Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTafinlar
ATC-kóðiL01XE23
Efnidabrafenib mesylate
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Tafinlar 50 mg hörð hylki

Tafinlar 75 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Tafinlar 50 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur dabrafenibmesilat sem jafngildir 50 mg af dabrafenibi.

Tafinlar 75 mg hörð hylki

Hvert hart hylki inniheldur dabrafenibmesilat sem jafngildir 75 mg af dabrafenibi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Tafinlar 50 mg hörð hylki

Ógegnsæ dökkrauð hylki, u.þ.b. 18 mm löng, með „GS TEW“ og „50 mg“ prentað á hylkið.

Tafinlar 75 mg hörð hylki

Ógegnsæ dökkbleik hylki, u.þ.b. 19 mm löng, með „GS LHF“ og „75 mg“ prentað á hylkið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Sortuæxli

Dabrafenib eitt sér eða samhliða trametinibi er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með sortuæxli, óskurðtækt eða með meinvörpum, með BRAF V600-stökkbreytingu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Dabrafenib samhliða trametinibi er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (non-small cell lung cancer (NSCLC)), með BRAF V600-stökkbreytingu.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með dabrafenibi skal hafin af og vera undir eftirliti sérfræðilæknis með reynslu af notkun krabbameinslyfja.

Áður en notkun dabrafenibs hefst skal staðfesta BRAF V600-stökkbreytingu í æxli sjúklings með viðurkenndu prófi.

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi dabrafenibs hjá sjúklingum með sortuæxli með óstökkbreytt (wild type) BRAF eða lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með óstökkbreytt

BRAF. Því skal ekki nota dabrafenib hjá sjúklingum með sortuæxli með óstökkbreytt BRAF eða lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með óstökkbreytt BRAF (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Skammtar

Ráðlagður skammtur af dabrafenibi, annaðhvort notuðu einu sér eða samhliða trametinibi, er 150 mg (tvö 75 mg hylki) tvisvar á dag (sem samsvarar 300 mg heildarskammti á dag). Ráðlagður skammtur af trametinibi þegar það er notað samhliða dabrafenibi er 2 mg einu sinni á dag.

Lengd meðferðar

Meðferð skal haldið áfram þar til sjúklingurinn hefur ekki lengur ávinning af henni eða óásættanlegar eiturverkanir koma fram (sjá töflu 2).

Skammtar sem gleymist að taka

Ef gleymist að taka skammtinn af dabrafenibi skal ekki taka hann ef minna en 6 klst. eru þar til taka á næsta skammt samkvæmt áætlun.

Ef gleymist að taka skammt af trametinibi, þegar dabrafenib er gefið samhliða trametinibi, skal aðeins taka skammtinn af trametinibi ef meira en 12 klst. eru þar til taka á næsta skammt.

Aðlögun skammta

Tveir styrkleikar fást af dabrafenibhylkjum, 50 mg og 75 mg, til að hægt sé að mæta þörfum við skammtaaðlögun.

Til að hafa stjórn á aukaverkunum getur þurft að grípa til meðferðarhlés, skammtalækkunar eða meðferðarstöðvunar (sjá töflur 1 og 2).

Ekki er mælt með breytingu á skömmtum eða meðferðarhléi vegna aukaverkana sem eru flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) eða nýtt frumsortuæxli (sjá kafla 4.4).

Gera skal hlé á meðferð ef sjúklingurinn er með hita ≥38,5°C. Sjúklinginn skal skoða m.t.t. einkenna um sýkingu (sjá kafla 4.4).

Ekki þarf að breyta skömmtum ef æðahjúpsbólga kemur fram svo lengi sem hægt er að hafa stjórn á bólgunni í auganu með virkri staðbundinni meðferð. Ef æðahjúpsbólgan svarar ekki staðbundinni meðferð í auga skal gera hlé á meðferð með dabrafenibi þar til bólgan í auganu hefur gengið til baka og hefja þá meðferð með dabrafenibi að nýju með lægri skammti sem samsvarar einni skammtalækkun (sjá kafla 4.4).

Ráðleggingar varðandi skammtalækkanir er að finna í töflu 1 og breytingar á skömmtum í töflu 2.

Tafla 1

Ráðleggingar varðandi lækkun skammta

 

 

 

 

Skammtastærð

Dabrafenib skammtur

Trametinib skammtur*

 

 

Notað eitt sér eða ásamt

Einungis þegar notað ásamt dabrafenibi

 

 

trametinibi

 

Upphafsskammtur

150 mg tvisvar á dag

2 mg einu sinni á dag

 

 

 

1. skammtaminnkun

100 mg tvisvar á dag

1,5 mg einu sinni á dag

 

 

 

2. skammtaminnkun

75 mg tvisvar á dag

1 mg einu sinni á dag

 

 

 

3. skammtaminnkun

50 mg tvisvar á dag

1 mg einu sinni á dag

 

 

 

 

Breytingar á skömmtum dabrafenibs niður fyrir 50 mg tvisvar á dag eru ekki ráðlagðar, hvort sem það er notað eitt sér eða samhliða trametinibi. Breytingar á skömmtum trametinibs niður fyrir 1 mg einu sinni á dag eru ekki ráðlagðar þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

*Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib, Skammtar og lyfjagjöf, varðandi skammtaleiðbeiningar fyrir meðferð með trametinibi einu sér.

Tafla 2

Áætlun um skammtaaðlögun með hliðsjón af stigi aukaverkana

 

 

Stig aukaverkana

Ráðleggingar varðandi breytingar á skömmtum af dabrafenibi

(CTC)*

 

Notað eitt sér eða samhliða trametinibi

 

 

 

1. eða 2. stig

 

Haldið meðferð áfram og hafið viðeigandi eftirlit.

(þolanlegar)

 

 

2. stig (óbærilegar)

Gerið hlé á meðferð þar til eiturverkanir hafa náð stigi 0 til 1 og lækkið

eða 3. stig

 

skammtinn um eitt þrep þegar meðferð er hafin að nýju.

 

 

 

4. stig

 

Hættið meðferð varanlega eða gerið hlé á meðferð þar til stigi 0 til 1 er náð og

 

 

lækkið skammtinn um eitt þrep þegar meðferð er hafin að nýju.

*Alvarleikastig aukaverkana er metið samkvæmt almennum viðmiðunarmörkum fyrir aukaverkanir (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)

Þegar náðst hefur virk stjórn á aukaverkunum sjúklingsins má íhuga að hækka skammtinn aftur í sömu þrepum og hann var lækkaður. Skammturinn af dabrafenibi skal ekki fara yfir 150 mg tvisvar á dag.

Ef eiturverkanir sem tengjast meðferðinni koma fram þegar dabrafenib er notað samhliða trametinibi skal minnka skammta, gera hlé á meðferð eða stöðva meðferð með báðum lyfjunum á sama tíma. Undantekningar þar sem nauðsynlegt er að breyta skömmtum aðeins annars lyfsins eru tilgreindar hér fyrir neðan fyrir hita, æðahjúpsbólgu, illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu (tengist fyrst og fremst dabrafenibi), minnkað útfallsbrot vinstri slegils, sjónubláæðalokun (retinal vein occlusion (RVO)), litþekjulos í sjónhimnu og millivefslungnasjúkdóm/lungnabólgu (pneumonitis) (tengist fyrst og fremst trametinibi).

Undantekningar á skammtabreytingum (þar sem skammtur einungis annars lyfsins er minnkaður) fyrir valdar aukaverkanir

Hiti

Þegar dabrafenib er notað eitt sér og samhliða trametinibi skal gera hlé á meðferð með dabrafenibi ef hiti sjúklingsins er ≥38,5°C (vísað er í töflu 2 varðandi leiðbeiningar um skammtaaðlögun). Halda skal meðferð með trametinibi áfram með sama skammti. Hefja skal meðferð með hitalækkandi lyfjum svo sem íbúprófeni eða acetamínofeni/paracetamóli. Íhuga skal notkun barkstera til inntöku í þeim tilvikum sem hitalækkandi lyf nægja ekki. Meta skal sjúklinga með tilliti til einkenna um sýkingu og veita meðferð í samræmi við venjur á hverjum stað ef nauðsyn krefur (sjá kafla 4.4).

Þegar hiti hefur lækkað aftur skal hefja meðferð með dabrafenibi aftur ásamt viðeigandi fyrirbyggjandi hitalækkandi meðferð, annaðhvort 1) með sama skammti, eða 2) með skammti sem minnkaður hefur verið um eitt skammtaþrep ef hitinn kemur fram aftur og/eða kom fram ásamt öðrum alvarlegum einkennum þ.m.t. vökvaskorti, lágþrýstingi eða nýrnabilun.

Æðahjúpsbólga

Ekki er þörf á að breyta skömmtum vegna æðahjúpsbólgu svo lengi sem hægt er að hafa stjórn á bólgunni í augunum með virkri staðbundinni meðferð. Ef æðahjúpsbólga svarar ekki staðbundinni augnmeðferð, skal gera hlé á meðferð með dabrafenibi þar til bólgan í augunum er gengin til baka og þá skal hefja meðferð með dabrafenibi að nýju með skammti sem minnkaður hefur verið um eitt skammtaþrep. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi (sjá kafla 4.4).

Illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu

Íhuga skal ávinning og áhættu áður en meðferð með dabrafenibi er haldið áfram hjá sjúklingum með illkynja æxli sem ekki eru í húð og eru jákvæð fyrir RAS stökkbreytingu. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.2) varðandi leiðbeiningar um breytingar á skömmtum trametinibs ef dabrafenib er notað samhliða trametinibi og heildarminnkun á útfallsbroti vinstri slegils >10% miðað við grunngildi og útfallsbrotið undir eðlilegum neðri mörkum. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi.

Sjónubláæðalokun og litþekjulos í sjónhimnu (retinal pigment epithelial detachment (RPED))

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.2) varðandi leiðbeiningar um breytingar á skömmtum trametinibs ef sjúklingar greina frá nýjum sjóntruflunum, svo sem skertri miðsjón, þokusýn eða sjóntapi á einhverjum tímapunkti meðan á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi stendur. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi fyrir staðfest tilvik sjónubláæðalokunar eða litþekjuloss í sjónhimnu.

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga (pneumonitis)

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.2) varðandi leiðbeiningar um breytingar á skömmtum trametinibs hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi ef grunur er um millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu, þ.m.t. sjúklingum sem fá ný eða ágeng einkenni frá lungum m.a. hósta, mæði, súrefnisskort, fleiðruvökva eða íferðir, þar til klínískar niðurstöður liggja fyrir. Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi þegar um er að ræða millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi og ekki er hægt að meta hugsanlega þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við notkun dabrafenibs hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi þegar það er gefið eitt sér eða samhliða trametinibi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir hjá einstaklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og ekki hægt að meta hugsanlega þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2). Helstu brotthvarfsleiðir dabrafenibs og umbrotsefna þess eru með umbrotum í lifur og gallseytingu og útsetning gæti verið aukin hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun dabrafenibs hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi þegar það er gefið eitt sér eða samhliða trametinibi.

Sjúklingar sem ekki eru af hvíta kynstofninum

Takmörkuðum upplýsingum hefur verið safnað um öryggi og verkun dabrafenibs hjá sjúklingum sem ekki eru af hvíta kynstofninum. Lyfjahvarfagreining þýðis sýndi engan marktækan mun á lyfjahvörfum dabrafenibs milli sjúklinga af asískum eða hvítum uppruna. Ekki þarf að breyta skömmtum dabrafenibs hjá sjúklingum af asískum uppruna.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammtinn hjá sjúklingum >65 ára.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun dabrafenibs hjá börnum og unglingum (<18 ára). Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir. Rannsóknir á ungum dýrum hafa sýnt aukaverkanir af völdum dabrafenibs sem ekki hafa komið fram hjá fullorðnum dýrum (sjá kafla 5.3).

Lyfjagjöf

Dabrafenib hylkin skal gleypa heil með vatni. Hylkin má ekki tyggja eða opna og ætti ekki að blanda þeim saman við mat eða vökva vegna efnafræðilegs óstöðugleika dabrafenibs.

Mælt er með því að skammturinn af dabrafenibi sé tekinn á svipuðum tíma dag hvern þannig að um það bil 12 klst. líði á milli skammta. Þegar dabrafenib og trametinib eru tekin samhliða skal taka sólarhringsskammtinn af trametinibi, sem tekinn er einu sinni á dag, á sama tíma á hverjum degi annaðhvort með morgun- eða kvöldskammtinum af dabrafenibi.

Dabrafenib á að taka að minnsta kosti einni klst. fyrir eða að minnsta kosti 2 klst. eftir máltíð.

Ef sjúklingur kastar upp eftir töku dabrafenibs skal hann ekki taka skammtinn aftur og taka skal næsta skammt á venjulegum tíma.

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib varðandi upplýsingar um lyfjagjöf við samhliðanotkun með dabrafenibi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar dabrafenib er gefið samhliða trametinibi verður að leita upplýsinga í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib áður en samhliðameðferð er hafin. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib varðandi nánari upplýsingar um varnaðarorð og varúðarráðstafanir í tengslum við meðferð með trametinibi.

BRAF V600-próf

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi dabrafenibs hjá sjúklingum með sortuæxli með óstökkbreytt BRAF eða lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með óstökkbreytt BRAF og því skal ekki nota dabrafenib hjá sjúklingum með sortuæxli með óstökkbreytt BRAF eða lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með óstökkbreytt BRAF (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi hjá sjúklingum með sortuæxli sem sjúkdómsversnun hefur orðið hjá við fyrri meðferð með BRAF-hemli

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi sem sjúkdómsversnun hefur orðið hjá við fyrri meðferð með BRAF-hemli. Þessar niðurstöður sýna að verkun samhliðameðferðarinnar er minni hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1). Því skal íhuga aðra meðferðarmöguleika áður en samhliðameðferðin er hafin hjá þessu þýði sem áður hefur fengið meðferð með BRAF-hemli. Röðun meðferða eftir sjúkdómsversnun á meðferð með BRAF-hemli hefur ekki verið ákvörðuð.

Samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi hjá sjúklingum með meinvörp í heila

Öryggi og verkun samhliðameðferðar með dabrafenibi og trametinibi hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu sem myndað hefur meinvörp í heila.

Nýir illkynja sjúkdómar

Nýir illkynja sjúkdómar, í húð og ekki í húð, geta komið fram þegar dabrafenib er notað eitt sér eða samhliða trametinibi.

Flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)

Greint hefur verið frá tilvikum flöguþekjukrabbameins í húð (þ.m.t. hyrni- og þyrnifrumuæxli [keratoacanthoma]) hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi einu sér og samhliða trametinibi (sjá kafla 4.8). Í III. stigs rannsóknunum MEK115306 og MEK116513 hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum, kom flöguþekjukrabbamein í húð fram hjá 10% (22/211) sjúklinga á meðferð með dabrafenibi einu sér og hjá 18% (63/349) sjúklinga á meðferð með vemurafenibi einu sér. Hjá sameinaða öryggisþýðinu með sortuæxli með meinvörpum og langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð kom flöguþekjukrabbamein í húð fram hjá 2% (13/641) sjúklinga á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi. Miðgildi tíma þar til fyrsta tilvik flöguþekjukrabbameins í húð greindist í rannsókn MEK115306 var 223 dagar (á bilinu 56 til 510 dagar) hjá þeim sem fengu samhliðameðferð og 60 dagar (á bilinu 9 til 653 dagar) hjá þeim sem fengu meðferð með dabrafenibi einu sér.

Mælt er með húðrannsókn áður en meðferð með dabrafenibi er hafin og mánaðarlega meðan á meðferð stendur og í allt að sex mánuði eftir meðferð við flöguþekjukrabbameini. Halda skal eftirliti áfram í

6 mánuði eftir að meðferð með dabrafenibi er hætt eða þar til önnur æxlishemjandi meðferð er hafin.

Flöguþekjukrabbamein skal fjarlægt af húðinni og dabrafenibmeðferð eða, ef um samhliðameðferð er að ræða, meðferð með dabrafenibi og trametinibi haldið áfram án skammtaaðlögunar. Sjúklingar skulu fá fyrirmæli um að láta lækninn strax vita ef ný sár myndast.

Ný frumsortuæxli

Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá nýjum frumsortuæxlum hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi. Þessi tilvik komu fram á fyrstu 5 mánuðum meðferðar með dabrafenibi einu sér í klínískum rannsóknum á sortuæxli með meinvörpum. Hægt er að meðhöndla ný frumsortuæxli með brottnámi og ekki þarf að breyta meðferð. Hafa skal eftirlit með húðbreytingum eins og lýst er fyrir flöguþekjukrabbamein.

Illkynja æxli sem ekki eru í húð

Í rannsóknum in vitro hefur verið sýnt fram á þversagnarkennda virkjun mítógenörvaðs próteinkínasa (MAP-kínasa) sem sendir merki í BRAF-villigerðarfrumum, með RAS-stökkbreytingu við útsetningu fyrir BRAF-hemlum. Þetta getur aukið hættu á illkynja æxlum annars staðar en í húð við útsetningu fyrir dabrafenibi (sjá kafla 4.8), þegar RAS stökkbreytingar eru til staðar. Greint hefur verið frá illkynja æxlum í tengslum við RAS í klínískum rannsóknum, bæði með öðrum BRAF-hemli (langvinnt einkyrningahvítblæði og flöguþekjukrabbamein ótengt húð, á höfði og hálsi) og einnig í einlyfjameðferð með dabrafenibi (krabbamein í briskirtli, kirtilkrabbamein í gallrás) og með dabrafenibi samhliða MEK-hemlinum trametinibi (krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi).

Áður en meðferð er hafin skal skoða höfuð og háls sjúklinga með ítarlegri skoðun á slímhúð í munnholi og þreifingu eitla, auk tölvusneiðmyndar af brjóst-/kviðarholi. Meðan á meðferð stendur skal hafa viðeigandi klínískt eftirlit með sjúklingum, sem getur verið m.a. rannsókn á höfði og hálsi á 3 mánaða fresti og tölvusneiðmynd af brjóst-/kviðarholi á 6 mánaða fresti. Mælt er með endaþarmsskoðun og kvenskoðun fyrir meðferð og við lok hennar eða ef klínískt tilefni er til. Framkvæma skal heildarblóðtalningu eftir því sem klínískt á við.

Íhuga skal ávinning og áhættu áður en dabrafenib er gefið sjúklingum með krabbamein tengt RAS stökkbreytingum eða með sögu um slíkt krabbamein. Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Eftir að notkun dabrafenibs er hætt skal hafa eftirlit með meðferðartengdum (secondary)/endurkomnum (recurrent) illkynja æxlum sem ekki eru í húð í allt að 6 mánuði eða þar til önnur æxlishemjandi meðferð er hafin. Það sem finnst athugavert skal meðhöndla samkvæmt klínískum venjum.

Blæðingar

Blæðingar, þ.m.t. meiriháttar blæðingar og banvænar blæðingar hafa átt sér stað hjá sjúklingum á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi (sjá kafla 4.8). Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.4).

Sjónskerðing

Greint hefur verið frá augnviðbrögðum, þ.m.t. æðahjúpsbólgu, litu- og brárkleggjabólgu og lithimnubólgu í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi einu sér og samhliða trametinibi. Hafa skal reglulegt eftirlit með einkennum tengdum sjón og augum (svo sem breytingum á sjón, ljósnæmi og augnverk) meðan á meðferð stendur.

Ekki þarf að breyta skömmtum svo lengi sem hægt er að hafa stjórn á bólgunni í auganu með virkri staðbundinni meðferð. Ef æðahjúpsbólgan svarar ekki staðbundinni meðferð í auga skal gera hlé á meðferð með dabrafenibi þar til bólgan í auganu hefur gengið til baka og hefja þá meðferð með dabrafenibi að nýju með lægri skammti sem samsvarar einni skammtalækkun. Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi eftir greiningu á æðahjúpsbólgu.

Sjónubláæðalokun og litþekjulos í sjónhimnu getur komið fram þegar dabrafenib er notað samhliða trametinibi. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.4). Ekki þarf að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi eftir greiningu á sjónubláæðalokun eða litþekjulosi í sjónhimnu.

Hiti

Greint hefur verið frá hita í klínískum rannsóknum á notkun dabrafenibs einu sér og samhliða trametinibi (sjá kafla 4.8). Hjá 1% sjúklinga í klínískum rannsóknum á meðferð með dabrafenibi einu sér komu fram alvarleg tilvik hita án sýkingar sem voru skilgreind sem hiti ásamt verulegum kuldahrolli, vökvaskorti, lágþrýstingi og/eða bráðri vanstarfsemi nýrna sem ekki er rakin til nýrna (pre-renal) hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi við grunnlínu (sjá kafla 4.8). Þessi alvarlegu tilvik hita án sýkingar komu yfirleitt fram á fyrstu mánuðum meðferðar með dabrafenibi einu sér. Sjúklingar með alvarleg tilvik hita án sýkingar svöruðu vel hléi á skömmtum og/eða skammtaminnkun og stuðningsmeðferð.

Tíðni og alvarleiki hita aukast við samhliðameðferð. Hjá þeim sem fengu samhliðameðferð í rannsókn MEK115306 hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum, var greint frá hita hjá 57% (119/209) sjúklinga og þar af 7% með 3. stig, samanborið við meðferð með dabrafenibi einu sér þar sem 33% (69/211) sjúklinga greindu frá hita og þar af 2% með 3. stig. Í II. stigs rannsókninni BRF113928 hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð jókst tíðni og alvarleiki hita lítillega þegar dabrafenib var gefið samhliða trametinibi (48%, 3% með 3. stig) samanborið við meðferð með dabrafenibi einu sér (39%, 2% með 3. stig).

Hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi sem fengu hita kom um það bil helmingur af fyrstu tilvikum hita fram á fyrsta mánuði meðferðar og um það bil þriðjungur sjúklinga fékk 3 eða fleiri tilvik.

Gera skal hlé á meðferð með dabrafenibi ef sjúklingurinn fær ≥38,5ºC hita (vísað er í töflu 2 varðandi leiðbeiningar um breytingar á skömmtum). Meta skal sjúklinga með tilliti til einkenna sýkingar. Hefja má meðferð með dabrafenibi að nýju þegar hitinn hefur gengið til baka með viðeigandi fyrirbyggjandi meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) eða paracetamóli. Íhuga skal að nota barkstera til inntöku í þeim tilvikum sem ekki er nóg að nota hitalækkandi lyf. Ef hiti tengist öðrum alvarlegum einkennum skal hefja meðferð með dabrafenibi að nýju með minni skammti þegar hitinn hefur gengið til baka og eftir því sem er klínískt viðeigandi (sjá kafla 4.2). Ekki þarf að breyta skömmtum trametinibs þegar það er notað samhliða dabrafenibi.

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Greint hefur verið frá skerðingu á útfallsbroti vinstri slegils af völdum samhliðameðferðar dabrafenibs og trametinibs (sjá kafla 4.8). Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.4). Ekki þarf að breyta skömmtum dabrafenibs þegar það er notað samhliða trametinibi.

Nýrnabilun

Nýrnabilun hefur komið fram hjá <1% sjúklinga sem fá meðferð með dabrafenibi einu sér og hjá ≤1% sjúklinga á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi. Tilvikin tengdust yfirleitt hita og ofþornun og svöruðu vel skammtahléi og almennri stuðningsmeðferð. Greint hefur verið frá hnúðanýrnabólgu (granulomatous nephritis) (sjá kafla 4.8). Hafa skal reglulegt eftirlit með kreatíníni í sermi meðan á meðferð stendur. Ef kreatínín hækkar getur þurft að gera hlé á meðferð með dabrafenibi eftir því sem klínískt á við. Notkun dabrafenibs hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (skilgreind sem kreatínín >1,5 sinnum eðlileg efri mörk) og því skal gæta varúðar við slíkar aðstæður (sjá kafla 5.2).

Áhrif á lifur

Greint hefur verið frá aukaverkunum á lifur í klínískum rannsóknum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi (sjá kafla 4.8). Mælt er með eftirliti með lifrarstarfsemi á fjögurra vikna fresti í 6 mánuði eftir að meðferð með trametinibi er hafin hjá sjúklingum sem fá meðferð með dabrafenibi

samhliða trametinibi. Eftir það skal hafa eftirlit með lifrarstarfsemi samkvæmt klínískum ábendingum. Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Háþrýstingur

Greint hefur verið frá blóðþrýstingshækkunum í tengslum við notkun dabrafenibs samhliða trametinibi, hjá sjúklingum með eða án háþrýstings fyrir (sjá kafla 4.8). Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga (pneumonitis)

Greint hefur verið frá lungnabólgu eða millivefslungnasjúkdómi í klínískum rannsóknum á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi. Nánari upplýsingar er að finna í kafla 4.4 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib. Ef dabrafenib er notað samhliða trametinibi má halda meðferð með dabrafenibi áfram með sama skammti.

Útbrot

Útbrot hafa komið fram hjá um 25% sjúklinga í klínískum rannsóknum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi. Nánari upplýsingar er að finna í kafla 4.4 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Rákvöðvalýsa

Greint hefur verið frá rákvöðvalýsu hjá sjúklingum sem taka dabrafenib samhliða trametinibi (sjá kafla 4.8). Nánari upplýsingar er að finna í kafla 4.4 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu hjá <1% sjúklinga á meðferð með dabrafenibi einu sér og samhliða trametinibi í klínískum rannsóknum á sortuæxli með meinvörpum og hjá um það til 4% sjúklinga á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi í klínísku rannsókninni á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð. Eitt tilvikið kom fram á fyrsta degi meðferðar með dabrafenibi hjá sjúklingi með sortuæxli og kom aftur fram eftir að meðferð var hafin aftur með minni skammti. Strax skal rannsaka óskýrða kviðverki með m.a. mælingum á amýlasa og lípasa í sermi. Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum þegar meðferð með dabrafenibi er hafin að nýju eftir að brisbólga hefur komið fram.

Segamyndun í djúplægri bláæð (deep vein thrombosis)/lungnasegarek

Lungnasegarek eða segamyndun í djúpbláæðum geta komið fram þegar dabrafenib er notað samhliða trametinibi. Ef sjúklingar fá einkenni lungnasegareks eða segamyndunar í djúpbláæðum, svo sem mæði, brjóstverk eða þrota á hand- eða fótleggjum, skulu þeir tafarlaust leita læknisaðstoðar. Stöðva skal meðferð með trametinibi og dabrafenibi endanlega ef um er að ræða lífshættulegt lungnasegarek.

Meltingarfærasjúkdómar

Greint hefur verið frá ristilbólgu og gatmyndun í meltingarfærum, þar með talið banvænum tilvikum, hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi (sjá kafla 4.8). Nánari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.4).

Áhrif annarra lyfja á dabrafenib

Dabrafenib er hvarfefni CYP2C8 og CYP23A4. Öfluga virkja þessara ensíma skal forðast þegar hægt er, þar sem slík lyf geta skert verkun dabrafenibs (sjá kafla 4.5).

Lyf sem hækka pH í maga geta skert aðgengi dabrafenibs og skal forðast þegar hægt er (sjá kafla 4.5).

Áhrif dabrafenibs á önnur lyf

Dabrafenib virkjar umbrotsensím, sem getur dregið úr verkun margra algengra lyfja (sjá dæmi í kafla 4.5). Því er nauðsynlegt að fara yfir lyfjanotkun þegar meðferð með dabrafenibi er hafin. Samhliða notkun dabrafenibs og lyfja sem eru viðkvæm hvarfefni ákveðinna umbrotsensíma eða

flutningsefna (sjá kafla 4.5) skal almennt forðast ef ekki er hægt að hafa eftirlit með verkun og aðlaga skammta.

Samhliða notkun dabrafenibs og warfaríns minnkar útsetningu fyrir warfaríni. Gæta skal varúðar og mælt er með eftirliti með INR þegar dabrafenib er notað samhliða warfaríni og þegar notkun þess er hætt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun dabrafenibs og digoxíns getur minnkað útsetningu fyrir digoxíni. Gæta skal varúðar og mælt er með viðbótareftirliti með digoxíni þegar digoxín (hvarfefni flutningsefna) er notað samhliða dabrafenibi og þegar notkun dabrafenibs er hætt (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á dabrafenib

Dabrafenib er hvarfefni umbrotsensímanna CYP2C8 og CYP3A4, en virku umbrotsefnin hýdroxý- dabrafenib og desmetýl-dabrafenib eru hvarfefni CYP3A4. Því er líklegt að lyf sem eru öflugir hemlar eða virkjar CYP2C8 og CYP3A4 auki eða minnki þéttni dabrafenibs. Íhuga skal notkun annarra lyfja meðan á notkun dabrafenibs stendur, þegar hægt er. Gæta skal varúðar ef öflugir hemlar (t.d. ketókónazól, gemfíbrózíl, nefazódón, klaritrómýcín, rítónavír, sakvínavír, telitrómýcín, ítrakónazól, vorikónazól, pósakónazól, atazanavír) eru gefnir samtímis dabrafenibi. Forðast skal að gefa dabrafenib samtímis öflugum virkjum (t.d. rifampicíni, fenýtóíni, karbamazepíni, fenóbarbitali eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)) CYP2C8 eða CYP3A4.

Gjöf 400 mg af ketókónazóli (CYP3A4 hemli) einu sinni á dag, ásamt 75 mg af dabrafenibi tvisvar á dag, leiddi til 71% stækkunar á AUC fyrir dabrafenib og 33% hækkunar á Cmax dabrafenibs samanborið við gjöf 75 mg af dabrafenibi einu sér tvisvar á dag. Samtímis gjöf leiddi til stækkunar á AUC fyrir hýdroxý-dabrafenib (82%) og desmetýl-dabrafenib (68%). AUC fyrir karboxý-dabrafenib minnkaði um 16%.

Gjöf 600 mg af gemfíbrózíli (CYP2C8 hemli) tvisvar á dag, ásamt 75 mg af dabrafenibi tvisvar á dag, leiddi til 47% stækkunar á AUC fyrir dabrafenib en breytti ekki Cmax fyrir dabrafenib samanborið við gjöf 75 mg af dabrafenibi einu sér tvisvar á dag. Gemfíbrózíl hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á altæka útsetningu fyrir umbrotsefnum dabrafenibs (≤13%).

Gjöf 600 mg af rifampicini (CYP3A4/CYP2C8 virkir) einu sinni á dag ásamt 150 mg af dabrafenibi tvisvar á dag leiddi til minnkunar á Cmax (27%) og AUC (34%) fyrir endurtekna skammta dabrafenibs. Engin mikilvæg breyting á AUC kom fram fyrir hýdroxý-dabrafenib. AUC fyrir karboxý-dabrafenib jókst um 73% og AUC fyrir desmetýl-dabrafenib minnkaði um 30%.

Samhliðanotkun endurtekinna skammta af 150 mg af dabrafenibi tvisvar á dag og rabeprazols, sem hækkar pH gildi, 40 mg einu sinni á dag leiddi til 3% aukningar á AUC og 12% minnkunar á Cmax fyrir dabrafenib. Þessar breytingar á AUC og Cmax fyrir dabrafenib eru ekki taldar klínískt mikilvægar. Ekki er búist við því að lyf sem breyta pH gildi í efri hluta meltingarvegar (t.d. prótónpumpuhemlar, H2-viðtakablokkar, sýrubindandi lyf) dragi úr aðgengi dabrafenibs.

Áhrif dabrafenibs á önnur lyf

Dabrafenib virkjar ensím og eykur nýmyndun umbrotsensíma þ.m.t. CYP3A4, CYP2Cs og CYP2B6 og getur aukið nýmyndun flutningsefna. Þetta lækkar plasmaþéttni lyfja sem umbrotin eru af þessum ensímum og getur haft áhrif á flutning sumra lyfja. Lækkun á plasmaþéttni getur valdið tapi eða skerðingu á klínískum áhrifum þessara lyfja. Einnig er hætta á aukinni myndun virkra umbrotsefna þessara lyfja. Ensím sem geta virkjast eru m.a. CYP3A í lifur og meltingarvegi, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGTs (glúkúróníðtengiensím). Pgp flutningspróteinið getur einnig virkjast auk annarra flutningsefna, t.d. MRP-2, BCRP og OATP1B1/1B3.

Dabrafenib olli skammtaháðum hækkunum á CYP2B6 og CYP3A4 in vitro. Í klínískri rannsókn á milliverkunum lækkaði Cmax fyrir midazólam (hvarfefni CYP3A4) við inntöku um 61% og AUC minnkaði um 74%, við samtímis gjöf endurtekinna skammta af dabrafenibi þegar notað var lyfjaform með minna aðgengi en lyfjaform dabrafenibs.

Gjöf 150 mg af dabrafenibi tvisvar á dag og warfaríns leiddi til minnkunar á AUC fyrir S-warfarín um 37% og R-warfarín um 33% samanborið við gjöf warfaríns eins sér. Cmax S-warfaríns hækkaði um 18% og R-warfaríns um 19%.

Búist er við milliverkunum við mörg lyf sem hverfa brott með umbrotum eða virkum flutningi. Ef verkun þeirra er mjög mikilvæg fyrir sjúklinginn og ekki er auðvelt að aðlaga skammta samkvæmt eftirliti með verkun eða þéttni í plasma, skal forðast þessi lyf eða gæta varúðar við notkun þeirra.

Hættan á lifrarskaða eftir gjöf parasetamóls er talin vera meiri hjá sjúklingum í samhliða meðferð með lyfjum sem virkja ensím.

Búist er við að mikill fjöldi lyfja verði fyrir áhrifum; þó áhrif milliverkunarinnar geti verið mismikil. Lyfjaflokkar sem geta orðið fyrir áhrifum eru m.a., en takmarkast ekki við:

Verkjalyf (t.d. fentanýl, metadón)

Sýklalyf (t.d. klaritrómýcín, doxýcýklín)

Krabbameinslyf (t.d. kabazitaxel)

Segavarnarlyf (t.d. acenokúmaról, warfarín, sjá kafla 4.4)

Flogaveikilyf (t.d. karbamazepín, fenýtóín, primidon, valpróínsýra)

Geðrofslyf (t.d. halóperidól)

Kalsíumgangalokar (t.d. diltíazem, felódipín, níkardipín, nífedipín, verapamíl)

Hjartaglýkósíðar (t.d. digoxín, sjá kafla 4.4)

Barksterar (t.d. dexametasón, metýlprednisólon)

HIV veirulyf (t.d. amprenavír, atazanavír, darúnavír, delavirdín, efavírenz, fosamprenavír, indínavír, lópínavír, nelfínavír, sakvínavír, tipranavír)

Getnaðarvarnarlyf sem innihalda hormóna (sjá kafla 4.6)

Svefnlyf (t.d. díazepam, midazólam, zolpidem)

Ónæmisbælandi lyf (t.d. ciclosporín, takrólímus, sírolímus)

Statín sem umbrotin eru af CYP3A4 (t.d. atorvastatín, simvastatín)

Virkjun kemur líklega fram eftir 3 daga við endurtekna skömmtun dabrafenibs. Þegar notkun dabrafenibs er hætt dregur hægt úr virkjuninni, þéttni viðkvæmra hvarfefna CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, UDP-glúkúrónósýltransferasa (UGT) og flutningsefna getur hækkað og hafa skal eftirlit með eiturverkunum hjá sjúklingum og aðlaga getur þurft skammta þessara lyfja.

In vitro byggir hindrun dabrafenibs á CYP3A4 á verkunarhætti. Því getur skammvinn hindrun á CYP3A4 komið fram á fyrstu dögum meðferðarinnar.

Áhrif dabrafenibs á efnaflutningskerfi

Dabrafenib er in vitro hemill á lífræna anjónaflutningsfjölpeptíðin (OATP) 1B1 (OATP1B1) og OATP1B3 hjá mönnum og er ekki hægt að útiloka klíníska þýðingu. Því er ráðlagt að gæta varúðar við gjöf dabrafenibs samtímis hvarfefnum OATP1B1 eða OATP1B3 svo sem statína.

Samhliðameðferð með trametinibi

Samhliðanotkun endurtekinna skammta trametinibs 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibs 150 mg tvisvar á dag olli engum klínískt mikilvægum breytingum á Cmax og AUC fyrir trametinib eða dabrafenib þar sem Cmax fyrir dabrafenib jókst um 16% og AUC um 23%. Smávægileg minnkun á aðgengi trametinibs, sem samsvarar minnkun á AUC um 12%, var áætluð þegar trametinib er gefið samhliða dabrafenibi, sem virkjar CYP3A4, með lyfjahvarfagreiningu á þýði.

Þegar dabrafenib er notað samhliða trametinibi er vísað í leiðbeiningar um milliverkanir lyfja í köflum 4.4 og 4.5 í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dabrafenib og trametinib.

Áhrif fæðu á dabrafenib

Sjúklingar skulu taka dabrafenib eitt sér eða samhliða trametinibi a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir máltíð vegna áhrifa fæðu á frásog dabrafenibs (sjá kafla 5.2).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir hjá konum

Konur á barneignaraldri verða að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 4 vikur eftir að meðferð með dabrafenibi lýkur og í 4 mánuði eftir síðasta skammt af trametinibi þegar það er gefið samhliða dabrafenibi. Dabrafenib getur dregið úr virkni hormónagetnaðarvarna og skal nota aðra tegund getnaðarvarna, eins og hindrandi getnaðarvörn (sjá kafla 4.5).

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dabrafenibs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun og eiturverkanir á þroska fósturvísis-fósturs, þ.m.t. vansköpunarvaldandi áhrif (sjá kafla 5.3). Ekki skal gefa þunguðum konum dabrafenib nema hugsanlegur ávinningur fyrir móðurina vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið. Ef kona verður þunguð meðan hún tekur dabrafenib skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið. Nánari upplýsingar varðandi samhliðanotkun með trametinibi er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib (sjá kafla 4.6).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort dabrafenib skilst út í brjóstamjólk. Vegna þess að mörg lyf skiljast út í brjóstamjólk er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir barn á brjósti. Taka þarf ákvörðun um hvort hætta eigi brjóstagjöf eða notkun dabrafenibs, með hliðsjón af ávinningi af brjóstagjöf fyrir barnið og meðferð fyrir móðurina.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dabrafenibs eins sér eða samhliða trametinibi hjá mönnum. Dabrafenib getur skert frjósemi hjá körlum og konum þar sem aukaverkanir á æxlunarfæri karl- og kvendýra hafa komið fram hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Upplýsa skal karla á meðferð með dabrafenibi einu sér eða samhliða trametinibi um hugsanlega hættu á skertri sæðismyndun, sem getur verið óafturkræf.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Dabrafenib hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hafa skal í huga klínískt ástand sjúklingsins og aukaverkanamynstur dabrafenibs við mat á hæfni sjúklingsins til að framkvæma verkefni sem krefjast dómgreindar og hreyfi- og skilvitlegrar færni. Benda skal sjúklingum á mögulega þreytu og augnvandamál sem geta haft áhrif á þessar athafnir.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Öryggi meðferðar með dabrafenibi er byggt á upplýsingum frá sameinaða öryggisþýðinu úr fimm klínískum rannsóknum sem 578 sjúklingar með óskurðtækt sortuæxli með BRAF V600 stökkbreytingu eða með meinvörpum, sem fengu meðferð með dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag, tóku þátt í. Algengustu aukaverkanirnar (tíðni ≥15%) sem greint var frá við notkun dabrafenibs voru siggmein, höfuðverkur, hiti, liðverkir, þreyta, ógleði, totuvarta, hárlos, útbrot og uppköst.

Lagt hefur verið mat á öryggi dabrafenibs samhliða trametinibi hjá sameinaða öryggisþýðinu sem var 641 sjúklingur með óskurðtækt sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu eða með meinvörpum og langt gengið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð sem fékk meðferð með dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag og trametinibi 2 mg einu sinni á dag. Af þessum sjúklingum fengu 559 meðferð með báðum lyfjunum samhliða við sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu í tveimur slembuðum III. stigs rannsóknum, MEK115306 (COMBI-d) og MEK116513 (COMBI-v), og 82 fengu meðferð með báðum lyfjunum samhliða við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð með BRAF V600-stökkbreytingu í II. stigs rannsókn BRF113928 með mörgum hópum (multi-cohort) og án slembiröðunar (sjá kafla 5.1)

Algengustu aukaverkanir (tíðni ≥20%) við meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi voru: hiti, ógleði, niðurgangur, þreyta, kuldahrollur, höfuðverkur, uppköst, liðverkir, háþrýstingur, útbrot og hósti.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint er frá eru taldar upp samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðni. Notuð er eftirfarandi skilgreining á tíðniflokkum:

Mjög algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100 til <1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100)

Mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000)

Tíðni ekki þekkt

(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Tafla 3 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi einu sér (n=578)

Líffæraflokkur

Tíðni (öll stig)

Aukaverkanir

 

Mjög algengar

Totuvarta

 

 

Flöguþekjukrabbamein í húð

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Algengar

Ellivörtur

(einnig blöðrur og separ)

Húðsepi

 

 

 

Grunnfrumukrabbamein

 

Sjaldgæfar

Nýtt frumsortuæxli

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmisviðbrögð

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

Efnaskipti og næring

Algengar

Lækkun fosfats í blóði

 

Of hár blóðsykur

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

Augu

Sjaldgæfar

Æðahjúpsbólga

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

Hósti

miðmæti

 

 

 

 

Ógleði

 

Mjög algengar

Uppköst

Meltingarfæri

 

Niðurgangur

 

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Brisbólga

 

 

Siggmein

 

Mjög algengar

Hárlos

 

Útbrot

 

 

 

 

Handa- fótaheilkenni

 

 

Þurr húð

Húð og undirhúð

 

Kláði

 

Algengar

Geislunarhyrning (actinic keratosis)

 

Húðbreyting

 

 

 

 

Roðaþot

 

 

Ljósnæmisviðbrögð

 

Sjaldgæfar

Fituvefsbólga (panniculitis)

 

 

Liðverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Vöðvaverkir

 

 

Verkir í útlim

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Nýrnabilun, bráð nýrnabilun

 

Nýrnabólga

 

 

 

 

 

 

 

Hiti

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

Þreyta

Kuldahrollur

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Þróttleysi

 

 

 

Algengar

Inflúensulík veikindi

Tafla 4 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi (n = 641)

Líffæraflokkur

Tíðni (öll stig)

Aukaverkun

 

Mjög algengar

Þvagfærasýking

 

Nefkoksbólga

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

Húðbeðsbólga

sníkjudýra

Algengar

Hárslíðursbólga

 

Naglgerðisbólga

 

 

 

 

Graftarbóluútbrot

 

 

Flöguþekjukrabbamein í húða

Æxli, góðkynja og illkynja

Algengar

Totuvörturb

 

Ellivörtur (seborrhoeic keratosis)

(einnig blöðrur og separ)

 

Sjaldgæfar

Ný frumsortuæxli

 

 

Húðsepar

 

 

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi

Algengar

Blóðflagnafæð

 

 

 

Hvítfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmic

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

 

 

Vökvaskortur

Efnaskipti og næring

Algengar

Blóðnatríumlækkun

 

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Blóðsykurshækkun

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

Sundl

 

 

 

Algengar

Þokusýn

 

Sjónskerðing

 

 

Augu

 

Æðu- og sjónukvilli

Sjaldgæfar

Æðahjúpsbólga

 

 

Sjónulos

 

 

 

 

Bjúgur umhverfis augu

 

Algengar

Minnkað útfallsbrot

Hjarta

Sjaldgæfar

Hægtaktur

 

Tíðni ekki þekkt

Hjartavöðvabólga

 

Mjög algengar

Háþrýstingur

Æðar

Blæðingd

 

Algengar

Lágþrýstingur

 

 

Vessabjúgur

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

Hósti

 

Mæði

miðmæti

Algengar

 

Lungnabólga (pneumonitis)

 

 

 

 

Kviðverkir

 

 

Hægðatregða

 

Mjög algengar

Niðurgangur

 

 

Ógleði

Meltingarfæri

 

Uppköst

Algengar

Munnþurrkur

 

 

Munnbólga

 

 

 

 

Brisbólga

 

Sjaldgæfar

Gatmyndun í meltingarfærum

 

 

Ristilbólga

 

 

Þurr húð

 

Mjög algengar

Kláði

 

Útbrot

 

 

 

 

Roðaþot

 

 

Húðbólga sem líkist þrymlabólum

 

 

Geislunarhyrning (actinic keratosis)

 

 

Aukin svitamyndun á nóttunni

Húð og undirhúð

 

Siggmein (hyperkeratosis)

 

 

Hárlos

 

Algengar

Handa-fótaheilkenni

 

 

Sár á húð

 

 

Ofsvitnun

 

 

Spikfellsbólga (panniculitis)

 

 

Sprungur í húð

 

 

Ljósnæmisviðbrögð

 

 

Liðverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Vöðvaverkir

Verkir í útlimum

 

 

 

 

Vöðvakrampar

Nýru og þvagfæri

Algengar

Nýrnabilun

Sjaldgæfar

Nýrnabólga

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

 

Kuldahrollur

 

Mjög algengar

Þróttleysi

Almennar aukaverkanir og

 

Bjúgur á útlimum

aukaverkanir á íkomustað

 

Hiti

 

 

Bólga í slímhúð

 

Algengar

Flensulík veikindi

 

 

Bjúgur í andliti

 

Mjög algengar

Hækkun alanín amínótransferasa

 

Hækkun aspartat amínótransferasa

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Hækkun alkalísks fosfatasa í blóði

 

Algengar

Hækkun gamma-glutamyltransferasa

 

 

Hækkun kreatínkínasa í blóði

a cuSCC: flöguþekjukrabbamein, flöguþekjukrabbamein í húð, flöguþekjukrabbamein á upprunalegum stað (in situ) (Bowens sjúkdómur) og hyrni- og þyrnifrumuæxli

b Totuvörtur, totuvörtur á húð c Þar með talið lyfjaofnæmi

d Blæðingar frá ýmsum stöðum, þ.m.t. innankúpublæðing og banvæn blæðing.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma)

Við meðferð með dabrafenibi einu sér í rannsókn MEK115306 kom flöguþekjukrabbamein í húð (þ.m.t. þau sem eru flokkuð sem góðkynja hyrni- og þyrnifrumuæxli (keratoacanthoma) eða blandaðar undirgerðir slíkra æxla) fram hjá 10% sjúklinga og um það bil 70% tilvikanna komu fram á fyrstu

12 vikum meðferðar, en miðgildi tíma að framkomu einkenna var 8 vikur. Hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi fengu 2% sjúklinganna flöguþekjukrabbamein í húð og komu tilvikin seinna fram en við meðferð með dabrafenibi einu sér, með miðgildi tíma að framkomu einkenna 31 vika. Allir sjúklingarnir sem fengu meðferð með dabrafenibi einu sér eða samhliða trametinibi sem fengu flöguþekjukrabbamein í húð héldu meðferð áfram án skammtaaðlögunar.

Ný frumsortuæxli

Greint hefur verið frá nýjum frumsortuæxlum í klínískum rannsóknum á meðferð með dabrafenibi einu sér og samhliða trametinibi við sortuæxli. Tilvikin voru meðhöndluð með brottnámi og þurfti ekki að gera breytingar á meðferð (sjá kafla 4.4). Ekki var greint frá nýjum frumsortuæxlum í II. stigs rannsókninni á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (BRF113928).

Illkynja æxli sem ekki eru í húð

Virkjun merkjasendinga MAP-kínasa í BRAF-villigerðarfrumum sem útsettar eru fyrir BRAF hemlum, getur aukið hættu á illkynja æxlum annars staðar en í húð, þ.m.t. þeim sem hafa RAS- stökkbreytingu (sjá kafla 4.4). Greint var frá illkynja æxlum ekki í húð hjá 1% (6/586) sjúklinga hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi einu sér og 1% (7/641) sjúklinga hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi. RAS-knúin illkynja æxli hafa komið fram við notkun dabrafenibs eins sér og samhliða trametinibi. Hafa skal viðeigandi klínískt eftirlit með sjúklingum.

Blæðingar

Blæðingar, þ.m.t. meiriháttar blæðingar og banvænar blæðingar hafa átt sér stað hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Minnkað útfallsbrot vinstri slegils/starfstruflun í vinstri slegli

Greint hefur verið frá minnkuðu útfallsbroti vinstri slegils hjá 8% (54/641) sjúklinga í sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi. Flest tilvikin voru einkennalaus og gengu til baka. Sjúklingar með útfallsbrot vinstri slegils undir skilgreindum neðri mörkum eðlilegra gilda voru ekki teknir inn í klínískar rannsóknir með dabrafenibi. Gæta skal varúðar við notkun dabrafenibs samhliða trametinibi hjá sjúklingum með sjúkdóma sem geta skert starfsemi vinstri slegils. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Hiti

Greint hefur verið frá hita í klínískum rannsóknum á notkun dabrafenibs eins sér og samhliða trametinibi. Tíðni og alvarleiki hita aukast við samhliðameðferð (sjá kafla 4.4). Hjá sjúklingum sem fengu dabrafenib samhliða trametinibi og fengu hita, kom um það bil helmingur af fyrstu tilvikum hita fram á fyrsta mánuði meðferðar og um það bil einn-þriðji sjúklinganna fékk 3 eða fleiri tilvik. Hjá 1% sjúklinga sem fengu meðferð með dabrafenibi einu sér hjá sameinaða öryggisþýðinu var alvarlegur hiti án sýkingar skilgreindur sem hiti ásamt verulegum kuldahrolli, vökvaskorti, lágþrýstingi og/eða bráðri vanstarfsemi nýrna sem ekki er rakin til nýrna (pre-renal) hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi við grunnlínu. Þessi alvarlegu tilvik hita án sýkingar komu yfirleitt fram á fyrsta mánuði meðferðar. Sjúklingar með alvarleg tilvik hita án sýkingar svöruðu vel hléi á skömmtum og/eða skammtaminnkun og stuðningsmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Aukaverkanir á lifur

Greint hefur verið frá aukaverkunum á lifur í klínískum rannsóknum á meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi. Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trametinib.

Háþrýstingur

Greint hefur verið frá blóðþrýstingshækkunum í tengslum við notkun dabrafenibs samhliða trametinibi, hjá sjúklingum með eða án háþrýstings fyrir. Mæla skal blóðþrýsting í upphafi og hafa eftirlit með honum meðan á meðferð stendur, ásamt hefðbundinni blóðþrýstingslækkandi meðferð ef við á.

Liðverkir

Mjög algengt var að greint væri frá liðverkjum hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi einu sér (25%) og samhliða trametinibi (26%), þó verkirnir væru yfirleitt á alvarleikastigi 1 eða 2. 3. stig kom sjaldan fyrir (<1%) og aldrei var greint frá 4. stigi.

Lækkun fosfats í blóði

Algengt var að greint væri frá lækkun fosfats í blóði hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi einu sér (7%) og dabrafenibi samhliða trametinibi (4%). Það skal tekið fram að u.þ.b. helmingur þessara tilvika við meðferð með dabrafenibi einu sér (4%) og ≤1% við samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi voru á alvarleikastigi 3.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum á meðferð með dabrafenibi einu sér og samhliða trametinibi. Strax skal rannsaka óútskýrða kviðverki, m.a. mæla amýlasa og lípasa í sermi. Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum þegar meðferð með dabrafenibi er hafin aftur eftir brisbólgu (sjá kafla 4.4).

Nýrnabilun

Nýrnabilun vegna hita í tengslum við blóðnituraukningu sem ekki er rakin til nýrna (pre-renal) eða hnúðanýrnabólgu (granulomatous nephritis) hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (skilgreind sem kreatínín >1,5 x eðlileg efri mörk). Gæta skal varúðar við þessar aðstæður (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

22% af heildarfjölda sjúklinga hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi einu sér (n=578) voru 65 ára eða eldri, 6% voru 75 ára eða eldri. Í samanburði við yngri sjúklinga fengu fleiri einstaklingar ≥65 ára aukaverkanir sem leiddu til lækkunar á skömmtum rannsóknarlyfsins (22% samanborið við 12%) eða meðferðarhlés (39% samanborið við 27%). Auk þess fengu eldri sjúklingar alvarlegri aukaverkanir en yngri sjúklingar (41% samanborið við 22%). Enginn almennur munur á verkun kom fram á milli eldri og yngri einstaklinga.

Hjá sameinaða öryggisþýðinu sem fékk meðferð með dabrafenibi samhliða trametinibi (n=641) voru 180 sjúklingar (28%) ≥65 ára; 50 sjúklingar (8%) voru ≥75 ára. Hlutfall sjúklinga sem fékk aukaverkanir var svipað hjá þeim sem voru <65 ára og þeim sem voru ≥65 ára í öllum rannsóknum. Sjúklingar ≥65 ára voru líklegri til að fá alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til þess að hætta þurfti meðferð með lyfinu endanlega, minnka þurfti skammta eða gera hlé á meðferð en þeir sem voru <65 ára.

4.9Ofskömmtun

Engin sértæk meðferð er til við ofskömmtun dabrafenibs. Ef ofskömmtun verður skal sjúklingur fá einkennabundna meðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE23

Verkunarháttur

Dabrafenib er RAF-kínasahemill. Æxlismyndandi stökkbreytingar á BRAF valda óskilyrtri virkjun RAS/RAF/MEK/ERK-ferilsins. BRAF-stökkbreytingar hafa verið greindar í hárri tíðni í sértækum krabbameinum, m.a. um 50% sortuæxla. Algengasta BRAF-stökkbreytingin er V600E, sem svarar til um 90% af BRAF-stökkbreytingum sem fundist hafa í sortuæxlum.

Forklínískar upplýsingar úr lífefnafræðilegum prófum sýndu fram á að dabrafenib hindrar BRAF- kínasa með virkjandi stökkbreytingu í tákni 600 (tafla 5).

Tafla 5 Kínasahamlandi virkni dabrafenibs gegn RAF-kínösum

Kínasi

Hömlunarþéttni 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafenib bældi neðanvert (downstream) lífmerki tengt lyfhrifum (fosfórtengt ERK) og hindraði vöxt í frumum með BRAF V600-stökkbreytingu í frumulínum sortuæxla, in vitro og í dýralíkönum.

Hjá einstaklingum með sortuæxli, jákvæð fyrir BRAF V600-stökkbreytingu, hindraði gjöf dabrafenibs fosfórtengt ERK í æxli, miðað við grunngildi

Samhliðameðferð með trametinibi

Trametinib er afturkræfur, mjög sértækur, stýrilnæmur (allosteric) hemill á virkjun kínasa 1 (mitogen- activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK 1)) og MEK 2 og kínasavirkni. MEK-prótein eru hlutar utanfrumuboðefnistengds kínasaferlis (ERK). Trametinib og dabrafenib hamla tveimur kínösum í þessum ferli, MEK og RAF og þar með veitir samsetning þeirra samhliða hömlun á ferilinn. Samsetning dabrafenibs og trametinibs hefur sýnt verkun gegn æxlum á sortuæxlisfrumulínur með BRAF V600-stökkbreytingu in vitro og seinkar framkomu ónæmis in vivo á ósamgena græðlingum sortuæxlis með BRAF V600-stökkbreytingu.

Greining BRAF-stökkbreytinga

Áður en notkun dabrafenibs eða samhliða trametinibi hefst skal staðfesta BRAF V600-stökkbreytingu í æxli sjúklings með viðurkenndu prófi. Í II. og III. stigs klínískum rannsóknum var, við skimun fyrir þátttökuhæfni, krafist miðlægra prófana fyrir BRAF V600-stökkbreytingu með notkun BRAF- stökkbreytingarprófs á nýjasta æxlissýninu sem fáanlegt var. Frumæxli eða æxli úr meinvarpi voru athuguð með prófi eingöngu til notkunar við rannsóknir (investigational use only assay, IUO). IUO er samsætusértækt pólýmerasakeðjuhvarf (PCR) gert á DNA sem er einangrað úr æxlisvef, sem er fixeraður í formalíni og steyptur í paraffín (FFPE-vefur). Prófið var sérstaklega hannað til að aðgreina stökkbreytingarnar V600E og V600K. Eingöngu sjúklingar með æxli jákvæð gagnvart BRAF- stökkbreytingunum V600E eða V600K voru hæfir til þátttöku í rannsókninni.

Síðan voru sýni allra sjúklinga endurprófuð með viðurkennda bioMerieux (bMx) THxID BRAF- prófinu, sem er CE-merkt. bMx THxID BRAF-prófið er samsætusértækt pólýmerasakeðjuhvarf gert á DNA sem einangrað er úr FFPE-æxlisvef. Prófið var hannað til að greina BRAF-stökkbreytingarnar V600E og V600K af mikilli næmni (niður í 5% V600E- og V600K-raðir í bakgrunni villigerðarraðar með notkun DNA úr FFPE-vef). Forklínískar og klínískar rannsóknir með afturskyggnri tvístefnu Sanger-raðgreiningu hafa sýnt að prófið greinir einnig sjaldgæfari BRAF-stökkbreytingarnar V600D og V600E/K601E, með minni næmni. Af sýnunum úr forklínísku og klínísku rannsóknunum (n=876), sem voru jákvæð gagnvart stökkbreytingu samkvæmt THxID BRAF-prófinu og voru síðan greind með viðmiðunaraðferðinni, reyndist sértækni prófsins vera 94%.

Verkun og öryggi

Sortuæxli

Dabrafenib samhliða trametinibi

Sjúklingar sem ekki hafa áður fengið meðferð

Verkun og öryggi ráðlagðs skammts af trametinibi (2 mg einu sinni á dag) samhliða dabrafenibi (150 mg tvisvar á dag) til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með sortuæxli, óskurðtæk eða með meinvörpum, með BRAF V600-stökkbreytingu, var rannsakað í tveimur III. stigs rannsóknum og einni I./II. stigs stuðningsrannsókn.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 var III. stigs, slembuð, tvíblinduð rannsókn þar sem borin var saman samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi og meðferð með dabrafenibi og lyfleysu sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með sortuæxli í húð með BRAF V600E/K-stökkbreytingu, óskurðtækt (stig IIIC) eða með meinvörpum (stig IV). Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (progression free survival (PFS)), með mikilvæga aukaendapunktinn heildarlifun. Einstaklingarnir voru flokkaðir eftir magni laktatdehýdrógenasa (> efri mörk eðlilegra gilda samanborið við eðlileg efri mörk) og BRAF stökkbreytingu (V600E samanborið við V600K).

Samtals 423 einstaklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 þannig að þeir fengu annaðhvort samhliðameðferðina (N=211) eða dabrafenib (N=212). Flestir einstaklingarnir voru af hvíta kynstofninum (>99%) og karlar (53%), miðgildi aldurs var 56 ár (28% voru ≥65 ára). Meirihluti einstaklinganna var með sjúkdóm á stigi IVM1c (67%). Flestir einstaklingarnir voru með laktatdehýdrógenasa ≤ eðlileg efri mörk (65%). Staða ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) færnikvarða var 0 (72%) og sjúkdómur í innyflum (73%) við grunnlínu. Meirihluti einstaklinganna var með BRAF V600E-stökkbreytingu (85%). Einstaklingar með meinvörp í heila voru ekki teknir inn í rannsóknina.

Lokagreining á heildarlifun (12. janúar 2015) sýndi tölfræðilega marktæka bætingu á heildarlifun fyrir samhliðameðferðina samanborið við meðferð með dabrafenibi einu sér (mynd 1). Metin heildarlifun eftir 1 ár (74%) og 2 ár (51%) fyrir þá sem fengu samhliðameðferð var meiri en hjá þeim sem fengu meðferð með dabrafenibi einu sér (68% og 42%, tilgreint í sömu röð).

Mynd 1 Ferill fyrir heildarlifun samkvæmt Kaplan-Meier fyrir rannsókn MEK115306 (þýði sem ætlunin var að meðhöndla)

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

lyfleysa (N=212)

Heildarlifun 12. janúar 2015

 

 

 

Fjöldi tilvika (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

25,1

 

18,7

Aðlagað áhættuhlutfall (95% CI)

0,71 (0,55; 0,92)

Lagskipt Log-Rank P-gildi

 

0,011

Tölfræðilega marktæk bæting kom fram fyrir fyrsta endapunktinn lifun án versnunar sjúkdóms og aukaendapunktinn heildarsvörunartíðni (ORR). Lengri svörun (DoR) kom einnig fram (tafla 6).

Tafla 6

Niðurstöður varðandi verkun fyrir rannsókn MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

Endapunktur

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

Trametinib

 

Lyfleysa

Trametinib

 

Lyfleysa

 

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Upplýsingar fram til

26. ágúst 2013

12. janúar 2015

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Versnandi sjúkdómur

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

eða dauði, n (%)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi PFS

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mánuðir) (95% CI)

(7,7; 11.1)

 

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

 

(5,9; 9,3)

Áhættuhlutfall

 

0,75

0,67

 

(95% CI)

 

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

P gildi

 

0,035

<0,001

ORRb

 

 

 

(95% CI)

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

(61,8; 74,8)

 

(46,3; 60,2)

ORR munur

 

 

15e

15e

 

(95% CI)

 

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

P gildi

0,0015

0,0014

DoRc (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95% CI)

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

(9,4;19,5)

 

(9,1; 13,8)

a – Lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) (samkvæmt mati rannsakandans) b – Heildarsvörunartíðni = Heildarsvörun + Hlutasvörun

c – Svörunarlengd

d - Þegar skýrslan var gerð var meirihluti (≥59%) svara sem metin voru af rannsakanda enn í gangi

e – Munur á heildarsvörunartíðni byggt á niðurstöðum varðandi heildarsvörunartíðni, ekki námundað NR = Ekki náð (not reached)

MEK116513 (COMBI-v):

Rannsókn MEK116513 var 2-arma, slembuð, opin, III. stigs rannsókn þar sem samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi var borin saman við meðferð með vemurafenibi einu sér við sortuæxli með BRAF V600-stökkbreytingu og meinvörpum. Aðalendapunktur rannsóknarinnar var heildarlifun, með mikilvæga aukaendapunktinn lifun án versnunar sjúkdóms. Einstaklingarnir voru flokkaðir eftir magni laktatdehýdrógenasa (> efri mörk eðlilegra gilda samanborið við eðlileg efri mörk) og BRAF stökkbreytingu (V600E samanborið við V600K).

Samtals 704 einstaklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 þannig að þeir fengu annaðhvort samhliðameðferðina eða vemurafenib. Flestir einstaklingarnir voru af hvíta kynstofninum (>96%) og karlar (55%), miðgildi aldurs var 55 ár (24% voru ≥65 ára). Meirihluti einstaklinganna var með sjúkdóm á stigi IV M1c (61% í heildina). Flestir einstaklingarnir voru með laktatdehýdrógenasa

≤ eðlileg efri mörk (67%). Staða ECOG færnikvarða var 0 (70%) og sjúkdómur í innyflum (78%) við grunnlínu. Í heild voru 54% einstaklinga með <3 staðsetningar sjúkdóms við grunnlínu. Meirihluti einstaklinganna var með sortuæxli með BRAF V600E-stökkbreytingu (89%). Einstaklingar með meinvörp í heila voru ekki teknir inn í rannsóknina.

Uppfærð greining á heildarlifun (13. mars 2015) sýndi tölfræðilega marktæka bætingu á heildarlifun hjá þeim sem fengu samhliðameðferðina samanborið við þá sem fengu meðferð með vemurafenibi einu sér (mynd 2). 12 mánaða mat á heildarlifun var 72% fyrir samhliðameðferðina og 65% fyrir vemurafenib.

Mynd 2 Kaplan-Meier ferlar uppfærð greining á heildarlifun fyrir rannsókn MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Heildarlifun 13. mars 2015

 

 

 

Fjöldi tilvika (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

25,6

 

18,0

Aðlagað áhættuhlutfall (95% CI)

0,66 (0,53; 0,81)

Lagskipt Log-Rank P-gildi

<0,001

 

Tölfræðilega marktæk bæting kom fram fyrir aukaendapunktana lifun án versnunar sjúkdóms og heildarsvörunartíðni. Lengri svörun kom einnig fram (tafla 7).

Tafla 7

Niðurstöður varðandi verkun fyrir rannsókn MEK116513 (COMBI-v)

 

 

 

 

Endapunktur

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

Trametinib

 

(N=352)

 

 

(N=352)

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Versnandi sjúkdómur eða

166 (47)

 

217 (62)

dauði,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar

11,4

 

7,3

sjúkdóms (mánuðir)

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

(95% CI)

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

0,56

(95% CI)

 

 

(0,46; 0,69)

P gildi

 

<0,001

 

 

 

Heildarsvörunartíðnib

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

 

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

Munur á heildarsvörunartíðni

 

(95% CI)

 

 

(5,7; 20,2)

P gildi

 

0,0005

 

 

 

 

Svörunarlengd (mánuðir)

 

 

 

Miðgildi

 

13,8

 

7,5

(95% CI)

 

(11,0; ekki náð)

 

(7,3; 9,3)

Fyrri meðferð með BRAF hemli

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum á samhliðameðferð með dabrafenibi og trametinibi sem hafa fengið sjúkdómsversnun á fyrri meðferð með BRAF hemli.

Hluti B í rannsókn BRF113220 fól í sér hóp 26 sjúklinga sem höfðu fengið sjúkdómsversnun á BRAF hemli. Samhliða meðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag sýndi takmarkaða klíníska verkun hjá sjúklingum sem höfðu fengið sjúkdómsversnun á BRAF hemli. Staðfest svörunarhlutfall samkvæmt mati rannsakandans var 15% (95% CI: 4,4; 34,9) og miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 3,6 mánuðir (95% CI: 1,9; 5,2). Svipaðar niðurstöður sáust hjá

45 sjúklingum sem skiptu yfir af meðferð með dabrafenibi einu sér yfir á samhliðameðferð með trametinibi 2 mg einu sinni á dag og dabrafenibi 150 mg tvisvar á dag í hluta C í þessari rannsókn. Hjá þessum sjúklingum var staðfest svörunarhlutfall 13% (95% CI: 5,0; 27,0) með miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms 3,6 mánuði (95% CI: 2; 4),

Meðferð með dabrafenibi einu sér

Verkun dabrafenibs við meðferð fullorðinna sjúklinga með óskurðtæk sortuæxli eða sortuæxli með meinvörpum, sem voru jákvæð fyrir BRAF V600-stökkbreytingu, hefur verið metin í 3 rannsóknum (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] og BRF113710 [BREAK-2]), hjá sjúklingum með BRAF-stökkbreytingarnar V600E og/eða V600K.

Í þessum rannsóknum voru alls 402 einstaklingar með BRAF V600E og 49 einstaklingar með BRAF V600K. Sjúklingar með sortuæxli, hvött af öðrum BRAF-stökkbreytingum en V600E, voru útilokaðir úr staðfestingarrannsókninni og hvað varðar sjúklinga með V600K-stökkbreytinguna í eins arms rannsóknum virtist virknin minni en gegn V600E-æxlunum.

Engar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með sortuæxli með öðrum BRAF V600- stökkbreytingum en V600E og V600K. Verkun dabrafenibs hjá einstaklingum sem hafa áður fengið meðferð með próteinkínasahemli hefur ekki verið rannsökuð.

Sjúklingar sem hafa ekki fengið meðferð áður (niðurstöður úr III. stigs rannsókn [BREAK-3]

Verkun og öryggi dabrafenibs voru metin í III. stigs, slembaðri, opinni rannsókn [BREAK 3] þar sem dabrafenib og dakarbazín (DTIC) voru borin saman hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður og voru með langt gengið sortuæxli (óskurðtækt III. stigs) eða sortuæxli með meinvörpum (IV. stigs), jákvætt fyrir BRAF V600E-stökkbreytingu. Sjúklingar með sortuæxli hvött af öðrum BRAF- stökkbreytingum en V600E voru útilokaðir.

Meginmarkmið rannsóknarinnar var að meta verkun dabrafenibs samanborið við DTIC hvað varðar lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) samkvæmt mati rannsakanda. Sjúklingar í DTIC-hópnum fengu að skipta yfir á dabrafenib eftir að framgangur var fyrst staðfestur á óháðan hátt, með röntgenmynd. Jafnvægi var haft á upphafseinkennum á milli meðferðarhópa. Sextíuprósent sjúklinga voru karlar og 99,6% voru af hvítum kynstofni; miðgildi aldurs var 52 ár, 21% sjúklinganna var ≥65 ára, 98,4% voru með stöðu 0 eða 1 skv. ECOG og 97% sjúklinga voru með sjúkdóm með meinvörpum.

Í fyrirfram ákveðinni greiningu, samkvæmt upplýsingum sem lágu fyrir 19. desember 2011, hafði náðst veruleg aukning í aðalendapunktinum, lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall=0,30; 95% CI 0,18, 0,51; p <0,0001). Niðurstöður varðandi verkun úr frumgreiningu og eftirágreiningu eftir eftirfylgni í 6 mánuði til viðbótar, eru teknar saman í töflu 8. Upplýsingar um heildarlifun (OS) úr frekari eftirágreiningum miðað við upplýsingar fram til 18. desember 2012 eru sýndar á mynd 3.

Tafla 8 Verkun hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (BREAK-3-rannsóknin, 25. júní 2012)

 

Upplýsingar fram til

Upplýsingar fram til

 

19. desember 2011

25. júní 2012

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

Miðgildi, mánuðir

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2; 9,0)

2,7 (1,5; 3,2)

(95% CI)

 

 

 

 

HR (95% CI)

0,30 (0,18; 0,51)

0,37 (0,24; 0,58)

 

P <0,0001

P <0,0001

Heildarsvöruna

 

 

 

 

% (95% CI)

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14; 36,2)

Lengd svörunar

 

 

 

 

Miðgildi, mánuðir

N=99

N=12

N=110

N=15

(95% CI)

5,6 (4,8; NR)

NR (5,0; NR)

8,0 (6,6; 11,5)

7,6 (5,0; 9,7)

Skammstafanir: CI: öryggisbil; DTIC: dakarbazín; HR: áhættuhlutfall; NR: náðist ekki a Skilgreint sem fullkomin svörun + hlutasvörun.

Fram til 25. júní 2012 höfðu þrjátíuogfimm einstaklingar (55,6%) af þeim 63 sem slembiraðað var á DTIC skipt yfir á dabrafenib og 63% einstaklinganna sem slembiraðað var á dabrafenib og 79% einstaklinga sem slembiraðað var á DTIC versnað af sjúkdómnum eða látist. Miðgildi lifunar án framgangs sjúkdóms eftir að skipt var um meðferð var 4,4 mánuðir.

Tafla 9

Upplýsingar um lifun samkvæmt frumgreiningu og eftirágreiningum

 

 

 

 

Upplýsingar fram til

Meðferð

Fjöldi

Áhættuhlutfall (95% CI)

 

 

 

dauðsfalla (%)

 

 

 

 

 

 

 

19. desember 2011

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25; 1,48)

(a)

 

 

dabrafenib

21 (11%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25. júní 2012

DTIC

21 (33%)

0,75 (0,44; 1,29)

(a)

 

 

 

 

 

 

dabrafenib

55 (29%)

 

 

 

 

 

18. desember 2012

DTIC

28 (44%)

0,76 (0,48; 1,21)

(a)

 

 

dabrafenib

78 (42%)

 

 

 

 

(a) Sjúklingar voru ekki flokkaðir þegar skipt var um meðferð

Upplýsingar um heildarlifun (OS), samkvæmt upplýsingum fram til 18. desember 2012 sýndu fram á 63% heildarlifun á 12 mánuðum fyrir DTIC og 70% fyrir dabrafenib.

Mynd 3 Kaplan-Meier-ferlar yfir heildarlifun (BREAK-3) (18. desember 2012)

Sjúklingar með meinvörp í heila (niðurstöður úr II. stigs rannsókn (BREAK-MB)

BREAK-MB var fjölsetra, opin, tveggja-hópa, II. stigs rannsókn hönnuð til að meta svörun við dabrafenibi innan höfuðkúpu hjá einstaklingum með vefjafræðilega staðfest (IV. stigs) sortuæxli með meinvörpum í heila, jákvætt fyrir BRAF-stökkbreytingu (V600E eða V600K). Einstaklingar voru skráðir til þátttöku í hóp A (einstaklingar sem ekki höfðu áður fengið staðbundna meðferð við meinvörpum í heila) eða hóp B (einstaklingar sem höfðu áður fengið staðbundna meðferð við meinvörpum í heila).

Aðalendapunktur þessarar rannsóknar var svörunarhlutfall innan höfuðkúpu (OIRR) hjá V600E- sjúklingahópnum samkvæmt mati rannsakenda. Staðfest OIRR og aðrar niðurstöður varðandi verkun samkvæmt mati rannsakenda eru sýndar í töflu 10.

Tafla 10: Upplýsingar um verkun hjá sjúklingum með meinvörp í heila (BREAK-MB-rannsóknin)

 

 

 

 

Allir sjúklingar sem fengu meðferð

 

 

 

 

BRAF V600E (aðal)

BRAF V600K

 

 

 

Hópur A

Hópur B

Hópur A

Hópur B

 

 

 

N=74

N=65

N=15

N=18

Heildarhlutfall svörunar innan höfuðkúpu (OIRR), % (95% CI)a

 

 

 

 

39% (28,0; 51,2)

31% (19,9; 43,4)

7% (0,2; 31,9)

22% (6,4; 47,6)

 

 

 

P <0,001b

P <0,001b

 

 

Lengd svörunar innan höfuðkúpu, miðgildi, mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

N=29

N=20

N=1

N=4

 

 

 

4,6 (2,8; NR)

6,5 (4,6; 6,5)

2,9 (NR; NR)

3,8 (NR; NR)

Heildarsvörun, % (95% CI)a

 

 

 

 

 

 

38% (26,8; 49,9)

31% (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8)

28% (9,7; 53,5)

Lengd svörunar, miðgildi, mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

N=28

N=20

NA

N=5

 

 

 

5,1 (3,7; NR)

4,6 (4,6; 6,5)

 

3,1 (2,8; NR)

Lifun án versnunar sjúkdóms, miðgildi, mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

3,7 (3,6; 5,0)

3,8 (3,6; 5,5)

1,9 (0,7; 3,7)

3,6 (1,8; 5,2)

Heildarlifun, miðgildi, mánuðir (95% CI)

 

 

 

Miðgildi,

 

7,6 (5,9; NR)

7,2 (5,9; NR)

3,7 (1,6; 5,2)

5,0 (3,5; NR)

 

mánuðir

 

 

 

 

 

Skammstafanir: CI: öryggisbil; NR: náðist ekki; NA: á ekki við

 

 

a

Staðfest svörun.

 

 

 

 

b

Þessi rannsókn var hönnuð til að styðja eða hafna núlltilgátunni um OIRR ≤10% (samkvæmt sögulegum

 

niðurstöðum) til að styðja hina tilgátuna um OIRR ≥30% hjá einstaklingum sem voru jákvæðir gagnvart

 

BRAF V600E-stökkbreytingu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða fengið a.m.k. eina altæka meðferð án árangurs (niðurstöður úr II. stigs rannsókninni [BREAK-2]

BRF113710 (BREAK-2) var fjölsetra, eins arms rannsókn sem 92 einstaklingar með sortuæxli, með meinvörpum (IV. stig), með staðfestar BRAF V600E eða V600K stökkbreytingar tóku þátt í.

Staðfest svörunartíðni samkvæmt mati rannsakanda hjá sjúklingum með BRAF V600E-sortuæxli með meinvörpum (n=76) var 59% (95% CI: 48,2; 70,3) og miðgildi lengdar svörunar var 5,2 mánuðir (95% CI: 3,9, ekki hægt að reikna) samkvæmt eftirfylgnitíma sem var að miðgildi 6,5 mánuðir. Hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum, jákvætt fyrir BRAF V600K-stökkbreytingu (n=16) var svörunartíðnin 13% (95% CI: 0,0; 28,7) með miðgildi lengdar svörunar 5,3 mánuðir (95% CI: 3,7; 6,8). Þrátt fyrir takmarkanir vegna lítils fjölda sjúklinga virðist miðgildi fyrir heildarlifun vera í samræmi við upplýsingar hjá sjúklingum með BRAF V600E-jákvæð æxli.

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Rannsókn BRF113928

Verkun og öryggi samhliðameðferðar með dabrafenibi og trametinibi var rannsakað í II. stigs, þriggja hópa, fjölsetra, opinni rannsókn án slembiröðunar þar sem sjúklingar með IV. stigs lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með BRAF V600E-stökkbreytingu tóku þátt. Aðalendapunkturinn var heildarsvörunartíðni samkvæmt RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), metið af rannsakanda. Aukaendapunktar voru lengd svörunar (DoR), lifun án framgangs sjúkdóms (PFS), heildarlifun (OS), öryggi og lyfjahvörf þýðis. Heildarsvörunartíðni (ORR), lengd svörunar og lifun án framgangs sjúkdóms voru einnig metin af IRC (Independent Review Committee) sem næmnigreining.

Tekið var inn í hópana í röð:

Hópur A: Einlyfjameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring), 84 sjúklingar voru skráðir, 78 sjúklingar höfðu áður fengið altæka meðferð við sjúkdómnum sem var með meinvörpum.

Hópur B: Samhliðameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring og trametinib 2 mg einu sinni á sólarhring), 59 sjúklingar voru skráðir, 57 sjúklingar höfðu fengið 1-3 tegundir af altækri meðferð við sjúkdómnum sem var með meinvörpum. 2 sjúklingar höfðu ekki fengið altæka meðferð áður og voru teknir inn í greininguna á sjúklingum sem skráðir voru í hóp C.

Hópur C: Samhliðameðferð (dabrafenib 150 mg tvisvar á sólarhring og trametinib 2 mg einu sinni á sólarhring), 34 sjúklingar. Allir sjúklingar fengu rannsóknarlyfin sem fyrsta valkost við sjúkdómnum sem var með meinvörpum.

Af þeim samtals 93 sjúklingum sem voru skráðir í hópa B og C í samhliðameðferðinni voru flestir sjúklingarnir af hvíta kynstofninum (>90%) og hlutfall kvenna og karla svipað (54% samanborið við 46%). Miðgildi aldurs var 64 ár hjá þeim sjúklingum sem voru að fá annan valkost meðferðar (second line) eða meira og 68 ár hjá þeim sem voru að fá fyrsta valkost meðferðar. Flestir sjúklingarnir (94%) sem voru skráðir í hópana sem fengu samhliðameðferð voru með stöðu ECOG færnikvarða 0 eða 1. 26 (28%) höfðu aldrei reykt. Flestir sjúklingarnir voru ekki með flöguþekjuvefjagerð. Hjá þeim sem höfðu fengið meðferð áður höfðu 38 sjúklingar (67%) fengið eina tegund meðferðar með altækum krabbameinslyfjum við krabbameini með meinvörpum.

Fyrir aðalendapunktinn sem var heildarsvörunartíðni samkvæmt mati rannsakanda, var heildarsvörunartíðni hjá hópnum sem fékk fyrsta valkost meðferðar 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) og 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) hjá þeim sem höfðu áður fengið meðferð. Þessir náðu tölfræðilegri marktækni til að hafna núll tilgátunni sem var að heildarsvörunartíðni fyrir dabrafenib gefið samhliða trametinibi hjá þessum sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð væri minni eða jafnt og 30%. Niðurstöður varðandi heildarsvörunartíðni samkvæmt mati IRC voru í samræmi við mat rannsakandans. Svörunin varði lengi og náði miðgildi svörunarlengdar hjá þeim sem höfðu áður fengið meðferð 9,8 mánuðum (95% CI, 6,9; 16,0) samkvæmt mati rannsakanda. Hjá þeim sem voru að fá fyrstu meðferð hafði 68% sjúklinganna ekki versnað eftir 9 mánuði. Ekki var hægt að leggja mat á miðgildi svörunarlengdar og lifun án versnunar sjúkdóms (tafla 11). Verkun samhliðameðferðar með trametinibi var meiri þegar hún var borin óbeint saman við meðferð með dabrafenibi einu sér í hópi A.

Tafla 11 Samantekt á verkun hjá hópunum sem fengu samhliðameðferð, byggð á mati rannsakanda og óháðri myndgreiningu

Endapunktur

Greining

Samhliðameðferð

Samhliðameðferð

 

 

1. valkostur

2. valkostur eða meira

 

 

N=361

N=571

Staðfest

Samkvæmt

22 (61,1%)

38 (66,7%)

heildarsvörun n (%)

rannsakanda

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(95% CI)

Samkvæmt IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

Miðgildi

Samkvæmt

NE2 (8,3; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

svörunarlengdar

rannsakanda

 

 

(DoR)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

Samkvæmt IRC

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8; NE)

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án

Samkvæmt

-3

10,2 (6,9; 16,7)

versnunar sjúkdóms

rannsakanda

 

 

(PFS)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

Samkvæmt IRC

-3

8,6 (5,2; 16,8)

Miðgildi

-

24,6 (11,7; NE)4

18,2 (14,3; NE)

heildarlifunar (OS)

 

 

 

Mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 dagsetning þegar hætt var að safna gögnum: 8. ágúst 2016 2 NE: Ekki hægt að leggja mat á

3 Ekki hægt að leggja mat á miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (PFS) eins og er 4 Tíðni heildarlifunar var 28% og því þarf skilgreint miðgildi að mótast meira

Lenging QT-bils

Verstu tilfelli lengingar QTc um >60 millisekúndur (msek.), komu fram hjá 3% sjúklinga sem fengu meðferð með dabrafenibi (eitt tilfelli >500 msek. í sameinaða öryggisþýðinu). Í III. stigs rannsókninni MEK115306 fékk enginn sjúklingur á meðferð með trametinibi samhliða dabrafenibi versta tilfelli lengingar QTcB í >500 msek. OTcB lengdist meira en um 60 msek. miðað við grunnlínu hjá 1% (3/209) sjúklinga. Í III. stigs rannsókninni MEK116513 fengu fjórir sjúklingar (1%) á samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi 3. stigs lengingu á QTcB (>500 msek.). Tveir af þessum sjúklingum voru með 3. stigs aukningu á QTcB (>500 msek.) sem var einnig >60 msek. aukning frá grunnlínu.

Hugsanleg áhrif dabrafenibs á lengingu QT-bils voru metin í sérhæfðri fjölskammtarannsókn á QT-bili. Gefinn var hærri skammtur en meðferðarskammtur eða 300 mg af dabrafenibi tvisvar á sólarhring hjá 32 einstaklingum með æxli sem voru jákvæð fyrir BRAF V600 stökkbreytingu. Engin klínískt mikilvæg áhrif dabrafenibs eða umbrotsefna þess á QTc-bil komu fram.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á dabrafenibi hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sortuæxli og illkynja æxlisvexti (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Dabrafenib frásogast eftir inntöku með miðgildi tíma að hámarksþéttni í plasma 2 klst. eftir töku skammts. Heildaraðgengi dabrafenibs til inntöku er að meðaltali 95% (90% CI: 81, 110%). Útsetning fyrir dabrafenibi (Cmax og AUC) jókst í réttu hlutfalli við skammta á milli 12 og 300 mg eftir gjöf staks skammts, en aukningin var minni en í hlutfalli við skammt eftir endurtekna gjöf tvisvar á dag. Útsetning reyndist minnka við endurtekna skömmtun, sennilega vegna örvunar eigin umbrota. Meðal AUC fyrir uppsöfnunarhlutfall á degi 18/degi 1 var 0,73. Eftir gjöf 150 mg tvisvar á dag var margfeldismeðaltal fyrir Cmax 1.478 ng/ml, fyrir AUC(0- ) 4.341 ng*klst./ml og fyrir þéttni fyrir skömmtun (C ) 26 ng/ml.

Gjöf dabrafenibs með mat minnkaði aðgengi (Cmax minnkaði um 51% og AUC um 31%) og tafði frásog dabrafenibhylkja samanborið við notkun á fastandi maga.

Dreifing

Próteinbinding dabrafenibs í plasma hjá mönnum er 99,7%. Dreifingarrúmmál við jafnvægi eftir gjöf örskammts í bláæð er 46 l.

Umbrot

Umbrotum dabrafenibs er miðlað aðallega af CYP2C8 og CYP3A4 til að mynda hýdroxý-dabrafenib, sem er oxað frekar fyrir tilstilli CYP3A4 til að mynda karboxý-dabrafenib. Karboxý-dabrafenib getur afkarboxýlerast fyrir tilstilli ferlis án aðkomu ensíma til að mynda desmetýl-dabrafenib. Karboxý- dabrafenib er skilið út í galli og þvagi. Desmetýl-dabrafenib getur einnig myndast í meltingarveginum og frásogast aftur. Desmetýl-dabrafenib er umbrotið af CYP3A4 í oxunarumbrotsefni. Lokahelmingunartími hýdroxý-dabrafenibs er sambærilegur og upprunalega efnisins, með helmingunartíma sem er 10 klst. meðan helmingunartímar karboxý- og desmetýlumbrotsefnanna reyndust lengri (21-22 klst.). Meðalhlutföll AUC fyrir umbrotsefni á móti upphaflega efninu við endurtekna skömmtun voru 0,9 fyrir hýdroxý-, 11 fyrir karboxý- og 0,7 fyrir desmetýl-dabrafenib. Miðað við útsetningu, hlutfallslega virkni og eiginleika tengda lyfjahvörfum er líklegt að bæði hýdroxý- og desmetýl-dabrafenib leggi eitthvað af mörkum til klínískrar virkni dabrafenibs, meðan ekki er líklegt að virkni karboxý-dabrafenibs sé marktæk.

Dabrafenib er hvarfefni manna P-glýkópróteins (Pgp) og músa-BCRP in vitro. Þessi flutningsefni hafa hins vegar hverfandi áhrif á aðgengi dabrafenibs við inntöku og brotthvarf þess og hættan á lyfjamilliverkunum með klíníska þýðingu við Pgp eða BCRP hemla er lítil. Hvorki dabrafenib né

3 aðalumbrotsefni þess reyndust Pgp hemlar in vitro. Einnig kom fram að dabrafenib og desmetýl-dabrafenib eru í meðallagi öflugir hemlar á BRCP hjá mönnum (human breast cancer resistance protein). Hinsvegar, samkvæmt klínískri útsetningu, er hætta á lyfjamilliverkunum í lágmarki.

Þrátt fyrir að dabrafenib og umbrotsefni þess, hýdroxý-dabrafenib, karboxý-dabrafenib og desmetýl-dabrafenib, séu hemlar á OAT1 (organic anion transporter) og OAT3 hjá mönnum in vitro, er hættan á lyfjamilliverkunum í lágmarki miðað við klíníska útsetningu.

Brotthvarf

Lokahelmingunartími dabrafenibs eftir gjöf staks örskammts í bláæð er 2,6 klst. Lokahelmingunartími dabrafenibs eftir stakan skammt til inntöku er 8 klst. vegna brotthvarfs eftir inntöku sem takmarkast af frásogshraða (flip-flop lyfjahvörf). Úthreinsun úr plasma við gjöf í bláæð er 12 l/klst.

Aðalbrotthvarfsleið skammts eftir inntöku er með umbrotum fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2C8. Efni skyld dabrafenibi eru aðallega skilin út í hægðum en 71% af skammti sem tekinn er inn finnst í hægðum; 23% af skammtinum finnst í þvagi eingöngu í formi umbrotsefna.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Þýðisgreining á lyfjahvörfum bendir til að væg hækkun bílirúbíns og/eða AST-þéttni (samkvæmt flokkun NCI (National Cancer Institue)) hafi ekki veruleg áhrif á úthreinsun dabrafenibs eftir inntöku. Auk þess hafði væg skerðing á lifrarstarfsemi, skilgreind samkvæmt bílirúbíni og AST, ekki veruleg áhrif á þéttni umbrotsefna dabrafenibs í plasma. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Þar sem umbrot í lifur og seyting í galli eru aðalbrotthvarfsleiðir dabrafenibs og umbrotsefna þess, skal gæta varúðar við gjöf dabrafenibs hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Þýðisgreining á lyfjahvörfum bendir til að væg skerðing á nýrnastarfsemi hafi ekki áhrif á úthreinsun dabrafenibs eftir inntöku. Þó upplýsingar um miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi séu takmarkaðar geta þessar upplýsingar bent til þess að áhrifin hafi ekki klíníska þýðingu. Engar upplýsingar liggja fyrir hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum bendir til að aldur hafi engin marktæk áhrif á lyfjahvörf dabrafenibs. Aldur hærri en 75 ár hafði marktækt forspárgildi fyrir þéttni karboxý- og desmetýl-dabrafenibs í plasma, með 40% meiri útsetningu hjá einstaklingum ≥75 ára, miðað við einstaklinga <75 ára.

Líkamsþyngd og kyn

Þýðisgreining á lyfjahvörfum bendir til að kyn og þyngd hafi áhrif á úthreinsun dabrafenibs eftir inntöku; þyngd hafði einnig áhrif á dreifingarrúmmál eftir inntöku og dreifingarúthreinsun. Þessi munur á lyfjahvörfum var ekki talinn hafa klíníska þýðingu.

Kynþáttur

Lyfjahvarfagreining þýðis sýndi engan marktækan mun á lyfjahvörfum dabrafenibs milli sjúklinga af asískum eða hvítum uppruna. Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar til að meta hugsanleg áhrif annarra kynþátta á lyfjahvörf dabrafenibs.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að rannsaka lyfjahvörf dabrafenibs hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum dabrafenibs. Dabrafenib olli hvorki stökkbreytingum né litningasundrun í in vitro prófunum í bakteríum og spendýrafrumum í rækt og örkjarnaprófum í nagdýrum in vivo.

Í sameinuðum rannsóknum á frjósemi kvendýra og þroska fósturvísis-fósturs hjá rottum fækkaði gulbúum í eggjastokkum hjá rottum í kvendýrum með fangi við 300 mg/dag (um 3 sinnum klíníska útsetningu hjá mönnum miðað við AUC), en engin áhrif voru á estrógenferilinn, mökun eða frjósemisbreytur. Eiturverkanir á þroska m.a. dánarhlutfall hjá fóstrum, sleglaskiptargallar og breytingar á lögun hóstarkirtils komu fram við 300 mg/kg/dag og tafinn þroski beina og skert fósturþyngd við ≥20 mg/kg/dag (≥0,5 sinnum klíníska útsetningu hjá mönnum miðað við AUC).

Rannsóknir á frjósemi karldýra hafa ekki verið gerðar með dabrafenibi. Við rannsóknir með endurteknum skömmtum hefur hins vegar komið fram hrörnun/rýrnun á eistum hjá rottum og hundum (≥0,2 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC). Breytingar á eistum hjá rottum og hundum voru enn til staðar eftir 4-vikna batatímabil (sjá kafla 4.6).

Áhrif á hjarta og æðar, þ.m.t. hrörnun/drep og/eða blæðingar í kransæðum, ofvöxtur/blæðingar í hjartalokum og vöxtur trefja og æða í gáttum (atrial fibrovascular proliferation) komu fram hjá hundum (≥2 sinnum klínísk útsetning miðað við AUC). Staðbundin bólga í æðum/umhverfis æðar kom fram í ýmsum vefjum hjá músum og aukin tíðni slagæðahrörnunar í lifur og sjálfvakin hrörnun vöðvafrumna í hjarta með bólgu (sjálfvakinn hjartavöðvakvilli) kom fram hjá rottum (≥0,5 sinnum klínísk útsetning hjá rottum og 0,6 sinnum hjá músum). Áhrif á lifur, þ.m.t. drep og bólga í lifrarfrumum komu fram hjá músum (≥0,6 sinnum klínísk útsetning). Bólga í lungnaberkjum og lungnablöðrum kom fram hjá nokkrum hundum við ≥20 mg/kg/dag (≥9 sinnum klíníska útsetningu hjá mönnum miðað við AUC) og tengdist grunnri öndun og/eða erfiðleikum við öndun.

Afturkræf áhrif á blóðhag hafa komið fram hjá hundum og rottum sem fengu dabrafenib. Í allt að 13 vikna rannsóknum, kom fram fækkun netfrumna og/eða skerðing á massa rauðra frumna hjá hundum og rottum (annars vegar ≥10 og hins vegar 1,4 sinnum klínísk útsetning).

Í rannsóknum á eiturverkunum á ungviði hjá rottum komu fram áhrif á vöxt (stytting langra beina), eiturverkanir á nýru (útfelling í píplum, aukin tíðni blaðra í berki og nýrnapíplulútsækni og afturkræfar hækkanir á þéttni þvagefnis og/eða kreatíníns) og eiturverkanir á eistu (hrörnun og pípluvíkkun)

(≥0,2 sinnum klíníska útsetningu hjá fullorðnum mönnum miðað við AUC).

Dabrafenib reyndist valda eiturverkunum við útsetningu fyrir ljósi í in vitro prófun á trefjakímfrumum í músum (fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) assay) og in vivo við skammta ≥100 mg/kg

(≥44 sinnum klíníska útsetningu hjá mönnum miðað við Cmax) í rannsókn á eiturverkunum við útsetningu fyrir ljósi eftir inntöku hjá hárlausum músum.

Samhliðameðferð með trametinibi

Í rannsókn hjá hundum sem fengu samhliðameðferð með trametinibi og dabrafenibi í 4 vikur komu fram merki um eiturverkanir á maga- og garnir og skert eitilfrumumagn í hóstarkirtli við lægri útsetningu en hjá hundum sem fengu trametinib eitt sér. Að öðru leyti voru eiturverkanir svipaðar og í sambærilegum rannsóknum á meðferð með lyfjunum einum sér.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Kísiltvíoxíðkvoða

Hylkið sjálft

Rautt járnoxíð (E172)

Títantvíoxíð (E171)

Hýprómellósi (E464)

Prentblek:

Svart járnoxíð (E172)

Gljálakk

Própýlenglýkól

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ógegnsæ hvít HDPE glös með pólýprópýlen skrúfuloki og kísilhlaupþurrkefni. Hvert glas inniheldur annaðhvort 28 eða 120 hörð hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Tafinlar 50 mg hörð hylki

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg hörð hylki

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

26. ágúst 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf