Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTargretin
ATC-kóðiL01XX25
Efnibexarotene
FramleiðandiEisai Ltd

1.HEITI LYFS

Targretin 75 mg mjúk hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 75 mg bexaróten

Hjálparefni með þekkta verkun: Sorbitól

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mjúkt hylki

Ljóst hylki sem inniheldur vökva, dreifu og er áprentað með „Targretin“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Targretin er ætlað til meðferðar á húðeinkennum hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengin T- frumueitilæxli í húð, CTCL (cutaneous T-cell lymphoma), þar sem að minnsta kosti ein kerfismeðferð (systemic) hefur brugðist.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðferð sjúklinga með CTCL skulu hefja bexarótenmeðferð og fylgja henni eftir.

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur er 300 mg/m2/dag. Reikna skal út upphafsskammt miðað við líkamsyfirborð sem hér segir:

Upphafsskammtur (300 mg/m2/dag)

Fjöldi 75 mg

Líkamsyfirborð

Heildardagsskammtur

Targretin-hylkja

(m2)

(mg/dag)

 

0,88 – 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

 

 

 

Leiðbeiningar um aðlögun skammta: 300 mg/m2/dag skammti má breyta í 200 mg/m2/dag og síðan í 100 mg/m2/dag eða hætta notkun um stundarsakir ef þess gerist þörf vegna eituráhrifa. Þegar stjórn hefur náðst á eituráhrifum má auka skammtinn varlega. Með viðeigandi klínísku eftirliti kunna

einstaka sjúklingar að hafa gagn af skömmtum sem eru stærri en 300 mg/m2/dag. Ekki hefur verið lagt mat á stærri skammta en 650 mg/m2/dag hjá sjúklingum með CTCL. Í klínískum rannsóknum var bexaróten gefið sjúklingum með CTCL í allt að 118 vikur. Halda skal meðferð áfram svo lengi sem sjúklingur hefur af henni ávinning.

Börn:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun bexarótens hjá börnum (undir 18 ára). Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir sjúklingar:

Af heildarfjölda sjúklinga með CTCL í klínískum rannsóknum voru 61% 60 ára eða eldri, og 30% 70 ára eða eldri. Ekki sást neinn munur á öryggi hjá hópnum í heild 70 ára eða eldri miðað við yngri sjúklinga, en ekki er hægt að útiloka aukið næmi fyrir bexaróteni hjá sumum eldri einstaklingum. Nota skal venjulegan skammt hjá öldruðum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi:

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Klínískar lyfjahvarfaupplýsingar benda til þess að brotthvarf bexarótens og umbrotsefna þess með þvagi gegni litlu hlutverki í útskilnaði bexarótens. Áætluð nýrnaúthreinsun var minni en 1 ml/mínútu hjá öllum sjúklingum sem lagt var mat á. Í ljósi takmarkaðra upplýsinga skal hafa náið eftirlit með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi meðan á bexarótenmeðferð stendur.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Targretin hylki eru til inntöku einu sinni á dag með mat. Ekki má tyggja hylkin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Meðganga og brjóstagjöf.

Konur á barneignaraldri sem ekki nota öruggar getnaðarvarnir. Saga um brisbólgu.

Kólesterólhækkun sem ekki hefur náðst stjórn á. Þríglýseríðhækkun sem ekki hefur náðst stjórn á. Ofgnótt A vítamíns.

Skjaldkirtilssjúkdómur sem ekki hefur náðst stjórn á. Skert lifrarstarfsemi.

Sýking.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt: Nota skal Targretin hylki með varúð hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir retínóíðum. Engin klínísk tilfelli um víxlverkun hafa verið skráð. Sjúklingar, sem nota bexaróten, ættu ekki að gefa blóð sem ætlað er til blóðgjafar. Bútýlerað hýdroxýanísól, innihaldsefni í Targretin, hefur ertandi áhrif á slímhúð og skal því kyngja hylkjunum heilum.

Fitur: Hækkun á blóðfitum tengt bexarótennotkun í klínískum rannsóknum. Mæla skal blóðfitur á fastandi maga (þríglýseríð og kólesteról) áður en meðferð með bexaróteni hefst, og þar á eftir vikulega þar til ákvörðuð hefur verið svörun hvað blóðfitur varðar við bexaróteni, en það tekur að öllu jöfnu tvær til fjórar vikur, og síðan eigi sjaldnar en mánaðarlega. Þríglýseríðgildi á fastandi maga ættu að vera eðlileg eða færð í eðlilegt horf með viðeigandi inngripi áður en meðferð með bexaróteni hefst. Gera skal allt sem unnt er til að viðhalda þríglýseríðgildum undir 4,52 mmól/l til þess að draga úr hættu á klínískum afleiðingum. Ef þríglýseríðgildi á fastandi maga eru há eða hækka meðan á meðferð stendur er ráðlagt að hefja fitulækkandi meðferð og, ef nauðsynlegt þykir, að minnka skammta (úr 300

mg/m2/dag af bexaróteni í 200 mg/m2/dag, og ef þörf krefur í 100 mg/m2/dag) eða stöðva meðferð. Upplýsingar úr klínískum rannsóknum benda til þess að samhliða gjöf atorvastatíns hafi engin áhrif á bexarótenþéttni. Hins vegar leiddi samhliða gjöf gemfíbrózíls til umtalsverðra hækkana á blóðþéttni bexarótens og því er ekki mælt með því að gefa gemfíbrózíl samhliða bexaróteni (sjá kafla 4.5). Kólesterólhækkanir í sermi skal meðhöndla samkvæmt viðteknum meðferðarúrræðum.

Brisbólga: Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá bráðabrisbólgu í tengslum við hækkuð þríglýseríðgildi í sermi á fastandi maga. Sjúklinga með CTCL, sem eru í áhættuhópi hvað varðar brisbólgu (t.d. fyrri tilvik brisbólgu, hækkun á blóðfitu sem ekki hefur náðst stjórn á, óhófleg áfengisneysla, sykursýki sem ekki hefur náðst stjórn á, gallvegssjúkdómur og notkun lyfja sem vitað er að auka þríglýseríðgildi eða tengjast eituráhrif á bris), skal ekki meðhöndla með bexaróteni, nema því aðeins að hugsanlegur ávinningur sé áhættunni yfirsterkari.

Afbrigðilegar niðurstöður úr lifrarprófum: Greint hefur verið frá hækkunum á lifrarprófum sem tengjast notkun bexarótens. Miðað við upplýsingar úr klínískum prófunum sem enn standa yfir gengu hækkanir á lifrarprófum yfir innan mánaðar hjá 80% sjúklinga eftir að skammtur var minnkaður eða meðferð hætt. Finna skal grunngildi lifrarprófa og hafa skal náið vikulegt eftirlit með lifrarprófum fyrsta mánuðinn og síðan mánaðarlega. Íhuga skal að fresta eða stöðva gjöf bexarótens ef niðurstöður úr prófum eru hærri en þrisvar sinnum efri mörk eðlilegra gilda hvað varðar SGOT/AST, SGPT/ALT eða bilirúbíns.

Breytingar á skjaldkirtilsprófum: Vart hefur orðið breytinga á skjaldkirtilsprófum hjá sjúklingum sem gefið er bexaróten og sést þá oftast afturkræf lækkun á skjaldhormóni (heildarthýroxíni [heildar-T4]) og skjaldvakakveikjugildum (TSH). Finna skal grunngildi skjaldkirtilsprófa og fylgjast síðan með gildum að minnsta kosti mánaðarlega meðan á meðferð stendur og eftir því sem þörf krefur vegna einkenna sem benda til vanstarfsemi skjaldkirtils. Sjúklingar á bexarótenmeðferð sem sýna einkenni vanstarfsemi skjaldkirtils hafa verið meðhöndlaðir með skjaldvakahormónum og hafa þá einkennin gengið til baka.

Hvítfrumnafæð: Greint hefur verið frá hvítfrumnafæð sem tengist bexarótenmeðferð í klínískum rannsóknum. Meirihluti tilvika gekk til baka eftir að skammtur var minnkaður eða meðferð hætt. Finna skal gildi hvítra blóðkorna með deilitalningu áður en meðferð hefst, vikulega á fyrsta mánuði en síðan mánaðarlega.

Blóðleysi: Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá blóðleysi sem tengist bexarótenmeðferð. Finna skal gildi blóðrauða áður en meðferð hefst, vikulega á fyrsta mánuði en síðan mánaðarlega. Blóðrauðalækkanir skal meðhöndla samkvæmt viðteknum meðferðarúrræðum.

Ógegnsæi augasteins: Eftir meðferð með bexaróteni varð hjá sumum sjúklingum vart ógegnsæis augasteins, sem ekki hafði greinst áður, eða breytingar á gegnsæi augasteins þar sem ógegnsæi var þegar til staðar, en slíkt tengdist ekki meðferðarlengd eða útsetningarskömmtum. Vegna þess hversu algengt drer var, og vegna eðlilegrar tíðni drermyndunar hjá því þýði eldri sjúklinga, sem þátt tók í klínísku rannsóknunum, voru engin augljós tengsl milli nýgengis ógegnsæismyndunar á augasteini og bexarótengjafar. Sú aukaverkun langvarandi bexarótenmeðferðar að valda ógegnsæi augasteins hjá mönnum hefur hins vegar ekki verið útilokuð. Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með bexaróteni og verða varir við sjónvandamál ættu að gangast undir viðeigandi augnskoðun.

A-vítamín uppbót: Vegna tengsla milli bexarótens og A-vítamíns skal ráðleggja sjúklingum að takmarka notkun A-vítamín bætiefna við 15.000 AE/dag til að koma í veg fyrir hugsanleg eituráhrif.

Sjúklingar með sykursýki: Gæta skal varúðar við gjöf bexarótens hjá sjúklingum sem nota insúlín, lyf sem auka seytingu insúlíns (t.d. súlfónýlúrealyf), eða lyf sem auka insúlínnæmi (t.d. thíazólidíndíón). Miðað við þekktan verkunarmáta getur bexaróten hugsanlega aukið virkni þessara efna og þannig valdið blóðsykurslækkun. Ekki hefur verið greint frá neinum tilfellum blóðsykurslækkunar í tengslum við bexarótenmeðferð eina sér.

Ljósnæmi: Notkun sumra retínóíða hefur verið tengd ljósnæmi. Sjúklingum skal ráðlagt að varast sólarljós og forðast ljósabekki meðan á meðferð með bexaróteni stendur þar sem in vitro gögn benda til þess að bexaróten geti aukið ljósnæmi.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku: Bexaróten getur hugsanlega hvatt efnaskiptaensím og þannig fræðilega minnkað virkni getnaðarvarnarlyfja sem innihalda östrógen-prógestógenblöndur. Eigi því að meðhöndla konu á barneignaraldri með bexaróteni þarf jafnframt því að nota getnaðarvörn sem ekki byggist á hormónum, þar sem bexaróten tilheyrir meðferðarflokki þar sem hætta á vansköpun er mikil.

Börn

Ekki er mælt með notkun Targretins hjá börnum (undir 18 ára).

Targretin inniheldur lítið magn af sorbitóli og því skulu sjúklingar með sjaldgæft, arfgengt frúktósaóþol ekki taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á bexaróten: Engar formlegar rannsóknir til að meta lyfjamilliverkanir við bexaróten hafa farið fram. Á grundvelli oxunar bexarótens fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4 (CYP3A4) getur samhliða gjöf með öðrum CYP3A4 ensímhvarfefnum, s.s. ketókónazóli, ítrakónazóli, próteasahemlum, claríthrómýcíni og erýthrómýcíni, fræðilega leitt til aukinnar bexarótenþéttni í plasma. Ennfremur getur samhliða gjöf með CYP3A4-hvötum, s.s. rifampicíni, fenýtóíni, dexametasóni og fenóbarbítali, fræðilega valdið lækkun á bexarótenþéttni í plasma.

Viðhafa skal varúð ef um er að ræða gjöf með CYP3A4-hvarfefnum, sem hafa þröngt verkunarsvið, þ.e. ónæmisbælandi efnum (sýklósporíni, takrólimusi, sírólimusi), svo og CYP3A4-hvörfuðum frumudrepandi efnum, þ.e. sýklófosfamíði, etóposíði, fínasteríði, ífosfamíði, tamoxípeni, vinkaalkalóíðum.

Þýðisgreining á bexarótenþéttni í plasma sjúklinga með CTCL benti til þess að samhliða gjöf gemfíbrózíls leiddi til verulega aukinnar bexarótenþéttni í plasma. Verkunarháttur þessarar milliverkunar er óþekkt. Við svipaðar aðstæður voru engin áhrif á bexarótenþéttni við samhliða gjöf atorvastatíns eða levóthýroxíns. Ekki er mælt með samhliða gjöf gemfíbrózíls og bexarótens.

Áhrif bexarótens á önnur lyf: Vísbendingar eru um að bexaróten kunni að kalla fram CYP3A4. Þannig getur endurtekin gjöf bexarótens hvatt eigin umbrot, sérstaklega við notkun stærri skammta en 300 mg/m2/dag, aukið hraða efnaskipta og minnkað plasmaþéttni annarra efna sem umbrotin eru fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4, s.s. tamoxífens. Til dæmis getur bexaróten dregið úr virkni getnaðarvarnarlyfja til inntöku (sjá kafla 4.4 og kafla 4.6).

Bexaróten getur mögulega aukið virkni insúlíns, lyfja sem auka seytingu insúlíns (t.d. súlfónýlúrealyf) og lyfja sem auka insúlínnæmi (t.d. thíazólidíndíónlyf) og valdið þannig blóðsykurslækkun (sjá

kafla 4.4).

Milliverkanir í rannsóknarstofuprófum: CA125 mæligildi hjá sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum kunna að hækka við bexarótenmeðferð.

Milliverkanir við mat: Í öllum klínískum prófunum voru sjúklingum gefin þau fyrirmæli að taka Targretin hylki með eða strax á eftir máltíð. Í einni klínískri rannsókn voru bexaróten AUC og Cmax gildi í plasma verulega hækkuð eftir neyslu fituríkrar máltíðar en eftir inntöku glúkósalausnar. Vegna þess að upplýsingar úr klínískum prófunum varðandi öryggi og virkni byggjast á gjöf með mat er mælt með að gefa Targretin hylki með mat.

Á grundvelli oxunarefnaskipta bexarótens fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4 getur greipaldinsafi fræðilega leitt til aukinnar bexarótenþéttni í plasma.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun bexarótens á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun. Á grundvelli samanburðar á útsetningu dýra og manna fyrir bexaróteni hafa ekki verið ákvörðuð öryggismörk hvað varðar vansköpunarvaldandi áhrif hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Ekki má nota bexaróten á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ef lyfið er notað í ógáti á meðgöngu, eða ef sjúklingurinn verður barnshafandi á meðan lyfið er notað, skal upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Getnaðarvarnir karla og kvenna: Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með bexaróten stendur. Fá skal neikvæða niðurstöðu úr næmu þungunarprófi (t.d. serum beta-human chorionic gonadotropin, beta-HCG) innan einnar viku áður en bexarótenmeðferð hefst. Nota skal örugga getnaðarvörn frá því að neikvæð niðurstaða hefur fengist úr þungunarprófi, þegar meðferð er hafin, meðan á meðferðinni stendur og í að minnsta kosti einn mánuð eftir að meðferð lýkur. Þegar getnaðarvarnir eru taldar nauðsynlegar er mælt með því að nota tvær gerðir öruggra getnaðarvarna samtímis. Bexaróten getur hugsanlega aukið virkni efnaskiptaensíma og þannig fræðilega minnkað virkni getnaðarvarnalyfja sem innihalda östrógen-prógestógenblöndur (sjá kafla 4.5). Ef meðhöndla skal konu á barneignaraldri með bexaróteni er því mælt með að nota jafnframt aðra getnaðarvörn, sem ekki byggist á hormónum. Karlkynssjúklingar, sem hafa samfarir við konur sem eru barnshafandi, hugsanlega barnshafandi eða kunna að verða barnshafandi, skulu nota smokka við samfarir meðan bexaróten er notað og í að minnsta kosti einn mánuð eftir síðasta skammt.

Brjóstagjöf: Ekki er þekkt hvort bexaróten skilst út í brjóstamjólk. Konur með barn á brjósti skulu ekki nota bexaróten.

Frjósemi: Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif bexarótens á frjósemi hjá mönnum. Nokkur áhrif sem komu fram hjá karlkyns hundum hafa verið skráð (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar hefur verið greint frá sundli og sjónvandamálum hjá sjúklingum sem taka Targretin. Sjúklingar sem verða varir við sundl eða sjónvandamál meðan á meðferð stendur mega ekki aka eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggi:

Öryggi bexarótens hefur verið rannsakað í klínískum rannsóknum hjá 193 sjúklingum með CTCL sem fengu bexaróten í allt að 118 vikur og hjá 420 krabbameinssjúklingum sem ekki þjáðust af CTCL í öðrum rannsóknum.

Hjá 109 sjúklingum með CTCL, sem meðhöndlaðir voru með ráðlögðum 300 mg/m2/dag byrjunarskammti, voru algengustu aukaverkanir, sem greint var frá: hækkun á blóðfitu ((aðallega hækkun á þríglýseríði) 74%), skjaldvakabrestur (29%), kólesterólshækkun (28%), höfuðverkur (27%), hvítfrumnafæð (20%), kláði (20%), þróttleysi (19%), útbrot (16%), skinnflagningsbólga (15%), og verkir (12%).

b. Tafla yfir aukaverkanir:

Greint var frá eftirfarandi lyfjatengdum aukaverkunum í klínískum rannsóknum á sjúklingum með CTCL (N=109) sem meðhöndlaðir voru með ráðlögðum 300 mg/m2/dag byrjunarskammti. Tíðni

aukaverkana er flokkuð á eftirfarandi hátt: mjög algengar (>1/10), algengar (>1/100, <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000, <1/100), mjög sjaldgæfar (>1/10.000, <1/1.000), og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

hvítfrumnafæð

Algengar:

eitilæxlislík viðbrögð, eitilstækkun, fölkornablóðleysi1,2,3 (hypochromic

 

anemia)

Sjaldgæfar:

blóðmein, purpuri, blóðstorknunarraskanir, lengdur blóðstorknunartími2,3,

 

blóðleysi1, blóðflagnafæð3, blóðflagnafjölgun, eósínfíklafjöld1,

 

hvítfrumnafjölgun2, fjölgun eitilfrumna

Innkirtlar

 

Mjög algengar:

skjaldvakabrestur

Algengar:

skjaldkirtilstruflun

Sjaldgæfar:

skjaldvakaeitrun

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

hækkun á blóðfitum, kólesterólhækkun í blóði

Algengar:

þyngdaraukning, aukið SGOT, aukið SGPT, hækkun á LDH, hækkun á

 

kreatíníni, prótínlækkun í blóði

Sjaldgæfar:

þvagsýrugikt, hækkun á bilirúbíni í blóði1,3, hækkun á blóðnitri1, lækkun á HDL

Taugakerfi

 

Algengar:

sundl, snertiskynsminnkun, svefnleysi

Sjaldgæfar:

ósamhæfðar hreyfingar, taugakvilli, svimi, ofurskynnæmi, geðdeyfð1,2,3,

 

óróleiki

Augu

 

Algengar:

þurrkur í augum, augnkvilli

Sjaldgæfar:

ákveðin tegund drers1,2,3, sjóndepra3, sjónsviðsgalli, löskun á hornhimnum,

 

afbrigðileg sjón1,2,3, hvarmaþroti, tárubólga3

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

heyrnarleysi

Sjaldgæfar:

eyrnakvilli

Hjarta

 

Sjaldgæfar:

hraðtaktur

Æðar

 

Algengar:

bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar:

blæðing, háþrýstingur, bjúgur3, æðavíkkun1,2,3, bláæðarhnútar

Meltingarfæri

uppköst, niðurgangur1,3, klígja3, minnkuð matarlyst1, óeðlileg lifrarpróf,

Algengar:

 

varabólga2, munnþurrkur2,3, hægðatregða, uppþemba

Sjaldgæfar:

brisbólga1,3, lifrarbilun, meltingarfærakvilli1

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

skinnflagningsbólga, kláði, útbrot

Algengar:

húðsár, skalli1, ofvöxtur í húð, hnökri í húð, gelgjubólur, svitamyndun,

 

húðþurrkur2,3, húðkvilli

Sjaldgæfar:

sermisútferð1, áblástur, graftarbóluútbrot, litarbreyting í húð3, hárkvilli1,

 

naglakvilli1,3

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

beinverkir, liðverkir, vöðvaþrautir

Sjaldgæfar:

vöðvaslen1

Nýru og þvagfæri

albúmínmiga1,3, afbrigðileg nýrnastarfsemi

Sjaldgæfar:

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

verkur, höfuðverkur, þróttleysi

Algengar:

ofnæmisviðbrögð, sýking, kuldahrollur1, kviðverkir, breytt hormónagildi1

Sjaldgæfar:

æxli, hiti1,2,3, húðbeðsbólga, sýkingar af völdum sníkla, slímhúðarkvilli,

 

bakverkir3, óeðlilegar1,2,3, niðurstöður úr rannsóknarstofuprófum

1: aukaverkanir sem oftar varð vart þegar bexaróten var gefið í skammti sem nemur >300 mg/m2/dag

2: aukaverkanir sem oftar varð vart þegar bexaróten var gefið í skammti sem nemur >300 mg/m2/dag hjá krabbameinssjúklingum sem ekki voru haldnir CTCL

3: aukaverkanir sem oftar varð vart þegar bexaróten var gefið í skammti sem nemur >300 mg/m2/dag (samanborið við 300 mg/m2/dag sem gefin voru CTCL sjúklingum) hjá krabbameinssjúklingum sem ekki voru haldnir CTCL

Fleiri aukaverkanir sem vart varð þegar lyfið var gefið í stærri skammti en mælt er með eða ekki samkvæmt ábendingum (þ.e. gefið gegn CTCL í upphafsskammti >300 mg/m2/dag eða gefið sjúklingum sem ekki þjást af CTCL krabbameini):

Aukaverkanir sem nýlega hafa komið fram: Marblettir, depilblæðingar, afbrigðileg hvít blóðkorn, minnkuð trombóplastín, afbrigðileg rauð blóðkorn, vessaþurrð, aukin gulbúskveikja, þyngdartap, aukinn alkalískur fosfatasi, aukinn kreatínín-fosfókínasi, aukinn lípasi, óeðlileg blóðkalsíumhækkun, mígreni, úttaugabólga, náladofi, ofstæling, ringlun, kvíði, tilfinningalegur óstöðugleiki, svefndrungi, minnkuð kynhvöt, taugaveiklun, náttblinda, augntin, táraseytingartruflun, eyrnasuð, brenglað bragðskyn, brjóstverkur, hjartsláttartruflun, útæðakvilli, óstaðbundinn bjúgur, blóðhósti, mæði, aukinn hósti, skútabólga, kokbólga, kyngingartregða, sár í munni, hvítsveppasýking í munni, munnbólga, meltingartruflanir, þorsti, óeðlilegar hægðir, ropi, blöðruútbrot (vesicobullous rash), dröfnuörðuútbrot, sinadráttur í fótleggjum, blóðmiga, flensuheilkenni, verkur í grindarholi og líkamslykt.

Einnig hefur verið greint frá einstökum tilvikum um eftirfarandi: Beinmergsbæling, minnkað prótrombín, minnkuð gulbúskveikja, aukinn amýlasi, blóðnatríumlækkun, blóðkalíumlækkun, hækkun á þvagsýru í blóði, blóðkólesteróllækkun, blóðfitulækkun, blóðmagnesíumlækkun, afbrigðilegt göngulag, hálfdvali, náladofi umhverfis munn, afbrigðileg hugsun, augnverkur, vökvaskortur, innanbastsmargúll, hjartabilun, hjartsláttarónot, blóðnasir, æðatruflun, fölvi, lungnabólga, öndunartruflun, lungnakvilli, fleiðrukvilli, gallblöðrubólga, lifrarskemmd, gula, gallteppugula, sortusaur, uppköst, barkakýliskrampi, endaþarmshreinsun, nefslímubólga, aukin matarlyst, tannholdsbólga, ristill, sóri, kýlasótt, snertihúðbólga, flasa, skæningshúðbólga, liðbólga, liðtruflun, þvagteppa, minnkuð þvaglát, ofsamiga, næturþvaglát, getuleysi, afbrigðileg þvaglát, stækkun brjósta, krabbamein, ljósnæmisviðbrögð, bjúgur í andliti, lasleiki, veirusýkingar, stækkaður kviður.

Nýgengi meirihluta aukaverkana var hærra við skammta sem voru stærri en 300 mg/m2/dag. Almennt gengu þær til baka án eftirstöðva við minnkun skammta eða stöðvun lyfjameðferðar. Meðal 810 sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með bexaróteni, þ.m.t. þeirra sem ekki voru haldnir illkynja sjúkdómi, voru þrjú alvarleg tilvik um aukaverkanir sem leiddu til dauða (bráðabrisbólga, innanbastsmargúll og lifrarbilun). Af þessum þremur tilvikum var lifrarbilun, sem seinna var ákvarðað að tengdist ekki bexaróteni, það eina sem kom upp hjá CTCL sjúklingi.

Skjaldvakabrestur kemur venjulega fram 4-8 vikum eftir upphaf meðferðar. Hann kann að vera án einkenna, svarar meðferð með týroxíni og gengur til baka þegar notkun lyfsins er hætt.

Bexaróten hefur aðrar aukaverkanir en önnur sértæk retínóíðlyf til inntöku sem ekki tengjast retínóíð X viðtaka (retinoid X receptor, RXR). Vegna þess að bexaróten binst aðallega við RXR er ólíklegra að það hafi eituráhrif á slímhúð og húð, neglur og hár; valdi liðverkjum og vöðvaþrautum. Oft er greint frá tilvikum um slíkt þegar notuð eru lyf sem bindast retínóíðsýruviðtökum (RAR, retinoic acid receptors).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin klínísk reynsla er af ofskömmtun við notkun Targretin. Hvers kyns ofskömmtun skal meðhöndla með stuðningsmeðferð sem miðast við þau einkenni sem sjúklingurinn sýnir.

Bexarótenskammtar allt að 1000 mg/m2/dag hafa verið gefnir í klínískum rannsóknum án nokkurra bráðaeituráhrifa. Rottur þoldu staka 1500 mg/kg (9000 mg/m2) skammta og hundar 720 mg/kg (14.400 mg/m2) án marktækra eituráhrifa.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX25

Verkunarháttur

Bexaróten er samtengt efnasamband sem verkar líffræðilega með sértækri bindingu og virkjun RXR viðtakanna þriggja: , , og . Þegar þessir viðtakar hafa verið virkjaðir starfa þeir sem umritunarþættir sem hafa áhrif á ferli svo sem sérhæfingu frumna og fjölgun, stýrðan frumudauða og insúlínnæmingu. Hæfni RXR-viðtakanna til að mynda misleitar tvennur með ýmsum viðtökum, sem mikilvægir eru í starfsemi frumna og í lífeðlisfræði, bendir til þess að líffræðileg virkni bexarótens sé margbreytilegri en þeirra efnasambanda sem virkja RAR-viðtakana.

In vitro hamlar bexaróten vexti æxlisfrumulína sem rekja uppruna sinn til blóðmyndandi frumna og flögufrumna. In vivo veldur bexaróten æxlishjöðnun hjá sumum dýralíkönum og kemur í veg fyrir æxlismyndun í öðrum. Hins vegar er nákvæmur verkunarmáti bexarótens við meðferð T- frumueitilæxla í húð (CTCL) ekki þekktur.

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum

Bexarótenhylki voru metin í klínískum rannsóknum á 193 sjúklingum með CTCL en hjá 93 þeirra var sjúkdómurinn langt genginn og hafði reynst svara illa fyrri kerfismeðferð. Hjá þeim 61 sjúklingi, sem meðhöndlaður var með 300 mg/m2/dag byrjunarskammti, var heildarsvörunarhlutfall, skv. almennu mati læknis, 51% (31/61) og hlutfall klínískt fullkominnar svörunar nam 3%. Svörun var einnig metin samkvæmt heildartölu fimm klínískra teikna (stærð yfirborðs, hörundsroða, hækkun skellna, hreistrun og upplitun/litaraukningu) þar sem einnig var tekið mið af öllum merkjum CTCL utan húðar. Heildarsvörunarhlutfall skv. þessu samsetta mati var 31% (19/61) og hlutfall klínískt fullkominnar svörunar nam 7% (4/61).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Frásogs/skammtahlutfall: Lyfjahvörf voru línuleg að 650 mg/m2 skammti. Lokahelmingunartími losunar var almennt á bilinu 1-3 klukkustundir. Eftir endurtekna skammtagjöf einu sinni á dag við skammtastærð, sem nam 230 mg/m2, voru Cmax og AUC hjá sumum sjúklingum lægri en við samsvarandi stakskammtsgildi. Engin merki voru um langvarandi uppsöfnun. Þegar notuð var sú skammtastærð (300 mg/m2), sem mælt er með að tekin sé daglega, voru lyfjahvarfasnið bexarótens svipuð við stakskammt og endurtekna skammta.

Dreifing

Prótínbinding/dreifing: Bexaróten binst í afar miklum mæli (>99%) við blóðvökvaprótín. Ekki hefur verið lagt mat á upptöku bexarótens í líffæri eða vefi.

Umbrot

Umbrot: Meðal umbrotsefna bexarótens í plasma eru 6- og 7-hýdroxý-bexaróten og 6- og 7-oxó- bexaróten. In vitro rannsóknir benda til glúkúroneringar sem umbrotsleiðar og að cýtókróm P450 3A4 sé megincýtókróm-P450-samsætuensímið sem veldur myndun oxunarumbrotsefnanna. Miðað við in vitro bindinguna og retínóíðviðtakavirkjunarsnið umbrotsefnanna, og miðað við hlutfallslegt magn einstakra umbrotsefna í plasma hafa umbrotsefnin lítil áhrif á lyfjafræðilegt snið retínóíðviðtakavirkjunar bexarótens.

Brotthvarf

Útskilnaður: Hvorki bexaróten né umbrotsefni þess skiljast út í þvagi svo að nokkru nemi. Áætluð úthreinsun bexarótens um nýru er minni en 1 ml/mínútu. Útskilnaður um nýru er ekki mikilvæg losunarleið bexarótens.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur: Samkvæmt niðurstöðum úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum, sem unnin var úr gögnum

232 sjúklinga á aldrinum ≥ 65 ára og 343 sjúklinga á aldrinum < 65 ára, hefur aldur ekki tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf bexarótens.

Líkamsþyngd og kyn: Samkvæmt niðurstöðum úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum, sem unnin var úr gögnum 614 sjúklinga með líkamsþyngd á bilinu 26 til 145 kg, eykst úthreinsun bexarótens með aukinni líkamsþyngd. Kyn hefur engin tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf bexarótens.

Kynþáttur: Samkvæmt niðurstöðum úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum, sem unnin var úr gögnum 540 sjúklinga af hvítum kynstofni og 44 þeldökkra sjúklinga, eru lyfjahvörf bexarótens svipuð hjá blökkumönnum og hvítum. Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn til að meta hugsanlegan mun á lyfjahvörfum bexarótens hjá öðrum kynþáttum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Bexaróten hefur ekki eituráhrif á erfðaefni. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki verið gerðar. Frjósemisrannsóknir hafa ekki verið gerðar. Hins vegar hefur komið fram afturkvæmur sáðfrumnabrestur (28 daga rannsókn) og eistnahrörnun (91 dags rannsókn) hjá ókynþroska hundum. Þegar kynþroska hundum var gefið bexaróten í sex mánuði greindust engin áhrif á eistu. Ekki er hægt að útiloka áhrif á frjósemi. Bexaróten ásamt meirihluta retínóíða var vansköpunarvaldandi og fósturskemmandi hjá rannsóknardýrategund við útsetningu sem hægt er að ná klínískt í mönnum. Óafturkvæmt drer, sem nær til bakhluta augasteins, kom fram hjá rottum og hundum sem meðhöndlaðir voru með bexaróteni við útsetningu sem hægt er að ná klínískt í mönnum. Orsakir þessa eru ekki þekktar. Ekki hefur verið útilokuð sú aukaverkun að langvarandi bexarótenmeðferð valdi drermyndun í mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis: makrógól pólýsorbat póvídon

bútýlerað hýdroxýanísól

Hylkishúð: gelatín

sérstök glýcerín-sorbítólblanda (glýcerín, sorbítól, sorbítólanhýdríð (1,4-sorbítan), mannitól og vatn) títantvíoxíð (E171)

prentblek (SDA 35A alkóhól (etanól og etýlasetat), própýlenglýkól (E1520), svart járnoxíð (E172), pólývínýl asetatphtalat, hreinsað vatn, ísóprópýlalkóhól, makrógól 400, ammóníumhýdroxíð 28%)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið glasið vel lokað.

6.5Gerð íláts og innihald

Háþéttnipólýethýlen glös með öryggisloki (child resistant) sem innihalda 100 hylki

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN

Bretland

sími: +44 (0)208 600 1400 bréfasími: +44 (0)208 600 1401 netfang: EUmedinfo@eisai.net

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/178/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. mars 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 29. mars 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf