Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stivarga (regorafenib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE21

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsStivarga
ATC-kóðiL01XE21
Efniregorafenib
FramleiðandiBayer Pharma AG

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Stivarga 40 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 40 mg af regorafenib.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 160 mg dagskammtur inniheldur 2,427 mmól (eða 55,8 mg) af natríum (sjá kafla 4.4). Hver 160 mg dagskammtur inniheldur 1,68 mg af lesitíni (úr soja) (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ljósbleikar filmuhúðaðar töflur, sporöskjulagaðar 16 mm langar og 7 mm breiðar, merkt með ‘BAYER’ á annarri hlið og ‘40’ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Stivarga er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með:

-krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum og hafa áður fengið tiltækar meðferðir eða þær hafa verið útilokaðar fyrir þá. Meðal þeirra eru krabbameinslyfjameðferð sem byggist á flúorópýrimidíni, meðferð sem byggist á hömlun VEGF eða meðferð sem byggist á hömlun EGFR (sjá kafla 5.1).

-strómaæxli í meltingarfærum (GIST) sem er óskurðtækt eða með meinvörpum, sem ágerðist þrátt fyrir fyrri meðferð með imatinibi og sunitinibi eða þær meðferðir þoldust ekki.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknar með reynslu af gjöf krabbameinslyfja eiga að ávísa Stivarga.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af regorafenib er 160 mg (4 40 mg töflur) einu sinni á dag í 3 vikur, fylgt eftir með einni viku án meðferðar. Þessi 4 vikna lota telst ein meðferðarlota.

Ef gleymist að taka skammt á að taka hann sama dag jafnskjótt og sjúklingur man eftir því. Sjúklingurinn á ekki að taka tvo skammta sama dag til að bæta upp fyrir skammt sem gleymdist. Ef sjúklingur kastar upp eftir að hafa tekið regorafenib á hann ekki að taka fleiri töflur.

Halda á meðferð áfram svo lengi sem ávinningur er sýnilegur eða þar til óásættanleg eituráhrif koma fram (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með færnistuðul 2 eða hærri voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Takmörkuð gögn liggja fyrir um sjúklinga með færnistuðul ≥2.

Skammtaaðlögun

Nauðsynlegt getur reynst að gera hlé á skömmtun og/eða minnka skammta með tilliti til öryggis og þols hvers einstaklings. Breytingar á skömmtum á að gera í 40 mg þrepum (ein tafla). Minnsti ráðlagði dagskammtur er 80 mg. Hámarksdagskammtur er 160 mg.

Tafla 1 sýnir ráðlagða skammtaaðlögun og aðrar aðgerðir sem grípa á til ef vart verður við handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome).

Tafla 1: Ráðlögð skammtaaðlögun og aðrar aðgerðir sem grípa á til ef vart verður við handa-fóta heilkenni

Stig eituráhrifa á húð

Tilvik

Ráðlögð skammtaaðlögun og aðrar aðgerðir

 

 

Haldið áfram með sömu skammta og

Stig 1

Öll tilvik

stuðningsmeðferð hafin tafarlaust til að draga úr

 

 

einkennum.

 

 

Minnka á skammta um 40 mg (eina töflu) og

 

 

hefja stuðningsmeðferð tafarlaust.

 

 

Ef enginn bati verður þrátt fyrir

 

1. tilvik

skammtaminnkun á að gera hlé á meðferð að

 

 

lágmarki í 7 daga, þar til eituráhrif eru komin

 

 

niður á stig 0-1.

 

 

Læknirinn getur ákveðið að auka skammta á ný.

 

 

Hlé gert á meðferð þar til eituráhrif eru komin

Stig 2

Enginn bati

niður á stig 0-1.

innan 7 daga

Þegar meðferð er hafin á ný á að minnka

 

 

eða 2. tilvik

skammta um 40 mg (eina töflu).

 

 

Læknirinn getur ákveðið að auka skammta á ný.

 

 

Hlé gert á meðferð þar til eituráhrif eru komin

 

 

niður á stig 0-1.

 

3. tilvik

Þegar meðferð er hafin á ný á að minnka

 

 

skammta um 40 mg (eina töflu).

 

 

Læknirinn getur ákveðið að auka skammta á ný.

 

4. tilvik

Meðferð með Stivarga hætt fyrir fullt og allt.

 

 

Hefja á stuðningsmeðferð tafarlaust. Hlé gert á

 

 

meðferð að lágmarki í 7 daga, þar til eituráhrif

 

1. tilvik

eru komin niður á stig 0-1.

 

Þegar meðferð er hafin á ný á að minnka

 

 

 

 

skammta um 40 mg (eina töflu).

Stig 3

 

Læknirinn getur ákveðið að auka skammta á ný.

 

Hefja á stuðningsmeðferð tafarlaust. Hlé gert á

 

 

 

 

meðferð að lágmarki í 7 daga, þar til eituráhrif

 

2. tilvik

eru komin niður á stig 0-1.

 

 

Þegar meðferð er hafin á ný á að minnka

 

 

skammta um 40 mg (eina töflu).

 

3. tilvik

Meðferð með Stivarga hætt fyrir fullt og allt.

Tafla 2 sýnir ráðlagðar aðgerðir og skammtaaðlögun sem grípa á til ef vart verður við versnandi niðurstöður lifrarprófa, sem taldar eru tengjast meðferð með Stivarga (sjá einnig kafla 4.4).

Tafla 2: Ráðlagðar aðgerðir og skammtaaðlögun sem grípa á til ef vart verður við óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, sem tengjast lyfinu

Sýnileg hækkun á

Tilvik

Ráðlagðar aðgerðir og skammtaaðlögun

ALAT og/eða ASAT

 

 

 

 

Haldið áfram meðferð með Stivarga.

≤5 sinnum efri mörk

 

Fylgjast á með lifrarstarfsemi vikulega þar til gildi

eðlilegra gilda

Öll tilvik

transamínasa eru aftur orðin <3 sinnum efri mörk

(að hámarki stig 2)

 

eðlilegra gilda (stig 1) eða eins og þau voru við

 

 

upphaf meðferðar.

>5 sinnum efri mörk

 

Gerið hlé á meðferð með Stivarga.

eðlilegra gilda

 

 

Fylgjast á með gildum transamínasa vikulega þar til

≤20 sinnum efri mörk

 

 

þau eru aftur orðin <3 sinnum efri mörk eðlilegra

eðlilegra gilda

 

 

gilda eða eins og þau voru við upphaf meðferðar.

(stig 3)

1. tilvik

Meðferð hafin á ný: Ef hugsanlegur ávinningur

 

 

 

 

 

vegur þyngra en hætta á eituráhrifum á lifur á að

 

 

hefja meðferð með Stivarga á ný, minnka skammta

 

 

um 40 mg (eina töflu) og fylgjast með

 

 

lifrarstarfsemi vikulega í a.m.k. 4 vikur.

 

Endurkoma

Hættið meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt.

>20 sinnum efri mörk

 

 

eðlilegra gilda

Öll tilvik

Hættið meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt.

(stig 4)

 

 

 

 

Hættið meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt.

>3 sinnum efri mörk

 

Fylgjast á með lifrarstarfsemi vikulega þar til gildi

eðlilegra gilda (stig 2

 

lækka eða orðin eins og við upphaf meðferðar.

eða hærra) ásamt

Öll tilvik

Undantekning: meðhöndla á sjúklinga með Gilberts

samtímis gallrauða

heilkenni, sem fá hækkuð gildi transamínasa,

 

>2 sinnum efri mörk

 

samkvæmt ofangreindum ráðleggingum varðandi

eðlilegra gilda

 

sambærilega sýnilega hækkun á gildum ALAT

 

 

og/eða ASAT.

Skert lifrarstarfsemi

Regorafenib er aðallega skilið út um lifur.

Enginn marktækur munur sást á útsetningu, öryggi eða virkni hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi í klínískum rannsóknum. Ekki er þörf skammtaaðlögunar hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Þar sem takmörkuð gögn liggja fyrir um sjúklinga með miðlungi skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) er ekki hægt að ráðleggja tiltekna skammta. Ráðlagt er að fylgjast náið með öllum öryggismörkum hjá þessum sjúklingum (sjá einnig kafla 4.4 og 5.2).

Ekki er ráðlagt að nota Stivarga handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) þar sem notkun Stivarga hjá þessum sjúklingahópi hefur ekki verið rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi

Tiltæk klínísk gögn benda til þess að útsetning fyrir regorafenibi og umbrotsefnum þess, M-2 og M-5, sé svipuð hjá sjúklingum með vægt skerta, miðlungi skerta eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Ekki er þörf skammtaaðlögunar hjá sjúklingum með vægt skerta, miðlungi skerta eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá einnig kafla 5.2).

Aldraðir

Enginn marktækur munur sást á útsetningu, öryggi eða virkni hjá öldruðum (65 ára og eldri) og yngri sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá einnig kafla 5.2).

Kyn

Enginn marktækur munur sást á útsetningu, öryggi eða virkni hjá karlkyns og kvenkyns sjúklingum í klínískum rannsóknum. Ekki er þörf skammtaaðlögunar vegna kyns (sjá einnig kafla 5.2).

Kynþáttur

Enginn marktækur munur sást á útsetningu eða virkni hjá sjúklingum af mismunandi kynþáttum í klínískum rannsóknum. Hærri tíðni handa-fóta heilkennis (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome), alvarlegra óeðlilegra niðurstaðna úr lifrarprófum og vanstarfsemi lifrar sást hjá asískum sjúklingum (einkum japönskum) sem fengu Stivarga en hjá sjúklingum af hvítum kynþætti. Asískir sjúklingar sem fengu Stivarga í klínískum rannsóknum voru aðallega frá Austur-Asíu (~90%). Takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun regorafenibs í hópi svartra sjúklinga.

Ekki er þörf skammtaaðlögunar vegna kynþáttar (sjá kafla 5.2).

Börn

Engin viðeigandi not eru fyrir Stivarga við krabbameini í ristli eða endaþarmi hjá börnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun regorafenibs hjá sjúklingum yngri en 18 ára við ábendingunni strómaæxli í meltingarfærum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Stivarga er ætlað til inntöku.

Taka ætti Stivarga á sama tíma á hverjum degi. Gleypa á töflurnar heilar með vatni eftir létta máltíð sem inniheldur minna en 30% fitu. Dæmi um létta (fitusnauða) máltíð er 1 skammtur af morgunkorni (um 30 g), 1 glas af undanrennu, 1 ristuð brauðsneið með sultu, 1 glas af eplasafa og 1 bolli af kaffi eða te (520 hitaeiningar, 2 g af fitu).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Áhrif á lifur

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa (alanín amínótransferasi [ALT], aspartat amínótransferasi [ASAT] og gallrauði) hafa oft sést hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með Stivarga. Tilkynnt hefur verið um alvarlegar raskanir á niðurstöðum lifrarprófa (stig 3 til 4) og vanstarfsemi lifrar með klínískum einkennum (þ.m.t. banvæn tilfelli) hjá fáeinum sjúklingum (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum sást hærri tíðni handa-fóta heilkennis (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) og vanstarfsemi lifrar hjá asískum sjúklingum (einkum japönskum) sem fengu Stivarga en hjá sjúklingum af hvítum kynþætti (sjá kafla 4.2).

Ráðlagt er að framkvæma lifrarpróf (ALT, AST og gallrauði) áður en meðferð með Stivarga er hafin og fylgjast náið með þeim á fyrstu 2 mánuðum meðferðar (a.m.k. á tveggja vikna fresti). Eftir það á að halda áfram að fylgjast reglulega með þeim, a.m.k. mánaðarlega og eftir því sem klínískt tilefni er til.

Regorafenib er hemill á úridín tvífosfat glúkúrónósýl transferasa (UGT) 1A1 (sjá kafla 4.5). Væg, óbein hækkun á gallrauða (ósamtengdum) getur komið fram hjá sjúklingum með Gilberts heilkenni.

Ef fram kemur versnun á niðurstöðum lifrarprófa sem talin eru tengjast meðferð með Stivarga (þ.e. ef engin önnur skýring er augljós, svo sem gallteppa utan lifrar (post-hepatic cholestasis) eða versnun sjúkdóms), á að fylgja leiðbeiningum um skammtaaðlögun og vöktun í töflu 2 (sjá kafla 4.2).

Regorafenib er aðallega skilið út um lifur.

Ráðlagt er að fylgjast náið með öllum aukaverkunum hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi (sjá einnig kafla 4.2 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota Stivarga hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) þar sem lyfið hefur ekki verið rannsakað hjá þeim sjúklingahópi og útsetning gæti verið aukin hjá þessum sjúklingum.

Blæðing

Stivarga hefur verið tengt við aukna tíðni blæðinga, sem sumar reyndust banvænar (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með blóðfrumufjölda og blóðstorknunargildum hjá sjúklingum með kvilla sem auka hættu á

blæðingum og sjúklingum sem fá segavarnarlyf (t.d. warfarín eða fenprókúmon) eða önnur lyf sem geta aukið blæðingarhættu. Ef alvarleg blæðing verður, sem krefst bráðrar læknisaðstoðar, á að íhuga að hætta meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt.

Blóðþurrð og vöðvadrep í hjarta

Stivarga hefur verið tengt við aukna tíðni blóðþurrðar og vöðvadreps í hjarta (sjá kafla4.8). Sjúklingar með hvikula hjartaöng eða nýbyrjaða hjartaöng (innan 3 mánaða eftir að meðferð með Stivarga hefst), nýlegt hjartadrep (innan 6 mánaða eftir að meðferð með Stivarga hefst) eða hjartabilun í flokki 2 eða hærra samkvæmt New York Heart Association (NYHA), voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum.

Fylgjast á með klínískum ummerkjum og einkennum blóðþurrðar í hjarta hjá sjúklingum með sögu um blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta. Ráðlagt er að gera hlé á notkun Stivarga hjá sjúklingum sem fá blóðþurrð og/eða vöðvadrep í hjarta þar til einkenni eru horfin. Ákvörðun um að hefja meðferð með Stivarga á ný á að byggja á vandlegu mati á hugsanlegum ávinningi og áhættu fyrir hvern sjúkling. Ef einkenni batna ekki á að hætta meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt.

Afturkræfur aftari hvítuheilakvilli (posterior reversible encephalopathy syndrome)

Tilkynnt hefur verið um afturkræfan aftari hvítuheilakvilla (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) í tengslum við meðferð með Stivarga (sjá kafla 4.8). Meðal ummerkja og einkenna PRES eru flogaköst, höfuðverkur, breytt andlegt ástand, sjóntruflanir eða heilabarkarblinda (cortical blindness), með eða án tengds háþrýstings. Greiningu PRESþarf að staðfesta með myndgreiningu á heila. Ráðlagt er að hætta notkun Stivarga og veita meðferð við háþrýstingi ásamt stuðningsmeðferð vegna annarra einkenna hjá sjúklingum sem fá PRES.

Götun og fistlar í meltingarvegi

Tilkynnt hefur verið um götun (þ.m.t. tilvik sem leiddu til dauða) og fistla í meltingarvegi hjá sjúklingum sem hafa fengið Stivarga (sjá kafla 4.8). Slík tilvik eru einnig þekktir sjúkdómstengdir fylgikvillar hjá sjúklingum með illkynja sjúkdóma í kviðarholi. Ráðlagt er að hætta meðferð með Stivarga hjá sjúklingum ef fram koma götun eða fistlar í meltingarvegi.

Slagæðaháþrýstingur

Stivarga hefur verið tengt við aukna tíðni slagæðaháþrýstings (sjá kafla 4.8). Ná á stjórn á blóðþrýstingi áður en meðferð með Stivarga er hafin. Ráðlagt er að fylgjast með blóðþrýstingi og meðhöndla háþrýsting með venjubundnum aðferðum. Ef háþrýstingur er alvarlegur eða viðvarandi þrátt fyrir viðunandi meðhöndlun ætti að gera hlé á meðferð og/eða minnka skammta, samkvæmt ákvörðun læknisins (sjá kafla 4.2 ). Ef lífshættuleg blóðþrýstingshækkun (hypertensive crisis) kemur fram á að hætta meðferð með Stivarga.

Vandamál við sáragræðslu

Þar sem lyf sem vinna gegn nýmyndun æða geta bælt eða truflað sáragræðslu er þó ráðlagt að gera hlé á meðferð með Stivarga í varúðarskyni hjá sjúklingum sem gangast undir meiriháttar skurðaðgerðir. Ákvörðun um að hefja meðferð með Stivarga á ný eftir meiriháttar skurðaðgerð á að byggja á klínísku mati á viðunandi sáragræðslu.

Eituráhrif á húð

Handa-fóta heilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) og útbrot eru algengustu aukaverkanir á húð við notkun Stivarga (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum sást hærri tíðni handa- fóta heilkennis hjá asískum sjúklingum (einkum japönskum) sem fengu Stivarga en hjá sjúklingum af hvítum kynþætti (sjá kafla 4.2). Meðal aðgerða til að fyrirbyggja handa-fóta heilkenni er meðhöndlun siggs og notkun skóinnleggja og hanska til að koma í veg fyrir álagssstreitu í iljum og lófum. Meðal meðhöndlunarúrræða við handa-fóta heilkenni geta verið notkun hyrnisleysandi (keratolytic) áburðar (t.d. áburður sem inniheldur þvagefni, salisýlsýru eða alfa-hýdroxýsýru og notaður er sparlega og aðeins á svæðum þar sem kvillans verður vart), og rakaáburður (notaður óspart) til að slá á einkenni. Íhuga á að minnka skammta og/eða gera hlé á notkun Stivarga og ef einkenni eru alvarleg eða varanleg á að íhuga að hætta notkun Stivarga (sjá kafla 4.2).

Óeðlilegar niðurstöður lífefnafræðilegra prófa og efnaskiptaprófa

Stivarga hefur verið tengt við aukna tíðni raskana á blóðsöltum (þ.m.t. of lítið fosfat, kalsíum, natríum og kalíum í blóði) og raskana á efnaskiptum (þ.m.t. aukningu á skjaldkirtilsörvandi hormón (thyroid stimulating hormone), lípasa og amýlasa). Raskanirnar eru yfirleitt vægar eða miðlungi alvarlegar, tengjast ekki klínískum einkennum og þarfnast yfirleitt ekki minnkunar eða stöðvunar skammta. Ráðlagt er að fylgjast með lífefnafræðilegum og efnaskiptalegum mælibreytum meðan á meðferð með Stivarga stendur og hefja viðeigandi uppbótarmeðferð samkvæmt klínískum venjum ef þörf krefur. Íhuga á að minnka eða stöðva skammta eða hætta meðferð með Stivarga fyrir fullt og allt ef marktækar raskanir eru viðvarandi eða koma upp aftur (sjá kafla 4.2).

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni

Hver 160 mg dagskammtur inniheldur 2,427 mmól (eða 55,8 mg) af natríum. Sjúklingar á natríumskertu fæði þurfa að hafa það í huga. Hver 160 mg dagskammtur inniheldur 1,68 mg af lesitíni (úr soja).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

CYP3A4 og UGT1A9 hemlar/CYP3A4 örvar

In vitro gögn benda til þess að regorafenib sé umbrotið af cýtókróm CYP3A4 og úridín tvífosfat glúkúrónósýl transferasa UGT1A9.

Gjöf ketókónazóls (400 mg í 18 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, ásamt stökum skammti af regorafenib (160 mg á degi 5) leiddi til aukningar á meðalútsetningu (AUC) um u.þ.b. 33% og minnkunar á meðalútsetningu fyrir virkum umbrotsefnum, M-2 (N-oxíð) og M-5 (N-oxíð og N- desmetýl) um u.þ.b. 90%. Ráðlagt er að forðast samtímis notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. klaritrómycíns, greipaldinsafa, ítrakónazóls, ketókónazóls, posakónazóls, telitrómycíns og vorikónazóls) þar sem áhrif þeirra á útsetningu fyrir regorafenib og umbrotsefni þess við stöðugt ástand hafa ekki verið rannsökuð.

Forðast á samtímis gjöf öflugs UGT1A9 hemils (t.d. mefenamsýru, díflúnisals eða niflumsýru) meðan á meðferð með regorafenib stendur, þar sem áhrif þeirra á útsetningu fyrir regorafenib og umbrotsefni þess við stöðugt ástand hafa ekki verið rannsökuð.

Gjöf rifampicíns (600 mg í 9 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, ásamt stökum skammti af regorafenib (160 mg á degi 7) leiddi til minnkunar á AUC fyrir regorafenib um u.þ.b. 50% og 3- til 4- faldrar aukningar á meðalútsetningu fyrir virka umbrotsefninu M-5, en engrar breytingar á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu M-2. Aðrir öflugir CYP3A4 örvar (t.d. fenýtóín, carbamazepín, fenóbarbital og jóhannesarjurt) geta einnig aukið umbrot regorafenibs. Forðast ætti öfluga CYP3A4 örva eða íhuga að velja önnur lyf til samtímis notkunar, með minni eða enga getu til að örva CYP3A4.

Hvarfefni fyrir UGT1A1 og UGT1A9

In vitro gögn benda til þess að regorafenib og virkt umbrotsefni þess M-2 hamli glúkúróníderingu sem hvötuð er af UGT1A1 og UGT1A9, en umbrotsefnið M-5 hamlar UGT1A1 aðeins við þéttni sem næst við stöðugt ástand in vivo. Gjöf regorafenibs með 5 daga hléi fyrir gjöf írínótekans leiddi til aukningar um u.þ.b. 44% á AUC fyrir SN-38, hvarfefni UGT1A1 og virku niðurbrotsefni írínótekans. Einnig sást aukning á AUC fyrir írínótekani um u.þ.b. 28%. Þetta bendir til þess að samtímis gjöf regorafenibs geti aukið almenna útsetningu fyrir hvarfefnum UGT1A1 og UGT1A9.

Hvarfefni fyrir Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) og P-glýkóprótein

Gjöf regorafenibs (160 mg í 14 daga) fyrir gjöf staks skammts af rosuvastatíni (5 mg), sem er hvarfefni fyrir BCRP, leiddi til 3,8-faldrar aukningar á meðalútsetningu (AUC) fyrir rosuvastatín og 4,6-faldrar aukningar á Cmax.

Þetta bendir til þess að samtímis gjöf regorafenibs geti aukið plasmaþéttni annarra hvarfefna fyrir BCRP sem gefin eru samtímis (t.d. metótrexats, fluvastatíns og atorvastatíns). Því er ráðlagt að fylgjast vandlega með sjúklingum með tilliti til ummerkja og einkenna aukinnar útsetningar fyrir lyfjum sem eru hvarfefni fyrir BCRP.

Klínísk gögn benda til þess að regorafenib hafi engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns og því er óhætt að gefa það samtímis lyfjum sem eru hvarfefni fyrir p-glýkóprótein, svo sem digoxíni, án þess að fram komi milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu.

Hemlar P-glýkópróteins og BCRP / P-glýkóprótein og BCRP

In vitro rannsóknir gefa til kynna að virku umbrotsefnin M-2 og M-5 séu hvarfefni fyrir P-glýkóprótein og BCRP. Hemlar og BCRP og P-glýkópróteins kunna að trufla útsetningu fyrir M-2 og M-5. Klínískt vægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt (sjá einnig kafla 5.2).

Hvarfefni sem eru sértæk fyrir ísóensím CYP

In vitro gögn benda til þess að regorafenib sé samkeppnishemill cýtókrómensímanna CYP2C8 (Ki gildi er 0,6 míkrómólar), CYP2C9 (Ki gildi er 4,7 míkrómólar) og CYP2B6 (Ki gildi er 5,2 míkrómólar) við þéttni sem næst við stöðugt ástand in vivo (hámarksþéttni í plasma er 8,1

míkrómólar). In vitro var hömlunarvirkni minni gagnvart CYP3A4 (Ki gildi er 11,1 míkrómólar) og CYP2C19 (Ki gildi er 16,4 míkrómólar).

Klínísk rannsókn var gerð til að meta áhrif 14 daga skömmtunar 160 mg af regorafenib á lyfjahvörf hvarfefna CYP2C8 (rosiglítazón) CYP2C9 (S-warfarín), CYP2C19 (ómeprazól) og CYP3A4 (mídazólam).

Gögn um lyfjahvörf benda til þess að óhætt sé að gefa regorafenib samtímis hvarfefnum fyrir CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 og CYP2C19 án milliverkana sem skipta máli klínískt (sjá einnig kafla 4.4).

Sýklalyf

Línurit af þéttni yfir tíma bendir til þess að regorafenib og umbrotsefni þess fari um lifrar- þarmahringrás (enterohepatic circulation) (sjá kafla 5.2). Samtímis gjöf neomycíns, lyfs við sýkingum sem frásogast lítið og notað er til upprætingar sýklaflóru í meltingarvegi (sem getur haft áhrif á lifrar- þarmahringrás regorafenibs) hafði engin áhrif á útsetningu fyrir regorafenibi, en útsetning fyrir virku umbrotsefnunum M-2 og M-5, sem sýndu svipaða lyfjafræðilega virkni og regorafenib in vitro og in vivo, minnkaði um u.þ.b. 80%. Klínísk þýðing þessarar milliverkunar við neomycín er ekki þekkt, en hún getur leitt til skertrar virkni regorafenibs. Milliverkanir annarra sýklalyfja á lyfjahvörf hafa ekki verið rannsakaðar.

Efni sem binda gallsölt

Líklegt er að regorafenib, M-2 og M-5 fari um lifrar-þarmahringrás (sjá kafla 5.2). Efni sem binda gallsölt, svo sem cholestýramín og cholestagel, geta milliverkað við regorafenib með því að mynda óleysanleg efnasambönd sem geta haft áhrif á frásog (eða endurfrásog) og þannig hugsanlega valdið minnkaðri útsetningu. Klínískt mikilvægi þessara hugsanlegu milliverkana er óþekkt, en þær geta valdið skertri virkni regorafenibs.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Upplýsa á konur á barneignaraldri um að regorafenib geti valdið fósturskaða.

Konur á barneignaraldri og karlar þurfa að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í allt að 8 vikur eftir að henni lýkur.

Meðganga

Engin gögn liggja fyrir um notkun regorafenibs á meðgöngu.

Vegna verkunarháttar lyfsins má búast við að regorafenib valdi fósturskaða ef það er gefið á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3).

Ekki á að nota Stivarga á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til og að undangengnu vandlegu mati á ávinningi fyrir móður og áhættu fyrir fóstur.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort regorafenib eða niðurbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk.

Hjá rottum skiljast regorafenib og niðurbrotsefni þess út í mjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Regorafenib getur verið skaðlegt fyrir vöxt og þroska ungbarna (sjá kafla 5.3). Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Stivarga stendur.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif Stivarga á frjósemi hjá mönnum. Niðurstöður dýrarannsókna benda til að regorafenib geti skert frjósemi karl- og kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum Stivarga á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Ef sjúklingar finna fyrir einkennum sem hafa áhrif á getu þeirra til að einbeita sér og bregðast við meðan á meðferð með Stivarga stendur, er ráðlagt að þeir aki ekki eða stjórni vélum fyrr en áhrifin eru gengin til baka.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildarupplýsingar um öryggi Stivarga eru byggðar á gögnum frá fleiri en 1.200 meðhöndluðum sjúklingum sem hafa fengið meðferð í klínískum rannsóknum, þ.m.t. gögnum úr III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu var hjá 500 sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum og 132 sjúklingum með strómaæxli í meltingarfærum (GIST).

Upplýsingar um öryggi regorafenibs úr þessum rannsóknum voru í samræmi við öryggisupplýsingar úr fasa III B rannsókn sem gerð var á 2872 sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum þar sem sjúkdómur hafði ágerst eftir hefðbundnar meðferðir.

Alvarlegustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Stivarga voru alvarlegar lifrarskemmdir, blæðingar og götun á meltingarvegi.

Algengustu aukaverkanir (≥30%) sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Stivarga voru þróttleysi/þreyta, handa-fóta húðeinkenni, niðurgangur, minnkuð matarlyst og næring, háþrýstingur, raddtruflun og sýking.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem fengu Stivarga eru sýndar í töflu 3, flokkaðar eftir líffæraflokkum og er mest viðeigandi MedDRA hugtak notað til að lýsa tiltekinni aukaverkun, samheitum hennar og tengdum kvillum.

Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni og eru tíðniflokkar eftirfarandi: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000).

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Tafla 3: Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Stivarga í klínískum rannsóknum

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

(MedDRA)

 

 

 

 

Sýkingar af

Sýkingar

 

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Góðkynja

illkynja (einnig

 

 

 

staðbundinn

blöðrur og separ)

 

 

 

vöxtur í húð

 

 

 

 

(kerato-

 

 

 

 

acanthoma) /

 

 

 

 

Flöguþekjukrabba

 

 

 

 

mein í húð

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Hvítfrumnafæð

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmisviðbrög

 

 

 

 

ð

 

Innkirtlar

 

Vanstarfsemi

 

 

 

 

skjaldkirtils

 

 

Efnaskipti og

Minnkuð matarlyst

Lækkað gildi

 

 

næring

og fæðunám

kalíums

 

 

 

 

Lækkað gildi

 

 

 

 

fosfats

 

 

 

 

Lækkað gildi

 

 

 

 

kalsíums

 

 

 

 

Lækkað gildi

 

 

 

 

natríums

 

 

 

 

Lækkað gildi

 

 

 

 

magnesíums

 

 

 

 

Þvagsýrudreyri

 

 

 

 

Vökvaskortur

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Skjálfti

 

Afturkræfur

 

 

 

 

aftari

 

 

 

 

hvítuheilakvilli

 

 

 

 

(posterior

 

 

 

 

reversible

 

 

 

 

encephalopathy

 

 

 

 

syndrome)

Hjarta

 

 

Vöðvadrep í

 

 

 

 

hjartavöðva

 

 

 

 

Blóðþurrð í

 

 

 

 

hjartavöðva

 

Æðar

Blæðing*

 

Lífshættulegur

 

 

Háþrýstingur

 

háþrýstingur

 

Öndunarfæri,

Raddtruflun

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Bragðtruflanir

Götun í

 

 

Munnbólga

Munnþurrkur

meltingarvegi*

 

 

Uppköst

Vélindabakflæði

Fistill í

 

 

Ógleði

Maga- og

meltingarvegi

 

 

 

garnabólga

 

 

Lifur og gall

Hækkað gildi

Hækkað gildi

Alvarlegar

 

 

gallrauða

transamínasa

lifrarskemmdir*

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

(MedDRA)

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Handa-fóta

Húðþurrkur

Naglakvilli

Stevens-Johnson

 

húðeinkenni **

Húðflagnings-

Regnboga-

heilkenni

 

Útbrot

bólga (exfoliative

roðasótt

Eitrunardreplos

 

Hárlos

rash)

(erythema

húðþekju (toxic

 

 

 

multiforme)

epidermal

 

 

 

 

necrolysis)

Stoðkerfi og

 

Stirðleiki í

 

 

stoðvefur

 

vöðvum og liðum

 

 

Nýru og þvagfæri

 

Próteinmiga

 

 

Almennar

Þróttleysi/þreyta

 

 

 

aukaverkanir og

Verkir

 

 

 

aukaverkanir á

Hiti

 

 

 

íkomustað

Bólga í slímhúð

 

 

 

Rannsókna-

Þyngdartap

Hækkað gildi

 

 

niðurstöður

 

amýlasa

 

 

 

 

Hækkað gildi

 

 

 

 

lípasa

 

 

 

 

Óeðlilegt INR-

 

 

 

 

gildi

 

 

 

 

(international

 

 

 

 

normalised ratio)

 

 

* tilkynnt hefur verið

um banvæn tilvik

 

 

 

** handa-fótaheilkenni samkvæmt hugtakalista MedDRA

# samkvæmt DILI-viðmiðum (drug-induced liver injury) alþjóðlega DILI-sérfræðingavinnuhópsins

Lýsing valinna aukaverkana

Íflestum tilvikum alvarlegra lifrarskemmda kom röskun á lifrarstarfsemi fram á fyrstu 2 mánuðum meðferðar og einkenndist af skemmdum á lifrarfrumum með hækkun á gildum transamínasa í blóði í >20 sinnum efri mörk eðlilegra gilda og síðan hækkun á gildi gallrauða í blóði. Í klínískum rannsóknum sást meiri tíðni alvarlegra lifrarskemmda sem leiddu til dauða hjá japönskum sjúklingum (~1,5%) sem fengu Stivarga en hjá sjúklingum sem ekki voru af japönskum uppruna (<0,1%).

ÍIII. stigs rannsóknunum tveimur með samanburði við lyfleysu var heildartíðni blæðinga 19,3% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga. Flest blæðingatilvik hjá sjúklingum sem fengu Stivarga voru væg eða miðlungi alvarleg (stig 1 og 2: 16,9%), einkum blóðnasir (7,6%). Banvæn tilvik hjá sjúklingum sem fengu Stivarga voru sjaldgæf (0,6%) og komu fyrir í öndunarvegi, meltingarvegi eða þvagfærum.

ÍIII. stigs rannsóknunum tveimur með samanburði við lyfleysu voru sýkingar algengari hjá sjúklingum sem fengu Stivarga en sjúklingum sem fengu lyfleysu (öll stig: 31,0% borið saman við 14,4%). Flestar sýkingar hjá sjúklingum sem fengu Stivarga voru vægar eða miðlungi alvarlegar (stig 1 og 2: 22,9%), en meðal þeirra voru þvagfærasýkingar (6,8%), nefkoksbólga (4,2%), sveppasýkingar

íslímhúð og almennar sveppasýkingar (2,4%). Enginn munur var á tíðni sýkinga sem leiddu til dauðsfalla milli meðferðarhópanna (0,6% hjá hópnum sem fékk Stivarga borið saman við 0,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu).

ÍIII. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum var heildartíðni handa-fóta heilkennis 45,2% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga, borið saman við 7,1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í III. stigs rannsókninni á strómaæxlum í meltingarfærum með samanburði við lyfleysu var heildartíðni handa-fóta heilkennis 66,7% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga samanborið við 15,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í báðum rannsóknum komu flest tilvik handa-fóta heilkennis hjá sjúklingum sem fengu Stivarga fram við fyrstu meðferðarlotu og voru væg eða miðlungi alvarleg (stig 1 og 2: 28,6%, þegar krabbamein var

íristli eða endaþarmi með meinvörpum, og 44,7%, þegar strómaæxli var í meltingarfærum). Nýgengi handa-fóta heilkennis af stigi 3 var 16,6% (krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum) og 22,0% (strómaæxli í meltingarfærum). Í báðum rannsóknunum, var heildartíðni handa-fóta heilkennis (78,4%, krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum og 88,2% strómaæxli í meltingarfærum)

hærri hjá sjúklingum af asískum uppruna sem fengu Stivarga meðferð samanborið við sjúklinga af öðrum uppruna. Tíðni 3. stigs handa-fóta heilkennis hjá sjúklingum af asískum uppruna var 28,4% (krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum) og 23,5% (strómaæxli í meltingarfærum) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

ÍIII. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum var heildartíðni háþrýstings 30,4% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga samanborið við 7,9% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í III. stigs rannsókninni á strómaæxlum í meltingarfærum með samanburði við lyfleysu var heildartíðni háþrýstings 59,1% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga samanborið við 27,3% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í báðum rannsóknum komu flest tilfelli háþrýstings hjá sjúklingum sem fengu Stivarga fram við fyrstu meðferðarlotu og voru væg eða miðlungi alvarleg (stig 1 og 2: 22,8%, krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum, og 31,1%, strómaæxli í meltingarfærum). Tíðni háþrýstings af stigi 3 var 7,6% (krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum) og 27,3% (strómaæxli í meltingarfærum). Tilkynnt var um eitt tilvik háþrýstings af stigi 4 í rannsókninni á strómaæxlum í meltingarfærum.

ÍIII. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum var heildartíðni próteinmigu sem kom fram við meðferð 7,4% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga, borið saman við 2,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Af þessum tilvikum hefur verið tilkynnt um að 40,5% tilvika hjá sjúklingum sem fengu Stivarga og 66,7% tilvika hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu hafi ekki batnað. Í III. stigs rannsókninni á strómaæxlum í meltingarfærum með samanburði við lyfleysu var heildartíðni próteinmigu 6,8% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga samanborið við 1,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Íöllum klínískum rannsóknum var oftar (20,5% samanborið við 10,4%) tilkynnt um hjartakvilla (af öllum stigum) hjá sjúklingum sem fengu Stivarga og voru 75 ára eða eldri (N=78) samanborið við sjúklinga sem fengu Stivarga og voru yngri en 75 ára (N=995).

Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður

Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður sem komu fram í III. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu eru sýndar í töflu 4, töflu 4a og töflu 5 (sjá einnig kafla 4.4).

Tafla 4: Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum í III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (CORRECT)

 

Stivarga ásamt bestu

Lyfleysa ásamt bestu

Rannsóknaniðurstöður

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

 

(N=500)

 

 

(N=253)

 

(í % rannsakaðra sýna)

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

Lækkað gildi blóðrauða

78,5

4,7

0,6

66,3

2,8

Fækkun blóðflagna

40,5

2,4

0,4

16,8

0,4

Fækkun daufkyrninga

2,8

0,6

Fækkun eitilfrumna

54,1

9,3

34,4

3,2

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lækkað gildi kalsíums

59,3

1,0

0,2

18,3

1,2

Lækkað gildi kalíums

25,7

4,3

8,3

0,4

Lækkað gildi fosfats

57,4

30,5

0,6

11,1

3,6

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi gallrauða

44,6

9,6

2,6

17,1

5,2

3,2

Hækkað gildi AST

65,0

5,3

0,6

45,6

4,4

0,8

Hækkað gildi ALT

45,2

4,9

0,6

29,8

2,8

0,4

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Próteinmiga

59,7

0,4

34,1

0,4

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

Hækkað INR-gildi**

23,7

4,2

-#

16,6

1,6

-#

Hækkað gildi lípasa

46,0

9,4

2,0

18,7

2,8

1,6

Hækkað gildi amýlasa

25,5

2,2

0,4

16,7

2,0

0,4

*Sameiginleg viðmið fyrir aukaverkanir (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), útgáfa 3.0

**International normalized ratio

# Ekkert stig 4 skilgreint í CTCAE, útgáfu 3.0

Hærri tíðni hækkaðra gilda á lifrarprófum sást hjá sjúklingum sem fengu Stivarga í asísku III. stigs rannsókninni á krabbameini í ristli eða endaþarmi (CONCUR), þar sem aðallega tóku þátt sjúklingar frá Austur-Asíu (> 90%) en í III. stigs rannsókninni á krabbameini í ristli eða endaþarmi sem gerð var um allan heim (CORRECT), þar sem meirihluti sjúklinga sem tóku þátt (~80%) voru af hvítum kynþætti.

Tafla 4a: Afbrigðilegar niðurstöður lifrarprófa sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum af asískum uppruna með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum í III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (CONCUR)

 

Stivarga ásamt bestu

Lyfleysa ásamt bestu

 

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

Rannsóknaniðurstöður

 

(N=136)

 

 

(N=68)

 

(í % rannsakaðra sýna)

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

 

 

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi gallrauða

66,7

7,4

4,4

32,8

4,5

0,0

Hækkað gildi AST

69,6

10,4

0,7

47,8

3,0

0,0

Hækkað gildi ALT

54,1

8,9

0,0

29,9

1,5

0,0

* Almenn viðmið fyrir aukaverkanir (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), útgáfa, Version 4.0

Tafla 5: Afbrigðilegar rannsóknaniðurstöður sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með strómaæxli í meltingarfærum í III. stigs rannsókn (tvíblindri) með samanburði við lyfleysu (GRID)

 

Stivarga ásamt bestu

Lyfleysa ásamt bestu

 

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

Rannsóknaniðurstöður

 

(N=132)

 

 

(N=66)

 

(í % rannsakaðra sýna)

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

Öll stig*

Stig 3*

Stig 4*

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

Lækkað gildi blóðrauða

75,0

3,0

72,7

1,5

Fækkun blóðflagna

12,9

0,8

1,5

1,5

Fækkun daufkyrninga

15,9

2,3

12,1

3,0

Fækkun eitilfrumna

29,5

7,6

24,2

3,0

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lækkað gildi kalsíums

16,7

1,5

4,5

Lækkað gildi kalíums

20,5

3,0

3,0

Lækkað gildi fosfats

54,5

19,7

1,5

3,1

1,5

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

Hækkað gildi gallrauða

33,3

3,0

0,8

12,1

1,5

Hækkað gildi AST

58,3

3,0

0,8

47,0

3,0

Hækkað gildi ALT

39,4

3,8

0,8

39,4

1,5

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Próteinmiga

38,5

1,5

-

39,0

1,7

-

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

Hækkað INR-gildi**

9,3

1,6

-

12,5

4,7

-

Hækkað gildi lípasa

14,4

0,8

4,6

*Almenn viðmið fyrir aukaverkanir (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), útgáfa 4.0

** International normalized ratio

- Ekkert stig 4 skilgreint í CTCAE, útgáfu 4.0

Í III. stigs rannsóknunum tveimur með samanburði við lyfleysu sýndu mælingar að gildi skjaldkirtilsvaka (thyroid-stimulating hormone, TSH) hækkuðu yfir efri mörk eðlilegra gilda eftir upphaf rannsókna hjá 26,1% sjúklinga sem fengu Stivarga og 15,1% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um hækkun gilda TSH í >4 sinnum efri mörk eðlilegra gilda eftir upphaf rannsókna hjá 6,9% sjúklinga sem fengu Stivarga og 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um þéttni frís þríjoðthýroníns (FT3) undir lægri mörkum eðlilegra gilda eftir upphaf rannsókna hjá 25,6% sjúklinga

sem fengu Stivarga og 20,9% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um þéttni frís thýroxíns (FT4) undir lægri mörkum eðlilegra gilda eftir upphaf rannsókna hjá 8,0% sjúklinga sem fengu Stivarga og 6,6% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Í heildina fengu um það bil 7% sjúklinga sem fengu meðferð með Stivarga vanstarfsemi í skjaldkirtli sem þarfnaðist hormónauppbótarmeðferðar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærsti skammtur af Stivarga sem rannsakaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 220 mg á dag. Algengustu aukaverkanir við þann skammt voru aukaverkanir á húð, raddtruflun, niðurgangur, bólga í slímhúð, munnþurrkur, minnkuð matarlyst, háþrýstingur og þreyta.

Ekkert móteitur er til við ofskömmtun Stivarga. Ef grunur leikur á um ofskömmtun á að hætta notkun Stivarga tafarlaust, veita bestu stuðningsmeðferð og læknishjálp sem völ er á og fylgjast vel með sjúklingnum þar til klínísk einkenni eru orðin stöðug.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC-flokkur: L01XE21.

Verkunarháttur og lyfhrif

Regorafenib er æxlishemjandi lyf til inntöku, sem er öflugur hemill fyrir ýmsa próteinkínasa, þ.m.t. kínasa sem taka þátt í nýmyndun æða í æxlum (VEGFR1, -2, -3, TIE2), myndun krabbameins (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) og mótun innri aðstæðna í æxlum (tumour microenvironment)

(PDGFR, FGFR). Einkum hamlar regorafenib stökkbreyttu KIT, sem er mikilvægt krabbameinsmyndandi drifefni í strómaæxlum í meltingarfærum, og blokkar þar með fjölgun krabbameinsfrumna. Í forklínískum rannsóknum hefur regorafenib sýnt öfluga virkni gegn æxlum í margvíslegum æxlisgerðum, þ.m.t. æxlum í ristli og endaþarmi og strómaæxlum í meltingarfærum, en þar byggir virknin á hömlun á nýmyndun æða og hömlun á frumufjölgun. Að auki hefur regorafenib sýnt virkni gegn meinvörpum in vivo. Helstu niðurbrotsefni lyfsins hjá mönnum (M-2 og M-5) sýndu svipaða virkni og regorafenib in vitro og in vivo.

Klínísk verkun og öryggi

Krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum

Lagt hefur verið mat á klíníska verkun og öryggi Stivarga í fjölþjóðlegri, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (CORRECT) hjá sjúklingum með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum, þar sem sjúkdómur hafði versnað eftir að venjubundin meðferð hafði brugðist.

Aðalmælibreyta fyrir virkni var heildarlifun. Viðbótarmælibreytur voru lifun án framvindu sjúkdóms, hlutlægt svörunarhlutfall æxla og beislun sjúkdóms (disease control rate.)

Alls var 760 sjúklingum slembiraðað í hlutföllunum 2:1 í hópa sem fengu annars vegar 160 mg af regorafenib (4 töflur af Stivarga, sem hver innihélt 40 mg af regorafenib) til inntöku einu sinni á dag (N=505) ásamt bestu stuðningsmeðferð og hins vegar lyfleysu (N=255) ásamt bestu stuðningsmeðferð í 3 vikur og síðan 1 viku án meðferðar. Meðaldagskammtur af regorafenib sem var tekinn var 147 mg.

Sjúklingar héldu meðferð áfram þar til vart varð við framvindu sjúkdómsins eða óásættanleg eituráhrif komu fram. Fyrir fram ákveðin áfangagreining á virkni var gerð á gögnunum eftir 432 dauðsföll.

Rannsóknin var afblinduð þegar þessi áfangagreining sýndi að heildarlifun var komin yfir fyrir fram skilgreind virknimörk.

Meðal 760 sjúklinga sem var slembiraðað var meðalaldur 61 ár, 61% voru karlkyns, 78% voru af hvítum kynstofni (Caucasian) og allir sjúklingar voru með ECOG færnistuðul 0 eða 1 við upphaf rannsóknar. Meðan á meðferð með Stivarga stóð var tilkynnt um færnistuðul ≥2 hjá 11,4% sjúklinga. Miðgildi meðferðarlengdar og daglegra skammta, ásamt tíðni skammtabreytinga og skammtaminnkunar var svipað og sást hjá sjúklingum með færnistuðul ≥2 sem fengu lyfleysu (8,3%). Meirihluti sjúklinga með færnistuðul ≥2 hættu meðferð vegna versnandi sjúkdóms. Helsta staðsetning sjúkdómsins var í ristli (65%), endaþarmi (29%) eða á báðum stöðum (6%). KRAS stökkbreyting var greind hjá 57% sjúklinga við inntöku þeirra í rannsóknina.

Flestir sjúklinganna (52%) höfðu fengið 3 eða færri fyrri meðferðir við sjúkdómi með meinvörpum. Meðal þeirra var krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á flúorópýrimidíni, meðferð sem byggðist á hömlun VEGF eða meðferð sem byggðist á hömlun EGFR, ef tjáð var eðlileg gerð (wild type) af KRAS-geninu.

Viðbót Stivarga við bestu stuðningsmeðferð leiddi til marktækt lengri lifunar en meðferð með lyfleysu ásamt bestu stuðningsmeðferð og var áhættuhlutfallið 0,774 (p=0,005178 með lagskiptu log rank prófi) og miðgildi heildarlifunar var 6,4 mánuðir, borið saman við 5,0 mánuði [95% öryggismörk 0,636; 0,942] (sjá töflu 6 og mynd 1). Lifun án framvindu sjúkdóms var marktækt lengri hjá sjúklingum sem fengu Stivarga ásamt bestu stuðningsmeðferð (áhættuhlutfall: 0,494; p<0,000001, sjá töflu 6). Svörunarhlutfall (alger svörun eða hlutasvörun) var 1% hjá sjúklingum sem fengu Stivarga og 0,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p=0,188432, einhliða). Tíðni sjúkdómshömlunar (alger svörun, hlutasvörun eða stöðugur sjúkdómur) var marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu Stivarga (41,0% borið saman við 14,9%, p<0,000001, einhliða).

Tafla 6: Niðurstöður varðandi virkni úr CORRECT-rannsókninni

 

Áhættuhlutfall*

 

Miðgildi (95% öryggismörk)

 

 

 

 

 

 

P-gildi

Stivarga ásamt

Lyfleysa ásamt

Virknibreyta

(95%

(einhliða)

bestu

bestu

 

öryggismörk)

 

 

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

 

 

 

 

 

 

(N=505)

(N=255)

Heildarlifun

0,774

0,005178

6,4 mánuðir

5,0 mánuðir

 

 

(0,636; 0,942)

 

(5,9; 7,3)

(4,4; 5,8)

 

Lifun án

0,494

<0,000001

1,9 mánuðir

1,7 mánuðir

 

framvindu

(0,419; 0,582)

 

(1,9, 2,1)

(1,7; 1,7)

 

sjúkdóms**

 

 

 

 

 

* áhættuhlutfall <1 sýnir að Stivarga sé betra ** byggt á mati rannsakenda á svörun æxla

Mynd 1: Kaplan-Meier ferlar yfir heildarlifun

Stivarga (N=505)

Lyfleysa (N=255)

Lífslíkur (%)

Mánuðir frá slembiröðun

Sjúklingar í áhættu

Stivarga

Lyfleysa

Greining heildarlifunar og lifunar án framvindu sjúkdóms hjá undirhópum eftir aldri (<65; ≥65), kyni, ECOG færnistuðli, upphafsstað sjúkdóms, tímalengd frá fyrstu greiningu meinvarpa, fyrri krabbameinsmeðferð, fyrri meðferð við sjúkdómi með meinvörpum og KRAS stökkbreytingum sýndi að meðferðaráhrif voru betri af meðferð með regorafenib en af meðferð með lyfleysu.

Greining á undirhópum eftir KRAS-stökkbreytingum sýndi meðferðaráhrif á heildarlifun regorafenib í hag umfram lyfleysu hjá sjúklingum með eðlileg (wild-type) KRAS-gen en hjá sjúklingum með stökkbreytingar í KRAS-geni voru áhrifin minni; meðferðaráhrif á lifun án framvindu sjúkdóms, regorafenib í hag, voru óháð KRAS-stökkbreytingum. Áhættuhlutfall (95% öryggismörk) fyrir heildarlifun var 0,653 (0,476 til 0,895) hjá sjúklingum með eðlileg KRAS-gen og 0,867 (0,670 til 1,123) hjá sjúklingum með stökkbreytingar í KRAS-geni, engar vísbendingar voru um breytileika í meðferðaráhrifum (próf á milliverkunum var ekki marktækt). Áhættuhlutfall (95% öryggismörk) fyrir lifun án framvindu sjúkdóms var 0,475 (0,362 til 0,623) hjá sjúklingum með eðlileg KRAS-gen og 0,525 (0,425 til 0,649) hjá sjúklingum með stökkbreytingar í KRAS-geni.

Í annarri alþjóðlegri, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (CONCUR) var lagt mat á verkun og öryggi Stivarga hjá 204 sjúklingum af asískum uppruna (>90% frá Austur-Asíu) með krabbamein í ristli eða endaþarmi með meinvörpum, sem áður höfðu fengið meðferð og þar sem sjúkdómur hafði versnað eftir að meðferð með krabbameinslyfjum sem byggðu á flúorópýrimidíni hefði brugðist. Aðeins 59,5% sjúklinga sem teknir voru inn í CONCUR- rannsóknina höfðu einnig áður fengið lyf sem beindust að VEGF eða EGFR. Aðalmælibreytan fyrir verkun var heildarlifun. Viðbót Stivarga við bestu stuðningsmeðferð leiddi til marktækt lengri lifunar en viðbót lyfleysu við bestu stuðningsmeðferð og var áhættuhlutfallið 0,550 (p = 0,000159 með lagskiptu log rank prófi) og var miðgildi heildarlifunar 8,8 mánuðir borið saman við 6,3 mánuði [95% öryggismörk 0,395; 0,765]. Lifun án versnunar sjúkdóms var einnig marktækt lengri hjá sjúklingum sem fengu Stivarga ásamt bestu stuðningsmeðferð (áhættuhlutfall: 0,311, p<0,000001), miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 3,2 mánuðir hjá þeim sem fengu Stivarga en 1,7 mánuðir hjá þeim sem fengu lyfleysu. Öryggissnið fyrir Stivarga ásamt bestu stuðningsmeðferð í CONCUR- rannsókninni var í samræmi við öryggissnið sem sást í CORRECT-rannsókninni.

Strómaæxli í meltingarfærum (GIST)

Klínísk verkun og öryggi Stivarga voru metin í fjölþjóðlegri, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri

III. stigs rannókn með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með strómaæxli í meltingarfærum sem áður höfðu fengið 2 týrósínkínasahemla (imatinib og sunitinib) (GRID rannsóknin).

Greining á megin endapunkti lifunar án framvindu sjúkdóms var framkvæmd eftir 144 tilvik lifunar án framvindu sjúkdóms (miðlægt blindað mat). Aukalegir endapunktar, svo sem tími fram að framvindu sjúkdóms og heildarlifun (bráðbirgðagreining) voru einnig metnir.

Alls var 199 sjúklingum með strómaæxli í meltingarfærum slembiraðað sem nam 2:1 til að fá annaðhvort 160 mg regorafenib ásamt bestu stuðningsmeðferð (besta stuðningsmeðferð; N=133) til inntöku einu sinni á dag eða lyfleysu ásamt bestu stuðningsmeðferð (N=66) í 3 vikur og síðan 1 viku hlé frá meðferð. Meðal dagsskammtur af regorafenibi var 140 mg.

Sjúklingar héldu meðferð áfram þar til sjúkdómur ágerðist eða þar til eiturverkanir urðu óviðunandi. Sjúklingum sem fengu lyfleysu og sjúkdómur ágerðist var boðið að fá regorafenib í opinni rannsókn (víxlun). Sjúklingum sem fengu regorafenib og sjúkdómur ágerðist og talið var að hefðu klínískan ávinning af meðferð með regorafenibi að áliti rannsakanda, var boðið að halda áfram að fá regorafenib í opinni rannsókn.

Hjá þessum 199 slembiröðuðu sjúklingum var meðalaldurinn 58 ár, 64% voru karlkyns, 68% voru hvítir og allir sjúklingar höfðu ECOG færnistöðu við grunngildi sem nam 0 eða 1. Heildarmiðgildi tíma frá síðustu framvindu eða endurkomu fram að slembiröðun var 6 vikur.

Regorafenib og besta stuðningsmeðferð veittu mun lengri lifun án framvindu sjúkdóms en lyfleysa ásamt bestu stuðningsmeðferð, en áhættuhlutfallið var 0,268 [95% öryggismörk 0,185; 0,388] og miðgildi lifunar án framvindu sjúkdóms var 4,8 mánuðir samanborið við 0,9 mánuði (p<0,000001). Hlutfallsleg hætta á framvindu sjúkdóms eða dauða minnkaði um u.þ.b. 73,2% hjá sjúklingum sem fengu regorafenib samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (sjá töflu 7, mynd 2). Þessi aukna lifun án framvindu sjúkdóms var undantekningalaus, óháð aldri, kyni, landsvæði, fyrri meðferð og ECOG færnistöðu.

Tími þar til sjúkdómur ágerðist var mun lengri hjá sjúklingum sem fengu regorafenib ásamt bestu stuðningsmeðferð en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu ásamt bestu stuðningsmeðferð, en áhættuhlutfallið var 0,248 [95% öryggismörk 0,170; 0,364], og miðgildi tíma fram að framvindu sjúkdóms var 5,4 mánuðir samanborið við 0,9 mánuði (p<0,000001) (sjá töflu 7).

Áhættuhlutfall greiningar á heildarlifun var 0,772 (95% öryggismörk, 0,423, 1,408; p=0,199; miðgildi heildarlifunar var náð í hvorugum armi); 85% sjúklinga sem upphaflega var slembiraðað í lyfleysuarminn fengu meðferð með regorafenibi þegar sjúkdómur ágerðist (sjá töflu 7, mynd 3).

Tafla 7: Niðurstöður varðandi virkni úr GRID-rannsókninni

 

Áhættuhlutfall*

 

Miðgildi (95% öryggismörk)

 

 

 

 

 

P-gildi

Stivarga ásamt

Lyfleysa ásamt

Virknibreyta

(95%

(einhliða)

bestu

bestu

 

öryggismörk)

 

 

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

 

 

 

 

 

 

(N=133)

(N=66)

Lifun án

0,268

<0,000001

4,8 mánuðir

0,9 mánuðir

framvindu

(0,185; 0,388)

 

(4,0; 5,7)

(0,9; 1,1)

sjúkdóms

 

 

 

 

Tími fram að

0,248

<0,000001

5,4 mánuðir

0,9 mánuðir

framvindu

(0,170; 0,364)

 

(4,1; 5,7)

(0,9; 1,1)

sjúkdóms

 

 

 

 

Heildarlifun

0,772

0,199

NE**

NE**

 

(0,423; 1,408)

 

 

 

* áhættuhlutfall <1

sýnir að Stivarga sé betra

 

 

** NE: náðist ekki

 

 

 

 

Mynd 2: Kaplan-Meier ferlar yfir lifun án framvindu sjúkdóms

Stivarga (N=133)

Lyfleysa (N=66)

Líkur á lifun án framgangs (%)

Mánuðir frá slembiröðun

Sjúklingar í áhættu

Stivarga

Lyfleysa

Mynd 3: Kaplan-Meier ferlar yfir heildarlifun

Heildar lífslíkur (%)

Stivarga (N=133)

Lyfleysa (N=66)

Mánuðir frá slembiröðun

Sjúklingar í áhættu

Stivarga

Lyfleysa

Að auki fengu 56 sjúklingar í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt bestu stuðningsmeðferð Stivarga í opinni rannsókn eftir víxlun í kjölfar framvindu sjúkdóms og alls 41 sjúklingur í hópnum sem fékk Stivarga regorafenib ásamt bestu stuðningsmeðferð fékk áframhaldandi meðferð með Stivarga eftir framvindu sjúkdóms. Miðgildi aukalegra gilda lifunar án framvindu sjúkdóms (mæling samkvæmt mati rannsakanda) voru 5,0 og 4,5 mánuðir, í þessari röð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Stivarga hjá öllum undirhópum barna við meðferð kirtilkrabbameins í ristli og endaþarmi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Stivarga hjá einum eða fleiri undirhópum barna við föstum illkynja æxlum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Regorafenib nær mestu þéttni í plasma, sem er að meðaltali u.þ.b. 2,5 mg/l, u.þ.b. 3 to

4 klukkustundum eftir stakan 160 mg skammt til inntöku, gefinn sem 4 töflur sem hver inniheldur 40 mg. Hlutfallslegt aðgengi taflnanna miðað við mixtúru var að meðaltali 69% eftir stakan 60 mg skammt og 83% eftir stakan 100 mg skammt.

Þéttni regorafenib og helstu lyfjafræðilega virkra niðurbrotsefna þess (M-2 og M-5) var mest ef lyfið var gefið eftir léttan morgunverð (sem innihélt litla fitu), borið saman við morgunverð sem innihélt mikla fitu eða á fastandi maga. Útsetning fyrir regorafenib var aukin um 48% eftir morgunverð sem innihélt mikla fitu og 36% eftir morgunverð sem innihélt litla fitu, borið saman við á fastandi maga. Útsetning fyrir niðurbrotsefnunum M-2 (N-oxíð) og M-5 (N- oxíð og N-desmetýl) er meiri ef regorafenib er gefið með morgunverði sem inniheldur litla fitu, borið saman við á fastandi maga, og minni ef lyfið er gefið með máltíð sem inniheldur mikla fitu, borið saman við á fastandi maga.

Dreifing

Línurit af þéttni regorafenibs og helstu niðurbrotsefna þess í blóðrás yfir tíma sýndi nokkra toppa á 24 klukkustunda skömmtunartímabilinu og eru þeir raktir til lifrar-þarmahringrásar (enterohepatic circulation). In vitro binding regorafenibs við plasmaprótein úr mönnum er mikil (99,5%). In vitro próteinbinding M-2 (99,8%) og M-5 (99,95%) er meiri en próteinbinding regorafenibs.

Niðurbrotsefnin M-2 og M-5 eru væg hvarfefni fyrir P-gp. Niðurbrotsefnið M-5 er vægt hvarfefni fyrir BCRP.

Umbrot

Regorafenib er einkum umbrotið í lifur með oxunarferlum sem hvataðir eru af CYP3A4 og með glúkúróníderingu sem hvötuð er af UGT1A9. Tvö meiriháttar og sex minniháttar niðurbrotsefni regorafenibs hafa verið greind í plasma. Helstu niðurbrotsefni regorafenibs í plasma hjá mönnum eru M-2 (N-oxíð) og M-5 (N-oxíð og N-desmetýl), sem eru lyfjafræðilega virk og hafa svipaða þéttni og regorafenib við stöðugt ástand. M-2 er umbrotið frekar við oxun af völdum CYP3A4 og glúkúróníderingu af völdum UGT1A9.

Hugsanlegt er að niðurbrotsefni séu afoxuð eða vatnsrofin af örverum í meltingarvegi, þannig að ósamtengt virkt efni og niðurbrotsefni þess gætu verið frásoguð á ný (lifrar-þarmahringrás).

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími regorafenibs og niðurbrotsefnisins M-2 í plasma eftir inntöku var á bilinu 20 til 30 klukkustundir í mismunandi rannsóknum. Meðalhelmingunartími niðurbrotsefnisins M-5 var u.þ.b. 60 klukkustundir (á bilinu 40 til 100 klukkustundir).

U.þ.b. 90% af geislavirkum skammti endurheimtist innan 12 daga eftir gjöf og kom u.þ.b. 71% fram í hægðum (47% sem upprunalegt lyf, 24% sem niðurbrotsefni) og u.þ.b. 19% af skammtinum voru skilin út í þvagi sem glúkúróníð. Útskilnaður glúkúróníða í þvagi minnkaði í undir 10% við jafnvægi. Upprunalegt lyf sem kom fram í hægðum gæti átt uppruna sinn í niðurbroti glúkúróníða í þörmum eða afoxunar niðurbrotsefnisins M-2 (N-oxíð), auk þess að vera regorafenib sem ekki hafði frásogast. M-5 getur afoxast í M-4 af völdum örveruflóru í meltingarvegi og gert þannig mögulegt endurfrásog M-4 (þarma-lifrar hringrás). Eftir breytingu í M-4 er M-5 loks skilið út sem M-6 (karboxýlsýra) í hægðum.

Línulegt/ólínulegt samband

Almenn útsetning fyrir regorafenib við stöðugt ástand eykst skammtaháð allt að 60 mg, en minna en hlutfallslega við stærri skammta en 60 mg. Uppsöfnun regorafenibs við stöðugt ástand leiðir til u.þ.b. tvöfaldrar aukningar á plasmaþéttni, sem er í samræmi við helmingunartíma og skömmtunartíðni. Við stöðugt ástand nær regorafenib hámarksþéttni í plasma, sem er að meðaltali u.þ.b. 3,9 mg/l

(8,1 míkrómólar) eftir inntöku 160 mg skammts af regorafenib og hlutfallið milli hæstu og lægstu þéttni í plasma er minna en 2.

Bæði niðurbrotsefnin, M-2 og M-5 safnast upp með ólínulegum hætti, sem getur stafað af þarma-lifrar hringrás eða mettun UGT1A9 ferilsins. Þó þéttni M-2 og M-5 í plasma eftir stakan skammt af regorafenib sé miklu lægri en upprunalega efnisins er þéttni M-2 og M-5 í plasma svipuð og þéttni regorafenibs við jafnvægi.

Skert lifrarstarfsemi

Útsetning fyrir regorafenib og niðurbrotsefnin M-2 og M-5 er svipuð hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Takmörkuð gögn frá sjúklingum með miðlungi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) benda til svipaðrar útsetningar og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi eftir inntöku staks 100 mg skammts af regorafenib. Engin gögn liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C). Regorafenib er aðallega skilið út um lifur og útsetning gæti verið aukin hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

Tiltæk klínísk gögn og lífeðlisfræðileg lyfjahvarfalíkön benda til þess að útsetning fyrir regorafenib og niðurbrotsefnin M-2 og M-5 við stöðugt ástand sé svipuð hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi alvarlega skerta nýrnastarfsemi og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi er útsetning fyrir regorafenib svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, en útsetning fyrir M-2 og M-5 var u.þ.b. 30% minni við jafnvægi en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, sem ekki er talið skipta máli.

Lyfjahvörf regorafenibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Lífeðlisfræðileg lyfjahvarfalíkön benda þó ekki til neinna breytinga á útsetningu sem skipta máli hjá þessum sjúklingum.

Aldraðir

Aldur hafði ekki áhrif á lyfjahvörf regorafenibs á því aldursbili sem rannsakað var (29 – 85 ára).

Kyn

Kyn hefur ekki áhrif á lyfjahvörf regorafenibs.

Kynþáttur

Útsetning fyrir regorafenib hjá mismunandi asískum þjóðfélagshópum (kínverskum, japönskum, kóreönskum) var á sama bili og sást hjá sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasians).

Raflífeðlisfræði hjartans/lenging QT-bils

Engin áhrif til lengingar QTc sáust eftir gjöf 160 mg af regorafenib við stöðugt ástand í sérstakri rannsókn á QT hjá karlkyns og kvenkyns krabbameinssjúklingum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Almenn eituráhrif

Eftir endurtekna skömmtun hjá músum, rottum og hundum sáust aukaverkanir á ýmis líffæri, einkum nýru, lifur, meltingarveg, skjaldkirtil, eitilfrumu- og blóðmyndunarkerfi, innkirtla, æxlunarfæri og húð. Lítillega aukin tíðni þykknunar á hjartalokum milli gátta og slegla (atrioventricular valves) í hjartanu sást í 26 vikna langri rannsókn á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá rottum. Þetta getur stafað af hröðun aldurstengdra lífeðlisfræðilegra ferla. Þessar aukaverkanir komu fram við almenna útsetningu sem var á sama bili eða lægri en útsetning sem búast má við hjá mönnum (byggt á samanburði AUC). Breytingar á tönnum og beinum og aukaverkanir á æxlunarfæri voru meira áberandi hjá ungum dýrum í vexti og hjá ungum rottum og getur það bent til hugsanlegrar hættu fyrir börn og unglinga.

Eituráhrif á æxlun og þroska

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á áhrifum lyfsins á frjósemi. Á grundvelli útlitsbreytinga á eistum, eggjastokkum og legi, sem sést hafa eftir endurtekna skammta hjá rottum og hundum við útsetningu minni en búast má við hjá mönnum (byggt á samanburði AUC), þarf þó að hafa í huga hugsanleg neikvæð áhrif regorafenib á æxlun hjá karl- og kvendýrum. Breytingarnar sem sáust voru aðeins afturkræfar að hluta til.

Áhrif af regorafenib á þroskun fósturs í legi sáust hjá kanínum við útsetningu minni en búast má við hjá mönnum (byggt á samanburði AUC). Helstu áhrif voru vansköpun þvagfæra, hjarta og helstu æða og beinagrindar.

Eituráhrif á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif

Niðurstöður úr hefðbundnum in vitro og in vivo prófum í músum bentu ekki til eituráhrifa á erfðaefni.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum regorafenibs.

Mat á áhættu fyrir lífríkið

Rannsóknir sem gerðar hafa verið til að meta áhættu fyrir lífríkið hafa sýnt að regorafenib getur verið þrávirkt, safnast upp og haft eituráhrif á umhverfið og getur verið hættulegt ef það berst í yfirborðsvatn eða setlög (sjá kafla 6.6).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Natríum kroskarmellósi Magnesíum sterat Povidone (K-25) Vatnsfrí kísilkvoða

Filmuhúð

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Lesitín (úr soja)

Macrogol 3350

Pólývinýl alkóhól, vatnsrofið að hluta

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Sýnt hefur verið fram á að lyfið er stöðugt í 7 vikur eftir að glasið er opnað. Að þeim tíma liðnum á að farga lyfinu.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Hafið glasið vandlega lokað og geymið þurrkefnið í glasinu.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvítt ógegnsætt glas úr HDPE, lokað með skrúftappa úr PP/PP (pólýprópýleni) með þéttum tappa og þurrkefni sem byggir á sameindasíun.

Hvert glas inniheldur 28 filmuhúðaðar töflur.

Pakkningastærðir:

Pakkning með 28 filmuhúðuðum töflum

Pakkning með 84 filmuhúðuðum töflum (3 glös með 28 töflum).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þetta lyf getur haft í för með sér hættu fyrir umhverfið (sjá kafla 5.3). Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. ágúst 2013

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar, www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf