Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprycel (dasatinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE06

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSprycel
ATC-kóðiL01XE06
Efnidasatinib
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.HEITI LYFS

SPRYCEL 20 mg filmuhúðaðar töflur

SPRYCEL 50 mg filmuhúðaðar töflur

SPRYCEL 70 mg filmuhúðaðar töflur

SPRYCEL 80 mg filmuhúðaðar töflur

SPRYCEL 100 mg filmuhúðaðar töflur

SPRYCEL 140 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

SPRYCEL 20 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 27 mg af laktósaeinhýdrati.

SPRYCEL 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 67,5 mg af laktósaeinhýdrati.

SPRYCEL 70 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 70 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 94,5 mg af laktósaeinhýdrati.

SPRYCEL 80 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 80 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 108 mg af laktósaeinhýdrati.

SPRYCEL 100 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 135,0 mg af laktósaeinhýdrati.

SPRYCEL 140 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 140 mg dasatinib (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 189 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

SPRYCEL 20 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, kringlótt filmuhúðuð tafla með „BMS“ greypt í aðra hliðina og „527“ í hina.

SPRYCEL 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með „BMS“ greypt í aðra hliðina og „528“ í hina.

SPRYCEL 70 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, kringlótt filmuhúðuð tafla með „BMS“ greypt í aðra hliðina og „524“ í hina.

SPRYCEL 80 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, þríhyrnd filmuhúðuð tafla með „BMS 80“ greypt í aðra hliðina og „855“ í hina.

SPRYCEL 100 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með „BMS 100“ greypt í aðra hliðina og „852“ í hina.

SPRYCEL 140 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít til beinhvít, tvíkúpt, kringlótt filmuhúðuð tafla með „BMS 140“ greypt í aðra hliðina og „857“ í hina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

SPRYCEL er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með:

nýlega greint Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) langvinnt kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia (CML)), í stöðugum fasa (chronic).

CML, í stöðugum fasa, hröðunarfasa eða bráðafasa (blast phase), sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki fyrri meðferð þ.m.t. meðferð með imatinib mesilati.

Ph+ brátt eitilfrumukrabbamein (acute lymphoblastic leukaemia (ALL)) og CML í bráðafasa (lymphoid blast) sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki fyrri meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu í greiningu og meðferð sjúklinga með hvítblæði á að hefja meðferðina.

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur fyrir CML í stöðugum fasa er 100 mg af dasatinibi einu sinni á dag.

Ráðlagður upphafsskammtur í hröðunarfasa, kyrningabráðafasa eða eitilfrumubráðafasa (langt gengið), CML eða Ph+ ALL er 140 mg einu sinni á dag (sjá kafla 4.4).

Meðferðarlengd

Í klínískum rannsóknum var meðferð með SPRYCEL haldið áfram þar til sjúkdómurinn tók að versna eða sjúklingurinn þoldi meðferðina ekki lengur. Áhrif þess að stöðva meðferð eftir að litninga- eða sameindasvörun [þ.m.t. fullkominni litningasvörun (cytogenetic response (CcyR)), meiriháttar sameindasvörun (major molecular response (MMR)) og MR4,5] er náð, á langtímahorfur sjúkdómsins, hafa ekki verið könnuð.

Til þess að fá ráðlagðan skammt er SPRYCEL fáanlegt sem 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg og 140 mg filmuhúðaðar töflur. Skammtaaukning eða -lækkun byggist á svörun sjúklings og hversu vel hann þolir lyfið.

Skammtaaukning

Í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum með CML og Ph+ ALL voru skammtar auknir í 140 mg einu sinni á dag (CML í stöðugum fasa) eða í 180 mg einu sinni á dag (langt gengið CML eða Ph+ ALL)

hjá sjúklingum sem sýndu hvorki blóðgildasvörun (hematological response) né litningasvörun (cytogenetic response) við ráðlagðan upphafsskammt.

Breyting á skömmtum vegna aukaverkana

Mergbæling

Í klínískum rannsóknum var tekist á við mergbælingu með skammtahléi, skammtalækkun eða meðferðinni var hætt. Blóðgjöf (blóðflögur eða rauð blóðkorn) var beitt eftir því sem við á. Vaxtarþættir blóðfrumna (hematopoietic growth factors) voru gefnir sjúklingum með viðvarandi mergbælingu.

Viðmiðunarreglur um breytta skammta eru sýndar í töflu 1.

Tafla 1:

Skammtabreytingar við daufkyrningafæð og blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

 

 

1 Hættið meðferðinni þar til

 

 

 

ANC ≥ 1,0 x 109/l og blóðflögur

 

 

 

≥ 50 x 109/l.

 

 

 

2 Hefjið meðferð að nýju með

 

 

 

upphaflegum byrjunarskammti.

 

 

 

3 Verði blóðflögur < 25 x 109/l og/eða ef

CML í stöðugum fasa

ANC < 0,5 x 109/l

ANC verður aftur < 0,5 x 109/l í

(upphafsskammtur 100 mg

og/eða

> 7 daga skal endurtaka lið 1 og halda

einu sinni á dag)

blóðflögur < 50 x 109/l

áfram með minni skammt þ.e.80 mg

 

 

 

einu sinni á dag í annarri lotu. Í þriðju

 

 

 

lotu skal minnka skammtinn enn frekar

 

 

 

í 50 mg einu sinni á dag (fyrir

 

 

 

nýgreinda sjúklinga) eða hætta meðferð

 

 

 

(hjá sjúklingum sem eru ónæmir fyrir

 

 

 

eða þola ekki fyrri meðferð þ.m.t.

 

 

 

meðferð með imatinibi).

 

 

 

 

 

 

 

1 Kannið hvort frumufæð tengist

 

 

 

hvítblæði (mergskoðun eða vefjasýni).

 

 

 

2 Ef frumufæð tengist ekki hvítblæði,

 

 

 

skal hætta meðferðinni þar til ANC

 

 

 

≥ 1,0 x 109/l og blóðflögur ≥ 20 x 109/l.

 

 

 

Síðan skal hefja meðferð aftur með

Hröðunarfasi og bráðafasi

ANC < 0,5 x 109/l

upphaflegum byrjunarskammti.

 

CML og Ph+ ALL

og/eða

3 Ef frumufæð tekur sig upp aftur, skal

(upphafsskammtur 140 mg

blóðflögur < 10 x 109/l

endurtaka lið 1 og halda áfram með

einu sinni á dag)

 

minni skammt þ.e. 100 mg einu sinni á

 

 

 

 

 

 

dag (second episode) eða 80 mg einu

 

 

 

sinni á dag (third episode).

 

 

 

4 Ef frumufæð tengist hvítblæði skal

 

 

 

hugsanlega auka skammt í 180 mg einu

 

 

 

sinni á dag.

ANC = heildar daufkyrningafjöldi.

Aukaverkanir sem ekki tengjast blóðmynd

Ef meðalalvarleg aukaverkun af 2. gráðu, sem tengist ekki blóðmynd, kemur fram við notkun dasatinibs, skal gera hlé á meðferð þar til aukaverkunin er horfin eða ástandið orðið eins og við upphaf

meðferðar. Hefja skal meðferð að nýju með sama skammti þegar aukaverkun kemur fram í fyrsta skipti en minnka skammt ef um endurtekna aukaverkun er að ræða. Ef alvarleg aukaverkun af 3. eða 4. gráðu sem ekki tengist blóðmynd kemur fram við notkun dasatinibs verður að gera hlé á meðferð þar til búið er að yfirvinna aukaverkunina. Þá má hefja meðferð að nýju með minni skammti eins og við á eftir alvarleika aukaverkunarinnar. Fyrir sjúklinga með CML í stöðugum fasa sem fá 100 mg einu sinni á dag er ráðlagt að minnka skammt í 80 mg einu sinni á dag og ef þörf krefur skal minnka skammt enn frekar úr 80 mg í 50 mg einu sinni á dag. Fyrir sjúklinga með langt gengið CML eða Ph+ALL sem fá 140 mg einu sinni á dag er ráðlagt að minnka skammt í 100 mg einu sinni á dag og ef þörf krefur skal minnka skammt enn frekar úr 100 mg í 50 mg einu sinni á dag.

Vökvasöfnun í brjóstholi:

Ef vökvasöfnun í brjóstholi greinist skal gera hlé á dasatinibgjöf þar til sjúklingur er einkennalaus eða eins og við upphaf meðferðar. Íhuga skal meðferð með þvagræsilyfjum eða barksterum eða hvorutveggja samtímis ef aukaverkunin hefur ekki lagast á u.þ.b. tæpri viku (sjá kafla 4.4 og 4.8). Þegar búið er að yfirvinna aukaverkun sem kemur fram í fyrstu meðferðarlotu skal íhuga að hefja meðferð að nýju með sama skammti af dasatinibi. Þegar búið er að yfirvinna aukaverkun sem kemur fram í næstu meðferðarlotu, skal hefja meðferð að nýju með dasatinibi með næstu skammtastærð fyrir neðan. Þegar búið er að yfirvinna alvarlega aukaverkun (af 3. eða 4. gráðu) er hægt að hefja meðferð að nýju með minni skammti eins og við á eftir alvarleika aukaverkunarinnar.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun SPRYCEL hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Enginn marktækur aldurstengdur munur á lyfjahvörfum hefur komið fram hjá þessum sjúklingum í klínískum rannsóknum. Engar sértækar ráðleggingar um skammta eru nauðsynlegar fyrir aldraða.

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með vægt skerta, meðalskerta eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi geta fengið ráðlagðan upphafsskammt. Samt sem áður á að nota SPRYCEL með varúð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á SPRYCEL hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með kreatínín í sermi > 3-föld eðlileg efri mörk voru útilokaðir frá rannsókn á sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa og sjúklingar með kreatínín í sermi > 1,5-föld eðlileg efri mörk voru útilokaðir frá rannsóknum á sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi). Þar sem úthreinsun dasatinibs og umbrotsefna þess er < 4% er ekki gert ráð fyrir minnkaðri heildarúthreinsun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjagjöf

Gefa á SPRYCEL til inntöku.

Filmuhúðuðu töflurnar má hvorki mylja né brjóta til að minnka hættuna á snertingu lyfsins við húð, þær á að gleypa heilar. Þær má taka með mat eða án og þær á alltaf að taka á sama tíma sólarhrings, annaðhvort að morgni eða að kvöldi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Klínískt mikilvægar milliverkanir

Dasatinib er hvarfefni og hemill fyrir cytochrome P450 (CYP) 3A4. Því eru milliverkanir við lyf sem gefin eru samtímis og umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 eða breyta virkni þess hugsanlegar (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun dasatinibs og lyfja eða efna sem eru öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin, greipaldinsafi) getur aukið útsetningu fyrir dasatinibi. Því er ekki mælt með samhliða notkun dasatinibs og öflugra CYP3A4 hemla (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun dasatinibs og lyfja sem hvetja CYP3A4 (t.d. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eða náttúrulyfja sem innihalda Hypericum perforatum, einnig þekkt sem jóhannesarjurt) getur dregið marktækt úr útsetningu fyrir dasatinibi, sem hugsanlega eykur hættu á meðferðarbresti. Því ætti að velja önnur lyf, sem ekki eru eins öflugir CYP3A4 hvatar samhliða notkun dasatinibs (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun dasatinibs og hvarfefna CYP3A4 getur aukið útsetningu fyrir hvarfefnum CYP3A4. Því þarf að gæta varúðar þegar dasatinib er gefið samhliða hvarfefnum CYP3A4 með þröngt skammtabil, eins og astemizol, terfenadin, cisaprið, pimozið, kinidin, bepridil eða ergotalkalóíða (ergotamin, dihydroergotamin) (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun dasatinibs og histamín-2 (H2) viðtakablokka (t.d. famotidin), prótónpumpuhemla (t.d. omeprazol) eða álhýdroxíð/magnesíumhýdroxíð getur dregið úr útsetningu fyrir dasatinibi. Því er ekki mælt með notkun H2 viðtakablokka og prótónpumpuhemla, og lyf sem innihalda álhýdroxíð/magnesíumhýdroxíð á að gefa minnst 2 klst. fyrir eða 2 klst. eftir gjöf dasatinibs (sjá

kafla 4.5).

Sérstakir hópar

Samkvæmt niðurstöðum byggðum á rannsókn á lyfjahvörfum með stökum skammti geta sjúklingar með vægt skerta, meðalskerta eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi fengið ráðlagðan upphafsskammt (sjá kafla 4.2 og 5.2). Vegna takmarkana í þessari klínísku rannsókn er ráðlagt að gæta varúðar þegar dasatinib er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Mikilvægar aukaverkanir

Mergbæling

Meðferð með dasatinibi tengist blóðleysi, daufkyrningafæð og blóðflagnafæð. Þetta kemur fyrr og oftar fram hjá sjúklingum með langt gengið CML eða Ph+ ALL en hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa. Hjá sjúklingum með langt gengið CML eða Ph+ ALL þarf að gera heildar blóðkornatalningu vikulega fyrstu 2 mánuðina og síðan á mánaðarfresti eða samkvæmt klínísku ástandi. Hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa þarf að gera heildar blóðkornatalningu á tveggja vikna fresti í 12 vikur, síðan á þriggja mánaða fresti eða þegar klínískar vísbendingar gefa tilefni til. Mergbæling gengur yfirleitt til baka og yfirleitt með því að hætta meðferð með dasatinib tímabundið eða með því að minnka skammta (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Blæðingar

Hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa (n=548) kom 3. eða 4. gráðu blæðing fram hjá 5 sjúklingum (1%) sem fengu dasatinib. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með langt gengið CML sem fengu ráðlagðan skammt af SPRYCEL (n=304) komu alvarlegar blæðingar í miðtaugakerfi fram hjá 1% sjúklinga. Eitt tilvik var banvænt og tengdist almennum viðmiðum varðandi eiturhrif (common toxicity criteria (CTC)) blóðflagnafæð af 4. gráðu. Blæðingar frá meltingarvegi af 3. eða 4. gráðu komu fram hjá 6% sjúklinga með langt gengið CML og yfirleitt var meðferðarhlé nauðsynlegt sem og blóðgjöf. Aðrar 3. eða 4. gráðu blæðingar komu fram hjá 2% sjúklinga með langt gengið CML. Yfirleitt tengdust þessar aukaverkanir með blæðingum blóðflagnafæð af 3. eða 4. gráðu (sjá kafla 4.8). Auk þess bendir in vitro og in vivo greining á blóðflögum til þess að SPRYCEL hafi tímabundin áhrif á virkni blóðflagna.

Gæta skal varúðar ef sjúklingar þurfa að taka lyf sem hamla starfsemi blóðflagna eða segavarnalyf.

Vökvasöfnun

Dasatinib tengist vökvasöfnun. Í III. stigs klínískri rannsókn á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa var greint frá 3. eða 4. gráðu vökvasöfnun hjá 13 sjúklingum (5%) í dasatinib-hópnum

og hjá tveimur sjúklingum (1%) í imatinib-hópunum, eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni (sjá kafla 4.8). Meðal allra sjúklinga með CML í stöðugum fasa sem fengu meðferð með SPRYCEL kom alvarleg vökvasöfnun fram hjá 32 sjúklingum (6%) sem fengu ráðlagða skammta af SPRYCEL (n=548). Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með langt gengið CML sem fengu SPRYCEL í ráðlögðum skömmtum (n=304) var greint frá 3. eða 4. gráðu vökvasöfnun hjá 8% sjúklinga, m.a. var greint frá 3. eða 4. gráðu vökvasöfnun í brjóstholi hjá 7% og í gollurshúsi hjá 1%. Hjá þessum sjúklingum var greint frá 3. eða 4. gráðu lungnabjúg hjá 1% sjúklinga og lungnaháþrýstingi hjá 1% sjúklinga.

Sjúklinga með einkenni sem benda til vökvasöfnunar í brjóstholi eins og mæði eða þurran hósta á að meta með lungnamynd. Við 3. eða 4. gráðu vökvasöfnun í brjóstholi getur brjóstholsástunga verið nauðsynleg eða súrefnismeðferð. Yfirleitt er ráðin bót á aukaverkunum vegna vökvasöfnunar með stuðningsaðgerðum eins og þvagræsingu og stuttum meðferðarlotum með sterum (sjá kafla 4.2 og 4.8). Meiri líkur eru á vökvasöfnun í brjóstholi, mæði, hósta, vökvasöfnun í gollurshúsi og hjartabilun hjá sjúklingum 65 ára og eldri heldur en hjá þeim sem eru yngri og því skal fylgjast náið með þeim.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá lungnaháþrýstingi (for-háræða (pre-capillary) lungnaháþrýstingi staðfestum með hægri hjartaþræðingu) í tengslum við dasatinib meðferð (sjá kafla 4.8). Í þessum tilvikum var greint frá lungnaháþrýstingi eftir að dasatinib meðferð var hafin m.a. eftir meira en árs meðferð.

Sjúklinga á að meta með tilliti til einkenna undirliggjandi hjarta- og lungnasjúkdóms áður en dasatinib meðferð er hafin. Gera á hjartaómskoðun við upphaf meðferðar hjá sjúklingum með einkenni hjartasjúkdóms og hugsanlega hjá sjúklingum með áhættuþætti varðandi hjarta- og lungnasjúkdóm. Ef mæði og þreyta koma fram eftir að meðferð er hafin á að meta sjúklingana með tilliti til algengra orsaka m.a. fleiðruvökva, lungnabjúgs, blóðleysis eða íferðar í lungum. Í samræmi við leiðbeiningar um meðhöndlun aukaverkana sem tengjast ekki blóðmynd (sjá kafla 4.2) á að minnka skammt dasatinibs eða gera hlé á meðferð meðan á matinu stendur. Ef engin skýring finnst eða ef bati lætur á sér standa þótt skammtar hafi verið minnkaðir eða hlé gert á meðferð þarf að íhuga sjúkdómsgreininguna lungnaháþrýsting. Rannsóknir gerðar til greiningar eiga að vera í samræmi við hefðbundnar verklagsreglur. Við staðfestingu á lungnaháþrýstingi á að hætta meðferð með dasatinibi fyrir fullt og allt. Eftirfylgni á að vera í samræmi við hefðbundnar verklagsreglur. Batamerki varðandi blóðflæði og klíníska þætti hafa sést hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting sem fengu dasatinib, eftir að meðferð með dasatinubi hafði verið hætt.

Lenging á QT bili

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum benda til að dasatinib geti hugsanlega lengt endurskautun í slegli (QT bil) (sjá kafla 5.3). Hjá 258 sjúklingum sem fengu dasatinib og 258 sjúklingum sem fengu imatinib, með a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni, í III. stigs rannsókn á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa var greint frá lengingu á QTc bili sem aukaverkun hjá einum sjúklingi (< 1%) í hvorum hóp. Breyting (miðgildi) á QTcF miðað við upphafsgildi var 3,0 msek hjá sjúklingum sem fengu dasatinib samanborið við 8,2 msek hjá sjúklingum sem fengu imatinib. Hjá einum sjúklingi

(< 1%) í hvorum hóp var QTcF > 500 msek. Hjá 865 sjúklingum með hvítblæði sem fengu dasatinib í II. stigs klínískum rannsóknum varð meðaltalsbreyting á QTc bili miðað við upphafsgildi, út frá Fridericia aðferð (QTcF) 4-6 msek. 95% bil milli vikmarka fyrir allar meðaltalsbreytingar miðað við upphafsgildi var < 7 msek. (sjá kafla 4.8).

Af þeim 2.182 sjúklingum sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi og fengu dasatinib í klínískum rannsóknum var greint frá QTc lengingu sem aukaverkun hjá 15 (1%). Hjá 21 þessara sjúklinga (1%) var QTcF > 500 msek.

Gæta skal varúðar þegar dasatinib er gefið sjúklingum sem eru með eða geta fengið lengingu á QTc. Þetta gildir m.a. um sjúklinga með kalíum- eða magnesíumskort, sjúklinga með meðfædda lengingu á QTc, sjúklinga sem taka lyf við hjartsláttaróreglu eða önnur lyf sem valda QT lengingu og sjúklinga með háan heildarskammt eftir háskammta antracyclin meðferð. Áður en dasatinib er gefið á að leiðrétta kalíum- eða magnesíumskort.

Aukaverkanir á hjarta

Dasatinib var rannsakað í slembivals klínískri rannsókn með 519 sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa og í þeim hópi voru sjúklingar með sögu um hjartasjúkdóm. Greint var frá hjartabilun/truflun á hjartastarfsemi, vökvasöfnun í gollurshúsi, hjartsláttaróreglu, hjartsláttarónotum, QT lengingu og hjartadrepi (þ.m.t. banvænu) hjá sjúklingum sem fengu dasatinib. Aukaverkanir á hjarta voru algengari hjá sjúklingum með áhættuþætti eða sögu um hjartasjúkdóm. Fylgjast á náið með sjúklingum með áhættuþætti (t.d. háþrýsting, blóðfituhækkun, sykursýki) eða sögu um hjartasjúkdóm (t.d. kransæðavíkkun, staðfestur kransæðasjúkdómur) með tilliti til klínískra einkenna truflaðrar hjartastarfsemi t.d. brjóstverkur, mæði og svitamyndun.

Komi þessi klínísku einkenni fram er læknum ráðlagt að gera hlé á meðferð. Þegar einkennin hafa gengið til baka skal meta virkni áður en byrjað er aftur á meðferð með dasatinibi. Halda má meðferðinni áfram með upphaflegum dasatinib skammti ef aukaverkanirnar voru vægar/í meðallagi alvarlegar (≤ 2. gráðu) en byrja með næsta skammt fyrir neðan ef aukaverkanirnar voru alvarlegar (≥ 3. gráðu) (sjá kafla 4.2). Fylgjast skal reglulega með sjúklingum sem halda áfram meðferð.

Sjúklingar með ómeðhöndlaða eða greinilega hjarta- og æðasjúkdóma tóku ekki þátt í klínísku rannsóknunum.

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrosínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með SPRYCEL er hafin. Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með SPRYCEL að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.8).

Mjólkursykur

Í 100 mg dagsskammti eru 135 mg af mjólkursykureinhýdrati og í 140 mg dagsskammti eru 189 mg af mjólkursykureinhýdrati. Sjúklingar með sjaldgæfa erfðakvilla þ.e. galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Virk efni sem geta aukið plasmaþéttni dasatinibs

Rannsóknir in vitro gefa til kynna að dasatinib sé hvarfefni CYP3A4. Samhliða notkun dasatinibs og lyfja eða efna sem eru öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir og telithromycin, greipaldinsafi) geta aukið útsetningu fyrir dasatinibi. Því er ekki mælt með notkun öflugra CYP3A4 hemla hjá sjúklingum sem fá dasatinib.

Binding dasatinibs við plasmaprótein við klíníska þéttni er u.þ.b. 96%, byggt á í in vitro rannsóknum. Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta milliverkanir dasatinibs við önnur próteinbundin lyf. Hvaða klínísku þýðingu hugsanlegur útruðningur (displacement) hefði er ekki þekkt.

Virk efni sem geta dregið úr plasmaþéttni dasatinibs

Þegar dasatinib var gefið eftir 8 daglega kvöldskammta af 600 mg rifampicin, sem er öflugur CYP3A4 örvi, minnkaði AUC fyrir dasatinib um 82%. Önnur lyf sem örva CYP3A4 (t.d. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, pheno-barbital eða náttúrulyf sem innihalda Hypericum perforatum, einnig þekkt sem Jóhannesarjurt) geta einnig aukið umbrot og dregið úr þéttni dasatinibs. Því er ekki mælt með samhliða notkun öflugra CYP3A4 örva og dasatinibs. Því á að nota önnur lyf með minni virkni á ensím hjá sjúklingum sem nota rifampicin eða aðra CYP3A4 örva.

Histamín-2 viðtakablokkar og prótónpumpuhemlar

Langtímabæling á seytingu magasýru með H2 viðtakablokkum eða prótónpumpuhemlum (t.d. famotidin og omeprazol) eru líkleg til að draga úr útsetningu fyrir dasatinibi. Í einskammtarannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum minnkaði útsetning fyrir dasatinibi um 61% eftir famotidin gjöf 10 klst. fyrir gjöf á einum skammti af SPRYCEL. Í rannsókn á 14 heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu stakan 100 mg skammt af SPRYCEL 22 klst. eftir 4 daga meðferð með 40 mg omeprazoli við jafnvægi, minnkaði AUC fyrir dasatinib um 43% og Cmax fyrir dasatinib um 42%. Því skal hugleiða notkun sýrubindandi lyfja í stað H2 viðtakablokka eða prótónpumpuhemla hjá sjúklingum sem fá SPRYCEL meðferð (sjá kafla 4.4).

Sýrubindandi lyf

Niðurstöður aðrar en klínískar sýna að leysni dasatinibs er háð sýrustigi. Samhliða notkun sýrubindandi lyfja sem innihalda álhýdroxíð/magnesíumhýdroxíð og SPRYCEL minnkaði AUC um 55% eftir stakan skammt af SPRYCEL og Cmax um 58%. Samt sem áður komu engar marktækar breytingar á þéttni dasatinibs eða útsetningu eftir gjöf sýrubindandi lyfja 2 klst. fyrir stakan skammt af SPRYCEL í ljós. Því má gefa sýrubindandi lyf allt að 2 klst fyrir eða 2 klst. eftir gjöf SPRYCEL (sjá kafla 4.4).

Plasmaþéttni eftirfarandi virkra efna getur breyst fyrir tilstilli dasatinibs

Samhliða notkun dasatinib og hvarfefni CYP3A4 getur aukið útsetningu fyrir hvarfefnum CYP3A4. Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu stakan 100 mg skammt af dasatinibi jókst AUC um 20% og Cmax um 37% fyrir simvastatin sem er þekkt hvarfefni CYP3A4. Ekki er hægt að útiloka meiri áhrif eftir endurtekna skammta dasatinibs. Því þarf að gæta varúðar þegar hvarfefni CYP3A4 sem vitað er að eru með þröngt skammtabil (t.d. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eða ergotalkalóíðar [ergotamin, dihydroergotamin]) eru gefin sjúklingum sem fá dasatinib (sjá

kafla 4.4).

In vitro niðurstöður benda til hugsanlegrar hættu á milliverkunum við CYP2C8 hvarfefni, eins og glitazóna.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Bæði karlar og konur sem stunda kynlíf og eru á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur.

Meðganga

Samkvæmt reynslu af notkun lyfsins hjá mönnum er grunur um að dasatinib valdi meðfæddri vansköpun þ.m.t. miðtaugakerfisgöllum og skaðlegum lyfjafræðilegum áhrifum á fóstur ef það er notað á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). SPRYCEL ætti ekki að nota á meðgöngu nema meðferð með dasatinibi sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar. Ef SPRYCEL er notað á meðgöngu verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ófullnægjandi/takmarkaðar upplýsingar eru um útskilnað dasatinibs í brjóstamjólk hjá mönnum og dýrum. Eðlis- og efnafræðilegar upplýsingar og fáanlegar niðurstöður varðandi lyfhrif/eiturefnafræði dasatinibs benda til útskilnaðar í brjóstamjólk og ekki er hægt að útiloka hættu fyrir brjóstmylking. Hætta ætti brjóstagjöf meðan á meðferð með SPRYCEL stendur.

Frjósemi

Ekki er vitað hvaða áhrif dasatinib hefur á sæðisfrumur (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

SPRYCEL hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinginn um að aukaverkanir eins og svimi eða þokusýn geta gert vart við sig meðan á meðferð með dasatinibi stendur. Því skal gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingarnar hér að neðan endurspegla útsetningu fyrir SPRYCEL hjá 2.712 sjúklingum í klínískum rannsóknum, þ.m.t. hjá 324 sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa og 2.388 sjúklingum með CML eða Ph+ ALL sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki imatinib. Miðgildi meðferðarlengdar hjá 2.712 sjúklingum sem fengu meðferð með SPRYCEL var 19,2 mánuðir (á bilinu 0-93,2 mánuðir).

Í III. stigs rannsókninni á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa með að minnsta kosti 5 ára eftirfylgni, var miðgildi meðferðarlengdar u.þ.b. 60 mánuðir bæði hjá þeim sem fengu SPRYCEL (á bilinu 0,03-72,7 mánuðir) og hjá þeim sem fengu imatinib (á bilinu 0,3-74,6 mánuðir). Miðgildi meðferðarlengdar hjá 1.618 sjúklingum, allir með CML í stöðugum fasa var 29 mánuðir (á bilinu 0 – 92,9 mánuðir). Hjá 1.094 sjúklingum með langt gengið CML eða Ph+ ALL var miðgildi meðferðarlengdar 6,2 mánuðir (á bilinu 0-9,32 mánuðir).

Af 2.712 sjúklingum sem fengu meðferð voru 18% ≥ 65 ára og 5% ≥ 75 ára.

Meirihluti sjúklinganna sem meðhöndlaðir voru með SPRYCEL fengu aukaverkanir á einhverjum tímapunkti. Af þeim 2.712 sjúklingum sem fengu meðferð með SPRYCEL fengu 520 (19%) aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt. Flestar aukaverkanirnar voru vægar til í meðallagi alvarlegar.

Í III. stigs rannsókninni á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa var meðferð hætt vegna aukaverkana hjá 5% sjúklinga sem fengu SPRYCEL og 4% sjúklinga sem fengu imatinib með a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni. Eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni var uppsöfnuð tíðni meðferðarrofs 14% hjá sjúklingum sem fengu SPRYCEL og 7% hjá sjúklingum sem fengu imatinib. Á meðal þeirra 1.618 sjúklinga með CML í stöðugum fasa sem fengu meðferð með dasatinib var greint frá aukaverkunum sem leiddu til meðferðarrofs hjá 329 (20,3%) sjúklingum, og á meðal þeirra 1.094 sjúklinga með langt gengið CML sem fengu meðferð með dasatinib var greint frá aukaverkunum sem leiddu til meðferðarrofs hjá 191 (17,5%) sjúklingum.

Meirihluti sjúklinga með CML í stöðugum fasa sem þoldu ekki imatinib, þoldu meðferð með SPRYCEL. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með CML í stöðugum fasa með 24 mánaða eftirfylgni höfðu 10 af 215 sjúklingum sem þoldu ekki imatinib sömu 3. eða 4. gráðu eituráhrif (non-hematologic) eftir SPRYCEL og þeir fengu áður eftir imatinib, 8 af þessum 10 sjúklingum gátu haldið áfram meðferð með SPRYCEL eftir að skammtar höfðu verið minnkaðir.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá hjá sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa og fengu SPRYCEL, byggt á a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni, voru vökvasöfnun (m.a. vökvasöfnun í brjóstholi) (19%), niðurgangur (17%), höfuðverkur (12%), útbrot (11%), verkir í stoðkerfi (11%), ógleði (8%), þreyta (8%), vöðvaverkur (6%), uppköst (5%) og bólga í vöðvum (4%). Eftir a.m.k.

60 mánaða eftirfylgni hafði uppsöfnuð tíðni fyrir útbrot (14%), verki í stoðkerfi (14%), höfuðverk (13%), þreytu (11%), ógleði (10%), vöðvaþrautir (7%), uppköst (5%) og bólgu eða krampa í vöðvum (5%) aukist um ≤ 3%. Uppsöfnuð tíðni fyrir vökvasöfnun var 39% og 22% fyrir niðurgang. Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu SPRYCEL og sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi voru vökvasöfnun (m.a. vökvasöfnun í brjóstholi), niðurgangur, höfuðverkur, ógleði, útbrot, andþyngsli, blæðingar, þreyta, verkir í stoðkerfi, sýkingar, uppköst, hósti, kviðverkir og hiti. Hjá 5% sjúklinganna sem fengu SPRYCEL og sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi var greint frá daufkyrningafæð með hita sem tengdist lyfjameðferðinni.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi var mælt með að meðferð með imatinibi væri hætt a.m.k. 7 dögum áður en meðferð með SPRYCEL hæfist.

Samantekt aukaverkana sett upp í töflu

Greint var frá eftirfarandi aukaverkunum, að undanskildum óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum, hjá sjúklingum sem fengu SPRYCEL í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu (tafla 2). Þessar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum eftir markaðssetningu).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2: Samantekt aukaverkana

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar sýking (m.a. af völdum sýkla, veira, sveppa og ósértækar)

Algengar lungnabólga (þ.m.t. af völdum sýkla, veira og sveppa), sýking/bólga í efri öndunarvegi, herpes veirusýking, sýking vegna garnar- og ristilbólgu, sýklasótt (m.a. sjaldgæf tilfelli sem geta verið banvæn)

Tíðni ekki þekkt endurvirkjun á lifrarbólgu B

Blóð og eitlar

Mjög algengar

mergbæling (þ.m.t. blóðleysi, daufkyrningafæð, blóðflagnafæð)

Algengar

daufkyrningafæð með hita

Sjaldgæfar

eitlastækkun, eitilfrumnafæð

Mjög

rauðkornakímfrumnafæð (pure red cell aplasia)

sjaldgæfar

 

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar

ofnæmisviðbrögð (m.a. rósahnútar (erythema nodosum))

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar

vanvirkni skjaldkirtils

Mjög

ofvirkni skjaldkirtils, skjaldkirtilsbólga

sjaldgæfar

 

Efnaskipti og næring

Algengar

truflun á matarlysta, aukið þvagefni í blóði

Sjaldgæfar

æxlislýsuheilkenni, ofþornun, albúmínbrestur, kólesterólhækkun

Mjög

sykursýki

sjaldgæfar

 

Geðræn vandamál

 

Algengar

þunglyndi, svefnleysi

Sjaldgæfar

kvíði, ringlun, óstöðugt geðslag, minnkuð kynhvöt

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Algengar

taugakvilli (þ.m.t. taugakvilli í útlimum), sundl, bragðtruflun, svefnhöfgi

Sjaldgæfar

blæðing í miðtaugakerfi*b, yfirlið, skjálfti, minnisleysi, jafnvægistruflanir

Mjög

heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast, krampar, sjóntaugarþroti, lömun

sjaldgæfar

andlitstaugar, vitglöp, ósamhæfðar hreyfingar

Augu

 

Algengar

sjónvandamál (m.a. sjóntruflanir, þokusýn, minnkuð sjónskerpa), augnþurrkur,

Sjaldgæfar

sjónskerðing, tárubólga, ljósfælni, aukin táraseyting

Eyru og völundarhús

Algengar

eyrnasuð

Sjaldgæfar

heyrnarleysi, svimi

Hjarta

 

Algengar

hjartabilun/skert hjartastarfsemi*c, vökvasöfnun í gollurshúsi*, hjartsláttartruflanir

 

(þ.m.t. hraðtaktur), hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

hjartadrep (þ.m.t. banvænt)*, lenging QT-bils á hjartalínuriti*, gollurshússbólga,

 

hjartsláttartruflanir í slegli (m.a. hraðtaktur), hjartaöng, hjartastækkun, óeðlilegar T-

 

bylgjur á hjartalínuriti, aukið trópónín

Mjög

hægri hjartabilun (cor pulmonale), hjartavöðvabólga, brátt kransæðaheilkenni,

 

sjaldgæfar

hjartastopp, lenging PR-bils á hjartalínuriti, kransæðasjúkdómur, fleiðru- og

 

gollursbólga

Tíðni ekki þekkt

gáttatif/gáttaflökt,

Æðar

 

Mjög algengar

blæðingar*d

Algengar

háþrýstingur, húðroði

Sjaldgæfar

lágþrýstingur, segabláæðabólga

Mjög

segamyndun í djúplægri bláæð, blóðreksstífla, marmarahúð (livedo reticulares)

sjaldgæfar

 

Öndunarfæri,

brjósthol og miðmæti

Mjög algengar

vökvasöfnun í brjóstholi*, mæði

Algengar

lungnabjúgur*, lungnaháþrýstingur*, lungnaíferð, lungnabólga, hósti

Sjaldgæfar

lungnaháþrýstingur, berkjukrampi, astmi

Mjög

lungnasegarek, bráð andnauð

sjaldgæfar

 

Tíðni ekki þekkt

millivefsbjúgbólga lungna

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

niðurgangur, uppköst, ógleði, kviðverkur

Algengar

blæðingar í meltingarvegi*, ristilbólga (m.a. neutropenic colitis), magabólga,

 

slímhimnubólga (m.a. slímbólga/munnbólga), meltingartruflunanir, þaninn kviður,

 

hægðatregða, breytingar á mjúkvef í munni

Sjaldgæfar

Brisbólga (þ.m.t. bráð brisbólga), sár í efri meltingarvegi, vélindisbólga,

 

skinuholsvökvi*, sprungur í endaþarmi, kyngingarerfiðleikar,

 

vélindabakflæðissjúkdómur

Mjög

próteintap (protein-losing gastroenteropathies), garnastífla, bakraufarfistill

sjaldgæfar

 

Tíðni ekki þekkt

banvæn blæðing í meltingarvegi*

Lifur og gall

 

Sjaldgæfar

lifrarbólga, gallblöðrubólga, gallstífla

Húð og undirhúð

Mjög algengar

húðútbrote

Algengar

skalli, húðbólga (þ.m.t. exem), kláði, þrymlabólur, þurr húð, ofsakláði, ofsvitnun

Sjaldgæfar

daufkyrninga húðsjúkdómur (neutrophilic dermatosis), aukið ljósnæmi, mislitun í

 

húð, spikfellsbólga (panniculitis), sár, bólur, breyting á nöglum, handa-fótaheilkenni

 

(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome), breyting á hári

Mjög

Hvítkornasundrandi æðabólga, bandvefsmyndun í húð

sjaldgæfar

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkennif

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

verkur í stoðkerfi

Algengar

liðverkur, vöðvaverkur, vöðvamáttleysi, stífleiki í stoðkerfi, vöðvakrampi

Sjaldgæfar

rákvöðvalýsa, beindrep, bólga í vöðvum,sinarbólga, liðbólga

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

skert nýrnastarfsemi (þ.m.t. nýrnabilun), tíð þvaglát, prótein í þvagi

Tíðni ekki þekkt

nýrungaheilkenni

Meðganga, sængurlega og burðarmál

Mjög

fósturlát

sjaldgæfar

 

Æxlunarfæri og

brjóst

Sjaldgæfar

brjóstastækkun hjá körlum, tíðatruflanir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

bjúgur í útlimumg, þreyta, hiti, bjúgur í andlitih

Algengar

þróttleysi, verkur, brjóstverkur, útbreiddur bjúgur*i, hrollur

Sjaldgæfar

lasleiki, annar yfirborðslægur bjúguri

Mjög

truflanir á göngulagi

 

sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

þyngdarminnkun, þyngdaraukning

Sjaldgæfar

aukinn kreatínfosfókínasi í blóði, aukinn gamma-glútamýltransferasi

Áverkar og eitranir

Algengar

Mar

aM.a. minnkuð matarlyst, mettast fljótt, aukin matarlyst

bM.a. blæðing í miðtaugakerfi, margúll í heila, heilablæðing, utanbastsmargúll, innankúpublæðing, heilablóðfall, innanskúmsblæðing (subarachnoid haemorrhage), innanbastsmargúll og innanbastsblæðing

cM.a. aukið natrínræsipeptíð í heila, skert starfsemi slegla, skert starfsemi vinstri slegils, skert starfsemi hægri slegils, hjartabilun, bráð hjartabilun, langvinn hjartabilun, blóðríkishjartabilun (cardiac failure congestive), hjartavöðvakvilli, blóðríkishjartavöðvakvilli (congestive cardiomyopathy), þanbilstruflanir, minnkað útfall frá sleglum og sleglabilun, bilun í vinstri slegli, bilun í hægri slegli og vanhreyfni slegla.

dBlæðingar í meltingarfærum og miðtaugakerfi undanskildar, greint er frá þessum aukaverkunum undir meltingarfærum og taugakerfi.

eM.a. lyfjaútþot, hörundsroði, regnbogaroðasótt, blóðríkisroði, skinnflagningsútbrot, útbreidd roðaþot, útbrot á kynfærum, hitaútbrot, hyrnigrjón (milia), svitabólur, graftarbólusóri, útbrot, roðaútbrot (rash erythematous), útbrot í hárslíðri, útbreidd útbrot, dílaútbrot, dröfnuörðuútbrot (maculo-papular), örðu útbrot (papular), kláðaútbrot, graftarbólur, vessablöðruútbrot, húðflögnun, erting í húð, eitrunarútþot, vessablöðruofsakláði, æðabólguútbrot.

fEftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um einstök tilfelli Stevens-Johnson heilkennis. Ekki var unnt að ákvarða hvort þessar aukaverkanir í húð og slímu tengdust SPRYCEL beint eða lyfjum sem gefin voru samhliða.

gÞyngdaraflsbjúgur, staðbundinn bjúgur, bjúgur í útlimum.

hTárubjúgur, augnbjúgur, augnþroti, bjúgur í augnlokum, andlitsbjúgur, bjúgur í vörum, sjónudepilsbjúgur, bjúgur í munni, bjúgur í augntótt, bjúgur í kringum augntótt, andlitsþroti.

iOf mikill vökvi, vökvasöfnun, bjúgur í meltingarfærum, allsherjar bjúgur, bjúgur, bjúgur vegna hjartasjúkdóms, útflæði nýrahjúps, bjúgur í kjölfar aðgerða, bjúgur í innyflum.

jÞroti í kynfærum, bjúgur á skurðstað, bjúgur í kynfærum, bjúgur í getnaðarlim, þroti í getnaðarlim, bjúgur í pung, þroti í húð, þroti í eistum, þroti í sköpum og leggöngum.

*Sjá nánar kaflann „Valdar aukaverkanir“.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Mergbæling

Meðferð með SPRYCEL tengist blóðleysi, daufkyrningafæð og blóðflagnafæð. Þetta kemur fyrr fram og er algengara hjá sjúklingum með langt gengið CML eða Ph+ ALL en hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa (sjá kafla 4.4).

Blæðingar

Greint var frá lyfjatengdum blæðingum sem aukaverkun allt frá punktblæðingum og blóðnösum til 3. eða 4. gráðu blæðinga frá meltingarvegi og miðtaugakerfi hjá sjúklingum sem fengu SPRYCEL (sjá kafla 4.4).

Vökvasöfnun

Ýmsar aukaverkanir eins og vökvasöfnun í brjóstholi, lungnabjúgur og vökvasöfnun í gollurshúsi með eða án yfirborðsbjúgs má lýsa sameiginlega sem „vökvasöfnun“. Í rannsókninni með sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa, eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni, fólu aukaverkanir vegna vökvasöfnunar tengdri dasatinib í sér vökvasöfnun í brjóstholi (28%), yfirborðsbjúg (14%), lungnaháþrýsting (5%), allsherjar bjúg (4%) og vökvasöfnun í gollurshúsi (4%). Hjartabilun/skert hjartastarfsemi og lungnabjúgur sást hjá < 2% sjúklinganna.

Uppsöfnuð tíðni fyrir vökvasöfnun í brjóstholi (allar gráður) sem tengd var dasatinib var með tímanum 10% eftir 12 mánuði, 14% eftir 24 mánuði, 19% eftir 36 mánuði, 24% eftir 48 mánuði og 28% eftir 60 mánuði. Í heildina fengu 46 sjúklingar á meðferð með dasatinib endurtekna vökvasöfnun í

brjóstholi. 17 sjúklingar fengu 2 aðskildar aukaverkanir, 6 sjúklingar fengu 3 aukaverkanir,

18 sjúklingar fengu 4 til 8 aukaverkanir og 5 sjúklingar fengu > 8 tilvik vökvasöfnunar í brjósthol. Tími (miðgildi) þar til fyrsta 1. eða 2. gráðu vökvasöfnun tengd dasatinib kom fram var 114 vikur (á bilinu 4 til 299 vikur). Minna en 10% sjúklinga með vökvasöfnun í brjóstholi var með alvarlega (3. eða 4. gráða) vökvasöfnun í brjóstholi tengda dasatinib. Tími (miðgildi) þar til fyrsta tilvik dasatinib tengdrar vökvasöfnunar í brjóstholi af gráðu ≥3 var 175 vikur (á bilinu 114 til 274 vikur). Tími (miðgildi) sem vökvasöfnun í brjóstholi (allar gráður) tengd dasatinib varði var 283 dagar (~40 vikur). Vökvasöfnun í brjóstholi var yfirleitt afturkræf og hægt að meðhöndla með því að gera hlé á SPRYCEL meðferð og gefa þvagræsilyf eða aðra viðeigandi stuðningsmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4). Af þeim sjúklingum sem fengu meðferð með dasatinib og lyfjatengda vökvasöfnun í brjóstholi (n=73) var gert hlé á skömmtun hjá 45 (62%) og skammtar voru minnkaðir hjá 30 (41%). Því til viðbótar fengu 34 (47%) þvagræsilyf, 23 (32%) fengu barkstera og 20 (27%) fengu bæði barkstera og þvagræsilyf. Níu sjúklingar (12%) voru meðhöndlaðir með brjóstholsástungu.

Sex prósent sjúklinga í meðferð með dasatinib hættu meðferð vegna lyfjatengdrar vökvasöfnunar í brjóstholi.

Vökvasöfnun í brjóstholi skerti ekki getu sjúklinga til að bregðast við meðferð. Á meðal þeirra sjúklinga sem fengu meðferð með dasatinib og voru með vökvasöfnun í brjóstholi náðu 96% cCCyR, 82% náðu MMR og 50% náðu MR4.5 þrátt fyrir rof á meðferð og skammtaaðlaganir.

Sjá kafla 4.4 fyrir nánari upplýsingar um sjúklinga með CML í stöðugum fasa og langt gengið CML eða Ph+ ALL.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá lungnaháþrýstingi (for-háræða (pre-capillary) lungnaháþrýstingi staðfestum með hægri hjartaþræðingu) í tengslum við dasatinib. Í þessum tilvikum var greint frá lungnaháþrýstingi eftir að dasatinib meðferð var hafin m.a. eftir meira en árs meðferð. Sjúklingar sem fengu lungnaháþrýsting meðan á meðferð með dasatinibi stóð fengu oft önnur lyf samhliða eða voru með aðra sjúkdóma til viðbótar undirliggjandi illkynja sjúkdómi. Batamerki varðandi blóðflæði og klíníska þætti hafa sést hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting sem fengu dasatinib, eftir að meðferð með dasatinubi hafði verið hætt.

Lenging á QT bili

Í III. stigs rannsókninni á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa var einn sjúklingur

(< 1%) af þeim sem höfðu fengið SPRYCEL með QTcF > 500 msek eftir a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni (sjá kafla 4.4). Ekki var greint frá viðbótarsjúklingum með QTcF > 500 msek, eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni.

Í fimm II. stigs klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi voru endurtekin hjartarafrit tekin við upphaf meðferðar og meðan á meðferðinni stóð á fyrirfram ákveðnum tíma og greind hjá 865 sjúklingum sem fengu 70 mg af SPRYCEL tvisvar á dag. QT bil var leiðrétt samkvæmt hjartsláttartíðni með Fridericia aðferð. Á 8. degi var meðaltals breyting QTcF bils 4-6 msek miðað við upphafsgildi, mælt eftir lyfjatöku, efra 95% öryggisbil var < 7 msek. Af þeim 2.182 sjúklingum sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi og fengu SPRYCEL í klínískum rannsóknum var greint frá QTc lengingu sem aukaverkun hjá 15 (1%). Hjá tuttugu og einum sjúklingi (1%) var QTcF > 500 msek (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta

Fylgjast á náið með sjúklingum með áhættuþætti fyrir eða sögu um hjartasjúkdóm með tilliti til einkenna skertrar hjartastarfsemi, meta þá og veita viðeigandi meðferð (sjá kafla 4.4).

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Ítengslum við BCR-ABL týrosínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Ískammtarannsókn (dose-optimisation study) í III. stigs rannsókn á sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imitanibi (meðferðarlengd (miðgildi) var 30 mánuðir) var tíðni vökvasöfnunar í brjóstholi og hjartabilunar/skertrar hjartastarfsemi minni hjá sjúklingum sem fengu 100 mg SPRYCEL einu sinn á dag miðað við hjá þeim sem fengu 70 mg

SPRYCEL tvisvar á dag. Einnig var sjaldnar greint frá mergbælingu hjá hópnum sem fékk meðferð með 100 mg einu sinni á dag (sjá óeðlilegar rannsóknaniðurstöður hér fyrir neðan). Lengd meðferðar (miðgildi) hjá hópnum sem fékk 100 mg einu sinni á sólarhring var 37 mánuðir (á bilinu

1-91 mánuðir). Uppsöfnuð tíðni valdra aukaverkana sem greint var frá í hópnum sem fékk 100 mg einu sinni á sólarhring sem ráðlagðan upphafsskammt er sýnd í töflu 3a.

Tafla 3a: Valdar aukaverkanir sem greint var frá í skammtarannsókn (dose-optimisation study) í III. stigs rannsókn (CML í stöðugum fasa sem þolir ekki eða er ónæmt fyrir imatinib)a

 

 

Minnst 2 ára

Minnst 5 ára

Minnst 7 ára

 

 

eftirfylgni

eftirfylgni

eftirfylgni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allar

Gráða

Allar

Gráða

Allar

Gráða

 

 

gráður

gráður

gráður

Aukaverkanir

 

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga

 

 

Niðurgangur

 

Vökvasöfnun

 

Yfirborðsbjúgur

 

Vökvasöfnun

í

brjóstholi

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennur bjúgur

 

Vökvasöfnun

í

gollurshúsi

 

 

 

 

 

 

 

 

Lungnaháþrýstingur

Blæðingar

 

Blæðing

frá

meltingarvegi

 

 

 

 

 

 

 

 

a Niðurstöður sem greint var frá úr skammtarannsókn í III. stigs rannsókn úr hópi sem fékk ráðlagðan upphafsskammt 100 mg einu sinni á sólarhring (n=165)

Í skammtarannsókn (dose-optimisation study) í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með langt gengið CML og Ph+ ALL, var meðferðarlengdin (miðgildi) 14 mánuðir fyrir CML í hröðunarfasa, 3 mánuðir fyrir CML í kyrningafasa, 4 mánuðir fyrir eitilfrumufasa CML og 3 mánuðir fyrir Ph+ ALL. Valdar aukaverkanir sem greint var frá við ráðlagða upphafsskammtinn 140 mg einu sinni á sólarhring eru sýndar í töflu 3b. Skammturinn 70 g tvisvar á sólarhring var einnig rannsakaður. Meðferð með 140 mg einu sinni á sólarhring hafði sambærilega verkun og meðferð með 70 mg tvisvar á sólarhring, en öryggi var heppilegra.

Tafla 3b: Valdar aukaverkanir sem greint var frá í skammtarannsókn (dose-optimisation study) í III. stigs rannsókn: Langt gengið CML og Ph+ ALLa

 

140 mg einu sinni á dag n = 304

 

Allar gráður

Aukaverkanir

Hlutfall (%) sjúklinga

 

 

Niðurgangur

Vökvasöfnun

Yfirborðsbjúgur

< 1

Vökvasöfnun í brjóstholi

Almennur bjúgur

Hjartabilun/skert

hjartastarfsemib

 

 

Vökvasöfnun í gollurshúsi

Lungnabjúgur

Blæðingar

Blæðing frá meltingarvegi

 

 

aNiðurstöður sem greint var frá úr skammtarannsókn í III. stigs rannsókn eftir 2 ára eftirfylgni úr hópi sem fékk ráðlagðan upphafsskammt 140 mg einu sinni á sólarhring (n=304)

bM.a. skert starfsemi slegla, hjartabilun, blóðríkishjartabilun (cardiac failure congestive), hjartavöðvakvilli, blóðríkishjartavöðvakvilli, (congestive cardiomyopathy), þanbilstruflanir, minnkað útfall frá sleglum og sleglabilun.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Blóðmynd

Í III. stigs rannsókn á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa sem fengu SPRYCEL var greint frá eftirfarandi óeðlilegum blóðgildum af 3. eða 4. gráðu: daufkyrningafæð (21%), blóðflagnafæð (19%) og blóðleysi (10%) eftir a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni. Eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni var uppsöfnuð tíðni daufkyrningafæðar 29%, blóðflagnafæðar 22% og blóðleysis 13%.

Sjúklingar með nýlega greint CML í stöðugum fasa sem fengu SPRYCEL og mergbælingu af 3.eða 4. gráðu, náðu sér yfirleitt eftir stutt skammtahlé og/eða skammtalækkun. Meðferð var alfarið hætt hjá 1,6% sjúklinga eftir a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni. Eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni var uppsöfnuð tíðni meðferðarrofs vegna 3. eða 4. gráðu mergbælingar 2,3%.

Hjá sjúklingum með CML sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi, var undantekningarlaust greint frá frumufæð (blóðflagnafæð, daufkyrningafæð og blóðleysi). Hins vegar var einnig greinilegt að tilvik frumufæðar fóru eftir því hve langt sjúkdómurinn var genginn. Tíðni óeðlilegra blóðgilda af 3. og 4. gráðu er sýnd í töflu 4.

Tafla 4: Óeðlileg blóðgildi af 3. eða 4. gráðu hjá sjúklingum sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki fyrri meðferð með imatinibi samkvæmt CTC í klínískum rannsóknuma

 

 

 

 

Eitilfrumufasi

 

Stöðugur fasi

Hröðunarfasi

Kyrningafasi

og Ph+ ALL

 

(n= 165)b

(n= 157)c

(n= 74)c

(n= 168)c

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga

 

Blóðgildi

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

Blóðflagnafæð

Blóðleysi

aNiðurstöður sem greint var frá úr skammtarannsókn í III. stigs rannsókn eftir 2 ára eftirfylgni

bNiðurstöður úr rannsókn CA180-034 við ráðlagðan upphafsskammt 100 mg einu sinni á sólarhring

cNiðurstöður úr rannsókn CA180-035 við ráðlagðan upphafsskammt 140 mg einu sinni á sólarhring

CTC gráður: daufkyrningafæð (gráða 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, gráða 4 < 0,5 × 109/l); blóðflagnafæð (gráða 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, gráða 4 < 25 × 109/l); blóðleysi (blóðrauði gráða 3 ≥ 65 – < 80 g/l, gráða 4 < 65 g/l).

Frumufæð af 3.eða 4. gráðu hjá sjúklingum sem fengu 100 mg einu sinni á dag var svipuð eftir 2 ár og 5 ár m.a. daufkyrningafæð (35% á móti 36%), blóðflagnafæð (23% á móti 24%) og blóðleysi (13% á móti 13%).

Sjúklingar sem fengu 3. eða 4.gráðu mergbælingu náðu sér yfirleitt eftir stutt skammtahlé og/eða skammtalækkun og meðferð var alfarið hætt hjá 5% sjúklinga. Flestir sjúklinganna héldu meðferðinni áfram án frekari mergbælingar.

Lífefnafræði

Í rannsókn á sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa var greint frá fosfatskorti í blóði hjá 4% sjúklinga sem fengu SPRYCEL og hækkun af gráðu 3 eða 4 á transamínasa, kreatíníni og bilirubini hjá ≤ 1% sjúklinga eftir a.m.k. 12 mánaða eftirfylgni. Eftir a.m.k. 60 mánaða eftirfylgni var uppsöfnuð tíðni 3. eða 4. gráðu fosfatskorts í blóði 7%, 3. eða 4. gráðu hækkun kreatíníns og bilirubins var 1% og 3. eða 4. gráðu hækkun transamínasa hélst 1%. Í engu tilviki var meðferð með SPRYCEL hætt vegna þessara lífefnagilda.

Eftirfylgni í 2 ár

Greint var frá 3 eða 4 gráðu hækkun á transamínasa eða bilirubini hjá 1% sjúklinga með CML í stöðugum fasa (ónæmir eða þola ekki imatinib), en greint var frá aukinni tíðni hækkunar úr 1 í 7% hjá sjúklingum með langt gengið CML og Ph+ ALL. Yfirleitt tókst að bregðast við henni með því að minnka skammt eða rjúfa meðferð. Í skammtarannsókn (dose-optimisation study) í III. stigs rannsókn á CML í stöðugum fasa var greint frá hækkun transamínasa eða bilirubins af gráðu 3 eða 4 hjá ≤ 1% sjúklinga með sambærilega lágri tíðni hjá þessum fjórum meðferðarhópum. Í III stigs skammtarannsókn (dose-optimisation study) hjá sjúklingum með langt gengið CML og Ph+ ALL var greint frá hækkun transamínasa eða bilirubins af gráðu 3 eða 4 hjá 1% til 5% sjúklinga í öllum meðferðarhópum.

Tímabundið lágt kalsíumgildi af 3. eða 4. gráðu kom fram á einhverjum tímapunkti meðferðarinnar hjá u.þ.b. 5% sjúklinga sem fengu SPRYCEL- og voru með eðlilegt kalsíumgildi í upphafi meðferðar. Engin tengsl voru á milli minnkaðs kalsíum og klínískra einkenna. Sjúklingar sem fengu kalsíumlækkum af 3. eða 4. gráðu náðu sér oftast eftir uppótarmeðferð með kalsíum til inntöku. Greint var frá kalsíum-, kalíum- og fosfatlækkun í blóði af gráðu 3 eða 4 hjá sjúklingum með CML (allir fasar) en með aukinni tíðni hjá sjúklingum með CML eða Ph+ ALL í eitilfrumufasa eða kyrningafasa. Greint var frá 3. eða 4. gráðu hækkun á kreatíníni hjá < 1% sjúklinga með CML í stöðugum fasa og í aukinni tíðni frá 1 til 4% hjá sjúklingum með langt gengið CML.

Sérstakir hópar

Þótt öryggi SPRYCEL hjá öldruðum sé svipað og hjá þeim sem yngri eru, eru meiri líkur á að sjúklingar sem eru 65 ára og eldri fái algengar aukaverkanir eins og þreytu, vökvasöfnun í brjóstholi, mæði, hósta, blæðingar í neðri hluta meltingarvegar, truflun á matarlyst og séu líklegri til að fá sjaldgæfari aukaverkanir eins og þaninn kvið, sundl, vökvasöfnun í gollurshúsi, hjartabilun og þyngdartap og því skal fylgjast náið með þeim (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun SPRYCEL í klínískum rannsóknum takmarkast við örfá tilvik. Greint var frá mestu ofskömmtun, sem var 280 mg á dag í eina viku, hjá tveimur sjúklingum og hjá báðum varð marktæk fækkun blóðflagna. Þar sem dasatinib tengist 3. eða 4. gráðu mergbælingu (sjá kafla 4.4) skal fylgjast náið með sjúklingum sem taka inn meira en ráðlagðan skammt með tilliti til mergbælingar og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: æxlishemjandi lyf, prótein kínasa hemill ATC-flokkur: L01XE06

Dasatinib hamlar virki BCR-ABL kínasa og kínasa í SRC fjölskyldunni ásamt fjölda annarra sérhæfðra æxlis tengdra/valdandi kínasa þar með talin c-KIT, ephrín (EPH) kínasa viðtaka og PDFGβ viðtaka. Dasatinib er öflugur, undir nanomólarskala hemill á BCR-ABL kínasa með virkni við styrkleikann 0,6-0,8 nM. Það binst bæði óvirkum og virkum byggingarformum BCR-ABL ensímsins.

In vitro er dasatinib virkt á hvítblæðis-frumulínur sem sýna breytilega imatinib næma og ónæma sjúkdómsmynd. Þessar rannsóknir sem ekki eru klínískar (nonclinical) sýna að dasatinib getur yfirunnið imatinib þol af völdum BRC-ABL yfirtjáningar, stökkbreytingar í kínasahneppi BCR-ABL,

virkjun á sambærilegum merkjaferlum (alternate signaling pathways) með þátttöku SRC kínasa fjölskyldunnar (LYN, HCK) og yfirtjáningu fjöllyfjaónæmisgens. Auk þess hindrar dasatinib SRC kínasa fjölskylduna við þéttni sem er undir nanomólarskala.

Í aðskildum in vivo rannsóknum, þar sem notuð voru CML músalíkan, hindraði dasatinib framgang CML yfir í blasta fasa og lengdi líf músa sem í hafði verið sáð CML frumulínum úr sjúklingum og látnar vaxa á mismunandi stöðum, m.a í miðtaugakerfi.

Klínísk verkun og öryggi

Í I. stigs rannsóknum kom blóðgildasvörun (hematological response) og litningasvörun (cytogenetic response) fram í öllum fösum CML og í Ph+ ALL hjá fyrstu 84 sjúklingunum sem fengu meðferð og var fylgt eftir í 27 mánuði. Svörunin entist vel í öllum fösum CML og Ph+ ALL.

Fjórar, einarma, opnar II. stigs rannsóknir voru framkvæmdar til að meta öryggi og verkun dasatinibs hjá sjúklingum með CML í stöðugum, hröðuðum eða kyrningafasa (myeloid blast phase), sem voru annaðhvort ónæmir fyrir eða þoldu ekki imatinib. Ein slembivals rannsókn án samanburðar var gerð hjá sjúklingum í stöðugum fasa, þar sem fyrsta meðferð með 400 eða 600 mg af imatinib skilaði ekki árangri. Upphafsskammtur dasatinibs var 70 mg tvisvar á dag. Skammtabreytingar voru leyfðar til að auka virkni og hafa stjórn á eiturverkunum (sjá kafla 4.2).

Í tveimur slembivals, opnum III. stigs rannsóknum á virkni dasatinibs var samanburður gerður á gjöf dasatinibs þegar það er gefið einu sinni á dag og tvisvar á dag. Einnig var ein opin, slembivals, III. stigs samanburðarrannsókn með dasatinibi gerð á fullorðnum sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa.

Virkni dasatinibs er byggð á blóðgildasvörun (hematological response) og litningasvörun (cytogenetic response).

Varanleiki svörunar og mat á tíðni lifunar veita viðbótar vísbendingar um klínískan ávinning dasatinibs.

Alls voru 2.712 sjúklingar metnir í klínískum rannsóknum, af þeim voru 23% ≥ 65 ára og 5% ≥ 75 ára.

CML í stöðugum fasa - nýlega greint

Opin, alþjóðleg, fjölsetra, slembivals, III. stigs samanburðarrannsókn var gerð á fullorðnum sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa. Sjúklingum var slembiraðað og fengu annaðhvort SPRYCEL 100 mg einu sinni á dag eða imatinib 400 mg einu sinni á dag.

Aðalendapunktur var tíðni staðfestrar fullkominnar litningasvörunar (cCCyR) innan 12 mánaða. Aukaviðmið voru m.a.lengd staðfestrar fullkominnar litningasvörunar (varanleiki svörunar), tími að staðfestri fullkominni litningasvörun, tíðni meiriháttar sameindasvörunar (MMR), tími að meiriháttar sameindasvörun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) og heildarlifun (OS). Aðrar niðurstöður varðandi virkni voru m.a. tíðni fullkominnar litningasvörunar (CCyR) og fullkominnar sameindasvörunar (CMR). Rannsóknin er yfirstandandi.

Alls var 519 sjúklingum slembiraðað í meðferðarhópa: 259 í SPRYCEL hóp og 260 í imatinib hóp. Við upphaf meðferðar var gott jafnvægi hjá hópunum varðandi eiginleika, með tilliti til aldurs (aldur (miðgildi) var 46 ár hjá SPRYCEL hópnum þar sem 10% sjúklinga var 65 ára eða eldri og 49 ára hjá imatinib hópnum þar sem 11% sjúklinga var 65 ára eða eldri), kyns (44% konur hjá SPRYCEL hópnum og 37% hjá imatinib hópnum) og kynstofni (51% af hvítum kynstofni og 42% af asískum kynstofni hjá SPRYCEL hópnum og 55% af hvítum kynstofni og 37% af asískum kynstofni hjá imatinib hópnum). Við upphaf meðferðar var dreifing Hasfordstiga svipuð hjá hópnum sem fékk SPRYCEL (lítil áhætta: 33%, meðal áhætta 48%, mikil áhætta: 19%) og hópnum sem fékk imatinib (lítil áhætta: 34%, meðal áhætta 47%, mikil áhætta: 19%).

Við eftirfylgni í a.m.k 12 mánuði voru 85% sjúklinga sem var slembiraðað í SPRYCEL hóp og 81% sjúklinga sem var slembiraðað í imatinib hóp enn meðhöndlaðir samkvæmt fyrsta meðferðarvalkosti. Meðferðarrof innan 12 mánaða vegna versnunar sjúkdóms var hjá 3% sjúklinga sem fengu SPRYCEL og 5% sjúklinga sem fengu imatinib.

Við eftirfylgni sem var a.m.k. 60 mánuðir voru 60% sjúklinga sem var slembiraðað í SPRYCEL hóp og 63% sjúklinga sem var slembiraðað í imatinib hóp enn meðhöndlaðir samkvæmt fyrsta meðferðarvalkosti. Meðferðarrof innan 60 mánaða vegna versnunar sjúkdóms var hjá 11% sjúklinga sem fengu SPRYCEL og 14% sjúklinga sem fengu imatinib.

Niðurstöður virkni eru sýndar í töflu 5. Tölfræðilega marktækt stærri hluti sjúklinga í SPRYCEL hópnum náðu staðfestri fullkominni litningasvörun samanborið við sjúklinga í imatinib hópnum, fyrstu 12 mánuði meðferðar. Virkni SPRYCEL sást alltaf hjá mismunandi undirflokkum, þ.m.t. aldur, kyn og Hasfordstig við upphaf meðferðar.

Tafla 5: Niðurstöður virkni úr III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa

SPRYCEL

imatinib

p-gildi

n= 259

n= 260

 

Svörunartíðni (95% CI)

Litningasvörun

innan 12 mánaða cCCyRa

CCyRb innan 24 mánaða

cCCyRa

CCyRb innan 36 mánaða

cCCyRa

CCyRb innan 48 mánaða

cCCyRa

CCyRb innan 60 mánaða

cCCyRa

CCyRb

Meiriháttar sameindasvörunc

12 mánuðir

24 mánuðir

36 mánuðir

48 mánuðir

60 mánuðir

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1-71,9)

p< 0,007*

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7-78,7)

 

80,3%

74,2%

 

87,3%

82,3%

 

82,6%

77,3%

 

88,0%

83,5%

 

82,6%

78,5%

 

87,6%

83,8%

 

83,0%

78,5%

 

88,0%

83,8%

 

52,1% (45,9-58,3)

33,8% (28,1-39,9)

p< 0,00003*

64,5% (58,3-70,3)

50% (43,8-56,2)

 

69,1% (63,1-74,7)

56,2% (49,9-62,3)

 

75,7% (70,0-80,8)

62,7% (56,5-68,6)

 

76,4% (70,8-81,5)

64,2% (58,1-70,1)

p=0,0021

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

innan 12 mánaða (99,99% CI)

 

Tími að cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Tími að MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

Varanleiki svörunar cCCyR

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

 

innan 24 mánaða (95% CI)

 

Tími að cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

 

Tími að MMR

1,69 (1,34-2,12)

 

Varanleiki svörunar cCCyR

0,77 (0,55-1,10)

 

 

innan 36 mánaða (95% CI)

 

Tími að cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

 

 

 

 

 

 

Tafla 5: Niðurstöður virkni úr III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýlega greint CML í stöðugum fasa

SPRYCEL

imatinib

p-gildi

n= 259

 

n= 260

 

 

 

 

Tími að MMR

1,59 (1,28-1,99)

 

Varanleiki svörunar cCCyR

0,77 (0,53-1,11)

 

innan 48 mánaða (95% CI)

 

Tími að cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

 

Tími að MMR

1,55 (1,26-1,91)

 

Varanleiki svörunar cCCyR

0,81 (0,56-1,17)

 

innan 60 mánaða (95% CI)

 

Tími að cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Tími að MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

Varanleiki svörunar cCCyR

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

aStaðfest fullkomin litningasvörun (cCCyR) er skilgreind sem svörun sem kemur fram í tvö skipti í röð (með a.m.k. 28 dagar millibili)

bFullkomin litningasvörun (CCyR) er byggð á einu mati á litningasvörun í beinmerg.

cMeiriháttar sameindasvörun (á hvaða tímapunkti sem er) var skilgreint sem hlutfall BCR-ABL af RQ-PCR ≤ 0,1% í útæðablóðsýnum staðlað samkvæmt alþjóðlegum mælikvarða. Þetta er stighækkandi tíðni sem sýnir lágmarks

eftirfylgni innan skilgreindra tímamarka.

*Aðlagað Hasford stigakerfi og tölfræðilegu marktæki við fyrirfram skilgreint nafngildi við marktökustig. CI = öryggisbil

Eftir 60 mánaða eftirfylgni var tími (miðgildi) að staðfestri fullkominni litningasvörun (cCCyR) hjá sjúklingum sem höfðu fengið staðfesta fullkomna litningasvörun 3,1 mánuður hjá SPRYCEL hópnum og 5,8 mánuðir hjá imatinib hópnum. Tími (miðgildi) að meiriháttar sameindasvörun (MMR) eftir

60 mánaða eftirfylgni hjá sjúklingum sem fengu meiriháttar sameindasvörun var 9,3 mánuðir hjá SPRYCEL hópnum og 15,0 mánuðir hjá imatinib hópnum. Þetta var í samræmi við niðurstöður eftir 12, 24 og 36 mánuði.

Tími að MMR er sýndur myndrænt á mynd 1. Tími að MMR var markvisst styttri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dasatinib samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með imatinib.

Mynd 1: Kaplan-Meier mat á tíma að meiriháttar sameindasvörun (MMR)

HLUTFALL SVARENDA

 

 

MÁNUÐIR

___ Dasatinib

------ Imatinib

Athugunartímabil afklippt (censored)

Athugunartímabil afklippt (censored)

HÓPUR

# SVARENDUR/ # SLEMBIVAL

ÁHÆTTUHLUTFALL(95% CI)

Dasatinib

198/259

 

Imatinib

167/260

 

Dasatinib fremra imatinibi

 

1,54 (1,25 – 1,89)

Tíðni staðfestrar fullkominnar litningasvörunar (cCCyR) hjá SPRYCEL hópnum innan 3 mánaða (54%), 6 mánaða (70%), 9 mánaða (75%), 24 mánaða (80%), 36 mánaða (83%), 48 mánaða (83%) og 60 mánaða (83%) og imatinib hópnum innan 3 mánaða (30%), 6 mánaða (56%), 9 mánaða (63%), 24 mánaða (74%), 36 mánaða (77%),48 mánaða (79%) og 60 mánaða (79%) var í samræmi við aðalendapunkt. Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (MMR) hjá SPRYCEL hópnum innan 3 mánaða (8%), 6 mánaða (27%), 9 mánaða (39%), 12 mánaða (46%), 24 mánaða (64%), 36 mánaða (67%), 48 mánaða (73%) og 60 mánaða (76%) og imatinib hópnum innan 3 mánaða (0,4%), 6 mánaða (8%) og 9 mánaða (18%), 12 mánaða (28%), 24 mánaða (46%), 36 mánaða (55%), 48 mánaða (60%) og 60 mánaða (64%) var einnig í samræmi við aðalendapunkt.

Tíðni MMR við ákveðna tímapunkta er sýnd myndrænt á mynd 2. Tíðni MMR var markvisst hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dasatinib samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með imatinib.

Mynd 2: MMR tíðni eftir tíma - Allir slembivaldir sjúklingar í III. stigs rannsókn á sjúklingum sem voru nýgreindir með CML í stöðugum fasa

% með MMR

 

 

 

 

 

 

Eftir 5 ár

 

 

 

 

Eftir 4 ár

 

 

 

 

 

76%, p<,0022

 

 

Eftir 3 ár

 

73%, p<,0021

 

 

 

 

 

 

Eftir 2 ár

 

 

 

 

 

 

67%, p<,0055

 

 

 

 

 

 

 

 

 

64%, p<,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eftir 1 ár

46%, p<,0001

Mánuðir frá slembivali

N

 

______ Dasatinib 100 mg einu sinni á sólarhring

--------- Imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring

Hlutfall sjúklinga með hlutfall BCR-ABL ≤0,01% (4 log minnkun) á hvaða tíma sem er, var hærra hjá sjúklingum í SPRYCEL hópnum samanborið við imatinib hópinn (54,1% á móti 45%). Hlutfall sjúklinga sem voru með hlutfall BCR-ABL ≤0,0032% (4,5 log minnkun) á hvaða tíma sem er, var hærra hjá sjúklingum í SPRYCEL hópnum samanborið við imatinib hópinn (44% á móti 34%).

Tíðni MR4,5 eftir tíma er sýnd myndrænt á mynd 3. Tíðni MR4,5 var markviss hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dasatinib samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með imatinib.

Mynd 3: MR4,5 tíðni eftir tíma - Allir slembivaldir sjúklingar í III. stigs rannsókn á sjúklingum sem voru nýgreindir með CML í stöðugum fasa

% með MR4,5

Eftir 5 ár

42%, p<,0251

Eftir 4 ár

34%, p<,0055

 

 

 

Eftir 3 ár

 

 

 

24%, p<,0013

 

 

Eftir 2 ár

 

 

 

Eftir 1 ár

 

19%, p<,0008

 

 

 

 

5%, p<,2394

 

 

 

 

 

 

 

Mánuðir frá slembivali

N

 

______ Dasatinib 100 mg einu sinni á sólarhring

--------- Imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring

Tíðni meiriháttar sameindasvörunar á hvaða tíma sem er, í hvorum áhættuhóp, ákvarðað samkvæmt Hasford stigakerfi var meiri í SPRYCEL hópnum samanborið við imatinib hópinn (lítil áhætta: 90% og 69%; miðlungsáhætta: 71% og 65%; mikil áhætta: 67% og 54%, hjá hvorum hóp).

Samkvæmt viðbótargreiningu náðu fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með dasatinibi (84%) skjótri sameindasvörun (skilgreint sem magn BCR-ABL ≤ 10% á 3 mánuðum) samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með imatinibi (64%). Hjá sjúklingum sem náðu skjótri sameindasvörun var minni hætta á umbreytingu, hærra hlutfall lifunar án versnunar sjúkdóms (PFS) og hærra hlutfall heildarlifunar (OS), eins og sýnt er í töflu 6.

Tafla 6: Dasatinib sjúklingar með BCR-ABL ≤ 10% og > 10% á 3 mánuðum

 

 

Sjúklingar með

 

Sjúklingar með

BCR-ABL > 10% á

Dasatinib N = 235

BCR-ABL ≤ 10% á 3 mánuðum

3 mánuðum

Fjöldi sjúklinga (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Umbreyting á 60 mánuðum, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Hlutfall PFS á 60 mánuðum (95% CI)

92,0% (89,6; 95,2)

73,8% (52,0; 86,8)

Hlutfall OS á 60 mánuðum (95% CI)

93,8% (89,3; 96,4)

80,6% (63,5; 90,2)

Hlutfall heildarlifunar við ákveðna tímapunkta er sýnt myndrænt á mynd 4. Tíðni heildarlifunar var markvisst hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dasatinbi og náðu BCR-ABL gildi ≤ 10 eftir 3 mánuði heldur en hjá sjúklingum sem náðu því ekki.

Mynd 4: Graf (landmark plot) sem sýnir heildarlifun fyrir dasatinib eftir BCR-ABL gildum (≤ 10 eða > 10%) eftir 3 mánuði í III. stigs rannsókn á sjúklingum sem eru nýgreindir með CML í stöðugum fasa

HLUTFALL Á LIFI

Sjúklingar í hættu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MÁNUÐIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<=10%

>10%

___≤10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------ >10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugunartímabil afklippt (censored)

 

 

 

 

Athugunartímabil afklippt (censored)

 

 

 

 

 

 

HÓPUR

 

# DAUÐSFÖLL / # Sjúkl. (Land Patient)

 

MIÐGILDI (95% CI) ÁHÆTTUHLUTFALL (95% CI)

 

 

 

 

≤10%

 

 

 

14/198

 

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>10%

 

 

 

8/37

 

 

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

0,29 (0,12 – 0,69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Framvinda sjúkdómsins var skilgreind sem aukning á hvítum blóðkornum þrátt fyrir viðeigandi meðferðarstjórnun, skortur á fullkominni blóðsvörun (CHR), ekki fullkominni litningasvörun (CyR) eða fullkominni litningasvörun (CCyR), versnun í hröðunarfasa eða bráðafasa eða dauðsfall. Áætluð tíðni 60 mánaða lifunar án versnunar var 88,9% (CI: 84% - 92,4%) hjá bæði dasatinib hópnum og hjá imatinib hópnum. Eftir 60 mánuði varð umbreyting í hröðunarfasa eða í bráðafasa hjá færri sjúklingum sem fengu dasatinib (n=8; 3%) miðað við imatinib hópinn (n= 15; 5,8%). Hjá sjúklingum sem fengu dasatinib var áætluð tíðni 60 mánaða lifunar 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) og 89,6% (CI:

85,2% - 92,8%) hjá sjúklingum sem fengu imatinib. Enginn munur var á heildarlifun (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p= 0,9800) og lifun án versnunar (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p= 0,9998) á milli dasatinib og imatinib.

Hjá þeim sjúklingum þar sem greint var frá versnun sjúkdóms eða að hætta þyrfti meðferð með dasatinibi eða imatinibi var gerð BCR-ABL raðgreining á blóðsýni sjúklinga, þegar þau voru fyrir hendi. Tíðni stökkbreytinga var svipuð hjá báðum meðferðarhópunum. Stökkbreytingarnar hjá dasatinib hópnum voru T315I, F317I/L og V299L. Annað stökkbreytniróf kom fram hjá imatinib hópnum. Dasatinib virðist ekki vera virkt gegn T315I stökkbreytingu, byggt á in vitro niðurstöðum.

Stöðugur fasi (chronic phase) CML - ónæmi eða óþol eftir fyrri meðferð með imatinibi

Tvær klínískar rannsóknir voru gerðar á sjúklingum sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki imatinib; aðalendapunktur virkni (primary efficacy endpoint) þessara rannsókna var meiriháttar litningasvörun (Major Cytogenic Response (MCyR)).

Rannsókn 1

Opin, slembivals, fjölsetra rannsókn, án samanburðar, var gerð á sjúklingum sem höfðu upphaflega fengið meðferð með 400 eða 600 mg af imatinibi, sem ekki hafði borið árangur. Þeim var slembiraðað (2:1) annaðhvort í meðferð með dasatinibi (70 mg tvisvar á dag) eða imatinibi (400 mg tvisvar á dag). Gefinn var kostur á skipta yfir í hinn meðferðararminn ef fram komu vísbendingar um versnun sjúkdóms eða óþol sem ekki var hægt að ráða við með skammtabreytingum. Fyrsti endapunktur var meiriháttar litningasvörun eftir 12 vikur. Fyrirliggjandi eru niðurstöður frá 150 sjúklingum: 101 hafði

verið slembiraðað í dasatinib hópinn og 49 í imatinib hópinn (enginn þeirra svaraði imatinibi). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu að slembiröðun var 64 mánuðir hjá dasatinib hópnum og 52 mánuðir hjá imatinib hópnum. Allir sjúklingarnir fengu viðamikla meðferð fyrir (formeðhöndlaðir). Fyrir náðist fullkomin blóðsvörun (CHR) hjá 93% af heildarfjölda sjúklinganna. Fyrir náðist meiriháttar litningasvörun (MCyR) við imatinibi hjá 28% sjúklinganna sem voru í dasatinib hópnum og 29% þeirra sem voru í imatinib hópnum.

Meðferðarlengd (miðgildi) var 23 mánuðir hjá þeim sem voru á dasatinibi (44% sjúklinganna voru meðhöndlaðir í > 24 mánuði) og 3 mánuðir hjá þeim sem voru á imatinibi (10% sjúklinganna voru meðhöndlaðir í > en 24 mánuði). Níutíu og þrjú % sjúklinga í dasatinib hópnum og 82% sjúklinga í imatinib hópnum náðu fullkominni blóðsvörun áður en skipt var um meðferð (cross-over).

Eftir 3 mánuði varð meiriháttar litningasvörun tíðari hjá dasatinib hópnum (36%) en í imatinib hópnum (29%). Athygli vakti að hjá 22% sjúklinganna í dasatinib hópnum var fullkomin litningasvörun (CCyR) en aðeins 8% náðu fullkominni litningasvörun í imatinib hópnum. Við lengri meðferð og eftirfylgni (miðgildi 24 mánuðir) náðist meiriháttar litningasvörun hjá 53% þeirra sem fengu dasatinib (fullkomin litningasvörun hjá 44%) og 33% þeirra sem fengu imatinib (fullkomin litningasvörun hjá 18%) fyrir víxlun. Hjá þeim sjúklingum sem höfðu fengið imatinib 400 mg áður en þeir tóku þátt í rannsókninni náðist meiriháttar litningasvörun hjá 61% sjúklinga í dasatinib hópnum og hjá 50% í imatinib hópnum.

Byggt á Kaplan-Meier mati var hlutfall sjúklinga sem viðhélt meiriháttar litningasvörun í eitt ár, 92% (95% CI: [85%-100%]) fyrir dasatinib (fullkomin litningasvörun 97%, 95% CI: [92%-100%]) og 74% (95% CI: [49%-100%]) fyrir imatinib (fullkomin litningasvörun 100%). Hlutfall sjúklinga sem viðhélt meiriháttar litningasvörun í 18 mánuði var 90% (95% CI: [82%-98%]) fyrir dasatinib (fullkomin litningasvörun 94%, 95% CI: [87%-100%]) og 74% (95% CI: [49%-100%]) fyrir imatinib (fullkomin litningasvörun 100%).

Byggt á Kaplan-Meier mati var hlutfall sjúklinga með lifun án versnunar í eitt ár 91% (95% CI: [85%-97%]) fyrir dasatinib og 73% (95% CI: [54%-91%]) fyrir imatinib. Hlutfall sjúklinga með lifun án versnunar í 2 ár var 86% (95% CI: [78%-93%]) fyrir dasatinib og 65% (95% CI: [43%-87%]) fyrir imatinib.

Í heild brást meðferð hjá 43% sjúklinga í dasatinib hópnum og hjá 82% sjúklinga í imatinib hópnum, meðferðarbrestur er skilgreindur sem versnun sjúkdóms eða skipt yfir í hinn meðferðarhópinn (engin svörun, óþol fyrir rannsóknarlyfinu o.s. frv.).

Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (skilgreint sem BCR-ABL/viðmið umritana (control transcripts) ≤ 0,1% af RQ-PCR í útæðablóðsýnum) áður en meðferð var víxlað var 29% fyrir dasatinib og 12% fyrir imatinib.

Rannsókn 2

Opin, einarma, fjölsetra rannsókn var gerð á sjúklingum sem svöruðu ekki eða voru með óþol fyrir imatinibi (þ.e. sjúklingar sem fengu verulegar eiturverkanir meðan á meðferð með imatinibi stóð, sem útilokuðu frekari meðferð).

Alls fengu 387 sjúklingar 70 mg af dasatinibi tvisvar á dag (288 sem svöruðu ekki meðferð og 99 með óþol). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu þar til meðferð hófst var 61 mánuður. Meirihluti sjúklinganna (53%) hafði áður fengið meðferð með imatinibi í meira en 3 ár. Flestir þeirra sjúklinga sem svöruðu ekki meðferð (72%) höfðu fengið > 600 mg af imatinibi. Auk imatinibs höfðu 35% sjúklinganna áður fengið frumueyðandi lyfjameðferð, 65% höfðu áður fengið interferon og 10% höfðu áður fengið stofnfrumuígræðslu. Þrjátíu og átta % voru með stökkbreytingar við upphaf meðferðar sem vitað er að auka á ónæmi imatinibs. Meðferðarlengd (miðgildi) með dasatinib var 24 mánuðir og voru 51% meðhöndlaðir í > 24 mánuði. Niðurstöður virkni eru sýndar í töflu 7. Meiriháttar litningasvörun náðist hjá 55% sjúklinga sem svöruðu ekki imatinibi og 82% sjúklinga sem voru með óþol fyrir imatinibi. Eftir að fylgst hafði verið með sjúklingunum í að lágmarki 24 mánuði hafði aðeins 21 af þeim 240 sjúklingum sem höfðu náð meiriháttar litningasvörun versnað og miðgildi tímalengdar sem meiriháttar litningasvörun varir ekki náðst.

Byggt á Kaplan-Meier mati viðhéldu 95% (95% CI: [92%-98%]) sjúklinga meiriháttar litningasvörun í 1 ár og 88% (95% CI: [83%-93%]) viðhéldu meiriháttar litningasvörun í 2 ár. Hlutfall sjúklinga sem viðhélt fullkominni litningasvörun í 1 ár var 97% (95% CI: [94%-99%])og 90% í 2 ár (95% CI: [86%-95%]). Fjörtíu og tvö % sjúklinga sem svöruðu ekki imatinibi og höfðu ekki náð meiriháttar litningasvörun með imatinibi (n= 188) náðu meiriháttar litningasvörun með dasatinibi.

Fjörutíu og fimm mismunandi BCR-ABL stökkbreytingar voru hjá 38% sjúklinga sem skráðir voru í rannsóknina. Fullkomin blóðsvörun (complete haematologic response) eða meiriháttar litningasvörun var náð hjá sjúklingum sem voru með ýmsar BCR-ABL stökkbreytingar sem tengdust ónæmi fyrir imatinibi, nema T315I. Tíðni meiriháttar litningasvörunar eftir 2 ár var svipuð hvort sem sjúklingarnir höfðu verið með BCR-ABL stökkbreytingu (63%), P-loop stökkbreytingu (61%) eða án stökkbreytinga (62%) við upphaf rannsóknarinnar.

Á meðal þeirra sjúklinga sem svöruðu ekki imatinibi var tíðni lifunar án versnunar metin 88% (95% CI: [84%-92%]) eftir 1 ár og 75% (95% CI: [69%-81%]) eftir 2 ár. Hjá sjúklingum sem voru með óþol fyrir imatinibi var tíðni lifunar án versnunar metin 98% (95% CI: [95%-100%]) eftir 1 ár og 94% (95% CI: [88%-99%]) eftir 2 ár.

Tíðni meiriháttar sameindasvörunar eftir 24 mánuði var 45% (35% hjá þeim sem svöruðu ekki imatinibi og 74% hjá þeim sem voru með óþol fyrir imatinibi).

Hröðunarfasi (accelerated phase) CML

Opin, einarma, fjölsetra rannsókn var gerð á sjúklingum sem þoldu ekki eða svöruðu ekki imatinibi. Alls fengu 174 sjúklingar 70 mg dasatinib tvisvar á dag (161 svaraði ekki og 13 voru með óþol fyrir imatinibi). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu þar til meðferð hófst var 82 mánuðir. Miðgildi meðferðarlengdar með dasatinib var 14 mánuðir og voru 31% sjúklinganna meðhöndlaðir í

> 24 mánuði. Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (metin hjá 41 sjúklingi með fullkomna litningasvörun) var 46% eftir 24 mánuði. Frekari niðurstöður um virkni eru sýndar í töflu 7.

Kyrningafasi (myeloid blast phase) CML

Opin, einarma, fjölsetra rannsókn var gerð á sjúklingum sem þoldu ekki eða svöruðu ekki imatinibi. Alls fengu 109 sjúklingar 70 mg dasatinib tvisvar á dag (99 svöruðu ekki og 10 voru með óþol fyrir imatinibi). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu þar til meðferð hófst var 48 mánuðir. Miðgildi meðferðarlengdar með dasatinib var 3,5 mánuðir og voru 12% sjúklinganna meðhöndlaðir í

> 24 mánuði. Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (metin hjá 19 sjúklingum með fullkomna litningasvörun) var 68% eftir 24 mánuði. Frekari niðurstöður um virkni eru sýndar í töflu 7.

Eitilfrumufasi (lymphoid blast phase) CML og Ph+ ALL

Opin, einarma, fjölsetra rannsókn á sjúklingum í eitilfrumufasa CML eða Ph+ ALL sem svöruðu ekki eða þoldu ekki fyrri meðferð með imatinibi. Alls fengu 48 sjúklingar í eitilfrumufasa CML 70 mg dasatinib tvisvar á dag (42 svöruðu ekki og 6 voru með óþol fyrir imatinibi). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu þar til meðferð hófst var 28 mánuðir. Miðgildi meðferðarlengdar með dasatinib var 3 mánuðir og voru 2% sjúklinganna meðhöndlaðir í > 24 mánuði. Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (allir meðhöndluðu sjúklingarnir 22 sem höfðu fullkomna litningasvörun) var 50% eftir 24 mánuði. Auk þess fengu 46 sjúklingar með Ph+ ALL 70 mg dasatinib tvisvar á dag (44 svöruðu ekki og 2 voru með óþol fyrir imatinibi). Tími (miðgildi) frá sjúkdómsgreiningu þar til meðferð hófst var 18 mánuðir. Miðgildi meðferðarlengdar með dasatinib var 3 mánuðir og voru 7% sjúklinganna meðhöndlaðir í

> 24 mánuði. Tíðni meiriháttar sameindasvörunar (allir meðhöndluðu sjúklingarnir 25 sem höfðu fullkomna litningasvörun)var 52% eftir 24 mánuði. Frekari niðurstöður um virkni eru sýndar í töflu 7. Athyglisvert er að meiriháttar blóðsvörun (MaHR) náðist fljótt hjá flestum í eitilfrumufasa CML (hjá flestum innan 35 daga frá fyrsta dasatinib skammti og innan 55 daga hjá sjúklingum með Ph+ ALL).

Tafla 7:Virkni í II. stigs einarma klínískum rannsóknum með SPRYCELa

 

 

 

 

 

Eitilfrumufas

 

 

 

Stöðugur fasi

Hröðunarfasi

Kyrningafasi

 

i

Ph+ ALL

 

(n= 387)

(n= 174)

(n= 109)

(n= 48)

(n= 46)

Blóðsvörunb (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

MaHR (95% CI)

n/a

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

41% (27-57)

CHR (95% CI)

91% (88-94)

50% (42-58)

26%

(18-35)

29%

(17-44)

35%

(21-50)

NEL (95% CI)

n/a

14% (10-21)

7%

(3-14)

6%

(1-17)

7%

(1-18)

Varanleiki MaHR (%; Kaplan-Meier mat)

 

 

 

 

 

 

 

1 ár

n/a

79% (71-87)

71%

(55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

2 ár

n/a

60% (50-70)

41%

(21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Litningasvörunc (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

MCyR (95% CI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34%

(25-44)

52%

(37-67)

57%

(41-71)

CCyR (95% CI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27%

(19-36)

46%

(31-61)

54%

(39-69)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun (%; Kaplan-Meier mat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Án versnunar

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ár

91% (88-94)

64% (57-72)

35%

(25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

2 ár

80% (75-84)

46% (38-54)

20%

(11-29)

5%

(0-13)

12% (2-23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildar

 

 

 

 

 

 

 

 

1 ár

97% (95-99)

83% (77-89)

48%

(38-59)

30%

(14-47)

35%

(20-51)

2 ár

94% (91-97)

72% (64-79)

38%

(27-50)

26%

(10-42)

31%

(16-47)

Upplýsingarnar í töflunni eru úr rannsóknum þar sem upphafsskammtur var 70 mg tvisvar á dag. Sjá kafla 4.2 fyrir ráðlagðan upphafsskammt.

a Feitletraðar niðurstöður eru fyrsti endapunktur.

bViðmið blóðsvörunar (öll svörun staðfest eftir 4 vikur). Meiriháttar blóðsvörun (MaHR) = fullkomin blóðsvörun (CHR) + engin merki um hvítblæði (NEL).

CHR (CML í stöðugum fasa): hvít blóðkorn ≤ ULN rannsóknarstofu, blóðflögur < 450.000/mm3, hvorki kímfrumur (blasts) né formerglingar (promyelocytes) í útæðablóði, < 5% merglingar og millimerglingar í útæðablóði,< 20% blákyrningar (basophils) í útæðablóði og ekkert utan beinmergs.

CHR (langt gengið CML/Ph+ ALL): hvít blóðkorn ≤ ULN rannsóknarstofu, ANC ≥ 1.000/mm3, blóðflögur

≥ 100.000/mm3, hvorki kímfrumur né formerglingar í útæðablóði, kímfrumur í beinmerg ≤ 5%, < 5% merglingar og millimerglingar í útæðablóði < 20% blákyrningar (basophils) í útæðablóði og ekkert utan beinmergs.

Engin merki um hvítblæði (NEL): sömu viðmið og fyrir CHR en ANC ≥ 500/mm3 og < 1.000/mm3 eða blóðflögur ≥ 20.000/mm3 og ≤ 100.000/mm3.

cViðmið litningasvörunar: fullkomin (0% Ph+ miðstig) eða að hluta (> 0%-35%). Meiriháttar litningasvörun (MCyR) (0%-35%) sameinar fullkomna svörun og svörun að hluta.

n/a = á ekki við; CI = öryggisbil; ULN = eðlileg efri mörk.

Áhrif meðferðar með dasatinib á niðurstöður beinmergsígræðslu hafa ekki verið metin að fullu.

III. stigs klínískar rannsóknir á sjúklingum með CML í stöðugum fasa, hröðunarfasa eða kyrningafasa og Ph+ ALL sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki meðferð með imatinibi

Tvær slembaðar, opnar rannsóknir voru gerðar til þess að meta virkni dasatinibs þegar það er gefið einu sinni á dag samanborið við þegar dasatinib er gefið tvisvar á dag. Niðurstöðurnar hér fyrir neðan eru byggðar á eftirfylgni í að minnsta kosti 2 ár og 7 ár eftir upphaf dasatinib meðferðar.

Rannsókn 1

Rannsókn á CML í stöðugum fasa var fyrsti endapunktur MCyR hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir imatinibi. Aðal annars stigs endapunktur var MCyR eftir heildar dagsskammt hjá imatinib-ónæmum sjúklingum. Aðrir annars stigs endapunktar voru m.a. lengd MCyR, lifun án versnunar (progression free survival (PFS)) og heildarlifun. Alls voru 670 sjúklingar, þar af voru 497 ónæmir fyrir imatinibi, valdir með slembivali í hópa sem fengu dasatinib 100 mg einu sinni á dag, 140 mg einu sinni á dag, 50 mg tvisvar á dag eða 70 mg tvisvar á dag. Miðgildi meðferðarlengdar hjá

öllum sjúklingum sem enn voru á meðferð og með að lágmarki 5 ára eftirfylgni (n=205) var 59 mánuðir (á bilinu 28-66 mánuðir). Miðgildi meðferðarlengdar fyrir alla sjúklinga eftir 7 ára eftirfylgni var 29,8 mánuðir (á bilinu < 1-92,9 mánuðir).

Virkni náðist í öllum dasatinib meðferðarhópunum, þegar lyfið var gefið einu sinni á dag og sýnir sambærilega virkni (non-inferiority) þegar lyfið er gefið tvisvar á dag þegar miðað er við fyrsta endapunkt (mismunur á MCyR 1,9%, 95% öryggisbil [-6,8% - 10,6%]), en gjöf 100 mg einu sinni á dag sýndi bætt öryggi og þol. Niðurstöður eru sýndar í töflum 8 og 9.

Tafla 8: Virkni SPRYCEL í III. stigs skammtarannsókn (dose-optimisation study): CML í stöðugum fasa sem þolir ekki eða er ónæmt fyrir imatinib (niðurstöður eftir 2 ár))a

Allir sjúklingar

n=167

Imatinib-ónæmir sjúklingar

 

n=124

Tíðni blóðsvörunarb (%) (95% CI)

 

CHR

92% (86-95)

Litningasvörunc (%) (95% CI)

 

MCyR

63% (56-71)

Allir sjúklingar

Imatinib-ónæmir sjúklingar

59% (50-68)

CCyR

50% (42-58)

Allir sjúklingar

Imatinib-ónæmir

 

sjúklingar

44% (35-53)

 

Meiriháttar sameindasvörun hjá sjúklingum sem ná CCyRd (%) (95% CI)

Allir sjúklingar

69% (58-79)

Imatinib-ónæmir sjúklingar

72% (58-83)

aGreint frá niðurstöðum við ráðlagðan upphafsskammt 100 mg einu sinni á sólarhring

bViðmið blóðsvörunar (öll svörun staðfest eftir 4 vikur). Fullkomið viðmið blóðsvörunar (CHR) (CML í stöðugum fasa): hvít blóðkorn ≤ ULN rannsóknarstofu, blóðflögur < 450.000/mm3, hvorki kímfrumur (blasts) né formerglingar (promyelocytes) í útæðablóði, < 5% merglingar og millimerglingar í útæðablóði, blákyrningar (basophils) í útæðablóði

<20% og ekkert utan beinmergs.

cViðmið litningasvörunar: fullkomin (0% Ph+ millifasi) eða að hluta (> 0%–35%). MCyR (0%-35%) sameinar fullkomna svörun eða svörun að hluta til.

dViðmið meiriháttar sameindasvörunar: skilgreint sem BCR-ABL/viðmið umritana (control transcripts) ≤ 0,1% af RQ-PCR í útæðablóðsýnum.

Tafla 9: Langtímavirkni SPRYCEL í III. stigs skammtarannsókn (dose optimisation study): CML í stöðugum fasa sem þolir ekki eða er ónæmt fyrir imatiniba

 

 

Lágmarks eftirfylgnitímabil

 

 

 

 

 

 

 

1 ár

2 ár

5 ár

7 ár

 

 

 

 

 

Meiriháttar litningasvörun

 

 

 

 

Allir sjúklingar

NA

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Imatinib-ónæmir sjúklingar

NA

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Sjúklingar sem þola ekki

NA

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

imatinib

 

 

 

 

Lifun án versnunarb

 

 

 

 

Allir sjúklingar

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Imatinib-ónæmir sjúklingar

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Sjúklingar sem þola ekki

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

imatinib

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

Allir sjúklingar

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Imatinib-ónæmir sjúklingar

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Sjúklingar sem þola ekki

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

imatinib

 

 

 

 

aGreint frá niðurstöðum við ráðlagðan upphafsskammt 100 mg einu sinni á sólarhring

bVersnun er skilgreind sem aukning í fjölda hvítra blóðkorna, missir fullkominnar blóðsvörunar (CHR) eða meiriháttar litningasvörunar (MCyR), ≥30% aukning á Ph+ í millifasa, staðfestur AP/BP sjúkdómur eða dauði. Lifun án versnunar var metin samkvæmt meðferðarákvörðunargreiningu (intent to treat) og sjúklingum var fylgt eftir þangað til tilvik kom upp og önnur meðferð tók við

Byggt á Kaplan-Meier mati viðhéldu 93% (95% CI: [88%-98%]) sjúklinga sem fengu dasatinib 100 mg einu sinni á dag meiriháttar litningasvörun í 18 mánuði.

Virkni var einnig metin hjá sjúklingum sem þoldu ekki imatinib. Hjá þeim sjúklingum sem fengu 100 mg einu sinni á dag, náðist meiriháttar litningasvörun hjá 77% og fullkomin litningasvörun hjá 67%.

Rannsókn 2

Í rannsókn á langt gengnu CML og Ph+ ALL, var fyrsti endapunktur MaHR (meiri háttar blóðsvörun). Alls 611 sjúklingum var slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort dasatinib 140 mg einu sinni á dag eða 70 mg tvisvar á dag. Miðgildi meðferðarlengdar var u.þ.b. 6 mánuðir (á bilinu 0,03-31 mánuður).

Lyfjagjöf einu sinni á dag sýndi sambærilega virkni (non-inferiority) og lyfjagjöf tvisvar á dag þegar miðað er við fyrsta endapunkt (mismunur MaHR 0,8%; 95% öryggisbil [-7,1% - 8,7%]), en 140 mg einu sinni á dag sýndi hins vegar bætt öryggi og þol.

Tíðni svörunar er sýnd í töflu 10.

Tafla 10: Virkni SPRYCEL í III. stigs skammtarannsókn (dose-optimisation study): Langt gengið CML og Ph+ ALL (niðurstöður eftir 2 ár)a

 

Hröðunarfasi

Kyrningafasi

Eitilfrumufasi

Ph+ALL

 

(n= 158)

(n= 75)

(n= 33)

(n= 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% CI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% CI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% CI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

 

 

 

 

 

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% CI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% CI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Greint frá niðurstöðum við ráðlagðan upphafsskammt 140 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.2)

bViðmið blóðsvörunar (öll svörun staðfest eftir 4 vikur): meiriháttar blóðsvörun (MaHR) = fullkomin blóðsvörun (CHR) + engin merki um hvítblæði (NEL).

CHR: hvít blóðkorn ≤ ULN rannsóknarstofu, ANC ≥ 1.000/mm3, blóðflögur ≥ 100.000/mm3, hvorki kímfrumur (blasts) né formerglingar (promyelocytes) í útæðablóði, kímfrumur í beinmerg ≤ 5%, < 5% merglingar og millimerglingar í útæðablóði < 20% blákyrningar (basophils) í útæðablóði og ekkert utan beinmergs.

Engin merki um hvítblæði (NEL): sömu viðmið og fyrir CHR en ANC ≥ 500/mm3 og < 1.000/mm3 eða blóðflögur ≥ 20.000/mm3 og ≤ 100.000/mm3.

c MCyR sameinar bæði fullkomna svörun (0% Ph+ millifasi) og svörun að hluta (> 0%-35%). CI = öryggismörk; ULN = eðlileg efri mörk.

Hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa sem fengu meðferð með 140 mg einu sinni á sólarhring náðust miðgildi MaHR og miðgildi heildarlifunar ekki og miðgildi lifunar án versnunar var

25 mánuðir.

Hjá sjúklingum í kyrningafasa CML sem fengu meðferð með 140 mg einu sinni á sólarhring var miðgildi MaHR 8 mánuðir; miðgildi lifunar án versnunar var 4 mánuðir og miðgildi heildarlifunar var 8 mánuðir. Hjá sjúklingum í eitilfrumufasa CML sem fengu meðferð með 140 mg einu sinni á sólarhring var miðgildi MaHR 5 mánuðir, miðgildi lifunar án versnunar var 5 mánuðir og miðgildi heildarlifunar var 11 mánuðir.

Hjá sjúklingum með Ph+ ALL sem fengu meðferð með 140 mg einu sinni á sólarhring var miðgildi MaHR 5 mánuðir, miðgildi lifunar án versnunar var 4 mánuðir og miðgildi heildarlifunar var

7 mánuðir.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á SPRYCEL hjá einum eða fleiri undirhópum barna við Fíladelfíulitnings (BCR-ABL yfirfærslu) jákvæðu langvinnu kyrningahvítblæði og Fíladelfíulitnings (BCR-ABL yfirfærslu) jákvæðu bráðu eitilfrumukrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf dasatinibs voru metin hjá 229 fullorðnum heilbrigðum einstaklingum og hjá 84 sjúklingum.

Frásog

Dasatinib frásogast hratt hjá sjúklingum eftir inntöku, með hámarks þéttni eftir 0,5-3 klst. Eftir inntöku eykst meðal útsetning (AUCτ) u.þ.b. í réttu hlutfalli við skammta, miðað við skammta á bilinu 25 mg til 120 mg tvisvar á dag. Meðal lokahelmingunartími dasatinibs er u.þ.b. 5-6 klst. hjá sjúklingum.

Niðurstöður frá heilbrigðum einstaklingum eftir einn 100 mg skammt af dasatinibi til inntöku

30 mínútum eftir fituríka máltíð leiddi í ljós 14% aukningu á meðal AUC fyrir dasatinib. Fitusnauð máltíð 30 mínútum fyrir inntöku dasatinibs leiddi til 21% aukningar á meðal AUC fyrir dasatinib. Þau áhrif fæðu sem komu í ljós sýndu ekki fram á breytingu á útsetningu sem skiptir máli klínískt.

Dreifing

Dreifingarrúmmál (apparent volume of distribution) dasatinibs hjá sjúklingum er mikið (2.505 l) sem gefur til kynna að lyfið dreifist vel utan æða. In vitro rannsóknir leiða í ljós að við klínískt mikilvæga þéttni dasatínibs, var próteinbinding í plasma um það bil 96%.

Umbrot

Hjá mönnum umbrotnar dasatinib mikið þar sem fjöldi ensíma kemur að mismunandi umbrotsefnum. Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 100 mg af [14C]-merktu dasatinibi, kom 29% af geislavirkninni í plasma frá óbreyttu dasatinibi. Plasmaþéttni og mæld virkni in vitro gaf til kynna að umbrotsefni dasatinibs eru ólíkleg til að skipta miklu máli í lyfjafræði lyfsins. CYP3A4 er aðal ensímið í umbrotum dasatinibs.

Brotthvarf

Brotthvarf er aðallega með hægðum og aðallega sem umbrotsefni. Eftir inntöku eins skammts af [14C]-merktu dasatinibi, hafði u.þ.b. 89% af skammtinum skilist út innan 10 daga og fannst 4% af geislavirkninni í þvagi og 85% í hægðum. Óbreytt dasatinib var 0,1% í þvagi og 19% í hægðum ásamt því sem eftir var af skammtinum sem umbrotsefni.

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf eftir stakan skammt af dasatinibi voru metin hjá 8 einstaklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi sem fengu 50 mg skammt og hjá 5 einstaklingum með alvarlega lifrarskerðingu sem fengu 20 mg skammt og borið saman við sambærilega heilbrigða einstaklinga sem fengu 70 mg skammt af dasatinibi. Meðalgildi Cmax minnkaði um 47% og AUC um 8% hjá sjúklingum með meðalskerta lifrastarfsemi, staðlað að 70 mg skammti, samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi minnkaði meðalgildi Cmax um 43% og AUC um 28%, staðlað að 70 mg skammti, samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Dasatinib og umbrotsefni þess skiljast út um nýru í mjög litlu magni.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í öðrum rannsókum en klínískum var öryggi dasatinibs metið í fjölda in vitro og in vivo rannsókna í músum, rottum, öpum og kanínum.

Fyrstu eiturverkanir komu fram í meltingarfærum, blóðmyndandi vefjum og eitlakerfi. Eiturverkanir frá meltingarfærum voru háðar skammti hjá rottum og öpum þar sem þarmarnir voru marklíffæri. Hjá rottum fylgdi minniháttar til væg lækkun á gildi rauðra blóðkorna, breytingum á beinmerg; svipaðar breytingar urðu hjá öpum en þó ekki eins tíðar. Eiturverkanir í eitlum hjá rottum samanstóðu af eyðingu eitla, milta og hóstarkirtils og minnkaðri þyngd eitillíffæra. Breytingar í meltingarfærum, blóðmyndandi líffærum og eitlakerfi gengu til baka þegar meðferð var hætt.

Breytingar í nýrum hjá öpum sem fengu allt að 9 mánaða meðferð voru takmarkaðar við aukningu á steinefnaútfellingum í nýrum. Húðblæðing kom fram við bráða einskammta rannsókn hjá öpum en kom ekki fram í rannsóknum með endurteknum skömmtum til inntöku hvorki hjá öpum né rottum. Hjá rottum hindraði dasatinib samloðun blóðflagna in vitro og lengdi blæðingartíma in vivo, en framkallaði ekki sjálfsprottna blæðingu.

Virki dasatinibs in vitro í hERG og Purkinje þráða prófi gaf til kynna hugsanlega lengingu á endurskautun slegla (QT bil). Samt sem áður komu engar breytingar á QT bili eða hjartarafriti fram í in vivo einskammta rannsókn á öpum sem tengdir voru fjarmælum og voru með fulla meðvitund.

Dasatinib olli hvorki stökkbreytingum í in vitro bakteríufrumuprófi (Ames próf) né eituráhrifum á erfðaefni í in vivo smákjarnaprófi hjá rottum. Dasatinib olli litningabroti in vitro og skiptingu eggfrumna hjá kínahömstrum (chinese hamster ovary (CHO) cells).

Dasatinib hafði hvorki áhrif á frjósemi karl- né kvendýra í hefðbundinni rannsókn á frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði hjá rottum, en orsakaði fósturdauða í skömmtum sem samsvöruðu útsetningu hjá mönnum eftir meðferðarskammta. Í rannsóknum á fósturþroska jók dasatinib einnig fósturdauða sem tengdist færri afkvæmum í einum burði hjá rottum sem og breytingar í beinum hjá rottum og kanínum. Þetta kom fram eftir skammta sem höfðu ekki eituráhrif á móður, sem bendir til þess að dasatinib hafi sértæka eiturverkun á æxlun allt frá hreiðrun og allan tímann meðan á líffæramyndun stendur.

Dasatinib framkallaði skammtaháða ónæmisbælingu hjá músum sem unnt var að hafa stjórn á á virkan hátt með því að minnka skammta og/eða breyta skammtaáætlun. Dasatinib veldur ljósnæmi (phototoxic) í in vitro neutral red uptake phototoxicity prófi sem gert var á trefjakímfrumum úr músum. Dasatinib taldist ekki valda ljósnæmi in vivo eftir eina inngjöf um munn til hárlausra kvenmúsa við útsetningu er nam allt að þrefaldri útsetningu hjá mönnum eftir gjöf á ráðlögðum meðferðarskammti (á grundvelli AUC).

Í rannsókn á rottum, sem stóð í tvö ár, á krabbameinsvaldandi áhrifum, fengu rottur dasatinib til inntöku í skömmtunum 0,3, 1, og 3 mg/kg/sólarhring. Stærsti skammturinn leiddi til útsetningar í plasma (AUC) sem jafngildir venjulega útsetningu hjá mönnum við ráðlagða upphafsskammta á bilinu 100 mg til 140 mg á sólarhring. Tölfræðilega marktæk aukning kom í ljós á samanlögðum tilvikum flögukrabbameins og totuæxlis (papilloma) í legi og leghálsi við stóra skammta hjá kvendýrum og æxlis í blöðruhálskirtli (adenoma) við litla skammta hjá karldýrum. Ekki er ljóst hvaða þýðingu þessar niðurstöður úr rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum hafa fyrir menn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mjólkursykureinhýdrat Örkristallaður sellulósi Croscaramellos natríum Hýdroxýprópýlsellulósi Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Makrógól 400

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg filmuhúðaðar töflur

Þynnur (ál/ál) (dagatalsþynnur eða rifgataðar stakskammtaþynnur). Háþéttni pólýetylen (HDPE) glas með barnaöryggisloki úr polypropyleni.

Askja með 56 filmuhúðuðum töflum í 4 dagatalsþynnum og 14 filmuhúðaðar töflur í hverri þynnu.

Askja með 60 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Askja með lyfjaglasi sem inniheldur 60 filmuhúðaðar töflur.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg, 140 mg filmuhúðaðar töflur Þynnur (ál/ál) (rifgataðar stakskammtaþynnur).

Háþéttni pólýetylen (HDPE) glas með barnaöryggisloki úr polypropyleni.

Askja með 30 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Askja með lyfjaglasi sem inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Filmuhúðuðu töflurnar samanstanda af töflukjarna og filmuhúð til að verja heilbrigðisstarfsmenn fyrir virka efninu. En ef filmuhúðuðu töflurnar eru muldar í ógáti eða brotna skal heilbrigðisstarfsfólk klæðast sérstökum einnota hönskum þegar lyfinu er fargað til að minnka hættuna á snertingu lyfsins við húð.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

SPRYCEL 20 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. nóvember 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. júlí 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf