Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sepioglin (pioglitazone hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BG03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSepioglin
ATC-kóðiA10BG03
Efnipioglitazone hydrochloride
FramleiðandiVaia S.A.

1. HEITI LYFS

Sepioglin 15 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni:

Hver tafla inniheldur 36,866 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar, kringlóttar, flatar töflur með upphleypt „15“ á annarri hliðinni og þvermál u.þ.b. 5,5 mm.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

 

4.1

Ábendingar

 

með

 

 

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur vi m ferðar á sykursýki af tegund 2 eins og lýst

er hér fyrir neðan:

lengur

 

í einlyfjameðferð

 

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstakle a of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

 

 

til inntöku í tveggja lyfja meðferðekkisamhliða

-metformíni, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátterfyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð.

-súlfónýlúrea,Lyfiðe ngöngu fyrir fullorðna sjúklinga, sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

-Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með píóglítazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með píóglítazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af píóglítazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Pioglitazónmeðferð má hefja með 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar pioglitazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun > 4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um sk mmta fyrir sjúklinga í blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglitazón.

Skert lifrarstarfsemi

 

markaðsleyfi

 

 

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

með

 

Lyfjagjöf

lengur

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Pioglitazón töflur eru til inntöku inu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

af vatni.

er

ekki

4.3

Frábendingar

 

 

 

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

-

Lyfið

 

 

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-

hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV)

-

skerta lifrarstarfsemi

 

-

ketónblóðsýringu af völdum sykursýki

-

krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru

-

sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að

merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúg. Þar sem bæði insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúg. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá ölduðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartab lun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á h nni stendur.

samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk

Krabbamein í þvagblöðru

 

 

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram

oftar var tilkynnt um krabbamein í

þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu píóglítazón (19 tilvik með

12506 sjúklinga; 0,15%) en í

 

markaðsleyfi

1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu ftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

píóglítazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum.meðTiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu píóglítazón, einkum þeim sem fengu lyfið í lengstan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðrulenguráður en meðferð með piglitazóni er hafin (áhættuþættir eru m.a. aldur, reykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíðiekki eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagi áður en meðf rð með pioglitazóni er hafin.

sársauki við þvaglát e a bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem

Lyfið

er

Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 x efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 x efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 x efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort pioglitazón meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar(4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja eða þr ggja lyfja meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, v rið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið lækka skammt súlfónýlúrea eða insúlíns.

Augu

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna sykursýki

minnkandi sjónskerpu. Margir þessara

 

 

 

markaðsleyfi

sjúklinga greindu frá samhliða bjúg í útlimum. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns

og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart mögulegum

sjónudepilsbjúg ef sjúklingar lýsa truflun á sjónske pu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun til

augnlæknis.

 

með

 

lengur

 

Annað

 

 

 

 

 

Heildargreining á tilkynningum um be nbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum

samanburðarrannsóknum þar sem þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og

7400 sjúklingar sem fengu m ðf rð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni

beinbrota hjá konum.

er

ekki

 

 

 

 

 

 

Brot sáust hjá 2,6% kvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru

meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem

meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Lyfið

 

 

 

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun kvenna með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir.

Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.5).

Sepioglin töflur innihalda laktósa mónóhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með sjaldgæft arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða skert frásog á glúkósa-galaktósa.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsóknir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt

hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er aðmarkaðsleyfivænta milliverkana v ð efni sem eru

umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin kalsíumgangalokar og HMGCoA reductasa hemlar.

Greint hefur verið frá þrefaldri hækkun á AUC fyrir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem aukin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins (sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur leitt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega þarf því að auka skammta pioglitazón þegar það er gefi með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

með

Meðganga

 

Ekki eru fyrirliggjandi nægar upplýsingarlengurtil að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar

þessarar verkunar hjá mönnum ekkier óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

pioglitazóns sem dregur bæði úr hæ un insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á

meðgöngu, sem dregur úr aðg ngi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi er

Brjóstagjöf Lyfið

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk.

Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sepioglin hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

 

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

og súlfónýl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

 

Sýkingar af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri

 

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

 

algengar

loftvegum

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

berkjubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

skútabólga

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

mjög

 

algengar

lækkun

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

aukin matarlyst

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkað húðskyn

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

 

algengar

(hypoaesthesia)

 

 

 

lengur

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

 

 

 

 

algen ar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sundl

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

svefnleysi

 

sjaldgæfar

 

sja dgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Augu

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

sjóntruflanir1

 

algengar

 

algengar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sjóndepilsbjúgur2

tíðni k

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

 

er

 

þekkt

 

þekkt

þekkt

 

þekkt

 

 

 

þekkt

 

 

 

Eyru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svimi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Hjarta

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjartabilun3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Æxli, góðkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krabbamein í

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

þvagblöðru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mæði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uppþemba

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

algengar

 

 

 

Húð og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukin

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

og súlfónýl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

 

svitamyndun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beinbrot4

 

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

liðverkur

 

 

 

 

 

algengar

 

 

algengar

 

algengar

bakverkur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Nýru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í þvagi

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

sykur í þvagi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

prótein í þvagi

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stinningar-

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bjúgur

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

þreyta

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Rannsókna-

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning5

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

hækkun kreatín

 

 

ekki

 

 

 

algengar

 

 

fosfókínasa í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

 

er

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

mjólkursýru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

alanínamínó

Lyfið

þekkt

 

þekkt

þekkt

þekkt

 

þekkt

transferasi 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

2Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

3Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni. Hjartabilun hefur einstaka sinnum verið

5.1 Lyfhrif

4.9 Ofskömmtun

tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, en oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

4 Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

5 Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum sem fékk virka efnið

súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því varmarkaðsleyfibætt við súlfónýlúrea. Í

samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegar súlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metformíni var bætt við ú fónýlúrea.

6 Í klínískum rannsóknum með pioglitazón var tíðni tilfella þar sem ALT hækkun var meiri en þreföld efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í samanburða hópum með metformíni eða súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemi hafa átt sér stað eftir markaðssetningu. Enda þótt

mjög sjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á tengsl þar á milli. með Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið hæ i skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er

stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammturlengursem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist gum einkennum.

Blóðsykursfall getur orðið, ef lyfiðekkier gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni. Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGARer UPPLÝSINGAR

Flokkun eftir verkun:Lyfið notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósu frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósu þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir. Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö

ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni

samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglitazón eða lyfleysu í 12 mánuði. Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækkaður hjá þeim sem fengu pioglitazón.

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að þessi áhrif haldast.

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglitazóni.

lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingum með tegund 2 sykursýki. Pioglitazón t ngdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minnkaði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klíní kum rannsóknum,

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanboriðmarkaðsleyfivið lyfleysu) voru rannsökuð í

lækkuðu heildar plasma þríglýseríðar og fríar fitusýrur og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið

við lyfleysu, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða, fríar

fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkunmeðá gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði

pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í

Í PROactive, langtímarannsókn á áhrifumlengurá hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár

lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum

sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

er

 

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklingannaekki

fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða

súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall,Lyfiðhjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm, eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazón hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verið fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var skammtaháð við skammta á bilinu 2-60 mg. Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

Dreifing

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensíminmarkaðsleyfi1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum. Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón h fur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né

Pioglitazón er mikið umbrotið í lifur með hýdroxýleringu alifatískra metýlen hópa, sem fer aðallega

um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex

þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni

og próteinbindingar eru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II eru minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum

lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og etformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á

Brotthvarf

styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8

 

 

með

hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8

örvi) (sjá kafla 4.5).

lengur

 

 

 

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazónsekki í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunaertími óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 tímar og

helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 tímar.

Aldraðir Lyfið

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst er svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundið) pioglitazóni óbreytt.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.
6.5 Gerð íláts og innihald
PA/ál/PVC/ál þynnupakkningum með 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
12

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni

sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglitazón hefði eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf píóglítazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki fullu í veg yrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin m ginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

thiazolidinedionum fjölda æxla í ristli. Þýðing þessara br ytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun

pioglitazóns.

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

ekki

lengur

 

 

 

 

 

 

Carmellosa kalsíum

er

 

 

 

Hýdroxýpropýlsellulósi

 

 

 

 

Laktósa einhýdrat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesíumsterat

 

 

 

 

 

6.2

ÓsamrýmanleikiLyfið

 

 

 

 

 

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara 123 51 Athens, Grikklandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

 

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu

 

lengur

 

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjask a.is.

 

 

er

ekki

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

Sepioglin 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 30 mg pioglitazón sem hýdróklóríð.

Hjálparefni:

Hver tafla inniheldur 73,731 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar, kringlóttar, flatar töflur, með deiliskoru á annarri hliðinni, með upph ypt „30“ á hinni hliðinni og þvermál u.þ.b. 7,0 mm.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

 

með

 

 

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur vi eðferðar á sykursýki af tegund 2 eins og lýst

er hér fyrir neðan:

 

 

í einlyfjameðferð

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

lengur

 

til inntöku í tveggja lyfja m ðfekkisamhliða

 

-metformíni, hjá fullo ðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð.

-súlfónýlúrea, eingöngu fyrir fullorðna sjúklinga sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki

nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.erLyfið

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

-Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með píóglítazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með píóglítazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af píóglítazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Pioglitazónmeðferð má hefja með 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar piogl tazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnast rfsemi (kreatínín úthreinsun

> 4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um ammta fyrir sjúklinga í

blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglit zón.

Skert lifrarstarfsemi

 

markaðsleyfi

 

 

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

lengur

með

 

 

 

Lyfjagjöf

Pioglitazón töflur eru til inntökuekkieinu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

af vatni.

4.3 FrábendingarLyfið

er

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

-ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV)

-skerta lifrarstarfsemi

-ketónblóðsýringu af völdum sykursýki

-krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru

-sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta

Krabbamein í þvagblöðru

mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúg. Þar sem bæði insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúg. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá ölduðum vegna aukinnar hættu á

alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru,markaðsleyfibeinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á h nni stendur.

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram oftar var tilkynnt um krabbamein í

þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu píóglítazón (19 tilvik eðal 12506 sjúklinga; 0,15%) en í

samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk 1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklingameðs höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

píóglítazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Tiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameinilengurí þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu

píóglítazón, einkum þeim sem fengu lyfið í stan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíðiekki eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagi áður eren meðferð með pioglitazóni er hafin.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með piglitazóni er hafin

(áhættuþættir eru m.a. aldur, rey ingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

Ráðleggja skal sjúklLyfiðngum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 x efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 x efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 x efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort pioglitazón meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar(4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja ða þriggja lyfja

meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, v rið í aukinni hættu á

skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið

lækka skammt súlfónýlúrea eða

insúlíns.

 

Augu

 

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna sykursýki

markaðsleyfi

minnkandi sjónskerpu. Margir þessara

sjúklinga greindu frá samhliða bjúg í útlimum. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns

og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart mögulegum

 

 

með

sjónudepilsbjúg ef sjúklingar lýsa truflun á sjónske pu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun til

augnlæknis.

lengur

 

Annað

 

Heildargreining á tilkynningumekkium beinbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum þar s m þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og 7400 sjúklingar sem fengu meðferð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni

beinbrota hjá konum.

er

 

meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Brot sáust hjá 2,6%Lyfiðkvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun kvenna með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.5).

Sepioglin töflur innihalda laktósa mónóhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með sjaldgæft arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða skert frásog á glúkósa-galaktósa.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með

hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru

súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsóknir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 ogmarkaðsleyfi3A4. In vitro rannsókn r hafa ekki sýnt

umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin kalsíumgangalokar og HMGCoA reductasa hemlar.

Greint hefur verið frá þrefaldri hækkun á AUC fyrir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og

gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þ rf því lækka skammta pioglitazóns

þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem aukin hætta er á ska mtaháðum aukaverkunum. Íhuga

þarf því að auka skammta pioglitazón þegar það er gefi með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins (sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur leitt til 54% meðlækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega

Meðganga

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöflengur

Ekki eru fyrirliggjandi nægar upplýsingar til að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í

dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar

 

er

pioglitazóns sem dregur bæði úrekkihækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á

meðgöngu, sem dregur úr aðg ngi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi

Lyfið

 

þessarar verkunar hjá mönnum er óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk. Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sepioglin hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir < 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

 

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

og súlfónýl-

 

 

blóðleysi

 

 

 

 

 

algengar

 

 

úrea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

Sýkingar af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri

 

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

 

algengar

loftvegum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

berkjubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

skútabólga

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

 

 

lengur

 

sjaldgæfar

mjög

 

algengar

lækkun

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukin matarlyst

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkað húðskyn

algengar

 

a gengar

 

algengar

algengar

 

algengar

(hypoaesthesia)

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

 

 

 

 

 

algengar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sundl

 

 

er

 

 

 

 

algengar

 

 

 

svefnleysi

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjóntruflanir1

 

algengar

 

algengar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sjóndepilsbjúgur2

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

 

þekkt

 

þekkt

 

þekkt

þekkt

 

þekkt

Eyru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svimi

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjartabilun3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Æxli, góðkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krabbamein í

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

þvagblöðru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mæði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

og súlfónýl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uppþemba

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

algengar

 

 

 

Húð og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukin

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

svitamyndun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beinbrot4

 

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

liðverkur

 

 

 

 

 

algengar

 

 

algengar

 

algengar

bakverkur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Nýru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í þvagi

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

sykur í þvagi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

prótein í þvagi

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stinningar-

 

 

 

 

 

algengar

með

 

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bjúgur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

þreyta

 

 

 

ekki

 

sjaldgæfar

 

 

 

Rannsókna-

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

hækkun kreatín

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

fosfókínasa í

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

mjólkursýru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

alanínamínó

 

 

þekkt

 

þekkt

þekkt

þekkt

 

þekkt

transferasi 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

2Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

3Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni. Hjartabilun hefur einstaka sinnum verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, en oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

4Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með

samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnummarkaðsleyfisem meðhöndlað r voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

5 Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með piog itazóni í einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum em fékk virka efnið súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni v bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því var bætt við súlfónýlúrea. Í samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegar súlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metfor íni var bætt við súlfónýlúrea.

 

með

6 Í klínískum rannsóknum með pioglitazón var tíðni tilf lla þar sem ALT hækkun var meiri en þreföld

efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í sa anburðarhópum með metformíni eða

súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

lengur

 

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemi hafa átt sér stað eftir markaðssetningu. Enda þótt mjög sjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á tengsl þar á milli.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hafa sjú lingar tekið hærri skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er

stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga

 

er

og síðan 180 mg/dag í sjö daga,ekkien tengdist engum einkennum.

Lyfið

 

Blóðsykursfall getur or , ef lyfið er gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni. Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósu frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósu þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir. Klínísk

rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö

ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglitazón eða lyfleysu í 12 mánuði. Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækkaður hjá þeim sem fengu pioglitazón.

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglitazóni.

bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknirmarkaðsleyfisem hafa stað í tvö ár sýna að þessi áhrif haldast.

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanbo ið við lyfleysu) voru rannsökuð í

við lyfleysu, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingum með tegund 2 sykursýki. Pioglitazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minnkaði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildar plasma þríglýseríðar og fríar fitusýrurmeðog gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í alltlengurað tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða, fríar

fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglitazón of há gildi þríglýseríðaekkieft r máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í

lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

Í PROactive, langtímarannsókner á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlegaLyfiðæ asjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm, eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazón hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verð fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.
5.2 Lyfjahvörf
Frásog
Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var skammtaháð við skammta á bilinu 2-60 mg. Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.
Dreifing

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

Pioglitazón er mikið umbrotið í lifur með hýdroxýleringu alifatísk metýlen hópa, sem fer aðallega um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni

og próteinbindingar eru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b.

þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II eru minnst.

markaðsleyfi

 

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum

með

 

cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt aðlengurpioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

er

ekki

 

 

 

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%)

og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í

þvagi eða saur. HelmingunartímiLyfið

óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 tímar og

helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 tímar.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst er svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundið) pioglitazóni óbreytt.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni

sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglitazón hefði

Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandimarkaðsleyfiáhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.

eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í h mnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf píóglítazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ek fullu í veg fyrir nýmyndun

æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins.

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músummeðaf báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða eðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager lengur(adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum thiazolidinedionum fjölda æxla í ristli. Þýði þessara breytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun pioglitazóns.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

er

ekki

 

6.1Hjálparefni

Carmellosa kalsíumLyfið

HýdroxýpropýlsellulósiHýdroxýpropýlsellulósiLaktósa einhýdrat

Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PA/ál/PVC/ál þynnupakkningum með 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara 123 51 Athens, Grikklandi

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

 

 

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

markaðsleyfi

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

með

 

10.

 

 

 

 

 

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

er

ekki

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

Sepioglin 45 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 45 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni:

Hver tafla inniheldur 110,596 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar, kringlóttar, flatar töflur með upphleypt „45“ á annarri hliðinni og þvermál u.þ.b. 8,0 mm..

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

 

4.1

Ábendingar

 

með

 

 

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur vi m ferðar á sykursýki af tegund 2 eins og lýst

er hér fyrir neðan:

lengur

 

í einlyfjameðferð

 

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstakle a of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

 

 

til inntöku í tveggja lyfja meðferðekkisamhliða

-metformíni, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátterfyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð

-súlfónýlúrea,Lyfiðe ngöngu fyrir fullorðna sjúklinga sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með píóglítazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með píóglítazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af píóglítazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Pioglitazónmeðferð má hefja með 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar pioglitazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun >4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um sk mmta fyrir sjúklinga í blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglitazón.

Skert lifrarstarfsemi

 

markaðsleyfi

 

 

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

með

 

Lyfjagjöf

lengur

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Pioglitazón töflur eru til inntöku inu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

af vatni.

er

ekki

4.3

Frábendingar

 

 

 

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

-

Lyfið

 

 

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-

hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV)

-

skerta lifrarstarfsemi

 

-

ketónblóðsýringu af völdum sykursýki

-

krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru

-

sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að

merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúg. Þar sem bæði insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúg. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá ölduðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartab lun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á h nni stendur.

samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk

Krabbamein í þvagblöðru

 

 

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram

oftar var tilkynnt um krabbamein í

þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu píóglítazón (19 tilvik með

12506 sjúklinga; 0,15%) en í

 

markaðsleyfi

1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu ftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

píóglítazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum.meðTiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu píóglítazón, einkum þeim sem fengu lyfið í lengstan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðrulenguráður en meðferð með piglitazóni er hafin (áhættuþættir eru m.a. aldur, reykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíðiekki eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagi áður en meðf rð með pioglitazóni er hafin.

sársauki við þvaglát e a bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem

Lyfið

er

Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 x efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 x efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 x efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort pioglitazón meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar (4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja eða þr ggja lyfja meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, v rið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið lækka skammt súlfónýlúrea eða insúlíns.

Augu

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna sykursýki

minnkandi sjónskerpu. Margir þessara

 

 

 

markaðsleyfi

sjúklinga greindu frá samhliða bjúg í útlimum. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns

og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart mögulegum

sjónudepilsbjúg ef sjúklingar lýsa truflun á sjónske pu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun til

augnlæknis.

 

með

 

lengur

 

Annað

 

 

 

 

 

Heildargreining á tilkynningum um be nbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum

samanburðarrannsóknum þar sem þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og

7400 sjúklingar sem fengu m ðf rð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni

beinbrota hjá konum.

er

ekki

 

 

 

 

 

 

Brot sáust hjá 2,6% kvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru

meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem

meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Lyfið

 

 

 

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun kvenna með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir.

Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.5).

Sepioglin töflur innihalda laktósa mónóhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með sjaldgæft arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða skert frásog á glúkósa-galaktósa.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsóknir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt

hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er aðmarkaðsleyfivænta milliverkana v ð efni sem eru

umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin kalsíumgangalokar og HMGCoA reductasa hemlar.

Greint hefur verið frá þrefaldri hækkun á AUC fyrir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem aukin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins (sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur leitt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega þarf því að auka skammta pioglitazón þegar það er gefi með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

með

Meðganga

 

Ekki eru fyrirliggjandi nægar upplýsingarlengurtil að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar

þessarar verkunar hjá mönnum ekkier óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

pioglitazóns sem dregur bæði úr hæ un insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á

meðgöngu, sem dregur úr aðg ngi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi er

Brjóstagjöf Lyfið

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk.

Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sepioglin hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

 

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

og súlfónýl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

 

Sýkingar af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri

 

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

 

algengar

loftvegum

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

berkjubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

skútabólga

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

mjög

 

algengar

lækkun

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

aukin matarlyst

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkað húðskyn

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

 

algengar

(hypoaesthesia)

 

 

 

lengur

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

 

 

 

 

algen ar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sundl

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

svefnleysi

 

sjaldgæfar

 

sja dgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Augu

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

sjóntruflanir1

 

algengar

 

algengar

 

sjaldgæfar

 

 

 

sjóndepilsbjúgur2

tíðni k

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

 

er

 

þekkt

 

þekkt

þekkt

 

þekkt

 

 

 

þekkt

 

 

 

Eyru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svimi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Hjarta

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjartabilun3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Æxli, góðkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krabbamein í

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

þvagblöðru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mæði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uppþemba

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

algengar

 

 

 

Húð og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukin

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

ásamt

ásamt

 

ásamt

 

 

meðferð

metformíni

súlfónýl-

metformíni

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

og súlfónýl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrea

 

 

svitamyndun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beinbrot4

 

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

liðverkur

 

 

 

 

 

algengar

 

 

algengar

 

algengar

bakverkur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Nýru og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í þvagi

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

sykur í þvagi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

prótein í þvagi

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stinningar-

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bjúgur

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

þreyta

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Rannsókna-

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning5

algengar

 

algengar

algengar

algengar

 

algengar

hækkun kreatín

 

 

ekki

 

 

 

algengar

 

 

fosfókínasa í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

 

er

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

mjólkursýru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

alanínamínó

Lyfið

þekkt

 

þekkt

þekkt

þekkt

 

þekkt

transferasi6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

2Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

3Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni. Hjartabilun hefur einstaka sinnum verið

5.1 Lyfhrif
4.9 Ofskömmtun

tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, en oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

4 Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

5 Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum sem fékk virka efnið

súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því varmarkaðsleyfibætt við súlfónýlúrea. Í

samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegar súlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metformíni var bætt við ú fónýlúrea.

6 Í klínískum rannsóknum með pioglitazón var tíðni tilfella þar sem ALT hækkun var meiri en þreföld efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í samanburða hópum með metformíni eða súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemi hafa átt sér stað eftir markaðssetningu. Enda þótt

mjög sjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á tengsl þar á milli. með Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið hæ i skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er

stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammturlengursem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist gum einkennum.

Blóðsykursfall getur orðið, ef lyfiðekkier gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni. Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGARer UPPLÝSINGAR

Flokkun eftir verkun:Lyfið notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósu frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósu þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir. Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö

ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni

samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglitazón eða lyfleysu í 12 mánuði. Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækkaður hjá þeim sem fengu pioglitazón.

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að þessi áhrif haldast.

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglitazóni.

lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingum með tegund 2 sykursýki. Pioglitazón t ngdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minnkaði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klíní kum rannsóknum,

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanboriðmarkaðsleyfivið lyfleysu) voru rannsökuð í

lækkuðu heildar plasma þríglýseríðar og fríar fitusýrur og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið

við lyfleysu, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða, fríar

fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkunmeðá gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði

pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í

Í PROactive, langtímarannsókn á áhrifumlengurá hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár

lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum

sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

er

 

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklingannaekki

fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða

súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall,Lyfiðhjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm, eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazón hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var skammtaháð við skammta á bilinu 2-60 mg. Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

Dreifing

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensíminmarkaðsleyfi1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum. Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón h fur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né

Pioglitazón er mikið umbrotið í lifur með hýdroxýleringu alifatískra metýlen hópa, sem fer aðallega

um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex

þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni

og próteinbindingar eru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II eru minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum

lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og etformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á

Brotthvarf

styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8

 

 

með

hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8

örvi) (sjá kafla 4.5).

lengur

 

 

 

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazónsekki í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunaertími óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 tímar og

helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 tímar.

Aldraðir Lyfið

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst er svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundið) pioglitazóni óbreytt.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

Á ekki við.
6.3 Geymsluþol
3 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.
6.5 Gerð íláts og innihald
PA/ál/PVC/ál þynnupakkningum með 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflum.
36

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni

sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglitazón hefði eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf píóglítazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki fullu í veg yrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin m ginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

thiazolidinedionum fjölda æxla í ristli. Þýðing þessara br ytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun

pioglitazóns.

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

ekki

lengur

 

 

 

 

 

 

Carmellosa kalsíum

er

 

 

 

Hýdroxýpropýlsellulósi

 

 

 

 

Laktósa einhýdrat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magnesíumsterat

 

 

 

 

 

6.2

ÓsamrýmanleikiLyfið

 

 

 

 

 

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Vaia S.A.

1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara 123 51 Athens, Grikklandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

markaðsleyfi

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu

http://www.ema.europa.eu

með

 

 

lengur

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjask a.is.

 

er

ekki

Lyfið

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf