Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSirturo
ATC-kóðiJ04A
Efnibedaquiline fumarate
FramleiðandiJanssen-Cilag International N.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

SIRTURO 100 mg töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur bedaquilin fumarat sem jafngildir 100 mg af bedaquilini.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 145 mg af mjólkursykri (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Óhúðuð, hvít eða næstum hvít, kringlótt tvíkúpt tafla, 11 mm í þvermál, merkt með „T“ yfir „207“ á annarri hliðinni og „100“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

SIRTURO er ætlað til notkunar sem hluti af viðeigandi samsettri meðferð við fjölónæmum lungnaberklum hjá fullorðnum sjúklingum þegar ekki er hægt að setja saman aðra virka meðferð vegna ónæmis eða óþols. Sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1.

Taka skal tillit til opinberra leiðbeininga um viðeigandi notkun sýklalyfja.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu í meðferð fjölónæmra Mycobacterium tuberculosis á að hefja meðferð með SIRTURO og hafa eftirlit með henni.

SIRTURO á að nota í samsettri meðferð með a.m.k. þremur lyfjum þar sem sýnt hefur verið fram á næmi hjá stofni sjúklings in vitro. Þegar meðferð með SIRTURO er lokið á að halda áfram meðferð með hinum lyfjunum. Ef niðurstöður úr in vitro rannsóknum liggja ekki fyrir má hefja meðferð með SIRTURO í samsettri meðferð með a.m.k. fjórum öðrum lyfjum sem líkur eru á að stofn sjúklings sé næmur fyrir. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsettri meðferð með SIRTURO varðandi nákvæmar skammtaleiðbeiningar fyrir þau lyf.

Mælt er með að SIRTURO sé gefið undir beinu eftirliti (directly observed therapy, DOT).

Skammtar

Ráðlagður skammtur er:

Vika 1-2: 400 mg (fjórar 100 mg töflur) einu sinni á dag

Vika 3-24: 200 mg (tvær 100 mg töflur) þrisvar í viku (með a.m.k. 48 klst. millibili).

Heildarmeðferðarlengd með SIRTURO er 24 vikur. Mjög takmarkaðar upplýsingar eru til um meðferð í lengri tíma. Hjá sjúklingum með mikið lyfjaónæmi þar sem SIRTURO er talið nauðsynlegt lengur en

í 24 vikur til að ná læknandi meðferð, má íhuga lengri meðferð undir nánu eftirliti einungis fyrir hvert tilfelli fyrir sig (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skömmtum sem hefur verið sleppt

Ráðleggja á sjúklingum að fara nákvæmlega eftir leiðbeiningum við töku SIRTURO og ljúka allri meðferðinni.

Ef skammti hefur verið sleppt á fyrstu tveimur vikum meðferðarinnar á sjúklingurinn ekki að bæta skammtinn upp heldur halda áfram að taka lyfið samkvæmt skammtaáætluninni.

Ef skammti hefur verið sleppt frá þriðju viku og á tímabilinu eftir það á sjúklingurinn að taka 200 mg skammtinn sem var sleppt eins fljótt og mögulegt er og halda síðan áfram töku lyfsins þrisvar í viku.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Takmarkaðar klínískar upplýsingar (n = 2) eru fyrir hendi um notkun SIRTURO hjá öldruðum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta SIRTURO hjá sjúklingum með vægt skerta eða meðalskerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). SIRTURO á að nota með varúð hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). SIRTURO hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi og er ekki ráðlagt fyrir þessa sjúklinga.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta eða meðalskerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun

< 30 ml/mín.) eða lokastigsnýrnabilun sem þarfnast blóð- eða kviðskilunar á að nota SIRTURO með varúð (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun SIRTURO hjá börnum á aldrinum < 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

SIRTURO á að taka inn með mat þar sem aðgengi eykst u.þ.b. 2-falt eftir inntöku með mat (sjá kafla 5.2). SIRTURO töflur á að gleypa heilar með vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Gögn um meðferð með SIRTURO lengur en í 24 vikur eru ekki fyrirliggjandi í klínísku rannsóknunum C208 og C209 (sjá kafla 5.1).

Klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi um meðferð með SIRTURO við:

berklum utan lungna (t.d. í miðtaugakerfi eða beinum)

sýkingum vegna annarra mýkóbakteríutegunda en Mycobacterium tuberculosis

dulinni sýkingu af völdum Mycobacterium tuberculosis

Klínískar upplýsingar um notkun SIRTURO sem hluti af samsettri meðferð við lyfjanæmum

Mycobacterium tuberculosis eru ekki fyrirliggjandi.

Dauðsföll

Í C208 rannsókninni sem stóð í 120 vikur þar sem SIRTURO var gefið í 24 vikur í samsettri meðferð með bakgrunnslyfjum urðu fleiri dauðsföll í SIRTURO meðferðarhópnum en í lyfleysuhópnum (sjá

kafla 4.8). Ójafnvægi varðandi þessi dauðsföll hefur ekki verið skýrt; engar vísbendingar um orsakasamband við SIRTURO meðferð liggja fyrir. Sjá frekari upplýsingar um dauðsföll í C209 rannsókninni í kafla 4.8.

Öryggi varðandi hjarta og æðar

Bedaquilin lengir QTc bil. Taka skal hjartalínurit áður en meðferð með bedaquilini hefst og a.m.k. einu sinni í mánuði eftir að hún er hafin. Mæla skal gildi kalíums, kalsíums og magnesíums í sermi í upphafi meðferðar og ef þau eru óeðlileg skal leiðrétta þau. Fylgjast skal með blóðsöltum ef lenging á QT kemur fram (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Þegar bedaquilin er gefið samhliða öðrum lyfjum sem lengja QT bil (m.a. delamaníð og levofloxacin) er ekki hægt að útiloka viðbótar- eða samlegðaráhrif á QT lengingu (sjá kafla 4.5). Gæta skal varúðar við ávísun bedaquilins samhliða lyfjum sem vitað er að geti lengt QT bil. Ef gjöf slíkra lyfja er nauðsynleg samhliða bedaquilini er mælt með klínísku eftirliti m.a. tíðu eftirliti með hjartalínuriti.

Ef samhliða gjöf klofazimins og bedaquilins er nauðsynleg er mælt með klínísku eftirliti og tíðu eftirliti með hjartalínuriti (sjá kafla 4.5).

Ekki er mælt með að hefja meðferð með SIRTURO, nema talið sé að kostir bedaquilins vegi þyngra en hugsanleg áhætta, hjá eftirfarandi sjúklingum:

með hjartabilun

með QT bil (QTcF) > 450 msek. eftir aðlögun með Fridericia aðferð (staðfest með endurteknum hjartlínuritum)

með eigin sögu eða fjölskyldusögu um meðfædda QT lengingu

með sögu um eða með vanstarfsemi skjaldkirtils

með sögu um eða með hægslátt

með sögu um Torsade de Pointes

sem fá samhliða gjöf með flúórkínólón sýklalyfjum sem geta lengt QT bil marktækt (þ.e. gatifloxacin, moxifloxacin og sparfloxacin)

með kalíumskort í blóði

Hætta verður meðferð með SIRTURO ef fram kemur:

klínískt marktækar takttruflanir frá sleglum

QTcF bil sem er > 500 msek. (staðfest með endurteknum hjartalínuritum).

Við yfirlið á að athuga hugsanlega QT lengingu á hjartalínuriti.

Öryggi varðandi lifur

Aukning transamínasa eða aukning amínótransferasa samhliða heildarbílirúbíni ≥ tvöföld eðlileg efri mörk (ULN) sást í klínískum rannsóknum meðan á gjöf SIRTURO og bakgrunnslyfja stóð (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal með sjúklingum alla meðferðina þar sem aukning lifrarensíma kemur seint í ljós og eykst smátt og smátt á 24 vikum. Fylgjast skal með einkennum og rannsóknaniðurstöðum (ALT, AST, alkalískur fosfatasi og bilirúbín) við upphaf meðferðar og mánaðarlega meðan á meðferðinni stendur og eftir þörfum. Ef AST eða ALT er meira en 5-föld eðlileg efri mörk þarf að

endurskoða meðferð með SIRTURO og/eða hætta meðferð með bakgrunnslyfi sem hefur eiturverkanir á lifur.

Forðast skal önnur lyf með eiturverkun á lifur sem og áfengi meðan á meðferð með SIRTURO stendur einkum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Milliverkanir við önnur lyf

CYP3A4 virkjar

Bedaquilin umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4. Samhliða gjöf bedaquilins og lyfja sem örva CYP3A4 getur dregið úr þéttni bedaquilins í plasma og minnkað þannig verkun þess. Því ætti að forðast samhliða gjöf bedaquilins og meðalöflugra eða öflugra CYP3A4 virkja með altæka verkun (sjá kafla 4.5).

CYP3A4 hemlar

Samhliða gjöf bedaquilins og meðalöflugra eða öflugra CYP3A4 hemla getur aukið altæka útsetningu fyrir bedaquilini og hugsanlega aukið hættu á aukaverkunum (sjá kafla 4.5). Því ætti að forðast samhliða gjöf bedaquilins og meðalöflugra eða öflugra CYP3A4 hemla með altæka verkun lengur en í 14 daga samfellt. Ef samhliða gjöf er nauðsynleg er mælt með að fylgst sé oftar með hjartalínuriti og transamínösum.

Sjúklingar með HIV-smit

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun bedaquilins þegar það er gefið samhliða andretróveirulyfjum.

Aðeins takmarkaðar klínískar upplýsingar um verkun bedaquilins eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum með HIV-smit sem fá ekki meðferð með andretróveirulyfjum. Þeir sjúklingar sem voru rannsakaðir voru allir með CD4+ frumufjölda meiri en 250 x 106 frumur/l (N = 22, sjá kafla 4.5).

Mjólkursykursóþol og laktasaskortur

SIRTURO inniheldur mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Brotthvarfi bedaquilins hefur ekki verið skilgreint að fullu in vivo. CYP3A4 er aðal CYP ísóensímið sem tekur þátt í in vitro umbrotum bedaquilins og myndun N-monodesmethyl umbrotsefnisins (M2). Útskilnaður bedaquilins í þvagi er hverfandi. Bedaquilin og M2 eru hvorki hvarfefni né hemill P-glýkópróteins.

CYP3A4 virkjar

Samhliða gjöf CYP3A4 virkja getur dregið úr útsetningu fyrir bedaquilini.

Í rannsókn á milliverkunum með stökum skammti af bedaquilini og gjöf rifampicins (öflugur virkir) einu sinni á dag hjá heilbrigðum einstaklingum hafði útsetning (AUC) fyrir bedaquilini minnkað um 52% [90% CI (-57; -46)]. Þar sem hugsanlegt er að verkun bedaquilins minnki vegna minni altækrar útsetningar á að forðast samhliða gjöf bedaquilins og meðalöflugra og öflugra CYP3A4 virkja (t.d. efavirenz, etravirin, rifamycin þ.á m. rifampicin, rifapentin og rifabutin, karbamazepín, fenýtóín, jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)) með altæka verkun.

CYP3A4 hemlar

Samhliða gjöf CYP3A4 hemla getur aukið útsetningu fyrir bedaquilini.

Skammtíma samhliða gjöf bedaquilins og ketókónazóls (öflugur CYP3A4 hemill) hjá heilbrigðum einstaklingum jók útsetningu (AUC) fyrir bedaquilini um 22% [90% CI (12; 32)]. Áhrif á bedaquilin geta verið greinilegri við langtímagjöf samhliða ketókónazóli eða öðrum CYP3A4 hemlum.

Engar upplýsingar um öryggi eru fyrirliggjandi úr rannsóknum með endurteknum skömmtum bedaquilins þar sem notaðir eru stærri skammtar en eru ráðlagðir. Vegna hugsanlegrar hættu á aukaverkunum vegna aukinnar altækrar útsetningar á að forðast langtíma samhliða notkun bedaquilins og meðalöflugra eða öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ciprófloxacín, erythrómýcín, flúkónazól, klarithrómýcín, ketókónazól, ritonavir) með altæka verkun lengur en 14 daga samfellt. Ef samhliða gjöf er nauðsynleg er mælt með að fylgst sé enn nánar með hjartalínuriti og transamínösum (sjá

kafla 4.4).

Önnur lyf við berklum

Skammtímagjöf bedaquilins ásamt ísóníazíði/pyrazinamíði hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi ekki til klínískt marktækra breytinga á útsetningu fyrir bedaquilini, ísóníazíði eða pyrazinamíði. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta ísóníazíðs og pyrazinamíðs meðan á samhliða gjöf bedaquilins stendur.

Í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með fjölónæmar Mycobacterium tuberculosis komu engin meiriháttar áhrif á lyfjahvörf ethambutols, kanamycins, pyrazinamíðs, ófloxacíns og cycloserins í ljós við samhliða notkun bedaquilins.

Andretróveirulyf

Í rannsókn á milliverkunum með stökum skammti af bedaquilini og endurteknum skömmtum af lopinavir/ritonavir jókst útsetning (AUC) fyrir bedaquilini um 22% [90% CI (11; 34)]. Greinilegri áhrif á útsetningu fyrir bedaquilini í plasma geta komið fram við langtíma samhliða gjöf með lopinaviri/ritonaviri. Birt gögn um sjúklinga sem fengu meðferð með bedaquilini, sem hluta af meðferð við lyfjaónæmum berklum, og andretróveirumeðferð byggða á lopinaviri/ritonaviri hafa sýnt að útsetning (AUC) fyrir bedaquilini í 48 klukkustundir eða lengur var u.þ.b. tvöfalt aukin. Þessi aukning er að öllum líkindum vegna ritonavirs. Ef ávinningurinn vegur þyngra en áhættan má nota SIRTURO með varúð samhliða lopinaviri/ritonaviri. Gert er ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir bedaquilini í plasma þegar það er gefið ásamt öðrum HIV-próteasahemlum sem eru örvaðir fyrir tilstilli ritonavirs. Athugið að engin breyting er ráðlögð á skömmtum bedaquilins í tilvikum samhliða meðferðar með lopinaviri/ritonaviri eða öðrum HIV-próteasahemlum sem eru örvaðir fyrir tilstilli ritonavirs. Engin gögn eru til sem styðja minnkun skammta bedaquilins í slíkum tilvikum.

Gjöf staks skammts bedaquilins samhliða endurteknum skömmtum nevirapins leiddi ekki til klínískt marktækra breytinga á útsetningu fyrir bedaquilini. Klínískar upplýsingar um samhliða gjöf bedaquilins og andretróveirulyfja hjá sjúklingum með bæði HIV-smit og fjölónæma Mycobacterium tuberculosis sýkingu liggja ekki fyrir (sjá kafla 4.4). Samhliða gjöf efavirenz, sem er meðalöflugur CYP3A4 virkir, og bedaquilins getur dregið úr útsetningu fyrir bedaquilini og þar með virkni og er því ekki ráðlögð.

Lyf sem lengja QT bil

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um hugsanlegar lyfhrifa milliverkanir bedaquilins og lyfja sem lengja QT bil. Rannsókn á milliverkunum bedaquilins og ketókónazóls leiddi í ljós meiri áhrif á QTc eftir endurtekna skammta með bedaquilini og ketókónazóli í samsettri meðferð en eftir endurtekna skammta hvors lyfs fyrir sig. Ekki er hægt að útiloka viðbótar- eða samlegðaráhrif bedaquilins á QT lengingu þegar það er gefið samhliða öðrum lyfjum sem lengja QT bil og mælt er með tíðu eftirliti (sjá kafla 4.4).

QT bil og samhliða notkun klofazimins

Í opinni IIb klínískri rannsókn var meðalaukning QTcF meiri hjá 17 einstaklingum sem notuðu klofazimin samhliða í viku 24 (meðalbreyting frá viðmiði 31,9 msek.) en hjá einstaklingum sem notuðu ekki klofazimin samhliða í viku 24 (meðalbreyting frá viðmiði 12,3 ms) (sjá kafla 4.4).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun SIRTURO á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun við klíníska skammta (sjá kafla 5.3).

Til öryggis ætti að forðast notkun SIRTURO á meðgöngu nema kostir meðferðarinnar vegi þyngra en áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort bedaquilin eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk.

Hjá rottum var þéttni bedaquilins í mjólk 6 til 12-falt hærri en hámarksþéttni í plasma móður. Minni líkamsþyngd var hjá afkvæmum í hópnum sem fengu stóra skammta á mjólkurtímabilinu (sjá

kafla 5.3).

Þar sem hætta er á aukaverkunum hjá brjóstmylkingum þarf að vega og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með SIRTURO.

Frjósemi

Engar upplýsingar um áhrif bedaquilins á frjósemi hjá mönnum liggja fyrir. Bedaquilin meðferð hafði engin áhrif á mökun og frjósemi hjá kvenrottum en einhver áhrif komu í ljós hjá karlrottum (sjá

kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Bedaquilin hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Aukaverkanir eins og sundl geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráða á sjúklingum frá því að aka og nota vélar ef þeir finna fyrir sundli meðan á töku SIRTURO stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Aukaverkanir SIRTURO voru fengnar úr samsettum niðurstöðum úr IIb. stigs klínískum rannsóknum (með samanburði og án samanburðar) með 335 sjúklingum sem fengu SIRTURO í samsettri meðferð með bakgrunnsberklalyfjum. Það sem liggur til grundvallar mati á orsakasamhengi aukaverkana og SIRTURO takmarkaðist ekki eingöngu við þessar rannsóknir heldur einnig endurskoðun á samsettum niðurstöðum varðandi öryggi úr I, stigs og IIa. stigs rannsóknum. Algengustu aukaverkanirnar

(> 10,0% sjúklinga) meðan á meðferð með SIRTURO í samanburðarrannsóknunum stóð voru ógleði (35,3% í SIRTURO hópnum á móti 25,7% í lyfleysuhópnum), liðverkir (29,4% á móti 20,0%), höfuðverkur (23,5% á móti 11,4%), uppköst (20,6% á móti 22,9%) og sundl (12,7% á móti 11,4%). Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsettri meðferð með SIRTURO varðandi aukaverkanir vegna þeirra lyfja.

Tafla með aukaverkunum

Aukaverkanir SIRTURO sem greint var frá í klínískum samanburðarrannsóknum með 102 sjúklingum sem fengu SIRTURO koma fram í töflunni hér fyrir neðan.

Aukaverkanirnar eru taldar upp eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkar er skilgreindir á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Líffæri

Tíðni

Aukaverkanir

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur, sundl

Hjarta

Algengar

Lenging QT bils á hjartalínuriti

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði, uppköst

 

Algengar

Niðurgangur

Lifur og gall

Algengar

Aukning transamínasa*

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Liðverkir

 

Algengar

Vöðvaverkir

*Hugtakið „aukning transamínasa“ felur í sér aukningu AST, aukningu ALT, aukningu lifrarensíma, óeðlilega lifrarstarfsemi og aukningu transamínasa (sjá kafla hér að neðan).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Dauðsföll

Í slembuðu IIb. stigs rannsókninni (C208, þrep 2) var tíðni dauðsfalla meiri í SIRTURO meðferðarhópnum (12,7%; 10/79 sjúklingum) samanborið við lyfleysuhópinn (3,7%; 3/81 sjúklingi). Tilkynnt var um eitt dauðsfall í SIRTURO hópnum og eitt dauðsfall í lyfleysuhópnum eftir 120 vikna rannsóknargluggann. Í SIRTURO hópnum voru öll 5 dauðsföllin sem voru af völdum berkla, hjá sjúklingum þar sem hrákasýni við síðustu heimsókn var „óbreytt“. Dánarorsakir hjá hinum í SIRTURO hópnum voru áfengiseitrun, lifrarbólga/skorpulifur, sýklasóttarlost/lífhimnubólga, heilablóðfall og umferðarslys. Eitt af tíu dauðsföllunum hjá SIRTURO hópnum (vegna áfengiseitrunar) varð á 24 vikna meðferðartímabili. Hin níu dauðsföllin hjá sjúklingum sem fengu SIRTURO urðu eftir lok meðferðar með lyfinu (á bilinu 86-911 dögum eftir SIRTURO, miðgildi

344 dagar). Ójafnvægið varðandi þessi dauðsföll á milli hópanna tveggja hefur ekki verið skýrt. Ekki var hægt að sjá greinilegt samband á milli dauðsfalla og breytinga á ræktun hrákasýna, bakslags, næmis fyrir öðrum berklalyfjum, stöðu HIV-smits og alvarleika sjúkdóms. Meðan á rannsókninni stóð voru engar vísbendingar um undanfarandi marktæka QT lengingu eða klínískt marktæka hjartsláttartruflun hjá sjúklingunum sem létust.

Í IIb. stigs opnu rannsókninni (C209) létust 6,9% sjúklinga (16/233). Algengasta dánarorsökin var berklar skv. tilkynningu rannsakanda (9 sjúklingar). Allir sjúklingarnir nema einn sem létust úr berklum höfðu ekki sýnt breytingu á ræktun eða höfðu fengið bakslag. Dánarorsök hinna sjúklinganna var breytileg.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hjarta og æðar

ÍIIb. stigs samanburðarannsókninni (C208) kom meðalaukning miðað við upphafsgildi á QTcF í ljós frá því að fyrsta mat var gert meðan á rannsókninni stóð og áframhaldandi (9,9 msek. viku 1 með SIRTURO og 3,5 msek. með lyfleysu). Mesta meðalaukning á QTcF miðað við upphafsgildi meðan á 24 vikna meðferð með SIRTURO stóð var 15,7 msek. (í viku 18). Eftir að meðferð með SIRTURO var lokið (þ.e. eftir viku 24) varð aukning á QTcF hjá SIRTURO hópnum smám saman ógreinilegri. Mesta meðalaukning á QTcF miðað við upphafsgildi hjá lyfleysuhópnum fyrstu 24 vikurnar var 6,2 msek. (einnig í viku 18) (sjá kafla 4.4).

Íopnu IIb. stigs rannsókninni (C209), þar sem sjúklingar sem voru ekki á meðferð fengu önnur lyf sem lengja QT bil og sem notuð eru við meðferð á berklum þ.á m. klofazimin, leiddi samhliða gjöf með SIRTURO til viðbótar QT lengingar, í hlutfallslegu samræmi við fjölda lyfja sem notuð voru og lengja QT bil.

Hjá sjúklingum sem fengu SIRTURO eitt og sér án lyfs sem lengir QT bil varð hámarks meðalaukning QTcF 23,7 msek. frá upphafsgildi og ekkert QT bil varð lengra en 480 msek. Aftur á móti hjá sjúklingum sem fengu a.m.k. tvö önnur lyf sem lengja QT bil varð hámarks meðalaukning á QTcF 30,7 msek. frá upphafsgildi, sem leiddi til QTcF bils sem var yfir 500 msek. hjá einum sjúklingi. Ekkert tilfelli Torsade de Pointes var skráð í öryggisgagnagrunninn (sjá kafla 4.4). Sjá kafla 4.5 „QT bil og samhliða notkun klofazimins“ fyrir frekari upplýsingar um sjúklinga sem nota klofazimin samhliða.

Aukning transamínasa

Í rannsókn C208 (þrep 1 og 2) var aukning aminotransferasa, sem varð a.m.k. 3-föld eðlileg efri mörk, algengari hjá SIRTURO hópnum (11/102 [10,8%] á móti 6/105 [5,7%]) hjá lyfleysuhópnum. Hjá SIRTURO hópnum voru flestar aukningarnar út 24 meðferðarviku og gengu til baka. Meðan á rannsóknarfasanum í þrepi 2 í rannsókn C208 stóð var greint frá aukningu aminotransferasa hjá

7/79 (8,9%) sjúklingum í SIRTURO hópnum samanborið við 1/81 (1,2%) í lyfleysuhópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum var ekki greint frá bráðri ofskömmtun bedaquilins hvorki vísvitandi né fyrir slysni. Í rannsókn með 44 heilbrigðum einstaklingum sem fengu stakan 800 mg stakan skammt af SIRTURO voru aukaverkanir í samræmi við þær aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum við ráðlagða skammta (sjá kafla 4.8).

Reynsla af bráðri ofskömmtun SIRTURO er ekki fyrir hendi. Viðhafa skal almennar stuðningsaðgerðir varðandi líkamsstarfsemi m.a. fylgjast með lífsmörkum og hjartalínuriti (QT bil) ef til ofskömmtunar kemur fyrir slysni eða vísvitandi. Hægt er að fjarlægja ófrásogað bedaquilin með lyfjakolum. Þar sem

bedaquilin er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það úr plasma með skilun svo nokkru nemi. Hugleiða skal klíníska sívöktun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn Mycobacteriaceae tegundum, berklalyf. ATC-flokkur: J04AK05.

Verkunarháttur

Bedaquilin er diarylquinolin. Bedaquilin hamlar sértækt ATP (adenosin 5'-triphosphat) syntasa í mýkóbakteríum en það er lífsnauðsynlegt ensím fyrir orkuframleiðslu Mycobacterium tuberculosis. Hömlun ATP syntasa hefur bakteríudrepandi áhrif á berklabakteríuna bæði í skiptingu og án.

Lyfhrif

Bedaquilin er virkt gegn Mycobacterium tuberculosis með lágmarksheftistyrk (MIC) á bilinu

0,008-0,12 mg/l hjá lyfjanæmum stofnum sem og lyfjaónæmum stofnum (fjölónæmir stofnar þ.m.t verulega ónæmir stofnar (pre-extensively drug resistant strains) og ofurónæmir stofnar (extensively drug resistant strains)). Ekki er talið að N-monodesmethyl umbrotsefnið (M2) hafi marktæk klínísk áhrif vegna lítillar meðalútsetningar (23% til 31%) hjá mönnum og vegna minni virkni gegn mýkóbakteríum (3- til 6-falt minni) samanborið við móðurefnið.

Innanfrumu bakteríudrepandi áhrif bedaquilins í átfrumum í skinu og í átfrumulíkum frumulínum voru meiri en virknin utan frumna. Bedaquilin er einnig bakteríudrepandi gegn berklabakteríu í dvala (ekki í skiptingu). Í berklamúsalíkani sýndi bedaquilin bakateríudrepandi virkni og gat upprætt smit að fullu.

Bedaquilin er bakteríuheftandi gegn mörgum tegundum ódæmigerðra mýkóbaktería (non-tuberculous mýkóbacteria). Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei og tegundir ódæmigerðra mýkóbaktería eru taldar hafa arfbundið ónæmi fyrir bedaquilini.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Innan þéttnibils læknanlegra skammta hjá sjúklingum voru engin tengsl milli lyfjahvarfa og lyfhrifa.

Verkunarháttur ónæmis

Verkunarháttur áunnins ónæmis sem hefur áhrif á lágmarksheftistyrk (MIC) bedaquilins felur m.a. í sér stökkbreytingar á atpE geninu, sem kóðar fyrir ATP syntasa markinu, og á Rv0678 geninu, sem stýrir tjáningu MmpS5-MmpL5 útflæðisdælu. Stökkbreytingar byggðar á marki sem komu fram í forklínískum rannsóknum leiddu til 8- til 133-faldrar aukningar á lágmarksheftistyrk bedaquilins, sem olli því að lágmarksheftistyrkur var á bilinu 0,25 til 4,0 mg/l. Stökkbreytingar byggðar á útflæði hafa sést í forklínískum og klínískum stofnum. Þetta leiddi til 2- til 8-faldrar hækkunar á lágmarksheftistyrk bedaquilins, sem olli því að lágmarksheftistyrkur bedaquilins var á bilinu 0,25 til 0,50 mg/l. Stofnar með stökkbreytingar byggðar á útflæði eru einnig minna næmir fyrir klofazimini.

Hins vegar sást ekki skýrt samband milli aukins lágmarksheftistyrks bedaquilins frá upphafsgildi og örverufræðilegra niðurstaðna í II. stigs rannsókninni þar sem bedaquilin var gefið í 24 vikur, og bakgrunnsmeðferð síðan haldið áfram.

Viðmið næmisprófa

Rannsóknastofa í klínískri örverufræði á að sjá læknum fyrir niðurstöðum, úr in vitro næmisprófum örverueyðandi lyfja sem notuð eru á viðkomandi sjúkrahúsi, í regluundnum skýrslum sem lýsa næmi sjúkdómsvaldandi baktería innan og utan sjúkrahúsa. Skýrslurnar eiga að auðvelda læknum val á samsetningu sýklalyfja í meðferð.

Viðmið

 

Viðmið lágmarksheftistyrks (MIC) eru eftirfarandi:

 

Viðmið byggð á faraldsfræðilegum viðmiðum baktería af villigerð

0,25 mg/l

(Epidemiological Cut-Off (ECOFF))

 

Klínísk viðmið

S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = næmi

 

R = ónæmi

 

Algengar næmar tegundir

Mycobacterium tuberculosis

Lífverur með arfbundið ónæmi

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Tegundir ódæmigerðra mýkóbaktería

Verkun og öryggi

Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um flokkun ónæmis:

Fjölónæmir berklar Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB)): stofn sem er ónæmur fyrir a.m.k. ísóníazíði og rifampicini en næmur fyrir flúórókínólónum og stungulyfjum sem eru annar valkostur (second line) í meðferð.

Verulega ónæmur berklastofn (pre-XDR-TB): er ónæmur fyrir ísóníazíði og rifampicini og annaðhvort einhverjum flúórkínólónum eða a.m.k. einu stungulyfi sem er annar valkostur í meðferð (en ekki bæði flúórkínólónum og stungulyfi sem er annar valkostur í meðferð).

Ofurónæmur berklastofn (XDR-TB)a er ónæmur fyrir ísóníazíði, rifampicini, einhverjum flúórkínólónum og a.m.k. einu stungulyfi sem er annar valkostur í meðferð.

Í IIb. stigs tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu (C208) var bakteríueyðandi virkni, öryggi og þol SIRTURO metið hjá nýgreindum sjúklingum þar sem úr hrákasýni ræktaðist

MDRH&R-og pre-XDR-TB. Sjúklingar fengu SIRTURO (n = 79) eða lyfleysu (n = 81) í 24 vikur, hvort tveggja í samsettri meðferð með 5 bakgrunnslyfjum sem samanstóð af ethionamiði, kanamycini,

pyrazinamíði, ófloxacíni og cykloserini/terizidoni. Að 24 vikna rannsóknartímabilinu loknu var haldið áfram með bakgrunnsmeðferðina í 18 til 24 mánuði sem meðferð við fjölónæmum Mycobacterium tuberculosis. Lokamat fór fram í viku 120. Helstu lýðfræðilegu upplýsingar eru eftirfarandi: 63,1% voru karlar, miðgildi aldurs var 34 ár, 35% voru svartir og 15% voru HIV-jákvæðir. Holumyndun í öðru lunga sást hjá 58% sjúklinganna og í báðum lungum hjá 16%. Hjá sjúklingum með öll skilmerki ónæmis voru 76% (84/111) sjúklinganna smitaðir með MDRH&R-TB stofni og 24% (27/111) með XDR-TB stofni.

SIRTURO var gefið í skömmtunum 400 mg einu sinni á dag fyrstu 2 vikurnar og 200 mg þrisvar í viku næstu 22 vikurnar.

Gildi lokaendapunkts er tíminn þar til ræktun hrákasýnis varð neikvæð (þ.e. tímabilið frá fyrstu inntöku SIRTURO og til þess dags þegar fyrstu tvær neikvæðu ræktanir hrákasýna í röð nást með a.m.k. 25 daga millibili) meðan á meðferð með SIRTURO eða lyfleysu stendur (miðgildistími að breytingu var 83 dagar hjá SIRTURO hópnum, 125 dagar hjá lyfleysuhópnum (áhættuhlutfall. 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

Í SIRTURO hópnum var enginn eða hverfandi munur á tíma þar til ræktun varð neikvæð og tíðni breytinga á ræktun hjá sjúklingum með XDR-TB og sjúklingar með MDRH&R-TB.

Tíðni svörunar eftir 24 vikur og 120 vikur (þ.e. u.þ.b 6 mánuðum eftir að allri meðferð var hætt) er sýnd í töflu 1.

Tafla 1: Staða breytinga á ræktun

Staða breytinga á

 

Sjúklingar sem til stóð að meðhöndla (mITT)

ræktun, n (%)

N

SIRTURO/Bakgrunnsmeðferð

N

Lyfleysa/Bakgrunnsmeðferð

Þeir sem svöruðu

(78,8%)

38 (57,6%)

meðferð í viku 24

 

 

 

 

 

Sjúklingar með

39#

(82,1%)

45#

28 (62,2%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

Sjúklingar með

15#

(73,3%)

12#

4 (33,3%)

pre-XDR TB

 

 

 

 

 

Þeir sem svöruðu ekki

(21,2%)

28 (42,4%)

meðferð* í viku 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þeir sem svöruðu

(62,1%)

29 (43,9%)

meðferð í viku 120

 

 

 

 

 

Sjúklingar með

39#

(69,2%)

46# §

20 (43,5%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

Sjúklingar með

15#

9 (60,0%)

12#

5 (41,7%)

XDR TB

 

 

 

 

 

Þeir sem svöruðu ekki

(37,9%)

37 (56,1%)

meðferð* í viku 120

 

 

 

 

 

Misbrestur á

8 (12,1%)

15 (22,7%)

breytingu á ræktun

 

 

 

 

 

Bakslag

(9,1%)

10 (15,2%)

Hættu í

(16,7%)

12 (18,2%)

rannsókninni en

 

 

 

 

 

neikvæð ræktun

 

 

 

 

 

*Sjúklingar sem dóu meðan á rannsókninni stóð eða hættu í rannsókninni voru taldir með þeim sem ekki svöruðu meðferðinni.

Í rannsókninni var bakslag skilgreint sem jákvæð hrákaræktun eftir meðferðina eða meðan á henni stóð eftir fyrri

hrákaræktun.var neikvæð.

#Niðurstöður næmisprófa frá miðlægri (central) rannsóknastofu voru ekki fyrir hendi hjá 20 einstaklingum (mITT) (12 í SIRTURO hópnum og 8 í lyfleysuhópnum). Þessir einstaklingar voru útilokaðir frá greiningunni á undirhópi á ónæmi

M tuberculosis stofns.

§Niðurstöður næmisprófa á miðlægri rannsóknastofu lágu fyrir hjá einum til viðbótar sem fékk lyfleysu, eftir bráðabirgðagreiningu sem gerð var eftir 24 vikur.

Rannsókn C209 mat öryggi, þol og verkun í 24 vikna meðferð með opinni meðferð með SIRTURO sem hluta af einstaklingsmiðaðri meðferð hjá 233 sjúklingum sem voru með jákvæða hrákalitun innan 6 mánaða fyrir skimun. Rannsóknin náði til sjúklinga með sýkingu af öllum flokkum ónæmis (MDRH&R-TB, pre-XDR og XDR-TB).

Fyrsti endapunktur verkunar er tíminn þar til ræktun hrákasýnis breytist meðan á meðferð með SIRTURO stendur (miðgildi 57 dagar hjá 205 sjúklingum þar sem nægar upplýsingar voru fyrirliggjandi). Í viku 24 kom breyting á hrákasýni í ljós hjá 163/205 (79,5%) sjúklingum. Tíðni breytinga á ræktun í viku 24 var mest (87,1%; 81/93) hjá sjúklingum með MDRH&R-TB, 77,3% (34/44) sjúklinga og lægst (54,1%; 20/37) hjá sjúklingum með XDR-TB. Ónæmi byggt á niðurstöðum á næmisprófi frá miðlægri rannsóknastofu lágu ekki fyrir hjá 32 einstaklingum í mITT-hópnum. Þessir einstaklingar voru útilokaðir frá greiningu á undirhópi á ónæmi Mycobacterium tubeculosis stofns.

Í viku 120 sást breyting á ræktun hrákasýnis hjá 148/205 sjúklingum (72,2%). Tíðni breytinga á ræktun í viku 120 var hæst (73,1%; 68/93) hjá sjúklingum með MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) hjá sjúklingum með pre-XDR-TB og lægst (62,2%; 23/37) hjá sjúklingum með XDR-TB.

Bæði eftir 24 vikur og 120 vikur var tíðni svörunar meiri hjá sjúklingum sem fengu 3 eða fleiri virk lyf (in vitro) sem bakgrunnslyfjameðferð.

Af þeim 163 sjúklingum sem svöruðu meðferð eftir 24 vikur, svöruðu 139 sjúklingar (85,3%) enn meðferð eftir 120 vikur. Tuttugu og fjórir þeirra sem svöruðu meðferð eftir 24 vikur (14,7%) voru

taldir með þeim sem ekki svöruðu meðferð eftir 120 vikur þar sem 19 sjúklingar höfðu hætt ótímabært í rannsókninni á meðan breyting varð á ræktun og 5 sjúklingar fengu bakslag. Af þeim 42 sjúklingum sem svöruðu ekki meðferð eftir 24 vikur, var breyting á ræktun staðfest eftir 24 vikur (þ.e. eftir að skömmtun bedaquilins lauk en bakgrunnslyfjameðferð hélt áfram) hjá 9 sjúklingum (21,4%) og hélst eftir 120 vikur.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á SIRTURO hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð við fjölónæmum Mycobacterium tuberculosis (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf bedaquilins hafa verið metin hjá fullorðnum heilbrigðum einstaklingum og hjá fullorðnum með fjölónæma berkla. Útsetning fyrir bedaquilini var minni hjá sjúklingum með fjölónæma berkla samanborið við hjá heilbrigða einstaklinga.

Frásog

Hámarks plasmaþéttni (Cmax) náðist að jafnaði u.þ.b. 5 klst. eftir skammt. Cmax og flatarmálið undirblóð þéttni-ferli (AUC) jókst í réttu hlutfalli við skammt upp að stærsta skammti sem rannsakaður var (700 mg stakur skammtur og 400 mg einu sinni á dag í endurteknum skömmtum). Gjöf bedaquilins með mat jók hlutfallslegt aðgengi u.þ.b. tvöfalt samanborið við þegar lyfið var tekið fastandi. Því á að taka bedaquilin með mat til að auka aðgengi eftir inntöku.

Dreifing

Bedaquilin er > 99,9% próteinbundið í plasma hjá öllum dýrategundum sem prófaðar voru þ.m.t. hjá mönnum. Próteinbinding N-monodesmethyl (M2) hjá mönnum er a.m.k. 99,8%. Hjá dýrum er bedaquilin og virka umbrotsefnið N-monodesmethyl (M2) í miklum mæli dreift í flesta vefi en upptaka í heila er lítil.

Umbrot

CYP3A4 var aðal CYP isóensímið sem tekur þátt í umbrotum bedaquilins in vitro og myndun umbrotsefninsins N-monodesmethyl (M2).

Bedaquilin hamlar ekki marktækt virkni þeirra CYP450 ensíma sem prófuð voru in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 og CYP4A) og örvar ekki CYP1A2, CYP2C9 eða CYP2C19 virkni.

Bedaquilin og M2 voru ekki hvarfefni P-gp in vitro. Bedaquilin var veikt OCT1, OATP1B1 og OATP1B3 hvarfefni in vitro, en M2 var það hinsvegar ekki. Bedaquilin var ekki MRP2 og BCRP hvarfefni in vitro. Bedaquilin og M2 hömluðu ekki flutningspróteinin P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 og MATE2 við klínískt marktæka þéttni in vitro. Rannsókn in vitro benti til þess að bedaquilin gæti mögulega hamlað BCRP í þeirri þéttni sem næst í þörmum eftir lyfjagjöf til inntöku. Klínísk mikilvægi þess er ekki þekkt.

Brotthvarf

Byggt á forklínískum rannsóknum skilst mestur hluti gefins skammts út með hægðum. Brotthvarf óbreytts bedaquilins með þvagi var < 0,001% af skammtinum í klínískum rannsóknum sem bendir til að nýrnaúthreinsun óbreytts virks efnis sé hverfandi. Þegar Cmax fyrir bedaquilin er náð fer þéttnin stigminnkandi (tri-exponentially). Meðal lokahelmingunartími bæði bedaquilins og virka umbrotsefnisins N-monodesmethyl (M2) er u.þ.b. 5 mánuðir (á bilinu 2 til 8 mánuðir). Líklegt er að þessi langi lokaútskilnaðarfasi endurspegli hæga losun bedaquilins og M2 frá útlægum vefjum.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Í einskammta rannsókn með SIRTURO hjá 8 sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh

B) var sýnt fram á að útsetning fyrir bedaquilini og M2 (AUC672h) var 19% minni en hjá heilbrigðum einstaklingum. Ekki er talið að skammtaaðlögun sé nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt skerta eða

meðalskerta lifrarstarfsemi. Bedaquilin hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

SIRTURO hefur aðallega verið rannsakað hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Nýrnaútskilnaður óbreytts bedaquilins er hverfandi (< 0,001%).

Í greiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með berkla sem fengu SIRTURO 200 mg þrisvar í viku kom fram að kreatínín úthreinsun (á bilinu: 40 til 227 ml/mín.) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf bedaquilins. Því er ekki gert ráð fyrir að vægt skert eða meðalskert nýrnastarfsemi hafi klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir bedaquilini. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) eða lokastigs nýrnabilun sem þarfnast blóð- eða kviðskilunar getur þéttni bedaquilins þó aukist vegna breytts frásogs virka efnisins, dreifingar og umbrota vegna skertrar nýrnastarfsemi. Þar sem bedaquilin er mikið próteinbundið í plasma er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það með blóð- eða kviðskilun.

Börn

Lyfjahvörf SIRTURO hafa ekki verið metin hjá börnum.

Aldraðir

Takmarkaðar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi (n = 2) um notkun SIRTURO hjá sjúklingum 65 ára og eldri með berkla.

Greining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með berkla (á aldrinum18 til 68 ára) sem fengu meðferð með SIRTURO leiddi í ljós að aldur hefur ekki áhrif á lyfjahvörf bedaquilins.

Kynþáttur

Í greiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með berkla sem fengu SIRTURO kom fram að útsetning fyrir bedaquilini var minni hjá svörtum sjúklingum en sjúklingum af öðrum kynstofni. Ekki var talið að þessi litla útsetning hefði klíníska þýðingu þar sem engin greinileg tengsl voru á milli útsetningar fyrir bedaquilini og svörunar í klínískum rannsóknum. Enn fremur var tíðni svörunar hjá sjúklingum sem luku bedaquilin meðferðartíma sambærileg hjá mismunandi kynþáttum í klínísku rannsóknunum.

Kyn

Í greiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með berkla sem fengu SIRTURO kom fram að enginn munur var á útsetningu fyrir bedaquilini hjá konum og körlum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum á dýrum voru gerðar með gjöf bedaquilins í allt að 3 mánuði hjá músum, allt að 6 mánuði hjá rottum og allt að 9 mánuði hjá hundum. Plasmaútsetning fyrir bedaquilini hjá rottum og hundum var svipuð og hjá mönnum. Bedaquilin tengdist áhrifum á marklíffæri sem eru m.a. einkjarna átfrumur (monocytic phagocytic system(MPS), beinagrindarvöðvar, lifur, magi, bris og hjartavöðvi. Fylgst var klínískt með öllum þessum eiturverkunum fyrir utan áhrif á MPS. í MPS kerfi hjá öllum tegundum sáust einnig litarefnishlaðnar og/eða froðukenndar átfrumur í ýmsum vefjum í samræmi við uppsöfnuð fosfolípíð. Hvaða þýðingu uppsöfnun fosfolípíða hefur hjá mönnum er ekki þekkt. Flestar breytingarnar sem komu fram eftir langvarandi skömmtun einu sinni á dag og aukna þéttni virka efnisins í plasma og vefjum í kjölfarið. Allt sem benti til eiturverkana gekk a.m.k. að hluta til baka eða næstum alveg þegar meðferð var hætt.

Í krabbameinsrannsókn hjá rottum olli bedaquilin, í stórum skömmtum, 20 mg/kg/sólarhring hjá karlkyns rottum og 10 mg/kg/sólarhring hjá kvenkyns rottum, ekki meðferðartengdri aukningu á tilvikum æxlis. Samanborið við útsetningu (AUC) hjá sjúklingum með fjölónæma berkla í II. stigs rannsókninni á bedaquilini, var útsetningin (AUC) við stóra skammta svipuð hjá karlkyns rottum og tvöfalt hærri hjá kvenkyns rottum fyrir bedaquilin, og þrefalt hærri hjá karlkyns rottum og tvöfalt hærri hjá kvenkyns rottum fyrir M2.

In vitro og in vivo rannsóknir á erfðaefni benda til þess að bedaquilin hafi hvorki stökkbreytandi né krabbameinsvaldandi áhrif.

Bedaquilin hafði engin áhrif á frjósemi þegar það var metið hjá kvenrottum. Í rannsókn á frjósemi brást getnaður hjá 3 af 24 karlrottum sem höfðu fengið bedaquilin. Eðlileg sæðisframleiðsla og eðlilegur fjöldi sæðisfrumna í eistnalyppu var hjá þessum dýrum. Ekkert óeðlilegt kom fram í byggingu eistna og eistnalyppa eftir allt að 6 mánaða meðferð með bedaquilini. Engin bedaquilin- tengd eituráhrif á þroska sem skipta máli komu fram hjá rottum og kanínum. Samsvarandi plasmaútsetning var 2-falt hærri hjá rottum samanborið við hjá mönnum. Engar aukaverkanir á þroska fyrir og eftir fæðingu komu fram hjá rottum í rannsókn á útsetningu hjá móður sem var sambærileg og útsetning hjá mönnum og hjá afkvæmum 3-falt hærri en hjá fullorðnum mönnum. Engin áhrif voru á móður sem fékk bedaquilin við hvaða skammta sem var, hvorki á kynþroska, atferlisþroska, mökunarhæfni, frjósemi, æxlun á fyrstu afkomendakynslóð (F1). Við stóra skammta dró úr líkamsþyngd hjá afkvæmum á mjólkurgjafatímabilinu eftir útsetningu fyrir bedaquilini úr mjólk en ekki vegna útsetningar í móðurkviði. Þéttni bedaquilins í mjólk var 6-12-falt hærri en hámarksþéttni í plasma hjá móður.

Mat á áhættu fyrir lífríkið

Rannsóknir á mati á áhættu fyrir lífríkið hafa sýnt að bedaquilin getur verið þrávirkt eiturefni sem safnast upp í lífverum (PBT (persistent, bioaccumulative and toxic)) (sjá kafla 6.6).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mjólkursykureinhýdrat

Maíssterkja

Hypromellósi

Polysorbat 20 Örkristallaður sellulósi Kroskarmellósi natríum Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Töflur pakkaðar í:

-ál/ál filmuþynnur: 3 ár

-hvít háþéttni pólýetýlen (HDPE) glös: 3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

Geymið í upprunalegu íláti eða umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

188 töflur í hvítu HDPE glasi með öryggisloki úr pólýprópýleni (PP) og innsiglað með álþynnu.

Askja sem inniheldur 4 þynnuspjöld sem töflunum er þrýst úr (6 töflur á hverju spjaldi). Töflunum er pakkað í ál/ál filmuþynnur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Þetta lyf getur skapað hættu fyrir umhverfið.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur (sjá kafla 5.3).

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 5. mars 2014.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. desember 2016.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf