Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTandemact
ATC-kóðiA10BD06
Efnipioglitazone / glimepiride
FramleiðandiTakeda Pharma A/S

1.HEITI LYFS

Tandemact 30 mg/2 mg töflur

Tandemact 30 mg/4 mg töflur

Tandemact 45 mg/4 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Tandemact 30 mg/2 mg töflur

Hver tafla inniheldur 30 mg pioglítazón (sem hýdróklóríð) og 2 mg glímepíríð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur u.þ.b. 125 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg töflur

Hver tafla inniheldur 30 mg pioglítazón (sem hýdróklóríð) og 4 mg glímepíríð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur u.þ.b. 177 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg töflur

Hver tafla inniheldur 45 mg pioglítazón (sem hýdróklóríð) og 4 mg glímepíríð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur u.þ.b. 214 mg af laktósaeinhýdrati (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Tandemact 30 mg/2 mg töflur

Töflurnar eru hvítar til beinhvítar, kringlóttar, kúptar og merktar með „4833 G“ á annarri hliðinni og „30/2“ á hinni.

Tandemact 30 mg/4 mg töflur

Töflurnar eru hvítar til beinhvítar, kringlóttar, kúptar og merktar með „4833 G“ á annarri hliðinni og „30/4“ á hinni.

Tandemact 45 mg/4 mg töflur

Töflurnar eru hvítar til beinhvítar, kringlóttar, flatar og merktar með „4833 G“ á annarri hliðinni og „45/4“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tandemact er ætlað sem annar valkostur við meðferð fyrir fullorðna sjúklinga með sykursýki af tegund 2 sem reynast vera með óþol fyrir metformíni eða eru með frábendingar gegn því að nota metformín og eru þegar að fá samsetta meðferð með pioglítazóni og glímepíríði.

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með pioglítazóni er hafin, til að meta hvort svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með pioglítazóni hjá

sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af pioglítazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Tandemact er ein tafla til inntöku einu sinni á dag.

Ef sjúklingar tilkynna um blóðsykursfall ber að minnka skammtinn af Tandemact eða íhuga að nota samsetta meðferð sem gefur kost á að velja magn hvors efnisþáttar fyrir sig.

Ef sjúklingur hefur verið að fá samsetta meðferð með pioglítazóni og öðru súlfónýlúrea-lyfi en glímepíríði ber að koma honum í stöðugt ástand með því að gefa pioglítazón og glímepíríð samhliða, áður en skipt er yfir í Tandemact.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar pioglítazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Skert nýrnastarfsemi

Tandemact skal ekki nota handa sjúklingum með sjúkdóma sem valda alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín, sjá kafla 4.3).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki skal nota Tandemact fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Tandemact hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Taka skal töflurnar inn stuttu fyrir eða með fyrstu aðalmáltíðinni. Kyngja skal töflunum með glasi af vatni.

4.3Frábendingar

Tandemact má ekki nota fyrir sjúklinga með eftirfarandi frábendingar:

-Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða öðrum súlfónýlúrea-lyfjum eða súlfónamíðum

-Hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV)

-Krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru

-Sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað

-Skerta lifrarstarfsemi

-Sykursýki af tegund 1

-Sykursýkisdá

-Ketónblóðsýringu af völdum sykursýki

-Sjúkdóma sem valda alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns < 30 ml/mín)

-Meðgöngu

-Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hvorki liggur fyrir reynsla úr klínískum rannsóknum af því að bæta öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku við meðferð með Tandemact né samhliða gjöf glímepíríðs og pioglítazóns.

Blóðsykursfall

Þegar máltíða er neytt á óreglulegum tímum, eða sleppt algerlega, getur meðferð með Tandemact leitt til blóðsykursfalls vegna súlfónýlúrea-efnisþáttarins. Í langflestum tilvikum er unnt að vinna bug á einkennum fljótt og vel með því að taka þegar í stað inn kolvetni (sykur). Sætuefni hafa engin áhrif.

Reynsla af notkun annarra súlfónýlúrea-lyfja hefur sýnt að þrátt fyrir að slíkar gagnráðstafanir takist vel í upphafi getur blóðsykursfall endurtekið sig. Við alvarlegt blóðsykursfall eða langvarandi blóðsykursfall, sem einungis tekst að hafa hemil á tímabundið með venjulegu magni af sykri, er nauðsynlegt að sjúklingur komist undir læknishendur þegar í stað og stundum að hann leggist inn á sjúkrahús.

Við meðferð með Tandemact er nauðsynlegt að fylgst sé reglulega með blóðsykursstjórnun.

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglítazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með að minnsta kosti einn áhættuþátt sem stuðlar að hjartabilun (t.d. fyrra tilvik um hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða hár aldur) ber læknum að hefja meðferð með minnsta fáanlegum skammti af pioglítazóni og stækka skammtinn smátt og smátt. Við skoðun sjúklinga skal leita að einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningu eða bjúgi, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Hjartabilun hefur verið lýst eftir markaðssetningu þegar pioglítazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þar sem bæði insúlín og pioglítazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf aukið hættu á bjúg. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um bjúg í útlimum og hjartabilun hjá sjúklingum sem notað hafa pioglítazón samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID), þar með talið sértækum COX-2 hemlum. Tandemact meðferð skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Fram hefur farið langtímarannsókn á áhrifum pioglítazóns á hjarta- og æðakerfið hjá sjúklingum undir 75 ára með sykursýki af tegund 2 sem þegar voru haldnir alvarlegum æðasjúkdómi í meginæðum. Pioglítazóni eða lyfleysu var bætt við þáverandi meðferð við sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómum í allt að 3,5 ár. Í rannsókninni varð vart fjölgunar á tilkynningum um hjartabilun, en hins vegar leiddi það ekki til aukinnar dánartíðni í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá öldruðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, bæði fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Krabbamein í þvagblöðru

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram að oftar var tilkynnt um krabbamein í þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu pioglítazón (19 tilvik meðal 12506 sjúklinga; 0,15%) en í samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk 1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk pioglítazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa einnig bent til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu

pioglítazón, þó svo að tölfræðilega marktæk aukin áhætta hafi ekki verið staðfest í öllum rannsóknunum.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með pioglítazóni er hafin (áhættuþættir eru m.a. aldur, reykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíði eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagi áður en meðferð með pioglítazóni er hafin.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Lifrarstarfsemi

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum hækkunum lifrarensíma og truflunum á lifrarstarfsemi eftir markaðssetningu pioglítazóns og glímepíríðs (sjá kafla 4.8). Þó örsjaldan hafi verið greint frá dauðsföllum, hefur ekki verið sýnt fram á orsakasamband.

Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með Tandemact. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með Tandemact. Tandemact ætti ekki að gefa sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 x efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með Tandemact er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 x efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með Tandemact, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 x efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort Tandemact-meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal meðferð með lyfinu hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglítazóni og súlfónýlúrea, hvort sem er í eins lyfs eða samsettri meðferð, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum gæti þyngdaraukning verið einkenni hjartabilunar og því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Vart hefur orðið við mjög sjaldgæfar blóðsjúkdómafræðilegar breytingar við meðferð með glímepíríði (sjá kafla 4.8). Reglulegt eftirlit með samsetningu blóðs er því nauðsynlegt við meðferð með Tandemact (einkum með hvítum blóðkornum og blóðflögum).

Væg lækkun hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og blóðskila (4,1% hlutfallsleg lækkun) varð á meðferðartíma með pioglítazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést hjá sjúklingum sem fengu metformín (hemóglóbín 3-4% og blóðskil 3,6-4,1% hlutfallsleg lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrea-lyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og blóðskil 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglítazón.

Meðferð sjúklinga sem skortir glúkósa-6-fosfódehýdrógenasa (G6PD) með súlfónýlúrealyfjum getur leitt til rauðalosblóðleysis. Þar sem glímepíríð tilheyrir efnaflokki súlfónýlúrealyfja ber að gæta varúðar hjá sjúklingum með G6PD-skort og taka til athugunar að nota í staðinn lyf sem ekki innihalda súlfónýlúrea.

Augnsjúkdómar

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um nýtilkominn eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna sykursýki og minnkandi sjónskerpu í tengslum við thíazólídíndíón-lyf, þar með talið pioglítazón. Margir þessara sjúklinga kvörtuðu um samhliða bjúg í útlimum. Ekki er víst hvort beint samband er á milli pioglítazóns og sjónudepilsbjúgs, en læknar sem ávísa lyfinu ættu að vera vakandi fyrir hugsanlegum sjónudepilsbjúg ef sjúklingar kvarta um truflanir á sjónskerpu og íhuga ætti að senda sjúkling til augnlæknis ef við á.

Fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum sem fá pioglítazón- meðferð og eru með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Annað

Heildargreining á tilkynningum um beinbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum leiddi í ljós aukna tíðni beinbrota hjá konum (sjá kafla 4.8).

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglítazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglítazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til álíka aukinnar hættu á broti hjá bæði karlmönnum og konum.

Íhuga skal hættu á brotum við langtíma meðhöndlun sjúklinga með pioglítazóni (sjá kafla 4.8).

Nota skal pioglítazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfíbrózíl) eða örva (s.s. rífampicín). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglítazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.5).

Töflurnar innihalda laktósaeinhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með sjaldgæft arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða skert frásog á glúkósa-galaktósa.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum við Tandemact, en hins vegar hefur samhliða notkun virku efnanna við meðferð sjúklinga ekki leitt til neinna óvæntra milliverkana. Eftirfarandi staðhæfingar lýsa þeim upplýsingum sem fyrir hendi eru um virku efnin (pioglítazón og glímepíríð).

Pioglítazón

Greint hefur verið frá þrefaldri hækkun á AUC fyrir pioglítazón við samtímis gjöf pioglítazóns og gemfíbrózíls (cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því að minnka skammta pioglítazóns þegar það er gefið samtímis gemfíbrózíli. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglítazóns og rífampicíns (sem er cýtókróm P450 2C8 hvati) hefur leitt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglítazón. Hugsanlega þarf því að auka skammta pioglítazóns þegar það er gefið með rífampicíni. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglítazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Samhliða gjöf pioglítazóns með súlfónýlúrea-lyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf súlfónýlúrea. Rannsóknir á mönnum benda

ekki til virkjunar á helstu örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur til inntöku, ciklósporín, kalsíumgangaloka og HMGCoA redúktasa hemla.

Glímepíríð

Ef glímepíríð er tekið samhliða tilteknum öðrum lyfjum, getur bæði komið fram óæskileg aukning og minnkun á blóðsykurslækkandi áhrifum glímepíríðs. Af þeim sökum ber einungis að taka önnur lyf samhliða Tandemact með fullri vitneskju (eða samkvæmt ávísun) læknis.

Miðað við reynslu af notkun glímepíríðs og annarra súlfónýlúrea-lyfja er nauðsynlegt að minnast á eftirfarandi milliverkanir.

Blóðsykurslækkandi áhrif geta magnast, og af þeim sökum getur í sumum tilvikum komið fram blóðsykursfall, þegar eitthvert eftirtalinna virkra efna er tekið, t.d.:

fenýlbútazón, azaprópazón og oxýfenbútazón insúlín og sykursýkislyf til inntöku metformín

salicýlöt og p-amínó-salicýlsýra vefaukandi sterar og karlhormón klóramfeníkól

klaritrómýcín

kúmarín blóðþynningarlyf dísópýramíð

fenflúramín

fíbröt ACE-hemlar flúoxetín allópúrínól

hamlandi lyf gegn adrenvirkni cýkló-, tró- og ífosfamíð súlfínpýrazón

tiltekin langvirk súlfónamíð tetracýklín

MAO-hemlar kínólón sýklalyf próbenecíð míkónazól

pentoxýfýllín (stór skammtur utan meltingarvegar) trítókvalín

flúkónazól

Dregið getur úr blóðsykurslækkandi áhrifum, og af þeim sökum getur glúkósagildi í blóði hækkað, þegar eitthvert eftirtalinna virkra efna er tekið, t.d.:

östrógen og prógestagen, þvagræsilyf, tíazíð þvagræsilyf, skjaldkirtilsörvandi lyf, sykursterar, fenótíazín afleiður, klórprómazín, adrenalín og adrenvirk lyf,

nikótínsýra (stórir skammtar) og nikótínsýruafleiður, hægðalyf (langtímanotkun),

fenýtóín, díazoxíð,

glúkagon, barbitúrsýrur og rífampicín, acetózólamíð.

H2 hemlar, beta-blokkar, klónidín og reserpín geta hvort sem er magnað eða dregið úr blóðsykurslækkandi áhrifum.

Undir áhrifum andadrenvirkra efna, á borð við beta-blokka, klónidín, gúanetidín og reserpín, geta aðvörunarmerki um adrenvirk andsvör gegn blóðsykursfalli minnkað eða horfið.

Áfengisneysla getur magnað eða dregið úr blóðsykurslækkandi áhrifum glímepíríðs á ófyrirsjáanlegan hátt.

Glímepíríð getur annað hvort magnað eða dregið úr áhrifum kúmarín-afleiða.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Notkun Tandemact er ekki ráðlögð hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir. Ef kona kýs að verða þunguð, skal hætta meðferð með Tandemact.

Meðganga

Áhætta tengd pioglítazóni

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknarniðurstöður um notkun pioglítazóns á meðgöngu. Dýrarannsóknir á pioglítazóni hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Áhætta tengd glímepíríði

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun glímepíríðs hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun sem voru mjög líklega tengdar lyfjafræðilegri verkun (blóðsykurslækkun) glímepíríðs.

Ekki má nota Tandemact á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ef þungun á sér stað skal hætta meðferð með Tandemact.

Brjóstagjöf

Súlfónýlúrea-afleiður á borð við glímepíríð berast í brjóstamjólk. Pioglítazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er þekkt hvort pioglítazón skilst út í brjóstamjólk.

Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Tandemact (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi með pioglítazóni, komu engin áhrif fram á mökunar-, frjóvgunar- eða frjósemisstuðla.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Tandemact hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hæfni sjúklings til að einbeita sér og bregðast við getur verið skert vegna blóðsykurslækkunar eða blóðsykurshækkunar af völdum glímepíríðs, eða t.d. vegna sjónskerðingar. Þetta getur haft í för með sér hættu við aðstæður þar sem þessi hæfni er sérstaklega mikilvæg (t.d. við akstur bifreiðar eða notkun véla).

Ráðleggja ber sjúklingum að gera varúðarráðstafanir til þess að forðast blóðsykursfall meðan þeir eru að aka. Þetta er sérstaklega mikilvægt fyrir þá sem fá litla eða enga fyrirboða um blóðsykursfall eða verða oft fyrir blóðsykursfalli. Íhuga ber hvort ráðlegt sé að aka eða stjórna vélum þegar þannig er ástatt.

Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum skulu gæta varúðar við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanamynstur

Klínískar rannsóknir hafa verið gerðar með samhliða gjöf pioglítazóns og glímepíríðs (sjá kafla 5.1). Of mikil blóðsykurslækkun kemur aðallega fram strax vegna sulfónýlúreahluta Tandemact. Næstum alltaf má ná stjórn á viðbrögðunum með því að taka strax inn kolvetni (sykur). Þetta eru alvarleg viðbrögð sem geta sjaldan komið fram (≥ 1/1.000 til < 1/100) (sjá kafla 4.4). Miðlungi alvarleg til alvarleg blóðflagnafæð, hvítkornafæð, rauðkornafæð, kyrningafæð, kyrningahrap, blóðlýsublóðleysi og blóðfrumnafæð geta mjög sjaldan komið fram (≥ 1/10.000 til < 1/1.000). (sjá kafla 4.4). Önnur viðbrögð svo sem beinbrot, þyngdaraukning og bjúgur geta verið algeng (≥ 1/100 til < 1/10) (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá í tvíblindum rannsóknum og eftir markaðssetningu eru taldar upp hér að neðan samkvæmt MedDRA líffæraflokkum og tíðni. Tíðni er skilgreind sem hér segir: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanir skráðar í röð eftir lækkandi tíðni og síðan eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana

 

Pioglítazón

Glímepíríð

Tandemact

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

sýking í efri hluta öndunarvegs

algengar

 

algengar

skútabólga

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur

 

 

 

og separ)

 

 

 

krabbamein í þvagblöðru

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Blóð og eitlar

 

 

 

blóðmeinafræðilegar breytingar1

 

mjög sjaldgæfar

mjög sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

 

 

 

ofnæmislost2

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

æðabólga vegna ofnæmis2

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

ofnæmi og ofnæmisviðbrögð3

tíðni ekki

 

tíðni ekki þekkt

 

þekkt

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

blóðsykurslækkun

 

 

sjaldgæfar

aukin matarlyst

 

 

sjaldgæfar

Taugakerfi

 

 

 

sundl

 

 

algengar

skert húðskyn

algengar

 

algengar

höfuðverkur

 

 

sjaldgæfar

svefnleysi

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Augu

 

 

 

sjóntruflanir4

algengar

 

sjaldgæfar

sjónudepilsbjúgur

tíðni ekki

 

tíðni ekki þekkt

 

þekkt

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

svimi

 

 

sjaldgæfar

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana

 

Pioglítazón

Glímepíríð

Tandemact

Meltingarfæri5

 

 

 

vindgangur

 

 

algengar

uppköst

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

niðurgangur

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

ógleði

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

kviðverkur

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

þrýstingur í kviðarholi

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

mettunartilfinning

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

Lifur og gall6

 

 

 

lifrarbólga

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

skert lifrarstarfsemi (með gallteppu og gulu)

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

Húð og undirhúð

 

 

 

svitamyndun

 

 

sjaldgæfar

ofnæmi fyrir ljósi

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

ofsakláði2

 

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki þekkt

kláði2

 

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki þekkt

útbrot2

 

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

beinbrot7

algengar

 

algengar

Nýru og þvagfæri

 

 

 

sykur í þvagi

 

 

sjaldgæfar

prótein í þvagi

 

 

sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

bjúgur8

 

 

algengar

þreyta

 

 

sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

þyngdaraukning9

algengar

algengar

algengar

hækkun mjólkursýru dehýdrógenasa

 

 

sjaldgæfar

lækkun natríums í sermi

 

koma örsjaldan

koma örsjaldan

 

 

fyrir

fyrir

hækkun alanínamínótransferasa10

tíðni ekki

 

tíðni ekki þekkt

 

þekkt

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

1Miðlungi alvarleg til alvarleg blóðflagnafæð, hvítkornafæð, rauðkornafæð, kyrningafæð, kyrningahrap, rauðalosblóðleysi og blóðfrumnafæð getur komið fram. Þetta gengur venjulega til baka ef meðferðinni er hætt.

2Örsjaldan kunna væg ofnæmisviðbrögð að þróast yfir í alvarleg viðbrögð með mæði, blóðþrýstingsfalli og stundum losti. Vart getur orðið ofnæmisviðbragða í húð, á borð við kláða, útbrot og ofsakláða. Fram getur komið víxlofnæmi af völdum súlfónýlúrea-lyfja, súlfónamíða eða tengdra efna.

3Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá tilvikum um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum á pioglítazón meðferð. Bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur og ofsakláði eru á meðal þessara viðbragða.

4Sjóntruflunum hefur aðallega verið lýst í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést með öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

5Kvartanir frá meltingarvegi eru örsjaldgæfar og leiða sjaldan til þess að hætta þurfi meðferð.

6Hækkun á lifrarensímum getur komið fram. Örsjaldan getur lifrarstarfsemi skerst (t.d. með gallteppu og gulu) og sömuleiðis getur komið fram lifrarbólga sem gæti ágerst yfir í lifrarbilun.

7Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8.100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglítazóni og 7.400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglítazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglítazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á hver 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglítazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á hver

100sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Aukin hætta á beinbrotum hjá konum sem fengu pioglítazón í þessari rannsókn er því 0,5 brot við notkun í hver 100 sjúklingaár. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglítazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá beinbrotum bæði hjá karlkyns og kvenkyns sjúklingum (sjá kafla 4.4).

8Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6–9% sjúklinga sem fengu pioglítazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2–5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungsalvarlegur og varð venjulega ekki til þess að hætta þyrfti meðferð.

9Í rannsóknum með virku samanburðarlyfi sem stóðu í eitt ár var meðalþyngdaraukning með pioglítazóni í einlyfjameðferð 2–3 kg. Sambærilegar niðurstöður sáust í samanburðarhópi sem fékk súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð, þar sem pioglítazóni var bætt við súlfónýlúrea-lyf, var meðalþyngdaraukning á einu ári 2,8 kg.

10Í klínískum rannsóknum með pioglítazóni var tíðni hækkana ALT í meira en þreföld eðlileg efri mörk, jöfn og við notkun lyfleysu en lægri en kom fram í samanburðarhópum sem fengu metformín eða súlfónýlúrea. Meðalþéttni lifrarensíma lækkaði við pioglítazón-meðferð.

Í klínískum samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópum sem fengu pioglítazón og þeim sem fengu lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en hækkaði þegar lyfið var notað í samsettri meðferð með insúlíni. Í langtímarannsókn á áhrifum meðferðar á sjúklinga sem fyrir voru haldnir alvarlegum æðasjúkdómum í meginæðum var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri við notkun pioglítazóns en lyfleysu sem viðbót við meðferð sem m.a. fólst í insúlíngjöf. Hins vegar leiddi þetta ekki til aukinnar dánartíðni í rannsókninni. Í þessari rannsókn á sjúklingum sem fengu pioglítazón og insúlín, sást hærra prósentuhlutfall sjúklinga með hjartabilun hjá sjúklingum

≥ 65 ára samanborið við þá sem eru yngri en 65 ára (9,7% samanborið við 4,0%). Hjá sjúklingum sem nota insúlín en ekki pioglítazón var algengi hjartabilunar 8,2% hjá þeim sem voru ≥ 65 ára samanborið við 4,0% hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Hjartabilun hefur verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglítazóns og oftar þegar pioglítazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun (sjá kafla 4.4.).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið stærri skammta af pioglítazóni en 45 mg daglega sem er stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist engum einkennum.

Eftir að tekinn er inn of stór skammtur af glímepíríði er hætta á blóðsykursfalli, sem varir í 12 til 72 klst. Þótt sjúklingur jafni sig getur blóðþrýstingsfallið endurtekið sig. Allt að sólarhringur getur

liðið þar til einkenna verður vart eftir að lyfið er tekið inn. Almennt er mælt með eftirliti á sjúkrahúsi. Ógleði, uppköst og uppmagálsverkir geta komið fram. Blóðsykursfallið getur almennt haft í för með sér taugaeinkenni á borð við eirðarleysi, skjálfta, sjóntruflanir, erfiðleika við samhæfingu, syfju, dá og krampa.

Meðferð við ofskömmtun Tandemact er aðallega fólgin í því að hindra frásog glímepíríðs með því að framkalla uppköst og síðan að drekka vatn eða límonaði með virkum lyfjakolum (aðsogsefni) og natríumsúlfati (hægðalosandi efni). Ef mikið magn hefur verið tekið inn er mælt með magaskolun og virkum lyfjakolum og natríumsúlfati í kjölfarið. Ef um (alvarlega) ofskömmtun er að ræða er mælt með að leggja sjúklinginn inn á gjörgæsludeild sjúkrahúss. Byrja skal að gefa glúkósa eins fljótt og auðið er, ef nauðsyn krefur með því að gefa stakan 50 ml skammt af 50% lausn í bláæð. Í kjölfarið skal síðan gefa 10% innrennslislausn og fylgjast gaumgæfilega með glúkósagildi í blóði. Frekari meðferð skal miða við einkenni.

Við meðferð blóðsykursfalls hjá kornabörnum og ungum börnum, sem hafa tekið Tandemact inn í ógáti, verður að gæta þess sérstaklega að stilla glúkósaskammtinn vandlega til að þess að forðast að valda hættulegri blóðsykurshækkun. Hafa skal náið eftirlit með blóðsykri.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: sykursýkilyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC-flokkur: A10BD06.

Tandemact er sambland af tveimur virkum blóðsykurslækkandi efnum og með samverkandi áhrifum til að bæta blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: Pioglítazón er hluti af thíazólídíndíón-flokknum og glímepíríð er hluti af súlfónýlúrea-flokknum. Thíazólídíndíón-lyf virka fyrst og fremst með því að draga úr insúlínmótstöðu og súlfónýlúrea-lyf fyrst og fremst með því að örva insúlínlosun frá betafrumum í brisi.

Pioglítazón

Áhrif pioglítazóns kunna að stafa af minnkun insúlínmótstöðu. Verkun pioglítazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmi fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglítazóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósa þegar um er að ræða aukna insúlínmótstöðu.

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir. Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglítazóni og glíklazíði, var lengd í tvö ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c ≥ 8,0% eftir fyrstu sex mánuði í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með glíklazíði samanborið við pioglítazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglítazóni samanborið við 50% sjúklinga á glíklazíði. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og

samanburður gerður milli pioglítazóns og glíklazíðs þegar þeim var bætt við metformín var stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá grunnlínu á HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglítazóni en hjá glíklazíði meðan á seinna árinu stóð.

Í rannsókn með samanburði við lyfleysu var sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykurstjórnun, þrátt fyrir tilraunir til að finna ákjósanlegasta skammt af insúlíni í 3 mánuði, slembiraðað til að fá pioglítazón eða lyfleysu í 12 mánuði. Hjá sjúklingum sem fengu pioglítazón varð 0,45% meðallækkun á HbA1c samanborið við þá sem héldu áfram að nota insúlín eitt sér og minnkun varð á insúlínskammtinum hjá hópnum sem meðhöndlaður var með pioglítazóni.

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglítazón bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að þessi áhrif haldast.

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albúmin/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglítazóni.

Áhrif pioglítazóns (45 mg skammtur í einlyfjameðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í lítilli 18 vikna rannsókn hjá sjúklingum með tegund 2 sykursýki. Pioglítazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minnkaði marktækt, en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínnæmi. Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildarþríglýseríðar og fríar fitusýrur í plasma og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið við lyfleysu, en smávægileg en ekki klínískt marktæk aukning fannst á gildum LDL- kólesteróls. Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglítazón heildarþríglýseríða og fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða glíklazíð. Pioglítazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og glíklazíði. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglítazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka fastandi þríglýseríða. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglítazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glíbenklamíði.

Í rannsókninni PROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfið, var 5.238 sjúklingum sem haldnir voru sykursýki af tegund 2 og alvarlegum æðasjúkdómi í meginæðum slembiraðað til að fá pioglítazón eða lyfleysu til viðbótar við þáverandi meðferð við sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómum í allt að 3,5 ár. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; sjúklingarnir höfðu að meðaltali verið haldnir sykursýki í 9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna var að nota insúlín samhliða metformíni og/eða súlfónýlúrea. Til að uppfylla þátttökuskilyrðin þurfti eitt eða fleira af eftirfarandi að eiga við um sjúklingana: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðing eða hjáveituaðgerð á kransæðum, brátt kransæðaheilkenni, kransæðasjúkdómur eða stíflusjúkdómur í útæðum. Nánast helmingur sjúklinga hafði áður fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um það bil helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö af framangreindum þátttökuskilyrðum að því er varðar sögu um hjarta- og æðasjúkdóma. Nánast allir þátttakendur (95%) voru að nota lyf við hjarta- og æðasjúkdómum (beta-blokka, ACE-hemla, angíótensín-II-blokka, kalsíumgangaloka, nítröt, þvagræsilyf, aspirín, statín, fíbröt).

Þó að rannsóknin hafi mistekist að því er varðar samsettan meginendapunkt, þ.e. dánartíðni af öllum orsökum, óbanvænt hjartadrep, heilablóðfall, brátt kransæðaheilkenni, meiri háttar aflimum á fæti og aðgerðir til að endurheimta blóðrás í kransæðum eða fótaæðum, benda niðurstöður til þess að ekki þurfi að hafa áhyggjur af langtímaáhrifum pioglítazóns á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst nýgengi bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki varð vart neinnar aukningar á dánartíðni vegna hjartabilunar.

Glímepíríð

Glímepíríð verkar fyrst og fremst með því að örva insúlínlosun frá betafrumum í brisi.

Eins og á við um önnur súlfónýlúrea-lyf byggist þessi verkun á aukinni svörun betafrumna í brisi við lífeðlisfræðilegri glúkósaörvun. Þar að auki virðist glímepíríð hafa áberandi áhrif utan briss eins og einnig er haldið fram um önnur súlfónýlúrea-lyf.

Insúlínlosun

Súlfónýlúrea-lyf tempra insúlínseytingu með því að loka ATP-næmum kalíumgöngum í frumuhimnu betafrumna. Lokun á kalíumgöngunum framkallar afskautun betafrumunnar og leiðir til – með því að opna kalsíumgöngin – aukins kalsíumflæðis inn í frumuna. Þetta leiðir til insúlínlosunar með útfrumun. Glímepíríð binst með miklum skiptihraða (high exchange rate) við prótein á frumuhimnu betafrumna sem tengist ATP-virku kalíumgöngunum en er ekki hinn venjulegi bindingarstaður fyrir súlfónýlúrea.

Áhrif utan briss

Áhrif utan briss eru t.d. betra næmi útvefja fyrir insúlíni og minnkað frásog insúlíns í lifur.

Frásog glúkósa úr blóði í útlægan vöðva- og fituvef verður fyrir tilstilli sérstakra flutningspróteina, sem staðsett eru í frumuhimnum. Flutningur glúkósa inn í þessa vefi er það skref sem takmarkar notkunarhraða glúkósa. Glímepíríð veldur mjög hraðri aukningu á fjölda virkra sameinda sem stunda glúkósaflutning í plasmahimnu vöðva- og fitufrumna, og örvar þannig upptöku glúkósa. Glímepíríð eykur virkni fosfólípasa-C, sem er sérvirkur gagnvart glýkósýl-fosfatídýlínósítóli, og fylgni gæti verið milli þeirra áhrifa og örvunar á fitumyndun og sykurmyndun í einstökum fitu- og vöðvafrumum. Glímepíríð heftir glúkósaframleiðslu í lifur með því að auka þéttni frúktósa-2,6-tvífosfats inni í frumunum, sem heftir síðan nýmyndun glúkósa.

Almennt

Heilbrigðir einstaklingar þurfa að taka inn 0,6 mg að lágmarki til þess að vart verði verkunar. Verkun glímepíríðs er skammtaháð og helst óbreytt við sömu aðstæður. Lífeðlisfræðileg svörun við snarpri líkamsáreynslu, minnkun á insúlíseytingu, er enn fyrir hendi við notkun glímepíríðs.

Ekki var marktækur munur á verkun eftir því hvort glímepíríð var gefið 30 mínútum eða rétt fyrir máltíð. Hjá sjúklingum með sykursýki er unnt að hafa góða stjórn á umbrotum allan sólarhringinn með því að gefa stakan skammt einu sinni á dag.

Þó að hýdroxýumbrotsefni glímepíríðs hafi valdið smávægilegri en marktækri minnkun á glúkósa í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum, eru þau áhrif einungis lítilvægur hluti af heildaráhrifunum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Tandemact hjá öllum undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Tandemact

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt að notkun á Tandemact jafngildi því að gefa pioglítazón og glímepíríð sem aðskildar töflur.

Eftirfarandi staðhæfingar lýsa lyfjahvörfum virkra innihaldsefna Tandemact.

Pioglítazón

Frásog

Pioglítazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts pioglítazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var skammtaháð við skammta á bilinu 2-60 mg. Stöðug

þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

Dreifing

Áætlað dreifingarrúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

Pioglítazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

Pioglítazón er mikið umbrotið í lifur með hýdroxýleringu alífatískra metýlen-hópa, sem fer aðallega um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur ísóform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni og próteinbindingar eru pioglítazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglítazón, en virkni M-II er minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglítazón hemji neinn af undirflokkum cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 ísóensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglítazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglítazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfíbrózíli (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglítazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rífampicíni (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts pioglítazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglítazóni í þvagi eða saur. Helmingunartími óbreytts pioglítazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 tímar og helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 tímar.

Línulegt/ólínulegt samband

Rannsóknir með stökum skömmtum sýna fram á línuleg lyfjahvörf á ráðlögðu skammtabili.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst er svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þéttni pioglítazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglítazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundnu) pioglítazóni óbreytt.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Heildarplasmaþéttni pioglítazóns er óbreytt, en með auknu dreifingarrúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglítazóni.

Glímepíríð

Frásog

Aðgengi glímepíríðs eftir inntöku er algert. Neysla á mat hefur engin marktæk áhrif á frásog, frásogshraði minnkar einungis lítillega. Hámarksþéttni í sermi (Cmax) næst u.þ.b. 2,5 klst. eftir inntöku (að meðaltali 0,3 µg/ml við margendurtekna 4 mg skammta á dag).

Dreifing

Glímepíríð hefur afar lítið dreifingarrúmmál (u.þ.b. 8,8 lítrar) sem jafngildir u.þ.b. dreifingarrými albúmíns, mikla próteinbindingu (> 99%) og litla úthreinsun (u.þ.b. 48 ml/mín).

Hjá dýrum skilst glímepíríð út í mjólk. Glímepíríð flyst til fylgjunnar. Lyfið kemst í litlum mæli yfir blóð-heila þröskuldinn.

Umbrot og brotthvarf

Ríkjandi helmingunartími í sermi er að meðaltali u.þ.b. 5 til 8 klst., en hann skiptir máli varðandi þéttni í sermi við margendurtekna skammta. Eftir stærri skammta sást örlítið lengri helmingunartími.

Eftir stakan skammt af geislamerktu glímepíríði, voru heimtur á 58% af geislavirkninni í þvagi og 35% í saur. Ekkert óbreytt efni fannst í þvagi. Tvö umbrotsefni – að öllum líkindum eftir umbrot í lifur (helsta ensímið er CYP2C9) – fundust bæði í þvagi og saur: hýdroxýafleiðan og karboxýafleiðan. Eftir inntöku glímepíríðs var lokahelmingunartími hýdroxýafleiðunnar 3 til 6 tímar og karboxýafleiðunnar 5 til 6 tímar.

Samanburður á stökum og margendurteknum skömmtum einu sinni á dag leiddu ekki í ljós marktækan mismun á lyfjahvörfum og mismunur milli einstaklinga var afar lítill. Engin marktæk uppsöfnun verður.

Lyfjahvörf voru svipuð hjá körlum og konum, og jafnframt hjá ungum og öldnum (yfir 65 ára) sjúklingum. Hjá sjúklingum með litla kreatínínúthreinsun var tilhneiging til aukinnar úthreinsunar glímepíríðs og minnkaðrar meðalþéttni í sermi. Að öllum líkindum mátti rekja það til hraðari útskilnaðar vegna minni próteinbindingar. Útskilnaður umbrotsefnanna tveggja í nýrum var skertur. Þegar á heildina er litið þarf ekki að gera ráð fyrir aukinni hættu á uppsöfnun hjá slíkum sjúklingum.

Lyfjahvörf fimm sjúklinga, sem ekki voru haldnir sykursýki, eftir skurðaðgerð á gallrás voru svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum.

Línulegt/ólínulegt samband

Línulegt samband er á milli skammts og bæði Cmax og AUC (flatarmáls undir tíma/blóðþéttniferli).

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar dýrarannsóknir hafa verið framkvæmdar á samsetningu Tandemact. Eftirfarandi upplýsingar komu fram í rannsóknum framkvæmdum á pioglítazóni eða glímepíríði, hvoru í sínu lagi.

Pioglítazón

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm mismikil (eccentric) þykknun hjartavöðva. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglítazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglítazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglítazón hefði eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglítazón í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf pioglítazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglítazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveimur öðrum thíazólídíndíónum fjölda æxla í ristli. Mikilvægi þessara breytinga er óþekkt.

Glímepíríð

Forklínísk áhrif sáust aðeins við skammta sem taldir eru vera það miklu stærri en hámarksskammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun, eða stöfuðu af lyfhrifum (blóðsykursfalli). Þessi niðurstaða byggist á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun. Í hinum síðarnefndu (þar sem athugaðar voru eiturverkanir á fósturvísi, vanskapandi áhrif og eiturverkanir á þroska), voru þær aukaverkanir sem fram komu taldar vera fylgikvillar blóðsykurslækkandi áhrifa sem lyfið framkallaði í kvendýrum og afkvæmum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi Natríum kroskarmellósi Hýdroxýprópýlsellulósi Laktósaeinhýdrat Magnesíumsterat Pólýsorbat 80

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/álþynnupakkningar með 14, 28, 30, 50, 90 eða 98 töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. janúar 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. mars 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf