storkuþátta (t.d. von Willebrand þáttar) frá þekjufrumum að gera. Því er mögulegt að vasopressín hliðstæður, svo sem desmopressín, gagnist síður við að koma í veg fyrir eða meðhöndla blæðingu hjá sjúklingum sem nota þessar hliðstæður við samhliða lyfjagjöf með tolvaptani.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun tolvaptan á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Ekki skal nota Samsca á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með tolvaptani stendur.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort tolvaptan skilst út í brjóstamjólk manna. Rannsóknir á rottum hafa sýnt útskilnað tolvaptan í brjóstamjólk.

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Frábending er gegn Samsca við brjóstagjöf (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Tvær rannsóknir á frjósemi í rottum sýndu áhrif á foreldrakynslóðina (minnkuð matarlyst og minnkuð þyngdaraukning, munnvatnsrennsli), en tolvaptan hafði ekki áhrif á æxlun hjá karldýrum og engin áhrif komu fram á fóstur. Hjá kvendýrum komu fram tilfelli óeðlilegs tíðahrings í báðum rannsóknum. Mörk engra merkjanlegra skaðlegra áhrifa (no observed adverse effect level (NOAEL)) vegna áhrifa á æxlun hjá kvendýrum (100 mg/kg/dag) voru um 16-sinnum hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum miðað við mg/m2.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Samsca hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þó þarf að hafa í huga við akstur og notkun véla að einstaka sinnum getur komið upp svimi, þróttleysi eða yfirlið.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingar um aukaverkanir af tolvaptan byggjast á gagnagrunni um klínískar rannsóknir á 3294 sjúklingum sem fengu meðferð með tolvaptan og eru í samræmi við lyfjafræði virka efnisins. Lyfhrifafræðilega fyrirsjáanlegar og algengustu aukaverkanir eru þorsti, munnþurrkur og tíð þvaglát (pollakiuria), sem eiga sér stað hjá um 18%, 9% og 6% sjúklinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðniflokkar aukaverkana eru: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir

Tíðni

 

 

 

líffærum

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

Ónæmiskerfi

 

 

 

ofnæmislost,

 

 

 

 

útbreidd útbrot

Efnaskipti og

 

ofþorsti,

 

 

næring

 

ofþornun,

 

 

 

 

blóðkalíum-

 

 

 

 

hækkun,

 

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

 

hækkun, minnkuð

 

 

 

 

matarlyst

 

 

Taugakerfi

 

 

bragðskynstruflun

 

Æðar

 

Réttstöðu-

 

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

Meltingarfæri

ógleði

hægðatregða,

 

 

 

 

munnþurrkur

 

 

Húð og undirhúð

 

flekkblæðing,

 

 

 

 

kláði

 

 

Nýru og þvagfæri

 

tíð þvaglát,

skert

 

 

 

ofmiga

nýrnastarfsemi

 

Almennar

þorsti

þróttleysi, sótthiti

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

Rannsókna-

 

aukið kreatínín í

 

 

niðurstöður

 

blóði

 

 

Í klínískum rannsóknum á öðrum ábendingum hefur orðið vart eftirfarandi aukaverkana: Algengar: aukning alanín-amínótransferasa (sjá kafla 4.4), aukning aspartat-amínótransferasa (sjá kafla 4.4), natríumdreyri, blóðsykurslækkun, þvagsýrudreyri, yfirlið, svimi, höfuðverkur, lasleiki, niðurgangur, blóð í þvagi.

Sjaldgæfar: aukning bílírúbíns (sjá kafla 4.4), kláðaútbrot.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar upp að 480 mg og margir skammtar upp að 300 mg á dag í 5 daga hafa þolast vel í klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Meðal banvænn skammtur (LD50) við inntöku tolvaptan hjá rottum og hundum er >2000 mg/kg. Engin dánartíðni mældist hjá rottum eða hundum eftir inntöku 2000 mg/kg skammts (gjaldgengs hámarksskammts). Inntaka staks 2000 mg/kg skammts var banvæn hjá músum og á meðal eitrunareinkenna hjá músum sem urðu fyrir áhrifum var minnkuð hreyfigeta, riðandi göngulag, skjálfti og lágur líkamshiti.

Gert er ráð fyrir mjög mikilli og langvarandi vatnsríkri símigu (aquaresis). Tryggja þarf nægilega vökvainntöku.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagræsilyf, vasópressín-blokkar, ATC-flokkur: C03XA01

Tolvaptan er sértækur V2-viðtakablokki gegn þvagstemmuvaka með meiri samsækni við V2-viðtakann en þvagstemmuvakinn sjálfur (arginine vasopressin). Við inntöku valda 15 til 60 mg skammtar af tolvaptan auknum þvagútskilnaði, sem leiðir til vatnsríkrar þvagaukningar (aquaresis), minnkaðs osmólalstyrks þvags og aukinnar þéttni natríums í sermi. Þvagútskilnaður natríums og kalíums verður ekki fyrir marktækum áhrifum. Umbrotsefni tolvaptan virðast ekki hafa lyfjafræðilega virkni sem máli skiptir við klíníska þéttni hjá mönnum.

Inntaka 15 til 120 mg skammta af tolvaptan leiddi til marktækrar aukningar þvagútskilnaðar innan 2 klst. frá því að skammtur var tekinn. Aukning þvagmagns á 24 klst. var skammtaháð. Eftir inntöku

stakra 15 til 60 mg skammta var þvagútskilnaðar kominn aftur að grunnlínu eftir 24 klst. Að meðaltali skildust út 7 lítrar á 0 til 12 klst. óháð skammti. Töluvert stærri skammtar af tolvaptan leiða til þess að viðbrögð vara lengur án þess að hafa áhrif á magn útskilnaðar því virk þéttni tolvaptan varir lengur.

Blóðnatríumlækkun

Í tveimur tvíblindum, klínískum undirstöðurannsóknum með samanburði við lyfleysu fengu alls 424 sjúklingar með blóðnatríumlækkun (natríum í sermi <135 mEq/l), með eðlilegu eða of miklu vökvamagni í blóði (euvolaemia eða hypervolaemia), af ýmsum undirliggjandi orsökum (hjartabilun [HB], skorpulifur, SIADH o.fl.) meðferð í 30 daga með tolvaptan (n=216) eða lyfleysu (n=208) með upphafsskammtinum 15 mg/dag. Hægt var að auka skammtinn í 30 og 60 mg/dag eftir viðbrögðum með 3 daga títrunaráætlun. Meðalþéttni natríums í sermi við upphaf þátttöku í rannsóknunum var 129 mEq/l (bil 114–136).

Aðalendapunktur þessara rannsókna var meðaltal daglegs AUC fyrir breytingu á natríummagni í sermi frá grunnlínu til 4. dags og grunnlínu til 30. dags. Meiri árangur náðist með tolvaptan en lyfleysu (p<0,0001) fyrir bæði tímabil í báðum rannsóknum. Þessi áhrif greindust hjá öllum sjúklingum og áttu við um alvarlega (natríum í sermi: <130 mEq/l) sem og minna alvarlega (natríum í sermi: 130 –

<135 mEq/l) blóðnatríumlækkun og alla flokka undirliggjandi sjúkdóma (t.d. hjartabilun, skorpulifur, SIADH/annað). Að 7 dögum liðnum frá lokum meðferðar hafði natríummagn minnkað niður í sama magn og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Eftir 3ja daga meðferð leiddi heildargreining á rannsóknunum tveimur í ljós að hjá fimm sinnum fleiri sjúklingum sem fengu tolvaptan en þeim sem fengu lyfleysu tókst að ná fram eðlilegri þéttni natríums í sermi (49% samanborið við 11%). Þessi áhrif héldust til 30. dags, þegar hlutfall sjúklinga með eðlilega þéttni var aftur hærra hjá þeim sem fengu tolvaptan en þeim sem fengu lyfleysu (60% samanborið við 27%). Þessi áhrif komu fram hjá sjúklingum óháð undirliggjandi sjúkdómi. Niðurstöður sjálfsmats á heilsufari með athuguninni SF-12 Health Survey hvað varðar andlega frammistöðu sýndi tölfræðilega marktæka framför með klínískt gildi af meðferð með tolvaptan samanborið við lyfleysu.

Upplýsingar um langtímaöryggi og -verkun tolvaptan voru metnar fyrir tímabil allt at 106 vikum í klínískri rannsókn á sjúklingum (með hvaða undirliggjandi sjúkdóm sem er) sem höfðu áður lokið þátttöku í einni af undirstöðurannsóknunum á blóðnatríumlækkun. Alls 111 sjúklingar hófu meðferð með tolvaptan í opinni (open-label) framhaldsrannsókn óháð fyrri slembiröðun þeirra. Framför varðandi natríummagn í sermi kom í ljós svo snemma sem á fyrsta degi eftir að skammtur var gefinn og hélst samkvæmt mati meðan á meðferð stóð allt til 106. viku. Þegar meðferð var hætt minnkaði þéttni natríums í sermi í u.þ.b. grunnlínugildi, þrátt fyrir að hefðbundin meðferð hefði hafist aftur.

Klínískar upplýsingar úr rannsóknum á öðrum sjúklingum

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) var tvíblind, klínísk langtímarannsókn með samanburði við lyfleysu á sjúklingum sem höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús með versnandi HB og teikn og einkenni um of mikið blóðrúmmál (volume overload). Í

langtímarannsókninni fengu 2072 sjúklingar 30 mg af tolvaptan með viðtekinni meðferð (VM, e. standard of care (SC)) og 2061 fengu lyfleysu með VM. Meginmarkmið langtímarannsóknarinnar var að bera saman áhrif tolvaptan + VM og lyfleysu + VM á tímann fram að dauða af hvaða orsök sem er og á tímann fram að fyrsta dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms eða sjúkrahúsvistun vegna HB. Tolvaptan-meðferð leiddi ekki til tölfræðilega marktækra áhrifa, hvorki til hins betra né hins verra, á heildarlífslíkur eða sameinaðan endapunkt (combined endpoint) dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma eða sjúkrahúsvistana vegna HB né sannfærandi vísbendinga um ávinning með klínískt gildi.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Samsca hjá einum eða fleiri undirhópum barna við blóðnatríumlækkun vegna þynningar (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Eftir inntöku frásogast tolvaptan fljótt og verður hámarksþéttni í plasma um 2 klst. eftir að skammtur er tekinn. Nýting tolvaptan er um 56%. Samtímis gjöf með mat hefur engin áhrif á plasmaþéttni. Eftir inntöku staks skammts ≥300 mg virðist hámarksþéttni í plasma verða stöðug, hugsanlega vegna þess að frásog mettast. Endanlegur helmingunartími er um 8 klst. og stöðugur hámarksstyrkur tolvaptan næst eftir fyrsta skammt. Tolvaptan binst plasmaprótínum gagnhverft (98%).

Umbrot og brotthvarf

Tolvaptan umbrotnar mikið í lifur. Minna en 1% af óskertu virku efni skilst út óbreytt með þvagi. Tilraunir með geislamerkt tolvaptan sýndu að 40% af geislavirkninni endurheimtust í þvagi og 59% endurheimtust í saur, þar sem 32% geislavirkninnar voru vegna óbreytts tolvaptan. Tolvaptan er aðeins minniháttar þáttur í plasma (3%).

Línulegt samband

Lyfjahvörf tolvaptan eru línuleg fyrir skammta frá 15 til 60 mg.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Aldur hefur ekki marktæk áhrif á úthreinsun tolvaptan.

Áhrif vægt eða miðlungsalvarlega skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkar A og B) á lyfjahvörf tolvaptan voru rannsökuð hjá 87 sjúklingum með lifrarsjúkdóma af ýmsum toga. Engar klínískt marktækar breytingar hafa komið í ljós á úthreinsun skammta á bilinu 5 til 60 mg. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi

(Child-Pugh-flokkur C).

Ígreiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með lifrarbjúg var AUC tolvaptans hjá sjúklingum með alvarlega (Child Pugh flokkur C) eða vægt eða miðlungs (Child Pugh flokkar A og B) skerta lifrarstarfsemi 3,1 og 2,3 sinnum hærra en hjá hraustum einstaklingum.

Ígreiningu á lyfjahvörfum sjúklinga með hjartabilun var ekki marktækur munur á þéttni tolvaptan hjá

sjúklingum með væga (kreatínínúthreinsun [Ccr]50 til 80 ml/mín.) eða miðlungs (Ccr 20 til 50 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (Ccr 80 til 150 ml/mín.). Verkun og öryggi tolvaptans hjá þeim sem eru með kreatínínúthreinsun <10 ml/mín. hefur ekki verið metin og er því óþekkt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfða- efni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Fósturskaði hefur komið í ljós hjá kanínum sem gefin voru 1000 mg/kg/dag (15 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn á grundvelli AUC). Engin fósturskaði kom í ljós hjá kanínum sem gefin voru 300 mg/kg/dag (um 2,5 til 5,3 sinnum útsetning fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn á grundvelli AUC).

Í rannsóknum á rottum í og eftir fæðingu kom í ljós seinkuð beinmyndun og minnkuð líkamsþyngd unga við hinn háa skammt 1000 mg/kg/dag.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maíssterkja

Hýdroxýprópýlsellulósi

Laktósamónóhýdrat

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Indígókarmín (E 132) állakk

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

10 x 1 töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr PVC/áli.

30 x 1 töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr PVC/áli.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/539/003-004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 03. ágúst 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu: http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf