Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSoliris
ATC-kóðiL04AA25
Efnieculizumab
FramleiðandiAlexion Europe SAS

1.HEITI LYFS

Soliris 300 mg innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Eculizumab er mannaaðlagað einstofna (IgG2/4κ) mótefni sem framleitt er í NS0-frumulínu með DNA raðbrigðatækni.

Eitt 30 ml hettuglas inniheldur 300 mg af eculizumabi (10 mg/ml).

Eftir þynningu er lokastyrkur innrennslislausnar 5 mg/ml.

Hjálparefni með þekkta verkun: Natríum (5 mmól í hverju hettuglasi)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Glær, litlaus, lausn með sýrustigi (pH) 7,0.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Soliris er ætlað til notkunar handa fullorðnum og börnum til meðferðar á:

-Blóðrauðamigu sem kemur í köstum að nóttu til (PNH).

Klínískur árangur hefur sést hjá sjúklingum með blóðrauðalos og eitt eða fleiri klínísk einkenni sem benda til mjög virks sjúkdóms, óháð fyrri blóðgjöfum (sjá kafla 5.1).

-Ódæmigerðu blóðlýsuþvageitrunarheilkenni (aHUS) (sjá kafla 5.1).

Soliris er ætlað til notkunar handa fullorðnum til meðferðar á:

-Þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári (gMG) hjá sjúklingum sem hafa mótefni gegn acetýlkólín- viðtakanum (AChR) (sjá kafla 5.1).

4.2SKAMMTAR OG LYFJAGJÖF

Heilbrigðisstarfsmaður verður að gefa Soliris undir eftirliti læknis sem hefur reynslu í meðferð sjúklinga með blóð-, nýrna- eða tauga- og vöðvasjúkdóma.

Skammtar

Fullorðnir sjúklingar:

Við blóðrauðamigu sem kemur í köstum að nóttu til (PNH):

Meðferðaráætlun gegn PNH fyrir fullorðna sjúklinga (≥18 ára) er fólgin í fjögurra vikna upphafsmeðferð og síðan viðhaldsmeðferð:

Upphafsmeðferð: 600 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð vikulega fyrstu fjórar vikurnar.

Viðhaldsmeðferð: 900 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð fimmtu vikuna, fylgt eftir með 900 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð á 14 daga ± 2 daga fresti (sjá kafla 5.1).

Við ódæmigerðu blóðlýsuþvageitrunarheilkenni (aHUS) og þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári (gMG): Meðferðaráætlun gegn aHUS og þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári hjá fullorðnum sjúklingum (≥18 ára) er fólgin í fjögurra vikna upphafsmeðferð og síðan viðhaldsmeðferð:

Upphafsmeðferð: 900 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð vikulega fyrstu fjórar vikurnar.

Viðhaldsmeðferð: 1.200 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð fimmtu vikuna, fylgt eftir með 1.200 mg af Soliris gefin með 25-45 mín. innrennsli í bláæð á 14 daga ± 2 daga fresti (sjá kafla 5.1).

Börn með PNH eða aHUS:

Börn með PNH eða aHUS sem vega ≥ 40 kg fá meðferð samkvæmt skammtaráðleggingum fyrir fullorðna, í hvoru tilviki fyrir sig.

Hjá börnum sem eru með PNH eða aHUS sem vega minna en 40 kg er notuð eftirfarandi meðferðaráætlun fyrir Soliris:

Líkamsþyngd

Upphafsmeðferð

Viðhaldsmeðferð

sjúklings

 

 

30 til <40 kg

600 mg á viku x 2

900 mg í viku 3; síðan 900 mg aðra hverja viku

20 til <30 kg

600 mg á viku x 2

600 mg í viku 3; síðan 600 mg aðra hverja viku

10 til <20 kg

600 mg á viku x 1

300 mg í viku 2; síðan 300 mg aðra hverja viku

5 til <10 kg

300 mg á viku x 1

300 mg í viku 2; síðan 300 mg þriðju hverja viku

Soliris hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með PNH sem vega minna en 40 kg. Skammtar af Soliris fyrir PNH sjúklinga sem vega minna en 40 kg eru byggðir á skömmtum sem notaðir eru fyrir sjúklinga með aHUS sem vega minna en 40 kg.

Soliris hefur ekki verið rannsakað hjá börnum með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár.

Hjá fullorðnum með aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár og börnum með aHUS eru viðbótarskammtar af Soliris nauðsynlegir samhliða plasmatöku (plasmapheresis)/plasmaskiptum eða innrennsli með fersku frosnu plasma):

Tegund plasmainngrips

Síðasti Soliris

Viðbótarskammtur af

Tímasetning

 

skammtur

Soliris við hvert

viðbótarskammts af

 

 

inngrip með

Soliris

 

 

plasmatöku/-skiptum

 

 

 

eða innrennsli með

 

 

 

fersku frosnu plasma

 

Plasmataka eða

300 mg

300 mg við hverja

Innan 60 mínútna frá

plasmaskipti

 

plasmatöku- eða

hverri plasmatöku eða

 

 

plasmaskiptalotu

hverjum plasmaskiptum

 

≥600 mg

600 mg við hverja

 

 

 

plasmatöku- eða

 

 

 

plasmaskiptalotu

 

Innrennsli með fersku

≥300 mg

300 mg fyrir hverja

60 mínútum fyrir hverja

frosnu plasma

 

innrennslisgjöf af fersku

innrennslisgjöf af fersku

 

 

frosnu plasma

frosnu plasma

Eftirlit með meðferð

Hjá sjúklingum með aHUS skal fylgst með einkennum segaöræðakvilli (thrombotic microangiopathy, TMA) (sjá kafla 4.4 Rannsóknaeftirlit vegna aHUS).

Ráðlagt er að halda áfram meðferð með Soliris ævilangt hjá sjúklingum nema klínískar aðstæður krefjist að meðferð með Soliris sé hætt (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Gefa má Soliris sjúklingum 65 ára og eldri. Það er ekkert sem bendir til að gera þurfi sérstakar ráðstafanir við meðferð aldraðra – en reynsla af Soliris hjá öldruðum er enn takmörkuð.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun Soliris hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Lyfið á ekki að gefa með heildarskammtsinndælingu í bláæð. Soliris á aðeins að gefa með innrennsli í bláæð eins og lýst er hér að neðan.

Sjá leiðbeiningar um þynningu lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

Þynnta lausn af Soliris á að gefa með innrennsli í bláæð á 25-45 mín. hjá fullorðnum og 1-4 klst. hjá börnum með frjálsu innrennsli, með lyfjadælu eða innrennslisdælu. Ekki er nauðsynlegt að verja þynntu Soliris-lausnina fyrir ljósi á meðan hún er gefin sjúklingnum.

Fylgst skal með sjúklingum í eina klukkustund eftir innrennslisgjöf. Ef fram kemur aukaverkun meðan á gjöf Soliris stendur, má hægja á innrennslinu eða stöðva það eftir því sem læknir ákvarðar. Ef hægt er á innrennslinu má heildartími innrennslis ekki vera lengri en tvær klukkustundir hjá fullorðnum og unglingum (á aldrinum 12 ára til yngri en 18 ára) og fjórar klukkustundir hjá börnum yngri en 12 ára.

Þrálátt útbreitt vöðvaslensfár

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að klínískri svörun sé venjulega náð eftir 12 vikna meðferð með Soliris. Íhuga skal að hætta meðferðinni hjá sjúklingi sem sýnir engar vísbendingar um ávinning af meðferðinni eftir 12 vikur.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir eculizumabi, músapróteinum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Meðferð með Soliris má ekki hefja hjá sjúklingum (sjá kafla 4.4.):

-með Neisseria meningitidis sýkingu sem ekki hefur tekist að hefta

-sem hafa ekki verið bólusettir gegn Neisseria meningitidis nema ef þeir fá varnandi meðferð með viðeigandi sýklalyfjum þar til 2 vikum eftir bólusetningu.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ekki er búist við að Soliris hafi áhrif á vanmyndunarþátt blóðleysis hjá sjúklingum með PNH:

Meningókokkasýking

Sökum verkunarmáta Soliris eykur lyfið næmi fyrir meningókokkasýkingu (Neisseria meningitidis). Meningókokkasjúkdómur af völdum hvaða sermihóps sem er gæti komið upp. Til þess að draga úr hættu á sýkingu ber að bólusetja alla sjúklinga a.m.k. tveim vikum áður en Soliris er gefið, nema hættan á því að seinka meðferð með Soliris vegi þyngra en hættan á að fá meningókokkasýkingu. Sjúklingar sem hefja meðferð með Soliris innan við 2 vikum eftir að hafa fengið bólusetningu gegn meningókokkum verða að fá viðeigandi varnandi meðferð með sýklalyfjum þar til 2 vikum eftir bólusetninguna. Mælt er með bóluefnum gegn sermihópum A, C, Y, W 135 og B ef þau eru tiltæk til

að koma í veg fyrir smit frá þessum meningókokkasermihópum sem venjulega eru sjúkdómsvaldandi. Sjúklinga verður að bólusetja samkvæmt gildandi verklagi fyrir bólusetningar í hverju landi.

Bólusetning getur virkjað komplementa enn frekar og leitt til þess að sjúklingar með komplementmiðlaða sjúkdóma, þ.m.t. PNH, aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár, geta fundið fyrir auknum einkennum undirliggjandi sjúkdóma, svo sem blóðrauðalosi (PNH), segaöræðakvilla (aHUS) eða versnandi vöðvaslensfári (þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári). Því ætti að fylgjast vel með sjúkdómseinkennum sjúklingsins í kjölfar ráðlagðra bólusetninga.

Ekki er víst að bólusetning nægi til að koma í veg fyrir meningókokkasýkingu. Taka skyldi tillit til opinberra reglna um viðeigandi notkun bakteríueyðandi efna. Greint hefur verið frá alvarlegum eða lífshættulegum meningókokkasýkingum hjá sjúklingum í meðferð með Soliris. Fylgst skyldi með öllum sjúklingum varðandi snemmkomin einkenni meningókokkasýkingar, og þeir metnir án tafar ef grunur leikur á sýkingu og þeim gefin viðeigandi sýklalyf ef nauðsyn krefur. Kynna skal sjúklingum slík merki og einkenni og til hvaða ráða þeir skuli taka til að leita læknis án tafar. Læknar verða að ræða ávinning og áhættu meðferðar með Soliris við sjúklinga og afhenda þeim bækling með upplýsingum fyrir sjúklinga og öryggiskort fyrir sjúklinga (sjá fylgiseðil með upplýsingum fyrir sjúklinga).

Aðrar almennar sýkingar

Sökum verkunarmáta Soliris ber að gæta varúðar við gjöf lyfsins hjá sjúklingum með virkar almennar sýkingar. Sjúklingar geta haft aukið næmi fyrir sýkingum, sérstaklega bakteríum sem hafa hjúp. Veita skal sjúklingum upplýsingar úr fylgiseðli til þess að vekja athygli þeirra á hugsanlegum alvarlegum sýkingum og einkennum þeirra.

Viðbrögð við innrennslisgjöf

Gjöf Soliris getur valdið viðbrögðum við innrennslisgjöfinni eða ónæmismyndun, sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum (þ.m.t. bráðaofnæmi), þótt raskanir í ónæmiskerfi innan 48 klukkustunda frá gjöf Soliris væru ekki frábrugðnar röskunum við lyfleysumeðferð, í rannsókn hjá sjúklingum með PNH, aHUS, þrálátt útbreitt vöðvaslensfár og öðrum rannsóknum sem gerðar voru á Soliris. Í klínískum rannsóknum sýndu engir sjúklingar með PNH, aHUS eða þrálátt útbreitt vöðvaslensfár viðbrögð við innrennslisgjöf sem leiddu til þess að hætta varð gjöf Soliris. Stöðva skal gjöf Soliris hjá öllum sjúklingum sem fá alvarleg viðbrögð við innrennslisgjöfinni og veita þeim viðeigandi læknismeðferð.

Ónæmingargeta

Vart hefur orðið við sjaldgæf mótefnaviðbrögð hjá sjúklingum, sem fengu meðferð með Soliris, í öllum klínískum rannsóknum. Í rannsóknum á PNH með samanburði við lyfleysu var greint frá mótefnasvörun með tíðni (3,4%) sem er svipuð og við gjöf lyfleysu (4,8%).

Hjá sjúklingum með aHUS sem fengu meðferð með Soliris greindust mótefni gegn Soliris hjá 3/100 (3%) samkvæmt ECL-prófi (ECL bridging format assay). Lág jákvæð gildi hlutleysandi mótefna komu fram hjá 1 af 100 sjúklingum (1%) með aHUS.

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári sýndi enginn sjúklingur (0/62) sem fékk meðferð með Soliris mótefnasvörun gegn lyfinu meðan á 26 vikna virku meðferðinni stóð. Ekki hefur orðið vart við neina fylgni milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Ónæmisaðgerð

Áður en sjúklingum með PNH, aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár er gefið Soliris er mælt með því að þeir undirgangist ónæmisaðgerð samkvæmt gildandi leiðbeiningum um ónæmisaðgerðir. Auk þess ber að bólusetja alla sjúklinga gegn meningókokkasýkingu a.m.k. tveim vikum áður en þeim er gefið Soliris, nema hættan á því að seinka meðferð með Soliris vegi þyngra en hættan á að fá meningókokkasýkingu. Sjúklingar sem hefja meðferð með Soliris innan við 2 vikum eftir að hafa fengið bólusetningu gegn meningókokkum verða að fá viðeigandi varnandi meðferð með sýklalyfjum þar til 2 vikum eftir bólusetninguna. Mælt er með bóluefnum gegn sermihópum A, C, Y, W 135 og B ef þau eru tiltæk til að koma í veg fyrir smit frá þessum meningókokkasermihópum sem venjulega eru sjúkdómsvaldandi (sjá Meningókokkasýkingu).

Sjúklinga yngri en 18 ára verður að bólusetja gegn sýkingum af völdum Haemophilus influenazae og pneumókokka og nauðsynlegt er að fylgja ráðleggingum um bólusetningar í hverju landi nákvæmlega fyrir hvern aldurshóp.

Bólusetning getur virkjað komplementa enn frekar og leitt til þess að sjúklingar með komplementmiðlaða sjúkdóma, þ.m.t. PNH, aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár geta fundið fyrir auknum einkennum undirliggjandi sjúkdóma, svo sem blóðrauðalosi (PNH), segaöræðakvilla (aHUS) eða versnandi vöðvaslensfári (þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári). Því ætti að fylgjast vel með sjúkdómseinkennum sjúklingsins í kjölfar ráðlagðra bólusetninga.

Segavarnarmeðferð

Meðferð með Soliris ætti ekki að breyta segavarnarmeðferð.

Meðferðir með ónæmisbælandi- og andkólínesterasalyfjum

Sjúklingar í klínískum rannsóknum á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári héldu áfram meðferð með ónæmisbælandi lyfjum og andkólínesterasalyfjum meðan á meðferð með Soliris stóð. Stöðvun meðferða með ónæmisbælandi lyfjum og andkólínesterasalyfjum meðan á meðferð með Soliris á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári stóð var ekki metin í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu. Í opnu framhaldsrannsókninni (rannsókn ECU-MG-302) höfðu læknar val um að aðlaga bakgrunnsmeðferðir með ónæmisbælandi lyfjum. Í þessum tilvikum var dagskammtur a.m.k. eins

ónæmisbælandi lyfs minnkaður hjá 47% sjúklinga. Algengasta ástæðan fyrir breytingu á meðferð með ónæmisbælandi lyfjum var framför hvað varðar einkenni vöðvaslensfárs meðan á meðferð með eculizumabi stóð. Þegar dregið er úr meðferð með ónæmisbælandi lyfjum og andkólínesterasalyfjum eða hún stöðvuð, skal fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til einkenna um sjúkdómsversnun.

Rannsóknaeftirlit vegna PNH

Fylgst skyldi með því hvort sjúklingar með PNH sýna merki eða einkenni um blóðrauðalos í æðum, þ.m.t. gildi laktat-dehýdrógenasa í sermi (LDH). Með sama hætti skyldi fylgst með sjúklingum með PNH, sem gefið er Soliris, varðandi blóðrauðalos í æðum með því að mæla LDH-gildi og vera kann að aðlaga verði skammta innan ráðlagðrar gjafaáætlunar í 14+/-2 daga í viðhaldsmeðferðinni (á allt að 12 daga fresti).

Rannsóknaeftirlit vegna aHUS

Fylgjast skal með sjúklingum með aHSU sem gefið er Soliris m.t.t. segaöræðakvilla með talningu blóðflagna, þéttni LDH og kreatíníns í sermi og vera kann að aðlaga verði skammta innan ráðlögðu fjórtán daga ± 2 daga gjafaáætlunarinnar við viðhaldsmeðferð (allt að 12. hvern dag).

Stöðvun meðferðar við PNH

Ef sjúklingar með PNH hætta að taka Soliris, skal fylgjast náið með þeim með tilliti til einkenna um alvarlegt blóðrauðalos í æðum. Alvarlegt blóðrauðalos greinist af hærra LDH-gildi í sermi en áður en meðferð hófst, ásamt eftirfarandi: meira en 25% raunminnkun á PNH-klónstærð (ef ekki er um að ræða þynningu vegna blóðgjafar) á einni viku eða styttri tíma; blóðrauðaþéttni < 5 g/dl eða lækkun um > 4 g/dl á einni viku eða styttri tíma; hjartaöng; breyting á andlegu ástandi; 50% aukning á kreatíníngildi í sermi; eða segamyndun. Fylgjast þarf með sérhverjum sjúklingi, sem hættir notkun Soliris, í a.m.k. 8 vikur til að greina alvarlegt blóðrauðalos og önnur viðbrögð.

Ef alvarlegt blóðrauðalos kemur fyrir eftir að meðferð með Soliris hefur verið stöðvuð koma eftirtaldar ráðstafanir/meðferðir til greina: blóðgjöf (með rauðkornaþykkni) eða blóðskipti ef rauðakornafjöldinn í PNH er > 50% af heildarfjölda rauðkorna við flæðimælingu; segavarnandi meðferð; barksterar; eða endurtekin gjöf Soliris. Í klínískum rannsóknum á PNH hættu 16 sjúklingar í meðferð með Soliris. Alvarlegt blóðrauðalos kom ekki í ljós.

Stöðvun meðferðar við aHUS

Fylgikvillar segaöræðakvilla hafa komið fram hjá sumum sjúklingum aðeins 4 vikum eftir að meðferð með Soliris var hætt og í allt að 127 vikur eftir að meðferð var hætt. Aðeins skal íhuga að stöðva meðferðina ef hægt er að réttlæta það læknisfræðilega.

Í klínískum rannsóknum á aHUS hættu 61 sjúklingur (21 barn) í meðferð með Soliris og miðgildið fyrir eftirfylgnitímann var 24 vikur. Eftir að meðferð var hætt komu fram fimmtán tilvik alvarlegra fylgikvilla segaöræðakvilla hjá 12 sjúklingum og 2 tilvik alvarlegra fylgikvilla segaöræðakvilla komu fram hjá 2 sjúklingum til viðbótar sem fylgdu meðferðaráætlun með minni skömmtum af Soliris, sem er ekki samkvæmt samþykktri meðferðaráætlun (sjá kafla 4.2). Alvarlegir fylgikvillar segaöræðakvilla komu fram hjá sjúklingum óháð því hvort þeir voru með þekkta genastökkbreytingu, mikla áhættuþætti fyrir genafjölbreytni eða sjálfsmótefni. Aðrir alvarlegir fylgikvillar komu einnig fram hjá þessum sjúklingum, þ.m.t. alvarleg versnun á nýrnastarfsemi, innlögn á sjúkrahús vegna sjúkdómsins og versnun sjúkdómsins í nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf á himnuskiljun. Þrátt fyrir að meðferð með Soliris væri hafin að nýju eftir að henni hafði verið hætt kom fram versnun í nýrnasjúkdóm á lokastigi hjá einum sjúklingi.

Ef sjúklingar með aHUS hætta meðferð með Soliris, skal fylgjast náið með þeim með tilliti til einkenna alvarlegra fylgikvilla segaöræðakvilla. Hugsanlega nægir eftirlit ekki til að spá fyrir um eða koma í veg fyrir alvarlega fylgikvilla segaöræðakvilla hjá sjúklingum með aHUS eftir að meðferð með Soliris hefur verið hætt.

Alvarlega fylgikvilla segaöræðakvilla eftir að meðferð er hætt má greina með (i) einhverjum tveimur eða endurtekinni einni tegund eftirfarandi mælinga: fækkun blóðflagna um 25% eða meira samanborið við annað hvort grunngildi eða hámarksfjölda meðan á meðferð með Soliris stóð; hækkun kreatíníns í sermi um 25% eða meira samanborið við grunngildi eða lægsta gildi meðan á meðferð með Soliris stóð; eða hækkun LDH í sermi um 25% eða meira samanborið við grunngildi eða lægsta gildi meðan á meðferð með Soliris stóð; eða (ii) einhverju eftirfarandi einkenna; breyting á andlegu ástandi eða flog; hjartaöng eða andnauð; eða blóðsegi.

Ef alvarlegir fylgikvillar segaöræðakvilla koma fram eftir að notkun Soliris er hætt, skal íhuga að hefja meðferð með Soliris aftur, veita stuðning með plasmatöku/plasmaskiptum, eða veita viðeigandi stuðningsmeðferð sem beinist að sérstökum líffærum þ.m.t. nýrnaaðstoð með himnuskiljun, öndunarstuðning með öndunarvél eða segavarnarlyf.

Stöðvun meðferðar á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári:

Notkun Soliris við meðferð á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári hefur aðeins verið rannsökuð við langtímameðferð. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem hætta á meðferð með Soliris með tilliti til einkenna um sjúkdómsversnun.

Fræðsluefni

Allir læknar sem ætla að ávísa Soliris verða að tryggja að þeir þekki ávísunarleiðbeiningar fyrir lækna. Læknar verða að ræða við sjúklinga um kosti og áhættu tengda meðferð með Soliris og afhenda þeim bækling með upplýsingum fyrir sjúklinga og öryggiskort sjúklinga.

Sjúklingar skulu fá fyrimæli um að ef þeir fái hita, höfuðverk ásamt hita og/eða stífum hnakka eða ljósnæmi, skuli þeir tafarlaust leita til læknis þar sem þessi einkenni gætu bent til sýkingar af völdum meningókokka.

Hjálparefni

Þetta lyf inniheldur 5 mmól af natríum í hverju hettuglasi. Þetta ber að hafa í huga hjá sjúklingum sem eru á natríumskertu fæði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í allt að 5 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar klínískar upplýsingar um notkun Soliris á meðgöngu. Dýrarannsóknir á áhrifum á æxlun hafa ekki verið gerðar á eculizumab (sjá kafla 5.3).

Vitað er að manna IgG fer gegnum fylgjuþröskuldinn hjá mönnum og því kann eculizumab að koma í veg fyrir virkni komplementa í blóðrás fósturs. Ekki skal nota Soliris á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort eculizumab er skilið út í brjóstamjólk. Þar eð mörg lyf og ónæmisglóbúlín berast í brjóstamjólk, og vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum á brjóstmylkinga, ber að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð stendur og í allt að 5 mánuði að lokinni meðferð.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar neinar sértækar rannsóknir á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Soliris hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Stuðningsgögn um öryggi fengust úr 29 klínískum rannsóknum sem er lokið og einni sem enn stendur yfir sem tóku til 1.407 sjúklinga sem fengu eculizumab í tíu mismunandi sjúkdómshópum, þ.m.t. PNH, aHUS og þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári. Algengasta aukaverkunin var höfuðverkur (kom aðallega fyrir í upphafsfasanum) og af öllum meningókokkasýkinguma var sú alvarlega aukaverkun sem oftast var tilkynnt um sýklasótt af völdum meningókokka.

Tafla með lista yfir aukaverkanir

Tafla 1 sýnir aukaverkanirnar sem komu fram eftir að lyfið var sett á markað og í klínískum rannsóknum með eculizumabi, þ.m.t. á PNH, aHUS og þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári, sem er lokið. Aukaverkanir sem greint var frá í tíðni sem var mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) eða mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) af völdum eculizumabs eru skráðar samkvæmt líffæraflokkum og völdum skilgreiningum (preferred terms). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá 1.407 sjúklingum sem tóku þátt í klínískum heildarrannsóknum með eculizumabi, þ.m.t. á sjúklingum með PNH, aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár, sem og eftir að lyfið kom á markað

MedDRA-flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

eftir líffærum

algengar

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til <1/100)

(≥1/10.000 til <1/1.000)

 

(≥1/10)

<1/10)

 

 

Sýkingar af

 

Lungnabólga,

Meningókokka-

Sýking af völdum

völdum sýkla og

 

sýking í efri

sýkinga, sýklasótt,

Aspergillusb,

sníkjudýra

 

öndunarvegi,

sýklasóttarlost,

liðbólga af völdum bakteríab,

 

 

nefkoksbólga,

lífhimnubólga,

lekandasýking í þvag- og

 

 

þvagfærasýking,

sýking í neðri

kynvegi,

 

 

áblástur

öndunarvegi,

sýking af völdum

 

 

 

sveppasýking,

Haemophilus influenzae,

 

 

 

veirusýking,

kossageit,

 

 

 

berkjubólga, ígerð,

tannholdsbólga

 

 

 

húðbeðsbólga,

 

 

 

 

inflúensa, sýking í

 

 

 

 

meltingarvegi,

 

 

 

 

blöðrubólga, sýking,

 

 

 

 

skútabólga, sýking í

 

 

 

 

tönnum

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Illkynja sortuæxli,

illkynja (einnig

 

 

 

mergmisþroski

blöðrur og separ)

 

 

 

(myelodysplastic syndrome)

Blóð og eitlar

 

Hvítkornafæð,

Blóðflagnafæð,

Blóðrauðalos*, óeðlilegur

 

 

blóðleysi

eitilfrumnafæð

storkuþáttur, kekkjun rauðra

 

 

 

 

blóðkorna, storkutruflanir

Ónæmiskerfi

 

 

Bráðaofnæmis-

 

 

 

 

viðbrögð,

 

 

 

 

ofnæmi

 

Innkirtlar

 

 

 

Basedow’s-sjúkdómur

Efnaskipti og

 

 

Minnkuð matarlyst

 

næring

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

Þunglyndi, kvíði,

Óvenjulegir draumar,

 

 

 

skapsveiflur

svefntruflanir

Taugakerfi

HöfuðverkurSundl,

Náladofi

Yfirlið

 

 

bragðskyns-

 

 

 

 

truflun, skjálfti

 

 

Augu

 

 

Þokusýn

Erting í augnslímhúð

Eyru og

 

 

Eyrnasuð, svimi

 

völundarhús

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

Háþrýstingur

Aukinn

Margúll

 

 

 

háþrýstingur, lágur

 

 

 

 

blóðþrýstingur,

 

 

 

 

hitakóf, æðakvilli

 

Öndunarfæri,

 

Hósti, verkir í

Andþyngsli,

 

brjósthol og

 

munni og koki

blóðnasir,

 

miðmæti

 

 

hálssærindi,

 

 

 

 

nefstífla, nefrennsli

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur,

Hægðatregða,

Bakflæðissjúkdómur, verkir í

 

 

uppköst, ógleði,

meltingaróþægindi,

tannholdi

 

 

kviðverkir

þaninn kviður

 

Lifur og gall

 

 

 

Gula

MedDRA-flokkun Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

eftir líffærum

algengar

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til <1/100)

(≥1/10.000 til <1/1.000)

 

(≥1/10)

<1/10)

 

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot, kláði,

Ofsakláði, roðaþot,

Húðbólga, aflitun húðar

 

 

hárlos

depilblæðingar,

 

 

 

 

ofsvitnun,

 

 

 

 

húðþurrkur

 

Stoðkerfi og

 

Liðverkir,

Vöðvakrampar,

Kjálkastjarfi

stoðvefur

 

vöðvaverkir,

beinverkir,

 

 

 

útlimaverkir

bakverkir,

 

 

 

 

hálsverkir, þroti í

 

 

 

 

liðum

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Skert

Blóð í þvagi

 

 

 

nýrnastarfsemi,

 

 

 

 

þvaglátstregða

 

Æxlunarfæri og

 

 

Sjálfkrafa ris

 

brjóst

 

 

getnaðarlims,

 

 

 

 

tíðatruflanir

 

Almennar

 

Sótthiti, hrollur,

Bjúgur, óþægindi

Lyf fer utan æðar, náladofi á

aukaverkanir og

 

þreyta,

fyrir brjósti,

stungustað, hitatilfinning

aukaverkanir á

 

inflúensulík

máttleysi,

 

íkomustað

 

veikindi

brjóstverkur, verkur

 

 

 

 

á innrennslisstað

 

Rannsóknaniðurst

 

 

Hækkun alanín

Jákvætt Coombs prófb

öður

 

 

amínótransferasa,

 

 

 

 

hækkun aspartat

 

 

 

 

amínótransferasa,

 

 

 

 

hækkun

 

 

 

 

gammaglútamýl-

 

 

 

 

transferasa, lækkuð

 

 

 

 

blóðkornaskil,

 

 

 

 

lækkaður blóðrauði

 

Áverkar og

 

 

Viðbrögð við

 

eitranir

 

 

innrennslisgjöf

 

*Sjá málsgrein. Lýsing á völdum aukaverkunum

a=Meningókokkasýking felur í sér eftirfarandi sjúklingahóp: Sýklasótt af völdum meningókokka, heilahimnubólga af völdum meningókokka, sýking af völdum Neisseria; b=Aukaverkanir úr tilkynningum eftir markaðssetningu

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í öllum klínísku rannsóknunum, þ.m.t. klínískum rannsóknum á PNH og aHUS, var alvarlegasta aukaverkunin meningókokkablóðsýking (sjá kafla 4.4). Ekki var greint frá neinum meningókokkasýkingum í klínískum rannsóknum sem lokið er á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári.

Mótefni gegn Soliris greindust hjá 2% sjúklinga með PNH samkvæmt ELISA-prófi og hjá 3% sjúklinga samkvæmt ECL-prófi. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári komu engin mótefni gegn lyfinu fram. Eins og um er að ræða með öll prótein er möguleiki á ónæmismyndun.

Greint hefur verið frá rauðalostilvikum við aðstæður þar sem gleymst hefur að taka skammt af Soliris, eða hann verið tekinn of seint í klínískum rannsóknum á PNH (sjá einnig kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tilvikum fylgikvilla segaöræðakvilla þegar gleymst hefur eða tafist að taka Soliris skammta í klínískum rannsóknum á aHUS (sjá einnig kafla 4.4).

Börn

Hjá börnum og unglingum með PNH (á aldrinum 11 ára til yngri en 18 ára) sem tóku þátt í rannsókn M07-005 á PNH hjá börnum var öryggi við notkun svipað og kom fram hjá fullorðnum sjúklingum með PNH. Algengasta skráða aukaverkunin hjá börnum var höfuðverkur.

Hjá sjúklingum með aHUS var öryggi við notkun hjá unglingum (sjúklingum á aldrinum 12 ára til yngri en 18 ára) í samræmi við það sem kom fram hjá fullorðnum. Hjá börnum með aHUS (á aldrinum 2 mánaða til yngri en 18 ára) sem tóku þátt í aHUS rannsóknum C08-002, C08-003, C09-001r og C10-003, virtist öryggi við notkun svipað og kom fram hjá fullorðnum með aHUS. Öryggi við notkun virðist vera svipað hjá mismunandi aldurshópum barna.

Solaris hefur ekki verið rannsakað hjá börnum með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár.

Aldraðir

Ekki var greint frá neinum heildarmun á öryggi á milli aldraðra (≥ 65 ára) og yngri sjúklinga með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár (< 65 ára) (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Upplýsingar um öryggi úr öðrum klínískum rannsóknum

Upplýsingar sem styðja öryggi hafa verið fengnar úr 13 klínískum rannsóknum sem er lokið á

856 sjúklingum sem gefið var eculizumab sem tilheyrðu mismunandi sjúkdómahópum öðrum en PNH, aHUS eða þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári. Dæmi var um einn óbólusettan sjúkling sem greindist með sjálfvakta nýrahnoðrahimnubólgu sem fékk meningókokkamengisbólgu. Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með aðra sjúkdóma en PNH, aHUS eða þrálátt útbreitt vöðvaslensfár voru svipaðar þeim sem sjúklingar með PNH, aHUS eða þrálátt útbreitt vöðvaslensfár greindu frá (sjá

töflu 1 fyrir ofan). Engar sérstakar aukaverkanir hafa komið fram í þessum klínísku rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA25

Soliris er mannaaðlagað, einstofna raðbrigðamótefni IgG2/4κ sem binst C5-komplementpróteini manna og kemur í veg fyrir virkjun endakomplements. Soliris-mótefni inniheldur mannasvæði sem alltaf er hið sama og músasvæði sem eru bindiákvarðandi og tengd eru breytilegum létt- og þungkeðjusvæðum manna. Soliris er gert úr 448 þungum amínósýrukeðjum og tveim 214 amínósýruléttkeðjum með mólþyngd u.þ.b. 148 kDa.

Soliris er framleitt í tjáningarkerfi músamergæxlis (NS0 frumulínu) og hreinsað með samsækni- og jónaskiptalitskiljun. Framleiðsla lyfsins felur m.a. í sér sérstaka veiruhömlun og brottnámsskref.

Verkunarháttur

Eculizumab, hið virka innihaldsefni Soliris, er hemill á endakomplement sem binst sértækt við komplementpróteinið C5 af mikilli sækni og hamlar þannig skiptingu þess í C5a og C5b og kemur í veg fyrir myndun komplementsamstæðunnar C5b-9. Eculizumab varðveitir snemmkomna þætti komplentvirkjunar sem eru nauðsynlegir fyrir opsónun örvera og úthreinsun ónæmissamstæðna.

Hjá sjúklingum með PNH hindrar meðferð með Soliris stjórnlausa endakomplementvirkni og þannig komplementmiðlað blóðrauðalos í æðum.

Hjá flestum sjúklingum með PNH nægir eculizumab-styrkur í sermi, sem nemur u.þ.b. 35 míkróg/ml til nær algerrar hömlunar á endakomplementmiðluðu blóðrauðalosi í æðum.

Langvarandi gjöf Soliris olli hraðri og viðvarandi minnkun á komplementmiðluðu blóðrauðalosi hjá sjúklingum með PNH.

Hjá sjúklingum með aHUS hindrar meðferð með Soliris stjórnlausa endakomplementvirkjun og þannig komplementmiðlaða segaöræðakvilla.

Allir sjúklingar sem fengu meðferð með Solaris, skv. ráðleggingum, sýndu skjóta og viðvarnadi minnkun á endakomplementvirkni. Hjá öllum sjúklingum með aHUS, nægir eculizumbabstyrkur í sermi sem nemur u.þ.b. 50-100 míkróg/ml til nær algerrar hömlunar á endakomplementvirkni. Langvarandi gjöf Soliris leiddi til skjótrar og viðvarandi minnkunar á komplementmiðluðum segaöræðakvilla hjá sjúklingum með aHUS.

Hjá sjúklingum með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár veldur stjórnlaus endakomplementvirkjun rofi sem háð er himnuárásarflóka (membrane attack complex (MAC)) og C5a-háðri bólgu við taugavöðvamótin sem veldur bilun í tauga- og vöðvaboðum. Langvarandi gjöf Soliris veldur tafarlausri, fullkominni og viðvarandi hömlun á endakomplementvirkni.

Klínísk verkun og öryggi

Blóðrauðamiga sem kemur í köstum að nóttu til (PNH)

Öryggi og verkun Soliris hjá PNH-sjúklingum með blóðrauðalos var metið í tvíblindri, 26 vikna, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu (C04-001). PNH-sjúklingar voru einnig teknir til meðferðar með Soliris í einsarms 52 vikna rannsókn (C04-002) og í langtímaframhaldsrannsókn (E05- 001). Sjúklingarnir fengu meningókokkabólusetningu áður en þeim var gefið Soliris. Í öllum rannsóknunum var skammtur eculizumab 600 mg á 7 ± 2 daga fresti í fjórar vikur og síðan 900 mg

7 ± 2 dögum síðar, og svo 900 mg á 14 ± 2 daga fresti á meðan rannsókn stóð. Soliris var gefið sem innrennsli í bláæð á 25-45 mínútum. Einnig var byrjað á skráningu með áhorfi og án inngrips hjá sjúklingum með PNH (M07-001) í því skyni að lýsa eiginleikum eðlilegrar framvindu PNH hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður og klínískum niðurstöðum meðan á meðferð með Soliris stóð.

Í rannsókninni C04-001 (TRIUMPH) fengu PNH-sjúklingar, sem höfðu fengið a.m.k. fjórar blóðgjafir á undanförnum 12 mánuðum, höfðu 10% af PNH frumum staðfest með frumuflæðimælingu, og blóðflagnatalningu sem nam a.m.k. 100.000/míkrólítra, ýmist Soliris (n = 43) eða lyfleysu (n = 44). Fyrir slembiröðun í hópa gengust allir sjúklingar undir upphafseftirlit í tiltekinn tíma til þess að fá staðfestingu á þörf fyrir rauðkornablóðgjöf og til að fá staðfestingu á blóðrauðastyrk („viðmiðunarmarkið“) sem skilgreinir niðurstöðu blóðrauðastöðugleika og árangur blóðgjafar. Viðmiðunarmark blóðrauða var lægra en eða jafnt 9 g/dl hjá sjúklingum með einkenni og lægra en eða jafnt 7 g/dl hjá sjúklingum án einkenna. Aðalendapunktar verkunar voru blóðrauðastöðugleiki (sjúklingar, sem viðhéldu blóðrauðastyrk allan 26 vikna tímann ofan við viðmiðunarmark blóðrauða og komust hjá rauðblóðkornagjöf allan 26 vikna tímann) og þörf fyrir blóðgjöf. Þreyta og heilsutengd lífsgæði voru aukaendapunktar sem skipta máli. Fylgst var með blóðrauðalosi einkum með því að mæla LDH-gildi og hlutfall PNH-rauðkorna var mælt með frumuflæðimælingu. Sjúklingum sem fengu

segavarnarlyf og barkstera til óstaðbundinnar notkunar (systemic) fyrir, voru gefin þessi lyf áfram. Í upphafi rannsóknar var nokkuð jöfn dreifing á helstu sérkennum sjúklinga (sjá töflu 2).

Í rannsókn án samanburðarhóps, C04-002 (SHEPHERD), var PNH-sjúklingum, sem höfðu fengið blóðgjöf a.m.k. einu sinni undanfarna 24 mánuði, og með a.m.k. 30.000 blóðflögur/míkrólítra, gefið Soliris á 52 vikna tímabili. Á sama tíma fengu þeir einnig önnur lyf, m.a. fengu 63% sjúklinganna segavarnarlyf og 40% sjúklinganna fengu barkstera til óstaðbundinnar notkunar. Sérkenni sjúklinga við upphaf rannsóknar eru sýnd í töflu 2.

Tafla 2: Lýðfræðiupplýsingar og sérkenni sjúklinga í rannsóknum C04-001 og C04-002

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Mælistærð

Lyfleysa

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Meðalaldur (staðalfrávik)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Kyn - Konur (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Saga um vanmyndunarblóðleysi eða MDS

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Samhliða gjöf segavarnarlyfja (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

 

 

 

 

Samhliða meðferð með

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

sterum/ónæmisbælandi meðferð (%)

 

 

 

 

 

 

 

Meðferð stöðvuð

 

 

 

 

PRBC undanfarna 12 mánuði (miðgildi

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0, 24,0)

8,0 (4,0, 24,0)

(Q1,Q3))

 

 

 

 

 

 

 

Meðalblóðrauðagildi (g/dl) við viðmiðun

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

(staðalfrávik)

 

 

 

 

 

 

 

LDH-gildi fyrir meðferð (miðgildi, U/l)

2.234,5

2.032,0

2.051,0

 

 

 

 

Óbundinn blóðrauði í upphafi

46,2

40,5

34,9

(miðgildi, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Í TRIUMPH-rannsókninni fengu sjúklingar, sem gefið var Soliris, marktækt minna (p< 0,001) blóðrauðalos sem leiddi til bóta á blóðleysi sem kom fram með auknum stöðugleika í blóðrauða og minni þörf fyrir rauðkornablóðgjafir í samanburði við sjúklinga sem gefin var lyfleysa (sjá töflu 3). Slík áhrif komu fram hjá sjúklingum innan hinna þriggja rauðkornablóðgjafarlaga (4-14 einingar; 15-25 einingar; > 25 einingar). Að liðnum þrem vikum í Soliris-meðferð sögðust sjúklingarnir vera minna þreyttir og hafa öðlast aukin heilsutengd lífsgæði. Vegna stærðar rannsóknarúrtaksins og tímalengdar reyndist ekki unnt að ákvarða áhrif Soliris á segamyndun. Í SHEPHERD-rannsókninni luku 96 af 97 skráðum sjúklingum rannsókninni (en einn sjúklingur dó í kjölfar segamyndunar). Minnkun á blóðrauðalosi í æðum, mælt í LDH-gildi í sermi, var viðhaldið á meðferðartímanum og leiddi til minni þarfar fyrir blóðgjöf, minni þarfar fyrir rauðkornablóðgjöf og minni þreytu. Sjá töflu 3.

Tafla 3: Niðurstöður varðandi verkun í rannsóknum C04-001 og C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

Soliris

P-gildi

Soliris

 

P-gildi

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundraðshlutfall sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með stöðugt blóðrauðagildi

< 0,001

Á ekki við

við lok rannsóknar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rauðkornagjöf meðan á

< 0,001

 

< 0,001

meðferð stóð (miðgildi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sloppið við blóðgjöf meðan á

< 0,001

 

< 0,001

meðferð stóð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDH-gildi við lok rannsóknar

2.167

< 0,001

 

< 0,001

(miðgildi, U/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatarmál undir þéttniferlinum

 

 

 

 

 

 

(AUC) LDH við lok

411.822

58.587

< 0,001

-632.264

 

< 0,001

rannsóknar (miðgildi U/l x

 

 

 

 

 

 

 

dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Óbundinn blóðrauði við lok

< 0,001

 

< 0.001

rannsóknar (miðgildi, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT-þreyta (virknistærð)

 

1,12

< 0,001

1.14

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

* Niðurstöður rannsóknar C04-002 miðast við samanburð fyrir og eftir meðferð.

Af 195 sjúklingum, sem hófu þátttöku í rannsóknunum C04-001, C04-002 og öðrum upphafs- rannsóknum, tóku PNH-sjúklingar, sem gefið var Soliris, þátt í langtímaframhaldsrannsókn (E05-001). Allir sjúklingarnir sýndu minnkun á blóðrauðalosi í æðum í allan þann tíma sem þeim var gefið Soliris, sem var á bilinu 10 til 54 mánuðir. Færri tilfelli segamyndunar komu fram meðan á Soliris meðferð stóð en á jafnlöngu tímabili fyrir meðferðina. Hins vegar hefur verið sýnt fram á þetta í klínískum rannsóknum án samanburðarhópa.

Stuðst var við PNH-skrána (M07-001) við mat á verkun Soliris hjá sjúklingum með PNH en enga sögu um gjöf rauðra blóðkorna. Þessir sjúklingar voru með mjög virkan sjúkdóm samkvæmt skilgreiningu sem fól í sér hækkuð gildi fyrir blóðrauðalos (LDH ≥ 1,5 x ULN) og að eitt eða fleiri af tengdum klínískum einkennum væru til staðar: þreyta, blóðrauðamiga, kviðverkur, mæði, blóðleysi (blóðrauði < 100 g/l), alvarlegt æðaáfall (þ.m.t. segamyndun), kyngingartregða eða ristruflun.

Í PNH-skránni kom fram minnkun á blóðrauðalosi og tengdum einkennum hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Soliris. Eftir 6 mánuði komu fram marktækt (p<0,001) lægri LDH-gildi (miðgildi LDH 305 U/l; tafla 4). Enn fremur fundu 74% sjúklinganna með enga sögu um blóðkornagjöf og sem fengu Soliris fyrir bata með klíníska þýðingu á FACIT-þreytukvarðanum (þ.e. stigaaukning um 4 stig eða meira) og 84% á EORTC-þreytukvarðanum (þ.e. lækkun um 10 stig eða meira).

Tafla 4: Niðurstöður verkunar (LDH-gildi og FACIT-þreyta) hjá sjúklingum með PNH og enga sögu um blóðgjöf í M07-001

 

M07-001

 

 

 

Breyta

Soliris

Engin blóðgjöf

 

 

 

LDH-gildi í upphafi

N=43

 

(miðgildi, U/l)

 

LDH-gildi eftir 6 mánuði

N=36

 

(miðgildi, U/l)

 

FACIT-þreyta, stig í upphafi

N=25

 

(miðgildi)

 

FACIT-þreyta, stig við síðasta

N=31

fyrirliggjandi mat

(miðgildi)

 

FACIT-þreyta er metin á kvarðanum 0–52 þar sem hærri gildi merkja minni þreytu

 

Ódæmigert blóðlýsuþvageitrunarheilkenni (aHUS)

Gögn frá 100 sjúklingum í fjórum framvirkum samanburðarrannsóknum, þremur hjá fullorðnum og unglingum (C08-002A/B, C08-003A/B og C10-004) og einni hjá börnum og unglingum (C10-003) og 30 sjúklingum í einni afturvirkri rannsókn (C09-001r) voru notaðar til að meta verkun Soliris við meðferð við aHUS.

C08-002A/B rannsóknin var framvirk, opin, samanburðarrannsókn sem safnaði saman sjúklingum í upphafsfasa aHUS með staðfest klínísk einkenni segaöræðakvilla, með fjölda blóðflagna ≤ 150 x 109/l þrátt fyrir plasmatöku/plamaskipti, og LDH og kreatínín í sermi yfir efri eðlilegum mörkum. C08-003A/B rannsóknin var framvirk, opin, samanburðarrannsókn sem safnaði saman sjúklingum með lengra komið aHUS, án greinilegra vísbendinga um klínísk einkenni segaöræðakvilla og sem fóru í plasmatöku/plamsaskipti í langan tíma (≥ 1 plasmataka/plasmaskipti aðra hverja viku og ekki meira en 3 plasmatökur/plasmaskipti/viku í a.m.k. 8 vikur fyrir fyrsta skammt). Sjúklingar í báðum framvirku rannsóknunum fengu meðferð með Soliris í 26 vikur og flestir sjúklinganna voru skráðir til þátttöku í langtíma, opna, framhaldsrannsókn. Allir sjúklingar sem tóku þátt í báðum framvirku rannsóknunum voru með þéttni ADAMTS-13 yfir 5%.

Sjúklingar fengu bólusetningu gegn meningókokkum áður en þeir fengu Soliris eða fengu varnandi meðferð með viðgeigandi sýklalyfjum þar til 2 vikum eftir bólusetningu. Í öllum rannsóknum var skammturinn af Soliris hjá fullorðnum og unglingum með aHUS 900 mg á 7 ± 2 daga fresti í 4 vikur, fylgt eftir með 1.200 mg 7 ± 2 dögum síðar og svo 1.200 mg á 14 ± 2 daga fresti meðan á rannsókninni stóð. Soliris var gefið sem innrennsli í bláæð á 35 mínútum. Meðferðaráætlun hjá börnum og unglingum sem vógu innan við 40 kg var skilgreind í samræmi við lyfjahvarfalíkan sem greindi ráðlagðan skammt og skammtaáætlun miðað við líkamsþyngd (sjá kafla 4.2).

Aðalendapunktar voru m.a. breytingar á fjölda blóðflagna frá grunngildi í C08-002A/B rannsókninni og ástand án segaöræðakvilla (TMA) tilvika í C08-003A/B rannsókninni. Viðbótar endapunktar voru m.a. tíðni TMA inngripa, blóðmeinafræðilegur bati, alger TMA svörun, breytingar á LDN, nýrnastarfsemi og lífsgæðum. Ástand án TMA tilvika var skilgreint sem 12 vikur án eftirfarandi: fækkun blóðflagna um > 25% frá grunngildi, plasmataka/plasmaskitpi, ný himnuskiljun. TMA inngrip voru skilgreind sem plasmataka/plasmameðferð eða ný himnuskiljun. Blóðmeinafræðilegur bati var skilgreindur sem eðlilegur fjöldi blóðflagna og LDN þéttni í jafnvægi í ≥ 2 mælingar í röð í ≥ 4 vikur. Alger TMA svörun var skilgreind sem blóðmeinafræðilegur bati og ≥ 25% lækkun kreatíníns í sermi sem hélst í ≥ 2 mælingar í röð í ≥ 4 vikur.

Séreinkenni í upphafi eru sýnd í Töflu 5.

Tafla 5: Lýðfræðiupplýsingar og sérkenni sjúklinga í C08-002A/B, A08-003A/B.

Breyta

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

 

 

 

Tími frá fyrstu greiningu að skimun í mánuðum,

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

miðgildi (lægst, hæst)

 

 

 

 

 

Tími frá yfirstandandi klínískum TMA einkennum

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

að skimun í mánuðum, miðgildi (lægst, hæst)

 

 

 

 

 

Fjöldi plasmatakna/plamaskipta gegn yfirstandandi

17 (2, 37)

62 (20, 230)

klínískum einkennum TMA, miðgildi (lægst, hæst)

 

 

Fjöldi plasmatakna/plamaskipta á 7 dögum fyrir

6 (0, 7)

2 (1, 3)

fyrsta skammt af eculizumabi, miðgildi (lægst,

 

 

hæst)

 

 

 

 

 

Fjöldi blóðflagna í upphafi (× 109/l), meðaltal

109 (32)

228 (78)

(staðalfrávik)

 

 

LDH í upphafi (efri mörk), meðaltal (staðalfrávik)

323 (138)

223 (70)

 

 

 

Sjúklingar án greindrar stökkbreytingar, n (%)

4 (24)

6 (30)

 

 

 

Sjúklingar í aHUS rannsókn C08-002A/B fengu Soliris í að lágmarki 26 vikur. Eftir að hafa lokið upphaflega 26 vikna meðferðartímabilinu, héldu flestir sjúklinganna áfram að fá Soliris með því taka þátt í framhaldsrannsókn. Í aHUS rannsókn C08-002A/B var miðgildi tímalengdar meðferðar með Soliris um það bil 100 vikur (á bilinu: 2 vikur til 145 vikur).

Minnkun á virkni endakomplementa og fjölgun blóðflagna miðað við upphafsgildi komu fram eftir að meðferð með Soliris var hafin. Minnkun á virkni endakomplementa kom fram hjá öllum sjúklingum eftir að meðferð með Soliris var hafin. Í töflu 6 eru teknar saman niðurstöður varðandi verkun í aHUS rannsókn C08-002A/B. Gildi allra endapunkta verkunar breyttust til batnaðar eða stóðu í stað í 2 ár meðan á meðferð stóð. Allir þeir sem svöruðu náðu algerri TMA svörun. Þegar meðferð var haldið áfram í meira en 26 vikur náðu og viðhéldu tveir sjúklingar til viðbótar algerri TMA svörun vegna þess að LDH náði aftur eðlilegu gildi (1 sjúklingur) og lækkun varð á kreatíníni í sermi (2 sjúklingar). Nýrnastarfsemi, mæld með áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR), batnaði og viðhélst meðan á meðferð með Soliris stóð. Fjórir sjúklinganna fimm sem þörfnuðust himnuskiljunar þegar þeir hófu þátttöku í rannsókninni gátu sleppt himnuskiljun meðan á rannsókninni stóð og þörf fyrir himnuskiljun breyttist hjá einum sjúklingi. Sjúklingar greindu frá bættum heilsutengdum lífsgæðum (QoL).

Í aHUS rannsókn C008-002A/B var svörun við Soliris svipuð hjá sjúklingum með eða án greindra stökkbreytinga á genum sem tákna prótein sem stýra komplementum (complement regulatory factor proteins).

Sjúklingar í aHUS rannsókn C08-003A/B fengu Soliris í að lágmarki 26 vikur. Eftir að hafa lokið

26 vikna upphafsmeðferðartímabilinu, héldu flestir sjúklinganna áfram að fá Soliris með því taka þátt í framhaldsrannsókn. Í aHUS rannsókn C08-003A/B var miðgildi tímalengdar meðferðar með Soliris um það bil 114 vikur (á bilinu: 26 til 129 vikur). Í töflu 6 eru teknar saman niðurstöður varðandi verkun í aHUS rannsókn C08-003A/B.

Í aHUS C008-003A/B var svörun við Soliris svipuð hjá sjúklingum með eða án greindra stökkbreytinga á genum sem tákna prótein sem stýra komplementum (complement regulatory factor proteins). Minnkun á virkni endakomplementa kom fram hjá öllum sjúklingum eftir að meðferð með Soliris var hafin. Gildi allra endapunkta verkunar breyttust til batnaðar eða stóðu í stað í 2 ár meðan á meðferð stóð. Allir þeir sem svöruðu náðu algerri TMA svörun. Þegar meðferð var haldið áfram í meira en 26 vikur náðu og viðhéldu sex sjúklingar til viðbótar algerri TMA svörun vegna lækkunar á

kreatíníni í sermi. Enginn sjúklingur þurfti á nýrri himnuskiljun að halda með Soliris. Nýrnastarfsemi, mæld með áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR), batnaði meðan á meðferð með Soliris stóð.

Tafla 6: Niðurstöður varðandi verkun í framvirkum rannsóknum á aHUS, C08-002A/B og C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N=17

N=20

 

 

 

 

 

 

Eftir

Eftir 2 ár1

Eftir

Eftir 2 ár1

 

26 vikur

 

26 vikur

 

Eðlilegur fjöldi blóðflagna næst

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Allir sjúklingar, n (%) (95% CI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Sjúklingar með óeðlileg

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

grunngildi, n/n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ástand án TMA tilvika, n (%)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

(95% CI)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

 

 

 

 

 

Tíðni TMA inngripa

 

 

 

 

Tíðni á dag fyrir gjöf

0,88

0,88

0,23

0,23

eculizumabs, miðgildi (lægst,

(0,04; 1.59)

(0,04; 1.59)

(0,05; 1,09)

(0,05; 1,09)

hæst)

 

 

 

 

Tíðni á dag meðan á gjöf

0 (0; 0,31)

0 (0; 0,31)

eculizumabs stendur,

 

 

 

 

miðgildi (lægst, hæst)

 

 

 

 

P-gildi

P<0,0001

P<0,0001

P <0,0001

P <0,0001

 

 

 

 

 

Bati langvinns nýrnasjúkdóms

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

≥1 stig, n (%) (95% CI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

 

 

 

 

 

Breyting á eGFR

20 (-1, 98)

28 (3; 82)

5 (-1; 20)

11 (-42; 30)

ml/mín./1,73 m2: miðgildi (bil)

 

 

 

 

við 26 vikur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eGFR aukning

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 ml/mín./1,73 m2, n (%)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

(95% CI)

 

 

 

 

Breyting á blóðrauða > 20 g/l,

11 (65)

13(76)

9 (45)

13 (65)

n (%) (95% CI)

(38-86)2

(50-93))

(23-68)3

(41-85)

Blóðmeinafræðilegur bati, n (%)

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(95% CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

 

 

 

 

 

Alger TMA svörun, n (%)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

(95% CI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1Við lok gagnasöfnunar (at data cut-off) (20. apríl 2012)

2Rannsókn C008-002: 3 sjúklingar fengu ESA sem var hætt eftir að meðferð með eculizumabi var hafin

3Rannsókn C008-003: 8 sjúklingar fengu ESA sem var hætt eftir að meðferð með eculizumabi var hafin

Í aHUS rannsókn C10-004 var tekinn inn 41 sjúklingur sem hafði einkenni segaöræðakvilla (TMA). Til þess að vera teknir inn í rannsóknina þurftu sjúklingar að hafa blóðflagnafjölda < eðlileg neðri mörk (lower limit of normal range (LLN)), merki um blóðlýsu svo sem hækkun á LDH í sermi og kreatínín í sermi yfir eðlilegum efri mörkum, án þarfar fyrir langvinna blóðskilun. Miðgildi aldurs sjúklinga var 35 ár (á bilinu 18 til 80 ára). Allir sjúklingarnir sem teknir voru inn í aHUS-rannsóknina

C10-004 voru með þéttni ADAMTS-13 yfir 5%. Fimmtíu og eitt prósent sjúklinga höfðu greinda stökkbreytingu á stýriþáttum komplementa eða sjálfsmótefni. Alls gengust 35 sjúklingar undir plasmatöku/plasmaskipti áður en þeir fengu eculizumab. Í töflu 7 eru tekin saman helstu klínísk sérkenni og sjúkdómstengd sérkenni við upphaf rannsóknar hjá sjúklingum sem teknir voru inn í aHUS C10-004 rannsóknina.

Tafla 7: Sérkenni í upphafi rannsóknar hjá sjúklingum sem teknir voru inn í aHUS rannsókn C10-004.

Breyta

aHUS rannsókn C10-004

N = 41

 

 

 

Tími frá greiningu aHUS fram að fyrsta

0,79 (0,03; 311)

rannsóknarskammti(mánuðir), miðgildi (lágm., hám.)

 

 

 

Tími frá yfirstandandi klínískri TMA birtingarmynd fram að

0,52 (0,03; 19)

fyrsta rannsóknarskammti (mánuðir), miðgildi (lágm., hám.)

 

 

 

Blóðflagnafjöldi í upphafi (× 109/l), miðgildi (lágm., hám.)

125 (16; 332)

Upphafsgildi LDH (U/l), miðgildi (lágm., hám.)

375 (131; 3318)

 

 

Upphafsgildi eGFR (ml/mín./1,73 m2), miðgildi (lágm.,

10 (6; 53)

hám.)

 

 

 

Sjúklingar í aHUS-rannsókninni C10-004 fengu Soliris í að lágmarki 26 vikur. Eftir að upphaflega 26 vikna meðferðartímabilinu var lokið völdu flestir sjúklinganna að halda áfram langvarandi meðferð.

Minnkun á virkni endakomplementa og fjölgun blóðflagna frá upphafsgildum kom fram eftir að meðferð með Soliris hófst. Soliris dró úr einkennum komplementmiðlaðrar TMA-virkni, eins og fram kemur í auknum meðalfjölda blóðflagna frá upphafsgildum og þar til eftir 26 vikna meðferð. Í aHUS C10-004 jókst meðalfjöldi (±SD) blóðflagna úr 119 ± 66 x 109/l í upphafi í 200 ± 84 x 109/l eftir eina viku, en þessi áhrif héldust í 26 vikur (meðalfjöldi blóðflagna (±SD) í 26. viku: 252 ± 70 x 109/l). Nýrnastarfsemi, samkvæmt mælingum á gaukulsíunarhraða (eGFR), batnaði meðan á meðferð með Soliris stóð. Tuttugu af þeim 24 sjúklingum sem þurftu á blóðskilun að halda við upphafsgildi gátu hætt á blóðskilun meðan á meðferð með Soliris stóð. Í töflu 8 eru teknar saman niðurstöður verkunar fyrir aHUS-rannsóknina C10-004.

Tafla 8: Niðurstöður verkunar í framskyggnri aHUS rannsókn C10-004

 

aHUS rannsókn

Verkunarbreyta

C10-004

(N = 41)

 

 

Í viku 26

Breyting á blóðflagnafjölda eftir 26 vikur (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

 

Eðlileg blóðmynd, n (%)

36 (88)

Miðgildi tímalengdar eðlilegrar blóðmyndar, vikur (bil) 1

46 (10, 74)

Alger TMA svörun, n (%)

23 (56)

42 (6, 74)

Miðgildi tímalengdar algerrar TMA svörunar, vikur (bil) 1

 

 

TMA tilvikalaust ástand, n (%)

37 (90)

95% CI

77; 97

 

 

Tíðni daglegra TMA inngripa, miðgildi (bil)

 

Fyrir eculizumab meðferð

0,63 (0, 1,38)

Á eculizumab meðferð

0 (0, 0,58)

1 Eftir lok gagnasöfnunar (4. september 2012) með 50 vikna miðgildi meðferðarlengdar með Soliris (á bilinu 13 vikur til 86 vikur).

Lengri meðferðir með Soliris (miðgildið 52 vikur á bilinu 15–126 vikur) voru tengdar við aukna tíðni klínískt mikilvægs bata hjá fullorðnum sjúklingum með aHUS. Þegar meðferð með Soliris stóð lengur en í 26 vikur náðu þrír sjúklingar til viðbótar (63% sjúklinganna í heild) algerri TMA-svörun og fjórir sjúklingar til viðbótar (98% sjúklinganna í heild) náðu blóðmeinafræðilegum bata. Við síðasta matið náðu 25 af 41 sjúklingi (61%) eGFR-bata sem var ≥ 15 ml/mín./1,73 m2 frá upphafsgildi.

Þrálátt útbreitt vöðvaslensfár

Gögn frá 139 sjúklingum í tveimur framvirkum samanburðarrannsóknum (rannsókn C08-001 og ECU- MG-301) og einni opinni framhaldsrannsókn (rannsókn ECU-MG-302) voru notuð til að meta verkun Soliris við meðferð sjúklinga með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár.

Rannsókn ECU-MG-301 (REGAIN) var 26 vikna, tvíblind, slembuð, fjölsetra, 3. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu á Soliris hjá sjúklingum sem náðu ekki árangri í fyrri meðferðum og voru enn með einkenni. Eitt hundrað og átján (118) af sjúklingunum 125 (94%) luku 26 vikna meðferðartímabilinu og 117 sjúklingar (94%) tóku síðar þátt í rannsókninni ECU-MG-302, opinni, fjölsetra, langtíma framhaldsrannsókn á öryggi og verkun þar sem allir sjúklingar fengu meðferð með Soliris.

Í rannsókn ECU-MG-301 var sjúklingum með útbreitt vöðvaslensfár og jákvæð sermispróf fyrir mótefnum gegn AChR, sem voru í klínískum röðunarflokki II til IV á MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) og með heildarstig ≥ 6 á MG-ADL, slembiraðað til að fá annað hvort Soliris (n = 62) eða lyfleysu (n = 63). Allir sjúklingar sem tóku þátt í rannsókninni voru sjúklingar með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár og uppfylltu eftirfarandi fyrirfram skilgreind skilyrði:

1) Árangurslaus meðferð í a.m.k. eitt ár með 2 eða fleiri ónæmisbælandi lyfjum (annað hvort í samsettri meðferð eða einlyfjameðferð), þ.e. sjúklingar héldu áfram að hafa skerðingu á athöfnum daglegs lífs þrátt fyrir ónæmisbælandi meðferðir

EÐA

2) Að minnsta kosti ein árangurslaus ónæmisbælandi meðferð og þörf á langvarandi plasmaskiptum eða gjöf Ig-mótefna í æð til lengri tíma til að hafa stjórn á einkennum, þ.e. sjúklingar þurftu reglulega að fá plasmaskipti eða Ig-mótefni í æð til meðhöndlunar á vöðvamáttleysi á a.m.k. 3 mánaða fresti síðustu 12 mánuðina á undan.

Sjúklingar fengu meningókokkabólusetningu áður en meðferð með Soliris var hafin eða fengu fyrirbyggjandi meðferð með viðeigandi sýklalyfjum þar til 2 vikum eftir bólusetningu. Í rannsóknum ECU-MG-301 og ECU-MG-302 var skammturinn af Soliris hjá fullorðnum sjúklingum með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár 900 mg á 7 ± 2 daga fresti í 4 vikur og síðan 1.200 mg í viku 5 ± 2 daga og síðan 1.200 mg á 14 ± 2 daga fresti út rannsóknartímann. Soliris var gefið sem innrennsli í bláæð á 35 mínútum.

Tafla 9 sýnir sérkenni sjúklinga með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár sem teknir voru inn í rannsókn ECU-MG-301 í upphafi rannsóknar.

Tafla 9: Lýðfræðiupplýsingar og sérkenni sjúklinga í rannsókn ECU-MG-301

 

Soliris (n=62)

Lyfleysa (n=63)

Aldur við greiningu MG (ár),

 

 

Meðaltal, (lágm., hám.)

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

 

 

Konur, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Tímalengd MG (ár),

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

Meðaltal, (lágm., hám.)

 

 

MG-ADL stig í upphafi

 

 

Meðaltal (staðalfrávik)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Miðgildi

10,0

9,0

QMG stig í upphafi

 

 

Meðaltal (staðalfrávik)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Miðgildi

17,0

16,0

≥3 fyrri ónæmisbælandi meðferðir*

31 (50,0)

34 (54,0)

frá greiningu, n (%)

 

 

Fjöldi sjúklinga með fyrri versnanir frá

46 (74,2)

52 (82,5)

greiningu, n (%)

 

 

Fjöldi sjúklinga með fyrri MG kreppu

13 (21,0)

10 (15,9)

(crisis) frá greiningu n (%)

 

 

Allur fyrri öndunarstuðningur frá greiningu,

15 (24,2)

14 (22,2)

n (%)

 

 

Allar fyrri barkaþræðingar frá greiningu

11 ( 17,7)

9 (14,3)

(MGFA flokkur V), n (%)

 

 

* Ónæmisbælandi lyf eru meðal annars, en takmarkast ekki við, barksterar, azatíóprín, mýkófenólat, metótrexat, cýklósporín, takrólímus eða cýklófosfamíð.

Aðalendapunktur rannsóknar ECU-MG-301 var breytingin frá upphafi á heildarstigafjölda á MG Activities of Daily Living Profile (MG-ADL – mæling á niðurstöðum frá sjúklingi sem voru staðfestar í útbreiddu vöðvaslensfári) í viku 26. Aðalgreiningin á MG-ADL var Worst-Rank ANCOVA próf þar sem meðalgildið var 56,6 fyrir Soliris og 68,3 fyrir lyfleysu, byggt á 125 rannsóknarsjúklingum (p=0,0698).

Helsti aukaendapunkturinn var breytingin frá upphafi á heildarstigafjölda á Quantitative MG Scoring System (QMG – mæling á niðurstöðum frá lækni sem voru staðfestar í útbreiddu vöðvaslensfári) í viku 26. Aðalgreiningin á QMG var Worst-Rank ANCOVA próf þar sem meðalgildið var 54,7 fyrir Soliris og 70,7 fyrir lyfleysu, byggt á 125 rannsóknarsjúklingum (p=0,0129).

Verkunarniðurstöður fyrir fyrirfram tilgreindar endurteknar mæligreiningar á aðal- og aukaendapunktum eru sýndar í töflu 10.

Tafla 10: ECU-MG-301 Breytingar á niðurstöðum verkunar frá upphafi að viku 26

Endapunktar

Soliris

Lyfleysa

Soliris breyting

p-gildi (með

verkunar:

(n=62)

(n=63)

samanborið við

notkun á

Heildarbreyting

(SEM)

(SEM)

lyfleysu –

endurteknum

á stigum frá

 

 

meðaltalsmunur

mæligreiningum)

upphafsgildi í

 

 

minnstu

 

viku 26

 

 

kvaðrata (95%

 

 

 

 

CI)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6; -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0; -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5; -3,0)

 

SEM= Staðalskekkja meðaltals CI= Öryggisbil, MGC= Myasthenia Gravis Composite, MG-QoL15= Myasthenia Gravis Qualtiy of Life 15

Írannsókn ECU-MG-301 var klínísk svörun hvað varðar heildarstigafjölda á MG-ADL skilgreind sem a.m.k. 3 stiga framför. Hlutfall klínískrar svörunar í 26. viku án björgunarmeðferðar var 59,7% með Soliris samanborið við 39,7% með lyfleysu (p=0,0229).

Írannsókn ECU-MG-301 var klínísk svörun hvað varðar heildarstigafjölda á QMG skilgreind sem a.m.k. 5 stiga framför. Hlutfall klínískrar svörunar í 26. viku án björgunarmeðferðar var 45,2% með Soliris samanborið við 19% með lyfleysu (p=0,0018).

Tafla 11 sýnir yfirlit yfir sjúklinga sem tilkynntu um klíníska versnun og sjúklinga sem þörfnuðust björgunarmeðferðar á þessum 26 vikum.

Tafla 11:

Klínísk versnun og björgunarmeðferð í ECU-MG-301

 

Breyta

 

Tölfræði

Lyfleysa

Soliris

 

 

 

(N=63)

(N=62)

Heildarfjöldi sjúklinga sem tilkynntu um klíníska

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

versnun

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga sem þörfnuðust

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

björgunarmeðferðar

 

 

 

Af þeim 125 sjúklingum sem tóku þátt í ECU-MG-301 voru 117 sjúklingar síðar skráðir í langtíma framhaldsrannsókn (rannsókn ECU-MG-302), þar sem allir fengu Soliris. Sjúklingar sem áður voru meðhöndlaðir með Soliris í rannsókn ECU-MG-301 héldu áfram að sýna fram á viðvarandi áhrif Soliris í öllum mælingum (MG-ADL, QMG, MGC og MG-QoL15) í 52 vikna viðbótarmeðferð með Soliris. Mynd 1 sýnir breytinguna frá upphafsgildi bæði á MG-ADL (A) og QMG (B) eftir 26 vikna meðferð í rannsókn ECU-MG-301 og eftir 52 vikna meðferð í rannsókn ECU-MG-302.

Mynd 1: Meðalbreytingar frá upphafi á MG-ADL (1A) og QMG (1B) í rannsóknum ECU-MG- 301 og ECU-MG-302

Tuttugu og tveir (22) (17,6%) aldraðir sjúklingar með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár (> 65 ára) voru meðhöndlaðir með Soliris í klínískum rannsóknum. Enginn verulegur munur kom fram á öryggi og verkun sem tengist aldri.

Börn

Blóðrauðamiga sem kemur í köstum að nóttu til (PNH)

Í rannsókn M07-005 fengu alls 7 börn með PNH á aldrinum 11 til 17 ára (miðgildi aldurs: 15,6 ár) Soliris, miðgildi þyngdar barnanna var 57,2 kg (á bilinu 48,6 til 69,8 kg).

Meðferð með eculizumabi í ráðlögðum skömmtum fyrir börn dró úr blóðrauðalosi í æðum samkvæmt mælingum á LDH gildi í sermi. Meðferðin leiddi einnig til þess að þörf fyrir blóðgjafir minnkaði verulega eða varð engin og tilhneiging varð til betri líkamsstarfsemi á heildina litið. Verkun eculizumab meðferðar hjá börnum með PNH virðist vera í samræmi við það sem fram kemur hjá fullorðnum sjúklingum með PNH sem tóku þátt í grundvallarrannsóknunum (C04-001 og C04-002) (tafla 3 og tafla 12).

Tafla 12: Niðurstöður varðandi verkun í rannsókn M07-005 hjá börnum með PNH

 

 

P – gildi

 

 

Meðaltal

Wilcoxon Signed

Parað t-próf

 

(staðalfrávik)

Rank próf

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

-771 (914)

0,0156

0,0336

LDH gildi (U/l)

 

 

 

LDH AUC

-60.634

0,0156

0,0350

(U/l x dagar)

(72.916)

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

fríum blóðrauða í plasma (mg/dl)

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi á tegund III RBC

 

 

 

klónastærð (hundraðshlutfall af

1,80 (358,1)

 

 

afbrigðilegum frumum)

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

 

 

 

PedsQLTM4,0 Generic Core mælikvarða

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

(sjúklingar)

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

 

 

 

PedsQLTM4,0 Generic Core mælikvarða

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

(foreldrar)

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

 

 

 

PedsQLTM Multidimensional Fatigue

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

mælikvarða (sjúklingar)

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi eftir 12 vikur á

 

 

 

PedsQLTM Multidimensional Fatigue

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

mælikvarða (foreldrar)

 

 

 

Ódæmigert blóðlýsuþvageitrunarheilkenni

Alls 15 börn (á aldrinum 2 mánaða til 12 ára) fengu Soliris í aHUS rannsókn C09-001r. Fjörutíuogsjö hundraðshlutar sjúklinga höfðu verið greindir með stökkbreytingu í þætti sem stjórnar komplementum (complement regulatory factor mutation) eða sjálfsmótefni. Miðgildi tíma frá greiningu á aHUS að fyrsta skammti af Soliris var 14 mánuðir (á bilinu <1, 110 mánuðir). Miðgildi tíma frá því að yfirstandandi einkenni segaöræðakvilla komu fram að fyrsta skammti af Soliris var 1 mánuður (á bilinu <1 til 16 mánuðir). Miðgildi tímalengdar meðferðar með Soliris var 16 vikur (á bilinu 4 til 70 vikur) hjá börnum <2 ára (n=5) og 31 vika (á bilinu 19 til 63 vikur) hjá börnum 2 til <12 ára (n=10). Almennt virtust niðurstöður varðandi verkun hjá þessum börnum vera í samræmi við það sem kom fram hjá sjúklingum sem tóku þátt í aHUS meginrannsóknunum C08-002 og C08-003 (Tafla 6). Engin börn þörfnuðust nýrrar himnuskiljunar meðan á meðferð með Soliris stóð.

Tafla 13: Niðurstöður varðandi verkun hjá börnum sem tóku þátt í aHUS C09-001r

Verkunarbreyta

<2 ára

2 to <12 ára

<12 ára

(n=5)

(n=10)

(n=15)

 

Sjúklingar sem ná eðlilegum

4 (80)

(100)

14 (93)

fjölda blóðflagna, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alger TMA svörun, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

Tíðni daglegra TMA inngripa,

 

 

 

 

miðgildi (bil)

 

 

 

 

Á undan eculizumab

1 (0, 2)

<1 (0.07, 1.46)

<1 (0, 2)

Í eculizumab meðferð

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

 

 

 

 

 

Sjúklingar með eGFR bata ≥15

2 (40)

(60)

8 (53)

ml/min/1.73 m2, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjá börnum með yfirstandandi einkenni alvarlegs segaöræðakvilla (TMA) sem staðið höfðu yfir í stuttan tíma fyrir meðferð með eculizumabi, náðist stjórn á TMA og nýrnastarfsemi batnaði við meðferð með eculizumabi (tafla 13).

Hjá börnum með yfirstandandi einkenni alvarlegs TMA sem staðið höfðu yfir í lengri tíma fyrir meðferð með eculizumabi, náðist stjórn á TMA með meðferð með eculizumabi. Hins vegar batnaði nýrnastarfsemi ekki vegna fyrri óafturkræfra nýrnaskenmmda (tafla 14).

Tafla 14: Niðurstöður hjá börnum í rannsókn C09-001r samkvæmt tímalengd yfirstandandi alvarlegra klínískra einkenna segaöræðakvilla (TMA)

 

Tímalengd yfirstandandi alvarlegra klínískra

 

 

einkenna TMA

 

 

 

 

 

<2 mánuðir

 

>2 mánuðir

 

N=10 (%)

 

N=5 (%)

 

 

 

 

Eðlilegur fjöldi blóðflagna næst

9 (90)

 

5 (100)

 

 

 

 

Ástand án TMA tilvika

8 (80)

 

3 (60)

 

 

 

 

Alger TMA svörun

7 (70)

 

 

 

 

 

eGFR bati ≥ 15 ml/min/1.73m2

7 (70)

 

0*

*Einn sjúklingur fékk eGFR bata eftir ígræðslu nýra

Íheild fengu 22 sjúklingar, börn og unglingar (á aldrinum 5 mánaða til 17 ára), Soliris í aHUS rannsókn C10-003.

Írannsókn C10-003 þurftu sjúklingarnir sem teknir voru inn í rannsóknina að hafa blóðflagnafjölda

< eðlileg neðri mörk (lower limit of normal range (LLN)), merki um blóðlýsu svo sem hækkun á LDH yfir efri eðlilegum mörkum og kreatínín í sermi ≥ 97 hundraðshlutamark m.t.t. aldurs, án þarfar fyrir langvinna blóðskilun. Miðgildi aldurs sjúklinga var 6,5 ár (á bilinu 5 mánuðir til 17 ár). Sjúklingarnir sem teknir voru inn í aHUS C10-003 voru með þéttni ADAMTS-13 yfir 5%, Fimmtíu prósent sjúklinga höfðu greinda stökkbreytingu á stýriþáttum komplementa eða sjálfsmótefni. Alls gengust 10 sjúklingar undir plasmatöku/plasmaskipti áður en þeir fengu eculizumab. Í töflu 15 eru tekin saman helstu klínísk sérkenni og sjúkdómstengd sérkenni við upphaf rannsóknar hjá sjúklingum sem teknir voru inn í aHUS C10-003.

Tafla 15: Sérkenni í upphafi rannsóknar hjá börnum og unglingum sem teknir voru inn í aHUS rannsókn C10-003

Breyta

1 mánuður til <12 ár

Allir sjúklingar

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

Tími frá greiningu aHUS fram að fyrsta

 

 

 

rannsóknarskammti (mánuðir), miðgildi (lágm.,

0,51 (0,03; 58)

0,56

(0,03; 191)

hám.)

 

 

 

Tími frá yfirstandandi klínískri TMA

 

 

 

birtingarmynd fram að fyrsta rannsóknarskammti

0,23 (0,03; 4)

0,20 (0,03; 4)

(mánuðir) miðgildi, (lágm., hám.)

 

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafjöldi í upphafi (× 109/l), miðgildi

110 (19; 146)

(19; 146)

(lágm., hám.)

 

 

 

 

 

 

 

Upphafsgildi LDH (U/l), miðgildi (lágm., hám.)

1510 (282; 7164)

(282; 7164)

 

 

 

 

 

Upphafsgildi eGFR (ml/mín/1,73 m2 ), miðgildi

22 (10; 105)

(10; 105)

(lágm., hám.)

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar í aHUS C10-003 fengu Soliris í að lágmarki 26 vikur. Eftir að upphaflega 26 vikna meðferðartímabilinu var lokið völdu flestir sjúklinganna að halda áfram langvarandi meðferð. Minnkun á virkni endakomplementa kom fram hjá öllum sjúklingum eftir að meðferð með Soliris hófst. Soliris dró úr einkennum komplementmiðlaðrar TMA-virkni, eins og fram kemur í auknum meðalfjölda blóðflagna frá upphafsgildum og þar til eftir 26 vikna meðferð. Meðalfjöldi (±SD) blóðflagna jókst úr 88 ± 42 x 109/l í upphafi í 281 ± 123 x 109/l eftir eina viku, en þessi áhrif héldust í 26 vikur (meðalfjöldi blóðflagna (±SD) í 26. viku: 293 ± 106 x 109/l). Nýrnastarfsemi, samkvæmt mælingum á gaukulsíunarhraða (eGFR), batnaði meðan á meðferð með Soliris stóð. Níu af þeim

11 sjúklingum sem þurftu á blóðskilun að halda í upphafi þurftu ekki lengur himnuskiljun eftir 15. dag rannsóknar í meðferð með eculizumabi. Svörun var svipuð í öllum aldurshópum frá 5 mánaða til

17 ára. Í aHUS C10-003 var svörun við Soliris svipuð hjá sjúklingum með og án greindra stökkbreytinga í genum sem tákna prótein sem stýra komplementum eða sjálfsmótefni gegn komplement-þætti H.

Í töflu 16 eru teknar saman niðurstöður verkunar fyrir aHUS C10-003.

Tafla 16:

Niðurstöður verkunar í framskyggnri aHUS rannsókn C10-003

 

 

1 mánuður til < 12 ár

Allir sjúklingar

 

Verkunarbreyta

(N = 18)

(N = 22)

 

 

Í viku 26

Í viku 26

Blóðmeinafræðilegur bati, n (%)

14 (78)

18 (82)

Miðgildi tímalengdar algers blóðmeinafræðilegs

35 (13, 78)

35 (13, 78)

bata, vikur (bil)1

 

 

Alger TMA svörun, n (%)

11 (61)

14 (64)

Miðgildi tímalengdar algerrar TMA svörunar,

40 (13, 78)

37 (13, 78)

vikur (bil)1

 

TMA tilvikalaust ástand, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% CI

 

Á ekki við

77; 99

 

 

 

Tíðni daglegra TMA inngripa, miðgildi (bil)

Á ekki við

0.4 (0, 1.7)

Fyrir eculizumab meðferð, miðgildi

0 (0, 1.01)

Á eculizumab meðferð, miðgildi

Á ekki við

 

 

 

 

eGFR bati ≥15 ml/min./ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Breyting á eGFR ( ≥15 ml/mín./1,73•m2) eftir

64 (0,146)

58 (0, 146)

26 vikur, miðgildi (bil)

 

 

 

 

 

CKD bati um ≥ 1 stig, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Ástand án plasmatöku/plasmagjafar, n (%)

16 (89)

20 (91)

Ástand án nýs tilviks blóðskilunar, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

 

Á ekki við

85;100

 

 

 

 

1 Eftir lok gagnasöfnunar (12. október 2012) með 44 vikna miðgildi meðferðarlengdar með Soliris (á bilinu 1 skammtur til 88 vikur).

Lengri meðferðir með Soliris (miðgildið 55 vikur á bilinu 1 dagur til 107 vikur) voru tengdar við aukna tíðni klínískt mikilvægs bata hjá börnum og unglingum með aHUS. Þegar meðferð með Soliris stóð lengur en í 26 vikur náði einn sjúklingur til viðbótar (68% sjúklinganna í heild) algerri TMA- svörun og tveir sjúklingar til viðbótar (91% sjúklinganna í heild) náðu blóðmeinafræðilegum bata. Við síðasta matið náðu 19 af 22 sjúklingum (86%) eGFR-bata sem var ≥15 ml/mín./1,73 m2 frá upphafsgildi. Enginn sjúklingur þurfti nýja himnuskiljun með Soliris.

Þrálátt útbreitt vöðvaslensfár

Soliris hefur ekki verið metið hjá börnum með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Soliris hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á þrálátu útbreiddu vöðvaslensfári (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf og umbrot lyfja

Umbrot

Mannamótefni verða fyrir innanfrumumeltingu í frumum átfrumnakerfisins. Eculizumab inniheldur aðeins náttúrulegar amínósýrur og engin virk umbrotsefni eru þekkt. Mannamótefni eru einkum brotin niður með leysikornaensímum og breytt í lítil peptíð og amínósýrur.

Brotthvarf

Engar sérstakar rannsóknir hafa farið fram til að meta leiðir brotthvarfs/útskilnaðar Soliris um lifur, nýru, lungu eða meltingarfæri. Mótefni skiljast ekki út um eðlileg nýru og síast ekki vegna stærðar sinnar.

Lyfjahvarfabreytur

Hjá 40 sjúklingum með PNH var notað eins hólfs líkan til að áætla lyfjahvarfabreytur eftir gjöf margra skammta. Meðalúthreinsun var 0,31 ± 0,12 ml/klst./kg, meðaldreifingarrúmmál var

110,3 ± 17,9 ml/kg, og meðalhelmingunartími brotthvarfs var 11,3 ± 3,4 dagar. Byggt á þessum gögnum er áætlað að upphaf stöðugs ástands verði eftir u.þ.b. 49-56 daga.

Hjá sjúklingum með PNH eru lyfhrif í beinu samhengi við eculizumab-styrk í sermi, og viðhald lægsta

styrks yfir 35 míkróg/ml veldur nærri algjörri hömlun á rauðalosvirkni hjá meirihluta PNH sjúklinga.

Önnur þýðisgreining á lyfjahvörfum samkvæmt hefðbundnu 1 hólfs líkani (1 compartmental model) var gerð á upplýsingum um lyfjahvörf við endurtekna skammta frá 37 aHUS sjúklingum sem fengu meðferð með ráðlögðum skömmtum af Soliris í rannsóknum C08-002A/B og C08-003A/B. Í þessu líkani var úthreinsun Soliris hjá dæmigerðum 70 kg aHUS sjúklingi 0,0139 l/klst. og dreifingarrúmmál var 5,6 l. Brotthvarfshelmingunartíminn var 297 klst. (u.þ.b. 12,4 dagar).

Þetta líkan fyrir lyfjahvörf þýðis var notað fyrir upplýsingar um lyfjahvörf eftir endurtekna skammta hjá 22 börnum með aHUS sem fengu Soliris samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun í aHUS C10-003. Úthreinsun og dreifingarrúmmál Soliris eru háð líkamsþyngd sem er notuð til grundvallar skammtaáætlun fyrir mismunandi hópa sem miðast við þyngd barna (sjá kafla 4.2). Gildi fyrir úthreinsun Soliris hjá börnum með aHUS voru 10,4 ml/klst. hjá þeim sem voru 70 kg, 5,3 hjá þeim sem voru 30 kg og 2,2 hjá börnum sem voru 10 kg. Samsvarandi dreifingarrúmmál var 5,23; 2,76 og 1,21 l. Samsvarandi brotthvarfshelmingunartími hélst nánast óbreyttur á bilinu 349 til 378 klst. (u.þ.b. 14,5 til 15,8 sólarhringar).

Úthreinsun og helmingunartími eculizumabs voru einnig metin meðan á plasmaskiptum stóð. Plasmaskipti leiddu til u.þ.b. 50% minnkunar á þéttni eculizumabs eftir 1 klst. inngrip og brotthvarfshelmingunartími eculizumabs styttist í 1,3 klst. Viðbótarskömmtun er ráðlögð þegar Soliris er gefið aHUS sjúklingum sem fá plasmainnrennsli eða plasmaskipti (sjá kafla 4.2).

Allir sjúklingar sem fengu meðferð með Solaris, skv. ráðleggingum, sýndu skjóta og viðvarandi minnkun á endakomplementvirkni. Hjá aHUS sjúklingum eru bein tengsl á milli virkni lyfhrifa og þéttni eculizimabs í sermi og ef lággildum sem nema um það bil 50-100 míkróg/ml er viðhaldið, leiðir það til nær algerrar hindrunar á virkni endakomplementa hjá öllum aHUS sjúklingum.

Lyfjahvarfabreytur sem komu fram hjá þýðinu með þrálátt útbreitt vöðvaslensfár eru í samræmi við það sem hefur komið fram hjá þýðum með PNH og aHUS.

Lyfhrif, mæld með þéttni frírra C5 < 0,5 μg/ml, tengjast nær algerri hindrun á virkni endakomplementa hjá sjúklingum með PNH, aHUS og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár.

Sérstakir sjúklingahópar

PNH og þrálátt útbreitt vöðvaslensfár

Áreiðanlegar rannsóknir hafa ekki verið gerðar til að meta lyfjahvörf Soliris hjá sérstökum sjúklingahópum með PNH eða þrálátt útbreitt vöðvaslensfár með tilliti til kyns, kynþáttar, aldurs (aldraðir) eða skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Börn

Lyfjahvörf eculizumabs voru metin í rannsókn M07-005 þ.m.t. hjá 7 sjúklingum með PNH (á aldrinum 11 til yngri en 18 ára).

Líkamsþyngd var marktæk skýribreyta sem leiddi til minni eculizumab úthreinsunar 0.0105 l/klst. hjá unglingum. Skammtar fyrir börn <40 kg eru byggðir á skömmtum fyrir börn með aHUS.

aHUS

Lyfjahvörf Soliris hafa verið rannsökuð hjá aHUS sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi og á mismunandi aldri. Ekki hefur komið fram neinn munur á lyfjahvarfabreytum í þessum undirhópum aHUS sjúklinga.

5.3Forklínískar upplýsingar

Sértæki eculizumab fyrir C5 í mannasermi hefur verið metið í tveimur in vitro rannsóknum.

Víxlviðbragðshæfni eculizumabs í vefjum var metin með því að skoða viðloðun við röð

38 mannavefja. C5 tjáning í röð mannavefja, sem rannsakaðir voru í þessari rannsókn, kemur heim og saman við tilkynnta C5-tjáningu, en tilkynnt hefur verið um C5 í sléttum vöðvum, rákvöðvum og þekjuvef nærlægra nýrnapípla. Ekki hafa komið í ljós nein óvænt vefjavíxlviðbrögð.

Við rannsókn á eiturverkun á mýs, sem stóð í 26 vikur með staðgengilsmótefni sem beint var að C5 í músum, hafði meðferðin engin áhrif á neinar eiturefnakennistærðir sem kannaðar voru. Algjörlega var komið í veg fyrir blóðrauðalos bæði hjá kvenmúsum og karlmúsum.

Rannsóknir á áhrifum eculizumabs á æxlun dýra hafa ekki farið fram. Ekki komu fram nein meðferðartengd áhrif eða aukaverkanir í eiturefnafræðilegum rannsóknum á æxlun músa með hamlandi staðgengilsmótefni gegn endakomplementum. Þegar móðir var útsett fyrir mótefninu á stigi líffæramyndunar komu í ljós tvö tilfelli af sjónumisvexti og eitt tilfelli af naflahaul meðal 230 unga mæðra sem voru útsettar fyrir hærri mótefnaskammti (u.þ.b. fjórum sinnum stærri en ráðlögðum hámarksskammti Soliris handa mönnum miðað við samanburð líkamsþyngdar); hins vegar olli útsetningin ekki auknum fósturdauða eða nýburadauða.

Engar rannsóknir á dýrum hafa farið fram til að meta eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif eculizumabs eða áhrif þess á frjósemi.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumfosfat, einbasískt

Natríumfosfat, tvíbasískt

Natríumklóríð

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

Þegar lyfið hefur verið þynnt ber að nota það án tafar. Hins vegar hefur verið sýnt fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika þess í 24 klst. við 2°C - 8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8ºC). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Soliris hettuglös í upprunalegum umbúðum má aðeins taka úr kæli í eitt allt að 3 daga tímabil. Að þeim tíma liðnum má setja lyfið aftur í kælinn.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

30 ml af þykkni í hettuglasi (glergerð I) með tappa (úr bútýlgúmmíi og kísli) og innsigli (úr áli) og tappa sem smella má af (úr pólýprópýleni).

Eitt hettuglas í hverri pakkningu.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áður en Soliris-lausn er notuð á að skoða hana sjónrænt hvort nokkrar agnir séu í henni eða hún sé orðin upplituð.

Leiðbeiningar

Lyfið skal blandað og þynnt samkvæmt góðri starfsvenju, einkum hvað snertir smitgát.

Dragið allt Soliris-lyfið upp úr hettuglasinu/hettuglösunum með sæfðri sprautu.

Flytjið ráðlagðan skammt yfir í innrennslispokann.

Þynnið Soliris þangað til endanlegur styrkur verður 5 mg/ml með því að setja í innrennslispokann natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stunglyf, lausn, natríumklóríð 4,5 mg/ml (0,45%) stungulyf, lausn eða 5% glúkósalausn í vatni til þynningar.

Lokarúmmál af þynntri lausn, 5 mg/ml, er 60 ml fyrir 300 mg skammta, 120 ml fyrir 600 mg skammta, 180 ml fyrir 900 mg skammta og 240 ml fyrir 1.200 mg skammta. Lausnin á að vera tær og litlaus.

Hristið innrennslispokann með lausninni varlega til að tryggja rækilega blöndun lyfs og þynningarefnis.

Láta ber lausnina ná herbergishita áður en hún er gefin með því að láta hana bíða á staðnum.

Fargið ónotuðum hluta, sem eftir verður í hettuglasinu, þar eð lyfið inniheldur engin rotvarnarefni.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison FRAKKLAND

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/393/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20/06/2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20/06/2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf