Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTagrisso
ATC-kóðiL01XE
Efniosimertinib mesylate
FramleiðandiAstraZeneca AB

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

TAGRISSO 40 mg filmuhúðaðar töflur

TAGRISSO 80 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

TAGRISSO 40 mg töflur

Hver tafla inniheldur 40 mg osimertinib (sem mesylat).

TAGRISSO 80 mg töflur

Hver tafla inniheldur 80 mg osimertinib (sem mesylat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

TAGRISSO 40 mg töflur

Ljósbrún, 9 mm, kringlótt, tvíkúpt tafla, með „AZ“ og „40“ ígreyptu á annarri hliðinni og hin hliðin er slétt.

TAGRISSO 80 mg töflur

Ljósbrún, 7,25 x 14,5 mm, sporöskjulaga, tvíkúpt tafla, með „AZ“ og „80“ ígreyptu á annarri hliðinni og hin hliðin er slétt.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

TAGRISSO er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, sem er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum og með T790M stökkbreytingu í vaxtarþáttarviðtaka í húðþekju (EGFR).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af krabbameinslyfjameðferð skal hefja meðferð með TAGRISSO .

Þegar verið er að íhuga notkun TAGRISSO sem meðferð við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum er nauðsynlegt að staða

EGFR T790M stökkbreytingar sé ákvörðuð. Staða EGFR T790M stökkbreytingar á að vera ákvörðuð með gildaðri prófunaraðferð (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 80 mg osimertinib einu sinni á sólarhring þar til sjúkdómur versnar eða eiturhrif eru óásættanleg.

Ef skammtur af TAGRISSO gleymist á að taka skammtinn nema næsti skammtur sé áætlaður innan 12 klst.

TAGRISSO má taka inn með eða án matar á sama tíma á hverjum sólarhring.

Aðlögun skammta

Þörf getur verið á skammtahléi og/eða skammtaminnkun byggð á einstaklingsbundu öryggi og þolanleika. Ef skammtaminnkun er nauðsynleg á að minnka skammtinn í 40 mg einu sinni á sólarhring.

Leiðbeiningar um skammtaminnkun vegna eiturhrifa af völdum aukaverkana eru í töflu 1.

Tafla 1 Ráðlagðar skammtabreytingar fyrir TAGRISSO

Mark-

 

Aukaverkuna

 

líffæri

 

Skammtabreytingar

Lungu

 

Millivefsbólga í lungum (ILD)

Hætta á notkun TAGRISSO varanlega

Hjarta

 

QTc-bil lengra en 500 msek. á að

Gerið hlé á meðferð með TAGRISSO þar til QTc-bil

 

 

minnsta kost 2 aðskildum

er styttra en 481 msek. eða náð upphafsgildi ef

 

 

hjartarafritum

upphafsgildi QTc er stærra eða jafnt og 481 msek.,

 

 

 

hefjið aftur meðferð með minni skammti (40 mg)

 

 

Lenging á QTc-bili með einkennum

Hætta á notkun TAGRISSO varanlega

 

 

um verulegar takttruflanir í hjarta

 

Annað

Aukaverkanir af 3. stigi eða hærra

Gerið hlé á meðferð með TAGRISSO í allt að

 

 

 

3 vikur

 

 

Ef aukaverkanir af 3. stigi eða hærra

Hefja má meðferð með TAGRISSO að nýju með

 

 

batna í aukaverkanir af 0-2. stigi

sama skammti (80 mg) eða minni skammti (40 mg)

 

 

eftir að hlé hefur verið gert á

 

 

 

meðferð með TAGRISSO í allt að

 

 

 

3 vikur

 

 

 

Aukaverkanir af 3. stigi eða hærra

Hætta á notkun TAGRISSO varanlega

 

 

sem ekki batna í aukaverkanir af

 

 

 

0-2. stigi eftir að hlé hefur verið gert

 

 

 

á meðferð í allt að 3 vikur

 

a Athugasemd: Alvarleiki aukaverkana er kvarðaður samkvæmt NCI (the National Cancer Institute) CTCEA (Common Terminology Criteria for Adverse Events) útgáfu 4.0.

QTc: QT bil leiðrétt m.t.t. hjartsláttartíðni

Sérstakir sjúklingahópar

Ekki er þörf á að aðlaga skammta vegna aldurs sjúklings, líkamsþyngdar, kyns, kynþáttar og reykingavenjum (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta sérstaklega áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf osimertinibs. Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildar bílirúbín≤ efri mörk eðlilegs gildis (ULN) og aspartatamínótransferasa (AST) >ULN eða heildar bílirúbín >1,0 til 1,5x ULN og hvaða gildi sem er á AST) eða meðalskertrar lifrarstarfsemi (heildar bílirúbín á milli 1,5 til 3 sinnum ULN og hvaða gildi sem er á AST) en gæta skal varúðar þegar þessum sjúklingum er gefið TAGRISSO . Öryggi og verkun lyfsins hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Notkun lyfsins hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi er ekki ráðlögð fyrr en frekari upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta sérstaklega áhrif skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf osimertinibs. Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt til meðalskerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi. Takmörkuð gögn liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi. Öryggi og verkun lyfsins hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með lokastigs

nýrnasjúkdóm [kreatínín úthreinsun (CLcr) <15 ml/mín., reiknuð samkvæmt Cockcroft og Gault jöfnu], eða í skilun. Gæta skal varúðar við meðferð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og lokastigs nýrnabilun (sjá kafla 5.2).

Börn

Öryggi og verkun TAGRISSO hefur ekki verið staðfest hjá börnum eða unglingum yngri en 18 ára. Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Þetta lyf er til inntöku. Gleypa skal töfluna heila með vatni og ekki má mylja, kljúfa eða tyggja hana.

Ef sjúklingurinn getur ekki gleypt töfluna má fyrst leysa hana upp í 50 ml af vatni án kolsýru. Töfluna á að láta í vatnið án þess að mylja hana og hræra síðan í vatninu þar til hún hefur dreifst og drekka samstundis. Skola á glasið með hálfu glasi af vatni til viðbótar og drekka það strax til að tryggja að engar leifar verði eftir. Ekki má bæta við öðrum vökva.

Ef þörf er á lyfjagjöf í magaslöngu um nasir er sama aðferð notuð nema 15 ml eru notaðir fyrir upphaflegu dreifuna og 15 ml til að skola leifarnar. Gefa á þessa 30 ml af vökva samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda magasondunnar með viðeigandi vatnsskolun. Gefa á dreifuna og leifarnar innan 30 mínútna frá því töflurnar eru settar í vatn.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má nota jóhannesarjurt samhliða TAGRISSO (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stöðu EGFR T790M stökkbreytingar

Þegar verið er að íhuga notkun TAGRISSO sem meðferð við staðbundnu langt gengnu eða með meinvörpum lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð er mikilvægt að staða EGFR T790M stökkbreytingar sé ákvörðuð. Nota skal gildaða prófunaraðferð og nota annaðhvort DNA úr æxlisvefjasýni eða æxlis DNA úr blóði (ctDNA) sem fæst úr plasmasýni.

Eingöngu skal nota öflug, áreiðanleg og næm próf sem sannað hafa notagildi sitt til að ákvarða stöðu T790M-stökkbreytinga á DNA úr æxli (úr vefjasýni eða plasmasýni).

Jákvæð niðurstaða T790M-stökkbreytingar með prófi sem annaðhvort byggir á vefjasýni eða plasmasýni bendir til að hægt sé að nota meðferð með TAGRISSO. Hins vegar ef notað er próf sem byggir á ctDNA úr plasmasýni og það er neikvætt er ráðlegt að fylgja því eftir með vefjaprófi þegar það er mögulegt vegna mögulega falskra neikvæðra niðurstaðna við notkun prófa á plasmasýni.

Millivefslungnasjúkdómur

Greint hefur verið frá alvarlegum, lífshættulegum eða banvænum millivefslungnasjúkdómi eða aukaverkunum sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (svo sem millivefsbólgu í lungum) hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með TAGRISSO í klínískum rannsóknum. Í flestum tilvikum batnaði eða hvarf sjúkdómurinn þegar meðferð var stöðvuð. Sjúklingar með fyrri sögu um millivefslungnasjúkdóm, millivefslungnasjúkdóm vegna lyfja, millivefsbólgu í lungum vegna geisla sem þurfti að nota meðferð með sterum við eða með einhver merki um virkan millivefslungnasjúkdóm máttu ekki taka þátt í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Greint var frá millivefslungnasjúkdómi eða aukaverkunum sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (svo sem millivefsbólgu í lungum) hjá 3,5% og 0,6% voru banvæn hjá 833 sjúklingum sem fengu TAGRISSO í AURA rannsóknum. Tíðni millivefslungnasjúkdóms var 8,2% hjá sjúklingum af japönskum kynþætti, 1,9% hjá sjúklingum af asískum kynþætti og 2,9% hjá sjúklingum sem ekki voru asískir (sjá kafla 4.8).

Alla sjúklinga með brátt og/eða óútskýrða versnandi lungnastarfsemi (mæði, hósta, hita) skal skoða vandlega til að útiloka millivefslungnasjúkdóm. Stöðva skal meðferð með lyfinu meðan sjúklingurinn er rannsakaður. Ef sjúklingur greinist með millivefslungnasjúkdóm skal stöðva meðferð með TAGRISSO varanlega og hefja skal viðeigandi meðferð eins og þörf er á.

Lenging á QTc-bili

Lenging á QTc-bili kemur fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með TAGRISSO. Lenging QTc-bils getur leitt til aukinnar hættu á hjartsláttarglöpum slegils (t.d. torsade de pointes) eða skyndilegum dauða. Hvorki var greint frá takttruflunum í AURAex né í AURA2 (sjá kafla 4.8). Sjúklingar með klínískt mikilvæg frávik í takti og leiðni mælt með hjartarafriti í hvíld (t.d. QTc-bil lengra en 470 ms) voru ekki tækir í þessar rannsóknir (sjá kafla 4.8).

Forðast á notkun osimertinibs þegar það er mögulegt hjá sjúklingum með meðfætt langt QT heilkenni. Íhuga skal reglubundið eftirlit með hjartarafritum og blóðsöltum hjá sjúklingum með hjartabilun, óeðlileg blóðsölt eða þeim sem nota lyf sem þekkt er að lengja QTc-bilið. Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem fá QTc-bil lengra en 500 msek. á a.m.k. 2 aðskildum hjartarafritum þar til QTc-bilið er orðið styttra en 481 msek. eða hefur batnað að upphafsgildi ef QTc-bilið er lengra en eða jafnt og 481 msek., hefja á síðan aftur meðferð með TAGRISSO með minni skömmtum eins og lýst er í

töflu 1. Hætta á meðferð með osimertinibi varanlega hjá sjúklingum sem fá lengingu QTc-bils ásamt einhverju af eftirfarandi: Torsade de pointes, margbreytilegum sleglahraðtakti, einkennum um alvarlegar takttruflanir.

Breytingar í samdráttarhæfni hjarta

Í kínískum rannsóknum minnkar útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) um 10% eða meira og fall um minna en 50% kom fram hjá 4,0% (26/655) sjúklinga sem fengu TAGRISSO og þar sem LVEF var metið í upphafi og að minnsta kosti einu sinni í eftirfylgni. Á grundvelli upplýsinga úr fyrirliggjandi klínískum rannsóknum er ekki hægt að sýna fram á orsakatengsl á milli breytinga í samdráttarhæfni hjarta og TAGRISSO. Íhuga skal eftirlit með hjarta, þar með talið mat á LVEF í upphafi og meðan á meðferð stendur, hjá sjúklingum með áhættuþætti hjartasjúkdóma og hjá þeim sem eru með kvilla sem geta haft áhrif á LVEF. Hjá sjúklingum sem fá vísbendingar/einkenni frá hjarta meðan á meðferð stendur skal íhuga eftirlit með hjarta, þar með talið mat á LVEF.

Glærubólga

Tilkynnt var um glærubólgu hjá 0,7% (n=6) þeirra 833 sjúklinga sem fengu meðferð með TAGRISSO í AURA rannsóknunum. Vísa skal sjúklingum sem fá vísbendingar um og einkenni sem benda til glærubólgu, svo sem bráða eða versnandi: augnbólgu, táramyndun, ljósnæmi, þokusýn, augnverk og/eða rauð augu tafarlaust til sérfræðings í augnlækningum (sjá kafla 4.2, töflu 1).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir vegna lyfjahvarfa

Öflugir C3A4 virkjar geta minnkað útsetningu fyrir osimertinibi. Osimertinib getur aukið útsetningu fyrir BCRP hvarfefnum.

Virk efni sem aukið geta plasmaþéttni osimertinibs

Rannsóknir in vitro hafa sýnt fram á að 1. stigs umbrot osimertinibs er fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5. Í klínískri rannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum hafði samhliðagjöf með 200 mg af itraconazoli tvisvar á sólarhring (öflugur CYP3A4 hemill), engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir osimertinibi (flatarmál undir ferli (AUC) jókst um 24% og Cmax minnkaði um 20%). Því eru CYP3A4 hemlar ekki líklegir til að hafa áhrif á útsetningu fyrir osimertinibi. Ekki hafa verið borin kennsl á fleiri umbrotsensím.

Virk efni sem geta dregið úr plasmaþéttni osimertinibs

Í klínískri rannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum minnkaði AUC osimertinibs við jafnvægi um 78% við samhliðagjöf rifampicins (600 mg á sólarhring í 21 sólarhring). Á svipaðan hátt minnkaði útsetning fyrir umbrotsefni AZ5104 um 82% fyrir AUC og 78% fyrir Cmax. Ráðlagt er að forðast samhliðanotkun TAGRISSO með öflugum CYP3A virkjum (t.d. fenytoin, rifampicin og

carbamazepin). Meðalöflugir CYP3A4 virkjar (t.d. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) geta einnig dregið úr útsetningu fyrir osimertinibi og nota skal þá með varúð eða forðast notkun þeirra ef mögulegt er. Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi þannig að hægt sé að ráðleggja skammtaaðlögun TAGRISSO. Samhliðanotkun jóhannesarjurtar er frábending (sjá kafla 4.3).

Áhrif virkra efna í lyfjum sem lækka sýrustig í maga á osimertinib

Í klínískri lyfjahvarfarannsókn leiddi samhliðanotkun omeprazols ekki til klínískt mikilvægra breytinga á útsetningu fyrir osemertinibi. Nota má lyf sem breyta sýrustigi í maga samhliða TAGRISSO án allra takmarkana.

Virk efni sem TAGRISSO getur haft áhrif á þéttni í plasma hjá

Byggt á rannsóknum in vitro er osimertinib samkeppnishemill á BCRP flutningsprótein.

Íklínískri rannsókn á lyfjahvörfum jókst AUC um 35% og Cmax um 72% fyrir rosuvastatin við samhliðanotkun TAGRISSO og rosuvastatins (næmt BCRP hvarfefni). Sjúklingar sem nota samhliða lyf þar sem dreifing og brotthvarf er háð BCRP og eru með þröngan lækningarlegan stuðul skulu vera undir nákvæmu eftirliti varðandi einkenni um breyttan þolanleika fyrir lyfinu sem notað er samhliða vegna aukinnar útsetningar meðan verið er að nota TAGRISSO (sjá kafla 5.2).

Íklínískri rannsókn á lyfjahvörfum minnkaði AUC um 9% og Cmax um 23% fyrir simvastatin við samhliðanotkun TAGRISSO og simvastatins (næmt CYP3A4 hvarfefni). Þessar breytingar eru litlar og ekki líklegar til að vera klínískt marktækar. Klínískar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir með hvarfefnum CYP3A4 eru ólíklegar. Pregnane X viðtaka (PXR) stýrðar ensímmilliverkanir aðrar en CYP3A4 hafa ekki verið rannsakaðar. Ekki er hægt að útiloka hættu á minnkaðri útsetningu fyrir hormónagetnaðarvörnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan á meðferð með TAGRISSO stendur. Ráðleggja skal sjúklingum að nota örugga getnaðarvörn í eftirfarandi tímabil eftir að meðferð með lyfinu lýkur: a.m.k. 2 mánuðir hjá konum og 4 mánuðir hjá körlum. Ekki er hægt að útiloka hættu á minnkaðri útsetningu fyrir hormónagetnaðarvörnum.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun osimertinibs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (fósturdauða, skertan fósturvöxt og nýburadauða, sjá kafla 5.3). Miðað við verkunarhátt og gögn úr forklínískum rannsóknum gæti osimertinib valdið fóstrinu skaða þegar lyfið er notað á meðgöngu. Ekki má nota TAGRISSO á meðgöngu nema meðferð með osimertinibi sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort osimertinib eða umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um útskilnað osimertinibs eða umbrotsefna þess í móðurmjólk dýra. Þó greindust osimertinib og umbrotsefni þess hjá afkvæmum á spena og áhrif á vöxt afkvæma og lifun komu fram (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir barn á brjósti. Stöðva á brjóstagjöf meðan á meðferð með TAGRISSO stendur.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif TAGRISSO á frjósemi hjá mönnum. Niðurstöður úr dýrarannsóknum hafa sýnt að osimertinib hefur áhrif á æxlunarfæri karla og kvenna og gæti skert frjósemi (sjá

kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TAGRISSO hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Rannsóknir á sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með EGFR T790M stökkbreytingu sem áður hafa fengið meðferð með EGFR TKI (kínasa hemli á vaxtarþáttarviðtaka í húðþekju)

Eftirfarandi upplýsingar endurspegla útsetningu fyrir TAGRISSO hjá 690 sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og EGFR T790M stökkbreytingu sem höfðu áður fengið meðferð með EGFR TKI. Sjúklingarnir fengu 80 mg skammt af TAGRISSO á sólarhring í einni slembiraðaðri fasa III rannsókn (AURA3 - annað val eingöngu) og í 2 rannsóknum með stökum armi (AURAex og AURA2 - annað val eða síðar) (sjá kafla 5.1). Í AURA3 var miðgildi meðferðarlengdar með rannsóknarlyfi 8,1 mánuður hjá sjúklingum í TAGRISSO arminum (n=279) og 4,2 mánuðir hjá sjúklingum í hópi sem fékk krabbameinslyfjameðferð (n=136). Meirihluti sjúklinga í samanteknum fasa II rannsóknum höfðu áður fengið kröftuga meðferð: 68% höfðu áður fengið að minnsta kosti 2 meðferðir og 46% höfðu áður fengið 3 eða fleiri fyrri meðferðir. Til viðbótar við meðferð með EGFR-TKI höfðu um það bil tveir þriðju (63%) sjúklinga áður fengið krabbameinslyfjameðferð með platínu. Heildarmiðgildi meðferðarlengdar með rannsóknarlyfi í AURAex og AURA2 var 13 mánuðir (n=411). Flestar aukaverkanir voru af 1. eða 2. stigi að alvarleika. Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá voru niðurgangur (44%) og útbrot (41%). Aukaverkanir af 3. og 4. stigi í báðum rannsóknum voru 26% og 2%, í sömu röð. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með TAGRISSO 80 mg einu sinni á sólarhring voru skammtar minnkaðir vegna aukaverkana hjá 2,3% sjúklinganna. Hjá 6,5% var meðferð hætt vegna aukaverkana eða óeðlilegra rannsóknaniðurstaðna.

Sjúklingar með sögu um millivefslungnasjúkdóm, millivefslungnasjúkdóm vegna lyfja, geislunarlungnabólgu (radiation pneumonitis), sem þurfti meðferð með sterum eða einhverjar vísbendingar um klínískt virkan millivefslungnasjúkdóm voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Sjúklingar með klínískt mikilvægan afbrigðileika í hjartslætti og leiðni sem komu fram við hjartarafrit í hvíld (ECG) (t.d. QTc-bil lengra en 470 ms) voru útilokaðir frá þessum rannsóknum. LVEF var metið við skimun og á 12 vikna fresti eftir það.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 2 hefur aukaverkunum verið raðað eftir tíðniflokkum og eftir því sem mögulegt var á grundvelli tíðni sambærilegra aukaverkana í tilkynningum frá sameinuðum upplýsingagrunni frá 690 sjúklingum með EGFR T790M stökkbreytingu sem áður höfðu fengið meðferð og sem fengu 80 mg af TAGRISSO á sólarhring í AURA3, AURAex og AURA 2 rannsóknum.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt líffæraflokkun MedDRA. Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum raðað eftir tíðni, með algengustu aukaverkunina fyrst. Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir taldar upp eftir minnkandi alvarleika. Að auki er tíðni hverrar aukaverkunar byggð á CIOMS III flokkun og er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tafla 2 dregur saman aukaverkanir frá rannsóknunum AURAex (fasi 2), AURA 2 og AURA3 hjá sjúklingum sem fengu að minnsta kosti einn skammt af TAGRISSO.

Tafla 2. Aukaverkanir sem greint var frá í AURAa rannsóknum

Flokkun eftir

MedDRA heiti

CIOMS lýsing /

Tíðni af

líffærum skv.

 

heildartíðni (öll

3.-4. CTCAE stigi

MedDRA

 

CTCAE stig)b

eða hærra

Öndunarfæri,

Millivefs-

Algengar (3,2%)d

1,3%

brjósthol og miðmæti

lungnasjúkdómurc

 

 

Flokkun eftir

MedDRA heiti

CIOMS lýsing /

Tíðni af

líffærum skv.

 

heildartíðni (öll

3.-4. CTCAE stigi

MedDRA

 

CTCAE stig)b

eða hærra

Meltingarfæri

Niðurgangur

Mjög algengar (44%)

1,0%

 

 

 

 

 

Munnbólga

Mjög algengar (15%)

0%

 

 

 

 

Augu

Glærubólgae

Sjaldgæfar (0,9%)

0%

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrotf

Mjög algengar (41%)

0,5%

 

Þurr húðg

Mjög algengar (29%)

0%

 

Naglgerðisbólgah

Mjög algengar (27%)

0%

 

Kláðii

Mjög algengar (15%)

0%

Rannsókna-

Lenging QTc-bilsj

Sjaldgæfar (0,7%)

 

niðurstöður

 

 

 

(Útkoma byggð á

Fækkun blóðflagnak

Mjög algengar (54%)

2,1%

niðurstöðum prófa

 

 

 

sýnt sem breytingar á

 

 

 

CTCAE stigum)

 

 

 

 

Fækkun hvítra blóðkornak

Mjög algengar (66%)

2,4%

 

 

 

 

 

Fækkun daufkyrningak

Mjög algengar (32%)

4,3%

aGögnum er safnað saman úr fasa 3 (AURA3) og fasa 2 (AURAex og AURA 2) rannsóknum; aðeins aukaverkanir fyrir sjúklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af TAGRISSO eru taldar upp.

bNCI (the National Cancer Institute) CTCEA (Common Terminology Criteria for Adverse Events) útgáfa 4.0.

cFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Millivefslungnasjúkdómur og bólga í lungum.

d4 tilvik (banvæn) af CTCAE 5. stigi voru tilkynnt.

eFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Glærubólga, depilglærubólga, glærufleiður, glæruþekjugalli, glærugalli.

fFelur í sér tilvik sem greint var frá innan flokksins fyrir aukaverkunina útbrot: Útbrot, almenn útbrot, útbrot með roða, dröfnuútbrot, dröfnuörðuútbrot, örðuútbrot, útbrot með graftarbólum, roðaþot, hárslíðursbólga, þrymlabólur, húðbólga og húðbólga sem líkist þrymlabólum.

gFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Þurr húð, sprungur í húð, vefjaþurrkur, exem.

hFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Kvilli í naglbeði, bólga í naglbeði, eymsli í naglbeði, litabreytingar á nöglum, naglaröskun, eiturverkun á neglur, visnun nagla, naglasýking, naglarákir, stökkar neglur, naglarlos, naglmissir, naglgerðisbólga.

iFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Kláði, útbreiddur kláði, kláði á augnlokum.

jFelur í sét tilvik hjá sjúklingum sem fengu QTcF lengingu >500 ms.

kSýnir tíðni rannsóknaniðurstaðna, ekki tilkynntra aukaverkana.

Tafla 3. Aukaverkanir í AURA3a rannsókninni

Flokkun eftir líffærum

TAGRISSO

Krabbameinslyfjameðferð

skv. MedDRA

heildartíðni

(pemetrexed/cisplatin eða

 

 

(N=279)

pemetrexed/carboplatin)

 

 

 

 

heildartíðni

 

 

 

 

 

(N=136)

NCI stig

Öll stig

 

Stig 3 eða

Öll stig

 

Stig 3 eða

 

(%)

 

hærra (%)

(%)

 

hærra (%)

Valið MedDRA heiti

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

Millivefslungnasjúkdómurb,c

3,6

 

0,4

0,7

 

0,7

Augu

 

 

 

 

 

 

Glærubólgad

1,1

 

0,7

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur

 

1,1

 

1,5

Munnbólga

 

 

1,5

Flokkun eftir líffærum

TAGRISSO

Krabbameinslyfjameðferð

skv. MedDRA

heildartíðni

(pemetrexed/cisplatin eða

 

 

(N=279)

pemetrexed/carboplatin)

 

 

 

 

heildartíðni

 

 

 

 

 

(N=136)

NCI stig

Öll stig

 

Stig 3 eða

Öll stig

 

Stig 3 eða

 

(%)

 

hærra (%)

(%)

 

hærra (%)

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Útbrote

 

0,7

5,9

 

Þurr húðf

 

4,4

 

Naglagerðisbólgag

 

1,5

 

Kláðih

 

5,1

 

Rannsóknaniðurstöður

1,4

 

0,7

 

Lenging QTc bilsi

 

 

 

 

 

 

(Útkoma byggð á niðurstöðum prófa sýnt sem breytingar á CTCAE stigum)

Fækkun blóðflagnaj

0,7

7,4

 

 

 

 

 

Fækkun hvítra blóðkornaj

1,1

5,3

 

 

 

 

 

Fækkun daufkyrningaj

2,2

aGögnum er safnað saman úr AURA3 rannsókninni; aðeins aukaverkanir fyrir sjúklinga sem fengu að minnsta kosti einn skammt af TAGRISSO eru taldar upp.

bFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Millivefslungnasjúkdómur og lungnabólga.

c1 tilvik (banvænt) af CTCAE 5. stigi var tilkynnt.

dFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Glærubólga, depilglærubólga, glærufleiður, glæruþekjugalli, glærugalli.

eFelur í sér tilvik sem greint var frá innan flokksins fyrir aukaverkunina útbrot: Útbrot, almenn útbrot, útbrot með roða, dröfnuútbrot, dröfnuörðuútbrot, örðuútbrot, útbrot með graftarbólum, roðaþot, hárslíðursbólga, þrymlabólur, húðbólga og húðbólga sem líkist þrymlabólum.

fFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Þurr húð, sprungur í húð, vefjaþurrkur, exem.

gFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Naglaröskun, kvilli í naglbeði, bólga í naglbeði, eymsli í naglbeði, litabreytingar á nöglum, naglaröskun, visnun nagla, naglasýking, naglarákir, stökkar neglur, naglarlos, naglmissir, naglgerðisbólga.

hFelur í sér tilvik sem greint var frá innan safnflokkanna: Kláði, útbreiddur kláði, kláði á augnlokum.

iFelur í sér tilvik hjá sjúklingum sem fengu QTcF lengingu >500 ms.

jSýnir tíðni rannsóknaniðurstaðna, ekki tilkynntra aukaverkana.

Öryggisniðurstöður í stökum armi fasa 2 AURAex og AURA2 rannsóknunum voru almennt í samræmi við þær sem komu fram í TAGRISSO hópi AURA3. Engin óvænt eiturverkun til viðbótar hefur komið fram og aukaverkanir hafa verið jafnaðar hvað varðar gerð, alvarleika og tíðni.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Millivefslungasjúkdómur

Í AURA rannsóknum var tíðni millivefslungnasjúkdóms 8,2% hjá sjúklingum af japönskum kynþætti, 1,9% sjá sjúklingum af asískum kynþætti en ekki japönskum og 2,9% hjá sjúklingum sem ekki voru af asískum kynþætti. Miðgildi tíma þar til millivefslungnasjúkdómur eða aukaverkanir sem líkjast millivefslungnasjúkdómi komu fram var 2,8 mánuðir (sjá kafla 4.4).

Lenging á QTc-bili

Af 833 sjúklingum í AURA rannsóknum sem fengu meðferð með 80 mg af TAGRISSO reyndust 0,7% (n=6) sjúklinga hafa QTc-bil lengra en 500 msek. og hjá 2,9% sjúklinga (n=24) var aukning frá upphafsgildi QTc lengra en 60 msek. Greining á lyfjahvörfum TAGRISSO spáði fyrir um aukningu á lengingu QTc-bils sem væri háð þéttni. Ekki var greint frá takttruflunum sem tengdust QTc-bili í AURA rannsóknunum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Áhrif á meltingarfæri

Í AURA rannsóknunum var greint frá niðurgangi hjá 43,5% sjúklinga, af þeim voru 36,8% tilvika af 1. stigi, 5,5% af 2. stigi og 1,0% af 3. stigi, ekkert tilvikanna var af 4. eða 5. stigi. Minnka þurfi skammta hjá 0,3% sjúklinga og gera þurfti skammtahlé hjá 0,7% sjúklinga. Eitt tilvik (0,1%) leiddi til stöðvun meðferðar. Í AURA3 var miðgildi tíma þar til aukaverkanir komu fram 22 dagar og 2. stigs aukaverkanirnar vöruðu í að miðgildi 5,5 daga.

Aldraðir

Í AURA3 (n=279) voru 41% sjúklinga 65 ára og eldri, þar af voru 15% 75 ára og eldri. Borið saman við yngri þátttakendur (<65) höfðu fleiri þátttakendur ≥65 ára tilkynnt um aukaverkanir sem leiddu til aðlögunar á skammti rannsóknarlyfs (skammtahlé eða skammtaminnkun) (5,3% samanborið við 4,2%). Tegundir aukaverkana sem tilkynnt var um voru svipaðar óháð aldri. Eldri sjúklingar tilkynntu frekar um aukaverkanir af 3. stigi eða hærra borið saman við yngri sjúklinga (5,3% samanborið við 2,4%). Enginn heildarmunur á virkni sást milli þessara þátttakenda og yngri þátttakenda. Samræmi var í mynstri öryggis og verkunar í greiningunni á fasa 2 AURA rannsóknunum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum á TAGRISSO fékk takmarkaður fjöldi sjúklinga meðferð með sólarhringsskammti allt að 240 mg án skammtatakmarkandi eiturhrifa. Í þessum rannsóknum kom fram aukin tíðni og meiri alvarleiki nokkurra dæmigerðra aukaverkana af völdum EGFR-TKI (fyrst og fremst niðurgangur og húðútbrot) hjá sjúklingum sem voru á meðferð með TAGRISSO 160 mg og 240 mg á sólarhring, samanborið við 80 mg skammtinn. Takmörkuð reynsla er af ofskömmtun fyrir slysni hjá mönnum. Um var að ræða einangruð tilvik þar sem sjúklingar tóku viðbótar sólarhringsskammt af TAGRISSO fyrir mistök án klínískra afleiðinga.

Engin sértæk meðferð við ofskömmtun TAGRISSO er til. Ef grunur leikur á ofskömmtun skal stöðva meðferð með TAGRISSO og hefja meðferð við einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE35.

Verkunarháttur

Osimertinib er týrósín kínasa hemill (TKI). Það er óafturkræfur hemill vaxtarþáttarviðtaka í húðþekju (EGFR) með næmis-stökkbreytingum (EGFRm) og TKI-ónæmis stökkbreytingu T790M.

Lyfhrif

Rannsóknir in vitro hafa sýnt fram á að osimertinib hefur mikla virkni og hamlandi verkun gegn vaxtarþáttarviðtökum í húðþekju (EGFR) í öllum klínískt mikilvægum frumulínum lungnakrabbameins sem ekki er af smáfrumugerð, sem eru næmis-stökkbreyttar (EGFRm) og með stökkbreytingu T790 (sýnilegur IC50s frá 6 nM til 54 nM gegn fosfó-EGFR). Þetta leiðir til hömlunar á frumuvexti þótt töluvert minni virkni sjáist gegn EGFR í frumulínum af villigerð (sýnilegur IC50s frá 480 nM til 1,8 μM gegn fosfó-EGFR). Gjöf osimertinibs til inntöku in vivo leiddi til minnkunar æxlis bæði í græðlingum með EGFRm og lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð með T790M og í erfðabreyttum músalungnaæxlislíkönum.

Raflífeðlisfræði hjarta

Möguleg lenging QTc-bils af völdum TAGRISSO var metin hjá 210 sjúklingum sem fengu osimertinib 80 mg á sólarhring í AURA2. Röð hjartarafrita var safnað eftir stakan skammt og við jafnvægi til að meta áhrif osimertinib á QTc-bil. Greining á lyfjahvörfum spáði fyrir um lyfjatengda lengingu á QTc-bili um 14 msek. við 80 mg með efri mörk 16 msek (90% CI).

Verkun og öryggi

Sjúklingar með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með T790M stökkbreytingu sem hafa fengið meðferð áður-AURA3

Sýnt var fram á verkun og öryggi TAGRISSO við meðferð hjá sjúklingum með staðbundið langt gengið lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, eða með meinvörpum og með T790M stökkbreytingu þar sem sjúkdómur hafði versnað, meðan á meðferð með EGFR TKI-hemli stóð eða eftir meðferð, í slembiraðaðri, opinni fasa III rannsókn með virkum samanburði (AURA3). Allir sjúklingar þurftu að hafa lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð með EGFR T790M stökkbreytingu sem greint var með cobas EGFR stökkbreytingaprófi sem framkvæmt var á rannsóknarstofu fyrir slembiröðun. Staða T790M stökkbreytingar var einnig metin með ctDNA sem fæst úr plasmasýni meðan á skimun stóð. Aðalmæliniðurstaða virkni var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS), metið af rannsakanda. Aðrar mæliniðurstöður virkni voru hlutlægt svörunarhlutfall (ORR), varanleiki svörunar (DoR) og heildarlifun (OS), metið af rannsakanda.

Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 2:1 (TAGRISSO: tvöföld krabbameinslyfjameðferð með platínu) til að fá TAGRISSO (n=279) eða tvöfalda krabbameinslyfjameðferð með platínu (n=140). Slembiröðun var lagskipt eftir kynstofni (asískir og ekki af asískum kynstofni). Sjúklingar í TAGRISSO hópnum fengu 80 mg af TAGRISSO til inntöku einu sinni á sólarhring þar til þeir þoldu meðferðina ekki lengur eða ef rannsakandi ákvað að sjúklingurinn hefði ekki lengur klínískan ávinning af meðferðinni. Krabbameinslyfjameðferð samanstóð af pemetrexed 500 mg/m2 ásamt carboplatin AUC5 eða pemetrexed 500 mg/m2 ásamt cisplatin 75 mg/m2 á degi 1 í hverri 21 dags meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur. Ef sjúkdómur sjúklings hafði ekki versnað eftir fjórar lotur af krabbameinslyfjameðferð með platínu gátu fengið viðhaldsmeðferð með pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 á degi 1 í hverri 21 dags meðferðarlotu). Þátttakendur í krabbameinslyfjahópnum sem fengu hlutlæga versnun skv. geislagreiningu (metið af rannsakanda og staðfest með áliti sjálfstæðrar myndgreiningar) fengu tækifæri til að hefja meðferð með TAGRISSO.

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni sjúkdóms í upphafi hjá heildarþýði rannsóknarinnar eru: miðgildi aldurs 62 ár, ≥75 ára (15%), konur (64%), hvítir (32%), asískir (65%), hafa aldrei reykt (68%), færnistuðull 0 eða 1 (100%) skv. WHO. Fimmtíu og fjögur af hundraði (54%) sjúklinganna höfðu meinvörp í líffærum utan brjósthols, þar með talið 34% með meinvörp í miðtaugakerfi (greint með meinsemd í miðtaugakerfi í upphafi, sjúkrasögu og/eða fyrri skurðaðgerðum og/eða fyrri geislameðferð við meinvörpum í miðtaugakerfi) og 23% með meinvörp í lifur. Fjörtíu og einn af hundraði (41%) sjúklinga hafði meinvörp í beinum.

AURA3 sýndi tölfræðilega marktækan ávinning í lifun án versnunar sjúkdóms hjá sjúklingum sem fengu meðferð með TAGRISSO samanborið við krabbameinslyfjameðferð. Niðurstöður virkni frá AURA3 eftir mati rannsakanda eru teknar saman í töflu 4 og í Kaplan-Meier riti yfir lifun án versnunar sjúkdóms sem kemur fram í mynd 1. Upplýsingar um heildarlifun voru ekki enn fyrirliggjandi þegar upphafsgreining á heildarlifun var gerð.

Tafla 4. Niðurstöður virkni frá AURA3 byggt á mati rannsakanda

Mæling virkni

TAGRISSO

Krabbameinslyfja-

 

(N=279)

meðferð

 

 

(N=140)

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika (% fyrirliggjandi (maturity))

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Miðgildi, mánuðir (95% CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

HR (95% CI); p-gildi

0,30 (0,23; 0,41); p-gildi <0,001

 

 

 

 

Heildarlifun1

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla (% fyrirliggjandi (maturity))

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar, mánuðir (95% CI)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

 

 

 

 

HR (95% CI); p-gildi

0,72 (0,48; 1,09); p-gildi = 0,121

 

 

 

 

Hlutlægt svörunarhlutfall2

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi svarana, svörunarhlutfall (95% CI)

 

71% (65; 76)

 

31% (24; 40)

 

 

 

 

 

Líkindahlutfall (95% CI); p-gildi

5,4 (3,5; 8,5); p-gildi <0,001

 

 

 

 

Varanleiki svörunar (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Miðgildi, mánuðir (95% CI)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR=Áhættuhlutfall; CI=öryggisbil; NC=ekki reiknanlegt

Allar niðurstöður um virkni byggjast á mati rannsakanda skv. RECIST

1Fyrsta greining á heildarlifun var gerð u.þ.b. 4 mánuðum eftir fyrstu greiningu á lifun án versnunar sjúkdóms (PFS). Greiningin á heildarlifun (OS) var ekki leiðrétt fyrir hugsanlegri truflandi áhrifum víxlunar (94 [67%] sjúklingar í krabbameinslyfjahópi fengu síðar meðferð með osimertinibi).

2 Niðurstöður hlutlægs svörunarhlutfalls (ORR) og varanleika svörunar (DoR) byggt á mati rannsakanda eru í samræmi við niðurstöður sem fengust með blinduðu sjálfstæðu miðlægu mati ( BICR, Blinded Independent Central Review); ORR skv. BICR mati var 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] fyrir osimertinib og 34,3% [95% CI: 26,5; 42,8] fyrir krabbameinslyfjameðferð; DoR skv. BICR mati var 11,2 mánuðir (95% CI: 8,3; NC) fyrir osimertinib og 3,1 mánuður (95% CI: 2,9; 4,3) fyrir krabbameinslyfjameðferð.

Mynd 1. Kaplan-Meier rit yfir lifun án versnunar sjúkdóms byggt á mati rannsakanda í AURA3

Næmnigreining á lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) var byggð á BICR-mati (Blinded Independent Central Review) og sýndi miðgildi tíma PFS 11,0 mánuði hjá TAGRISSO samanborið við 4,2 mánuði hjá krabbameinslyfjameðferð. Greiningin sýndi meðferðarvirkni (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) í samræmi við það sem kom fram í mati rannsakanda.

Ávinningur í PFS sem hafði klíníska þýðingu með áhættuhlutfall lægra en 0,5 sem kom sjúklingum sem fengu TAGRISSO til góða, samanborið við þá sem fengu krabbameinslyfjameðferð, var í samræmi við það sem kom fram hjá öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum þar sem greining fór fram, þ.m.t. kynstofn, aldur, kyn, reykingasaga og EGFR stökkbreyting (Exon 19 brottfall og L858R).

Upplýsingar um virkni á meinvörp í miðtaugakerfi í AURA3 rannsókninni

Sjúklingar með einkennalaus, stöðug meinvörp í heila sem þurftu ekki stera í að minnsta kosti 4 vikur fyrir upphaf rannsóknarmeðferðar töldust hæfir fyrir slembiröðun rannsóknarinnar. BICR mat á verkun á miðtaugakerfi samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 í undirhópi 116/419 (28%) sjúklinga sem greindust með meinvörp í miðtaugakerfi á heilariti í upphafi er tekið saman í töflu 5.

Tafla 5. Verkun á miðtaugakerfi byggð á BICR mati hjá sjúklingum með meinvörp í miðtaugakerfi á heilariti í upphafi í AURA3

Mæling virkni

 

TAGRISSO

Krabbameinslyfjameðferð

 

 

 

 

Hlutlægt svörunarhlutfall í miðtaugakerfi1

 

 

 

 

 

Svörunarhlutfall í

 

 

31% (5/16)

miðtaugakerfi % (n/N)

 

70% (21/30)

 

 

 

 

 

 

Mæling virkni

 

TAGRISSO

 

Krabbameinslyfjameðferð

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

(51; 85)

 

(11%; 59%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkindahlutfall (95% CI); p-gildi

 

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

 

 

Varanleiki svörunar á miðtaugakerfi2

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi, mánuðir (95% CI)

 

8,9 (4,3; NC)

 

5,7 (NC; NC)

 

 

 

 

 

Stjórn á sjúkdómi í miðtaugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi með stjórn á sjúkdómi í

 

 

 

miðtaugakerfi

87% (65/75)

 

68% (28/41)

Hlutfall stjórnunar á sjúkdómi

(77; 93)

 

(52; 82)

 

 

 

 

Líkindahlutfall (95% CI); p-gildi

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms í

N=75

 

N=41

miðtaugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika (% fyrirliggjandi

 

 

 

(maturity))

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Miðgildi, mánuðir (95% CI)

11,7 (10; NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95% CI); p-gildi

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Hlutlægt svörunarhlutfall og varanleiki svörunar í miðtaugakerfi ákvarðað samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 með CNS BICR mati hjá þýði sem hæft var fyrir mat (mælanleg vefjaskemmd í miðtaugakerfi með BICR mati í upphafi) n=30 fyrir TAGRISSO og n=16 fyrir krabbameinslyfjameðferð

2Eingöngu byggt á sjúklingum sem svöruðu meðferð; vananleiki svörunar (DoR) skilgreindur sem tíminn frá dagsetningu fyrstu skjalfestu svörunar (fullkomin svörun eða svörun að hluta til) fram að versnun eða dauða; stjórn á sjúkdómi skilgreind sem hluti sjúklinga sem svara meðferð (fullkomin svörun eða svörun að hluta til) eða stöðugur sjúkdómur ≥ 6 vikur

3Lifun án versnunar sjúkdóms í miðtaugakerfi samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 með CNS BICR mati í heildargreiningu á þýði (mælanlegar og ekki mælanlegar vefjaskemmdir í miðtaugakerfi í upphafi með BICR mati) n=75 fyrir TAGRISSO og n=41 fyrir krabbameinslyfjameðferð

Áhættuhlutfall (HR) <1 kemur TAGRISSO til góða

Fyrirfram skilgreindur undirhópur eftir stöðu meinvarpa í miðtaugakerfi við upphaf rannsóknar var metinn í AURA3 og er sýndur í mynd 2.

Mynd 2. Heildarlifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt mati rannsakanda eftir stöðu meinvarpa í miðtaugakerfi við upphaf rannsóknar, Kaplan-Meier rit (greining allra upplýsinga) í AURA3

AURA3 sýndi tölfræðilega marktækan ávinning í lifun án versnunar sjúkdóms hjá sjúklingum sem fengu TAGRISSO samanborið við þá sem fengu krabbameinslyfjameðferð, óháð stöðu meinvarpa í miðtaugakerfi við upphaf rannsóknar.

Niðurstöður tilkynntar af sjúklingum

Tilkynningum um einkenni frá sjúklingum og um heilbrigðistengd lífsgæði (HRQL) var safnað rafrænt með því að nota EORTC QLQ-C30 og einingu fyrir lungnakrabbamein (EORTC QLQ-LC13). LC13 var í upphafi metið einu sinni í viku fyrstu 6 vikurnar, síðan á 3 vikna fresti fyrir og eftir versnun. C30 var metið á 6 vikna fresti fyrir og eftir versnun.

Greining á lykileinkennum lungnakrabbameins

TAGRISSO dró úr einkennum lungnakrabbameins sem sjúklingar tilkynntu um samanborið við krabbameinslyfjameðferð með því að sýna fram á tölfræðilega marktæka meðalbreytingu frá upphafsgildi samanborið við krabbameinslyfjameðferð á heildartímabilinu frá slembiröðun í 6 mánuði fyrir 5 fyrirfram skilgreind aðaleinkenni sem sjúklingar tilkynntu um (minni matarlyst, hósti, brjóstverkur, mæði og þreyta) eins og sýnt er í töflu 6.

Tafla 6. Blandað líkan endurtekinna mælinga – Lykileinkenni lungnakrabbameins – meðaltalsbreyting frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu TAGRISSO samanborið við krabbameinslyfjameðferð

 

Minni matarlyst

Hósti

Brjóstverkur

Mæði

Þreyta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópar

TAGRISSO

Krabbameins-

TAGRISSO

Krabbameins-

TAGRISSO

Krabbameins-

TAGRISSO

Krabbameins-

TAGRISSO

 

Krabba

 

(279)

lyfjameðferð

(279)

lyfjameðferð

(279)

lyfjameðferð

(279)

lyfjameðferð

(279)

 

lyfjame

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(14

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagað

-5,51

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,7

 

meðaltal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leiðréttur

-8,24

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

 

mismunur

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leiðrétt meðaltal og áætlaður mismunur er fenginn með greiningu með blönduðu líkani endurtekinna mælinga (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Líkanið tekur til sjúklings, meðferðar, heimsókna til læknis, samskipti í meðferðartengdum heimsóknum til læknis (treatment-by-visit interaction), einkennaskori í upphafi og samskipti vegna einkenna í upphafi í læknisheimsókn (baseline symptom score- by-visit interaction) og studdist við ómótað samdreifni fylki (unstructured covariance matrix).

Heilbrigðistengd lífsgæði (HRQL) og greining á ávinningi í líkamlegri færni

Sjúklingar sem fengu TAGRISSO höfðu marktækt meiri möguleika á að ná ávinningi sem hafði klíníska þýðingu sem nam 10 stigum eða fleiri á EORTC-C30 spurningalista um heildar heilbrigði og líkamlega færni samanborið við krabbameinslyfjameðferð á rannsóknartímanum. Líkindahlutfall (OR) heildar helbrigðis: 2,11, (95% CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR líkamlegrar færni 2,79 (95% CI 1,50; 5,46, p=0,002).

Sjúklingar með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og T790M stökkbreytingu sem höfðu fengið meðferð áður – AURAex og AURA2

Tvær opnar klínískar rannsóknir með stökum armi, AURAex (fasa 2 framhaldsrannsóknarþýði (n=201)) og AURA2 (n=210) voru gerðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein með T790M stökkbreytingu í vaxtarþáttarviðtaka í húðþekju (EGFR), sem hafði versnað á einni eða fleiri fyrri altækum meðferðum, þ. á m. með EGFR TKI. Hjá öllum sjúklingum þurfti að staðfesta að um væri að ræða lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og með T790M stökkbreytingu í vaxtarþáttarviðtaka í húðþekju (EGFR) með cobas EGFR stökkbreytingaprófi sem framkvæmt var í rannsóknarstofu áður en meðferð hófst. Greining á T790M stökkbreytingu var einnig metin afturskyggnt með ctDNA úr plasmasýni sem tekið var meðan á skimun stóð. Allir sjúklingar fengu TAGRISSO í skammtinum 80 mg einu sinni á sólarhring. Aðalmæliniðurstaða virkni í þessum tveimur rannsóknum var ORR samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 metið samkvæmt blinduðu sjálfstæðu miðlægu mati. Aukamæliniðurstaða virkni var m.a. varanleiki svörunar og lifun án versnunar.

Einkenni við upphaf hjá heildarrannsóknarþýðinu (AURAex og AURA2) voru eftirfarandi: miðgildi aldurs var 63 ára, 13% sjúklinga voru ≥75 ára, konur (68%), af hvítum kynstofni (36%), af asískum kynstofni (60%). Allir sjúklingar fengu a.m.k. eina tegund fyrri meðferðar. Þrjátíu og einn af hundraði (31%) (N=129) höfðu fengið eina fyrri meðferð (aðeins EGFR-TKI meðferð), 69% (N=282) höfðu fengið 2 eða fleiri gerðir fyrri meðferðar. Sjötíu og tveir af hundraði (72%) sjúklinga höfðu aldrei reykt, 100% sjúklinga voru með líkamsfærni 0 eða 1 samkvæmt staðli Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar (WHO). Fimmtíu og níu af hundraði (59%) sjúklinga höfðu meinvörp í líffærum utan brjósthols, þ.m.t. 39% með meinvörp í miðtaugakerfi (greint sem vefjaskemmd í upphafi, sjúkrasögu og/eða fyrri skurðaðgerð og/eða fyrri geislameðferð vegna meinvarpa í miðtaugakerfi) og 29% með meinvörp í lifur. Fjörtíu og sjö af hundraði (47%) höfðu sjúkdóm með meinvörpum í beinum. Miðgildi eftirfylgnitíma í lifun án versnunar sjúkdóms var

12,6 mánuðir.

Hjá 411 sjúklingum með EGFR T790M stökkbreytingu sem höfðu áður fengið meðferð var ORR byggt á BICR mati (Blinded Independent Central Review) 66% (95% CI: 61; 71). Hjá sjúklingum þar sem svörun var staðfest með BICR mati var miðgildistími varanleiki svörunar 12,5 mánuðir (95% CI: 11,1; NE). ORR samkvæmt BICR mati var 62% (95% CI: 55; 68) í AURAex og 70% (95% CI: 63; 77) í AURA2. Miðgildistími lifunar án versnunar sjúkdóms var 11,0 mánuðir, 95% CI (9,6; 12,4).

Hlutlægt svörunarhlutfall samkvæmt BICR mati yfir 50% sást hjá öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum sem greindir voru, þ.m.t. tegund meðferðar, kynþáttur, aldur og landsvæði.

Hjá hópnum þar sem hægt var að meta svörun höfðu 85% (223/262) staðfesta svörun á þeim tíma sem fyrsta skimun var gerð (6 vikur), 94% (247/262) höfðu staðfesta svörun á þeim tíma sem önnur skimun var gerð (12 vikur).

Upplýsingar um virkni á meinvörp í miðtaugakerfi í fasa 2 rannsóknum (AURAex og AURA2)

Mat samkvæmt BIRC á virkni í miðtaugakerfi samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 var gert í undirhópi 50 (af 411) sjúklinga sem greindust með mælanleg meinvörp í miðtaugakerfi á myndgreiningu á heila í upphafi. Fram kom 54% (27/50 sjúklingum; 95% CI: 39,3; 68,2) ORR í miðtaugakerfi, þar af 12% með fullkomna svörun.

Klínískar rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með de novo lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, með EGFR T790M stökkbreytingu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á TAGRISSO hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvarfabreytum osimertinibs hefur verið lýst hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð. Byggt á lyfjahvarfagreiningu þýðis er plasmaúthreinsun osimertinibs 14,2 l/klst., dreifingarrúmmál er 997 l og lokahelmingunartími er u.þ.b. 48 klst. AUC og Cmax aukast í hlutfalli við skammta á skammtabilinu 20 til 240 mg. Lyfjagjöf osimertinibs einu sinni á sólarhring veldur u.þ.b. 3 faldri uppsöfnun og næst útsetning við jafnvægi eftir lyfjagjöf í 15 sólarhringa. Við jafnvægi er plasmaþéttni yfirleitt viðhaldið innan 1,6 falds bils á þeim 24 klst sem líða milli lyfjagjafa.

Frásog

Eftir inntöku TAGRISSO næst hámarksþéttni í plasma með miðgildi (min-max) tmax 6 (3-24) klst., með nokkrum toppum sem sjást á fyrstu 24 klst. hjá sumum sjúklingum. Nýting TAGRISSO er 70% (90%CI 67, 73). Miðað við klíníska rannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum sem fengu 80 mg hefur fæða ekki klínískt marktæk áhrif á aðgengi osimertinibs. (AUC aukning um 6% (90% CI -5, 19) og Cmax minnkun um 7% (90% CI -19, 6)). Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu 80 mg töflu þar sem sýrustig í maga var hækkað með gjöf omeprazols í 5 sólarhringa komu ekki áhrif á útsetningu fyrir osimertinibi fram (AUC aukning um 7% og Cmax aukning um 2%) og var 90%CI fyrir hlutfall útsetningar innan 80-125% marka.

Dreifing

Þýðismat á dreifingarrúmmáli við jafnvægi (Vss/F) fyrir osimertinib er 997 l sem bendir til mikillar dreifingar í vefi. Ekki var hægt að mæla bindingu við plasmaprótein vegna óstöðugleika en miðað við eðlisefnafræðilega eiginleika osimertinibs er líklegt að binding við plasmaprótein sé mikil. Einnig hefur sést að osimertinib binst samgilt við plasmaprótein hjá rottum og mönnum, albúmín í mannasermi og lifrarfrumur í rottum og mönnum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro benda til þess að umbrot osimertinibs séu fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5. Byggt á gögnum sem liggja nú fyrir er þó ekki hægt að útiloka aðrar umbrotsleiðir að fullu. Byggt á rannsóknum in vitro hafa 2 lyfjafræðileg virk umbrotsefni (AZ7550 og AZ5104) síðan verið greind í plasma hjá forklínískum tegundum og mönnum eftir inntöku osimertinibs; AZ7550 sýndi svipaða lyfjafræðilega eiginleika og TAGRISSO en AZ5104 sýndi meiri virkni á bæði stökkbreytt og villigerðar EGFR. Bæði umbrotsefni birtust hægt í plasma eftir lyfjagjöf TAGRISSO hjá sjúklingum, með miðgildi (min-max) tmax 24 (4-72) og 24 (6-72) klst., í sömu röð. Í mannaplasma var upphafsefnið osimertinib ábyrgt fyrir 0,8% af heildargeislavirkni, og umbrotsefnin 2 með 0,08% og 0,07% af heildargeislavirkni, með meirihluta geislavirkninnar bundna með samgildum tengjum við plasmaprótein. Margfeldismeðaltalsútsetning fyrir bæði AZ5104 og AZ7550, byggð á AUC, var u.þ.b. 10% hvor af útsetningu fyrir osimertinibi við jafnvægi.

Aðalumbrotsleiðir osimertinibs voru oxun og afalkýlering. Að minnsta kosti 12 efnasambönd sáust í samsöfnuðum þvag- og saursýnum frá mönnum, og voru 5 efnasambönd >1% af skammtinum, óbreytt osimertinib, AZ5104 og AZ7550 voru 1,9, 6,6 og 2,7% af skammtinum en cysteinyl viðhengi (M21) og óþekkt umbrotsefni (M25) voru 1,5% og 1,9% af skammtinum, í sömu röð.

Byggt á in vitro rannsóknum er osimertinib samkeppnishemill CYP3A4/5 en ekki CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2E1 við klínískt mikilvæga þéttni. Byggt á in vitro rannsóknum er

osimertinib ekki hemill UGT1A1 og UGT2B7 við klínískt mikilvæga þéttni hvað varðar lifur. Hömlun UGT1A1 í þörmum er möguleg en klínísk áhrif eru ekki þekkt.

Brotthvarf

Eftir inntöku á stökum skammti af 20 mg voru 67,8% endurheimt í saur, (1,2% sem upphafsefni) en 14,2% af gefnum skammti (0,8% sem upphafsefni) fannst í þvagi í 84 daga sýnasöfnun. Óbreytt osimertinib var u.þ.b. 2% af brotthvarfi, 0,8% í þvagi og 1,2% í saur.

Milliverkanir við flutningsprótein

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að osimertinib er ekki hvarfefni OATP1B1 og OATP1B3. Osimertinib hamlar ekki in vitro OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 og MATE2K við klíníska þéttni. Þó er ekki hægt að útiloka milliverkanir við hvarfefni MATE1 og OCT2.

Áhrif osimertinibs á P-glýkóprótein og viðnámsprótein brjóstakrabbameins

Byggt á in vitro rannsóknum er osimertinib hvarfefni P-glýkópróteins og viðnámspróteins brjóstakrabbameins (BCRP), en ólíklegt er að það valdi klínískt mikilvægum lyfjamilliverkunum við virk efni af völdum osimertinibs í klínískum skömmtum. Byggt á in vitro gögnum er osimertinib hemill viðnámspróteins brjóstakrabbameins og P-glýkópróteins. PXR-stýrðar ensímmilliverkanir aðrar en CYP3A4 hafa ekki verið rannsakaðar (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Í greiningu á lyfjahvörfum hjá þýði (n=1088) sáust engin marktæk tengsl milli áætlaðrar útsetningar við jafnvægi (AUCss) og aldurs sjúklings (bil: 25 til 91 árs), kyns (65% konur), kynþáttar (þ. á m. hvítur kynþáttur, asískur, japanskur, kínverskur og sjúklingar sem voru hvorki af asískum né hvítum kynstofni) og reykinga (n=27 núverandi reykingafólk, n=329 fyrrverandi reykingafólk). Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti til þess að líkamsþyngd væri mikilvæg skýribreyta með væntanlegri breytingu á AUCss fyrir osimertinib minni en 20% fyrir líkamsþyngd á bilinu 89 kg til 43 kg, í sömu röð (95% til 5% hlutfallsmörk), borið saman við AUCss fyrir miðgildi líkamsþyngdar 60 kg. Þegar ytri mörk líkamsþyngdar eru skoðuð, frá <43 kg í >89 kg voru umbrotshlutföll AZ5104 á bilinu 11,8% til 9,6% en fyrir AZ7550 voru þau á bilinu 12,8% til 8,1%, í sömu röð. Á grundvelli greiningar á lyfjahvörfum hjá þýði kom í ljós að albúmín í sermi væri marktæk skýribreyta með væntanlegri breytingu á AUCss fyrir osimertinib á bilinu -15% til +30% fyrir albúmín á bilinu 29 til 46 g/l, í sömu röð (95% til 5% hlutfallsmörk), borið saman við AUCss fyrir miðgildi albúmíns í upphafi 39 g/l. Þessar breytingar í útsetningu vegna mismunar á líkamsþyngd eða albúmíns í upphafi eru ekki taldar klínískt mikilvægar.

Skert lifrarstarfsemi

Brotthvarf osimertinibs er fyrst og fremst um lifur og því getur útsetning aukist hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Rannsókn hefur ekki verið gerð á lyfjahvörfum hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi. Byggt á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum voru ekki tengsl milli lífmarka lifrarstarfsemi (ALT, AST, bílirúbín) og útsetningar fyrir osimertinibi. Lífmark skertrar lifrarstarfsemi, albúmín í sermi, hafði áhrif á lyfjahvörf osimertinibs. Í klínískum rannsóknum voru útilokaðir sjúklingar með AST eða ALT >2,5xULN (efri eðlileg mörk) eða <5,0xULN eða með heildar bilirubin >1,5xULN vegna undirliggjandi illkynja sjúkdóms. Byggt á lyfjahvarfagreiningu á 104 sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, 8 sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi og 972 sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi var útsetning fyrir osimertinibi svipuð. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hefur ekki verið gerð. Byggt á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 471 sjúklingi með vægt skerta nýrnastarfsemi (CLcr 60 til minna en 90 ml/mín.), 208 sjúklingum með meðalskerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 til <60 ml/mín.), 5 sjúklingar með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLcr 150 til <30 ml/mín.) og 402 sjúklingar með eðlilega nýrnastarfsemi (jöfn eða meiri en 90 ml/mín.), var útsetning fyrir osimertinibi svipuð. Verulega skert nýrnastarfsemi getur haft áhrif á brotthvarf lyfja um lifur. Sjúklingar með CLcr minni en 15 ml/mín. voru ekki með í klínísku rannsóknunum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Aðaleiturverkanir sem sáust í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og hundum voru rýrnun, bólga og/eða hrörnunarbreytingar sem höfðu áhrif á þekjuvef hornhimnu (ásamt hálfgegnsæi og ógegnsæi hornhimnu í hundum sem sést við augnskoðun), meltingarveg (þ. á m. tungu), húð og æxlunarfæri karl- og kvendýra með afleiddum breytingum í milta. Þessar eiturverkanir komu fram við plasmaþéttni sem var lægri en sést hjá sjúklingum við 80 mg meðferðarskammta. Eiturverkanir sem voru til staðar eftir 1 mánuð af lyfjagjöf voru að stórum hluta afturkræfar innan

1 mánaðar eftir að lyfjagjöf var hætt að undanskildum bata að hluta til hvað varðar breytingar á hornhimnu.

Forklínískar upplýsingar gefa til kynna að osimertinib og umbrotsefni þess (AZ5104) hamli h-ERF göngunum, og ekki sé hægt að útiloka lengingu á QTc.

Krabbameinsvaldandi áhrif og framköllun stökkbreytinga

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki verið gerðar á osimertinibi. Osimertinib olli ekki skemmdum á erfðaefni í greiningum in vitro og in vivo.

Eiturverkanir á æxlun

Hrörnunarbreytingar sáust í eistum hjá rottum og hundum sem fengu osimertinib í ≥1 mánuð og minnkun var á frjósemi karldýra hjá rottum eftir útsetningu fyrir osimertinibi í 3 mánuði. Þetta sást við klínískt mikilvæga plasmaþéttni. Meinafræðilegar breytingar á eistum sem sáust eftir 1 mánaðar lyfjagjöf voru afturkræfar hjá rottum, hins vegar er ekki hægt að gefa ákveðið svar varðandi þessar vefjabreytingar hjá hundum.

Byggt á dýrarannsóknum, er hugsanlegt að frjósemi kvendýra skerðist af völdum meðferðar með osimertinibi. Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sást aukin tíðni gangmálahlés, hrörnunar gulbúa í eggjastokkum og þynningar þekjuvefs í legi og leggöngum hjá rottum sem voru útsettar fyrir osimertinibi í ≥1 mánuð við klínískt mikilvæga skammta. Áhrifin á eggjastokkana sem sáust eftir 1 mánaðar lyfjagjöf voru afturkræf. Í rannsókn á frjósemi kvendýra hjá rottum hafði gjöf osimertinibs í skömmtunum 20 mg/kg/sólarhring (um það bil jafnt ráðlögðum klínískum dagsskammti, 80 mg) engin áhrif á tíðahring eða fjölda ungafullra rotta, en olli snemmbúnum fósturdauða. Niðurstöðurnar sýndu merki um afturkræfni eftir 1 mánuð án lyfjagjafar.

Í aðlagaðri rannsókn á þroska fósturvísis/fósturs hjá rottum olli osimertinib dauða fósturvísis þegar ungafullum rottum var gefið lyfið áður en hreiðrun fósturvísis átti sér stað. Þessi áhrif sáust við skammta sem móðirin þoldi, 20 mg/kg, þegar útsetning var jafngild útsetningu hjá mönnum við ráðlagða 80 mg á sólarhring skammta (byggt á heildar AUC). Útsetning við 20 mg/kg skammt og hærri meðan á myndun líffæra stendur olli minni fósturþyngd en engin áhrif sáust á byggingu ytri eða innri líffæra. Þegar osimertinib var gefið ungafullum rottum alla meðgönguna og í upphafi mjólkurgjafar sást greinileg útsetning fyrir osimertinibi og umbrotsefnum þess hjá ungum á spena ásamt minnkuðum lífslíkum afkvæma og lélegum vexti (við skammta 20 mg/kg og hærri).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mannitól Örkristallaður sellulósi

Lítið útskiptur hýdroxýprópýlsellulósi Natríumsterýlfúmarat

Töfluhúð

Polývínýl alkóhól

Títantvíoxíð (E 171)

Makrógól 3350

Talkúm

Gult járnoxíð (E 172)

Rautt járnoxíð (E 172)

Svart járnoxíð (E 172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Rifgataðar ál/ál stakskammtaþynnur. Askja með 30x1 töflum (3 þynnur).

Rifgataðar ál/ál stakskammtaþynnur. Askja með 28x1 töflum (4 þynnur).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2.febrúar 2016

Dagsetning nýjustu endurnýjunar: 12. desember 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is .

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf