Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTarceva
ATC-kóðiL01XE03
Efnierlotinib
FramleiðandiRoche Registration Limited

1.HEITI LYFS

Tarceva 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 27,43 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘T 25’ merkt á aðra hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað til viðhaldsmeðferðar sem skipt er yfir í hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka og stöðugan sjúkdóm eftir meðferð með krabbameinslyfjum sem voru fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun (immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi:

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Sjúklingar með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið krabbameinslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar.

Sjúklingar með krabbamein í brisi:

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4). Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla (modulators) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Börn: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun erlótiníbs hjá sjúklingum undir 18 ára aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50- 60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Reykingarfólk

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Millivefslungnasjúkdómur

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD, interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni millivefslungnasjúkdóms (0,8%) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í safngreiningu (meta- analysis) á slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum (rannsóknir á stigi I og rannsóknir á stigi II þar sem allir fengu sömu meðferð voru undanskildar, vegna þess að í þeim var enginn samanburðarhópur) var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 0,9% hjá sjúklingum sem fengu Tarceva en 0,4% hjá sjúklingum í samanburðarhópum. Í rannsókninni á krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 2,5% hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4% hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu, millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis), bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum, lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir. Hærri tíðni millivefslungnasjúkdóms (u.þ.b. 5% með 1,5% dánartíðni) hefur sést hjá sjúklingum í rannsóknum sem gerðar hafa verið í Japan.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur. Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá kafla 4.8).

Niðurgangur, vökvatap, röskun á blóðsöltum og nýrnabilun

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um 50% sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d. lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða lystarleysis, en önnur tengdust samtímis krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með áhættuþætti sem leiða til versnunar (einkum samtímis krabbameinslyfjameðferð og önnur lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Lifrarbólga, lifrarbilun

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili. Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Rof á meltingarvegi

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Húðkvillar með bólum og flögnun húðar

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi. Sjúklinga með húðkvilla með bólum og húðflögnun á að prófa fyrir húðsýkingum og meðhöndla samkvæmt gildandi meðferðarleiðbeiningum.

Augnkvillar

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu, ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef sárahornhimnubólga er staðfest sem sjúkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Milliverkanir við önnur lyf

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Aðrar milliverkanir

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb og önnur CYP-hvarfefni

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1 in vitro.

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á Cmax. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og Cmax um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4 ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum. Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í 5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86% af AUC og 69% af Cmax). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í 7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69% lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5% af því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt (hypericum perforatum). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Erlótiníb og segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Erlótiníb og statín

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t. rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Erlótiníb og reykingar

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUCinf, 1,5 falda minnkun á Cmax og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb og P-glýkóprótein hemlar

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb og lyf sem breyta sýrustigi

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli, sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um 46% og hámarksþéttni (Cmax) þess um 61%. Engin breyting varð á Tmax eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [Cmax] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] einungis um 15% og hámarksþéttni [Cmax] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Erlótiníb og gemcitabín

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb og carbóplatín/paklítaxel

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og paklítaxeli til aukningar á heildar AUC0-48 fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Erlótiníb og capecítabín

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á Cmax sem var á mörkunum borið saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð. Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

Erlótiníb og próteasóm hemlar

Vegna verkunarháttar þeirra má búast við því að próteasóm hemlar, þ.m.t. bortezomib, hafi áhrif á verkun EGFR hemla, þ.m.t. erlótiníbs. Takmörkuð klínísk gögn og forklínískar niðurstöður sem sýna að EGFR er brotið niður af próteasómum styðja slík áhrif.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2 vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla; erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75%) og niðurgangur (54%) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur komu fyrir hjá 9% og 6%, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1% sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6% sjúklinga með útbrot og 1% sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10% sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N=485

 

 

N=242

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

Augu Glæru- og táruþurrkur

 

 

 

 

 

 

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Andnauð

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

<1

Ógleði

 

Uppköst

 

<1

Munnbólga

 

<1

Kviðverkir

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

<1

Kláði

 

<1

Húðþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í tveimur öðrum tvíblindum, slembiröðuðum III. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu, BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í þessum rannsóknum tóku þátt 1532 sjúklingar með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum, eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsóknunum BO18192 og BO25460 voru útbrot og niðurgangur (sjá töflu 2). Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4 í þessum rannsóknum. Í BO18192-rannsókninni þurfti 1% sjúklinga að hætta að nota Tarceva vegna útbrota og <1% vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti enginn sjúklingur að hætta að nota lyfið vegna útbrota eða niðurgangs. Í BO18192-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun (gera hlé á meðferð eða minnka skammta) hjá 8,3% sjúklinga vegna útbrota og hjá 3% sjúklinga vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun hjá 5,6% sjúklinga vegna útbrota og hjá 2,8% sjúklinga vegna niðurgangs.

Tafla 2: Algengustu aukaverkanir í rannsóknunum BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Lyfleysa

Tarceva

 

Lyfleysa

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Útbrot, öll stig

49,2

5,8

39,4

 

10,0

3. stigs

6,0

5,0

 

1,6

Niðurgangur, öll stig

20,3

4,5

24,2

 

4,4

3. stigs

1,8

2,5

 

0,3

*Þýði sem öryggisgreining var gerð á

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML20650 rannsókninni voru útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni):

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5% sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang. Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2% sjúklinga og olli því að allt að 1% sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í töflu 3.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

<1

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

 

Þunglyndi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakvilli

<1

<1

Höfuðverkur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

Munnbólga

<1

Meltingartruflanir

<1

<1

Vindgangur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

Hárlos

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

Hiti

 

Kuldahrollur

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir:

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1500 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn 150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða 150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 3. Yfirlit yfir aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 4.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4: Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma

eftir

algengar

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

(≥1/10.000

örsjaldan fyrir

líffærum

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

til <1/1.000)

(<1/10.000)

Augu

 

-Hornhimnu-

-Breytingar á

 

-Götun á

 

 

bólga

augnhárum 2

 

hornhimnu

 

 

-Tárubólga1

 

 

-Sár á

 

 

 

 

 

hornhimnu

 

 

 

 

 

-Æðahjúpsbólga

Öndunarfæri,

 

-Blóðnasir

Millivefslungna-

 

 

brjósthol og

 

 

sjúkdómur

 

 

miðmæti

 

 

(ILD)3

 

 

Meltingarfæri -

-Blæðing frá

-Götun á

 

 

 

Niðurgangur7

meltingarvegi4, 7

meltingarvegi7

-Lifrarbilun6

 

Lifur og gall

-Óeðlileg

 

 

 

 

lifrargildi 5

 

 

 

 

Húð og

 

-Hárlos

-Ofvöxtur hárs

-Handa-fóta

-Stevens-

undirhúð

 

-Húðþurrkur1

-Breytingar á

heilkenni (palmar

Johnson

 

 

-

augabrúnum

plantar

heilkenni/drep í

 

 

 

-Stökkar neglur

erythrodysaesthesia

húðþekju (toxic

 

 

 

og naglalos

syndrom)

epidermal

 

 

 

-Væg

 

necrolysis)7

 

 

 

húðviðbrögð

 

 

 

 

 

svo sem oflitun

 

 

 

 

 

húðar

 

 

 

-Hársekksbólga

 

 

-Þrymlabólur/

 

 

Húðbólga sem

 

 

líkist

 

 

þrymlabólum

 

 

(dermatitis

 

 

acneiform)

 

 

- Sprungur í húð

 

Nýru og

- Nýrnabilun1

- Nýrnabólga1

þvagfæri

 

- Próteinmiga1

1Í klínísku rannsókninni PA.3.

2Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

3Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4). Hærri tíðni hefur sést hjá sjúklingum í Japan (sjá kafla 4.4).

4Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

5Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni. Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21. Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

6Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

7Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna 200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti.

Meðferð

Við grun um ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Verkunarháttur

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR. EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá músum, sáust æxli ganga til baka.

Verkun

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn (ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR (úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan var lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda. Niðurstöður varðandi virkni eru teknar saman í töflu 5.

Mynd 1: Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakenda í ML20650- rannsókninni (EURTAC) (lokadagur gagna í apríl 2012)

Tafla 5: Niðurstöður varðandi virkni, Tarceva borið saman við krabbameinslyf, í ML20650- rannsókninni (EURTAC)

 

 

Tarceva

Krabba-

Áhættu-

p-gildi

 

 

 

meinslyf

hlutfall

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Fyrir fram

 

n=77

n=76

 

 

ákveðin

 

 

 

 

 

Aðalmælibreyta:

 

 

 

 

áfanga-

 

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

greining

 

 

 

 

(miðgildi í mánuðum)*

 

 

 

 

(35% nauð-

 

 

 

 

Að mati rannsakanda **

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

synlegra

 

 

 

[0,27-0,64]

 

gagna

 

 

 

 

Óháð mat **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

varðandi

 

 

 

[0,27-0,78]

 

heildarlifun)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=153)

Besta heildarsvörunarhlutfall

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,80

 

Lokadagur gagna: ágúst

Heildarlifun (mánuðir)

22,9

18,8

 

p=0,4170

 

[0,47-1,37]

 

 

 

 

 

Könnunar-

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(40% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

0,37

 

synlegra

að mati rannsakanda

9,7

5,2

p<0,0001

[0,27-0,54]

gagna

(miðgildi í mánuðum)

 

 

 

 

 

 

 

varðandi

Besta heildarsvörunarhlutfall

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

heildarlifun)

(CR/PR)

 

 

 

 

 

(n=173)

Heildarlifun (mánuðir)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

Lokadagur gagna: janúar

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppfærð

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

synlegra

(miðgildi í mánuðum)

[0,23-0,49]

 

 

 

gagna

 

 

 

 

 

varðandi

 

 

 

 

 

heildarlifun)

 

22,9

20,8

0,93

 

(n=173)

Heildarlifun*** (mánuðir)

p=0,7149

[0,64-1,36]

 

 

 

 

 

Lokadagur gagna: apríl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=alger svörun; PR=hlutasvörun

 

 

 

 

*58% minnkun sást á hættu á versnun sjúkdóms eða dauða

**Heildarsamræmishlutfall milli mats rannsakenda og mats óháðrar matsnefndar var 70%

***Mikil víxlun sást og fengu 82% sjúklinga í hópnum sem fékk krabbameinslyf síðar meðferð með EGFR týrosín kínasa hemli og allir nema 2 þeirra sjúklinga fengu síðar Tarceva.

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð við lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var rannsakað í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Meðal aðalendapunkta rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum sjúklingum. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1, verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Í þessari rannsókn sást ávinningur fyrir heildarþýðið varðandi aðalmælibreytuna, lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,71 p< 0,0001) og viðbótarmælibreytuna heildarlifun (áhættuhlutfall = 0,81 p=0,0088). Mesti ávinningurinn sást þó í fyrirfram skilgreindri könnunargreiningu á sjúklingum með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (n= 49), en þar sást verulegur ávinningur varðandi lifun án

versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,10; 95% öryggismörk 0,04 til 0,25; p<0,0001) og var áhættuhlutfall varðandi heildarlifun 0,83 (95% öryggismörk,0,34 til 2,02). 67% þeirra sjúklinga í undirhópnum með stökkbreytingar í EGFR sem fengu lyfleysu fengu aðra eða frekari meðferð með EGFR- týrósínkínasahemlum.

BO25460-rannsóknin (IUNO) var gerð hjá 643 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð, þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (úrfellingu á táknröð (exon) 19 eða L858R stökkbreytingu í táknröð 21) og þar sem sjúkdómur hafði ekki versnað eftir fjórar meðferðarlotur með krabbameinslyfjum sem innihéldu platínusambönd.

Markmiðið með rannsókninni var að bera saman heildarlifun eftir fyrsta vals viðhaldsmeðferð með erlotinibi og eftir gjöf erlotinibs þegar sjúkdómurinn versnaði. Rannsóknin náði ekki meginmarkmiði sínu. Heildarlifun eftir gjöf Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð var ekki betri en eftir gjöf Tarceva sem annars vals meðferðar hjá sjúklingum þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (áhættuhlutfall = 1,02; 95% öryggismörk 0,85 til 1,22, p=0,82). Enginn munur sást á viðhaldsmeðferð með Tarceva eða lyfleysu varðandi viðbótarmælibreytuna lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,94; 95 % öryggismörk 0,80 til 1,11; p=0,48).

Á grundvelli gagna úr BO25460-rannsókninni (IUNO) er ekki ráðlagt að nota Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki eru með virkjandi stökkbreytingar í EGFR.

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur), og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9% var grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92% allra sjúklinga á lyfleysu höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36% og 37% allra sjúklinga á hvoru um sig höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95% CI, 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2% hjá Tarceva hópnum og 21,5% hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95% CI, 5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95% CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3 (áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning

af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45% sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI 0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55% sjúklinganna með óþekkt EGFR- tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95% CI, 8,4 til 12,4 vikur) samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95% CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9% (95% CI, 6,4 til 12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2%); 401 sjúklingur voru metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2%).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0% og 27,5% hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95% CI, 0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

-Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3):

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m2, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1, 8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur, 100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

51%

44%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

31%

32%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

51%

51%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

17%

17%

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

77%

76%

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar með rannsóknargreiningu á undirhópum).

 

 

 

 

Tarceva

 

Lyfleysa

 

Öryggis-

 

 

Áhættu-

 

P-

 

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

hlutfall

Öryggis-

Útkoma

 

(mánuðir)

 

(mánuðir)

bil

 

 

 

(HR)

bil HR

gildi

 

 

 

 

 

 

Heildarhópur

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

6,4

 

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

0,82

0,69-0,98

0,028

Meðalheildarlifun

8,8

 

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með meinvörp

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

5,9

 

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

0,80

0,66-0,98

0,029

Meðalheildarlifun

8,1

 

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

8,5

 

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

0,93

0,65-1,35

0,713

Meðalheildarlifun

10,7

 

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Heildarlifun – allir sjúklingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

á lifun

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

 

 

 

 

 

 

Líkur

0,3

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,4 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

Lyfleysa + gemcítabín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

(n = 260) Miðgildis-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heildarlifun = 6,0 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur á lifun

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200) Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín (n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61). 90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10 dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Tarceva hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir. Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam 59%. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð [NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63% (á bilinu 5-161%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113% (á bilinu 88-130%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í plasma er um 95%. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og 3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413, sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum in vitro og in vivo æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í þéttni sem nemur <10% erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90%) og er brotthvarf um nýru ekki nema lítill hluti (um 9%) af skammti til inntöku. Minna en 2% af skammti til inntöku skilst út óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum:

Ágrundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja, sem fengu einn skammt til inntöku af

erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal Cmax var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var

65,2% (95% CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC0-inf var 18726 ng•h/mL hjá þeim sem ekki reykja og 6718 ng•h/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9% (95% CI: 23,7

til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C24h var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og 34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1% (95% CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108). Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Ágrundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Ágrundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11%.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204 sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Börn: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum.

Aldraðir: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi: Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC0-t fyrir erlótiníb 27000 ng•klst./ml og Cmax erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ng•klst./ml og 1090 ng/ml hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða meinvörp í lifur. Þótt Cmax hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi: Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar sem minna en 9% af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka (rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við Cmax og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júlí 2010

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Tarceva 100 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 69,21 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘T 100’ merkt á aðra hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað til viðhaldsmeðferðar sem skipt er yfir í hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka og stöðugan sjúkdóm eftir meðferð með krabbameinslyfjum sem voru fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun (immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi:

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Sjúklingar með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið krabbameinslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar.

Sjúklingar með krabbamein í brisi:

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4). Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla (modulators) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Börn: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun erlótiníbs hjá sjúklingum undir 18 ára aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50- 60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Reykingarfólk

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Millivefslungnasjúkdómur

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD, interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni millivefslungnasjúkdóms (0,8%) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í safngreiningu (meta- analysis) á slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum (rannsóknir á stigi I og rannsóknir á stigi II þar sem allir fengu sömu meðferð voru undanskildar, vegna þess að í þeim var enginn samanburðarhópur) var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 0,9% hjá sjúklingum sem fengu Tarceva en 0,4% hjá sjúklingum í samanburðarhópum. Í rannsókninni á krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 2,5% hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4% hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu, millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis), bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum, lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir. Hærri tíðni millivefslungnasjúkdóms (u.þ.b. 5% með 1,5% dánartíðni) hefur sést hjá sjúklingum í rannsóknum sem gerðar hafa verið í Japan.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur. Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá kafla 4.8).

Niðurgangur, vökvatap, röskun á blóðsöltum og nýrnabilun

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um 50% sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d. lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða lystarleysis, en önnur tengdust samtímis krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með áhættuþætti sem leiða til versnunar (einkum samtímis krabbameinslyfjameðferð og önnur lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Lifrarbólga, lifrarbilun

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili. Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Rof á meltingarvegi

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Húðkvillar með bólum og flögnun húðar

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi. Sjúklinga með húðkvilla með bólum og húðflögnun á að prófa fyrir húðsýkingum og meðhöndla samkvæmt gildandi meðferðarleiðbeiningum.

Augnkvillar

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu, ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef sárahornhimnubólga er staðfest sem sjúkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Milliverkanir við önnur lyf

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Aðrar milliverkanir

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb og önnur CYP-hvarfefni

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1 in vitro.

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á Cmax. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og Cmax um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4 ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum. Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í 5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86% af AUC og 69% af Cmax). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í 7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69% lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5% af því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt (hypericum perforatum). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Erlótiníb og segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Erlótiníb og statín

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t. rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Erlótiníb og reykingar

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUCinf, 1,5 falda minnkun á Cmax og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb og P-glýkóprótein hemlar

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb og lyf sem breyta sýrustigi

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli, sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um 46% og hámarksþéttni (Cmax) þess um 61%. Engin breyting varð á Tmax eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [Cmax] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] einungis um 15% og hámarksþéttni [Cmax] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Erlótiníb og gemcitabín

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb og carbóplatín/paklítaxel

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og paklítaxeli til aukningar á heildar AUC0-48 fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Erlótiníb og capecítabín

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á Cmax sem var á mörkunum borið saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð. Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

Erlótiníb og próteasóm hemlar

Vegna verkunarháttar þeirra má búast við því að próteasóm hemlar, þ.m.t. bortezomib, hafi áhrif á verkun EGFR hemla, þ.m.t. erlótiníbs. Takmörkuð klínísk gögn og forklínískar niðurstöður sem sýna að EGFR er brotið niður af próteasómum styðja slík áhrif.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2 vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla; erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8 Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75%) og niðurgangur (54%) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur komu fyrir hjá 9% og 6%, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1% sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6% sjúklinga með útbrot og 1% sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10% sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N=485

 

 

N=242

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

Augu Glæru- og táruþurrkur

 

 

 

 

 

 

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Andnauð

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

<1

Ógleði

 

Uppköst

 

<1

Munnbólga

 

<1

Kviðverkir

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

<1

Kláði

 

<1

Húðþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í tveimur öðrum tvíblindum, slembiröðuðum III. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu, BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í þessum rannsóknum tóku þátt 1532 sjúklingar með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum, eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsóknunum BO18192 og BO25460 voru útbrot og niðurgangur (sjá töflu 2). Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4 í þessum rannsóknum. Í BO18192-rannsókninni þurfti 1% sjúklinga að hætta að nota Tarceva vegna útbrota og <1% vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti enginn sjúklingur að hætta að nota lyfið vegna útbrota eða niðurgangs. Í BO18192-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun (gera hlé á meðferð eða minnka skammta) hjá 8,3% sjúklinga vegna útbrota og hjá 3% sjúklinga vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun hjá 5,6% sjúklinga vegna útbrota og hjá 2,8% sjúklinga vegna niðurgangs.

Tafla 2: Algengustu aukaverkanir í rannsóknunum BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Lyfleysa

Tarceva

 

Lyfleysa

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Útbrot, öll stig

49,2

5,8

39,4

 

10,0

3. stigs

6,0

5,0

 

1,6

Niðurgangur, öll stig

20,3

4,5

24,2

 

4,4

3. stigs

1,8

2,5

 

0,3

*Þýði sem öryggisgreining var gerð á

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML20650 rannsókninni voru útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni):

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5% sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang. Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2% sjúklinga og olli því að allt að 1% sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í töflu 3.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

<1

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

 

Þunglyndi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakvilli

<1

<1

Höfuðverkur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

Munnbólga

<1

Meltingartruflanir

<1

<1

Vindgangur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

Hárlos

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

Hiti

 

Kuldahrollur

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir:

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1500 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn 150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða 150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 3. Yfirlit yfir aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 4.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4: Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma

eftir

algengar

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

(≥1/10.000

örsjaldan fyrir

líffærum

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

til <1/1.000)

(<1/10.000)

Augu

 

-Hornhimnu-

-Breytingar á

 

-Götun á

 

 

bólga

augnhárum 2

 

hornhimnu

 

 

-Tárubólga1

 

 

-Sár á

 

 

 

 

 

hornhimnu

 

 

 

 

 

-Æðahjúpsbólga

Öndunarfæri,

 

-Blóðnasir

Millivefslungna-

 

 

brjósthol og

 

 

sjúkdómur

 

 

miðmæti

 

 

(ILD)3

 

 

Meltingarfæri -

-Blæðing frá

-Götun á

 

 

 

Niðurgangur7

meltingarvegi4, 7

meltingarvegi7

-Lifrarbilun6

 

Lifur og gall

-Óeðlileg

 

 

 

 

lifrargildi 5

 

 

 

 

Húð og

 

-Hárlos

-Ofvöxtur hárs

-Handa-fóta

-Stevens-

undirhúð

 

-Húðþurrkur1

-Breytingar á

heilkenni (palmar

Johnson

 

 

-

augabrúnum

plantar

heilkenni/drep í

 

 

 

-Stökkar neglur

erythrodysaesthesia

húðþekju (toxic

 

 

 

og naglalos

syndrom)

epidermal

 

 

 

-Væg

 

necrolysis)7

 

 

 

húðviðbrögð

 

 

 

 

 

svo sem oflitun

 

 

 

 

 

húðar

 

 

 

-Hársekksbólga

 

 

-Þrymlabólur/

 

 

Húðbólga sem

 

 

líkist

 

 

þrymlabólum

 

 

(dermatitis

 

 

acneiform)

 

 

- Sprungur í húð

 

Nýru og

- Nýrnabilun1

- Nýrnabólga1

þvagfæri

 

- Próteinmiga1

1Í klínísku rannsókninni PA.3.

2Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

3Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4). Hærri tíðni hefur sést hjá sjúklingum í Japan (sjá kafla 4.4).

4Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

5Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni. Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21. Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

6Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

7Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna 200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti.

Meðferð

Við grun um ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Verkunarháttur

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR. EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá músum, sáust æxli ganga til baka.

Verkun

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn (ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR (úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan var lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda. Niðurstöður varðandi virkni eru teknar saman í töflu 5.

Mynd 1: Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakenda í ML20650- rannsókninni (EURTAC) (lokadagur gagna í apríl 2012)

Tafla 5: Niðurstöður varðandi virkni, Tarceva borið saman við krabbameinslyf, í ML20650- rannsókninni (EURTAC)

 

 

Tarceva

Krabba-

Áhættu-

p-gildi

 

 

 

meinslyf

hlutfall

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Fyrir fram

 

n=77

n=76

 

 

ákveðin

 

 

 

 

 

Aðalmælibreyta:

 

 

 

 

áfanga-

 

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

greining

 

 

 

 

(miðgildi í mánuðum)*

 

 

 

 

(35% nauð-

 

 

 

 

Að mati rannsakanda **

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

synlegra

 

 

 

[0,27-0,64]

 

gagna

 

 

 

 

Óháð mat **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

varðandi

 

 

 

[0,27-0,78]

 

heildarlifun)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=153)

Besta heildarsvörunarhlutfall

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,80

 

Lokadagur gagna: ágúst

Heildarlifun (mánuðir)

22,9

18,8

 

p=0,4170

 

[0,47-1,37]

 

 

 

 

 

Könnunar-

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(40% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

0,37

 

synlegra

að mati rannsakanda

9,7

5,2

p<0,0001

[0,27-0,54]

gagna

(miðgildi í mánuðum)

 

 

 

 

 

 

 

varðandi

Besta heildarsvörunarhlutfall

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

heildarlifun)

(CR/PR)

 

 

 

 

 

(n=173)

Heildarlifun (mánuðir)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

Lokadagur gagna: janúar

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppfærð

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

synlegra

(miðgildi í mánuðum)

[0,23-0,49]

 

 

 

gagna

 

 

 

 

 

varðandi

 

 

 

 

 

heildarlifun)

 

22,9

20,8

0,93

 

(n=173)

Heildarlifun*** (mánuðir)

p=0,7149

[0,64-1,36]

 

 

 

 

 

Lokadagur gagna: apríl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=alger svörun; PR=hlutasvörun

 

 

 

 

*58% minnkun sást á hættu á versnun sjúkdóms eða dauða

**Heildarsamræmishlutfall milli mats rannsakenda og mats óháðrar matsnefndar var 70%

***Mikil víxlun sást og fengu 82% sjúklinga í hópnum sem fékk krabbameinslyf síðar meðferð með EGFR týrosín kínasa hemli og allir nema 2 þeirra sjúklinga fengu síðar Tarceva.

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð við lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var rannsakað í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Meðal aðalendapunkta rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum sjúklingum. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1, verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Í þessari rannsókn sást ávinningur fyrir heildarþýðið varðandi aðalmælibreytuna, lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,71 p< 0,0001) og viðbótarmælibreytuna heildarlifun (áhættuhlutfall = 0,81 p=0,0088). Mesti ávinningurinn sást þó í fyrirfram skilgreindri könnunargreiningu á sjúklingum

með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (n= 49), en þar sást verulegur ávinningur varðandi lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,10; 95% öryggismörk 0,04 til 0,25; p<0,0001) og var áhættuhlutfall varðandi heildarlifun 0,83 (95% öryggismörk,0,34 til 2,02). 67% þeirra sjúklinga í undirhópnum með stökkbreytingar í EGFR sem fengu lyfleysu fengu aðra eða frekari meðferð með EGFR- týrósínkínasahemlum.

BO25460-rannsóknin (IUNO) var gerð hjá 643 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð, þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (úrfellingu á táknröð (exon) 19 eða L858R stökkbreytingu í táknröð 21) og þar sem sjúkdómur hafði ekki versnað eftir fjórar meðferðarlotur með krabbameinslyfjum sem innihéldu platínusambönd.

Markmiðið með rannsókninni var að bera saman heildarlifun eftir fyrsta vals viðhaldsmeðferð með erlotinibi og eftir gjöf erlotinibs þegar sjúkdómurinn versnaði. Rannsóknin náði ekki meginmarkmiði sínu. Heildarlifun eftir gjöf Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð var ekki betri en eftir gjöf Tarceva sem annars vals meðferðar hjá sjúklingum þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (áhættuhlutfall = 1,02; 95% öryggismörk 0,85 til 1,22, p=0,82). Enginn munur sást á viðhaldsmeðferð með Tarceva eða lyfleysu varðandi viðbótarmælibreytuna lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,94; 95 % öryggismörk 0,80 til 1,11; p=0,48).

Á grundvelli gagna úr BO25460-rannsókninni (IUNO) er ekki ráðlagt að nota Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki eru með virkjandi stökkbreytingar í EGFR.

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur), og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9% var grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92% allra sjúklinga á lyfleysu höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36% og 37% allra sjúklinga á hvoru um sig höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95% CI, 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2% hjá Tarceva hópnum og 21,5% hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95% CI, 5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95% CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3 (áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu

(áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45% sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI 0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55% sjúklinganna með óþekkt EGFR- tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95% CI, 8,4 til 12,4 vikur) samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95% CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9% (95% CI, 6,4 til 12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2%); 401 sjúklingur voru metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2%).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0% og 27,5% hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95% CI, 0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

-Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3):

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m2, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1, 8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur, 100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

51%

44%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

31%

32%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

51%

51%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

17%

17%

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

77%

76%

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar með rannsóknargreiningu á undirhópum).

 

 

 

 

Tarceva

 

Lyfleysa

 

Öryggis-

 

 

Áhættu-

 

P-

 

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

hlutfall

Öryggis-

Útkoma

 

(mánuðir)

 

(mánuðir)

bil

 

 

 

(HR)

bil HR

gildi

 

 

 

 

 

 

Heildarhópur

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

6,4

 

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

0,82

0,69-0,98

0,028

Meðalheildarlifun

8,8

 

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með meinvörp

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

5,9

 

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

0,80

0,66-0,98

0,029

Meðalheildarlifun

8,1

 

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

8,5

 

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

0,93

0,65-1,35

0,713

Meðalheildarlifun

10,7

 

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Heildarlifun – allir sjúklingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

á lifun

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

 

 

 

 

 

 

Líkur

0,3

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,4 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

Lyfleysa + gemcítabín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

(n = 260) Miðgildis-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heildarlifun = 6,0 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur á lifun

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200) Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín (n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61). 90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10 dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Tarceva hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir. Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam 59%. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð [NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63% (á bilinu 5-161%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113% (á bilinu 88-130%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í plasma er um 95%. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og 3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413, sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum in vitro og in vivo æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í þéttni sem nemur <10% erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90%) og er brotthvarf um nýru ekki nema lítill hluti (um 9%) af skammti til inntöku. Minna en 2% af skammti til inntöku skilst út óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum:

Ágrundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja, sem fengu einn skammt til inntöku af

erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal Cmax var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var

65,2% (95% CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC0-inf var 18726 ng•h/mL hjá þeim sem ekki reykja og 6718 ng•h/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9% (95% CI: 23,7

til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C24h var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og 34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1% (95% CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108). Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Ágrundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Ágrundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11%.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204 sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Börn: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum.

Aldraðir: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi: Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC0-t fyrir erlótiníb 27000 ng•klst./ml og Cmax erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ng•klst./ml og 1090 ng/ml hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða meinvörp í lifur. Þótt Cmax hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi: Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar sem minna en 9% af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka (rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við Cmax og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júlí 2010

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Tarceva 150 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af erlótiníbi (sem erlótiníb hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 103,82 mg af laktósa einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða gulleitar, kringlóttar, tvíkúptar töflur og er ‘T 150’ merkt á aðra hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Tarceva er ætlað sem fyrsta meðferðarval hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR).

Tarceva er einnig ætlað til viðhaldsmeðferðar sem skipt er yfir í hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, með virkjandi stökkbreytingum í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka og stöðugan sjúkdóm eftir meðferð með krabbameinslyfjum sem voru fyrsta val.

Tarceva er einnig ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist.

Þegar Tarceva er ávísað á að hafa í huga þætti sem tengjast lengdri lifun.

Enginn ávinningur hvað varðar lifun eða önnur klínískt mikilvæg áhrif meðferðarinnar hafa komið fram hjá sjúklingum með æxli sem eru neikvæð með tilliti til EGFR samkvæmt mótefnalitun (immunohistochemistry)(sjá kafla 5.1).

Krabbamein í brisi:

Tarceva ásamt gemcítabíni er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í brisi með meinvörpum.

Þegar Tarceva er ávísað á að að hafa í huga þætti sem tengjast lengri lifun (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Ekki var hægt að sýna fram á ávinning hvað varðar lifun hjá sjúklingum með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Tarceva meðferð á að vera í umsjá sérfræðings með reynslu af notkun krabbameinslyfjameðferðar.

Sjúklingar með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð:

Áður en meðferð með Tarceva er hafin hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, staðbundið eða með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð og sem ekki hafa áður fengið krabbameinslyfjameðferð, skal framkvæma próf á stökkbreytingum í EGFR.

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 150 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar.

Sjúklingar með krabbamein í brisi:

Ráðlagður dagsskammtur af Tarceva er 100 mg tekin a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir neyslu matar, ásamt gemcítabíni (sjá ábendinguna krabbamein í brisi í samantekt á eiginleikum lyfsins (SPC) fyrir gemcítabín).

Hjá sjúklingum sem ekki fá útbrot á fyrstu 4 - 8 vikum meðferðar, á að endurmeta frekari meðferð með Tarceva (sjá kafla 5.1).

Ef aðlaga þarf skammt, ætti að minnka hann um 50 mg í einu (sjá kafla 4.4). Tarceva er fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Skammta getur þurft að aðlaga samhliða notkun lyfja sem umbrotna fyrir áhrif CYP3A4 og miðla (modulators) (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi: Brotthvarf erlótiníbs á sér stað með umbrotum í lifur og útskilnaði í galli. Þrátt fyrir að útsetning fyrir erlótiníbi hafi verið sambærileg hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, skal gæta varúðar þegar Tarceva er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Íhuga skal að minnka skammta eða stöðva meðferð með Tarceva ef alvarlegar aukaverkanir koma fram. Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (AST/SGOT og ALT/SGPT > 5 x efri eðlileg mörk). Ekki á að ráðleggja notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Öryggi og virkni erlótiníbs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínþéttni í sermi >1,5 sinnum eðlileg efri mörk). Á grundvelli lyfjahvarfaupplýsinga virðist ekki vera þörf á skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi er ekki ráðlögð.

Börn: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun erlótiníbs hjá sjúklingum undir 18 ára aldri. Notkun Tarceva hjá börnum er ekki ráðlögð.

Reykingafólk: Sýnt hefur verið fram á að sígarettureykingar minnka útsetningu fyrir erlótiníbi um 50- 60%. Hámarksskammtur Tarceva sem þoldist hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og reykja sígarettur var 300 mg. Verkun og öryggi til lengri tíma hefur ekki verið staðfest fyrir hærri skammta en ráðlagða upphafsskammta hjá sjúklingum sem halda áfram sígaretturreykingum (sjá kafla 4.5 og 5.2). Því á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir erlótiníbi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mat á stökkbreytingum í EGFR

Þegar stökkbreytingar í EGFR eru metnar hjá sjúklingi, er mikilvægt að vel gildaðar og traustar aðferðir séu valdar til að forðast falskt neikvæðar eða falskt jákvæðar niðurstöður.

Reykingarfólk

Ráðleggja á þeim sem reykja að hætta reykingum þar sem plasmaþéttni erlótiníbs minnkar hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja. Þessi minnkun er líkleg til að vera klínískt mikilvæg (sjá kafla 4.5).

Millivefslungnasjúkdómur

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um tilfelli sem líkjast millivefslungnasjúkdómi (ILD, interstitial lung disease), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar við lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC, non-small cell lung cancer), krabbameini í brisi eða öðrum langt gengnum æxlum. Í lykilrannsókninni BR.21 á NSCLC var tíðni millivefslungnasjúkdóms (0,8%) sú sama bæði hjá lyfleysu- og Tarceva hóp. Í safngreiningu (meta- analysis) á slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum (rannsóknir á stigi I og rannsóknir á stigi II þar sem allir fengu sömu meðferð voru undanskildar, vegna þess að í þeim var enginn samanburðarhópur) var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 0,9% hjá sjúklingum sem fengu Tarceva en 0,4% hjá sjúklingum í samanburðarhópum.Í rannsókninni á krabbameini í brisi þar sem einnig var gefið gemcítabín var tíðni tilfella sem líktust millivefslungnasjúkdómi 2,5% hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni á móti 0,4% hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni. Sjúkdómsgreiningar sem tilkynnt hefur verið um hjá sjúklingum þar sem grunur lék á aukaverkunum sem líktust millivefslungnasjúkdómi tóku til lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu, millivefslungnabólgu, millivefslungnasjúkdóms, djúpkvefsstíflu (obliterative bronchiolitis), bandvefsmyndunar í lungum (pulmonary fibrosis), andnauðarheilkennis (ARDS, acute respiratory distress syndrome), lungnablöðrubólgu og lungnaíferðar. Einkenni fóru að koma í ljós frá nokkrum dögum upp í nokkra mánuði eftir að Tarceva meðferð hófst. Truflandi eða samverkandi þættir svo sem samhliða eða fyrri krabbameinslyfjameðferð, fyrri geislameðferð, undirliggjandi sjúkdómur í lungum, lungnasjúkdómur með meinvörpum eða lungnasýkingar voru algengir. Hærri tíðni millivefslungnasjúkdóms (u.þ.b. 5% með 1,5% dánartíðni) hefur sést hjá sjúklingum í rannsóknum sem gerðar hafa verið í Japan.

Hjá sjúklingum þar sem ný og/eða versnandi, óútskýrð lungnaeinkenni svo sem andnauð, hósti og hiti koma skyndilega fram á að gera hlé á meðferð með Tarceva meðan verið er að greina hvað veldur. Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru samtímis á meðferð með erlótiníbi og gemcítabíni hvað varðar möguleikann á að fá eitrun sem líkist millivefslungnasjúkdómi. Ef millivefslungnasjúkdómur greinist, á að stöðva meðferð með Tarceva og hefja viðeigandi meðferð eftir því sem þurfa þykir (sjá kafla 4.8).

Niðurgangur, vökvatap, röskun á blóðsöltum og nýrnabilun

Niðurgangur (að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem leiddu til dauða) hefur komið fram hjá um 50% sjúklinga á Tarceva og miðlungi mikinn eða alvarlegan niðurgang á að meðhöndla með t.d. lóperamíði. Stundum getur þurft að minnka skammta. Í klínískum rannsóknum voru skammtar minnkaðir um 50 mg í senn. Minnkun skammta um 25 mg í senn hefur ekki verið rannsökuð. Ef um er að ræða alvarlegan eða viðvarandi niðurgang, ógleði, lystarleysi eða uppköst með þurrki, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og gera viðeigandi ráðstafanir til að meðhöndla vökvatapið (sjá kafla 4.8). Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um kalíumskort í blóði og nýrnabilun (þar með talin dauðsföll). Sum tilvikin voru vegna alvarlegrar vessaþurrðar af völdum niðurgangs, uppkasta og/eða lystarleysis, en önnur tengdust samtímis krabbameinslyfjameðferð. Við alvarleg eða þrálát tilfelli af niðurgangi, eða tilfelli sem leiða til vessaþurrðar, sérstaklega hjá sjúklingum með áhættuþætti sem leiða til versnunar (einkum samtímis krabbameinslyfjameðferð og önnur lyfjagjöf, einkenni eða sjúkdómar eða aðrar veikjandi aðstæður þar með talinn hár aldur) ætti að stöðva Tarceva meðferð og hefja viðeigandi ráðstafanir til að ná algjörlega upp vökva hjá sjúklingunum með vökvagjöf í æð. Að auki á að fylgjast með nýrnastarfsemi og blóðsöltum þar með talið kalíum hjá sjúklingum í hættu á vessaþurrð.

Lifrarbólga, lifrarbilun

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um lifrarbilun (þar með talin dauðsföll) meðan á notkun Tarceva stóð. Samþætt þessu hefur m.a. verið fyrirliggjandi lifrarsjúkdómur eða samhliða lyfjagjafir með eituráhrif á lifur. Hjá slíkum sjúklingum á því að íhuga lifrarpróf með jöfnu millibili. Stöðva á skömmtun Tarceva ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar (sjá kafla 4.8). Ekki er mælt með notkun Tarceva hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Rof á meltingarvegi

Sjúklingar sem fá Tarceva eru í aukinni hættu á að fram komi rof í meltingarvegi, en sjaldan varð vart við slíkt (að meðtöldum tilvikum sem leiddu til dauða). Sjúklingar sem fá samhliða lyf gegn æðamyndun, barkstera, bólgueyðandi verkjalyf (NSAID) og/eða krabbameinslyfjameðferð með taxansamböndum eða sem eru með fyrri sögu um sáramyndun í maga eða sarpbólgu eru í aukinni hættu. Stöðva á notkun Tarceva til frambúðar ef fram kemur rof í meltingarvegi hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Húðkvillar með bólum og flögnun húðar

Tilkynnt hefur verið um húðkvilla með bólum, blöðrum og skinnflagningi, að meðtöldum örsjaldgæfum tilvikum sem benda til Stevens-Johnson heilkennis/húðdreps, sem var stundum lífshættulegt (sjá kafla 4.8). Meðferð með Tarceva á að rjúfa eða stöðva ef fram koma alvarlegir kvillar með bólum, blöðrum eða skinnflagningi hjá sjúklingi. Sjúklinga með húðkvilla með bólum og húðflögnun á að prófa fyrir húðsýkingum og meðhöndla samkvæmt gildandi meðferðarleiðbeiningum.

Augnkvillar

Sjúklingum með einkenni sem benda til hornhimnubólgu eins og versnun á bólgu í auga, táraseytingu, ljósnæmi, þokusýn, verk í auga og/eða roða skal vísað tafarlaust til augnlæknis. Ef sárahornhimnubólga er staðfest sem sjúkdómsgreining, skal fara fram vandlegt mat á ávinningi og áhættu á áframhaldandi meðferð. Tarceva skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um hornhimnubólgu, sárahornhimnubólgu eða mjög mikinn augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig áhættuþáttur fyrir hornhimnubólgu og sár á hornhimnu. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um rof eða sár á hornhimnu meðan á notkun Tarceva stóð (sjá kafla 4.8).

Milliverkanir við önnur lyf

Öflugir örvar CYP3A4 geta dregið úr virkni erlótiníbs, en öflugir hemlar CYP3A4 geta valdið auknum eituráhrifum. Forðast á samhliða meðferð með þess konar lyfjum (sjá kafla 4.5).

Aðrar milliverkanir

Erlótiníb hefur minni leysni við pH yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar, eins og prótónpumpuhemlar, H2 viðtakablokkar og sýrubindandi lyf, geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Forðast á samsetningu erlótiníbs og prótónpumpuhemla. Áhrif samtímis gjafar erlótiníbs með H2 viðtakablokkum og sýrubindandi lyfjum eru óþekkt; þó er líklegt að aðgengi sé skert. Því á að forðast samtímis gjöf þessarra samsetninga (sjá kafla 4.5). Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva.

Töflurnar innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með mjög sjaldgæft, arfgengt galaktósaóþol, skort á Lapp laktasa eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Erlótiníb og önnur CYP-hvarfefni

Erlótiníb er öflugur hemill á CYP1A1 og miðlungs hemill á CYP3A4 og CYP2C8 og ennfremur sterkur hemill á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGT1A1 in vitro.

Ekki er vitað um lífeðlisfræðilegt gildi sterkrar hömlunar á CYP1A1 þar sem CYP1A1 hefur mjög takmarkaða tjáningu í vefjum manna.

Þegar erlótiníb var gefið samtímis með cíprófloxacíni, miðlungs CYP1A2 hemill, jókst flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb marktækt um 39%, á meðan ekki kom fram marktæk breyting á Cmax. Á svipaðan hátt jókst AUC um 60% og Cmax um 48% fyrir virka umbrotsefnið. Klínísk þýðing þessarar aukningar hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar þegar cíprófloxacín eða öflugir CYP1A2 hemlar (t.d. flúvoxamín) er gefið með erlótiníbi. Ef aukaverkanir tengdar erlótiníbi koma fram, má minnka skammta erlótiníbs.

Formeðferð með eða samhliða gjöf Tarceva breytti ekki úthreinsun dæmigerðu CYP3A4 ensímhvarfefnanna, mídazólams og erýtrómýcíns, en virtist draga úr aðgengi mídazólams til inntöku um allt að 24%. Í annarri klínískri rannsókn var sýnt fram á að erlótiníb hafði ekki áhrif á lyfjahvörf CYP3A4/2C8 ensímhvarfefnisins paclitaxels við samhliða gjöf. Marktækar milliverkanir við úthreinsun annarra CYP3A4 ensímhvarfefna eru því ólíklegar.

Hömlunin á glúkúróneringu getur valdið milliverkunum við lyf sem sem umbrotna fyrir áhrif UGT1A1 og úthreinsuð eftir þeirri leið eingöngu. Sjúklingar með lág tjáningargildi UGT1A1 eða arfgengar raskanir á glúkúróneringu (t.d. Gilberts sjúkdóm) geta verið með hækkaða þéttni bilirúbíns í sermi og verður að meðhöndla þá með varúð.

Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma hjá mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og CYP1B1 í æxlisvef leggja einnig hugsanlega sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum. Hugsanlegar milliverkanir geta átt sér stað við virk efni sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma eða eru hemlar eða örvar á þau.

Öflugir hemlar á CYP3A4 virkni draga úr umbrotum erlótiníbs og auka þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða notkun erlótiníbs með ketókónazóli (200 mg til inntöku tvisvar á dag í 5 daga), sem er öflugur CYP3A4 hemill, aukningu á áhrifum erlótiníbs (86% af AUC og 69% af Cmax). Því á að gæta varúðar þegar erlótiníb er gefið með öflugum CYP3A4 hemli, t.d. azól sveppalyfjum (þ.e. ketókónazóli, ítrakónazóli, vóríkónazóli), próteasahemlum, erýtrómýcíni eða klarítrómýcíni. Ef þess gerist þörf á að minnka skammt erlótiníbs, einkum ef vart verður við eituráhrif.

Öflugir örvar CYP3A4 virkni auka umbrot erlótiníbs og draga marktækt úr þéttni erlótiníbs í plasma. Í klínískri rannsókn olli samhliða gjöf erlótiníbs með rífampicíni (600 mg til inntöku einu sinni á dag í 7 daga), sem er öflugur CYP3A4 örvi, 69% lækkun á miðgildi AUC fyrir erlótiníb. Samhliða gjöf rífampicíns og eins 450 mg skammts af Tarceva olli því að meðal AUC fyrir erlótiníb var 57,5% af því sem það er eftir einn 150 mg skammt af Tarceva án rífampicín meðferðar. Því á að forðast samhliða gjöf Tarceva og CYP3A4 örva. Ef sjúklingar þurfa á samhliða meðferð með Tarceva og öflugum CYP3A4 örva eins og rífampicín að halda, á að íhuga að auka skammtinn í 300 mg undir góðu eftirliti með öryggi (að meðtalinni nýrna- og lifrarstarfsemi og blóðsöltum) og ef það þolist vel lengur en í 2 vikur má íhuga frekari aukningu í 450 mg undir góðu eftirliti með öryggi. Einnig getur dregið úr áhrifum með öðrum örvum, t.d. fenýtóíni, karbamazepíni, barbítúrötum eða Jóhannesarjurt (hypericum perforatum). Gæta skal varúðar þegar þessi virku efni eru gefin ásamt erlótiníbi. Íhuga á aðra meðferðarkosti án öflugrar CYP3A4-örvandi virkni þar sem því verður við komið.

Erlótiníb og segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður

Milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður, þ.m.t. warfarín, sem leiddu til hækkunar á INR ( International Normalized Ratio) og blæðinga, sem stundum leiddu til dauða, hafa verið tilkynntar hjá sjúklingum sem fengu Tarceva. Fylgjast á reglulega með sjúklingum sem taka segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður varðandi hvers kyns breytingar á prótrombíntíma eða INR.

Erlótiníb og statín

Samtímis notkun Tarceva og statína getur aukið hættu á vöðvakvillum af völdum statína, þ.m.t. rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis), sem sást í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Erlótiníb og reykingar

Niðurstöður úr lyfjahvarfa milliverkanarannsókn sýndu fram á 2,8 falda minnkun á AUCinf, 1,5 falda minnkun á Cmax og 9 falda minnkun á plasmaþéttni, eftir gjöf á Tarceva hjá reykingarfólki samanborið við þá sem ekki reykja (sjá kafla 5.2). Því á að hvetja sjúklinga sem enn reykja til að hætta því eins fljótt og mögulegt er áður en meðferð með Tarceva er hafin, þar sem plasmaþéttni erlótiníbs getur að öðrum kosti lækkað. Klínísk áhrif vegna minnkaðrar plasmaþéttni hafa ekki verið formlega metin en eru talin líkleg til að vera klínískt mikilvæg.

Erlótiníb og P-glýkóprótein hemlar

Erlótiníb er ensímhvarfefni fyrir P-glýkópróteinið, flutningsprótein virka efnisins. Samtímis gjöf hemla P-glýkópróteins, t.d. cíklósporín og verapamíl, getur leitt til breytinga á dreifingu og/eða breytinga á brotthvarfi erlótinbís. Afleiðingar þessarar verkunar á t.d. eituráhrif á miðtaugakerfi hefur ekki verið staðfest. Gæta skal varúðar við slíkar aðstæður.

Erlótiníb og lyf sem breyta sýrustigi

Erlótiníb hefur minni leysni við sýrustig yfir 5. Lyf sem breyta sýrustigi í efri hluta meltingarvegar geta breytt leysni erlótiníbs og þannig aðgengi þess. Þegar erlótiníb var gefið samhliða ómeprazóli, sem er prótónpumpuhemill, minnkaði það flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] fyrir erlótiníb um 46% og hámarksþéttni (Cmax) þess um 61%. Engin breyting varð á Tmax eða helmingunartíma.

Samhliða gjöf Tarceva og 300 mg af ranitídíni sem er H2 viðtakablokki, lækkaði flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] um 33% og hámarksþéttni [Cmax] um 54% fyrir erlótiníb. Aukning á skammti Tarceva þegar það er gefið með slíkum lyfjum er ekki líkleg til að bæta upp þessa minnkun á aðgengi. Hinsvegar þegar Tarceva var gefið á mismunandi tímum, 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir ranitídín 150 mg tvisvar á dag, lækkuðu flatarmál undir blóðþéttniferli [AUC] einungis um 15% og hámarksþéttni [Cmax] einungis um 17% fyrir erlótiníb. Áhrif sýrubindandi lyfja á frásog erlótiníbs hefur ekki verið rannsakað, en frásog getur verið skert sem getur leitt til lægri þéttni í plasma. Í stuttu máli á því að forðast að gefa erlótiníb með prótónpumpuhemlum. Ef notkun sýrubindandi lyfja er talin nauðsynleg meðan á meðferð með Tarceva stendur, á að taka þau að minnsta kosti 4 klst. fyrir eða 2 klst. eftir daglegan skammt af Tarceva. Ef notkun ranitídíns kemur til álita, á að nota það á mismunandi tímum, þ.e. taka verður Tarceva a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða 10 klukkustundum eftir skammt af ranitídíni.

Erlótiníb og gemcitabín

Í rannsókn af stigi Ib voru hvorki til staðar marktæk áhrif gemcítabíns á lyfjahvörf erlótiníbs né heldur marktæk áhrif erlótiníbs á lyfjahvörf gemcítabíns.

Erlótiníb og carbóplatín/paklítaxel

Erlótiníb eykur platínuþéttni. Í klínískri rannsókn leiddi notkun erlótiníbs með carbóplatíni og paklítaxeli til aukningar á heildar AUC0-48 fyrir platínu um 10,6%. Þótt það sé tölfræðilega marktækt er þessi mismunur ekki talinn hafa klínískt vægi. Læknisfræðilega geta aðrir fylgiþættir valdið því að áhrif carbóplatíns aukast, svo sem skert nýrnastarfsemi. Engin marktæk áhrif carbóplatíns eða paklítaxels komu fram á lyfjahvörf erlótiníbs.

Erlótiníb og capecítabín

Capecítabín getur aukið þéttni erlótiníbs. Þegar erlótiníb var gefið ásamt capecítabíni kom fram tölfræðilega marktæk aukning á AUC fyrir erlótiníb og aukning á Cmax sem var á mörkunum borið saman við gildi sem sáust í annarri rannsókn þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfja meðferð. Erlótiníb hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf capecítabíns.

Erlótiníb og próteasóm hemlar

Vegna verkunarháttar þeirra má búast við því að próteasóm hemlar, þ.m.t. bortezomib, hafi áhrif á verkun EGFR hemla, þ.m.t. erlótiníbs. Takmörkuð klínísk gögn og forklínískar niðurstöður sem sýna að EGFR er brotið niður af próteasómum styðja slík áhrif.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um notkun erlótiníbs hjá konum á meðgöngu.Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um vansköpunaráhrif eða óeðlilega fæðingu. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á meðgöngu þar sem tilraunir með rottur og kanínur hafa sýnt aukna tíðni fósturdauða (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja þarf konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan þær taka Tarceva. Nota á örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 2 vikur hið minnsta eftir að meðferð lýkur. Einungis á að halda meðferð áfram hjá þunguðum konum ef hugsanlegur ávinningur fyrir móður vegur þyngra en áhættan fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort erlótiníb skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á skaðlegum áhrifum fyrir ungbarnið á að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá Tarceva.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt nein merki um skerta frjósemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka skaðleg áhrif á frjósemi þar sem dýratilraunir hafa sýnt áhrif á þætti sem tengjast æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla; erlótiníb tengist þó ekki skerðingu á andlegri getu.

4.8 Aukaverkanir

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Tarceva gefið sem eins lyfs meðferð):

Í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn (BR.21; Tarceva gefið sem annað val) voru útbrot (75%) og niðurgangur (54%) þær aukaverkanir af lyfinu sem oftast var tilkynnt um. Flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Gráðu 3/4 útbrot og niðurgangur komu fyrir hjá 9% og 6%, hvort um sig, hjá sjúklingum á Tarceva og afleiðingin varð sú að 1% sjúklinga hætti þátttöku í rannsókninni. Minnka þurfti skammta hjá 6% sjúklinga með útbrot og 1% sjúklinga með niðurgang. Í rannsókn BR.21 komu útbrot fram að miðgildi eftir 8 daga og niðurgangur eftir 12 daga að miðgildi.

Yfirleitt lýsa útbrot sér sem væg eða miðlungi mikil útbrot með hörundsroða, nöbbum og graftarbólum sem geta komið fram eða versnað á húðsvæðum sem sól skín á. Ef sjúklingar eru í sól getur verið ráðlegt að nota hlífðarfatnað og/eða sólarvörn (t.d. með steinefnum).

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva en hjá lyfleysuhóp í lykilrannsókninni BR.21 og hjá a.m.k. 10% sjúklinga í Tarceva hóp er að finna í töflu 1.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N=485

 

 

N=242

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Lystarleysi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

Augu Glæru- og táruþurrkur

 

 

 

 

 

 

(Keratoconjunctivitis sicca)

Tárubólga

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Andnauð

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

<1

Ógleði

 

Uppköst

 

<1

Munnbólga

 

<1

Kviðverkir

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

<1

Kláði

 

<1

Húðþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Í tveimur öðrum tvíblindum, slembiröðuðum III. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu, BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO), var Tarceva gefið sem fyrsta val í viðhaldsmeðferð. Í þessum rannsóknum tóku þátt 1532 sjúklingar með langt gengið lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð, versnandi eða með meinvörpum, eftir hefðbundna krabbameinslyfjameðferð með platínusamböndum sem fyrsta val. Ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi.

Algengustu aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í rannsóknunum BO18192 og BO25460 voru útbrot og niðurgangur (sjá töflu 2). Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4 í þessum rannsóknum. Í BO18192-rannsókninni þurfti 1% sjúklinga að hætta að nota Tarceva vegna útbrota og <1% vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti enginn sjúklingur að hætta að nota lyfið vegna útbrota eða niðurgangs. Í BO18192-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun (gera hlé á meðferð eða minnka skammta) hjá 8,3% sjúklinga vegna útbrota og hjá 3% sjúklinga vegna niðurgangs, en í BO25460-rannsókninni þurfti að breyta skömmtun hjá 5,6% sjúklinga vegna útbrota og hjá 2,8% sjúklinga vegna niðurgangs.

Tafla 2: Algengustu aukaverkanir í rannsóknunum BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Lyfleysa

Tarceva

 

Lyfleysa

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Útbrot, öll stig

49,2

5,8

39,4

 

10,0

3. stigs

6,0

5,0

 

1,6

Niðurgangur, öll stig

20,3

4,5

24,2

 

4,4

3. stigs

1,8

2,5

 

0,3

*Þýði sem öryggisgreining var gerð á

Í opinni, slembiraðaðri III. stigs rannsókn, ML20650, sem gerð var á 154 sjúklingum, var öryggi Tarceva sem fyrsta meðferð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem var ekki af smáfrumugerð og með virkjandi stökkbreytingar í EGFR metið hjá 75 sjúklingum; ekki komu fram nein ný merki varðandi öryggi hjá þessum sjúklingum.

Algengustu aukaverkanir sem sáust hjá sjúklingum sem fengu Tarceva í ML20650 rannsókninni voru útbrot og niðurgangur (80% og 57%, hvort um sig, af hvaða gráðu sem var), flestar voru af gráðu 1/2 hvað varðar alvarleika og viðráðanlegar án þess að gripið væri inn í. Útbrot og niðurgangur af gráðu 3 komu fram hjá 9% og 4% sjúklinga, hvor aukaverkun um sig. Ekki varð vart við útbrot eða niðurgang af gráðu 4. Bæði útbrot og niðurgangur leiddu til þess að hætta varð að nota Tarceva hjá 1% sjúklinga. Þörf var á skammtabreytingum (meðferðarrofi eða skammtaminnkun) hjá 11% sjúklinga með útbrot og 7% sjúklinga með niðurgang.

Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni):

Algengustu aukaverkanirnar í lykilrannsókninni PA.3 á sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni voru þreyta, útbrot og niðurgangur. Hjá hópnum sem fékk Tarceva ásamt gemcítabíni var tilkynnt um útbrot og niðurgang af stigi 3/4, hvort um sig, hjá 5% sjúklinga.

Miðgildistími fram til þess að útbrot komu í ljós var 10 dagar og 15 dagar hvað varðar niðurgang. Hvort um sig, útbrot og niðurgangur, leiddi til skammtaminnkunar hjá 2% sjúklinga og olli því að allt að 1% sjúklinga sem fengu Tarceva ásamt gemcítabíni hættu þátttöku í rannsókninni.

Yfirlit yfir aukaverkanir samkvæmt stigagjöf National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) sem komu oftar fyrir (≥3%) hjá sjúklingum á Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni en hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt gemcítabíni í lykilrannsókninni PA.3 og aukaverkanir sem koma fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga í hópnum sem fékk Tarceva 100 mg ásamt gemcítabíni er að finna í töflu 3.

Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirtalda tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þ.m.t. einstök tilfelli.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3:

Mjög algengar aukaverkanir í rannsókn PA.3 (100 mg rannsóknarþýði)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlótiníb

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

NCI-CTC stig

Öll stig

Öll stig

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkur

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarfjöldi sjúklinga með einhverja

 

 

 

 

 

 

aukaverkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

Sýking*

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

Þyngdartap

<1

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

 

Þunglyndi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakvilli

<1

<1

Höfuðverkur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Hósti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur**

<1

Munnbólga

<1

Meltingartruflanir

<1

<1

Vindgangur

<1

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Útbrot***

 

Hárlos

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

 

Þreyta

 

Hiti

 

Kuldahrollur

 

 

 

 

 

 

 

 

*Alvarlegar sýkingar, með eða án daufkyrningafæðar, hafa tekið til lungnabólgu, blóðsýkingar og netjubólgu (cellulitis).

**Getur valdið vessaþurrð, kalíumbresti og nýrnabilun.

***Til útbrota heyrði þrymlabóluhúðbólga.

Aðrar athuganir:

Öryggismat á Tarceva byggist á upplýsingum frá fleiri en 1500 sjúklingum sem fengu a.m.k. einn 150 mg skammt af Tarceva einlyfja meðferð og fleiri en 300 sjúklingum sem fengu Tarceva 100 eða 150 mg ásamt gemcítabíni.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu Tarceva sem einlyfja gjöf og sjúklingum sem fengu Tarceva ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Mjög algengar aukaverkanir úr rannsóknum BR 21 og PA 3 koma fram í töflum 1 og 3. Yfirlit yfir aðrar aukaverkanir, þ.m.t. úr öðrum rannsóknum, er í töflu 4.

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4: Yfirlit yfir aukaverkanir eftir tíðniflokkum:

Flokkun

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma

eftir

algengar

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

(≥1/10.000

örsjaldan fyrir

líffærum

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

til <1/1.000)

(<1/10.000)

Augu

 

-Hornhimnu-

-Breytingar á

 

-Götun á

 

 

bólga

augnhárum 2

 

hornhimnu

 

 

-Tárubólga1

 

 

-Sár á

 

 

 

 

 

hornhimnu

 

 

 

 

 

-Æðahjúpsbólga

Öndunarfæri,

 

-Blóðnasir

Millivefslungna-

 

 

brjósthol og

 

 

sjúkdómur

 

 

miðmæti

 

 

(ILD)3

 

 

Meltingarfæri -

-Blæðing frá

-Götun á

 

 

 

Niðurgangur7

meltingarvegi4, 7

meltingarvegi7

-Lifrarbilun6

 

Lifur og gall

-Óeðlileg

 

 

 

 

lifrargildi 5

 

 

 

 

Húð og

 

-Hárlos

-Ofvöxtur hárs

-Handa-fóta

-Stevens-

undirhúð

 

-Húðþurrkur1

-Breytingar á

heilkenni (palmar

Johnson

 

 

-

augabrúnum

plantar

heilkenni/drep í

 

 

 

-Stökkar neglur

erythrodysaesthesia

húðþekju (toxic

 

 

 

og naglalos

syndrom)

epidermal

 

 

 

-Væg

 

necrolysis)7

 

 

 

húðviðbrögð

 

 

 

 

 

svo sem oflitun

 

 

 

 

 

húðar

 

 

 

-Hársekksbólga

 

 

-Þrymlabólur/

 

 

Húðbólga sem

 

 

líkist

 

 

þrymlabólum

 

 

(dermatitis

 

 

acneiform)

 

 

- Sprungur í húð

 

Nýru og

- Nýrnabilun1

- Nýrnabólga1

þvagfæri

 

- Próteinmiga1

1Í klínísku rannsókninni PA.3.

2Þar með talin inngróin augnhár, aukinn vöxtur augnhára og þykknun augnhára.

3Þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fá Tarceva til meðferðar á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð eða öðrum langt gengnum krabbameinsæxlum (sjá kafla 4.4). Hærri tíðni hefur sést hjá sjúklingum í Japan (sjá kafla 4.4).

4Í klínískum rannsóknum hafa sum tilfelli verið tengd samhliða gjöf warfaríns og sum tengd samhliða gjöf bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru sterar (NSAID) (sjá kafla 4.5).

5Þar með talin hækkun á alanín amínótransferasa [ALAT], aspartat amínótransferasa [ASAT] og bilirúbíni. Þessi einkenni voru mjög algeng í klínísku rannsókninni PA.3 og algeng í klínísku rannsókninni BR.21. Tilfellin voru einkum væg eða miðlungi alvarleg, gengu fljótt yfir og tengdust meinvörpum í lifur.

6Þar með talin dauðsföll. Meðal þátta sem höfðu áhrif voru undirliggjandi lifrarsjúkdómar eða samhliða gjöf lyfja sem höfðu eituráhrif á lifur (sjá kafla 4.4).

7Þar með talin dauðsföll (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Heilbrigðir einstaklingar hafa þolað staka skammta af Tarceva til inntöku sem nema allt að 1000 mg af erlótiníbi og krabbameinssjúklingar allt að 1600 mg. Heilbrigðir einstaklingar þoldu illa endurtekna 200 mg skammta tvisvar á dag eftir einungis nokkurra daga skömmtun. Á grundvelli upplýsinga úr þessum rannsóknum geta komið fram alvarlegar aukaverkanir svo sem niðurgangur, útbrot og hugsanleg hækkun á lifraramínótransferasa við skammta yfir ráðlögðum skammti.

Meðferð

Við grun um ofskömmtun, á að gera hlé á meðferð með Tarceva og hefja meðferð við einkennum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC flokkur: L01XE03

Verkunarháttur

Erlótiníb er húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki/manna húðþekjuvaxtarþáttaviðtaki af gerð 1 (EGFR einnig þekkt sem HER1) týrósínkínasahemill. Erlótiníb er öflugur hemill á fosfórun innan frumna á EGFR. EGFR eru tjáðir á frumuyfirborði jafnt eðlilegra frumna sem krabbameinsfrumna. Í líkönum sem ekki eru klínísk veldur hömlun á EGFR fosfótýrósíni frumustöðnun og/eða dauða.

Stökkbreytingar í EGFR geta leitt til grundvallar virkjunar boðferla sem vinna gegn stýrðum frumudauða (anti-apoptotic) og örva frumuskiptingu. Mikil virkni erlótiníbs við að hindra boðmiðlun af völdum EGFR í æxlum með slíkar stökkbreytingar í EGFR er talin stafa af sterkri bindingu erlótiníbs við ATP-bindiset í stökkbreyttum kínasahluta EGFR. Vegna þess að frekari boðmiðlun eftir boðferlinum er hindruð hættir frumuskipting og frumudauði hefst vegna virkni innri ferla fyrir stýrðan frumudauða. Í tilraunum þar sem tjáning virkjandi stökkbreytinga í EGFR var þvinguð fram hjá músum, sáust æxli ganga til baka.

Verkun

- Fyrsta meðferðarval fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð hjá sjúklingum með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni Tarceva sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og virkjandi stökkbreytingar í EGFR í slembiraðaðri, opinni III. stigs rannsókn (ML20650, EURTAC). Rannsóknin var gerð á sjúklingum af hvítum kynstofni (Caucasian) með lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (stig IIIB og IV), sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð eða einhverja altæka meðferð gegn æxlismyndun vegna langt gengins sjúkdóms og voru með stökkbreytingar í týrosín kínasa hluta EGFR (úrfelling á exon 19 eða stökkbreyting í exon 21). Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar Tarceva 150 mg og hins vegar allt að 4 lotur með tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggðist á platínusamböndum.

Aðalmælibreytan var lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakanda. Niðurstöður varðandi virkni eru teknar saman í töflu 5.

Mynd 1: Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakenda í ML20650- rannsókninni (EURTAC) (lokadagur gagna í apríl 2012)

Tafla 5: Niðurstöður varðandi virkni, Tarceva borið saman við krabbameinslyf, í ML20650- rannsókninni (EURTAC)

 

 

Tarceva

Krabba-

Áhættu-

p-gildi

 

 

 

meinslyf

hlutfall

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Fyrir fram

 

n=77

n=76

 

 

ákveðin

 

 

 

 

 

Aðalmælibreyta:

 

 

 

 

áfanga-

 

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

greining

 

 

 

 

(miðgildi í mánuðum)*

 

 

 

 

(35% nauð-

 

 

 

 

Að mati rannsakanda **

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

synlegra

 

 

 

[0,27-0,64]

 

gagna

 

 

 

 

Óháð mat **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

varðandi

 

 

 

[0,27-0,78]

 

heildarlifun)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=153)

Besta heildarsvörunarhlutfall

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,80

 

Lokadagur gagna: ágúst

Heildarlifun (mánuðir)

22,9

18,8

 

p=0,4170

 

[0,47-1,37]

 

 

 

 

 

Könnunar-

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(40% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

0,37

 

synlegra

að mati rannsakanda

9,7

5,2

p<0,0001

[0,27-0,54]

gagna

(miðgildi í mánuðum)

 

 

 

 

 

 

 

varðandi

Besta heildarsvörunarhlutfall

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

heildarlifun)

(CR/PR)

 

 

 

 

 

(n=173)

Heildarlifun (mánuðir)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

Lokadagur gagna: janúar

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppfærð

 

n=86

n=87

 

 

greining

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% nauð-

Lifun án versnunar sjúkdóms

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

synlegra

(miðgildi í mánuðum)

[0,23-0,49]

 

 

 

gagna

 

 

 

 

 

varðandi

 

 

 

 

 

heildarlifun)

 

22,9

20,8

0,93

 

(n=173)

Heildarlifun*** (mánuðir)

p=0,7149

[0,64-1,36]

 

 

 

 

 

Lokadagur gagna: apríl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=alger svörun; PR=hlutasvörun

 

 

 

 

*58% minnkun sást á hættu á versnun sjúkdóms eða dauða

**Heildarsamræmishlutfall milli mats rannsakenda og mats óháðrar matsnefndar var 70%

***Mikil víxlun sást og fengu 82% sjúklinga í hópnum sem fékk krabbameinslyf síðar meðferð með EGFR týrosín kínasa hemli og allir nema 2 þeirra sjúklinga fengu síðar Tarceva.

- Viðhaldsmeðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Virkni og öryggi Tarceva sem viðhaldsmeðferð eftir fyrsta vals krabbameinslyfjameðferð við lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var rannsakað í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (BO18192, SATURN). Rannsóknin var gerð hjá 889 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og ekki af smáfrumugerð, sem höfðu ekki sýnt versnun sjúkdóms eftir 4 lotur af tvílyfja krabbameinsmeðferð með platínusamböndum. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 1:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag þar til versnunar sjúkdóms varð vart. Meðal aðalendapunkta rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival) hjá öllum sjúklingum. Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur. Sjúklingar með ECOG PS>1, verulegan lifrar- eða nýrnasjúkdóm samhliða voru ekki hafðir með í rannsókninni.

Í þessari rannsókn sást ávinningur fyrir heildarþýðið varðandi aðalmælibreytuna, lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall = 0,71 p< 0,0001) og viðbótarmælibreytuna heildarlifun (áhættuhlutfall = 0,81 p=0,0088). Mesti ávinningurinn sást þó í fyrirfram skilgreindri könnunargreiningu á sjúklingum

með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (n= 49), en þar sást verulegur ávinningur varðandi lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,10; 95% öryggismörk 0,04 til 0,25; p<0,0001) og var áhættuhlutfall varðandi heildarlifun 0,83 (95% öryggismörk,0,34 til 2,02). 67% þeirra sjúklinga í undirhópnum með stökkbreytingar í EGFR sem fengu lyfleysu fengu aðra eða frekari meðferð með EGFR- týrósínkínasahemlum.

BO25460-rannsóknin (IUNO) var gerð hjá 643 sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð, þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (úrfellingu á táknröð (exon) 19 eða L858R stökkbreytingu í táknröð 21) og þar sem sjúkdómur hafði ekki versnað eftir fjórar meðferðarlotur með krabbameinslyfjum sem innihéldu platínusambönd.

Markmiðið með rannsókninni var að bera saman heildarlifun eftir fyrsta vals viðhaldsmeðferð með erlotinibi og eftir gjöf erlotinibs þegar sjúkdómurinn versnaði. Rannsóknin náði ekki meginmarkmiði sínu. Heildarlifun eftir gjöf Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð var ekki betri en eftir gjöf Tarceva sem annars vals meðferðar hjá sjúklingum þar sem æxli voru ekki með virkjandi stökkbreytingar í EGFR (áhættuhlutfall = 1,02; 95% öryggismörk 0,85 til 1,22, p=0,82). Enginn munur sást á viðhaldsmeðferð með Tarceva eða lyfleysu varðandi viðbótarmælibreytuna lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall =0,94; 95 % öryggismörk 0,80 til 1,11; p=0,48).

Á grundvelli gagna úr BO25460-rannsókninni (IUNO) er ekki ráðlagt að nota Tarceva sem fyrsta vals viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki eru með virkjandi stökkbreytingar í EGFR.

- Meðferð fyrir lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð eftir að a.m.k. ein fyrri krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist (Tarceva gefið sem einlyfja meðferð):

Sýnt var fram á virkni og öryggi Tarceva sem annars/þriðja vals meðferðar í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (BR.21) hjá 731 sjúklingi með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, eftir að a.m.k. ein krabbameinslyfjameðferð hafði brugðist. Sjúklingar voru valdir af handahófi í hlutfallinu 2:1 til að fá Tarceva 150 mg eða lyfleysu til inntöku einu sinni á dag. Endapunktar rannsóknarinnar voru heildarlifun, lifun án versnunar sjúkdóms (PFS, progression-free survival), svörunarhlutfall, tímalengd svörunar, tími fram að versnun einkenna sem tengdust lungnakrabbameini (hósti, andnauð og verkur), og öryggi. Aðalendapunktur var lifun.

Meðferðarhóparnir tveir voru mjög svipaðir. Um tveir þriðjuhlutar sjúklinga voru karlar og hjá um einum þriðja var grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS, performance status) 2 og hjá 9% var grunnlínu ECOG 3. Nítíu og þrjú prósent allra sjúklinga á Tarceva og 92% allra sjúklinga á lyfleysu höfðu áður fengið meðferð sem innihélt platínum og 36% og 37% allra sjúklinga á hvoru um sig höfðu áður fengið meðferð með taxan.

Áhættuhlutfall fyrir dauða í Tarceva hópnum miðað við lyfleysuhópinn var 0,73 (95% CI, 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Hundraðshluti sjúklinga á lífi eftir 12 mánuði var 31,2% hjá Tarceva hópnum og 21,5% hjá lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar var 6,7 mánuðir hjá Tarceva hópnum (95% CI, 5,5 til 7,8 mánuðir) samanborið við 4,7 mánuði hjá lyfleysuhópnum (95% CI, 4,1 til 6,3 mánuðir).

Áhrif á heildarlifun voru rannsökuð hjá mismunandi undirhópum sjúklinga. Áhrif Tarceva á heildarlifun voru álíka mikil hjá sjúklingum með grunnlínu líkamsástand (ECOG) 2-3 (áhættuhlutfall = 0,77, 95% CI 0,6-1,0) eða 0-1 (áhættuhlutfall = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), karlkyns (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-0,9) eða kvenkynssjúklingum (áhættuhlutfall = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), sjúklingum < 65 ára aldri (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) eða eldri sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), sjúklingum með eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI 0,6-1,0) eða meira en eina fyrri meðferð (áhættuhlutfall = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), hvítum (áhættuhlutfall = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) eða asískum sjúklingum (áhættuhlutfall = 0,61, 95% CI 0,4-1,0), sjúklingum með kirtlakrabbamein (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI 0,6-0,9) eða flöguþekjukrabbamein (áhættuhlutfall = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), en ekki hjá sjúklingum með önnur vefjamein (áhættuhlutfall = 1,04, 95% CI 0,7-1,5), sjúklingum með sjúkdóm á IV.stigi við sjúkdómsgreiningu (áhættuhlutfall = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) eða < IV.stig við sjúkdómsgreiningu

(áhættuhlutfall = 0,65, 95% CI 0,5-0,8). Sjúklingar sem höfðu aldrei reykt fengu mun meiri ávinning af erlótiníbi (áhættuhlutfall lifunar = 0,42, 95% CI 0,28-0,64) borið saman við núverandi eða fyrrverandi reykingafólk (áhættuhlutfall = 0,87, 95% CI 0,71-1,05).

Hjá þeim 45% sjúklinga með þekkt EGFR-tjáningarástand var áhættuhlutfallið 0,68 (95% CI 0,49-0,94) fyrir sjúklinga með EGFR-jákvæð æxli og 0,93 (95% CI 0,63-1,36) fyrir sjúklinga með EGFR-neikvæð æxli (skilgreind samkvæmt IHC með EGFR pharmDx búnaði og EGFR-neikvæðni skilgreind sem innan við 10% litun æxlisfrumna). Hjá hinum 55% sjúklinganna með óþekkt EGFR- tjáningar ástand var áhættuhlutfallið 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,7 vikur hjá Tarceva hópnum (95% CI, 8,4 til 12,4 vikur) samanborið við 8,0 vikur hjá lyfleysuhóp (95% CI, 7,9 til 8,1 vika).

Svörunarhlutfall það sem stefnt var að skv. RECIST í Tarceva hópnum var 8,9% (95% CI, 6,4 til 12,0). Fyrstu 330 sjúklingarnir voru miðlægt metnir (svörunarhlutfall 6,2%); 401 sjúklingur voru metnir af rannsakanda (svörunarhlutfall 11,2%).

Miðgildi þess tíma sem svörun varir var 34,3 vikur, á bilinu 9,7 til 57,6+ vikur. Hlutfall þeirra sjúklinga þar sem full svörun, hlutasvörun eða sjúkdómur í jafnvægi kom fram var 44,0% og 27,5% hjá hvorum um sig, Tarceva og lyfleysuhópum (p = 0,004).

Einnig varð vart við lengingu lifunar með Tarceva hjá sjúklingum sem náðu ekki þeirri æxlissvörun sem stefnt var að (skv. RECIST). Til þessa benti áhættuhlutfall fyrir dauða sem nam 0,82 (95% CI, 0,68 til 0,99) hjá þeim sjúklingum þar sem besta svörunin var sjúkdómur í jafnvægi eða versnandi sjúkdómur.

Tarceva leiddi til jákvæðra áhrifa á einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun hósta, andnauðar og verkja miðað við lyfleysu.

-Krabbamein í brisi (Tarceva gefið samhliða gemcítabíni í rannsókn PA.3):

Öryggi og virkni Tarceva ásamt gemcítabíni sem fyrsta val við meðferð var metin í slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið krabbamein í brisi sem ekki var hægt að nema burt eða var með meinvörpum. Sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá Tarceva eða lyfleysu einu sinni á dag í samfelldri meðferðaráætlun ásamt gemcítabíni í bláæð

(1000 mg/m2, Lota 1 - á degi 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 í 8 vikna lotu; Lota 2 og seinni lotur - á degi 1, 8 og 15 í 4 vikna lotu [samþykktur skammtur og áætlun fyrir krabbamein í brisi, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir gemcítabín]). Tarceva eða lyfleysa voru tekin inn daglega þar til sjúkdómurinn versnaði eða fram komu óásættanleg eituráhrif. Aðalendapunktur var heildarlifun.

Lýðfræðileg og sjúkdómstengd grunneinkenni sjúklinga voru svipuð hjá meðferðarhópunum tveimur, 100 mg af Tarceva ásamt gemcítabíni eða lyfleysu ásamt gemcítabíni, nema hvað heldur hærra hlutfall kvenna var í erlótiníb/gemcítabín hópnum en í lyfleysu/gemcítabín hópnum:

Grunnlína

Tarceva

Lyfleysa

Konur

51%

44%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 0

31%

32%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 1

51%

51%

Grunnlínu ECOG líkamlegt ástand (PS) = 2

17%

17%

Sjúkdómur með meinvörpum við grunnlínu

77%

76%

Lifun var metin hjá sjúklingum sem átti að meðhöndla (ITT) á grundvelli gagna sem aflað var með eftirfylgni. Niðurstöður koma fram í eftirfarandi töflu (niðurstöður fyrir hópana sjúklingar með staðbundið, langt gengið krabbamein og sjúklingar með krabbamein með meinvörpum eru fengnar með rannsóknargreiningu á undirhópum).

 

 

 

 

Tarceva

 

Lyfleysa

 

Öryggis-

 

 

Áhættu-

 

P-

 

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

hlutfall

Öryggis-

Útkoma

 

(mánuðir)

 

(mánuðir)

bil

 

 

 

(HR)

bil HR

gildi

 

 

 

 

 

 

Heildarhópur

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

6,4

 

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

0,82

0,69-0,98

0,028

Meðalheildarlifun

8,8

 

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með meinvörp

 

 

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

5,9

 

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

0,80

0,66-0,98

0,029

Meðalheildarlifun

8,1

 

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hópur með staðbundinn, langt genginn sjúkdóm

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun

8,5

 

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

0,93

0,65-1,35

0,713

Meðalheildarlifun

10,7

 

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Heildarlifun – allir sjúklingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69; 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

á lifun

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

Tarceva + gemcítabín (n = 261)

 

 

 

 

 

 

Líkur

0,3

 

 

 

 

Miðgildisheildarlifun =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,4 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

Lyfleysa + gemcítabín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

(n = 260) Miðgildis-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heildarlifun = 6,0 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur á lifun

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Heildarlifun – sjúklingar með meinvörp

HR = 0,80

(95% CI: 0,66; 0,98), p = 0,029

Tarceva + gemcítabín (n = 200) Miðgildisheildarlifun =

5,93 mánuðir

Lyfleysa + gemcítabín (n = 197) Miðgildis-

heildarlifun = 5,06 mánuðir

 

 

 

Lifun (mánuðir)

 

 

 

Skv. post-hoc greiningu geta sjúklingar í ákjósanlegu klínísku ástandi við grunnlínu (ekki miklir verkir, mikil lífsgæði og gott líkamlegt ástand) haft meiri ávinning af Tarceva. Ávinningur er aðallega háður því að verkjastig sé lágt.

Skv. post-hoc greiningu voru sjúklingar á Tarceva sem fengu útbrot með lengri heildarlifun en þeir sem ekki fengu útbrot (miðgildisheildarlifun 7,2 mánuðir á móti 5 mánuðum, áhættuhlutfall: 0,61). 90% sjúklinga á Tarceva fengu útbrot á fyrstu 44 dögunum. Miðgildistími fram að útbrotum var 10 dagar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Tarceva hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð og briskrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog: Eftir gjöf til inntöku næst hámarksþéttni erlótiníbs í plasma eftir um 4 klukkustundir. Rannsókn á venjulegum, heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós áætlað heildaraðgengi sem nam 59%. Matur getur aukið áhrifin eftir skammt til inntöku.

Dreifing: Erlótiníb er með sýnilegt meðaldreifingarrúmmál sem nemur 232 l og dreifist í æxlisvef hjá mönnum. Í rannsókn á 4 sjúklingum (3 með lungnakrabbamein, sem var ekki af smáfrumugerð [NSCLC] og 1 með krabbamein í barkakýli) sem fengu 150 mg skammta daglega af Tarceva til inntöku sýndu æxlissýni úr brottskurði á 9. degi meðferðar þéttni erlótiníbs í æxlinu sem var að meðaltali 1.185 ng/g vefjar. Þetta samsvaraði heildarmeðaltali upp á 63% (á bilinu 5-161%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Helstu virku umbrotsefnin voru til staðar í æxlinu í þéttni sem nam að meðaltali 160 ng/g vefjar, en það jafngilti heildarmeðaltali sem nam 113% (á bilinu 88-130%) af þeirri hámarksþéttni í plasma sem vart varð við í jafnvægi. Próteinbinding í plasma er um 95%. Erlótiníb binst albúmíni og alfa-1 sýru glýkópróteini (AAG) í sermi.

Umbrot: Erlótiníb umbrotnar í lifur fyrir tilstilli lifrarcýtókróma í mönnum, einkum CYP3A4 og í minna mæli fyrir tilstilli CYP1A2. Umbrot utan lifrar fyrir tilstilli CYP3A4 í þörmum, CYP1A1 í lungum og 1B1 í æxlisvef geta hugsanlega lagt sitt af mörkum til úthreinsunar erlótiníbs með umbrotum.

Greinst hafa þrjár aðalumbrotaleiðir: 1) O-metýlsneyðing annarrar hvorrar hliðarkeðju eða beggja og í kjölfarið oxun í karboxýlsýrur; 2) oxun á acetýlenhlutanum og síðan vatnsrofi í arýl karboxýlsýruna og 3) arómatísk hýdroxýltenging fenýl-acetýlenhlutans. Aðalumbrotsefni erlótiníbs, OSI-420 og OSI-413, sem myndast við O-metýlsneyðingu annarrar hvorrar hliðarkeðjunnar eru svipuð að styrkleika og erlótiníb í öðrum prófunum en klínískum in vitro og in vivo æxlislíkönum. Þau eru til staðar í plasma í þéttni sem nemur <10% erlótiníbs og sýna svipuð lyfjahvörf og erlótiníb.

Brotthvarf: Erlótiníb skilst einkum út sem umbrotsefni í saur (>90%) og er brotthvarf um nýru ekki nema lítill hluti (um 9%) af skammti til inntöku. Minna en 2% af skammti til inntöku skilst út óbreytt. Lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði hjá 591 sjúklingi sem fengu einlyfja meðferð með Tarceva sýnir sýnilega meðalúthreinsun sem nemur 4,47 l/klst. með miðgildi helmingunartíma sem nemur 36,2 klukkustundum. Því er búist við að tíminn sem það tekur að ná plasmaþéttni í jafnvægi sé um 7-8 dagar.

Lyfjahvörf hjá einstökum sjúklingahópum:

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði varð ekki vart við klínískt marktæk tengsl milli þeirrar sýnilegu úthreinsunar sem búist hafði verið við og aldurs sjúklinga, líkamsþyngdar þeirra, kyns eða kynstofna. Sjúklingaþættir sem voru í samræmi við lyfjahvörf erlótiníbs voru heildarbilirúbín í sermi, AAG og núverandi reykingar. Aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi og AAG-þéttni tengdust minni úthreinsun erlótiníbs. Klínískt vægi þessa munar er óljóst. Þó voru reykingamenn með aukinn úthreinsunarhraða erlótiníbs. Þetta var staðfest í lyfjahvarfarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum sem ekki reykja og heilbrigðum einstaklingum sem reykja, sem fengu einn skammt til inntöku af erlótiníbi 150 mg. Rúmfræðilegt meðaltal Cmax var 1056 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

689 ng/mL hjá reykingarfólki. Hlutfall meðaltals hjá reykingarfólki á móti þeim sem ekki reykja var 65,2% (95% CI: 44,3 til 95,9; p = 0,031). Rúmfræðilegt meðaltal AUC0-inf var 18726 ng•h/mL hjá þeim sem ekki reykja og 6718 ng•h/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 35,9% (95% CI: 23,7 til 54,3; p < 0,0001). Rúmfræðilegt meðaltal C24h var 288 ng/mL hjá þeim sem ekki reykja og

34,8 ng/mL hjá reykingafólki með hlutfall meðaltals 12,1% (95% CI: 4,82 til 30,2; p = 0,0001).

Í III. stigs lykilrannsókninni á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð var lágmarksþéttni erlótiníbs í plasma í jafnvægi hjá þeim sem reyktu 0,65 µg/ml (n=16) sem var um tvisvar sinnum minna en hjá fyrrverandi reykingafólki eða sjúklingum sem höfðu aldrei reykt (1,28 µg/ml, n=108). Þessum áhrifum fylgdi 24% aukning á sýnilegri erlótiníbúthreinsun í plasma. Í I. stigs rannsókn á stighækkandi skömmtum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð og sem reyktu gáfu lyfjahvarfagreiningar í jafnvægi til kynna aukningu á útsetningu fyrir erlótiníbi sem var í réttu hlutfalli við skammta þegar Tarceva skammtur var aukinn úr 150 mg í hámarks þolanlegan skammt sem nam 300 mg. Lágmarksplasmaþéttni í jafnvægi við 300 mg skammt í þessari rannsókn hjá fólki sem reyktu var 1,22 µg/ml (n=17).

Ágrundvelli niðurstaðna úr lyfjahvarfarannsóknum á að ráðleggja þeim sem reykja að hætta reykingum á meðan Tarceva er tekið þar sem þéttni í plasma getur minnkað að öðrum kosti.

Ágrundvelli lyfjahvarfagreiningar á rannsóknarþýði kom í ljós að ópíóíð eykur áhrif um u.þ.b. 11%.

Önnur lyfjahvarfagreining á rannsóknarþýði var gerð og innihélt hún upplýsingar um erlótiníb frá 204 sjúklingum með krabbamein í brisi sem fengu erlótiníb auk gemcítabíns. Í þessari greiningu kom í ljós að meðbreytur þær sem höfðu áhrif á úthreinsun erlótiníbs hjá sjúklingum úr brisrannsókninni voru mjög svipaðar þeim sem sjá mátti í fyrri lyfjahvarfagreiningu þar sem erlótiníb var gefið sem einlyfjameðferð. Engin ný skýribreytu áhrif fundust. Samhliða gjöf gemcítabíns hafði engin áhrif á úthreinsun erlótiníbs úr plasma.

Börn: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum.

Aldraðir: Engar sérhæfðar rannsóknir hafa verið gerðar á öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi: Úthreinsun erlótiníbs á sér fyrst og fremst stað í lifur. Hjá sjúklingum með æxli og miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stigafjöldi 7-9) var rúmfræðilegt meðaltal AUC0-t fyrir erlótiníb 27000 ng•klst./ml og Cmax erlótiníbs 805 ng/ml miðað við 29300 ng•klst./ml og 1090 ng/ml hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi að meðtöldum sjúklingum með lifrarkrabbamein eða meinvörp í lifur. Þótt Cmax hafi verið marktækt lægra hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi er munurinn ekki talinn hafa klínísk áhrif. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif alvarlega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf erlótiníbs. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði tengdist aukin heildarþéttni bilirúbíns í sermi minni úthreinsunarhraða erlótiníbs.

Skert nýrnastarfsemi: Erlótiníb og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í marktækum mæli þar sem minna en 9% af stökum skammti skilst út í þvagi. Í lyfjahvarfagreiningu á rannsóknarþýði varð ekki vart við marktæk tengsl milli úthreinsunar erlótiníbs og kreatínínúthreinsunar, en ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mín.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif langvarandi skömmtunar sem vart varð við í a.m.k. einni dýrategund eða rannsókn voru áhrif á hornhimnu (rýrnun, sáramyndun), húð (hrörnun hárslíðurs og bólga, roði og hárlos), eggjastokka (rýrnun), lifur (lifrardrep), nýru (nýrnavörtudrep (renal papillary necrosis) og útvíkkun nýrnapípla) og meltingarveg (seinkun á magatæmingu og niðurgangur). Lækkun var á gildum rauðra blóðkorna og aukning á hvítum blóðkornum, einkum daufkyrningum. Meðferðartengd aukning var á ALT, AST og bilirúbíni. Þessar niðurstöður komu fram við skammtaáhrif sem voru töluvert neðan við þau áhrif sem hafa klíníska þýðingu.

Á grundvelli verkunarháttar getur erlótiníb verið vansköpunarvaldur. Upplýsingar úr prófunum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum og kanínum við skammta sem voru nærri hámarksskammti sem þolist og/eða skömmtum með eituráhrif á móðurdýrið sýndu eituráhrif á æxlun (eituráhrif á fósturvísa í rottum, uppsog fósturvísa og eituráhrif á fóstur í rottum) og þroska (minnkun á vexti afkvæma og lifun hjá rottum), en voru ekki vansköpunarvaldar og skertu ekki frjósemi. Þessar niðurstöður komu fram við útsetningu svipaðri og við klíníska notkun.

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunum erlótibíns á erfðaefni sýndu neikvæðar niðurstöður. Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum erlótiníbs hjá rottum og músum sýndu neikvæðar niðurstöður við útsetningu sem var meiri en útsetning sem notuð er í lækningalegum tilgangi hjá mönnum (allt að tvöfalt meiri miðað við Cmax og/eða allt að tífalt meiri miðað við AUC.

Væg eituráhrif af ljósi á húð hjá rottum eftir útfjólubláa geislun komu fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa einhýdrat

Sellulósi, örkristallaður (E460)

Natríumsterkju glýkólat Tegund A

Natríum laurílsúlfat

Magnesíum sterat (E470 b)

Töfluhúð:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463)

Títaníum tvíoxíð (E171)

Makrógól

Hýprómellósi (E464)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC þynnupakkning innsigluð með álþynnu sem inniheldur 30 töflur.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/311/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júlí 2010

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf