Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTasigna
ATC-kóðiL01XE08
Efninilotinib
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

1.HEITI LYFS

Tasigna 150 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 150 mg af nilotinibi (sem hýdróklóríð mónóhýdrati).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hart hylki inniheldur 117,08 mg af laktósa (sem einhýdrati).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Hvítt eða gulleitt duft í rauðum, ógegnsæjum, hörðum gelatínhylkjum, af stærð 1 með svartri endilangri áletrun „NVR/BCR“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tasigna er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með nýgreint Fíladelfíulitnings jákvætt langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]) í stöðugum fasa (chronic).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af greiningu og meðferð sjúklinga með langvarandi kyrningahvítblæði á að hefja meðferðina.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Tasigna er 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Meðferð skal haldið áfram svo lengi sem sjúklingurinn hefur hag af henni.

Fyrir 400 mg skammt einu sinni á sólarhring (sjá aðlögun skammta hér á eftir) er hægt að fá 200 mg hörð hylki.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn ekki að taka viðbótarskammt, heldur taka næsta skammt samkvæmt áætlun.

Sjúklingar með Fíladelfíulitnings jákvætt CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna sem fyrsta valkost meðferðar og sem hafa náð djúpstæðri sameindasvörun (deep molecular response) (MR4.5)

Íhuga má að hætta meðferð hjá ákveðnum sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring í að lágmarki 3 ár ef djúpstæð sameindasvörun hefur verið viðvarandi að lágmarki eitt ár fram að því að meðferðinni er hætt. Læknir með reynslu af meðferð sjúklinga með CML á að hafa frumkvæði að því að stöðva meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Sjúklingar sem eru hæfir til þess að hætta á meðferð með Tasigna verða að hafa verið undir eftirliti varðandi magn BCR-ABL umritunar og blóðhag ásamt deilitalningu mánaðarlega í eitt ár, síðan á

6 vikna fresti annað árið og á 12 vikna fresti eftir það. Eftirlit með magni BCR-ABL umritunar verður að gera með megindlegum greiningarprófum sem gilduð eru til að mæla magn sameindasvörunar samkvæmt alþjóðlegum mælikvarða (international scale (IS)) með næmni upp á að minnsta kosti MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Hjá sjúklingum sem tapa MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) en ekki meiriháttar sameindasvörun (MMR) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) meðan á meðferðarfría tímabilinu stendur, skal hafa eftirlit með magni BCR-ABL umritunar á 2 vikna fresti þar til magn BCR-ABL er aftur orðið á bilinu MR4.0 til MR4.5. Sjúklingar sem halda magni BCR-ABL á milli MMR og MR4 í að minnsta kosti 4 mælingar í röð geta aftur fylgt upprunalegu eftirlitsáætluninni.

Sjúklingar sem tapa meiriháttar sameindasvörun verða að hefja aftur meðferð innan 4 vikna frá því vitað er að sjúkdómshlé var ekki lengur til staðar. Hefja skal meðferð með Tasigna aftur með 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða með minnkuðum 400 mg skammti einu sinni á sólarhring ef skammtarnir höfðu verið minnkaðir hjá sjúklingnum áður en meðferðin var stöðvuð. Hafa skal mánaðarlegt eftirlit með magni BCR-ABL umritunar hjá sjúklingum sem hefja aftur meðferð með Tasigna þar til meiriháttar sameindasvörun (MMR) hefur náðst að nýju og á 12 vikna fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Aðlögun skammta og skammtabreytingar

Vera má að gera þurfi tímabundið hlé á meðferð með Tasigna og/eða minnka skammta vegna eituráhrifa á blóðmynd (daufkyrningafæð, blóðflagnafæð), sem ekki eru vegna undirliggjandi hvítblæðis (sjá töflu 1).

Tafla 1 Skammtaaðlögun vegna daufkyrningafæðar og blóðflagnafæðar

Nýgreint CML í

ANC* <1,0 x 109/l og/eða

1.

Meðferð með Tasigna á að stöðva og

stöðugum fasa við

blóðflagnafjöldi <50 x 109/l

 

fylgjast með blóðgildum.

300 mg tvisvar

 

2.

Hefja skal meðferð að nýju innan 2 vikna

sinnum á sólarhring

 

 

með fyrri skammti ef ANC >1,0 x 109/l

 

 

 

og/eða blóðflögur >50 x 109/l.

 

 

3.

Ef gildin eru enn lág, getur þurft að minnka

 

 

 

skammtinn í 400 mg einu sinni á sólarhring.

*ANC = raunfjöldi daufkyrninga

 

 

Ef í meðallagi mikil eða alvarleg klínískt mikilvæg eitrunaráhrif, sem ekki tengjast blóðmynd koma fram, skal gera hlé á gjöf lyfsins. Hefja má meðferð aftur með 400 mg einu sinni á sólarhring þegar eitrunaráhrifin hafa gengið til baka. Ef klínískt ástand leyfir á að íhuga stækkun skammtsins aftur í 300 mg tvisvar á sólarhring.

Hækkanir á lípasagildum í sermi: Þegar lípasahækkanir í sermi eru á 3-4. stigi skal minnka skammta í 400 mg einu sinni á sólarhring, eða gera hlé á meðferðinni. Mæla skal lípasagildi í sermi mánaðarlega eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til (sjá kafla 4.4).

Hækkanir á bilirúbíni og lifrartransamínösum: Þegar bilirúbín- og lifrartransamínasahækkanir eru á 3-4. stigi skal minnka skammta í 400 mg einu sinni á sólarhring, eða gera hlé á meðferðinni. Mæla skal bilirúbín og lifrartransamínasa í sermi mánaðarlega eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Um það bil 12% einstaklinga í klínísku rannsókninni voru 65 ára og eldri. Enginn verulegur munur kom fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum ≥65 ára samanborið við fullorðna á aldrinum 18 til 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Þar sem nilotinib og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru er ekki búist við minnkaðri heildar- úthreinsun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Skert lifrarstarfsemi hefur væg áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Ekki er talið nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Hjartasjúkdómar

Í klínískum rannsóknum voru sjúklingar með ómeðhöndlaða eða alvarlega hjartasjúkdóma (t.d. nýlegt hjartadrep, hjartabilun, óstöðuga hjartaöng eða hægan hjartslátt af klínískri þýðingu) útilokaðir. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þýðingarmikla hjartasjúkdóma (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá auknu heildarkólesterólmagni í sermi í tengslum við meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4). Ákvarða skal blóðfitumagn áður en meðferð með Tasigna hefst, það skal metið 3 og

6 mánuðum eftir að meðferð hefst og að minnsta kosti árlega meðan á langvarandi meðferð stendur.

Greint hefur verið frá auknu blóðsykursmagni í tengslum við meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4). Mæla skal blóðsykursmagn áður en meðferð með Tasigna hefst og eftirlit haft með því meðan á meðferð stendur.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Tasigna hjá börnum frá fæðingu fram að 18 ára aldri (sjá kafla 5.1). Því er ekki mælt með notkun þess fyrir börn þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

Tasigna á að taka tvisvar sinnum á sólarhring með u.þ.b. 12 klukkustunda millibili og það má ekki taka með mat. Hörðu hylkin á að gleypa heil með vatni. Hvorki má borða í 2 klukkustundir fyrir inntöku skammts né í a.m.k. 1 klukkustund eftir inntöku skammts.

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt hörð hylki, má dreifa innihaldi hvers harðs hylkis í eina teskeið af eplamauki og gefa það strax. Hvorki má nota meira en eina teskeið af eplamauki né annan mat en eplamauk (sjá kafla 4.4 og 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mergbæling

Blóðflagnafæð, daufkyrningafæð og blóðleysi (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria á 3-4. stigi), getur átt sér stað í tengslum við Tasigna meðferð. Mæla á blóðhag á tveggja vikna fresti fyrstu tvo mánuðina og síðan mánaðarlega eftir það, eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til. Mergbæling gekk yfirleitt til baka, venjulega með því að rjúfa Tasigna meðferð tímabundið eða minnka skammta (sjá kafla 4.2).

Lenging QT-bils

Sýnt hefur verið fram á að Tasigna lengir endurskautun slegla eins og hún er mæld með QT bili á hjartalínuriti en áhrifin eru háð þéttni.

Í III. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa sem fengu 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, var breytingin frá grunngildi á meðaltíma QTcF bils við jafnvægi að

meðaltali 6 msek. Enginn sjúklingur var með QTcF>480 msek. Engin tilfelli „torsade de pointes“ komu fram.

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, við útsetningu sem er sambærileg þeirri útsetningu sem á sér stað hjá sjúklingum, var breyting frá grunngildi meðaltíma QTcF, eftir að lyfleysuáhrifin höfðu verið dregin frá, að meðaltali 7 msek (CI ± 4 msek). Enginn einstaklingur hafði QTcF >450 msek. Að auki sást ekki klínískt mikilvæg hjartsláttaróregla meðan á rannsókninni stóð. Sérstaklega skal tekið fram að engin tilvik „torsade de pointes“ sáust (hvorki tímabundin né langvarandi).

Marktæk lenging á QT bili getur átt sér stað þegar nilotinib er tekið á óviðeigandi hátt samhliða öflugum CYP3A4 hemlum og/eða lyfjum sem þekkt er að hafa tilhneigingu til að lengja QT bil og/eða með mat (sjá kafla 4.5). Of lág blóðþéttni kalíums og magnesíums getur aukið þessi áhrif. Lenging QT bils getur sett sjúklinga í lífshættu.

Tasigna á að nota með varúð hjá sjúklingum sem hafa eða eru í mikilli hættu á að fá lengingu QTc-bils, t.d. þeir sem:

-hafa meðfædda lengingu QT bils

-hafa ómeðhöndlaða eða alvarlega hjartasjúkdóma svo sem nýlegt hjartadrep, hjartabilun, óstöðuga hjartaöng eða klínískt mikilvægan hægslátt.

-taka lyf við hjartsláttaróreglu eða önnur lyf sem leiða til QT lengingar.

Nákvæmt eftirlit með áhrifum á QTc bil er ráðlegt og mælt er með því að hjartalínurit sé tekið í upphafi, áður en meðferð með Tasigna er hafin og síðan eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til. Kalíumlækkun og magnesíumlækkun verður að leiðrétta áður en notkun Tasigna er hafin og reglulegt eftirlit skal hafa með þessum gildum meðan á meðferð stendur.

Skyndidauði

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum skyndidauða (0,1 til 1%) hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa, sem voru ónæmir fyrir imatinibi eða þoldu ekki imatinib og höfðu fyrri sögu um hjartasjúkdóma eða marktæka áhættuþætti hjartasjúkdóma. Aðrir sjúkdómar auk undirliggjandi illkynja sjúkdómsins voru einnig oft til staðar sem og lyf sem notuð voru samhliða. Truflun á endurskautun slegla gæti hafa átt hlut að máli. Ekki var greint frá neinu tilviki skyndidauða í III. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa.

Vökvasöfnun og bjúgur

Alvarleg form vökvasöfnunar, svo sem fleiðruvökvi, lungnabjúgur og vökvi í gollurshúsi komu sjaldan (0,1 til 1%) fram í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML. Greint var frá svipuðum aukaverkunum í aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins. Rannsaka skal vandlega óvænta, hraða þyngdaraukningu. Ef einkenni alvarlegrar vökvasöfnunar koma fram við meðferð með nilotinibi, skal meta orsökina og meðhöndla sjúklingana í samræmi við hana (sjá kafla 4.2 varðandi leiðbeiningar um meðhöndlun eituráhrifa sem ekki tengjast blóðmynd).

Hjarta- og æðasjúkdómar

Greint var frá tilvikum hjarta- og æðasjúkdóma í slembaðri III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML og í aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins. Í þessari klínísku rannsókn þar sem miðgildi meðferðartíma var 60,5 mánuðir fólu tilvik 3.-4. stigs hjarta- og æðasjúkdóma í sér teppusjúkdóm í útlægum slagæðum (1,4% og 1,1% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð), blóðþurrðarhjartasjúkdóm (2,2% og 6,1% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð) og blóðþurrð í heilaæðum (1,1% og 2,2% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð). Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust læknismeðferðar ef þeir fá bráð einkenni hjarta- og æðasjúkdóma. Meta skal ástand hjarta og æða hjá sjúklingum og fylgjast með áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma og veita virka meðferð samkvæmt hefðbundnum leiðbeiningum meðan á meðferð með Tasigna stendur. Ávísa skal viðeigandi meðferð til að meðhöndla áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma (sjá kafla 4.2 varðandi leiðbeiningar um meðhöndlun eituráhrifa sem ekki tengjast blóðmynd).

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrósínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með Tasigna er hafin. Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með Tasigna að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá

kafla 4.8).

Sérstakt eftirlit með sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Hæfni til að stöðva meðferð

Íhuga má að stöðva meðferð hjá til þess hæfum sjúklingum sem staðfest er að tjá dæmigerðu BCR-ABL umritanirnar, e13a2/b2a2 eða e14a2/b3a2. Sjúklingar verða að hafa dæmigerðar BCR-ABL umritanir til að hægt sé að mæla magn BCR-ABL, meta magn sameindasvörunar og ákvarða hugsanlegt tap á sameindafræðilegu sjúkdómshléi eftir að meðferð með Tasigna hefur verið hætt.

Eftirlit með sjúklingum sem hafa hætt meðferð

Nauðsynlegt er að hafa títt eftirlit með magni BCR-ABL umritana hjá sjúklingum sem eru hæfir til að hætta meðferð með megindlegum greiningarprófum sem gilduð eru til að mæla magn sameindasvörunar með næmni upp á að minnsta kosti MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Meta verður magn BCR-ABL umritana áður en og á meðan meðferð er hætt (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Tap á meiriháttar sameindasvörun (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) eða staðfest tap á MR4 (tvær mælingar í röð með að minnsta kosti 4 vikna millibili sem sýna tap á MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) gera það að verkum að hefja þarf meðferð að nýju innan 4 vikna frá því vitað er að sjúkdómshlé var ekki lengur til staðar. Versnun sameindasvörunar getur átt sér stað meðan á meðferðarfría tímabilinu stendur og langtímaniðurstöður liggja ekki enn fyrir. Því er áríðandi að hafa títt eftirlit með magni BCR-ABL umritana og blóðhag ásamt deilitalningu til að greina hugsanlegt tap á sjúkdómshléi (sjá kafla 4.2). Framkvæma skal rannsókn á BCR-ABL stökkbreytingum á kínasaléni hjá sjúklingum sem ekki hafa náð meiriháttar sameindasvörun þremur mánuðum eftir að meðferð var hafin að nýju.

Rannsóknastofupróf og eftirlit

Blóðfita

Í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML kom fram 3.-4. stigs hækkun á heildarkólesteróli hjá 1,1% sjúklinga á meðferð með 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring. Engin 3.-4. stigs hækkun kom þó fram hjá hópnum sem fékk 300 mg tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að ákvarða blóðfitumagn áður en meðferð með Tasigna er hafin, leggja mat á það 3 og

6 mánuðum eftir að meðferð hefst og að minnsta kosti árlega meðan á langvarandi meðferð stendur (sjá kafla 4.2). Ef nauðsynlegt er að nota HMG-CoA redúktasa hemil (blóðfitulækkandi lyf) er vísað í kafla 4.5 áður en meðferð er hafin vegna þess að ákveðnir HMG-CoA redúktasahemlar umbrotna einnig fyrir tilstilli CYP3A4.

Blóðsykur

Í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML kom fram 3.-4. stigs hækkun á blóðsykri hjá 6,9% sjúklinga sem fengu meðferð með 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring og 7,2% sjúklinga sem fengu meðferð með 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring. Ráðlagt er að mæla blóðsykurmagn áður en meðferð með Tasigna er hafin og hafa eftirlit með því meðan á meðferð stendur eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til (sjá kafla 4.2). Ef rannsóknaniðurstöður gefa tilefni til meðferðar skulu læknar fylgja hefðbundnum starfsvenjum og leiðbeiningum um meðferð á hverjum stað fyrir sig.

Milliverkanir við önnur lyf

Notkun Tasigna ásamt lyfjum sem eru öflugir CYP3A4 hemlar (þ.á m., en ekki takmarkað við, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin og ritonavir) ber að forðast. Sé þörf á meðferð með einhverjum af þessum lyfjum, er mælt með því að gert sé hlé á meðferð með Tasigna ef mögulegt er (sjá kafla 4.5). Ef tímabundið hlé meðferðar er ekki mögulegt, skal hafa náið eftirlit með sjúklingnum m.t.t. lengingar QT-bils (sjá kafla 4.2, 4.5 og 5.2).

Samhliða notkun Tasigna og lyfja sem eru öflugir hvatar CYP3A4 (t.d. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og Jóhannesarjurt) dregur líklega úr útsetningu fyrir nilotinibi að því marki að það hafi klíníska þýðingu. Því á að velja önnur lyf sem hafa minni tilhneigingu til að hvata CYP3A4 hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.5).

Áhrif matar

Aðgengi nilotinibs eykst fyrir áhrif matar. Tasigna má ekki taka með mat (sjá kafla 4.2 og 4.5), en það á að taka 2 klukkustundum eftir máltíð. Ekki má borða í að minnsta kosti eina klukkustund eftir að skammturinn er tekinn. Forðast skal að neyta greipaldinsafa og annars matar sem vitað er að hamlar CYP3A4. Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt hörð hylki, má dreifa innihaldi hvers harðs hylkis í eina teskeið af eplamauki og gefa það strax. Hvorki má nota meira en eina teskeið af eplamauki né annan mat en eplamauk (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Skert lifrarstarfsemi hefur væg áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Stakur 200 mg skammtur af nilotinibi olli 35% aukningu á AUC hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, 35% aukningu hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og 19% aukningu hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, samanborið við viðmiðunarhóp einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Fyrirfram áætlað Cmax fyrir nilotinib við jafnvægi jókst um 29% hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, 18% hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og 22% hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar með alanín transamínasa (ALT) og/eða aspartat transamínasa (AST) >2,5föld (eða >5 föld, ef í tengslum við sjúkdóm) eðlileg efri mörk og/eða heildarbilirúbín >1,5 föld eðlileg efri mörk, verið útilokaðir. Umbrot nilotinibs verður fyrst og fremst í lifur. Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi gætu því verið með aukna útsetningu fyrir nilotinibi og því á að meðhöndla þá með varúð (sjá kafla 4.2).

Lípasi í sermi

Hækkun lípasa í sermi hefur komið fram. Mælt er með því að varúðar sé gætt hjá sjúklingum sem hafa fyrri sögu um brisbólgu. Ef hækkun lípasa fylgja einkenni frá kviðarholi skal gera hlé á meðferð með Tasigna og viðeigandi greiningaraðferðir notaðar til að útiloka að um brisbólgu sé að ræða.

Heildarbrottnám maga

Vera má að aðgengi nilotinibs minnki hjá þeim sjúklingum sem allur maginn hefur verið fjarlægður úr (sjá kafla 5.2). Íhuga skal tíðara eftirlit með þessum sjúklingum.

Æxlislýsuheilkenni (tumour lysis syndrome)

Mælt er með að bætt sé úr klínískt marktækum vökvaskorti og að há þvagsýra sé meðhöndluð áður en meðferð er hafin með Tasigna vegna hugsanlegrar myndunar æxlislýsuheilkennis (sjá kafla 4.8).

Laktósi

Tasigna hörð hylki innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Tasigna má gefa samhliða blóðmyndandi vaxtarþáttum svo sem erýtrópóetíni eða G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ef klínísk ábending er fyrir hendi. Það má gefa samhliða hýdroxýúrea eða anagrelíði ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Nilotinib umbrotnar fyrst og fremst í lifur og er einnig hvarfefni fyrir P-glýkóprótein (P-gp) sem er útflæðisdæla margra lyfja. Því geta efni sem hafa áhrif á CYP3A4 og/eða P-gp haft áhrif á frásog og síðar útskilnað nilotinibs úr blóði.

Lyf sem geta hækkað sermisþéttni nilotinibs

Samhliða notkun nilotinibs og imatinibs (hvarfefni og hemilefni P-gp og CYP3A4) hafði væg hamlandi áhrif á CYP3A4 og/eða P-gp. AUC fyrir imatinib jókst um 18% til 39% og AUC fyrir nilotinib jókst um 18% til 40%. Ólíklegt er að þessar breytingar séu klínískt mikilvægar.

Útsetning fyrir nilotinibi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum þrefaldaðist þegar það var gefið samhliða ketoconazoli sem er öflugur CYP3A4 hemill. Samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum, þ.á m. ketoconazoli, itraconazoli, voriconazoli, ritonaviri, clarithromycini og telithromycini, ætti því að forðast (sjá kafla 4.4). Einnig má búast við aukinni útsetningu fyrir nilotinibi samhliða notkun í meðallagi öflugra CYP3A4 hemla. Íhuga skal aðra samhliða meðferð, sem hefur engin eða lágmarks hamlandi áhrif á CYP3A4.

Lyf sem geta dregið úr sermisþéttni nilotinibs

Rifampicin, sem er öflugur CYP3A4 hvati, lækkar Cmax fyrir nilotinib um 64% og minnkar AUC fyrir nilotinib um 80%. Ekki skal nota rifampicin og nilotinib samhliða.

Samhliða gjöf annarra lyfja sem hvata CYP3A4 virkni (t.d. fenytoin, carbamazepin, fenobarbital og Jóhannesarjurt) minnkar sömuleiðis líklega útsetningu fyrir nilotinibi að því marki að það hafi klíníska þýðingu. Hjá þeim sjúklingum sem hafa ábendingu fyrir lyfjum sem hvata CYP3A4 virkni á að velja önnur lyf sem ekki eru eins líkleg til að hvata ensímið.

Leysni nilotinibs er háð sýrustigi, með minni leysni við hærra pH. Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu esomeprazól 40 mg einu sinni á sólarhring í 5 sólarhringa, var pH í maga greinilega hækkað, en frásog nilotinibs var aðeins lítillega minnkað (27% minnkun á Cmax og 34% minnkun á AUC0-∞).

Nota má nilotinib samtímis esomeprazóli eða öðrum prótónupumpuhemli eins og þörf krefur.

Enginn marktækur munur á lyfjahvörfum nilotinibs kom fram í rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum þegar stakur 400 mg skammtur af Tasigna var gefinn 10 klst. eftir og 2 klst. fyrir gjöf famotidins. Þegar samhliða notkun með H2 hemli er nauðsynleg má því gefa hann um það bil 10 klst. fyrir og um það bil 2 klst. eftir skammtinn af Tasigna.

Í sömu rannsókn og að framan hafði notkun magasýrulyfs (álhýdroxíð/magnesíumhýdroxíð/simeticon) 2 klst fyrir eða eftir stakan 400 mg skammt af Tasigna ekki áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Ef nauðsyn krefur má því gefa magasýrulyf um það bil 2 klst. fyrir eða um það bil 2 klst. eftir skammtinn af Tasigna.

Nilotinib getur haft áhrif á blóðþéttni annarra lyfja

In vitro er nilotinib tiltölulega öflugur hemill á CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, en Ki gildið er lægst fyrir CYP2C9 (Ki=0,13 míkróM).

Rannsókn á milliverkunum milli lyfja hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir stakan 25 mg skammt af warfarini, sem er næmt CYP2C9 hvarfefni, og 800 mg skammt af nilotinibi, sýndi engar breytingar á mæligildum lyfjahvarfa warfarins eða lyfhrifum warfarins sem metin voru með mælingum á protrombintíma (PT) og INR (international normalised ratio). Engar upplýsingar eru til um ástandið við jafnvægi (steady state). Þessi rannsókn bendir til þess að klínískt mikilvægar milliverkanir milli nilotinibs og warfarins séu ólíklegri við skammta allt að 25 mg af warfarini. Vegna skorts á

upplýsingum við jafnvægi er ráðlagt að hafa eftirlit með lyfhrifagildum warfarins (INR eða PT) eftir að meðferð með nilotinibi er hafin (að minnsta kosti fyrstu 2 vikurnar).

Hjá sjúklingum með CML jók nilotinib gefið í 400 mg skammti tvisvar á sólarhring í 12 daga altæka útsetningu (AUC og Cmax) fyrir midazolami til inntöku (hvarfefni CYP3A4) 2,6 falt og 2,0 falt, tilgreint í sömu röð. Nilotinib er í meðallagi öflugur hemill á CYP3A4. Því getur altæk útsetning fyrir öðrum lyfjum sem umbrotna fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. ákveðnir HMG-CoA redúktasa hemlar) aukist þegar þau eru notuð samhliða nilotinibi. Nauðsynlegt getur verið að hafa viðeigandi eftirlit og breyta skömmtum lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4 og hafa þröngt lækningalegt bil (þar með talið en ekki takmarkað við alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamín, ergotamín, fentanýl, sirolimus og tacrolimus) þegar þau eru notuð samhliða nilotinibi.

Lyf gegn hjartsláttaróreglu og önnur efni sem geta lengt QT-bilið

Nilotinib á að nota með varúð hjá sjúklingum sem hafa eða geta fengið lengingu á QT-bilinu, þ.á m. sjúklingar sem eru á lyfjum við hjartsláttaróreglu svo sem amiodaroni, disopyramidi, procainamidi, kínidíni og sotaloli eða öðrum lyfjum sem geta leitt til lengingar QT-bils svo sem chloroquini, halofantrini, clarithromycini, haloperidoli, metadoni og moxifloxacini (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir við mat

Frásog og aðgengi Tasigna aukast ef það er tekið með mat, sem leiðir til aukinnar sermisþéttni (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2). Forðast skal neyslu greipaldinsafa og annars matar sem vitað er að hamlar CYP3A4.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota mjög örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Tasigna stendur og í allt að tvær vikur eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun nilotinibs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Tasigna ætti ekki að nota á meðgöngu nema klínískt ástand konunnar krefjist meðferðar með nilotinibi. Ef það er notað á meðgöngu, verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Ef að kona sem er á meðferð með nilotinibi er að íhuga að verða þunguð má íhuga að hætta meðferð samkvæmt skilgreiningu á því að vera hæfur til að hætta meðferð eins og lýst er í köflum 4.2 og 4.4. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um þunganir hjá sjúklingum á meðan reynt er að ná meðferðarfríu sjúkdómshléi. Ef þungun er ráðgerð í meðferðarfríu sjúkdómshléi verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega þörf á að hefja aftur meðferð með Tasigna meðan á meðgöngunni stendur (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort nilotinib skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um eiturefnafræði hjá dýrum sýna að nilotinib skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Tasigna.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt áhrif á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklingar sem finna fyrir sundli, þreytu, sjónskerðingu eða öðrum áhrifum sem mögulega geta skert hæfni til aksturs eða notkunar véla á öruggan hátt ættu að forðast slíkt svo lengi sem þessar aukaverkanir eru til staðar (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Hér á eftir er lýst niðurstöðum úr slembaðri III. stigs rannsókn hjá 279 sjúklingum með nýgreint Ph+ CML í stöðugum fasa sem fengu meðferð með 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring. Einnig

eru veittar upplýsingar um öryggi úr rannsókn á stöðvun meðferðar með Tasigna hjá sjúklingum með CML sem fengið hafa meðferð með Tasigna sem fyrsta valkost meðferðar.

Miðgildi tímalengdar útsetningar fyrir lyfinu var 60,5 mánuðir (á bilinu 0,1-70,8 mánuðir).

Algengustu aukaverkanirnar (≥10%), sem ekki voru á blóðmynd, voru útbrot, kláði, höfuðverkur, ógleði, þreyta, hárlos, vöðvaverkir og verkir í efri hluta kviðar. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar. Hægðatregða, húðþurrkur, þróttleysi, vöðvakippir, niðurgangur, liðverkir, kviðverkir, uppköst og bjúgur á útlimum voru sjaldgæfari (<10% og ≥5%), voru vægar eða í meðallagi alvarlegar, viðráðanlegar og yfirleitt þurfti ekki að minnka skammta.

Eiturverkanir á blóð sem komu fram við meðferðina voru m.a. mergbæling: blóðflagnafæð (18%), daufkyrningafæð (15%) og blóðleysi (8%). Lífefnafræðilegar aukaverkanir eru m.a. aukning á alanínamínótransferasa (24%), mikil aukning á bilirúbini í blóði (16%), aukning á aspartatamínótransferasa (12%), aukning á lípasa (11%), aukning á bilirúbini í blóði (10%), blóðsykurshækkun (4%), kólesterólhækkun í blóði (3%) og aukning þríglýseríða í blóði (<1%). Fleiðruvökvi og vökvi í gollurshúsi, óháð orsakasamhengi, áttu sér stað hjá 2% og <1% sjúklinga, talið í sömu röð, á meðferð með Tasigna 300 mg tvisvar á sólarhring. Blæðingar í meltingarvegi, óháð orsakasamhengi, voru skráðar hjá 3% þessara sjúklinga.

Breyting frá grunngildi á meðaltíma QTcF bils við jafnvægi var að meðaltali 6 msek. Enginn sjúklingur var með algilt QTcF>500 msek meðan á meðferð með rannsóknarlyfi stóð. Lenging QTcF frá grunngildi um meira en 60 msek. kom fram hjá <1% sjúklinga meðan á meðferð með rannsóknarlyfi stóð. Engin tilvik skyndidauða eða „torsade de pointes“ (tímabundin eða langvarandi) komu fram. Engin tilvik minnkunar útfallsbrots vinstri slegils (LVEF) miðað við grunngildi komu fram meðan á meðferðinni stóð. Enginn sjúklingur var með LVEF <45% meðan á meðferðinni stóð né heldur heildarminnkun LVEF um meira en 15%.

Meðferð var hætt vegna aukaverkana hjá 10% sjúklinga.

Aukaverkanir settar fram í töflu

Aukaverkununum er raðað eftir tíðni á eftirfarandi hefðbundinn hátt: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem komu fram í klínískum rannsóknum á Tasigna

Aukaverkanir sem ekki voru á blóðmynd (að óeðlilegum blóðrannsóknum undanskildum) sem greint var frá hjá a.m.k. 5% sjúklinga sem fengu meðferð með 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring í slembuðu III. stigs rannsókninni eru settar fram í töflu 2.

Tafla 2 Aukaverkanir sem ekki eru á blóðmynd (≥5% allra sjúklinga)*

Líffærakerfi

Tíðni

Aukaverkun

Öll stig

Stig

 

 

 

 

 

 

 

%

%

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

<1

 

Mjög algengar

Verkir í efri hluta

 

 

kviðar

 

 

 

Algengar

Hægðatregða

 

Algengar

Niðurgangur

<1

 

Algengar

Kviðverkir

 

Algengar

Uppköst

 

Algengar

Meltingartruflanir

Húð og undirhúð

Mjög algengar

Útbrot

<1

 

Mjög algengar

Kláði

<1

 

Mjög algengar

Hárlos

 

Algengar

Húðþurrkur

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Vöðvaverkir

<1

 

Algengar

Vöðvakippir

 

Algengar

Liðverkir

<1

 

Algengar

Verkir í útlimum

<1

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

Þreyta

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Algengar

Þróttleysi

<1

 

 

 

 

 

 

Algengar

Bjúgur á útlimum

<1

*Prósentutölur eru námundaðar að heilli tölu í þessari töflu. Hins vegar eru prósentutölurnar með nákvæmni upp á einn aukastaf notaðar til að skilgreina aukaverkanir sem komu fram með að minnsta kosti 5% tíðni og til að flokka aukaverkanir eftir tíðni.

Eftirfarandi aukaverkanir voru skráðar í III. stigs rannsókninni á Tasigna og var tíðnin minni en 5%. Hvað varðar óeðlilegar rannsóknaniðurstöður, þá hefur verið greint frá mjög algengum aukaverkunum ( 1/10) sem ekki eru tilgreindar í töflu 2. Þessar aukaverkanir eru teknar með vegna klínískrar þýðingar þeirra og eru alvarlegustu aukaverkanirnar innan hvers tíðniflokks taldar upp fyrst á eftirfarandi hefðbundinn hátt: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra:

Algengar: Hársekksbólga, sýking í efri hluta öndunarvega (þ.m.t. kokbólga, nefkoksbólga, nefslímubólga).

Tíðni ekki þekkt: Herpesveirusýking, sveppasýking í munni, graftarkýli undir húð, graftarkýli í endaþarmi, fótsveppur, endurvirkjun lifrarbólgu B.

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ):

Algengar: Húðvörtur.

Tíðni ekki þekkt: Vörtur í munni, villipróteindreyri (paraproteinaemia).

Blóð og eitlar:

Algengar: Hvítfrumnafæð, eosínfíklafjöld, eitilfrumnafæð.

Sjaldgæfar: Blóðfrumnafæð.

Tíðni ekki þekkt: Daufkyrningafæð með hita.

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt: Ofnæmi.

Innkirtlar:

Tíðni ekki þekkt: Síðkomin kalkvakaofseyting.

Efnaskipti og næring:

Mjög algengar: Fosfatlækkun í blóði (þ.m.t. fosfórlækkun í blóði).

Algengar: Sykursýki, kólesterólhækkun í blóði, blóðfituhækkun, þríglýseríðhækkun í blóði, blóðsykurshækkun, minnkuð matarlyst, kalsíumlækkun í blóði, kalíumlækkun í blóði. Sjaldgæfar: Kalíumhækkun í blóði, blóðfituvandamál, þvagsýrugigt.

Tíðni ekki þekkt: Þvagsýruhækkun í blóði, blóðsykurslækkun, breytingar á matarlyst.

Geðræn vandamál:

Algengar: Svefnleysi, þunglyndi, kvíði.

Tíðni ekki þekkt: Minnistap, vanlíðan.

Taugakerfi:

Algengar: Sundl, minnkað húðskyn, úttaugakvilli.

Sjaldgæfar: Blóðþurrðarheilaslag, fleygdrep í heila, mígreni, náladofi.

Tíðni ekki þekkt: Heilaslag, þrengsli í botnslagæð (basilar artery stenosis ), yfirlið, skjálfti, syfja, óeðlilega mikið sársaukaskyn, heilkenni fótaóeirðar, ofurnæmi húðskyns.

Augu:

Algengar: Augnkláði, tárubólga, augnþurrkur (þ.m.t. verulegur augnþurrkur (xeropthalmia)). Sjaldgæfar: Bjúgur á augnlokum, ljósblossar, blæðing í táru, blóðsókn (í augnhvítu, táru og auga). Tíðni ekki þekkt: Bjúgur kringum augu, hvarmabólga, augnverkur, æðu- og sjónukvilli, ofnæmistárubólga, sjúkdómur í yfirborði auga, þokusýn.

Eyru og völundarhús:

Algengar: Svimi.

Hjarta*:

Algengar: Hjartaöng, hjartsláttartruflanir (þar með talið gáttasleglarof, hraðtaktur, gáttatif, aukaslög frá sleglum, hægsláttur), lenging QT-bils á hjartalínuriti, hjartsláttarónot, hjartadrep.

Sjaldgæfar: Hjartabilun, blámi.

Tíðni ekki þekkt: Minnkað útfallshlutfall, vökvi í gollurshúsi, gollurshúsbólga, hlébilstruflun (diastolic dysfunction), vinstra greinrof (left bundle branch block).

*var greint frá hjá þeim sem fengu 300 mg tvisvar á sólarhring og/eða 400 mg tvisvar á sólarhring í III. stigs rannsókn

Æðar:

Algengar: Háþrýstingur, andlitsroði.

Sjaldgæfar: Heltiköst af völdum blóðþurrðar, teppusjúkdómur í útlægum slagæðum, slagæðakölkun. Tíðni ekki þekkt: Margúll, þrenging í útlægum slagæðum.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Algengar: Andþyngsli, hósti. Sjaldgæfar: Fleiðruvökvi.

Tíðni ekki þekkt: Áreynslubundin andþyngsli, fleiðrubólga, nefblæðingar, verkur í munnkoki.

Meltingarfæri:

Algengar: Þaninn kviður, óþægindi í kviðarholi, truflanir á bragðskyni, vindgangur. Sjaldgæfar: Brisbólga, magabólga, viðkvæmni í tönnum.

Tíðni ekki þekkt: Sár í vélinda, magasár, verkur í vélinda, bólga í munnslímhúð, munnþurrkur, þarma- og ristilbólga, gyllinæð, vélindagaphaull, blæðing frá endaþarmi, tannholdsbólga.

Lifur og gall:

Mjög algengar: Of mikið bilirúbín í blóði (þ.m.t. bilirúbínhækkun).

Algengar: Óeðlileg lifrarstarfsemi.

Sjaldgæfar: Gula.

Tíðni ekki þekkt: Eitrunarlifrarbólga.

Húð og undirhúð:

Algengar: Roði, ofsvitnun, mar, þrymlabólur, húðbólga (þ.m.t. ofnæmishúðbólga, skinnflagningsbólga og húðbólga sem líkst þrymlabólum), nætursviti, exem.

Sjaldgæfar: Lyfjaútþot, verkir í húð.

Tíðni ekki þekkt: Regnbogaroðasótt, ofsakláði, blöðrur, húðbelgir, ofvöxtur í fitukirtlum, þroti í andliti, húðrýrnun, ofvöxtur í húð, húðflögnun, oflitun húðar, mislitun húðar, siggmyndun, psoriasis.

Stoðkerfi og stoðvefur:

Algengar: Beinverkir, bakverkur, vöðvaslappleiki.

Sjaldgæfar: Verkir í stoðkerfi og stoðvef, verkir í síðu.

Nýru og þvagfæri:

Tíðni ekki þekkt: Sársauki við þvaglát, tíð þvaglát, litað þvag (chromaturia).

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar: Ristruflanir.

Tíðni ekki þekkt: Brjóstastækkun hjá karlmönnum, hersli í brjóstum, óeðlilega miklar tíðablæðingar, þroti í geirvörtum.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

Algengar: Hiti, brjóstverkur (þ.m.t. brjóstverkur sem tengist ekki hjarta), óþægindi fyrir brjósti. Sjaldgæfar: Verkur, hrollur, tilfinning um breytingu líkamshita (þ.m.t. hita- og kuldatilfinning), lasleiki.

Tíðni ekki þekkt: Bjúgur í andliti, staðbundinn bjúgur.

Rannsóknaniðurstöður:

Mjög algengar: Hækkun alanín-amínótransferasa, hækkun aspartat-amínótransferasa, hækkun lípasa, hækkun fitupróteins kólesteróls (lipoprotein cholesterol) (þ.m.t. eðlislétt og eðlisþungt), hækkun heildarkólesteróls, hækkun þríglýseríða í blóði.

Algengar: Minnkun blóðrauða, amýlasahækkun í blóði, hækkun alkalísks fofatasa í blóði, hækkun gamma-glútamýltransferasa, þyngdaraukning, insúlínhækkun í blóði, lækkun glóbúlína.

Tíðni ekki þekkt: Hækkun kalkkirtilshormóns í blóði, insúlínlækkun í blóði, lækkun insúlín C-peptíðs, þyngdartap.

Niðurstöður reglubundinna rannsókna, blóðmeinafræðilegra og lífefnafræðilegra, sem eru klínískt mikilvægar eða verulega óeðlilegar eru settar fram í töflu 3.

Tafla 3

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður af 3.-4. stigi*

 

 

 

 

 

 

 

 

n=279

 

 

 

(%)

Blóðmynd

 

 

 

Mergbæling

 

 

 

 

 

 

- Daufkyrningafæð

 

- Blóðflagnafæð

 

- Blóðleysi

 

Lífefnafræðilegar mælingar

 

 

- Kreatínínhækkun

 

 

 

 

- Lípasahækkun

 

- SGOT (AST) hækkun

 

 

 

 

- SGPT (ALT) hækkun

 

 

 

 

- Fosfatlækkun

 

- Bilirúbínhækkun (heildarbilirúbín)

 

 

 

 

- Blóðsykurshækkun

 

- Kólesterólhækkun (heildarkólesteról)

 

 

 

 

- Hækkun þríglýseríða

 

 

 

 

 

*Notaðar eru prósentutölur með nákvæmni upp á einn aukastaf og námundaðar að heilli tölu í þessari töflu.

Meðferð hætt hjá sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Eftir að meðferð með Tasigna er hætt innan þess ramma að ná meðferðarfríu sjúkdómshléi, geta sjúklingar fundið oftar fyrir einkennum frá stoðkerfi en áður en meðferðinni var hætt, t.d. vöðvaverkjum, verkjum í útlimum, liðverkjum, beinverkjum, verkjum í hrygg eða stoðkerfisverkjum.

Í II. stigs klínískri rannsókn hjá nýgreindum sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa (N=190), var greint frá stoðkerfiseinkennum innan árs frá því að meðferð með Tasigna var hætt hjá 24,7% samanborið við 16,3% árið á undan á meðferð með Tasigna.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Í tengslum við BCR-ABL týrósínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Reynsla eftir markaðssetningu

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum eftir markaðssetningu Tasigna í aukaverkanatilkynningum, í birtu efni, framlengdum áætlunum um aðgang að lyfinu og klínískum rannsóknum öðrum en fjölþjóðlegum skráningarrannsóknum. Vegna þess að hér er um að ræða tilkynningar sem tilkynntar eru af fúsum og frjálsum vilja úr þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf unnt að meta tíðni þeirra með vissu eða staðfesta orsakasamhengi við útsetningu fyrir nilotinibi.

Tíðni, mjög sjaldgæf: Greint hefur verið frá tilvikum æxlislýsuheilkennis (tumour lysis syndrome) hjá sjúklingum á meðferð með Tasigna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá einstökum tilvikum ofskömmtunar nilotinibs af ásettu ráði, þar sem ótilgreindur fjöldi af Tasigna hörðum hylkjum var tekinn inn ásamt áfengi og öðrum lyfjum. Einkenni voru m.a. daufkyrningafæð, uppköst og syfja. Ekki var greint frá breytingum á hjartarafriti eða eituráhrifum á lifur. Niðurstaða þessara tilvika var bati.

Ef ofskömmtun á sér stað skal hafa eftirlit með sjúklingnum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf (antineoplastic agents), prótein kínasahemill, ATC-flokkur: L01XE08

Nilotinib er öflugur hemill á ABL týrósínkínasavirkni BCR-ABL krabbameinspróteinsins bæði í frumulínum og í frumkomnum (primary) Fíladelfíulitningsjákvæðum hvítblæðisfrumum. Efnið hefur mikla sækni í ATP-bindisetið og binst því þannig að það veldur öflugri hömlun á villigerð BCR-ABL og hefur verkun gegn 32/33 imatinib-ónæmum stökkbreyttum gerðum BCR-ABL. Afleiðing þessarar lífefnafræðilegu virkni er að nilotinib veldur valbundinni hömlun á fjölgun og innleiðir stýrðan frumudauða (apoptosis) í frumulínum og frumkomnum Fíladelfíulitningsjákvæðum hvítblæðisfrumum úr sjúklingum með CML. Í nagdýralíkönum (murine) af CML, dregur nilotinib úr æxlabyrði og lengir lifun þegar það er gefið til inntöku eitt sér.

Nilotinib hefur lítil eða engin áhrif gegn flestum öðrum próteinkínösum sem voru rannsakaðir, þ.á m. Src, nema PDGF, KIT og Ephrin viðtakakínösunum, sem það hamlar á því þéttnibili sem fæst eftir inntöku ráðlagðra lækningalegra skammta til meðferðar gegn CML (sjá töflu 4).

Tafla 4 Verkun nilotinib á kínasa (fosfórýlering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klínískar rannsóknir á nýgreindu CML í stöðugum fasa

Gerð var opin, fjölsetra, slembuð III. stigs rannsókn til samanburðar á verkun nilotinibs og imatinibs hjá 846 fullorðnum sjúklingum sem voru með erfðafræðilega staðfest nýgreint Fíladelfíulitnings jákvætt CML í stöðugum fasa. Innan við sex mánuðir voru liðnir frá því að sjúkdómurinn greindist og sjúklingarnir höfðu ekki fengið aðra meðferð áður, að undanskilinni meðferð með hýdroxýurea og/eða anagrelíði. Sjúklingunum var slembiraðað 1:1:1 og fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring (n=282), nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring (n=281) eða imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (n=283). Slembiröðunin var lagskipt samkvæmt Sokal áhættustigum við greiningu.

Sérkenni sjúklinga í upphafi voru mjög sambærileg í öllum þremur örmum rannsóknarinnar. Miðgildi aldurs var 47 ár í báðum nilotinib hópunum og 46 ár í imatinib hópnum. Sjúklingar ≥65 ára voru 12,8% í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 10,0% í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 12,4% í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring. Karlmenn voru örlítið fleiri en konur (56% í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 62,3% í hópnum sem fékk 400 mg tvisvar á sólarhring og 55,8% í hópnum sem fékk imatinib 400 mg sinni á sólarhring). Yfir 60% allra sjúklinga voru af hvíta kynstofninum og 25% allra sjúklinga voru asískir.

Fyrsta greining á niðurstöðum var gerð þegar allir 846 sjúklingarnir höfðu lokið 12 mánaða meðferð (eða hætt fyrr). Síðari greiningar sýna þegar sjúklingar luku 24, 36, 48, 60 og 72 mánaða meðferð (eða hættu fyrr). Miðgildi tímalengdar meðferðar var um það bil 70 mánuðir hjá hópunum sem fengu nilotinib og 64 mánuðir hjá hópnum sem fékk imatinib. Miðgildi raunverulegrar skammtastærðar var 593 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 772 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 400 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring. Rannsóknin stendur enn yfir.

Aðalendapunktur verkunar var meiriháttar sameindasvörun (MMR (major molecular response)) eftir 12 mánuði. MMR var skilgreind sem ≤0,1% BCR-ABL/ABL% skv. alþjóðlegum mælikvarða (international scale (IS)) mælt með RQ-PCR, sem samsvarar ≥3 log minnkun á BCR-ABL umritun frá stöðluðu upphafsgildi. Tíðni MMR eftir 12 mánuði var tölfræðilega marktækt hærri fyrir nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (44,3% á móti 22,3%, p<0,0001). Tíðni MMR eftir 12 mánuði var einnig tölfræðilega marktækt hærri fyrir nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (42,7% á móti 22,3%, p<0,0001).

Tíðni MMR eftir 3, 6, 9 og 12 mánuði var 8,9%, 33,0%, 43,3% og 44,3% fyrir nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 5,0%, 29,5%, 38,1% og 42,7% fyrir nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 0,7%, 12,0%, 18,0% og 22,3% fyrir imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Tíðni MMR eftir 12, 24, 36, 48, 60 og 72 mánuði er sýnd í töflu 5.

Tafla 5 Tíðni meiri háttar sameindasvörunar (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg tvisvar á

400 mg tvisvar á

400 mg einu sinni á

 

sólarhring

sólarhring

sólarhring

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR eftir12 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR eftir 24 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR eftir 36 mánuði2

 

 

 

Svörun (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR eftir 48 mánuði3

 

 

 

Svörun (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR eftir 60 mánuði4

 

 

 

Svörun (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR eftir 72 mánuði5

 

 

 

Svörun (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Samkvæmt Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi er p-gildi varðandi tíðni svörunar (m.v. imatinib

400mg) <0,0001

2Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 36 mánuði hjá alls 199 (35,2%) (87 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og 112 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=17), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=7), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 36-mánaða tímapunktinum (n=175).

3Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 48 mánuði hjá alls 305 (36,1%) (98 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 88 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 119 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=18), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 48-mánaða tímapunktinum (n=279).

4Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 60 mánuði hjá alls 322 (38,1%) (99 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 93 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 130 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=9), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 60-mánaða tímapunktinum (n=305).

5Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 72 mánuði hjá alls 395 (46,7%) (130 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 110 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 155 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=25), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 72-mánaða tímapunktinum (n=362).

Tíðni MMR eftir mismunandi tímapunktum (sjúklingar sem náðu MMR á þessum tímapunktum eða fyrir þá eru taldir með þeim sem hafa svarað) er sýnd sem heildartíðni MMR (sjá mynd 1).

Mynd 1

%

 

MMR,

Heildartíðni

 

Heildartíðni MMR

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

 

Eftir 2 ár

Eftir 3 ár

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

Eftir 1 ár

 

70%; P < ,0001

55%; P < ,0001

61%;

 

P < ,0001

 

51%;

 

 

 

P < ,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Eftir 4 ár

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

79%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Samræmi var milli allra hópanna sem voru í áhættu samkvæmt Sokal mælikvarða varðandi það að tíðni MMR var hærri í nilotinib hópunum tveimur en í imatinib hópnum.

Í afturvirkri greiningu náðu 91% (234/258) sjúklinga á meðferð með nilotinibi 300 mg tvisvar á sólarhring BCR-ABL þéttni ≤10% eftir 3 mánaða meðferð, samanborið við 67% (176/264) sjúklinga á meðferð með imatinibi 400 mg einu sinni á sólarhring. Sjúklingar með BCR-ABL þéttni ≤10% eftir

3 mánaða meðferð sýndu betri heildarlifun eftir 72 mánuði en þeir sem ekki náðu þessari sameindasvörun (94,5% samanborið við 77,1% talið í sömu röð [p=0,0005]).

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu á tíma fram að fyrstu MMR voru líkurnar á að ná MMR á ákveðnum tímapunktum meiri fyrir bæði nilotinib 300 mg og 400 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (HR=2,17 og lagskipt log-rank p<0,0001 milli nilotinibs 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs 400 mg einu sinni á sólarhring, HR=1,88 and lagskipt log- rank p<0,0001 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs 400 mg einu sinni á sólarhring).

Það hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032%, samkv. alþjóðlegum mælikvarða, á mismunandi tímapunktum er sýnt í töflu 6 og það hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032%, samkv. alþjóðlegum mælikvarða, er sýnt, eftir mismunandi tímapunktum, á myndum 2 og 3. Sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032% samkv. aðþjóðlegum mælikvarða samsvarar ≥4 log minnkun og ≥4,5 log minnkun, talið í sömu röð, á BCR-ABL umritunum frá staðlaðri grunnlínu.

Tafla 6 Hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% (4 log minnkun) og ≤0,0032% (4,5 log minnkun)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg tvisvar á sólarhr.

400 mg tvisvar á sólarhr.

400 mg einu sinni á

 

 

n=282

 

n=281

 

sólarhr.

 

 

(%)

 

(%)

 

n=283

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Eftir 12 mánuði

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Eftir 24 mánuði

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Eftir 36 mánuði

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Eftir 48 mánuði

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Eftir 60 mánuði

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Eftir 72 mánuði

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Mynd 2

%

 

sameindasvörunarHeildartíðni mælikvarða),alþjóðlegumsamkv.0,01%≤

 

 

4

 

 

 

 

 

 

 

-ABL

(BCR

 

Heildartíðni ≤0,01% (4 log minnkun) sameindasvörunar

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

Eftir 3 ár

50%; P < ,0001

Eftir 2 ár

Eftir 1 ár

20%; P < ,0001 39%; P < ,000144%; P < ,0001

15%; P = ,0004

33%;

 

 

P < ,0001

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

 

67%; P < ,0001

Eftir 4 ár

66%; P < ,0001

 

56%; P < ,0001

63%;

65%; P < ,0001

 

 

 

 

P < ,0001

 

50%; P < ,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Mynd 3 Heildartíðni ≤0,0032% (4,5 log minnkun) sameindasvörunar

Heildartíðni samheitasvörunar4.5

%

 

mælikvarða),

 

 

alþjóðlegum

 

samkv.

 

0,0032%≤

 

-ABL

 

(BCR

 

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

Eftir 1 ár

11%; P < ,0001 7%; P < ,0001 1%

 

Eftir 3 ár

Eftir 2 ár

32%; P < ,0001

25%; P < ,0001

 

 

28%;

19%;

P = ,0003

 

P = ,0006

15%

 

9%

 

 

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

 

56%; P < ,0001

 

54%; P < ,0001

 

Eftir 4 ár

 

 

 

 

55%; P < ,0001

40%; P < ,0001

52%;

 

 

 

 

P < ,0001

 

37%;

 

33%

P = ,0002

31%

 

23%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu á því hversu lengi fyrsta MMR varði var hlutfall sjúklinga, sem viðhéldu svörun í 72 mánuði, meðal sjúklinga sem náðu MMR, 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 92,2% (95% CI:88,5-95,9%) í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Fullkomin litningasvörun (complete cytogenic response (CCyR)) var skilgreind sem 0% Ph+ metafasar í beinmerg miðað við mat að minnsta kosti 20 metafasa. Besta hlutfall CCyR eftir

12 mánuði (að meðtöldum sjúklingum sem náðu CCyR á 12 mánaða tímapunktinum eða fyrr m.t.t. svörunar) var tölfræðilega hærra bæði fyrir nilotinib 300 mg og 400 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring, sjá töflu 7.

Hlutfall CCyR eftir 24 mánuði (að meðtöldum sjúklingum sem náðu CCyR á 24 mánaða tímapunktinum eða fyrr m.t.t. svörunar) var tölfræðilega hærra bæði hjá hópnum sem fékk nilotinib 300 mg og hópnum sem fékk 400 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við hópinn sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Tafla 7 Besta hlutfall fullkominnar litningasvörunar (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg tvisvar á

400 mg tvisvar á

400 mg einu sinni

 

sólarhring

sólarhring

á sólarhring

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Eftir 12 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Engin svörun

19,9

22,1

35,0

p-gildi CMH prófs fyrir tíðni

<0,0001

0,0005

 

svörunar (samanborið við imatinib

 

 

 

400 mg einu sinni á dag)

 

 

 

Eftir 24 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Engin svörun

13,1

15,3

23,0

p-gildi CMH prófs fyrir tíðni

0,0018

0,0160

 

svörunar (samanborið við imatinib

 

 

 

400 mg einu sinni á dag)

 

 

 

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu var hlutfall sjúklinga, sem viðhéldu svörun í 72 mánuði, meðal sjúklinga sem náðu CCyR, 99,1% (95% CI: 97,9-100%) í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 98,7% (95% CI:97,1-100%) í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Framgangur yfir í hröðunarfasa (accelerated phase (AP)) eða bráðafasa (blast crisis (BC)) sem kemur fram meðan á meðferð stendur er skilgreindur sem sá tími sem líður frá því að sjúklingum er slembiraðað í hópa fram að fyrsta skráða tilviki um framgang sjúkdóms yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa eða fyrsta dauðsfalli af völdum CML. Framgangur yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa kom fram meðan á meðferð stóð hjá alls 17 sjúklingum: 2 sjúklingum á nilotinibi 300 mg tvisvar á sólarhring, 3 sjúklingum á nilotinibi 400 mg tvisvar á sólarhring og 12 sjúklingum á imatinibi 400 mg einu sinni á sólarhring. Áætluð hlutföll sjúklinga sem ekki urðu fyrir framgangi yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa í 72 mánuði voru 99,3%, 98,7% og 95,2%, talin í sömu röð (HR=0,1599 og lagskipt (stratified) log-rank p=0,0059 milli nilotinibs 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring, HR=0,2457 og lagskipt log-rank p=0,0185 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring). Ekki hefur verið greint frá neinu nýju tilviki framgangs yfir í hröðunarfasa/bráðafasa, síðan tveggja ára greiningin var gerð.

Ef myndun klóna er talin með sem sem viðmið varðandi framgang, varð framgangur yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa, fyrir lokadag rannsóknar, hjá 25 sjúklingum á meðferð (3 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 5 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 17 í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Áætluð hlutföll sjúklinga sem ekki urðu fyrir framgangi yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa, þ.m.t. myndun klóna, eftir 72 mánuði voru 98,7%, 97,9% og 93,2%, talin í sömu röð (HR=0,1626 og lagskipt log-rank p=0,0009 milli nilotinibs 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring, HR=0,2848 og lagskipt log- rank p=0,0085 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring).

Alls létust 55 sjúklingar meðan á meðferð stóð eða meðan á eftirfylgni stóð eftir að meðferð lauk (21 af þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 11 af þeim sem fengu nilotinib 400 mg

tvisvar á sólarhring og 23 af þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Tuttugu og sex (26) þessara 55 dauðsfalla tengdust CML (6 af þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 4 af þeim sem fengu nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 16 af þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Áætluð hlutföll sjúklinga sem enn voru á lífi eftir 72 mánuði voru 91,6%, 95,8% og 91,4%, talin í sömu röð (HR=0,8934 og lagskipt log-rank p=0,7085 milli nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinib, HR=0,4632 og lagskipt log-rank p=0,0314 milli nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinib). Ef einungis dauðsföll af völdum CML eru talin með, voru áætluð hlutföll heildarlifunar eftir 72 mánuði 97,7%, 98,5% og 93,9%, talin í sömu röð (HR=0,3694 og lagskipt log-rank p=0,0302 milli nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinib, HR=0,2433 og lagskipt log-rank p=0,0061 milli nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinib).

Meðferð hætt hjá sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna sem fyrsta valkosti meðferðar og sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Í opinni rannsókn með stökum armi voru 215 fullorðnir sjúklingar með Ph+ CML í stöðugum fasa á meðferð með nilotinibi sem fyrsta valkosti meðferðar í ≥2 ár sem náðu MR4.5 samkvæmt mælingum með MolecularMD MRDx™ BCR-ABL prófi skráðir til þátttöku í áframhaldandi meðferð með nilotinibi í 52 vikur til viðbótar (upprætingarfasi [consolidation phase] með nilotinbi). 190 af

215 sjúklingum (88,4%) fóru inn í meðferðarfrítt sjúkdómshlé (Treatment-free Remission phase) eftir að hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun í upprætingarfasanum, skilgreint samkvæmt eftirfarandi skilyrðum:

-síðustu 4 ársfjórðungslegu möt (gerð á 12 vikna fresti) voru að minnsta kosti MR4 (BCR ABL/ABL ≤0,01% IS) og héldust í að minnsta kosti eitt ár

-síðasta mat var MR4.5 (BCR ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-ekki fleiri en tvö möt eru á bilinu MR4 til MR4.5 (0,0032% IS < BCR ABL/ABL ≤0,01% IS).

Fyrsti endapunkturinn var hlutfall sjúklinga með meiriháttar sameindasvörun (MMR) 48 vikum eftir að meðferðarfría sjúkdómshléið hófst (allir sjúklingar sem þurftu að hefja aftur meðferð voru taldir ekki svara meðferð [non-responder]). Af þeim 190 sjúklingum sem fóru í meðferðarfría sjúkdómshléið voru 98 sjúklingar (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) með MMR eftir 48 vikur.

Áttatíuogátta sjúklingar (46,3%) hættu í meðferðarfría sjúkdómshléinu vegna taps á MMR,

1 sjúklingur (0,5%) vegna andláts af óþekktum orsökum, 1 sjúklingur (0,5%) vegna ákvörðunar læknis og 3 sjúklingar vegna eigin ákvörðunar. Af þessum 88 sjúklingum hófu 86 sjúklingar aftur meðferð með nilotinibi og 2 sjúklingar hættu endanlega þátttöku í rannsókninni. Áttatíuogfimm af þessum

86 sjúklingum (98,8%) náðu aftur MMR, (einn sjúklingur hætti endanlega þátttöku í rannsókninni vegna eigin ákvörðunar) og 76 sjúklingar (88,4%) náðu aftur MR4.5 áður en hætt var að safna gögnum í rannsókninni (cut-off date).

Kaplan-Meier (KM) áætlað miðgildi tíma á meðferð með nilotinibi til að ná aftur MMR var 7,9 vikur (95% CI: 5,1; 8,0) og til að ná aftur MR4.5 var 13,1 vika (95% CI: 12,3; 15,7). KM áætlað hlutfall MMR 24 vikum eftir að meðferð var hafin aftur var 98,8% (95% CI: 94,2; 99.9) og MR4.5 var 90,9% (95% CI: 83,2; 96,0).

KM áætlað miðgildi lifunar án meðferðar (treatment-free survival [TFS]) hefur enn ekki náðst (mynd 4); 99 af 190 sjúklingum (52,1%) náðu ekki lifun án meðferðar.

Mynd 4 Kaplan-Meier áætlun fyrir lifun án meðfeðrar eftir að meðferðarfrítt sjúkdómshlé hófst (greining á heildarþýði [Full Analysis Set])

Lifun án meðferðar (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúkl. Tilv. Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurskoðaðar niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Censored observations)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Í áhættu : Tilvik

 

 

Tími frá meðferðarfríu sjúkdómshléi (vikur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Tasigna hjá börnum frá fæðingu að 18 ára aldri við Fíladelfíulitnings jákvæðu langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]) í stöðugum fasa (chronic) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksþéttni nilotinibs næst 3 klukkustundum eftir inntöku. Frásog nilotinibs eftir inntöku var u.þ.b. 30%. Heildaraðgengi nilotinibs hefur ekki verið ákvarðað. Samanborið við drykkjarlausn (pH gildi 1,2 til 1,3), er afstætt aðgengi nilotinib hylkja um það bil 50%. Þegar Tasigna er tekið inn með mat eykst gildi Cmax um 112% og gildi AUC fyrir nilotinib um 82% samanborið við inntöku á fastandi maga, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Þegar Tasigna er tekið inn 30 mínútum eftir máltíð eykst aðgengi nilotinibs um 29% og sé það tekið inn 2 klukkustundum eftir máltíð eykst aðgengið um 15% (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Frásog nilotinibs (afstætt aðgengi) getur minnkað um u.þ.b. 48% hjá sjúklingum sem allur maginn hefur verið fjarlægður úr og u.þ.b. 22% hjá sjúklingum sem hluti maga hefur verið fjarlægður úr.

Dreifing

Blóð/plasma hlutfall nilotinibs er 0,71. Próteinbinding í plasma er um það bil 98% samkvæmt in vitro tilraunum.

Umbrot

Meginumbrotsleiðir sem hafa verið skilgreindar hjá heilbrigðum einstaklingum eru oxun og hýdroxýlering. Nilotinib er meginefnið í sermi. Ekkert umbrotsefnanna á verulegan þátt í lyfjafræðilegri verkun nilotinibs. Nilotinib umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4, en hugsanlega á CYP2C8 einnig minniháttar þátt í umbroti þess.

Brotthvarf

Eftir einn skammt af geislamerktu nilotinibi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hafði meira en 90% af skammtinum skilist út eftir 7 daga, aðallega í saur (94% af skammtinum). Nilotinib á óbreyttu formi var 69% af skammtinum.

Helmingunartími útskilnaðar (apparent elimination half-life) metinn út frá lyfjahvörfum eftir endurtekna daglega skammta, er um það bil 17 klukkustundir. Breytileiki á lyfjahvörfum nilotinibs milli sjúklinga, var í meðallagi mikill eða mikill.

Línulegt/ólínulegt samband

Útsetning fyrir nilotinibi við jafnvægi var skammtaháð, og var aukningin á útsetningunni minni en sem samsvarar réttu hlutfalli við skammtinn, þegar skammtar voru stærri en 400 mg og gefnir í einu lagi, einu sinni á sólarhring. Altæk sólarhringsútsetning fyrir nilotinibi, þegar gefin voru 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, var 35% hærri við jafnvægi en þegar 800 mg voru gefin einu sinni á sólarhring. Almenn útsetning (AUC) fyrir nilotinibi við jafnvægi af 400 mg skammti tvisvar á sólarhring var u.þ.b. 13,4% meiri en af 300 mg skammti tvisvar á sólarhring. Lágmarks- og hámarksþéttni nilotinibs á 12 mánaða tímabili var að meðaltali u.þ.b. 15,7% og 14,8% hærri af 400 mg skammti tvisvar á sólarhring samanborið við 300 mg tvisvar á sólarhring. Engin marktæk aukning varð á útsetningu fyrir nilotinibi þegar skammtur var aukinn úr 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 600 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Jafnvægi var yfirleitt náð á 8. degi. Aukning á útsetningu fyrir nilotinibi í sermi frá fyrsta skammti þar til jafnvægi var náð var um það bil tvöföld þegar lyfið var gefið einu sinni á sólarhring og 3,8 föld þegar það var gefið tvisvar sinnum á sólarhring.

Aðgengi/rannsóknir á lífjafngildi

Sýnt var fram á að aðgengi eftir gjöf eins 400 mg skammts af nilotinibi, þar sem notuð voru tvö

200 mg hörð hylki og innihaldi hvors harða hylkisins fyrir sig var dreift yfir eina teskeið af eplamauki, var það sama og eftir gjöf eins skammts þar sem gefin voru tvö heil 200 mg hörð hylki.

5.3Forklínískar upplýsingar

Nilotinib hefur verið metið með rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, eiturverkunum á æxlun, eiturverkunum vegna útsetningar fyrir ljósi (phototoxicity) og krabbameinsvaldandi áhrifum (rottur og mýs).

Nilotinib hafði ekki áhrif á miðtaugakerfi eða öndun. In vitro rannsóknir á öryggi varðandi áhrif á hjarta leiddu í ljós forklínísk einkenni um lengingu á QT-bili, byggt á rofi á hERG rafboðum og lengingu hrifspennu af völdum nilotinibs í einangruðum kanínuhjörtum. Engin áhrif komu fram á hjartalínuriti hjá hundum og öpum sem fengu meðferð í allt að 39 vikur og ekki heldur í sérstakri fjarmælingarrannsókn á hundum.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sem gefnir voru hundum í allt að 4 vikur og cynomolgus öpum í allt að 9 mánuði, sýndu að lifrin var aðalmarklíffæri eiturverkana nilotinibs. Breytingarnar voru m.a. aukin virkni alanínamínótransferasa og alkalísks fosfatasa ásamt vefjafræðilegum breytingum (aðallega fjölgun/stækkun sinusoidal frumna eða Kupffer frumna, vefaukning í gallgögnum og bandvefsmyndun umhverfis portæðina). Almennt gengu breytingar á klínískri efnafræði til baka að fullu eftir 4 vikna batatímabil og vefjafræðilegu breytingarnar gengu til baka að hluta. Útsetning fyrir minnstu skömmtum sem höfðu áhrif á lifur var minni en útsetning hjá mönnum eftir 800 mg skammt á sólarhring. Aðeins minniháttar breytingar komu fram hjá músum og rottum sem fengu meðferð í allt að 26 vikur. Hjá rottum, hundum og öpum varð kólesterólhækkun sem gekk að mestu leyti til baka.

Rannsóknir á eiturverkunum á bakteríukerfi in vitro og á spendýr in vitro og in vivo með og án efnaskiptavirkjunar, leiddu ekkert í ljós sem bendir til þess að nilotinib hafi stökkbreytingaráhrif.

Írannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum sem stóð yfir í 2 ár, var legið helsta marklíffærið fyrir meinsemdir sem ekki voru æxlismyndandi (non-neoplastic) (ofþensla, æðavíkkun, ofvöxtur innanþekjufrumna, bólga og/eða ofvöxtur þekjufrumna). Engar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif komu fram þegar nilotinib var gefið í skömmtunum 5, 15 og

40 mg/kg/sólarhring. Útsetning (sýnd með AUC) við stærstu skammta samsvaraði um það bil 2x til 3x daglegri útsetningu við jafnvægi hjá mönnum (á grundvelli AUC) fyrir nilotinibi við skammtinn

800 mg/sólarhring.

Í26 vikna rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá Tg.rasH2 músum, þar sem nilotinib var gefið í skömmtunum 30, 100 og 300 mg/kg/sólarhring, greindust totuvörtur/þekjuvefskrabbamein í húð við 300 mg/kg, sem samsvarar um það bil 30 til 40 faldri (samkvæmt AUC) útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 800 mg/sólarhring (gefinn sem 400 mg tvisvar á sólarhring). Mörk um engin merkjanleg áhrif (No-Observed-Effect-Level) fyrir æxlismyndun í húð var 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar um það bil 10 til 20 faldri útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 800 mg/sólarhring (gefinn sem 400 mg tvisvar á sólarhring). Aðalmarklíffærin fyrir vefjaskemmdir sem ekki voru æxli (non-neoplastic lesion) voru húðin (ofvöxtur í húðþekju), tennur í vexti (hrörnun/rýrnun á glerungslíffæri (enamel organ) framtanna í efri góm og þroti í tannholdi/tannmyndunarþekjuvef framtanna) og hóstarkirtill (aukin tíðni og/eða alvarleiki fækkunar eitilfrumna).

Nilotinib olli ekki vansköpun, en sýndi eiturverkanir á fósturvísa og fóstur við skammta sem einnig ollu eiturverkunum á móður. Aukin tíðni fósturvísisláts eftir bólfestu kom fram bæði í rannsókninni á frjósemi sem tók til meðferðar bæði á karldýrum og kvendýrum, og rannsókninni á eiturverkunum á fósturvísi, sem tók til meðferðar á kvendýrum. Fósturvísislát og áhrif á fóstur (aðallega minnkuð fósturþyngd, ótímabær samvöxtur andlitsbeina (samvaxinn kinnkjálki/kinnbein) og afbrigðileg líffæri og bein) hjá rottum og aukin endurupptaka fóstra og afbrigðileg bein hjá kanínum, komu fram í rannsóknunum á eiturverkunum á fósturvísa. Í rannsóknum á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum, olli útsetning fyrir nilotinibi hjá móður minnkaðri líkamsþyngd unga ásamt breytingum á mæligildum líkamlegs þroska sem og lækkuðum mökunar- og frjósemisstuðlum hjá afkvæmunum. Útsetning fyrir nilotinibi hjá kvendýrum við skammta þar sem engar aukaverkanir komu fram (No-Observed- Adverse-Effect-Levels ) var almennt minni eða jöfn útsetningu hjá mönnum eftir 800 mg/sólarhring.

Í rannsókn á þroska ungviðis var nilotinib gefið rottuungum með inndælingu um vélinda niður í maga (oral gavage) frá fyrstu viku eftir got og þar til fullorðinsaldri var náð (young adult) (70 dögum eftir got), í skömmtum sem voru 2, 6, og 20 mg/kg/sólarhring. Til viðbótar við stöðluð rannsóknargildi, voru þroskaáfangar, áhrif á miðtaugakerfi, pörun og frjósemi metin. Með tilliti til minnkaðrar líkamsþyngdar hjá báðum kynjum og seinkaðs kynþroska (preputial separation) hjá karlkyns rottum

(sem gæti verið í tengslum við minnkaða líkamsþyngd), var „No-Observed-Effect-Level“ hjá ungum rottum talið vera 6 mg/kg/sólarhring. Ungu rotturnar sýndu ekki aukið næmi fyrir nilotinibi samanborið við fullorðnar rottur. Auk þess voru eiturverkanir á ungar rottur sambærilegar við það sem sést hjá fullorðnum rottum.

Engin áhrif komu fram á fjölda/hreyfigetu sáðfrumna eða á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum allt að stærsta skammti sem prófaður var, sem var u.þ.b 5faldur ráðlagður skammtur fyrir menn.

Sýnt var fram á að nilotinib dregur í sig ljós á UV-B og UV-A bilinu, dreifist út í húð og hefur tilhneigingu til að auka eiturverkun við útsetningu fyrir ljósi (phototoxic) in vitro, en engin áhrif hafa komið í ljós in vivo. Því er hættan á því að nilotinib valdi auknu ljósnæmi hjá sjúklingum talin mjög lítil.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald harðs hylkis

Laktósaeinhýdat

Crospovidon

Poloxamer 188

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíum sterat

Skel harðs hylkis

Gelatína

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Merkiblek

Shellac

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/ál þynnur.

Tasigna er fáanlegt í eftirtöldum pakkningastærðum:

Stakpakkningum sem innihalda 28 hörð hylki (7 dagsskammtaþynnur, sem hver inniheldur 4 hörð hylki) eða 40 hörð hylki (5 þynnur, sem hver inniheldur 8 hörð hylki).

Fjölpakkningum sem innihalda 112 (4 pakkningar, sem hver inniheldur 28) hörð hylki, 120 (3 pakkningar, sem hver inniheldur 40) hörð hylki eða 392 (14 pakkningar, sem hver inniheldur 28) hörð hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. nóvember 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Tasigna 200 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 200 mg af nilotinibi (sem hýdróklóríð mónóhýdrati).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hart hylki inniheldur 156,11 mg af laktósa (sem einhýdrati).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hvítt eða gulleitt duft í fölgulum, ógegnsæjum, hörðum gelatínhylkjum, af stærð 0 með rauðri endilangri áletrun „NVR/TKI“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Tasigna er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með:

-nýgreint Fíladelfíulitnings jákvætt langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]) í stöðugum fasa (chronic)

-Fíladelfíulitnings jákvætt langvarandi CML í stöðugum fasa (chronic) eða hröðunarfasa (accelerated) sem hafa verið ónæmir fyrir eða hafa haft óþol fyrir fyrri meðferð, þar með talið imatinibi. Upplýsingar um verkun hjá sjúklingum með CML í bráðafasa (blast crisis) liggja ekki fyrir.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af greiningu og meðferð sjúklinga með langvarandi kyrningahvítblæði á að hefja meðferðina.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Tasigna er:

-300 mg tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með nýgreint langvarandi kyrningahvítblæði í stöðugum fasa,

-400 mg tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum með langvarandi kyrningahvítblæði í

stöðugum fasa eða hröðunarfasa sem hafa verið ónæmir fyrir eða hafa haft óþol fyrir fyrri meðferð.

Meðferð skal haldið áfram svo lengi sem sjúklingurinn hefur hag af henni.

Fyrir 300 mg skammt tvisvar sinnum á sólarhring er hægt að fá 150 mg hörð hylki.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn ekki að taka viðbótarskammt, heldur taka næsta skammt samkvæmt áætlun.

Sjúklingar með Fíladelfíulitnings jákvætt CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna sem fyrsta valkost meðferðar og sem hafa náð djúpstæðri sameindasvörun (deep molecular response) (MR4.5)

Íhuga má að hætta meðferð hjá ákveðnum sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring í að lágmarki 3 ár ef djúpstæð sameindasvörun hefur verið viðvarandi að lágmarki eitt ár fram að því að meðferðinni er hætt. Læknir með reynslu af meðferð sjúklinga með CML á að hafa frumkvæði að því að stöðva meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Sjúklingar sem eru hæfir til þess að hætta á meðferð með Tasigna verða að hafa verið undir eftirliti varðandi magn BCR-ABL umritunar og blóðhag ásamt deilitalningu mánaðarlega í eitt ár, síðan á

6 vikna fresti annað árið og á 12 vikna fresti eftir það. Eftirlit með magni BCR-ABL umritunar verður að gera með megindlegum greiningarprófum sem gilduð eru til að mæla magn sameindasvörunar samkvæmt alþjóðlegum mælikvarða (international scale (IS)) með næmni upp á að minnsta kosti MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Hjá sjúklingum sem tapa MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) en ekki meiriháttar sameindasvörun (MMR) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) meðan á meðferðarfría tímabilinu stendur, skal hafa eftirlit með magni BCR-ABL umritunar á 2 vikna fresti þar til magn BCR-ABL er aftur orðið á bilinu MR4.0 til MR4.5. Sjúklingar sem halda magni BCR-ABL á milli MMR og MR4 í að minnsta kosti 4 mælingar í röð geta aftur fylgt upprunalegu eftirlitsáætluninni.

Sjúklingar sem tapa meiriháttar sameindasvörun verða að hefja aftur meðferð innan 4 vikna frá því vitað er að sjúkdómshlé var ekki lengur til staðar. Hefja skal meðferð með Tasigna aftur með 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða með minnkuðum 400 mg skammti einu sinni á sólarhring ef skammtarnir höfðu verið minnkaðir hjá sjúklingnum áður en meðferðin var stöðvuð. Hafa skal mánaðarlegt eftirlit með magni BCR-ABL umritunar hjá sjúklingum sem hefja aftur meðferð með Tasigna þar til meiriháttar sameindasvörun (MMR) hefur náðst að nýju og á 12 vikna fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með Fíladelfíulitnings jákvætt CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun (deep molecular response) (MR4.5) á Tasigna eftir fyrri meðferð með imatinibi

Íhuga má að hætta meðferð hjá til þess hæfum sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna í að lágmarki 3 ár ef djúpstæð sameindasvörun hefur verið viðvarandi að lágmarki eitt ár fram að því að meðferðinni er hætt. Læknir með reynslu af meðferð sjúklinga með CML á að hafa frumkvæði að því að stöðva meðferð með Tasigna (sjá

kafla 4.4 og 5.1).

Sjúklingar sem eru hæfir til þess að hætta á meðferð með Tasigna verða að hafa verið undir eftirliti varðandi magn BCR-ABL umritunar og blóðhag ásamt deilitalningu mánaðarlega í eitt ár, síðan á

6 vikna fresti annað árið og á 12 vikna fresti eftir það. Eftirlit með magni BCR-ABL umritunar verður að gera með megindlegum greiningarprófum sem gilduð eru til að mæla magn sameindasvörunar samkvæmt IS kvarða (International Scale) með næmni upp á að minnsta kosti MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Sjúklingar með staðfest tap á MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) meðan á meðferðarfría tímabilinu stendur (tvær mælingar í röð með að minnsta kosti 4 vikna millibili sem sýna tap á MR4) eða tap á meiriháttar sameindasvörun (MMR= BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) verða að hefja aftur meðferð innan 4 vikna frá því vitað er að sjúkdómshlé var ekki lengur til staðar. Hefja skal meðferð með Tasigna aftur með 300 mg eða 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Hafa skal mánaðarlegt eftirlit með magni BCR-ABL umritunar hjá sjúklingum sem hefja aftur meðferð með Tasigna þar til meiriháttar sameindasvörun (MMR) eða magn MR4 hefur náðst að nýju og á 12 vikna fresti eftir það (sjá kafla 4.4).

Aðlögun skammta og skammtabreytingar

Vera má að gera þurfi tímabundið hlé á meðferð með Tasigna og/eða minnka skammta vegna eituráhrifa á blóðmynd (daufkyrningafæð, blóðflagnafæð), sem ekki eru vegna undirliggjandi hvítblæðis (sjá töflu 1).

Tafla 1 Skammtaaðlögun vegna daufkyrningafæðar og blóðflagnafæðar

Nýgreint CML í

ANC* <1,0 x 109/l og/eða

1.

Meðferð með Tasigna á að stöðva og

stöðugum fasa við

blóðflagnafjöldi <50 x 109/l

 

fylgjast með blóðgildum.

300 mg tvisvar

 

2.

Hefja skal meðferð að nýju innan 2 vikna

sinnum á sólarhring

 

 

með fyrri skammti ef ANC >1,0 x 109/l

og CML í stöðugum

 

 

og/eða blóðflögur >50 x 109/l.

fasa við 400 mg

 

3.

Ef gildin eru enn lág, getur þurft að minnka

tvisvar sinnum á

 

 

skammtinn í 400 mg einu sinni á sólarhring.

sólarhring þegar um

 

 

 

er að ræða ónæmi

 

 

 

eða óþol fyrir

 

 

 

imatinibi

 

 

 

CML í hröðunarfasa

ANC* <0,5 x 109/l og/eða

1.

Meðferð með Tasigna á að stöðva og

við 400 mg tvisvar

blóðflagnafjöldi <10 x 109/l

 

fylgjast með blóðgildum.

sinnum á sólarhring

 

2.

Hefja skal meðferð að nýju innan 2 vikna

þegar um er að ræða

 

 

með fyrri skammti ef ANC >1,0 x 109/l

ónæmi eða óþol fyrir

 

 

og/eða blóðflögur >20 x 109/l.

imatinibi

 

3.

Ef gildin eru enn lág, getur þurft að minnka

 

 

 

skammtinn í 400 mg einu sinni á sólarhring.

*ANC = raunfjöldi daufkyrninga

 

 

Ef í meðallagi mikil eða alvarleg klínískt mikilvæg eitrunaráhrif, sem ekki tengjast blóðmynd koma fram, skal gera hlé á gjöf lyfsins. Hefja má meðferð aftur með 400 mg einu sinni á sólarhring þegar eitrunaráhrifin hafa gengið til baka. Ef klínískt ástand leyfir á að íhuga stækkun skammtsins aftur í upphafsskammtinn 300 mg tvisvar á sólarhring hjá nýgreindum sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða í 400 mg tvisvar á sólarhring hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki imatinib.

Hækkanir á lípasagildum í sermi: Þegar lípasahækkanir í sermi eru á 3-4. stigi skal minnka skammta í 400 mg einu sinni á sólarhring, eða gera hlé á meðferðinni. Mæla skal lípasagildi í sermi mánaðarlega eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til (sjá kafla 4.4).

Hækkanir á bilirúbíni og lifrartransamínösum: Þegar bilirúbín- og lifrartransamínasa hækkanir eru á 3-4. stigi skal minnka skammta í 400 mg einu sinni á sólarhring, eða gera hlé á meðferðinni. Mæla skal bilirúbín og lifrartransamínasa í sermi mánaðarlega eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Um það bil 12% einstaklinga í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa og um það bil 30% einstaklinga í II stigs rannsókn hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki imatinib voru 65 ára og eldri. Enginn verulegur munur kom fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum ≥65 ára samanborið við fullorðna á aldrinum 18 til 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Þar sem nilotinib og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru er ekki búist við minnkaðri heildar- úthreinsun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Skert lifrarstarfsemi hefur væg áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Ekki er talið nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Hjartasjúkdómar

Í klínískum rannsóknum voru sjúklingar með ómeðhöndlaða eða alvarlega hjartasjúkdóma (t.d. nýlegt hjartadrep, hjartabilun, óstöðuga hjartaöng eða hægan hjartslátt af klínískri þýðingu) útilokaðir. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þýðingarmikla hjartasjúkdóma (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá auknu heildarkólesterólmagni í sermi í tengslum við meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4). Ákvarða skal blóðfitumagn áður en meðferð með Tasigna hefst, það skal metið 3 og

6 mánuðum eftir að meðferð hefst og að minnsta kosti árlega meðan á langvarandi meðferð stendur.

Greint hefur verið frá auknu blóðsykursmagni í tengslum við meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.4). Mæla skal blóðsykursmagn áður en meðferð með Tasigna hefst og eftirlit haft með því meðan á meðferð stendur.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Tasigna hjá börnum frá fæðingu fram að 18 ára aldri (sjá kafla 5.1). Því er ekki mælt með notkun þess fyrir börn þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun.

Lyfjagjöf

Tasigna á að taka tvisvar sinnum á sólarhring með u.þ.b. 12 klukkustunda millibili og það má ekki taka með mat. Hörðu hylkin á að gleypa heil með vatni. Hvorki má borða í 2 klukkustundir fyrir inntöku skammts né í a.m.k. 1 klukkustund eftir inntöku skammts.

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt hörð hylki, má dreifa innihaldi hvers harðs hylkis í eina teskeið af eplamauki og gefa það strax. Hvorki má nota meira en eina teskeið af eplamauki né annan mat en eplamauk (sjá kafla 4.4 og 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mergbæling

Blóðflagnafæð, daufkyrningafæð og blóðleysi (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria á 3-4. stigi), getur átt sér stað í tengslum við Tasigna meðferð. Tíðnin er hærri hjá sjúklingum með CML sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki imatinib, sérstaklega sjúklingum með CML í hröðunarfasa. Mæla á blóðhag á tveggja vikna fresti fyrstu tvo mánuðina og síðan mánaðarlega eftir það, eða eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til. Mergbæling gekk yfirleitt til baka, venjulega með því að rjúfa Tasigna meðferð tímabundið eða minnka skammta (sjá kafla 4.2).

Lenging QT-bils

Sýnt hefur verið fram á að Tasigna lengir endurskautun slegla eins og hún er mæld með QT bili á hjartalínuriti en áhrifin eru háð þéttni.

ÍIII. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa sem fengu 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, var breytingin frá grunngildi á meðaltíma QTcF bils við jafnvægi að meðaltali 6 msek. Enginn sjúklingur var með QTcF>480 msek. Engin tilvik „torsade de pointes“ komu fram.

ÍII. stigs rannsókninni hjá CML sjúklingum, í stöðugum fasa og hröðunarfasa, sem voru ónæmir fyrir imatinibi eða þoldu ekki imatinib og sem fengu 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, var breyting frá grunngildi á meðaltíma QTcF bils við jafnvægi að meðaltali 5 msek í stöðugum fasa og 8 msek í hröðunarfasa. QTcF >500 msek kom fram hjá <1% þessara sjúklinga. Engin tilfelli „torsade de pointes“ sáust í klínískum rannsóknum.

Írannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, við útsetningu sem er sambærileg þeirri útsetningu sem á sér stað hjá sjúklingum, var breyting frá grunngildi meðaltíma QTcF, eftir að lyfleysuáhrifin höfðu verið dregin frá, að meðaltali 7 msek (CI ± 4 msek). Enginn einstaklingur hafði QTcF >450 msek. Að auki sást ekki klínískt mikilvæg hjartsláttaróregla meðan á rannsókninni stóð. Sérstaklega skal tekið fram að engin tilvik „torsade de pointes“ sáust (hvorki tímabundin né langvarandi).

Marktæk lenging á QT bili getur átt sér stað þegar nilotinib er tekið á óviðeigandi hátt samhliða öflugum CYP3A4 hemlum og/eða lyfjum sem þekkt er að hafa tilhneigingu til að lengja QT bil og/eða með mat (sjá kafla 4.5). Of lág blóðþéttni kalíums og magnesíums getur aukið þessi áhrif. Lenging QT bils getur sett sjúklinga í lífshættu.

Tasigna á að nota með varúð hjá sjúklingum sem hafa eða eru í mikilli hættu á að fá lengingu QTc-bils, t.d. þeir sem:

-hafa meðfædda lengingu QT bils

-hafa ómeðhöndlaða eða alvarlega hjartasjúkdóma svo sem nýlegt hjartadrep, hjartabilun, óstöðuga hjartaöng eða klínískt mikilvægan hægslátt.

-taka lyf við hjartsláttaróreglu eða önnur lyf sem leiða til QT lengingar.

Nákvæmt eftirlit með áhrifum á QTc bil er ráðlegt og mælt er með því að hjartalínurit sé tekið í upphafi, áður en meðferð með Tasigna er hafin og síðan eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til. Kalíumlækkun og magnesíumlækkun verður að leiðrétta áður en notkun Tasigna er hafin og reglulegt eftirlit skal hafa með þessum gildum meðan á meðferð stendur.

Skyndidauði

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum skyndidauða (0,1 til 1%) hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa, sem voru ónæmir fyrir imatinibi eða þoldu ekki imatinib og höfðu fyrri sögu um hjartasjúkdóma eða marktæka áhættuþætti hjartasjúkdóma. Aðrir sjúkdómar auk undirliggjandi illkynja sjúkdómsins voru einnig oft til staðar sem og lyf sem notuð voru samhliða. Truflun á endurskautun slegla gæti hafa átt hlut að máli. Ekki var greint frá neinu tilviki skyndidauða í III. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa.

Vökvasöfnun og bjúgur

Alvarleg form vökvasöfnunar, svo sem fleiðruvökvi, lungnabjúgur og vökvi í gollurshúsi komu sjaldan (0,1 til 1%) fram í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML. Greint var frá svipuðum aukaverkunum í aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins. Rannsaka skal vandlega óvænta, hraða þyngdaraukningu. Ef einkenni alvarlegrar vökvasöfnunar koma fram við meðferð með nilotinibi, skal meta orsökina og meðhöndla sjúklingana í samræmi við hana (sjá kafla 4.2 varðandi leiðbeiningar um meðhöndlun eituráhrifa sem ekki tengjast blóðmynd).

Hjarta- og æðasjúkdómar

Greint var frá tilvikum hjarta- og æðasjúkdóma í slembaðri III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML og í aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins. Í þessari klínísku rannsókn þar sem miðgildi meðferðartíma var 60,5 mánuðir fólu tilvik 3.-4. stigs hjarta- og æðasjúkdóma í sér teppusjúkdóm í útlægum slagæðum (1,4% og 1,1% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð), blóðþurrðarhjartasjúkdóm (2,2% og 6,1% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð) og blóðþurrð í heilaæðum (1,1% og 2,2% við meðferð með 300 mg og 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring, tilgreint í sömu röð). Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust læknismeðferðar ef þeir fá bráð einkenni hjarta- og æðasjúkdóma. Meta skal ástand hjarta og æða hjá sjúklingum og fylgjast með áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma og veita virka meðferð samkvæmt hefðbundnum leiðbeiningum meðan á meðferð með Tasigna stendur. Ávísa skal viðeigandi meðferð til að meðhöndla áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma (sjá kafla 4.2 varðandi leiðbeiningar um meðhöndlun eituráhrifa sem ekki tengjast blóðmynd).

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrósínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með Tasigna er hafin. Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með Tasigna að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá

kafla 4.8).

Sérstakt eftirlit með sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Hæfni til að stöðva meðferð

Íhuga má að stöðva meðferð hjá til þess hæfum sjúklingum sem staðfest er að tjá dæmigerðu BCR-ABL umritanirnar, e13a2/b2a2 eða e14a2/b3a2. Sjúklingar verða að hafa dæmigerðar BCR-ABL umritanir til að hægt sé að mæla magn BCR-ABL, meta magn sameindasvörunar og ákvarða hugsanlegt tap á sameindafræðilegu sjúkdómshléi eftir að meðferð með Tasigna hefur verið hætt.

Eftirlit með sjúklingum sem hafa hætt meðferð

Nauðsynlegt er að hafa títt eftirlit með magni BCR-ABL umritana hjá sjúklingum sem eru hæfir til að hætta meðferð með megindlegum greiningarprófum sem gilduð eru til að mæla magn sameindasvörunar með næmni upp á að minnsta kosti MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Meta verður magn BCR-ABL umritana áður en og á meðan meðferð er hætt (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Tap á meiriháttar sameindasvörun (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) eða staðfest tap á MR4 (tvær mælingar í röð með að minnsta kosti 4 vikna millibili sem sýna tap á MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) gera það að verkum að hefja þarf meðferð að nýju innan 4 vikna frá því vitað er að sjúkdómshlé var ekki lengur til staðar. Versnun sameindasvörunar getur átt sér stað meðan á meðferðarfría tímabilinu stendur og langtímaniðurstöður liggja ekki enn fyrir. Því er áríðandi að hafa títt eftirlit með magni BCR-ABL umritana og blóðhag ásamt deilitalningu til að greina hugsanlegt tap á sjúkdómshléi (sjá kafla 4.2). Framkvæma skal rannsókn á BCR-ABL stökkbreytingum á kínasaléni hjá sjúklingum sem ekki hafa náð meiriháttar sameindasvörun þremur mánuðum eftir að meðferð var hafin að nýju.

Rannsóknastofupróf og eftirlit

Blóðfita

Í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML kom fram 3.-4. stigs hækkun á heildarkólesteróli hjá 1,1% sjúklinga á meðferð með 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring. Engin 3.-4. stigs hækkun kom þó fram hjá hópnum sem fékk 300 mg tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að ákvarða blóðfitumagn áður en meðferð með Tasigna er hafin, leggja mat á það 3 og

6 mánuðum eftir að meðferð hefst og að minnsta kosti árlega meðan á langvarandi meðferð stendur (sjá kafla 4.2). Ef nauðsynlegt er að nota HMG-CoA redúktasa hemil (blóðfitulækkandi lyf) er vísað í kafla 4.5 áður en meðferð er hafin vegna þess að ákveðnir HMG-CoA redúktasahemlar umbrotna einnig fyrir tilstilli CYP3A4.

Blóðsykur

Í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint CML kom fram 3.-4. stigs hækkun á blóðsykri hjá 6,9% sjúklinga sem fengu meðferð með 400 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring og 7,2% sjúklinga sem fengu meðferð með 300 mg af nilotinibi tvisvar á sólarhring. Ráðlagt er að mæla blóðsykurmagn áður en meðferð með Tasigna er hafin og hafa eftirlit með því meðan á meðferð stendur eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til (sjá kafla 4.2). Ef rannsóknaniðurstöður gefa tilefni til meðferðar skulu læknar fylgja hefðbundnum starfsvenjum og leiðbeiningum um meðferð á hverjum stað fyrir sig.

Milliverkanir við önnur lyf

Notkun Tasigna ásamt lyfjum sem eru öflugir CYP3A4 hemlar (þ.á m., en ekki takmarkað við, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin og ritonavir) ber að forðast. Sé þörf á meðferð með einhverjum af þessum lyfjum, er mælt með því að gert sé hlé á meðferð með Tasigna ef mögulegt er (sjá kafla 4.5). Ef tímabundið hlé meðferðar er ekki mögulegt, skal hafa náið eftirlit með sjúklingnum m.t.t. lengingar QT-bils (sjá kafla 4.2, 4.5 og 5.2).

Samhliða notkun Tasigna og lyfja sem eru öflugir hvatar CYP3A4 (t.d. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og Jóhannesarjurt) dregur líklega úr útsetningu fyrir nilotinibi að því marki að það hafi klíníska þýðingu. Því á að velja önnur lyf sem hafa minni tilhneigingu til að hvata CYP3A4 hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Tasigna (sjá kafla 4.5).

Áhrif matar

Aðgengi nilotinibs eykst fyrir áhrif matar. Tasigna má ekki taka með mat (sjá kafla 4.2 og 4.5), en það á að taka 2 klukkustundum eftir máltíð. Ekki má borða í að minnsta kosti eina klukkustund eftir að skammturinn er tekinn. Forðast skal að neyta greipaldinsafa og annars matar sem vitað er að hamlar CYP3A4. Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt hörð hylki, má dreifa innihaldi hvers harðs hylkis í eina teskeið af eplamauki og gefa það strax. Hvorki má nota meira en eina teskeið af eplamauki né annan mat en eplamauk (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Skert lifrarstarfsemi hefur væg áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Stakur 200 mg skammtur af nilotinibi olli 35% aukningu á AUC hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, 35% aukningu hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og 19% aukningu hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, samanborið við viðmiðunarhóp einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Fyrirfram áætlað Cmax fyrir nilotinib við jafnvægi jókst um 29% hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi, 18% hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi og 22% hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar með alanín transamínasa (ALT) og/eða aspartat transamínasa (AST) >2,5föld (eða >5 föld, ef í tengslum við sjúkdóm) eðlileg efri mörk og/eða heildarbilirúbín >1,5 föld eðlileg efri mörk, verið útilokaðir. Umbrot nilotinibs verður fyrst og fremst í lifur. Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi gætu því verið með aukna útsetningu fyrir nilotinibi og því á að meðhöndla þá með varúð (sjá kafla 4.2).

Lípasi í sermi

Hækkun lípasa í sermi hefur komið fram. Mælt er með því að varúðar sé gætt hjá sjúklingum sem hafa fyrri sögu um brisbólgu. Ef hækkun lípasa fylgja einkenni frá kviðarholi skal gera hlé á meðferð með Tasigna og viðeigandi greiningaraðferðir notaðar til að útiloka að um brisbólgu sé að ræða.

Heildarbrottnám maga

Vera má að aðgengi nilotinibs minnki hjá þeim sjúklingum sem allur maginn hefur verið fjarlægður úr (sjá kafla 5.2). Íhuga skal tíðara eftirlit með þessum sjúklingum.

Æxlislýsuheilkenni (tumour lysis syndrome)

Mælt er með að bætt sé úr klínískt marktækum vökvaskorti og að há þvagsýra sé meðhöndluð áður en meðferð er hafin með Tasigna vegna hugsanlegrar myndunar æxlislýsuheilkennis (sjá kafla 4.8).

Laktósi

Tasigna hörð hylki innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Tasigna má gefa samhliða blóðmyndandi vaxtarþáttum svo sem erýtrópóetíni eða G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ef klínísk ábending er fyrir hendi. Það má gefa samhliða hýdroxýúrea eða anagrelíði ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Nilotinib umbrotnar fyrst og fremst í lifur og er einnig hvarfefni fyrir P-glýkóprótein (P-gp) sem er útflæðisdæla margra lyfja. Því geta efni sem hafa áhrif á CYP3A4 og/eða P-gp haft áhrif á frásog og síðar útskilnað nilotinibs úr blóði.

Lyf sem geta hækkað sermisþéttni nilotinibs

Samhliða notkun nilotinibs og imatinibs (hvarfefni og hemilefni P-gp og CYP3A4) hafði væg hamlandi áhrif á CYP3A4 og/eða P-gp. AUC fyrir imatinib jókst um 18% til 39% og AUC fyrir nilotinib jókst um 18% til 40%. Ólíklegt er að þessar breytingar séu klínískt mikilvægar.

Útsetning fyrir nilotinibi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum þrefaldaðist þegar það var gefið samhliða ketoconazoli sem er öflugur CYP3A4 hemill. Samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum, þ.á m. ketoconazoli, itraconazoli, voriconazoli, ritonaviri, clarithromycini og telithromycini, ætti því að forðast (sjá kafla 4.4). Einnig má búast við aukinni útsetningu fyrir nilotinibi samhliða notkun í meðallagi öflugra CYP3A4 hemla. Íhuga skal aðra samhliða meðferð, sem hefur engin eða lágmarks hamlandi áhrif á CYP3A4.

Lyf sem geta dregið úr sermisþéttni nilotinibs

Rifampicin, sem er öflugur CYP3A4 hvati, lækkar Cmax fyrir nilotinib um 64% og minnkar AUC fyrir nilotinib um 80%. Ekki skal nota rifampicin og nilotinib samhliða.

Samhliða gjöf annarra lyfja sem hvata CYP3A4 virkni (t.d. fenytoin, carbamazepin, fenobarbital og Jóhannesarjurt) minnkar sömuleiðis líklega útsetningu fyrir nilotinibi að því marki að það hafi klíníska þýðingu. Hjá þeim sjúklingum sem hafa ábendingu fyrir lyfjum sem hvata CYP3A4 virkni á að velja önnur lyf sem ekki eru eins líkleg til að hvata ensímið.

Leysni nilotinibs er háð sýrustigi, með minni leysni við hærra pH. Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu esomeprazól 40 mg einu sinni á sólarhring í 5 sólarhringa, var pH í maga greinilega hækkað, en frásog nilotinibs var aðeins lítillega minnkað (27% minnkun á Cmax og 34% minnkun á AUC0-∞).

Nota má nilotinib samtímis esomeprazóli eða öðrum prótónupumpuhemli eins og þörf krefur.

Enginn marktækur munur á lyfjahvörfum nilotinibs kom fram í rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum þegar stakur 400 mg skammtur af Tasigna var gefinn 10 klst. eftir og 2 klst. fyrir gjöf famotidins. Þegar samhliða notkun með H2 hemli er nauðsynleg má því gefa hann um það bil 10 klst. fyrir og um það bil 2 klst. eftir skammtinn af Tasigna.

Í sömu rannsókn og að framan hafði notkun magasýrulyfs (álhýdroxíð/magnesíumhýdroxíð/simeticon) 2 klst. fyrir eða eftir stakan 400 mg skammt af Tasigna ekki áhrif á lyfjahvörf nilotinibs. Ef nauðsyn krefur má því gefa magasýrulyf um það bil 2 klst. fyrir eða um það bil 2 klst. eftir skammtinn af Tasigna.

Nilotinib getur haft áhrif á blóðþéttni annarra lyfja

In vitro er nilotinib tiltölulega öflugur hemill á CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, en Ki gildið er lægst fyrir CYP2C9 (Ki=0,13 míkróM).

Rannsókn á milliverkunum milli lyfja hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir stakan 25 mg skammt af warfarini, sem er næmt CYP2C9 hvarfefni, og 800 mg skammt af nilotinibi, sýndi engar breytingar á mæligildum lyfjahvarfa warfarins eða lyfhrifum warfarins sem metin voru með mælingum á protrombintíma (PT) og INR (international normalised ratio). Engar upplýsingar eru til um ástandið við jafnvægi (steady state). Þessi rannsókn bendir til þess að klínískt mikilvægar milliverkanir milli nilotinibs og warfarins séu ólíklegri við skammta allt að 25 mg af warfarini. Vegna skorts á upplýsingum við jafnvægi er ráðlagt að hafa eftirlit með lyfhrifagildum warfarins (INR eða PT) eftir að meðferð með nilotinibi er hafin (að minnsta kosti fyrstu 2 vikurnar).

Hjá sjúklingum með CML jók nilotinib gefið í 400 mg skammti tvisvar á sólarhring í 12 daga altæka útsetningu (AUC og Cmax) fyrir midazolami til inntöku (hvarfefni CYP3A4) 2,6 falt og 2,0 falt, tilgreint í sömu röð. Nilotinib er í meðallagi öflugur hemill á CYP3A4. Því getur altæk útsetning fyrir öðrum lyfjum sem umbrotna fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. ákveðnir HMG-CoA redúktasa hemlar) aukist þegar þau eru notuð samhliða nilotinibi. Nauðsynlegt getur verið að hafa viðeigandi eftirlit og breyta skömmtum lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4 og hafa þröngt lækningalegt bil (þar með talið en ekki takmarkað við alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamín, ergotamín, fentanýl, sirolimus og tacrolimus) þegar þau eru notuð samhliða nilotinibi.

Lyf gegn hjartsláttaróreglu og önnur efni sem geta lengt QT-bilið

Nilotinib á að nota með varúð hjá sjúklingum sem hafa eða geta fengið lengingu á QT-bilinu, þ.á m. sjúklingar sem eru á lyfjum við hjartsláttaróreglu svo sem amiodaroni, disopyramidi, procainamidi, kínidíni og sotaloli eða öðrum lyfjum sem geta leitt til lengingar QT-bils svo sem chloroquini, halofantrini, clarithromycini, haloperidoli, metadoni og moxifloxacini (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir við mat

Frásog og aðgengi Tasigna aukast ef það er tekið með mat, sem leiðir til aukinnar sermisþéttni (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2). Forðast skal neyslu greipaldinsafa og annars matar sem vitað er að hamlar CYP3A4.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota mjög örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Tasigna stendur og í allt að tvær vikur eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun nilotinibs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Tasigna ætti ekki að nota á meðgöngu nema klínískt ástand konunnar krefjist meðferðar með nilotinibi. Ef það er notað á meðgöngu, verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Ef að kona sem er á meðferð með nilotinibi er að íhuga að verða þunguð má íhuga að hætta meðferð samkvæmt skilgreiningu á því að vera hæfur til að hætta meðferð eins og lýst er í köflum 4.2 og 4.4. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um þunganir hjá sjúklingum á meðan reynt er að ná meðferðarfríu sjúkdómshléi. Ef þungun er ráðgerð í meðferðarfríu sjúkdómshléi verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega þörf á að hefja aftur meðferð með Tasigna meðan á meðgöngunni stendur (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort nilotinib skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um eiturefnafræði hjá dýrum sýna að nilotinib skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Tasigna.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt áhrif á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklingar sem finna fyrir sundli, þreytu, sjónskerðingu eða öðrum áhrifum sem mögulega geta skert hæfni til aksturs eða notkunar véla á öruggan hátt ættu að forðast slíkt svo lengi sem þessar aukaverkanir eru til staðar (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Hér á eftir er lýst niðurstöðum úr slembaðri III. stigs rannsókn hjá sjúklingum með nýgreint Ph+ CML í stöðugum fasa sem fengu meðferð með ráðlögðum 300 mg skammti tvisvar á sólarhring (n=279) og úr opinni, fjölsetra, II. stigs rannsókn hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa (n=321) eða hröðunarfasa (n=137), sem voru ónæmir fyrir imatinibi eða þoldu ekki imatinib, sem fengu meðferð með ráðlögðum 400 mg skammti tvisvar á sólarhring, sem endurspegla útsetningu fyrir Tasigna hjá 717 sjúklingum. Einnig eru veittar upplýsingar um öryggi úr tveimur rannsóknum á stöðvun meðferðar með Tasigna.

Hjá sjúklingum með nýgreint CML í stöðugum fasa

Miðgildi tímalengdar útsetningar fyrir lyfinu var 60,5 mánuðir (á bilinu 0,1-70,8 mánuðir).

Algengustu aukaverkanirnar (≥10%), sem ekki voru á blóðmynd, voru útbrot, kláði, höfuðverkur, ógleði, þreyta, hárlos, vöðvaverkir og verkir í efri hluta kviðar. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar. Hægðatregða, húðþurrkur, þróttleysi, vöðvakippir, niðurgangur, liðverkir, kviðverkir, uppköst og bjúgur á útlimum voru sjaldgæfari (<10% og ≥5%), voru vægar eða í meðallagi alvarlegar, viðráðanlegar og yfirleitt þurfti ekki að minnka skammta.

Eiturverkanir á blóð sem komu fram við meðferðina voru m.a. mergbæling: blóðflagnafæð (18%), daufkyrningafæð (15%) og blóðleysi (8%). Lífefnafræðilegar aukaverkanir eru m.a. aukning á alanínamínótransferasa (24%), mikil aukning á bilirúbini í blóði (16%), aukning á aspartatamínótransferasa (12%), aukning á lípasa (11%), aukning á bilirúbini í blóði (10%), blóðsykurshækkun (4%), kólesterólhækkun í blóði (3%) og aukning þríglýseríða í blóði (<1%). Fleiðruvökvi og vökvi í gollurshúsi, óháð orsakasamhengi, áttu sér stað hjá 2% og <1% sjúklinga, talið í sömu röð, á meðferð með Tasigna 300 mg tvisvar á sólarhring. Blæðingar í meltingarvegi, óháð orsakasamhengi, voru skráðar hjá 3% þessara sjúklinga.

Breyting frá grunngildi á meðaltíma QTcF bils við jafnvægi var að meðaltali 6 msek. Enginn sjúklingur var með algilt QTcF>500 msek meðan á meðferð með rannsóknarlyfi stóð. Lenging QTcF frá grunngildi um meira en 60 msek. kom fram hjá <1% sjúklinga meðan á meðferð með rannsóknarlyfi stóð. Engin tilvik skyndidauða eða „torsade de pointes“ (tímabundin eða langvarandi) komu fram. Engin tilvik minnkunar útfallsbrots vinstri slegils (LVEF) miðað við grunngildi komu fram meðan á meðferðinni stóð. Enginn sjúklingur var með LVEF <45% meðan á meðferðinni stóð né heldur heildarminnkun LVEF um meira en 15%.

Meðferð var hætt vegna aukaverkana hjá 10% sjúklinga.

Hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa ásamt ónæmi eða óþoli fyrir imatinibi

Hér á eftir er lýst niðurstöðum opinnar, fjölsetra, II. stigs rannsóknar hjá 458 sjúklingum með CML í stöðugum fasa (n=321) eða hröðunarfasa (n=137) sem eru ónæmir fyrir imatinibi eða eru með óþol fyrir því og fengu meðferð með ráðlögðum skammti, 400 mg tvisvar á sólarhring.

Algengustu (≥10%) lyfjatengdu aukaverkanirnar, sem ekki voru á blóðmynd, voru útbrot, kláði, ógleði, þreyta, höfuðverkur, uppköst, vöðvaverkir, hægðatregða og niðurgangur. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar. Hárlos, vöðvakippir, minnkuð matarlyst, liðverkir, kviðverkir, beinverkir, bjúgur á útlimum, þróttleysi, kviðverkir í efri hluta kviðar, húðþurrkur, roðaþot og verkir í útlimum voru sjaldgæfari (<10% og ≥5%) og voru vægar eða í meðallagi alvarlegar (stig 1 eða 2). Meðferð var hætt vegna aukaverkana hjá 16% sjúklinga í stöðugum fasa og 10% sjúklinga í hröðunarfasa.

Eiturverkanir á blóð sem komu fram við meðferðina voru m.a. mergbæling: blóðflagnafæð (31%), daufkyrningafæð (17%) og blóðleysi (14%). Fleiðruvökvi, vökvi í gollurshúsi og fylgikvillar vökvasöfnunar áttu sér stað hjá <1% sjúklinga á meðferð með Tasigna. Hjartabilun kom fram hjá <1% sjúklinga. Blæðingar í meltingarvegi voru skráðar hjá 1% sjúklinga og blæðingar í miðtaugakerfi hjá <1% sjúklinga.

QTcF umfram 500 msek kom fram hjá <1% sjúklinga. Engin tilvik „torsade de pointes“ komu fram (hvorki tímabundin né langvarandi).

Aukaverkanir settar fram í töflu

Aukaverkununum er raðað eftir tíðni á eftirfarandi hefðbundinn hátt: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem komu fram í klínískum rannsóknum á Tasigna

Aukaverkanir sem ekki voru á blóðmynd (að óeðlilegum blóðrannsóknum undanskildum) sem greint var frá hjá a.m.k. 5% sjúklinga í klínískum rannsóknum á Tasigna sem notaðar eru sem grundvöllur fyrir samþykktar ábendingar eru settar fram í töflu 2.

Tafla 2 Aukaverkanir sem ekki eru á blóðmynd (≥5% allra sjúklinga)*

 

Nýgreint CML í stöðugum

CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa

 

 

fasa

 

þegar um er að ræða imatinib ónæmi

 

300 mg tvisvar á sólarhring

 

400 mg tvisvar á sólarhring

 

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

60 mánaða greining

 

 

24 mánaða greining

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Líffærakerfi

Tíðni

 

Öll

Stig

Tíðni

 

Öll

Stig

stöðugur

hröðunar-

Aukaverkun

 

 

stig

 

 

stig

fasi

fasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n=321

n=137

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð

Algengar

 

Algengar

 

<1

<1

matarlyst **

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Höfuðverkur

Mjög

 

Mjög

 

<1

 

algengar

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Mjög

<1

Mjög

<1

<1

<1

 

algengar

 

 

algengar

 

 

 

 

Hægðatregða

Algengar

Mjög

<1

<1

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

Niðurgangur

Algengar

<1

Mjög

<1

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

Uppköst

Algengar

Mjög

<1

<1

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

Kviðverkir í efri

Mjög

Algengar

<1

<1

hluta kviðar

algengar

 

 

 

 

 

 

 

Kviðverkir

Algengar

Algengar

<1

<1

<1

Meltingar-

Algengar

Algengar

truflanir

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

Útbrot

Mjög

<1

Mjög

 

algengar

 

 

algengar

 

 

 

 

Kláði

Mjög

<1

Mjög

<1

<1

 

algengar

 

 

algengar

 

 

 

 

Hárlos

Mjög

Algengar

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

Húðþurrkur

Algengar

Algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Roðaþot

Algengar

Algengar

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

Mjög

<1

Mjög

<1

<1

<1

 

algengar

 

 

algengar

 

 

 

 

Vöðvakippir

Algengar

Algengar

<1

<1

Liðverkir

Algengar

<1

Algengar

<1

Beinverkir

Algengar

Algengar

<1

<1

Verkir í

Algengar

<1

Algengar

<1

<1

<1

útlimum

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

Þreyta

Mjög

Mjög

<1

 

algengar

 

 

algengar

 

 

 

 

Þróttleysi

Algengar

<1

Algengar

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bjúgur á

Algengar

Algengar

útlimum

 

 

 

 

 

 

 

 

*Prósentutölur eru námundaðar að heilli tölu í þessari töflu. Hins vegar eru prósentutölurnar með nákvæmni upp á einn aukastaf notaðar til að skilgreina aukaverkanir sem komu fram með að minnsta kosti 5% tíðni og til að flokka aukaverkanir eftir tíðni.

** Felur einnig í sér valorðið lystarleysi

Eftirfarandi aukaverkanir voru skráðar hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum á Tasigna sem notaðar eru sem grundvöllur fyrir samþykktar ábendingar og var tíðnin minni en 5%. Hvað varðar óeðlilegar rannsóknaniðurstöður, þá hefur verið greint frá mjög algengum aukaverkunum sem ekki eru tilgreindar í töflu 2. Þessar aukaverkanir eru teknar með vegna klínískrar þýðingar þeirra.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra:

Algengar: Hársekksbólga, sýking í efri hluta öndunarfæra (þ.m.t. kokbólga, nefkoksbólga, nefslímubólga).

Sjaldgæfar: Lungnabólga, þvagfærasýking, maga- og garnabólga, berkjubólga, herpesveirusýking, sveppasýking (þ.m.t. sveppasýking í munni).

Tíðni ekki þekkt: Sýklasótt, graftarkýli undir húð, graftarkýli í endaþarmi, hársekksígerð, fótsveppur, endurvirkjun lifrarbólgu B.

Æxli, góðkynja, illkynja og óskilgreind (einnig blöðrur og separ):

Algengar: Húðvörtur.

Tíðni ekki þekkt: Vörtur í munni, villipróteindreyri (paraproteinaemia).

Blóð og eitlar:

Algengar: Hvítfrumnafæð, eosínfíklafjöld, daufkyrningafæð með hita, blóðfrumnafæð, eitilfrumnafæð. Sjaldgæfar: Blóðflagnafjölgun, hvítfrumnafjölgun.

Ónæmiskerfi:

Tíðni ekki þekkt: Ofnæmi.

Innkirtlar:

Sjaldgæfar: Ofstarfssemi skjaldkirtils, vanstarfssemi skjaldkirtils.

Tíðni ekki þekkt: Síðkomin kalkvakaofseyting, skjaldkirtilsbólga.

Efnaskipti og næring:

Mjög algengar: Fosfatlækkun í blóði (þ.m.t. fosfórlækkun í blóði).

Algengar: Ójafnvægi á blóðsöltum (þar með talið magnesíumlækkun í blóði, kalíumhækkun í blóði, kalíumlækkun í blóði, natríumlækkun í blóði, kalsíumlækkun í blóði, kalsíumhækkun í blóði, fosfathækkun í blóði), sykursýki, blóðsykurshækkun, kólesterólhækkun í blóði, blóðfituhækkun, þríglýseríðhækkun í blóði.

Sjaldgæfar: Vökvaskortur, aukin matarlyst, þvagsýrugigt, blóðfituvandamál. Tíðni ekki þekkt: Þvagsýruhækkun í blóði, blóðsykurslækkun.

Geðræn vandamál:

Algengar: Þunglyndi, svefnleysi, kvíði.

Tíðni ekki þekkt: Skortur á áttun, ringlun, minnistap, vanlíðan.

Taugakerfi:

Algengar: Sundl, úttaugakvilli, minnkað húðskyn, náladofi.

Sjaldgæfar: Innankúpublæðingar, blóðþurrðarheilaslag, skammvinnt blóðþurrðarkast, fleygdrep í heila, mígreni, meðvitundarleysi (þar með talið yfirlið), skjálfti, breytingar á athygli, ofurnæmt húðskyn.

Tíðni ekki þekkt: Heilaslag, heilabjúgur, sjóntaugarbólga, syfja, óeðlilega mikið sársaukaskyn, heilkenni fótaóeirðar.

Augu:

Algengar: Augnblæðingar, bjúgur kringum augu, augnkláði, augnslímhúðarbólga, augnþurrkur (þ.m.t. verulegur augnþurrkur (xeropthalmia)).

Sjaldgæfar: Sjónskerðing, þokusýn, blæðing í táru, minnkuð sjónskerpa, bjúgur á augnlokum, ljósblossar, blóðsókn (í augnhvítu, táru og auga), erting í augum.

Tíðni ekki þekkt: Bjúgur í sjóntaugardoppu, æðu- og sjónukvilli, tvísýni, ljósfælni, augnþroti, hvarmabólga, augnverkur, ofnæmistárubólga, sjúkdómur í yfirborði auga.

Eyru og völundarhús:

Algengar: Svimi.

Tíðni ekki þekkt: Heyrnarskerðing, eyrnaverkur, suð fyrir eyrum.

Hjarta:

Algengar: Hjartaöng, hjartsláttartruflanir (þar með talið gáttasleglarof, hjartaflökt, aukaslög, hraðtaktur, gáttatif, hægur hjartsláttur), hjartsláttarónot, lenging QT-bils á hjartalínuriti. Sjaldgæfar: Hjartabilun, hjartadrep, kransæðasjúkdómur, hjartaóhljóð, vökvi í gollurshúsi, blámi. Tíðni ekki þekkt: Truflun á starfsemi slegla, gollurshúsbólga, minnkað útfallshlutfall.

Æðar:

Algengar: Háþrýstingur, andlitsroði, þrenging í útlægum slagæðum.

Sjaldgæfar: Háþrýstingskreppa, teppusjúkdómur í útlægum slagæðum, heltiköst af völdum blóðþurrðar, slagæðarþrenging í útlim, margúll, slagæðakölkun.

Tíðni ekki þekkt: Blæðingarlost, lágþrýstingur, segamyndun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Algengar: Andþyngsli, áreynslubundin andþyngsli, blóðnasir, hósti, raddtruflun.

Sjaldgæfar: Lungnabjúgur, fleiðruvökvi, millivefjalungnasjúkdómur, verkur í fleiðru, fleiðrubólga, verkur í koki og barkakýli, erting í koki.

Tíðni ekki þekkt: Lungnaháþrýstingur, hvæsandi öndun, verkur í munnkoki.

Meltingarfæri:

Algengar: Brisbólga, óþægindi í kviðarholi, þaninn kviður, truflanir á bragðskyni, vindgangur. Sjaldgæfar: Blæðingar í meltingarvegi, tjöruhægðir, sármyndanir í munni, bakflæði, bólga í munnslímhúð, verkur í vélinda, munnþurrkur, magabólga, viðkvæmni í tönnum.

Tíðni ekki þekkt: Rof á sári í meltingarvegi, blæðing aftan lífhimnu, blóðug uppköst, magasár, vélindabólga með sármyndunum, garnastífluvottur, þarma- og ristilbólga, gylliniæð, vélindagaphaull, blæðing frá endaþarmi, tannholdsbólga.

Lifur og gall:

Mjög algengar: Of mikið bilirúbín í blóði (þ.m.t. bilirúbínhækkun).

Algengar: Óeðlileg lifrarstarfsemi.

Sjaldgæfar: Eiturverkanir á lifur, eitrunarlifrarbólga, gula.

Tíðni ekki þekkt: Gallteppa, lifrarstækkun.

Húð og undirhúð:

Algengar: Nætursviti, exem, ofsakláði, ofsvitnun, mar, þrymlabólur, húðbólga (þ.m.t. ofnæmishúðbólga, skinnflagningsbólga og húðbólga sem líkst þrymlabólum). Sjaldgæfar: Útbrot sem flagna, lyfjaútþot, verkir í húð, flekkblæðingar, þroti í andliti.

Tíðni ekki þekkt: Regnbogaroðasótt, þrimlaroði, sár á húð, handa-fótaheilkenni, depilblæðingar, ljósnæmi, blöðrur, húðbelgir, ofvöxtur í fitukirtlum, húðrýrnun, mislitun húðar, húðflögnun, oflitun húðar, ofvöxtur í húð, siggmyndun, psoriasis.

Stoðkerfi og stoðvefur:

Algengar: Stoðkerfisverkir í brjóstkassa, verkir í stoðkerfi almennt, bakverkur, verkir í síðu, verkir í hálsi, vöðvaslappleiki.

Sjaldgæfar: Stirðleiki í stoðkerfi, þroti í liðum. Tíðni ekki þekkt: Liðbólgur.

Nýru og þvagfæri:

Algengar: Tíð þvaglát.

Sjaldgæfar: Sársauki við þvaglát, bráð þvaglát, næturþvaglát.

Tíðni ekki þekkt: Nýrnabilun, blóð í þvagi, lausheldni á þvag, litað þvag (chromaturia).

Æxlunarfæri og brjóst:

Sjaldgæfar: Verkir í brjóstum, brjóstastækkun hjá karlmönnum, ristruflanir.

Tíðni ekki þekkt: Hersli í brjóstum, óeðlilega miklar tíðablæðingar, þroti í geirvörtum.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

Algengar: Brjóstverkur (þ.m.t. brjóstverkur sem tengist ekki hjarta), verkir, hiti, óþægindi fyrir brjósti, lasleiki.

Sjaldgæfar: Bjúgur í andliti, bjúgur, inflúensulík einkenni, hrollur, tilfinning um breytingu líkamshita (þ.m.t. hita- og kuldatilfinning).

Tíðni ekki þekkt: Staðbundinn bjúgur.

Rannsóknaniðurstöður:

Mjög algengar: Hækkun alanín-amínótransferasa, hækkun aspartat-amínótransferasa, hækkun lípasa, hækkun fitupróteins kólesteróls (lipoprotein cholesterol) (þ.m.t. eðlislétt og eðlisþungt), hækkun heildarkólesteróls, hækkun þríglýseríða í blóði.

Algengar: Minnkun blóðrauða, amýlasahækkun í blóði, hækkun alkalísks fofatasa í blóði, hækkun gamma-glútamýltransferasa, hækkun kreatínfosfókínasa í blóði, þyngdartap, þyngdaraukning, insúlínhækkun í blóði, lækkun glóbúlína.

Sjaldgæfar: Hækkun laktat dehýdrógenasa í blóði, lækkun glúkósa í blóði, hækkun þvagefnis í blóði. Tíðni ekki þekkt: Troponin hækkun, hækkun ótengds bilirúbíns í blóði, insúlínlækkun í blóði, lækkun insúlín C-peptíðs, hækkun kalkkirtilshormóns í blóði.

Niðurstöður reglubundinna rannsókna, blóðmeinafræðilegra og lífefnafræðilegra, sem eru klínískt mikilvægar eða verulega óeðlilegar eru settar fram í töflu 3.

Tafla 3 Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður af 3.-4. stigi*

 

Nýgreint CML í

CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa

 

stöðugum fasa

þegar um er að ræða imatinib ónæmi

 

300 mg tvisvar á

400 mg tvisvar á sólarhring

 

sólarhring

 

 

 

 

CML-stöðugur

CML-hröðunarfasi

 

 

fasi

n=137

 

n=279

n=321

(%)

 

(%)

(%)

 

Blóðmynd

 

 

 

Mergbæling

 

 

 

- Daufkyrningafæð

 

 

 

 

- Blóðflagnafæð

 

 

 

 

- Blóðleysi

 

 

 

 

Lífefnafræðilegar mælingar

 

 

 

- Kreatínínhækkun

<1

- Lípasahækkun

 

 

 

 

- SGOT (AST) hækkun

- SGPT (ALT) hækkun

- Fosfatlækkun

 

 

 

 

- Bilirúbínhækkun

(heildarbilirúbín)

 

 

 

 

- Blóðsykurshækkun

 

 

 

 

- Kólesterólhækkun

**

**

(heildarkólesteról)

 

 

 

 

- Hækkun þríglýseríða

**

**

*Notaðar eru prósentutölur með nákvæmni upp á einn aukastaf og námundaðar að heilli tölu í þessari töflu.

**Mæligildum ekki safnað.

Meðferð hætt hjá sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Eftir að meðferð með Tasigna er hætt innan þess ramma að ná meðferðarfríu sjúkdómshléi, geta sjúklingar fundið oftar fyrir einkennum frá stoðkerfi en áður en meðferðinni var hætt, t.d. vöðvaverkjum, verkjum í útlimum, liðverkjum, beinverkjum, verkjum í hrygg eða stoðkerfisverkjum.

Í II. stigs klínískri rannsókn hjá nýgreindum sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa (N=190), var greint frá stoðkerfiseinkennum innan árs frá því að meðferð með Tasigna var hætt hjá 24,7% samanborið við 16,3% árið á undan á meðferð með Tasigna.

Í II. stigs klínískri rannsókn hjá sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa á meðferð með Tasigna og sem höfðu áður fengið meðferð með imatinibi (N=126), var greint frá stoðkerfiseinkennum innan árs frá því að meðferð með Tasigna var hætt hjá 42,1% samanborið við 14,3% árið á undan á meðferð með Tasigna.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skyndidauði

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum skyndidauða (0,1 til 1%) í klínískum rannsóknum á Tasigna og/eða við notkun af mannúðarástæðum (compassionate use programs) hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa eða hröðunarfasa, sem voru ónæmir fyrir imatinibi eða þoldu ekki imatinib, með sögu um hjartasjúkdóma eða eða marktæka áhættuþætti hjartasjúkdóma (sjá kafla 4.4).

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Í tengslum við BCR-ABL týrósínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Reynsla eftir markaðssetningu

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum eftir markaðssetningu Tasigna í aukaverkanatilkynningum, í birtu efni, framlengdum áætlunum um aðgang að lyfinu og klínískum rannsóknum öðrum en fjölþjóðlegum skráningarrannsóknum. Vegna þess að hér er um að ræða tilkynningar sem tilkynntar eru af fúsum og frjálsum vilja úr þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf unnt að meta tíðni þeirra með vissu eða staðfesta orsakasamhengi við útsetningu fyrir nilotinibi.

Tíðni, mjög sjaldgæf: Greint hefur verið frá tilvikum æxlislýsuheilkennis (tumour lysis syndrome) hjá sjúklingum á meðferð með Tasigna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Greint hefur verið frá einstökum tilvikum ofskömmtunar nilotinibs af ásettu ráði, þar sem ótilgreindur fjöldi af Tasigna hörðum hylkjum var tekinn inn ásamt áfengi og öðrum lyfjum. Einkenni voru m.a. daufkyrningafæð, uppköst og syfja. Ekki var greint frá breytingum á hjartarafriti eða eituráhrifum á lifur. Niðurstaða þessara tilvika var bati.

Ef ofskömmtun á sér stað skal hafa eftirlit með sjúklingnum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf (antineoplastic agents), prótein kínasahemill, ATC-flokkur: L01XE08

Nilotinib er öflugur hemill á ABL týrósínkínasavirkni BCR-ABL krabbameinspróteinsins bæði í frumulínum og í frumkomnum (primary) Fíladelfíulitningsjákvæðum hvítblæðisfrumum. Efnið hefur mikla sækni í ATP-bindisetið og binst því þannig að það veldur öflugri hömlun á villigerð BCR-ABL og hefur verkun gegn 32/33 imatinib-ónæmum stökkbreyttum gerðum BCR-ABL. Afleiðing þessarar lífefnafræðilegu virkni er að nilotinib veldur valbundinni hömlun á fjölgun og innleiðir stýrðan frumudauða (apoptosis) í frumulínum og frumkomnum Fíladelfíulitningsjákvæðum hvítblæðisfrumum úr sjúklingum með CML. Í nagdýralíkönum (murine) af CML, dregur nilotinib úr æxlabyrði og lengir lifun þegar það er gefið til inntöku eitt sér.

Nilotinib hefur lítil eða engin áhrif gegn flestum öðrum próteinkínösum sem voru rannsakaðir, þ.á m. Src, nema PDGF, KIT og Ephrin viðtakakínösunum, sem það hamlar á því þéttnibili sem fæst eftir inntöku ráðlagðra lækningalegra skammta til meðferðar gegn CML (sjá töflu 4).

Tafla 4 Verkun nilotinib á kínasa (fosfórýlering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klínískar rannsóknir á nýgreindu CML í stöðugum fasa

Gerð var opin, fjölsetra, slembuð III. stigs rannsókn til samanburðar á verkun nilotinibs og imatinibs hjá 846 fullorðnum sjúklingum sem voru með erfðafræðilega staðfest nýgreint Fíladelfíulitnings jákvætt CML í stöðugum fasa. Innan við sex mánuðir voru liðnir frá því að sjúkdómurinn greindist og sjúklingarnir höfðu ekki fengið aðra meðferð áður, að undanskilinni meðferð með hýdroxýurea og/eða anagrelíði. Sjúklingunum var slembiraðað 1:1:1 og fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring (n=282), nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring (n=281) eða imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (n=283). Slembiröðunin var lagskipt samkvæmt Sokal áhættustigum við greiningu.

Sérkenni sjúklinga í upphafi voru mjög sambærileg í öllum þremur örmum rannsóknarinnar. Miðgildi aldurs var 47 ár í báðum nilotinib hópunum og 46 ár í imatinib hópnum. Sjúklingar ≥65 ára voru 12,8% í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 10,0% í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 12,4% í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring. Karlmenn voru örlítið fleiri en konur (56% í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 62,3% í hópnum sem fékk 400 mg tvisvar á sólarhring og 55,8% í hópnum sem fékk imatinib 400 mg sinni á sólarhring). Yfir 60% allra sjúklinga voru af hvíta kynstofninum og 25% allra sjúklinga voru asískir.

Fyrsta greining á niðurstöðum var gerð þegar allir 846 sjúklingarnir höfðu lokið 12 mánaða meðferð (eða hætt fyrr). Síðari greiningar sýna þegar sjúklingar luku 24, 36, 48, 60 og 72 mánaða meðferð (eða hættu fyrr). Miðgildi tímalengdar meðferðar var um það bil 70 mánuðir hjá hópunum sem fengu nilotinib og 64 mánuðir hjá hópnum sem fékk imatinib. Miðgildi raunverulegrar skammtastærðar var 593 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 772 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 400 mg/sólarhring hjá þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring. Rannsóknin stendur enn yfir.

Aðalendapunktur verkunar var meiriháttar sameindasvörun (MMR (major molecular response)) eftir 12 mánuði. MMR var skilgreind sem ≤0,1% BCR-ABL/ABL% skv. alþjóðlegum mælikvarða (international scale (IS)) mælt með RQ-PCR, sem samsvarar ≥3 log minnkun á BCR-ABL umritun frá stöðluðu upphafsgildi. Tíðni MMR eftir 12 mánuði var tölfræðilega marktækt hærri fyrir nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (44,3% á móti 22,3%, p<0,0001). Tíðni MMR eftir 12 mánuði var einnig tölfræðilega marktækt hærri fyrir nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (42,7% á móti 22,3%, p<0,0001).

Tíðni MMR eftir 3, 6, 9 og 12 mánuði var 8,9%, 33,0%, 43,3% og 44,3% fyrir nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 5,0%, 29,5%, 38,1% og 42,7% fyrir nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 0,7%, 12,0%, 18,0% og 22,3% fyrir imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Tíðni MMR eftir 12, 24, 36, 48 og 60 mánuði er sýnd í töflu 5.

Tíðni MMR eftir 12, 24, 36, 48, 60 og 72 mánuði er sýnd í töflu 5.

Tafla 5 Tíðni meiri háttar sameindasvörunar (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg tvisvar á

400 mg tvisvar á

400 mg einu sinni á

 

sólarhring

sólarhring

sólarhring

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR eftir12 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR eftir 24 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR eftir 36 mánuði2

 

 

 

Svörun (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR eftir 48 mánuði3

 

 

 

Svörun (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR eftir 60 mánuði4

 

 

 

Svörun (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR eftir 72 mánuði5

 

 

 

Svörun (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Samkvæmt Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi er p-gildi varðandi tíðni svörunar (m.v. imatinib

400mg) <0,0001

2Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 36 mánuði hjá alls 199 (35,2%) (87 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og 112 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=17), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=7), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 36-mánaða tímapunktinum (n=175).

3Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 48 mánuði hjá alls 305 (36,1%) (98 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 88 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 119 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=18), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 48-mánaða tímapunktinum (n=279).

4Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 60 mánuði hjá alls 322 (38,1%) (99 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 93 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 130 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=9), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 60-mánaða tímapunktinum (n=305).

5Eingöngu sjúklingar sem höfðu náð MMR á ákveðnum tímapunkti eru taldir með í hópi þeirra sem hafa svarað á þessum tímapunkti. Af öllum sjúklingunum var ekki hægt að meta hvort um MMR var að ræða eftir 72 mánuði hjá alls 395 (46,7%) (130 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 110 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 155 í hópnum sem fékk imatinib) vegna vöntunar/ómetanlegra PCR mælinga (n=25), ódæmigerðrar umritunar við grunnlínu (n=8), eða vegna þess að þeir höfðu hætt áður en komið var að 72-mánaða tímapunktinum (n=362).

Tíðni MMR eftir mismunandi tímapunktum (sjúklingar sem náðu MMR á þessum tímapunktum eða fyrir þá eru taldir með þeim sem hafa svarað) er sýnd sem heildartíðni MMR (sjá mynd 1).

Mynd 1

%

 

MMR,

Heildartíðni

 

Heildartíðni MMR

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

 

Eftir 2 ár

Eftir 3 ár

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

Eftir 1 ár

 

70%; P < ,0001

55%; P < ,0001

61%;

 

P < ,0001

 

51%;

 

 

 

P < ,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Eftir 4 ár

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

79%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Samræmi var milli allra hópanna sem voru í áhættu samkvæmt Sokal mælikvarða varðandi það að tíðni MMR var hærri í nilotinib hópunum tveimur en í imatinib hópnum.

Í afturvirkri greiningu náðu 91% (234/258) sjúklinga á meðferð með nilotinibi 300 mg tvisvar á sólarhring BCR-ABL þéttni ≤10% eftir 3 mánaða meðferð, samanborið við 67% (176/264) sjúklinga á meðferð með imatinibi 400 mg einu sinni á sólarhring. Sjúklingar með BCR-ABL þéttni ≤10% eftir

3 mánaða meðferð sýndu betri heildarlifun eftir 72 mánuði en þeir sem ekki náðu þessari sameindasvörun (94,5% samanborið við 77,1% talið í sömu röð [p=0,0005]).

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu á tíma fram að fyrstu MMR voru líkurnar á að ná MMR á ákveðnum tímapunktum meiri fyrir bæði nilotinib 300 mg og 400 mg tvisvar á sólarhring samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring (HR=2,17 og lagskipt log-rank p<0,0001 milli nilotinibs 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs 400 mg einu sinni á sólarhring, HR=1,88 and lagskipt log- rank p<0,0001 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs 400 mg einu sinni á sólarhring).

Það hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032%, samkv. alþjóðlegum mælikvarða, á mismunandi tímapunktum er sýnt í töflu 6 og það hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032%, samkv. alþjóðlegum mælikvarða, er sýnt, eftir mismunandi tímapunktum, á myndum 2 og 3. Sameindasvörun ≤0,01% og ≤0,0032% samkv. alþjóðlegum mælikvarða samsvarar ≥4 log minnkun og ≥4,5 log minnkun, talið í sömu röð, á BCR-ABL umritunum frá staðlaðri grunnlínu.

Tafla 6 Hlutfall sjúklinga sem náði sameindasvörun ≤0,01% (4 log minnkun) og ≤0,0032%

(4,5 log minnkun)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg tvisvar á sólarhr.

400 mg tvisvar á sólarhr.

400 mg einu sinni á

 

 

n=282

 

n=281

 

sólarhr.

 

 

(%)

 

(%)

 

n=283

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Eftir 12 mánuði

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Eftir 24 mánuði

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Eftir 36 mánuði

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Eftir 48 mánuði

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Eftir 60 mánuði

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Eftir 72 mánuði

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Mynd 2

%

 

sameindasvörunarHeildartíðni mælikvarða),alþjóðlegumsamkv.0,01%≤

 

 

4

 

 

 

 

 

 

 

-ABL

(BCR

 

Heildartíðni ≤0,01% (4 log minnkun) sameindasvörunar

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

Eftir 3 ár

50%; P < ,0001

Eftir 2 ár

Eftir 1 ár

20%; P < ,0001 39%; P < ,000144%; P < ,0001

15%; P = ,0004

33%;

 

 

P < ,0001

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

 

67%; P < ,0001

Eftir 4 ár

66%; P < ,0001

 

56%; P < ,0001

63%;

65%; P < ,0001

 

 

 

 

P < ,0001

 

50%; P < ,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Mynd 3 Heildartíðni ≤0,0032% (4,5 log minnkun) sameindasvörunar

Heildartíðni samheitasvörunar4.5

%

 

mælikvarða),

 

 

alþjóðlegum

 

samkv.

 

0,0032%≤

 

-ABL

 

(BCR

 

Tasigna 300 mg tvisvar á dag (n = 282) Tasigna 400 mg tvisvar á dag (n = 281) Imatinib 400 mg einu sinni á dag (n = 283)

Eftir 1 ár

11%; P < ,0001 7%; P < ,0001 1%

 

Eftir 3 ár

Eftir 2 ár

32%; P < ,0001

25%; P < ,0001

 

 

28%;

19%;

P = ,0003

 

P = ,0006

15%

 

9%

 

 

Eftir 5 ár

Eftir 6 ár

 

 

 

 

56%; P < ,0001

 

54%; P < ,0001

 

Eftir 4 ár

 

 

 

 

55%; P < ,0001

40%; P < ,0001

52%;

 

 

 

 

P < ,0001

 

37%;

 

33%

P = ,0002

31%

 

23%

 

 

Mánuðir frá slembivali

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu á því hversu lengi fyrsta MMR varði var hlutfall sjúklinga, sem viðhéldu svörun í 72 mánuði, meðal sjúklinga sem náðu MMR, 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 92,2% (95% CI:88,5-95,9%) í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Fullkomin litningasvörun (complete cytogenic response (CCyR)) var skilgreind sem 0% Ph+ metafasar í beinmerg miðað við mat að minnsta kosti 20 metafasa. Besta hlutfall CCyR eftir

12 mánuði (að meðtöldum sjúklingum sem náðu CCyR á 12 mánaða tímapunktinum eða fyrr m.t.t. svörunar) var tölfræðilega hærra bæði fyrir nilotinib 300 mg og 400 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring, sjá töflu 7.

Hlutfall CCyR eftir 24 mánuði (að meðtöldum sjúklingum sem náðu CCyR á 24 mánaða tímapunktinum eða fyrr m.t.t. svörunar) var tölfræðilega hærra bæði hjá hópnum sem fékk nilotinib 300 mg og hópnum sem fékk 400 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við hópinn sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Tafla 7 Besta hlutfall fullkominnar litningasvörunar (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg tvisvar á

400 mg tvisvar á

400 mg einu sinni

 

sólarhring

sólarhring

á sólarhring

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Eftir 12 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Engin svörun

19,9

22,1

35,0

p-gildi CMH prófs fyrir tíðni

<0,0001

0,0005

 

svörunar (samanborið við imatinib

 

 

 

400 mg einu sinni á dag)

 

 

 

Eftir 24 mánuði

 

 

 

Svörun (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Engin svörun

13,1

15,3

23,0

p-gildi CMH prófs fyrir tíðni

0,0018

0,0160

 

svörunar (samanborið við imatinib

 

 

 

400 mg einu sinni á dag)

 

 

 

Samkvæmt Kaplan-Meier greiningu var hlutfall sjúklinga, sem viðhéldu svörun í 72 mánuði, meðal sjúklinga sem náðu CCyR, 99,1% (95% CI: 97,9-100%) í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 98,7% (95% CI:97,1-100%) í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring.

Framgangur yfir í hröðunarfasa (accelerated phase (AP)) eða bráðafasa (blast crisis (BC)) sem kemur fram meðan á meðferð stendur er skilgreindur sem sá tími sem líður frá því að sjúklingum er slembiraðað í hópa fram að fyrsta skráða tilviki um framgang sjúkdóms yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa eða fyrsta dauðsfalli af völdum CML. Framgangur yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa kom fram meðan á meðferð stóð hjá alls 17 sjúklingum: 2 sjúklingum á nilotinibi 300 mg tvisvar á sólarhring, 3 sjúklingum á nilotinibi 400 mg tvisvar á sólarhring og 12 sjúklingum á imatinibi 400 mg einu sinni á sólarhring. Áætluð hlutföll sjúklinga sem ekki urðu fyrir framgangi yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa í 72 mánuði voru 99,3%, 98,7% og 95,2%, talin í sömu röð (HR=0,1599 og lagskipt (stratified) log-rank p=0,0059 milli nilotinibs 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring, HR=0,2457 og lagskipt log-rank p=0,0185 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring). Ekki hefur verið greint frá neinu nýju tilviki framgangs yfir í hröðunarfasa/bráðafasa, síðan tveggja ára greiningin var gerð.

Ef myndun klóna er talin með sem sem viðmið varðandi framgang, varð framgangur yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa, fyrir lokadag rannsóknar, hjá 25 sjúklingum á meðferð (3 í hópnum sem fékk nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 5 í hópnum sem fékk nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 17 í hópnum sem fékk imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Áætluð hlutföll sjúklinga sem ekki urðu fyrir framgangi yfir í hröðunarfasa eða bráðafasa, þ.m.t. myndun klóna, eftir 72 mánuði voru 98,7%, 97,9% og 93,2%, talin í sömu röð (HR=0,1626 og lagskipt log-rank p=0,0009 milli nilotinibs 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring, HR=0,2848 og lagskipt log- rank p=0,0085 milli nilotinibs 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinibs einu sinni á sólarhring).

Alls létust 55 sjúklingar meðan á meðferð stóð eða meðan á eftirfylgni stóð eftir að meðferð lauk (21 af þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 11 af þeim sem fengu nilotinib 400 mg

tvisvar á sólarhring og 23 af þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Tuttugu og sex (26) þessara 55 dauðsfalla tengdust CML (6 af þeim sem fengu nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring, 4 af þeim sem fengu nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og 16 af þeim sem fengu imatinib 400 mg einu sinni á sólarhring). Áætluð hlutföll sjúklinga sem enn voru á lífi eftir 72 mánuði voru 91,6%, 95,8% og 91,4%, talin í sömu röð (HR=0,8934 og lagskipt log-rank p=0,7085 milli nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinib, HR=0,4632 og lagskipt log-rank p=0,0314 milli nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinib). Ef einungis dauðsföll af völdum CML eru talin með, voru áætluð hlutföll heildarlifunar eftir 72 mánuði 97,7%, 98,5% og 93,9%, talin í sömu röð (HR=0,3694 og lagskipt log-rank p=0,0302 milli nilotinib 300 mg tvisvar á sólarhring og imatinib, HR=0,2433 og lagskipt log-rank p=0,0061 milli nilotinib 400 mg tvisvar á sólarhring og imatinib).

Klínískar rannsóknir á CML í stöðugum fasa og hröðunarfasa þegar um er að ræða imatinib ónæmi eða óþol

Opin, fjölsetra, II. stigs rannsókn án samanburðar var gerð til þess að ákvarða verkun Tasigna hjá sjúklingum með CML sem eru ónæmir fyrir imatinibi eða eru með óþol fyrir því. Rannsóknin skiptist í tvo arma með mismunandi meðferð fyrir stöðugan fasta og hröðunarfasa sjúkdómsins. Mat á verkun byggðist á 321 sjúklingi í stöðugum fasa og 137 sjúklingum í hröðunarfasa sem tóku þátt í rannsókninni. Miðgildi meðferðarlengdar var 561 dagur hjá sjúklingum í stöðugum fasa og 264 dagar hjá sjúklingum í hröðunarfasa (sjá töflu 8). Tasigna var gefið samfellt (tvisvar sinnum á sólarhring,

2 klukkustundum eftir máltíð og án þess að matar væri neytt í að minnsta kosti eina klukkustund eftir inntöku) nema eitthvað benti til ófullnægjandi svörunar eða aukins framgangs sjúkdómsins. Skammturinn var 400 mg tvisvar á sólarhring og aukning skammta í allt að 600 mg tvisvar sinnum á sólarhring var leyfð.

Tafla 8 Tímalengd útsetningar fyrir Tasigna

 

Stöðugur fasi

Hröðunarfasi

 

n=321

n=137

 

 

 

Miðgildi meðferðarlengdar í dögum

(25.-75. hundraðshluti)

(196-852)

(115-595)

Ónæmi fyrir imatinibi fól í sér það þegar ekki hafði náðst fullkomin blóðsvörun (eftir 3 mánuði), litningasvörun (eftir 6 mánuði) eða meiriháttar litningasvörun (eftir 12 mánuði) eða þegar um versnun sjúkdómsins var að ræða eftir fyrri litningasvörun eða blóðsvörun. Sjúklingar með imatinib óþol voru þeir sem hættu á imatinib meðferð vegna eiturverkana og höfðu ekki meiriháttar litningasvörun þegar þeir byrjuðu í rannsókninni.

Í heild voru 73% sjúklinga ónæmir fyrir imatinibi en 27% höfðu óþol fyrir imatinibi. Meirihluti sjúklinga hafði langa sögu um CML, m.a. umfangsmikla fyrri meðferð með öðrum æxlishemjandi lyfjum, þ.á m. imatinibi, hýdroxýúrea og interferoni, og nokkrir höfðu einnig sögu um árangurslausan líffæraflutning (tafla 9). Miðgildi stærsta imatinib skammtar sem sjúklingarnir höfðu fengið áður var 600 mg/sólarhring. Stærsti fyrri imatinib skammtur var ≥600 mg/sólarhring hjá 74% allra sjúklinga, en 40% sjúklinga höfðu fengið ≥800 mg/sólarhring af imatinibi.

Tafla 9 Sérkenni CML sjúkdómssögunnar

 

Stöðugur fasi

Hröðunarfasi

 

(n=321)

(n=137)*

Miðgildi tímalengdar frá greiningu,

í mánuðum (á bilinu)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Ónæmi

226 (70%)

109 (80%)

Óþol án MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Miðgildi tímalengdar imatinib meðferðar

í dögum

(519-1.488)

(424-1.497)

(25.-75. hundraðshluti)

 

 

Hýdroxýúreameðferð áður

83%

91%

Interferonmeðferð áður

58%

50%

Beinmergsígræðsla áður

7%

8%

* Upplýsingar um ónæmi/óþol fyrir imatinibi vantar fyrir einn sjúkling.

Fyrsti endapunkturinn hjá sjúklingunum í stöðugum fasa var meiriháttar litningasvörun (major cytogenetic response (MCyR), skilgreind sem brotthvarf (fullkomin litningasvörun [CCyR, complete cytogenetic response]) eða veruleg fækkun á <35% Ph+ metafösum (litningasvörun að hluta [partial cytogenetic response]) Ph+ mergfrumna. Fullkomin blóðsvörun (Complete haematological response [CHR]) hjá sjúklingum í stöðugum fasa var skilgreind sem annar endapunktur. Fyrsti endapunkturinn hjá sjúklingunum í hröðunarfasa var staðfest heildar blóðsvörun, skilgreind sem annað hvort fullkomin blóðsvörun, engar vísbendingar um hvítblæði, eða afturhvarf í stöðugan fasa.

Stöðugur fasi

Hlutfall meiriháttar litningasvörunar hjá 321 sjúklingi í stöðugum fasa var 51%. Flestir þeirra sem náðu svörun höfðu náð meiriháttar litningasvörun hratt, innan þriggja mánaða (miðgildi 2,8 mánuðir) eftir að meðferð með Tasigna hófst og þessi svörun hélst. Miðgildi þess tíma sem tók að ná meiriháttar litningasvörun var rétt rúmir 3 mánuðir (miðgildi 3,4 mánuðir. Hjá þeim sjúklingum sem náðu meiriháttar litningasvörun hélst enn svörun eftir 24 mánuði hjá 77% (95% CI: 70% - 84%). Miðgildi endingar meiriháttar litningasvörunar hefur ekki verið náð. Hjá þeim sjúklingum sem náðu fullkominni litningasvörun hélst enn svörun eftir 24 mánuði hjá 85% (95% CI: 78% - 93%). Miðgildi endingar fullkominnar litningasvörunar hefur ekki verið náð. Sjúklingar með fullkomna blóðsvörun í upphafi náðu meiriháttar litningasvörun hraðar (á 1,9 mánuðum í stað 2,8 mánaða). Af sjúklingum í stöðugum fasa án fullkominnar blóðsvörunar í upphafi, náðu 70% fullkominni blóðsvörun, miðgildi tímalengdar að fullkominni blóðsvörun var 1 mánuður og miðgildi endingar fullkominnar blóðsvörunar var 32,8 mánuðir. Áætlað heildarhlutfall lifunar eftir 24 mánuði hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa var 87%.

Hröðunarfasi

Staðfest heildarhlutfall blóðsvörunar hjá 137 sjúklingum í hröðunarfasa var 50%. Flestir þeirra sem sýndu svörun náðu blóðsvörun snemma með Tasigna meðferð (miðgildi 1,0 mánuður) og þessi svörun hefur varað (miðgildi endingar staðfestrar blóðsvörunar var 24,2 mánuðir). Hjá þeim sjúklingum sem náðu blóðsvörun hélst enn svörun eftir 24 mánuði hjá 53% (95% CI: 39% - 67%). Hlutfall meiriháttar litningasvörunar var 30% með miðgildi tímalengdar að svörun 2,8 mánuðir. Hjá þeim sjúklingum sem náðu meiriháttar litningasvörun hélst enn svörun eftir 24 mánuði hjá 63% (95% CI: 45% - 80%). Miðgildi endingar meiriháttar litningasvörunar var 32,7 mánuðir. Áætlað heildarhlutfall lifunar eftir 24 mánuði hjá sjúklingum með CML í hröðunarfasa var 70%.

Svörunarhlutföll fyrir báða meðferðararma rannsóknarinnar eru sett fram í töflu 10.

Tafla 10 Svörun í CML

(Besta

 

Stöðugur fasi

 

Hröðunarfasi

svörunarhlutfall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Óþol

 

 

Ónæmi

 

Samtals

Óþol

 

Ónæmi

Samtals*

 

(n=95)

 

 

(n=226)

 

(n=321)

(n=27)

 

(n=109)

(n=137)

Blóðsvörun (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörun

-

 

-

 

-

48 (29-68)

 

51 (42-61)

50 (42-59)

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullkomin

87 (74-94)

 

65 (56-72)

 

701(63-76)

 

Engar vísbendingar

-

 

-

 

-

 

 

um

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hvítblæði/mergsvörun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(NEL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aftur í stöðugan

-

 

-

 

 

 

fasa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Litningasvörun (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiriháttar

57 (46-67)

 

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

 

29 (21-39)

30 (22-38)

litningasvörun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullkomin

 

 

Að hluta

 

 

(NEL = „no evidence of leukaemia/marrow response“)

1 114 Sjúklingar í stöðugum fasa höfðu fullkomna blóðsvörun í upphafi og því var ekki hægt að meta fullkomna blóðsvörun hjá þeim.

* Upplýsingar um ónæmi/óþol fyrir imatinibi vantar fyrir einn sjúkling.

Upplýsingar um verkun hjá sjúklingum með CML-BC liggja ekki fyrir enn sem komið er. Aðskildir meðferðararmar voru einnig með í II. stigs rannsókninni á Tasigna hjá hópi sjúklinga í stöðugum fasa og hröðuðum fasa sem höfðu áður fengið umfangsmikla meðhöndlun með fjölda meðferða þ.á m. týrósínkínasahemli auk imatinibs. Af þessum sjúklingum höfðu 30/36 (83%) ónæmi fyrir meðferð en ekki óþol. Hjá 22 sjúklingum í stöðugum fasa sem verkun var metin hjá, var hlutfall meiriháttar litningasvörunar af völdum Tasigna 32% og hlutfall fullkominnar blóðsvörunar var 50%. Hjá

11 sjúklingum í hröðunarfasa, sem verkun var metin hjá, leiddi meðferð til 36% heildarhlutfalls blóðsvörunar.

Eftir imatinib meðferðarbrest komu fram 24 mismunandi BCR-ABL stökkbreytingar hjá 42% sjúklinga í stöðugum fasa og 54% sjúklinga í hröðuðum fasa CML sem metnir voru m.t.t. stökkbreytinga. Tasigna sýndi verkun hjá sjúklingum sem voru með ýmsar BCR-ABL stökkbreytingar sem tengjast imatinib-ónæmi, að undanskilinni T315I.

Meðferð hætt hjá sjúklingum með Ph+ CML í stöðugum fasa sem hafa fengið meðferð með Tasigna sem fyrsta valkosti meðferðar og sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun

Í opinni rannsókn með stökum armi voru 215 fullorðnir sjúklingar með Ph+ CML í stöðugum fasa á meðferð með nilotinibi sem fyrsta valkosti meðferðar í ≥2 ár sem náðu MR4.5 samkvæmt mælingum með MolecularMD MRDx™ BCR-ABL prófi skráðir til þátttöku í áframhaldandi meðferð með nilotinibi í 52 vikur til viðbótar (upprætingarfasi [consolidation phase] með nilotinbi). 190 af

215 sjúklingum (88,4%) fóru inn í meðferðarfrítt sjúkdómshlé (Treatment-free Remission phase) eftir að hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun í upprætingarfasanum, skilgreint samkvæmt eftirfarandi skilyrðum:

-síðustu 4 ársfjórðungslegu möt (gerð á 12 vikna fresti) voru að minnsta kosti MR4 (BCR ABL/ABL ≤0,01% IS) og héldust í að minnsta kosti eitt ár

-síðasta mat var MR4.5 (BCR ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-ekki fleiri en tvö möt eru á bilinu MR4 til MR4.5 (0,0032% IS < BCR ABL/ABL ≤0,01% IS).

Fyrsti endapunkturinn var hlutfall sjúklinga með meiriháttar sameindasvörun (MMR) 48 vikum eftir að meðferðarfría sjúkdómshléið hófst (allir sjúklingar sem þurftu að hefja aftur meðferð voru taldir ekki svara meðferð [non-responder]). Af þeim 190 sjúklingum sem fóru í meðferðarfría sjúkdómshléið voru 98 sjúklingar (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) með MMR eftir 48 vikur.

Áttatíuogátta sjúklingar (46,3%) hættu í meðferðarfría sjúkdómshléinu vegna taps á MMR,

1 sjúklingur (0,5%) vegna andláts af óþekktum orsökum, 1 sjúklingur (0,5%) vegna ákvörðunar læknis og 3 sjúklingar vegna eigin ákvörðunar. Af þessum 88 sjúklingum hófu 86 sjúklingar aftur meðferð með nilotinibi og 2 sjúklingar hættu endanlega þátttöku í rannsókninni. Áttatíuogfimm af þessum

86 sjúklingum (98,8%) náðu aftur MMR, (einn sjúklingur hætti endanlega þátttöku í rannsókninni vegna eigin ákvörðunar) og 76 sjúklingar (88,4%) náðu aftur MR4.5 áður en hætt var að safna gögnum í rannsókninni (cut-off date).

Kaplan-Meier (KM) áætlað miðgildi tíma á meðferð með nilotinibi til að ná aftur MMR var 7,9 vikur (95% CI: 5,1; 8,0) og til að ná aftur MR4.5 var 13,1 vika (95% CI: 12,3; 15,7). KM áætlað hlutfall MMR 24 vikum eftir að meðferð var hafin aftur var 98,8% (95% CI: 94,2; 99.9) og MR4.5 var 90,9% (95% CI: 83,2; 96,0).

KM áætlað miðgildi lifunar án meðferðar (treatment-free survival [TFS]) hefur enn ekki náðst (mynd 4); 99 af 190 sjúklingum (52,1%) náðu ekki lifun án meðferðar.

Mynd 4 Kaplan-Meier áætlun fyrir lifun án meðfeðrar eftir að meðferðarfrítt sjúkdómshlé hófst (greining á heildarþýði [Full Analysis Set])

Lifun án meðferðar (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúkl. Tilv. Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endurskoðaðar niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Censored observations)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Í áhættu : Tilvik

 

 

Tími frá meðferðarfríu sjúkdómshléi (vikur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferð hætt hjá sjúklingum með CML í stöðugum fasa sem hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun (deep molecular response) á meðferð með nilotinibi eftir fyrri meðferð með imatinibi Í opinni rannsókn með stökum armi voru 163 fullorðnir sjúklingar með Ph+ CML í stöðugum fasa á meðferð með týrósínkínasahemlum í ≥3 ár (imatinibi sem fyrstu meðferð með týrósínkínasahemli lengur en í 4 vikur án skráðrar MR4.5 á imatinibi þegar skipt var yfir á nilotinib, síðan var skipt yfir á nilotinib í að minnsta kosti tvö ár) og sem náðu MR4.5 á meðferð með nilotinibi samkvæmt mælingum með MolecularMD MRDx™ BCR-ABL prófi skráðir til þátttöku í áframhaldandi meðferð með nilotinibi í 52 vikur til viðbótar (upprætingarfasi [consolidation phase] með nilotinbi). 126 af 163 sjúklingum (77,3%) fóru inn í meðferðarfrítt sjúkdómshlé (Treatment-free Remission phase) eftir að hafa náð viðvarandi djúpstæðri sameindasvörun í upprætingarfasanum, skilgreint samkvæmt eftirfarandi skilyrðum:

-síðustu 4 ársfjórðungslegu möt (gerð á 12 vikna fresti) sýndu ekkert staðfest tap á MR4.5 (BCR ABL/ABL ≤0,0032% IS) yfir eitt ár

Fyrsti endapunktur var hlutfall sjúklinga án staðfests taps á MR4.0 eða taps á MMR innan 48 vikna frá því að meðferð var hætt. Af þeim 126 sjúklingum sem fóru í meðferðarfría sjúkdómshléið voru

73 sjúklingar (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7]) sem höfðu ekkert tap á MMR, ekkert staðfest tap á MR4.0 og höfðu ekki hafið aftur meðferð með nilotinibi eftir 48 vikur.

Meðal þeirra 53 sjúklinga sem hættu í meðferðarfría sjúkdómshléinu vegna staðfests taps á MR4.0 eða taps á MMR, voru 51 sjúklingur sem hóf aftur meðferð með nilotinibi og 2 sjúklingar sem hættu í rannsókninni. Fjörtíuogátta af þessum 51 sjúklingi (94,1%) náðu aftur MR4.0 og 47 sjúklingar (92,2%) náðu aftur MR4.5 áður en hætt var að safna gögnum í rannsókninni (cut-off date).

Kaplan-Meier (KM) áætlað miðgildi tíma á meðferð með nilotinibi til að ná aftur M4.0 var 12,0 vikur (95% CI: 8,3; 12,7) og MR4.5 13,1 vika (95% CI: 12,4; 16,1). KM áætlað hlutfall MR4.0 48 vikum eftir að meðferð var hafin aftur var 100,0% (95% CI: ekki áætlað) og MR4.5 94,8% (95% CI: 85,1; 99,0).

Miðgildi lifunar án meðferðar (treatment-free survival [TFS]) hefur enn ekki náðst (mynd 5); 74 af 126 sjúklingum (58,7%) náðu ekki lifun án meðferðar.

Mynd 5 Kaplan-Meier áætlun fyrir lifun án meðfeðrar eftir að meðferðarfrítt sjúkdómshlé hófst (greining á heildarþýði [Full Analysis Set])

Lifun án meðferðar (%)

20Sjúkl.Tilv. Cen 126 52 74

 

 

 

 

Endurskoðaðar niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Censored observations)

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Í áhættu : Tilvik

 

 

Tími frá meðferðarfríu sjúkdómshléi (vikur)

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Tasigna hjá börnum frá fæðingu að 18 ára aldri við Fíladelfíulitnings jákvæðu langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]) í stöðugum fasa (chronic) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksþéttni nilotinibs næst 3 klukkustundum eftir inntöku. Frásog nilotinibs eftir inntöku var u.þ.b. 30%. Heildaraðgengi nilotinibs hefur ekki verið ákvarðað. Samanborið við drykkjarlausn (pH gildi 1,2 til 1,3), er afstætt aðgengi nilotinib hylkja um það bil 50%. Þegar Tasigna er tekið inn með mat eykst gildi Cmax um 112% og gildi AUC fyrir nilotinib um 82% samanborið við inntöku á fastandi maga, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Þegar Tasigna er tekið inn 30 mínútum eftir máltíð eykst aðgengi nilotinibs um 29% og sé það tekið inn 2 klukkustundum eftir máltíð eykst aðgengið um 15% (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Frásog nilotinibs (afstætt aðgengi) getur minnkað um u.þ.b. 48% hjá sjúklingum sem allur maginn hefur verið fjarlægður úr og u.þ.b. 22% hjá sjúklingum sem hluti maga hefur verið fjarlægður úr.

Dreifing

Blóð/plasma hlutfall nilotinibs er 0,71. Próteinbinding í plasma er um það bil 98% samkvæmt in vitro tilraunum.

Umbrot

Meginumbrotsleiðir sem hafa verið skilgreindar hjá heilbrigðum einstaklingum eru oxun og hýdroxýlering. Nilotinib er meginefnið í sermi. Ekkert umbrotsefnanna á verulegan þátt í lyfjafræðilegri verkun nilotinibs. Nilotinib umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4, en hugsanlega á CYP2C8 einnig minniháttar þátt í umbroti þess.

Brotthvarf

Eftir einn skammt af geislamerktu nilotinibi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hafði meira en 90% af skammtinum skilist út eftir 7 daga, aðallega í saur (94% af skammtinum). Nilotinib á óbreyttu formi var 69% af skammtinum.

Helmingunartími útskilnaðar (apparent elimination half-life) metinn út frá lyfjahvörfum eftir endurtekna daglega skammta, er um það bil 17 klukkustundir. Breytileiki á lyfjahvörfum nilotinibs milli sjúklinga, var í meðallagi mikill eða mikill.

Línulegt/ólínulegt samband

Útsetning fyrir nilotinibi við jafnvægi var skammtaháð, og var aukningin á útsetningunni minni en sem samsvarar réttu hlutfalli við skammtinn, þegar skammtar voru stærri en 400 mg og gefnir í einu lagi, einu sinni á sólarhring. Altæk sólarhringsútsetning fyrir nilotinibi, þegar gefin voru 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, var 35% hærri við jafnvægi en þegar 800 mg voru gefin einu sinni á sólarhring. Almenn útsetning (AUC) fyrir nilotinibi við jafnvægi af 400 mg skammti tvisvar á sólarhring var u.þ.b. 13,4% meiri en af 300 mg skammti tvisvar á sólarhring. Lágmarks- og hámarksþéttni nilotinibs á 12 mánaða tímabili var að meðaltali u.þ.b. 15,7% og 14,8% hærri af 400 mg skammti tvisvar á sólarhring samanborið við 300 mg tvisvar á sólarhring. Engin marktæk aukning varð á útsetningu fyrir nilotinibi þegar skammtur var aukinn úr 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 600 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Jafnvægi var yfirleitt náð á 8. degi. Aukning á útsetningu fyrir nilotinibi í sermi frá fyrsta skammti þar til jafnvægi var náð var um það bil tvöföld þegar lyfið var gefið einu sinni á sólarhring og 3,8 föld þegar það var gefið tvisvar sinnum á sólarhring.

Aðgengi/rannsóknir á lífjafngildi

Sýnt var fram á að aðgengi eftir gjöf eins 400 mg skammts af nilotinibi, þar sem notuð voru tvö

200 mg hörð hylki og innihaldi hvors harða hylkisins fyrir sig var dreift yfir eina teskeið af eplamauki, var það sama og eftir gjöf eins skammts þar sem gefin voru tvö heil 200 mg hörð hylki.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Nilotinib hefur verið metið með rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, eiturverkunum á æxlun, eiturverkunum vegna útsetningar fyrir ljósi (phototoxicity) og krabbameinsvaldandi áhrifum (rottur og mýs).

Nilotinib hafði ekki áhrif á miðtaugakerfi eða öndun. In vitro rannsóknir á öryggi varðandi áhrif á hjarta leiddu í ljós forklínísk einkenni um lengingu á QT-bili, byggt á rofi á hERG rafboðum og lengingu hrifspennu af völdum nilotinibs í einangruðum kanínuhjörtum. Engin áhrif komu fram á hjartalínuriti hjá hundum og öpum sem fengu meðferð í allt að 39 vikur og ekki heldur í sérstakri fjarmælingarrannsókn á hundum.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sem gefnir voru hundum í allt að 4 vikur og cynomolgus öpum í allt að 9 mánuði, sýndu að lifrin var aðalmarklíffæri eiturverkana nilotinibs. Breytingarnar voru m.a. aukin virkni alanínamínótransferasa og alkalísks fosfatasa ásamt vefjafræðilegum breytingum (aðallega fjölgun/stækkun sinusoidal frumna eða Kupffer frumna, vefaukning í gallgögnum og bandvefsmyndun umhverfis portæðina). Almennt gengu breytingar á klínískri efnafræði til baka að fullu eftir 4 vikna batatímabil og vefjafræðilegu breytingarnar gengu til baka að hluta. Útsetning fyrir minnstu skömmtum sem höfðu áhrif á lifur var minni en útsetning hjá mönnum eftir 800 mg skammt á sólarhring. Aðeins minniháttar breytingar komu fram hjá músum og rottum sem fengu meðferð í allt að 26 vikur. Hjá rottum, hundum og öpum varð kólesterólhækkun sem gekk að mestu leyti til baka.

Rannsóknir á eiturverkunum á bakteríukerfi in vitro og á spendýr in vitro og in vivo með og án efnaskiptavirkjunar, leiddu ekkert í ljós sem bendir til þess að nilotinib hafi stökkbreytingaráhrif.

Írannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum sem stóð yfir í 2 ár, var legið helsta marklíffærið fyrir meinsemdir sem ekki voru æxlismyndandi (non-neoplastic) (ofþensla, æðavíkkun, ofvöxtur innanþekjufrumna, bólga og/eða ofvöxtur þekjufrumna). Engar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif komu fram þegar nilotinib var gefið í skömmtunum 5, 15 og

40 mg/kg/sólarhring. Útsetning (sýnd með AUC) við stærstu skammta samsvaraði um það bil 2x til 3x daglegri útsetningu við jafnvægi hjá mönnum (á grundvelli AUC) fyrir nilotinibi við skammtinn

800 mg/sólarhring.

Í26 vikna rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá Tg.rasH2 músum, þar sem nilotinib var gefið í skömmtunum 30, 100 og 300 mg/kg/sólarhring, greindust totuvörtur/þekjuvefskrabbamein í húð við 300 mg/kg, sem samsvarar um það bil 30 til 40 faldri (samkvæmt AUC) útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 800 mg/sólarhring (gefinn sem 400 mg tvisvar á sólarhring). Mörk um engin merkjanleg áhrif (No-Observed-Effect-Level) fyrir æxlismyndun í húð var 100 mg/kg/sólarhring, sem samsvarar um það bil 10 til 20 faldri útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 800 mg/sólarhring (gefinn sem 400 mg tvisvar á sólarhring). Aðalmarklíffærin fyrir vefjaskemmdir sem ekki voru æxli (non-neoplastic lesion) voru húðin (ofvöxtur í húðþekju), tennur í vexti (hrörnun/rýrnun á glerungslíffæri (enamel organ) framtanna í efri góm og þroti í tannholdi/tannmyndunarþekjuvef framtanna) og hóstarkirtill (aukin tíðni og/eða alvarleiki fækkunar eitilfrumna).

Nilotinib olli ekki vansköpun, en sýndi eiturverkanir á fósturvísa og fóstur við skammta sem einnig ollu eiturverkunum á móður. Aukin tíðni fósturvísisláts eftir bólfestu kom fram bæði í rannsókninni á frjósemi sem tók til meðferðar bæði á karldýrum og kvendýrum, og rannsókninni á eiturverkunum á fósturvísi, sem tók til meðferðar á kvendýrum. Fósturvísislát og áhrif á fóstur (aðallega minnkuð fósturþyngd, ótímabær samvöxtur andlitsbeina (samvaxinn kinnkjálki/kinnbein) og afbrigðileg líffæri og bein) hjá rottum og aukin endurupptaka fóstra og afbrigðileg bein hjá kanínum, komu fram í

rannsóknunum á eiturverkunum á fósturvísa. Í rannsóknum á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum, olli útsetning fyrir nilotinibi hjá móður minnkaðri líkamsþyngd unga ásamt breytingum á mæligildum líkamlegs þroska sem og lækkuðum mökunar- og frjósemisstuðlum hjá afkvæmunum. Útsetning fyrir nilotinibi hjá kvendýrum við skammta þar sem engar aukaverkanir komu fram (No-Observed- Adverse-Effect-Levels ) var almennt minni eða jöfn útsetningu hjá mönnum eftir 800 mg/sólarhring.

Í rannsókn á þroska ungviðis var nilotinib gefið rottuungum með inndælingu um vélinda niður í maga (oral gavage) frá fyrstu viku eftir got og þar til fullorðinsaldri var náð (young adult) (70 dögum eftir got), í skömmtum sem voru 2, 6, og 20 mg/kg/sólarhring. Til viðbótar við stöðluð rannsóknargildi, voru þroskaáfangar, áhrif á miðtaugakerfi, pörun og frjósemi metin. Með tilliti til minnkaðrar líkamsþyngdar hjá báðum kynjum og seinkaðs kynþroska (preputial separation) hjá karlkyns rottum

(sem gæti verið í tengslum við minnkaða líkamsþyngd), var „No-Observed-Effect-Level“ hjá ungum rottum talið vera 6 mg/kg/sólarhring. Ungu rotturnar sýndu ekki aukið næmi fyrir nilotinibi samanborið við fullorðnar rottur. Auk þess voru eiturverkanir á ungar rottur sambærilegar við það sem sést hjá fullorðnum rottum.

Engin áhrif komu fram á fjölda/hreyfigetu sáðfrumna eða á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum allt að stærsta skammti sem prófaður var, sem var u.þ.b 5faldur ráðlagður skammtur fyrir menn.

Sýnt var fram á að nilotinib dregur í sig ljós á UV-B og UV-A bilinu, dreifist út í húð og hefur tilhneigingu til að auka eiturverkun við útsetningu fyrir ljósi (phototoxic) in vitro, en engin áhrif hafa komið í ljós in vivo. Því er hættan á því að nilotinib valdi auknu ljósnæmi hjá sjúklingum talin mjög lítil.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald harðs hylkis

Laktósaeinhýdat

Crospovidon

Poloxamer 188

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíum sterat

Skel harðs hylkis

Gelatína

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Merkiblek

Shellac (E904)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/ál og PA/ál/PVC/ál þynnur.

Tasigna er fáanlegt í eftirtöldum pakkningastærðum:

Stakpakkningum sem innihalda 28 hörð hylki í umslagi.

Stakpakkningum sem innihalda 28 hörð hylki (7 dagsskammtaþynnur, sem hver inniheldur 4 hörð hylki) eða 40 hörð hylki (5 þynnur, sem hver inniheldur 8 hörð hylki).

Fjölpakkningum sem innihalda 112 (4 umslög, sem hvert inniheldur 28) hörð hylki.

Fjölpakkningum sem innihalda 112 (4 pakkningar, sem hver inniheldur 28) hörð hylki, 120 (3 pakkningar, sem hver inniheldur 40) hörð hylki eða 392 (14 pakkningar, sem hver inniheldur 28) hörð hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. nóvember 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf