Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTasmar
ATC-kóðiN04BX01
Efnitolcapone
FramleiðandiMeda AB

1.HEITI LYFS

Tasmar 100 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af tolkapóni.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 7,5 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Föl- eða ljósgular, sexhyrndar, tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur. Á aðra hlið þeirra er grafið „TASMAR“ og „100“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tasmar er ætlað til notkunar ásamt levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa við meðferð sjúklinga með parkinsonsveiki af óþekktum ástæðum og sveiflukenndar hreyfingar (motor fluctuations), sem svara meðferð með levódópa en svara ekki eða þola ekki meðferð með öðrum katekól-O-metýltransferasa (COMT) hemlum (sjá kafla 5.1). Vegna hættu á bráðum lifrarskemmdum sem geta verið lífshættulegar á ekki að líta á Tasmar sem fyrsta val á viðbótarmeðferð við levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Þar sem eingöngu á að nota Tasmar samhliða levódópa/benserazíð og levódópa/karbídópa, eiga leiðbeiningar um notkun þessara levódópa lyfja líka við þegar þau eru gefin samhliða Tasmar.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Börn

Ekki er mælt með notkun Tasmar fyrir börn yngri en 18 ára, þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun. Ábendingar fyrir notkun Tasmar eiga ekki við um börn og unglinga.

Aldraðir sjúklingar

Ekki er mælt með skammtaaðlögun Tasmar fyrir aldraða sjúklinga.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3)

Tasmar er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2)

Ekki er mælt með skammtaaðlögun Tasmar hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30 ml/mín. eða meiri). Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi þol tolkapóns hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2).

Lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðhöndlun langt genginnar parkinsonsveiki mega ávísa Tasmar og hafa umsjón með lyfjagjöfinni.

Tasmar er gefið til inntöku þrisvar á dag.

Tasmar má taka með eða án matar (sjá kafla 5.2).

Tasmar töflur eru filmuhúðaðar og á að gleypa þær í heilu lagi því tolkapón er beiskt á bragðið.

Tasmar má gefa með öllum lyfjaformum levódópa/benserazíð og levódópa/karbídópa (sjá einnig kafla 4.5).

Fyrsta skammt dagsins af Tasmar á að taka ásamt fyrsta skammti dagsins af levódópalyfinu og hina skammtana á að gefa u.þ.b. 6 og 12 klst. síðar. Tasmar má taka með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). Ráðlagður skammtur af Tasmar er 100 mg þrisvar á dag, ávallt sem viðbót við levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa meðferð. Meðferðarskammt á aðeins að auka í 200 mg þrisvar á dag við sérstakar aðstæður, þegar sá stigvaxandi, klíníski ávinningur sem vænst er réttlætir aukna hættu á lifrarviðbrögðum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef talsverður klínískur ávinningur kemur ekki fram innan 3 vikna frá upphafi meðferðar (hver svo sem skammtur er) á að hætta að nota Tasmar.

Ekki á að fara yfir hámarks lækningalegan skammt sem nemur 200 mg þrisvar á dag, þar sem ekkert bendir til viðbótarvirkni við hærri skammta.

Athuga skal lifrarstarfsemi áður en meðferð með Tasmar hefst og síðan fylgjast með henni á 2 vikna fresti fyrsta meðferðarárið, á 4 vikna fresti næstu 6 mánuðina og á 8 vikna fresti eftir það. Sé skammtur aukinn í 200 mg þrisvar á dag, á að hafa eftirlit með lifrarensímum áður en skammtur er aukinn og endurtaka það síðan með sömu tíðni eins og tilgreint er hér að framan (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Einnig skal stöðva meðferð með Tasmar ef ALT (alanínamínótransferasi) og/eða AST (aspartatamínótransferasi) fara yfir efri mörk eðlilegra gilda eða einkenni benda til byrjandi lifrarbilunar (sjá kafla 4.4).

Levódópa aðlögun meðan á meðferð með Tasmar stendur:

Þar sem Tasmar dregur úr umbroti levódópa í líkamanum, geta komið fram aukaverkanir vegna aukinnar levódópaþéttni við upphaf meðferðar með Tasmar. Í klínískum rannsóknum þurfti að minnka daglegan levódópaskammt hjá yfir 70% sjúklinga ef daglegur levódópaskammtur þeirra var >600 mg eða sjúklingar voru með miðlungi mikla eða alvarlega hreyfingatregðu áður en meðferð hófst.

Meðalminnkun á daglegum levódópaskammti var um 30% hjá þeim sjúklingum sem þurftu minni levódópaskammt. Þegar meðferð með Tasmar hefst, á að upplýsa alla sjúklinga um einkenni ofskömmtunar levódópa og hvað gera skuli ef slíkt kemur fyrir.

Levódópa aðlögun þegar Tasmar er hætt:

Eftirfarandi tillögur byggja á lyfjafræðilegum grunni og hafa ekki verið metnar í klínískum rannsóknum. Ekki á að minnka levódópaskammt þegar meðferð með Tasmar er stöðvuð vegna aukaverkana sem tengjast of miklu levódópa. Þegar meðferð með Tasmar er stöðvuð af öðrum ástæðum en of miklu levódópa, getur hins vegar þurft að auka levódópaskammt svo hann verði sá sami eða stærri en áður en meðferð með Tasmar hófst, einkum ef levódópa var minnkað mikið hjá sjúklingi við upphaf meðferðar með Tasmar. Í öllum tilvikum á að fræða sjúklinga um einkenni vanskömmtunar levódópa og hvað gera á ef slíkt kemur fyrir. Þörf fyrir aðlögun levódópaskammta er líklegust á fyrstu 1-2 dögunum frá því að meðferð með Tasmar var stöðvuð.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir tolkapóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Vísbendingar um lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím

Alvarleg hreyfingatregða

Saga um einkennasamband illkynja sefunarheilkennis (NMS) og/eða rákvöðvalýsu án undangengins áverka eða ofurhita

Krómfíklaæxli.

Meðferð með ósérhæfðum mónóamínoxídasahemlum (MAO)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þeir læknar einir eiga að hefja meðferð með Tasmar sem hafa reynslu af meðhöndlun á langt genginni parkinsonsveiki, þannig að tryggja megi viðeigandi mat á áhættu/ávinningi. Tasmar á ekki að ávísa fyrr en búið er að ræða ítarlega við sjúklinginn um alla áhættu því samfara.

Ef ekki er um umtalsverðan, klínískan ávinning að ræða á fyrstu 3 vikunum eftir að meðferð hefst, á að stöðva notkun Tasmar óháð því hver skammtur er.

Lifrarskaði:

Vegna hættu á sjaldgæfum en hugsanlega lífshættulegum bráðum lifrarskaða, er Tasmar eingöngu ætlað til notkunar hjá sjúklingum með sjálfvakta parkinsonsveiki og sveiflukenndar hreyfingar (motor fluctuations), sem svara meðferð með levódópa en svara ekki eða þola ekki meðferð með öðrum COMT hemlum. Ekki er hægt að sjá fyrir í öllum tilvikum með vissu hvort svæsin lifrarbólga muni koma upp með því að fylgjast reglulega með lifrarensímum. Hins vegar er almennt talið að sé lifrarskaði af völdum lyfja greindur snemma og notkun lyfsins sem talið er valda skaðanum hætt samstundis auki það líkurnar á bata. Lifrarskaði hefur oftast komið fram 1 til 6 mánuðum eftir að meðferð með Tasmar hefst. Að auki hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tilkynnt um síðkomna lifrarbólgu eftir um það bil 18 mánaða meðferð.

Einnig er vakin athygli á að konur gætu verið í meiri hættu á að fá lifrarskaða (sjá kafla 4.8).

Áður en meðferð hefst: Ef lifrarstarfsemispróf eru óeðlileg eða merki eru um skerta lifrarstarfsemi, á ekki að ávísa Tasmar. Ef ávísa á Tasmar, á að ræða við sjúklinginn um einkenni sem geta gefið til kynna lifrarskaða og að hafa eigi samband við lækninn tafarlaust.

Meðan á meðferð stendur: Fylgjast skal með lifrarstarfsemi á 2 vikna fresti fyrsta meðferðarárið, á 4 vikna fresti næstu 6 mánuðina og á 8 vikna fresti eftir það. Sé skammtur aukinn í 200 mg þrisvar á dag, á að hafa eftirlit með lifrarensímum áður en skammtur er aukinn og endurtaka það síðan með sömu tíðni eins og að framan greinir. Hætta á meðferð tafarlaust ef ALT og/eða AST fara yfir efri

mörk þess sem eðlilegt er eða ef fram koma einkenni sem benda til þess að lifrarbilun sé í uppsiglingu (þrálát ógleði, þreyta, svefnhöfgi, lystarleysi, gula, dökkt þvag, kláði og eymsli í efri hægri fjórðungi kviðar).

Ef meðferð er stöðvuð: Sjúklingar sem sýna merki um bráðan lifrarskaða meðan þeir eru á Tasmar og eru teknir af lyfinu, geta verið í aukinni hættu á lifrarskaða ef meðferð með Tasmar er hafin að nýju. Í samræmi við það á ekki að koma til greina að slíkir sjúklingar séu settir í endurmeðferð.

Illkynja sefunarheilkenni (NMS):

Hjá sjúklingum með parkinsonsveiki hefur NMS tilhneigingu til að koma fram þegar lyfjagjöf til örvunar dópamínvirkni er stöðvuð. Ef einkenni koma fram eftir að Tasmar meðferð hefur verið stöðvuð, eiga læknar því að hugleiða aukningu á levódópaskammti sjúklingsins (sjá kafla 4.2).

Komið hafa fram örfá tilvik sem lýsa sér eins og NMS í tengslum við Tasmar meðferð. Einkenni hafa yfirleitt komið fram á meðan á Tasmar meðferð hefur staðið eða stuttu eftir að meðferð hefur verið hætt. Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) einkennist af hreyfieinkennum (stirðleika, vöðvakippum og skjálfta), breytingum á geðástandi (uppnámi, ringlun, hugstoli og dái), hækkuðum líkamshita, vanstarfsemi ósjálfráða kerfisins (óstöðugum blóðþrýstingi, hröðum hjartslætti) og hækkuðum kreatínfosfókínasa í sermi (CK) sem getur verið afleiðing vöðvalýsu. Hafa skal NMS í huga jafnvel þótt ekki séu öll ofangreind einkenni til staðar. Við slíka sjúkdómsgreiningu á að hætta notkun Tasmar tafarlaust og fylgjast náið með sjúklingi.

Áður en meðferð hefst: Til þess að draga úr hættu á NMS á ekki að ávísa Tasmar handa sjúklingum með alvarlega hreyfingatregðu eða sögu um NMS, að meðtaldri rákvöðvalýsu eða ofurhita (sjá kafla 4.3). Sjúklingar sem fá mörg lyf með áhrifum á mismunandi taugabrautir miðtaugakerfis (t.d.

þunglyndislyf, sefandi lyf, andkólínvirk lyf) geta átt frekar á hættu að fram komi NMS.

Hvatastjórnunarraskanir: Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til hvatastjórnunarröskunar. Vekja skal athygli sjúklinga og umönnunaraðila á hegðunareinkennum sem tengjast hvatastjórnunarröskunum, þ.m.t. spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupfíkn, lotugræðgi og matarfíkn, sem geta komið fram hjá sjúklingum á meðferð með dópamínörvum og/eða öðrum dópamínvirkum lyfjum, eins og Tasmar, ásamt levódópa. Ráðlagt er að endurskoða meðferð ef slík einkenni koma fram.

Hreyfingatregða, ógleði og aðrar aukaverkanir sem fylgja levódópa: Sjúklingar geta orðið fyrir auknum aukaverkunum sem fylgja levódópa. Oft má draga úr þeim með því að minnka levódópaskammtinn (sjá kafla 4.2).

Niðurgangur: Við klínískar rannsóknir kom niðurgangur fram hjá 16% sjúklinga sem fengu 100 mg af Tasmar þrisvar á dag og 18% sjúklinga sem fengu 200 mg af Tasmar þrisvar á dag miðað við

8% þeirra sem fengu lyfleysu. Niðurgangur tengdur Tasmar hófst venjulega 2 til 4 mánuðum eftir að meðferð hófst. Niðurgangur olli meðferðarrofi hjá 5% sjúklinga sem fengu 100 mg og 6% sjúklinga sem fengu 200 mg af Tasmar þrisvar á dag miðað við 1% þeirra sem fengu lyfleysu.

Milliverkun við benserazíð: Vegna milliverkunar stórra skammta af benserazíði og tolkapóns (veldur hækkuðum gildum benserazíðs) á læknir sá sem ávísar lyfinu að vera vakandi fyrir skammtaháðum aukaverkunum þar til frekari reynsla er fengin (sjá kafla 4.5).

MAO-hemlar: Tasmar á ekki að gefa samhliða ósérhæfðum mónóamínoxídasahemlum (MAO) (t.d. fenelzíni og tranýlcýprómíni). Samsetning MAO-A og MAO-B hemla samsvarar ósérhæfðri MAO- hömlun, því ætti ekki að gefa þá báða samhliða Tasmar og levódópa lyfjum (sjá einnig kafla 4.5). Ekki skal nota sérhæfða MAO-B hemla í stærri skömmtum en ráðlagðir eru (t.d. selegilín 10 mg/dag) þegar þeir eru gefnir samhliða Tasmar.

Warfarín: Þar sem klínískar upplýsingar varðandi samsetningu warfaríns og tolkapóns eru takmarkaðar, á að fylgjast með storkugildum þegar þessi lyf eru gefin samhliða.

Sérstakir sjúklingahópar: Gæta skal varkárni við meðferð sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um það hvernig tolkapón þolist hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2).

Laktósaóþol: Tasmar inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sem COMT hemill er vitað að Tasmar eykur aðgengi levódópa þegar það er gefið samhliða. Aukning í dópamínvirkni sem fylgir þessu getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem koma fram við meðferð með COMT hemlum. Algengustu aukaverkanirnar eru aukin hreyfingatregða, ógleði, uppköst, kviðverkir, yfirlið, aukaverkanir sem tengjast réttstöðublóðþrýstingslækkun, hægðatregða, svefntruflanir, syfja, ofskynjanir.

Levódópa hefur verið tengt syfju og skyndilegum svefni. Örsjaldan hefur verið greint frá skyndilegum svefni meðan á daglegum athöfnum stendur, í sumum tilvikum án þess að sjúklingur geri sér grein fyrir því og án viðvörunareinkenna. Upplýsa verður sjúklinga um þetta og ráðleggja þeim að gæta varúðar við akstur eða stjórnun véla á meðan á meðferð með levódópa stendur. Sjúklingar sem hafa fundið fyrir syfju og/eða tilvikum um skyndilega svefn verða að forðast akstur eða stjórnun véla (sjá kafla 4.7). Ennfremur má íhuga að minnka skammt levódópa eða stöðva meðferð.

Katekól og önnur lyf sem katekól-O-metýltransferasi (COMT) umbrýtur: Tolkapón getur haft áhrif á lyfjahvörf lyfja sem COMT umbrýtur. Ekki greindust nein áhrif á lyfjahvörf karbídópa sem er hvarfefni COMT. Vart varð við milliverkun við benserazíð, en það getur valdið hækkuðum gildum benserazíðs og virks umbrotsefnis þess. Áhrifin voru háð skammti benserazíðs. Sú plasmaþéttni benserazíðs sem sást eftir samhliða gjöf tolkapóns og benserazíðs-25 mg/levódópa hélst innan þeirra

marka sem sést þegar levódópa/benserazíð er gefið eitt sér. Þegar tolkapón og benserazíð-

50 mg/levódópa voru gefin samhliða, átti plasmaþéttni benserazíðs það hins vegar til að hækka fram yfir það sem vanalega sést þegar levódópa/benserazíð er gefið eitt sér. Áhrif tolkapóns á lyfjahvörf annarra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli COMT, svo sem alfa-metýldópa, dóbútamíns, apómorfíns, adrenalíns og ísóprenalíns hafa ekki verið metin. Læknar sem ávísa lyfinu eiga að vera vakandi fyrir aukaverkunum af völdum meintra hækkana á plasmagildum þessara lyfja þegar þau eru gefin með Tasmar.

Áhrif tolkapóns á umbrot annarra lyfja: Vegna sækni tolkapóns í cýtókróm CYP2C9 in vitro, getur það haft áhrif á lyf sem eru háð þessu umbrotsferli um úthreinsun, svo sem tólbútamíð og warfarín. Við rannsókn á milliverkunum breytti tolkapón ekki lyfjahvörfum tólbútamíðs. Þess vegna virðast milliverkanir sem skipta máli klínískt þar sem cýtókróm CYP2C9 kemur við sögu ólíklegar.

Þar sem takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun warfarins og tolkapóns, er mælt með því að fylgst sé með storkugildum þegar þessi lyf eru gefin samtímis.

Lyf sem auka katekólamín: Þar sem að tolkapón hefur áhrif á umbrot katekólamína eru milliverkanir við önnur lyf sem hafa áhrif á þéttni katekólamína fræðilega mögulegar.

Þegar Tasmar var gefið samhliða levódópa/karbídópa og desipramíni, varð engin marktæk breyting á blóðþrýstingi, hjartslætti eða þéttni desipramíns í plasma. Almennt séð urðu aukaverkanir örlítið algengari. Þessar aukaverkanir voru fyrirsjáanlegar vegna þekktra aukaverkana lyfjanna þriggja hvers um sig. Þess vegna skal gæta varúðar þegar öflugir hemlar á upptöku noradrenalíns svo sem desipramín, maprótilín eða venlafaxín eru gefnir sjúklingum með parkinsonsveiki sem eru í meðferð með Tasmar og levódópa lyfjum.

Við klínískar rannsóknir urðu sjúklingar sem fengu Tasmar/levódópalyf fyrir áþekkum aukaverkunum, óháð því hvort þeir fengu selegilín (MAO-B hemil) samhliða eða ekki.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolkapóns á meðgöngu. Því ætti ekki að nota Tasmar á meðgöngu nema hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Í dýrarannsóknum barst tolkapón í móðurmjólk.

Ekki er vitað hvort óhætt sé að gefa ungbörnum tolkapón. Því eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær taka Tasmar.

Frjósemi

Vart varð við eituráhrif á fósturvísa og fóstur í rottum og kanínum eftir að tolkapón hafði verið gefið (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Tasmar á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Við klínískar rannsóknir hefur ekkert komið fram sem bendir til þess að Tasmar hafi óæskileg áhrif á aksturshæfni sjúklinga og hæfni þeirra til að stjórna vélum. Samt skal benda sjúklingum á að aksturshæfni þeirra og hæfni til að stjórna vélum getur skerst vegna einkenna parkinsonsveiki.

Sem COMT hemill er vitað að Tasmar eykur aðgengi levódópa sem gefið er samhliða. Aukning í dópamínvirkni sem fylgir þessu getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem koma fram við meðferð með COMT hemlum. Ráðleggja á sjúklingum sem fá meðferð með levódópa og hafa fundið fyrir syfju og/eða tilvikum um skyndilegan svefn að forðast akstur eða taka þátt í athöfnum þar sem skert einbeiting getur sett þá sjálfa eða aðra í hættu á alvarlegum skaða eða dauða (t.d. stjórnun véla) þar til slík endurtekin tilvik og syfja hafa hætt (sjá einnig kafla 4.4).

4.8Aukaverkanir

Algengustu aukaverkanirnar tengdar notkun Tasmar sem koma oftar fyrir en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eru skráðar í töfluna hér að neðan. Hins vegar er Tasmar, sem COMT hemill, þekkt fyrir að auka aðgengi levódópa sem gefið er samhliða. Aukning á örvun dópamínvirkni sem þar af leiðir getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem fram koma eftir meðferð með COMT hemlum. Algengastar af þessum aukaverkunum eru aukin hreyfingatregða, ógleði, uppköst, kviðverkir, yfirlið, aukaverkanir sem tengjast réttstöðublóðþrýstingslækkun, hægðatregða, svefntruflanir, svefnhöfgi, ofskynjanir.

Eina aukaverkunin sem algengt var að ylli meðferðarrofi Tasmar í klínískum rannsóknum var niðurgangur (sjá kafla 4.4).

Mjög algengar (≥1/10) Algengar (≥1/100 til < 1/10) Sjaldgæfar (≥1/1.000 til < 1/100)

Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til < 1/1.000)

Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Reynsla af Tasmar úr slembiröðuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með parkinsonsveiki kemur fram í eftirfarandi töflu þar sem upp eru taldar aukaverkanir sem hugsanlega tengjast Tasmar.

Samantekt á aukaverkunum sem hugsanlega eru taldar tengjast Tasmar, með grófreiknaðri tíðni úr III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu:

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

 

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar

 

Sýking í efri hluta öndunarvegs

sníkjudýra

 

 

 

Geðræn vandamál

Mjög algengar

 

Svefnröskun

 

 

 

Óhóflegir draumar

 

 

 

Ringlun

 

 

 

Ofskynjanir

 

Mjög sjaldgæfar

 

Hvatastjórnunarraskanir*(Aukin kynhvöt,

 

 

 

kynlífsfíkn, spilafíkn, eyðslu- eða

 

 

 

kaupfíkn, lotugræðgi, matarfíkn (sjá

 

 

 

kafla 4.4))

Taugakerfi

Mjög algengar

 

Hreyfingatregða

 

 

 

Vöðvaspennutruflun

 

 

 

Höfuðverkur

 

 

 

Sundl

 

 

 

Svefnhöfgi

 

 

 

Aukaverkanir tengdar réttstöðu-

 

 

 

blóðþrýstingslækkun

 

Mjög sjaldgæfar

 

Einkennasamband illkynja

 

 

 

sejunarheilkennis (sjá kafla 4.4)

 

Algengar

 

Vanhreyfni

 

 

 

 

 

 

 

Yfirlið

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

 

Ógleði

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Niðurgangur

 

Algengar

Uppköst

 

 

Hægðatregða

 

 

Munnþurrkur

 

 

Kviðverkur

 

 

Meltingartruflanir

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

Lystarleysi

Húð og undirhúð

Algengar

Aukin svitamyndun

Nýru og þvagfæri

Algengar

Litarbreytingar á þvagi

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Brjóstverkur

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

Inflúensulík einkenni

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Lifrarfrumuskaði, hefur leitt til dauða í

 

 

mjög sjaldgæfum tilfellum (sjá kafla 4.4)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Hækkun á alanín amínótransferasa (ALT)

*: Aukaverkanir þar sem tíðni er ekki fengin úr klínískum rannsóknum (þ.e. þar sem tiltekin aukaverkun kom ekki fram í klínískum rannsóknum en hefur eingöngu verið greint frá eftir markaðssetningu) eru merktar með stjörnu (*), og tíðniflokkur hefur verið reiknaður út frá viðmiðunarreglum Evrópusambandsins.

Hækkun á alanín amínótransferasa

Hækkanir á alanín amínótransferasa (ALT) sem námu yfir þreföldum efri mörkum þess sem eðlilegt er komu fyrir hjá 1% sjúklinga sem fengu Tasmar 100 mg þrisvar á dag og 3% sjúklinga á 200 mg þrisvar á dag. Hækkanir voru u.þ.b. tvisvar sinnum líklegri hjá konum. Hækkanirnar komu venjulega fram 6 til 12 vikum frá upphafi meðferðar og tengdust engum klínískum einkennum. Í um helmingi tilvika fóru gildi transamínasa sjálfkrafa aftur að upphafsgildum, þótt sjúklingar héldu meðferðinni með Tasmar áfram. Hvað varðar hinn helminginn fóru transamínasagildi aftur í það horf sem þau voru fyrir meðferð þegar hún var stöðvuð.

Lifrarfrumuskaði

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik um alvarlegan lifrarfrumuskaða sem olli dauða eftir að lyfið var markaðssett (sjá kafla 4.4).

Einkennasamband illkynja sefunarheilkennis

Tilkynnt hefur verið um einstök tilvik um sjúklinga með einkenni sem bentu til einkennasambands illkynja sefunarheilkennis, NMS (sjá kafla 4.4), eftir að dregið var úr meðferð með Tasmar eða hún stöðvuð og eftir að meðferð með Tasmar var hafin jafnhliða því sem marktækt var dregið úr öðrum samhliða lyfjum með dópamínvirkni. Að auki hefur orðið vart við rákvöðvalýsu í kjölfar NMS eða alvarlegrar hreyfingatregðu.

Litabreyting á þvagi: Tolkapón og umbrotsefni þess eru gul og geta valdið hættulausri litarstyrkingu á þvagi sjúklings.

Hvatastjórnunarraskanir: Spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupfíkn, lotugræðgi og matarfíkn getur komið fram hjá sjúklingum á meðferð með dópamínörvum og/eða öðrum dópamínvirkum lyfjum, eins og Tasmar, ásamt levódópa (sjá kafla 4.4 „Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun“).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um einstök tilvik af ofskömmtun með tolkapón töflum, annað hvort fyrir slysni eða vísvitandi. Hins vegar voru klínískar aðstæður þessa tilfella svo mismunandi að ekki er hægt að draga saman almenna niðurstöðu af þessu tilfellum.

Stærsti skammtur af tolkapóni sem mönnum var gefinn var 800 mg þrisvar á dag, með og án samhliða levódópagjafar, í einnar viku rannsókn hjá rosknum, heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hæsta þéttni tolkapóns í plasma við þann skammt var að meðaltali 30 µg/ml (samanborið við 3 og 6 µg/ml við 100 mg og 200 mg af tolkapóni þrisvar á dag, hvorum skammti um sig). Ógleði, uppköst og sundl komu fyrir, einkum ef levódópa var gefið samhliða.

Meðferð ofskömmtunar: Ráðlagt er að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús. Mælt er með almennri stuðningsmeðferð. Vegna eðlis- og efnafræðilegra eiginleika efnasambandsins er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við parkinsonsveiki, önnur dópamínvirk lyf, ATC flokkur: N04BX01

Verkunarháttur:

Tolkapón er sérhæfður og afturkræfur katekól-O-metýl-transferasa (COMT) hemill sem er virkur við inntöku. Sé lyfið gefið samhliða levódópa og arómatískum amínósýrudekarboxýlasahemli (AADC-I), leiðir það til stöðugri plasmaþéttni levódópa með því að minnka umbrot levódópa í 3-metoxý-4- hýdroxý-L-fenýlalanín (3-OMD).

Mikil þéttni 3-OMD í plasma hefur verið tengd slæmri svörun við levódópa hjá sjúklingum með parkisonsveiki. Tolkapón dregur verulega úr myndun 3-OMD.

Lyfhrif:

Rannsóknir á heilbrigðum sjálfboðaliðum hafa sýnt að tolkapón hamlar afturkræft virkni COMT í rauðum blóðkornum í mönnum eftir inntöku. Beint samband er milli hömlunarinnar og plasmaþéttni tolkapóns. Með 200 mg af tolkapóni er hámarkshömlun á virkni COMT í rauðu blóðkornunum að meðaltali yfir 80%. Meðan 200 mg af Tasmar eru gefin þrisvar á dag, er lágmarkshömlun á virkni COMT í rauðu blóðkornunum 30% til 45%, án þolmyndunar.

Skammvinn hækkun COMT virkninnar í rauðu blóðkornunum í gildi hærri en fyrir meðferðina sást eftir að hætt var að gefa tolkapón. Rannsókn á sjúklingum með parkinsonsveiki staðfesti þó að eftir að meðferðinni var hætt, varð engin marktæk breyting á lyfjahvörfum levódópa eða svörun sjúklingsins gagnvart levódópa miðað við gildi frá því fyrir meðferðina.

Þegar Tasmar er gefið með levódópa, eykur það hlutfallslegt aðgengi (AUC) levódópa um það bil tvöfalt. Þetta stafar af minni úthreinsun L-dópa sem veldur lengingu á endanlegum helmingunartíma brotthvarfs (t1/2) levódópa. Almennt hafði það ekki áhrif á hæstu meðalþéttni levódópa í plasma (Cmax) og hvenær hún kemur fram (tmax). Áhrifin hefjast eftir fyrstu gjöf. Rannsóknir á heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum með parkinsonsveiki hafa staðfest að hámarksáhrif nást með 100 -

200 mg af tolkapóni. Plasmaþéttni 3-OMD minnkaði greinilega og í réttu hlutfalli við skammtastærð ef tolkapón var gefið samhliða levódópa/AADC-I (arómatískum amínósýrudekarboxýlasahemli) (benserazíð eða karbídópa).

Áhrif tolkapóns á lyfjahvörf levódópa eru áþekk hvað varðar öll lyfjaform levódópa/benserazíðs og levódópa/karbídópa; þau eru óháð levódópa skammtinum, levódópa/AADC-I (benserazíð eða karbídópa) hlutfallinu og notkun forðalyfja.

Verkun og Öryggi:

Ítvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hefur verið sýnt fram á um það bil 20% til 30% marktæka styttingu á tímalengd einkennanna (OFF-time) og áþekka lengingu á einkennalausum tíma (ON-time), samfara vægari einkennum hjá sjúklingum með sveiflukenndar hreyfingar sem fengu Tasmar. Almennt virknimat rannsóknarmanna benti jafnframt til marktæks bata (improvement).

Ítvíblindri rannsókn var Tasmar borið saman við entakapón hjá sjúklingum með Parkinsonssjúkdóm sem höfðu einkenni (OFF time) í a.m.k. 3 klukkustundir á dag þótt þeir væru á ákjósanlegustu (optimal) levódópameðferð. Aðal mælikvarði á verkun var hlutfall þeirra sjúklinga þar sem einkennalaus tími (ON time) jókst um meira en 1 klukkustund (sjá töflu 1).

Tafla 1 Fyrsti endapunktur og aukaendapunktur í tvíblindri rannsókn

 

Entakapón

Tolkapón

p gildi

95% CI

 

N=75

N=75

 

 

Fyrsti endapunktur

 

 

 

 

Fjöldi (hlutfall) með svörun sem nam

 

 

 

 

≥ 1 klst. af einkennalausum tíma

32 (43%)

40 (53%)

p=0,191

-5,2;26,6

Auka endapunktur

 

 

 

 

Fjöldi (hlutfall) með meðal eða

 

 

 

 

greinilegan bata

19 (25%)

29 (39%)

p=0,080

-1,4;28,1

Fjöldi (hlutfall) með bata samkvæmt

 

 

 

 

fyrsta- og aukaendapunkti

13 (17%)

24 (32%)

Á ekki við

Á ekki við

5.2Lyfjahvörf

Við meðferðarskammta eru lyfjahvörf tolkapóns línuleg og óháð samhliða gjöf levódópa/AADC-I (benserazíð eða karbídópa).

Frásog: Tolkapón frásogast hratt og er tmax um það bil 2 klukkustundir. Heildaraðgengi eftir gjöf til inntöku er um það bil 65%. Tolkapón hleðst ekki upp þegar 100 eða 200 mg eru gefin þrisvar á dag. Við þessa skammta er Cmax um það bil 3 og 6 µg/ml, fyrir hvorn skammt um sig. Matur tefur frásog tolkapóns og dregur úr því, en hlutfallslegt aðgengi skammts af tolkapóni sem tekinn er með mat er samt 80% til 90%.

Dreifing: Dreifingarrúmmál (Vss) tolkapóns er lítið (9 l). Tolkapón dreifist ekki víða um vefi vegna þess hversu mjög það binst plasmapróteinum (>99,9%). Tilraunir in vitro hafa sýnt að tolkapón binst einkum abúmíni í sermi.

Umbrot/brotthvarf: Tolkapón umbrotnar nær algjörlega áður en það skilst út og aðeins mjög lítið (0,5% af skammtinum) finnst óbreytt í þvagi. Helsta umbrotsleið tolkapóns er tenging í óvirkt glúkúroníð. Auk þess metýlerar COMT efnið og breytir því í 3-O-metýl-tolkapón og cytókróm P450 3A4 og P450 2A6 breyta því í prímeran alkóhól (hýdroxýlerar metýlhópinn), sem oxast síðan í karboxýlsýru. Afoxun í meint amín og eftirfarandi N-acetýlering kemur fyrir í minna mæli. Eftir gjöf til inntöku skilst 60% af umbrotsefnum lyfsins út með þvagi og 40% með saur.

Tolkapón er lyf með lítið útdráttarhlutfall (útdráttarhlutfall = 0,15) og hreinsast það í meðallagi hratt út úr líkamanum með úthreinsun sem nemur um 7 l/klst. Helmingunartími (t 1/2) fyrir tolkapón er um það bil 2 klukkustundir.

Skert lifrarstarfsemi: Vegna hættu á lifrarskemmdum sem komu fram eftir að Tasmar var markaðssett er lyfið ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím. Rannsókn á sjúklingum

með skerta lifrarstarfsemi hefur sýnt að fremur vægir lifrarsjúkdómar án skorpulifrar hafa engin áhrif á lyfjahvörf tolkapóns. Hjá sjúklingum með væga skorpulifur, minnkaði þó úthreinsun óbundins tolkapóns um næstum 50%. Þessi minnkun getur tvöfaldað meðalþéttni óbundins lyfs.

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf tolkapóns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Þó hafa tengsl nýrnastarfsemi og lyfjahvarfa tolkapóns verið rannsökuð með því að notast við lyfjahvörf sjúklingahópa meðan á klínískum rannsóknum stóð. Upplýsingar um meira en 400 sjúklinga hafa staðfest að á stóru bili kreatínínúthreinsunar (30-130 ml/mín.) hefur nýrnastarfsemi ekki áhrif á lyfjahvörf tolkapóns. Þetta má skýra með því að aðeins örlítið af óbreyttu tolkapóni skilst út með þvagi og helsta umbrotsefni tolkapóns, glúkúroníð þess, skilst bæði út með þvagi og galli (saur).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eituráhrifum eftir endurtekna skammta, eituráhrifum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eituráhrifum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif, stökkbreytandi áhrif : Í 24 mánaða rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum sem fengu meðalstóra og stóra skammta af tolkapóni höfðu 3% og 5% í hvorum hóp fengið nýrnaþekjuæxli (kirtilæxli eða þekjuvefskrabbamein). Hins vegar komu engin einkenni eituráhrifa á nýru fram hjá hópi sem fékk litla skammta. Vart varð við aukna tíðni kirtlakrabbameina í legi hjá rottum sem fengu stóra skammta í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum. Ekki fundust svipuð krabbameinsvaldandi áhrif á nýru við rannsókn á músum eða hundum.

Stökkbreytandi áhrif: Sýnt var fram á að tolkapón hefur ekki eituráhrif á erfðaefni í stökkbreytingarannsóknum yfirleitt.

Skaðleg áhrif á frjósemi: Sýnt var fram á að tolkapón var hvorki vansköpunarvaldur né hafði það áhrif sem máli skiptu á frjósemi þegar það var gefið eitt sér.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Kalsíum hýdrógen fosfat (vatnsfrítt) Örkristallaður sellulósi

Póvídón K30

Natríum sterkju glýkollat Laktósi

Talkúm Magnesíum sterat.

Filmuhúð:

Hýdroxýprópýlmetýlsellulósi

Talkúm

Gult járnoxíð

Etýlsellulósi

Títan tvíoxíð

Tríacetín

Natríum lárýl súlfat.

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við

6.3Geymsluþol

5 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engar sérstakar varúðarreglur um geymslu.

6.5Gerð íláts og innihald

Tasmar fæst í PVC/PE/PVDC þynnupakkningum (í pakkningastærðunum 30 og 60 filmuhúðaðar töflur) og í hunangslitum glerglösum án þurrkefnis (í pakkningastærðunum 30, 60, 100 og 200 filmuhúðaðar töflur).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrimæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10-

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 27. ágúst 1997

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. ágúst 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. júlí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Tasmar 200 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af tolkapóni.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 15 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Appelsínugular eða brúngular, sexhyrndar, tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur. Á aðra hlið þeirra er grafið „TASMAR“ og „200“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Tasmar er ætlað til notkunar ásamt levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa við meðferð sjúklinga með parkinsonsveiki af óþekktum ástæðum og sveiflukenndar hreyfingar(motor fluctuations), sem svara meðferð með levódópa en svara ekki eða þola ekki meðferð með öðrum katekól-O-metýltransferasa (COMT) hemlum (sjá kafla 5.1). Vegna hættu á bráðum lifrarskemmdum sem geta verið lífshættulegar á ekki að líta á Tasmar sem fyrsta val á viðbótarmeðferð við levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Þar sem eingöngu á að nota Tasmar samhliða levódópa/benserazíð og levódópa/karbídópa, eiga leiðbeiningar um notkun þessara levódópa lyfja líka við þegar þau eru gefin samhliða Tasmar.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Börn

Ekki er mælt með notkun Tasmar fyrir börn yngri en 18 ára, þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun. Ábendingar fyrir notkun Tasmar eiga ekki við um börn og unglinga.

Aldraðir sjúklingar

Ekki er mælt með skammtaaðlögun Tasmar fyrir aldraða sjúklinga.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3)

Tasmar er ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2)

Ekki er mælt með skammtaaðlögun Tasmar hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30 ml/mín. eða meiri). Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi þol tolkapóns hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2).

Lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðhöndlun langt gegnginnar parkinsonsveiki mega ávísa Tasmar og hafa umsjón með lyfjagöfinni.

Tasmar er gefið til inntöku þrisvar á dag. Tasmar má taka með eða án matar (sjá kafla 5.2).

Tasmar töflur eru filmuhúðaðar og á að gleypa þær í heilu lagi því tolkapón er beiskt á bragðið. Tasmar má gefa með öllum lyfjaformum levódópa/benserazíð og levódópa/karbídópa (sjá einnig kafla 4.5).

Fyrsta skammt dagsins af Tasmar á að taka ásamt fyrsta skammti dagsins af levódópalyfinu og hina skammtana á að gefa u.þ.b. 6 og 12 klst. síðar. Tasmar má taka með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). Ráðlagður skammtur af Tasmar er 100 mg þrisvar á dag, ávallt sem viðbót við levódópa/benserazíð eða levódópa/karbídópa meðferð. Meðferðarskammt á aðeins að auka í 200 mg þrisvar á dag við sérstakar aðstæður, þegar sá stigvaxandi, klíníski ávinningur sem vænst er réttlætir aukna hættu á lifrarviðbrögðum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef talsverður klínískur ávinningur kemur ekki fram innan 3 vikna frá upphafi meðferðar (hver svo sem skammtur er) á að hætta að nota Tasmar.

Ekki á að fara yfir hámarks lækningalegan skammt sem nemur 200 mg þrisvar á dag, þar sem ekkert bendir til viðbótarvirkni við hærri skammta.

Athuga skal lifrarstarfsemi áður en meðferð með Tasmar hefst og síðan fylgjast með henni á 2 vikna fresti fyrsta meðferðarárið, á 4 vikna fresti næstu 6 mánuðina og á 8 vikna fresti eftir það. Sé skammtur aukinn í 200 mg þrisvar á dag, á að hafa eftirlit með lifrarensímum áður en skammtur er aukinn og endurtaka það síðan með sömu tíðni eins og tilgreint er hér að framan (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Einnig skal stöðva meðferð með Tasmar ef ALT (alanínamínótransferasi) og/eða AST (aspartatamínótransferasi) fara yfir efri mörk eðlilegra gilda eða einkenni benda til byrjandi lifrarbilunar (sjá kafla 4.4).

Levódópa aðlögun meðan á meðferð með Tasmar stendur:

Þar sem Tasmar dregur úr umbroti levódópa í líkamanum, geta komið fram aukaverkanir vegna aukinnar levódópaþéttni við upphaf meðferðar með Tasmar. Í klínískum rannsóknum þurfti að minnka daglegan levódópaskammt hjá yfir 70% sjúklinga ef daglegur levódópaskammtur þeirra var >600 mg eða sjúklingar voru með miðlungi mikla eða alvarlega hreyfingatregðu áður en meðferð hófst.

Meðalminnkun á daglegum levódópaskammti var um 30% hjá þeim sjúklingum sem þurftu minni levódópaskammt. Þegar meðferð með Tasmar hefst, á að upplýsa alla sjúklinga um einkenni ofskömmtunar levódópa og hvað gera skuli ef slíkt kemur fyrir.

Levódópa aðlögun þegar Tasmar er hætt:

Eftirfarandi tillögur byggja á lyfjafræðilegum grunni og hafa ekki verið metnar í klínískum rannsóknum. Ekki á að minnka levódópaskammt þegar meðferð með Tasmar er stöðvuð vegna aukaverkana sem tengjast of miklu levódópa. Þegar meðferð með Tasmar er stöðvuð af öðrum ástæðum en of miklu levódópa, getur hins vegar þurft að auka levódópaskammt svo hann verði sá sami eða stærri en áður en meðferð með Tasmar hófst, einkum ef levódópa var minnkað mikið hjá sjúklingi við upphaf meðferðar með Tasmar. Í öllum tilvikum á að fræða sjúklinga um einkenni vanskömmtunar levódópa og hvað gera á ef slíkt kemur fyrir. Þörf fyrir aðlögun levódópaskammta er líklegust á fyrstu 1-2 dögunum frá því að meðferð með Tasmar var stöðvuð.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir tolkapóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Vísbendingar um lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím

Alvarleg hreyfingatregða

Saga um einkennasamband illkynja sefunarheilkennis (NMS) og/eða rákvöðvalýsu án undangengins áverka eða ofurhita

Krómfíklaæxli.

Meðferð með ósérhæfðum mónóamínoxídasahemlum (MAO)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þeir læknar einir eiga að hefja meðferð með Tasmar sem hafa reynslu af meðhöndlun á langt genginni parkinsonsveiki, þannig að tryggja megi viðeigandi mat á áhættu/ávinningi. Tasmar á ekki að ávísa fyrr en búið er að ræða ítarlega við sjúklinginn um alla áhættu því samfara.

Ef ekki er um umtalsverðan, klínískan ávinning að ræða á fyrstu 3 vikunum eftir að meðferð hefst, á að stöðva notkun Tasmar óháð því hver skammtur er.

Lifrarskaði:

Vegna hættu á sjaldgæfum en hugsanlega lífshættulegum bráðum lifrarskaða, er Tasmar eingöngu ætlað til notkunar hjá sjúklingum með sjálfvakta parkinsonsveiki og sveiflukenndar hreyfingar (motor fluctuations), sem svara meðferð með levódópa en svara ekki eða þola ekki meðferð með öðrum COMT hemlum. Ekki er hægt að sjá fyrir í öllum tilvikum með vissu hvort svæsin lifrarbólga muni koma upp með því að fylgjast reglulega með lifrarensímum. Hins vegar er almennt talið að sé lifrarskaði af völdum lyfja greindur snemma og notkun lyfsins sem talið er valda skaðanum hætt samstundis auki það líkurnar á bata. Lifrarskaði hefur oftast komið fram 1 til 6 mánuðum eftir að meðferð með Tasmar hefst. Að auki hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið tilkynnt um síðkomna lifrarbólgu eftir um það bil 18 mánaða meðferð.

Einnig er vakin athygli á að konur gætu verið í meiri hættu á að fá lifrarskaða (sjá kafla 4.8).

Áður en meðferð hefst: Ef lifrarstarfsemispróf eru óeðlileg eða merki eru um skerta lifrarstarfsemi, á ekki að ávísa Tasmar. Ef ávísa á Tasmar, á að ræða við sjúklinginn um einkenni sem geta gefið til kynna lifrarskaða og að hafa eigi samband við lækninn tafarlaust.

Meðan á meðferð stendur: Fylgjast skal með lifrarstarfsemi á 2 vikna fresti fyrsta meðferðarárið, á 4 vikna fresti næstu 6 mánuðina og á 8 vikna fresti eftir það. Sé skammtur aukinn í 200 mg þrisvar á dag, á að hafa eftirlit með lifrarensímum áður en skammtur er aukinn og endurtaka það síðan með sömu tíðni eins og að framan greinir. Hætta á meðferð tafarlaust ef ALT og/eða AST fara yfir efri

mörk þess sem eðlilegt er eða ef fram koma einkenni sem benda til þess að lifrarbilun sé í uppsiglingu (þrálát ógleði, þreyta, svefnhöfgi, lystarleysi, gula, dökkt þvag, kláði og eymsli í efri hægri fjórðungi kviðar).

Ef meðferð er stöðvuð: Sjúklingar sem sýna merki um bráðan lifrarskaða meðan þeir eru á Tasmar og eru teknir af lyfinu, geta verið í aukinni hættu á lifrarskaða ef meðferð með Tasmar er hafin að nýju. Í samræmi við það á ekki að koma til greina að slíkir sjúklingar séu settir í endurmeðferð.

Illkynja sefunarheilkenni (NMS):

Hjá sjúklingum með parkinsonsveiki hefur NMS tilhneigingu til að koma fram þegar lyfjagjöf til örvunar dópamínvirkni er stöðvuð. Ef einkenni koma fram eftir að Tasmar meðferð hefur verið stöðvuð, eiga læknar því að hugleiða aukningu á levódópaskammti sjúklingsins (sjá kafla 4.2).

Komið hafa fram örfá tilvik sem lýsa sér eins og NMS í tengslum við Tasmar meðferð. Einkenni hafa yfirleitt komið fram á meðan á Tasmar meðferð hefur staðið eða stuttu eftir að meðferð hefur verið hætt. Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) einkennist af hreyfieinkennum (stirðleika, vöðvakippum og skjálfta), breytingum á geðástandi (uppnámi, ringlun, hugstoli og dái), hækkuðum líkamshita, vanstarfsemi ósjálfráða kerfisins (óstöðugum blóðþrýstingi, hröðum hjartslætti) og hækkuðum kreatínfosfókínasa í sermi (CK) sem getur verið afleiðing vöðvalýsu. Hafa skal NMS í huga jafnvel þótt ekki séu öll ofangreind einkenni til staðar. Við slíka sjúkdómsgreiningu á að hætta notkun Tasmar tafarlaust og fylgjast náið með sjúklingi.

Áður en meðferð hefst: Til þess að draga úr hættu á NMS á ekki að ávísa Tasmar handa sjúklingum með alvarlega hreyfingatregðu eða sögu um NMS, að meðtaldri rákvöðvalýsu eða ofurhita (sjá kafla 4.3). Sjúklingar sem fá mörg lyf með áhrifum á mismunandi taugabrautir miðtaugakerfis (t.d.

þunglyndislyf, sefandi lyf, andkólínvirk lyf) geta átt frekar á hættu að fram komi NMS.

Hvatastjórnunarraskanir: Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með tilliti til hvatastjórnunarröskunar. Vekja skal athygli sjúklinga og umönnunaraðila á hegðunareinkennum sem

tengjast hvatastjórnunarröskunum, þ.m.t. spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupfíkn, lotugræðgi og matarfíkn, sem geta komið fram hjá sjúklingum á meðferð með dópamínörvum og/eða öðrum dópamínvirkum lyfjum, eins og Tasmar, ásamt levódópa. Ráðlagt er að endurskoða meðferð ef slík einkenni koma fram.

Hreyfingatregða, ógleði og aðrar aukaverkanir sem fylgja levódópa: Sjúklingar geta orðið fyrir auknum aukaverkunum sem fylgja levódópa. Oft má draga úr þeim með því að minnka levódópaskammtinn (sjá kafla 4.2).

Niðurgangur: Við klínískar rannsóknir kom niðurgangur fram hjá 16% sjúklinga sem fengu 100 mg af Tasmar þrisvar á dag og 18% sjúklinga sem fengu 200 mg af Tasmar þrisvar á dag miðað við

8% þeirra sem fengu lyfleysu. Niðurgangur tengdur Tasmar hófst venjulega 2 til 4 mánuðum eftir að meðferð hófst. Niðurgangur olli meðferðarrofi hjá 5% sjúklinga sem fengu 100 mg og 6% sjúklinga sem fengu 200 mg af Tasmar þrisvar á dag miðað við 1% þeirra sem fengu lyfleysu.

Milliverkun við benserazíð: Vegna milliverkunar stórra skammta af benserazíði og tolkapóns (veldur hækkuðum gildum benserazíðs) á læknir sá sem ávísar lyfinu að vera vakandi fyrir skammtaháðum aukaverkunum þar til frekari reynsla er fengin (sjá kafla 4.5).

MAO-hemlar: Tasmar á ekki að gefa samhliða ósérhæfðum mónóamínoxídasahemlum (MAO) (t.d. fenelzíni og tranýlcýprómíni). Samsetning MAO-A og MAO-B hemla samsvarar ósérhæfðri MAO- hömlun, því ætti ekki að gefa þá báða samhliða Tasmar og levódópa lyfjum (sjá einnig kafla 4.5). Ekki skal nota sérhæfða MAO-B hemla í stærri skömmtum en ráðlagðir eru (t.d. selegilín 10 mg/dag) þegar þeir eru gefnir samhliða Tasmar.

Warfarín: Þar sem klínískar upplýsingar varðandi samsetningu warfaríns og tolkapóns eru takmarkaðar, á að fylgjast með storkugildum þegar þessi lyf eru gefin samhliða.

Sérstakir sjúklingahópar: Gæta skal varkárni við meðferð sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um það hvernig tolkapón þolist hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2).

Laktósaóþol: Tasmar inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sem COMT hemill er vitað að Tasmar eykur aðgengi levódópa þegar það er gefið samhliða. Aukning í dópamínvirkni sem fylgir þessu getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem koma fram við meðferð með COMT hemlum. Algengustu aukaverkanirnar eru aukin hreyfingatregða, ógleði, uppköst, kviðverkir, yfirlið, aukaverkanir sem tengjast réttstöðublóðþrýstingslækkun, hægðatregða, svefntruflanir, syfja, ofskynjanir.

Levódópa hefur verið tengt syfju og skyndilegum svefni. Örsjaldan hefur verið greint frá skyndilegum svefni meðan á daglegum athöfnum stendur, í sumum tilvikum án þess að sjúklingur geri sér grein fyrir því og án viðvörunareinkenna. Upplýsa verður sjúklinga um þetta og ráðleggja þeim að gæta varúðar við akstur eða stjórnun véla á meðan á meðferð með levódópa stendur. Sjúklingar sem hafa fundið fyrir syfju og/eða tilvikum um skyndilega svefn verða að forðast akstur eða stjórnun véla (sjá kafla 4.7). Ennfremur má íhuga að minnka skammt levódópa eða stöðva meðferð.

Katekól og önnur lyf sem katekól-O-metýltransferasi (COMT) umbrýtur: Tolkapón getur haft áhrif á lyfjahvörf lyfja sem COMT umbrýtur. Ekki greindust nein áhrif á lyfjahvörf karbídópa sem er hvarfefni COMT. Vart varð við milliverkun við benserazíð, en það getur valdið hækkuðum gildum benserazíðs og virks umbrotsefnis þess. Áhrifin voru háð skammti benserazíðs. Sú plasmaþéttni benserazíðs sem sást eftir samhliða gjöf tolkapóns og benserazíðs-25 mg/levódópa hélst innan þeirra marka sem sést þegar levódópa/benserazíð er gefið eitt sér. Þegar tolkapón og benserazíð-

50 mg/levódópa voru gefin samhliða, átti plasmaþéttni benserazíðs það hins vegar til að hækka fram

yfir það sem vanalega sést þegar levódópa/benserazíð er gefið eitt sér. Áhrif tolkapóns á lyfjahvörf annarra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli COMT, svo sem alfa-metýldópa, dóbútamíns, apómorfíns, adrenalíns og ísóprenalíns hafa ekki verið metin. Læknar sem ávísa lyfinu eiga að vera vakandi fyrir aukaverkunum af völdum meintra hækkana á plasmagildum þessara lyfja þegar þau eru gefin með Tasmar.

Áhrif tolkapóns á umbrot annarra lyfja: Vegna sækni tolkapóns í cýtókróm CYP2C9 in vitro, getur það haft áhrif á lyf sem eru háð þessu umbrotsferli um úthreinsun, svo sem tólbútamíð og warfarín. Við rannsókn á milliverkunum breytti tolkapón ekki lyfjahvörfum tólbútamíðs. Þess vegna virðast milliverkanir sem skipta máli klínískt þar sem cýtókróm CYP2C9 kemur við sögu ólíklegar.

Þar sem takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun warfarins og tolkapóns, er mælt með því að fylgst sé með storkugildum þegar þessi lyf eru gefin samtímis.

Lyf sem auka katekólamín: Þar sem að tolkapón hefur áhrif á umbrot katekólamína eru milliverkanir við önnur lyf sem hafa áhrif á þéttni katekólamína fræðilega mögulegar.

Þegar Tasmar var gefið samhliða levódópa/karbídópa og desipramíni, varð engin marktæk breyting á blóðþrýstingi, hjartslætti eða þéttni desipramíns í plasma. Almennt séð urðu aukaverkanir örlítið algengari. Þessar aukaverkanir voru fyrirsjáanlegar vegna þekktra aukaverkana lyfjanna þriggja hvers um sig. Þess vegna skal gæta varúðar þegar öflugir hemlar á upptöku noradrenalíns svo sem desipramín, maprótilín eða venlafaxín eru gefnir sjúklingum með parkinsonsveiki sem eru í meðferð með Tasmar og levódópa lyfjum.

Við klínískar rannsóknir urðu sjúklingar sem fengu Tasmar/levódópalyf fyrir áþekkum aukaverkunum, óháð því hvort þeir fengu selegilín (MAO-B hemil) samhliða eða ekki.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun tolkapóns á meðgöngu. Því ætti ekki að nota Tasmar á meðgöngu nema hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Í dýrarannsóknum barst tolkapón í móðurmjólk.

Ekki er vitað hvort óhætt sé að gefa ungbörnum tolkapón. Því eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær taka Tasmar.

Frjósemi

Vart varð við eituráhrif á fósturvísa og fóstur í rottum og kanínum eftir að tolkapón hafði verið gefið (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Tasmar á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Við klínískar rannsóknir hefur ekkert komið fram sem bendir til þess að Tasmar hafi óæskileg áhrif á aksturshæfni sjúklinga og hæfni þeirra til að stjórna vélum. Samt skal benda sjúklingum á að aksturshæfni þeirra og hæfni til að stjórna vélum getur skerst vegna einkenna parkinsonsveiki.

Sem COMT hemill er vitað að Tasmar eykur aðgengi levódópa sem gefið er samhliða. Aukning í dópamínvirkni sem fylgir þessu getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem koma fram við meðferð með COMT hemlum. Ráðleggja á sjúklingum sem fá meðferð með levódópa og hafa fundið fyrir syfju og/eða tilvikum um skyndilegan svefn að forðast akstur eða taka þátt í athöfnum þar sem skert einbeiting getur sett þá sjálfa eða aðra í hættu á alvarlegum skaða eða dauða (t.d. stjórnun véla) þar til slík endurtekin tilvik og syfja hafa hætt (sjá einnig kafla 4.4).

4.8 Aukaverkanir

Algengustu aukaverkanirnar tengdar notkun Tasmar sem koma oftar fyrir en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eru skráðar í töfluna hér að neðan. Hins vegar er Tasmar, sem COMT hemill, þekkt fyrir að auka aðgengi levódópa sem gefið er samhliða. Aukning á örvun dópamínvirkni sem þar af leiðir getur leitt til dópamínvirkra aukaverkana sem fram koma eftir meðferð með COMT hemlum. Algengastar af þessum aukaverkunum eru aukin hreyfingatregða, ógleði, uppköst, kviðverkir, yfirlið, aukaverkanir sem tengjast réttstöðublóðþrýstingslækkun, hægðatregða, svefntruflanir, svefnhöfgi, ofskynjanir.

Eina aukaverkunin sem algengt var að ylli meðferðarrofi Tasmar í klínískum rannsóknum var niðurgangur (sjá kafla 4.4).

Mjög algengar (≥1/10) Algengar (≥1/100 til < 1/10) Sjaldgæfar (≥1/1.000 til < 1/100)

Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til < 1/1.000)

Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Reynsla af Tasmar úr slembiröðuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með parkinsonsveiki kemur fram í eftirfarandi töflu þar sem upp eru taldar aukaverkanir sem hugsanlega tengjast Tasmar.

Samantekt á aukaverkunum sem hugsanlega eru taldar tengjast Tasmar, með grófreiknaðri tíðni úr III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu:

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar

Sýking í efri hluta öndunarvegs

sníkjudýra

 

 

Geðræn vandamál

Mjög algengar

Svefnröskun

 

 

Óhóflegir draumar

 

 

Svefnhöfgi

 

 

Ringlun

 

 

Ofskynjanir

 

Mjög sjaldgæfar

Hvatastjórnunarraskanir*(Aukin kynhvöt,

 

 

kynlífsfíkn, spilafíkn, eyðslu- eða

 

 

kaupfíkn, lotugræðgi, matarfíkn (sjá

 

 

kafla 4.4))

Taugakerfi

Mjög algengar

Hreyfingatregða

 

 

Vöðvaspennutruflun

 

 

Höfuðverkur

 

 

Sundl

 

 

Svefnhöfgi

 

 

Aukaverkanir tengdar réttstöðu-

 

 

blóðþrýstingslækkun

 

Mjög sjaldgæfar

Einkennasamband illkynja

 

 

sefunarheilkennis (sjá kafla 4.4)

 

Algengar

Vanhreyfni

 

 

 

 

 

Yfirlið

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

 

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Niðurgangur

 

Algengar

Uppköst

 

 

Hægðatregða

 

 

Munnþurrkur

 

 

Kviðverkur

 

 

Meltingartruflanir

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

Lystarleysi

Húð og undirhúð

Algengar

Aukin svitamyndun

Nýru og þvagfæri

Algengar

Litarbreytingar á þvagi

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Brjóstverkur

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

Inflúensulík einkenni

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Lifrarfrumuskaði, hefur leitt til dauða í

 

 

mjög sjaldgæfum tilfellum (sjá kafla 4.4)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Hækkun á alanín amínótransferasa (ALT)

*: Aukaverkanir þar sem tíðni er ekki fengin úr klínískum rannsóknum (þ.e. þar sem tiltekin aukaverkun kom ekki fram í klínískum rannsóknum en hefur eingöngu verið greint frá eftir markaðssetningu) eru merktar með stjörnu (*), og tíðniflokkur hefur verið reiknaður út frá viðmiðunarreglum Evrópusambandsins.

Hækkun á alanín amínótransferasa

Hækkanir á alanínamínótransferasa (ALT) sem námu yfir þreföldum efri mörkum þess sem eðlilegt er komu fyrir hjá 1% sjúklinga sem fengu Tasmar 100 mg þrisvar á dag og 3% sjúklinga á 200 mg þrisvar á dag. Hækkanir voru u.þ.b. tvisvar sinnum líklegri hjá konum. Hækkanirnar komu venjulega fram 6 til 12 vikum frá upphafi meðferðar og tengdust engum klínískum einkennum. Í um helmingi tilvika fóru gildi transamínasa sjálfkrafa aftur að upphafsgildum, þótt sjúklingar héldu meðferðinni með Tasmar áfram. Hvað varðar hinn helminginn fóru transamínasagildi aftur í það horf sem þau voru fyrir meðferð þegar hún var stöðvuð.

Lifrarfrumuskaði

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik um alvarlegan lifrarfrumuskaða sem olli dauða eftir að lyfið var markaðssett (sjá kafla 4.4).

Einkennasamband illkynja sefunarheilkennis

Tilkynnt hefur verið um einstök tilvik um sjúklinga með einkenni sem bentu til einkennasambands illkynja sefunarheilkennis, NMS (sjá kafla 4.4), eftir að dregið var úr meðferð með Tasmar eða hún stöðvuð og eftir að meðferð með Tasmar var hafin jafnhliða því sem marktækt var dregið úr öðrum samhliða lyfjum með dópamínvirkni. Að auki hefur orðið vart við rákvöðvalýsu í kjölfar NMS eða alvarlegrar hreyfingatregðu.

Litabreyting á þvagi: Tolkapón og umbrotsefni þess eru gul og geta valdið hættulausri litarstyrkingu á þvagi sjúklings.

Hvatastjórnunarraskanir: Spilafíkn, aukin kynhvöt, kynlífsfíkn, eyðslu- eða kaupfíkn, lotugræðgi og matarfíkn getur komið fram hjá sjúklingum á meðferð með dópamínörvum og/eða öðrum dópamínvirkum lyfjum, eins og Tasmar, ásamt levódópa (sjá kafla 4.4 „Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun“).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um einstök tilvik af ofskömmtun með tolkapón töflum, annað hvort fyrir slysni eða vísvitandi. Hins vegar voru klínískar aðstæður þessa tilfella svo mismunandi að ekki er hægt að draga saman almenna niðurstöðu af þessu tilfellum.

Stærsti skammtur af tolkapóni sem mönnum var gefinn var 800 mg þrisvar á dag, með og án samhliða levódópagjafar, í einnar viku rannsókn hjá rosknum, heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hæsta þéttni tolkapóns í plasma við þann skammt var að meðaltali 30 µg/ml (samanborið við 3 og 6 µg/ml við 100 mg og 200 mg af tolkapóni þrisvar á dag, hvorum skammti um sig). Ógleði, uppköst og sundl komu fyrir, einkum ef levódópa var gefið samhliða.

Meðferð ofskömmtunar: Ráðlagt er að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús. Mælt er með almennri stuðningsmeðferð. Vegna eðlis- og efnafræðilegra eiginleika efnasambandsins er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við parkinsonsveiki, önnur dópamínvirk lyf, ATC flokkur: N04BX01

Verkunarháttur:

Tolkapón er sérhæfður og afturkræfur katekól-O-metýl-transferasa (COMT) hemill sem er virkur við inntöku. Sé lyfið gefið samhliða levódópa og arómatískum amínósýrudekarboxýlasahemli (AADC-I), leiðir það til stöðugri plasmaþéttni levódópa með því að minnka umbrot levódópa í 3-metoxý-4- hýdroxý-L-fenýlalanín (3-OMD).

Mikil þéttni 3-OMD í plasma hefur verið tengd slæmri svörun við levódópa hjá sjúklingum með parkisonsveiki. Tolkapón dregur verulega úr myndun 3-OMD.

Lyfhrif:

Rannsóknir á heilbrigðum sjálfboðaliðum hafa sýnt að tolkapón hamlar afturkræft virkni COMT í rauðum blóðkornum í mönnum eftir inntöku. Beint samband er milli hömlunarinnar og plasmaþéttni tolkapóns. Með 200 mg af tolkapóni er hámarkshömlun á virkni COMT í rauðu blóðkornunum að meðaltali yfir 80%. Meðan 200 mg af Tasmar eru gefin þrisvar á dag, er lágmarkshömlun á virkni COMT í rauðu blóðkornunum 30% til 45%, án þolmyndunar.

Skammvinn hækkun COMT virkninnar í rauðu blóðkornunum í gildi hærri en fyrir meðferðina sást eftir að hætt var að gefa tolkapón. Rannsókn á sjúklingum með parkinsonsveiki staðfesti þó að eftir að meðferðinni var hætt, varð engin marktæk breyting á lyfjahvörfum levódópa eða svörun sjúklingsins gagnvart levódópa miðað við gildi frá því fyrir meðferðina.

Þegar Tasmar er gefið með levódópa, eykur það hlutfallslegt aðgengi (AUC) levódópa um það bil tvöfalt. Þetta stafar af minni úthreinsun L-dópa sem veldur lengingu á endanlegum helmingunartíma brotthvarfs (t1/2) levódópa. Almennt hafði það ekki áhrif á hæstu meðalþéttni levódópa í plasma (Cmax) og hvenær hún kemur fram (tmax). Áhrifin hefjast eftir fyrstu gjöf. Rannsóknir á heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum með parkinsonsveiki hafa staðfest að hámarksáhrif nást með 100 -

200 mg af tolkapóni. Plasmaþéttni 3-OMD minnkaði greinilega og í réttu hlutfalli við skammtastærð ef tolkapón var gefið samhliða levódópa/AADC-I (arómatískum amínósýrudekarboxýlasahemli) (benserazíð eða karbídópa).

Áhrif tolkapóns á lyfjahvörf levódópa eru áþekk hvað varðar öll lyfjaform levódópa/benserazíðs og levódópa/karbídópa; þau eru óháð levódópa skammtinum, levódópa/AADC-I (benserazíð eða karbídópa) hlutfallinu og notkun forðalyfja.

Verkun og Öryggi:

Ítvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hefur verið sýnt fram á um það bil 20% til 30% marktæka styttingu á tímalengd einkennanna (OFF-time) og áþekka lengingu á einkennalausum tíma (ON-time), samfara vægari einkennum hjá sjúklingum með sveiflukenndar hreyfingar sem fengu Tasmar. Almennt virknimat rannsóknarmanna benti jafnframt til marktæks bata (improvement).

Ítvíblindri rannsókn var Tasmar borið saman við entakapón hjá sjúklingum með Parkinsonssjúkdóm sem höfðu einkenni (OFF time) í a.m.k. 3 klukkustundir á dag þótt þeir væru á ákjósanlegustu (optimal) levódópameðferð. Aðal mælikvarði á verkun var hlutfall þeirra sjúklinga þar sem einkennalaus tími (ON time) jókst um meira en 1 klukkustund (sjá töflu 1).

Tafla 1 Fyrsti endapunktur og aukaendapunktur í tvíblindri rannsókn

 

Entakapón

Tolkapón

p gildi

95% CI

 

N=75

N=75

 

 

Fyrsti endapunktur

 

 

 

 

Fjöldi (hlutfall) með svörun sem nam

 

 

 

 

≥ 1 klst. af einkennalausum tíma

32 (43%)

40 (53%)

p=0,191

-5,2;26,6

Auka endapunktur

 

 

 

 

Fjöldi (hlutfall) með meðal eða

 

 

 

 

greinilegan bata

19 (25%)

29 (39%)

p=0,080

-1,4;28,1

Fjöldi (hlutfall) með bata samkvæmt

 

 

 

 

fyrsta- og aukaendapunkti

13 (17%)

24 (32%)

Á ekki við

Á ekki við

5.2 Lyfjahvörf

Við meðferðarskammta eru lyfjahvörf tolkapóns línuleg og óháð samhliða gjöf levódópa/AADC-I (benserazíð eða karbídópa).

Frásog: Tolkapón frásogast hratt og er tmax um það bil 2 klukkustundir. Heildaraðgengi eftir gjöf til inntöku er um það bil 65%. Tolkapón hleðst ekki upp þegar 100 eða 200 mg eru gefin þrisvar á dag. Við þessa skammta er Cmax um það bil 3 og 6 µg/ml, fyrir hvorn skammt um sig. Matur tefur frásog tolkapóns og dregur úr því, en hlutfallslegt aðgengi skammts af tolkapóni sem tekinn er með mat er samt 80% til 90%.

Dreifing: Dreifingarrúmmál (Vss) tolkapóns er lítið (9 l). Tolkapón dreifist ekki víða um vefi vegna þess hversu mjög það binst plasmapróteinum (>99,9%). Tilraunir in vitro hafa sýnt að tolkapón binst einkum abúmíni í sermi.

Umbrot/brotthvarf: Tolkapón umbrotnar nær algjörlega áður en það skilst út og aðeins mjög lítið (0,5% af skammtinum) finnst óbreytt í þvagi. Helsta umbrotsleið tolkapóns er tenging í óvirkt glúkúroníð. Auk þess metýlerar COMT efnið og breytir því í 3-O-metýl-tolkapón og cytókróm P450 3A4 og P450 2A6 breyta því í prímeran alkóhól (hýdroxýlerar metýlhópinn), sem oxast síðan í karboxýlsýru. Afoxun í meint amín og eftirfarandi N-acetýlering kemur fyrir í minna mæli. Eftir gjöf til inntöku skilst 60% af umbrotsefnum lyfsins út með þvagi og 40% með saur.

Tolkapón er lyf með lítið útdráttarhlutfall (útdráttarhlutfall = 0,15) og hreinsast það í meðallagi hratt út úr líkamanum með úthreinsun sem nemur um 7 l/klst. Helmingunartími (t 1/2) fyrir tolkapón er um það bil 2 klukkustundir.

Skert lifrarstarfsemi: Vegna hættu á lifrarskemmdum sem komu fram eftir að Tasmar var markaðssett er lyfið ekki ætlað sjúklingum með lifrarsjúkdóm eða hækkuð lifrarensím. Rannsókn á sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur sýnt að fremur vægir lifrarsjúkdómar án skorpulifrar hafa engin áhrif á lyfjahvörf tolkapóns. Hjá sjúklingum með væga skorpulifur, minnkaði þó úthreinsun óbundins tolkapóns um næstum 50%. Þessi minnkun getur tvöfaldað meðalþéttni óbundins lyfs.

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf tolkapóns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Þó hafa tengsl nýrnastarfsemi og lyfjahvarfa tolkapóns verið rannsökuð með því að notast við lyfjahvörf sjúklingahópa meðan á klínískum rannsóknum stóð. Upplýsingar um meira en 400 sjúklinga hafa staðfest að á stóru bili kreatínínúthreinsunar (30-130 ml/mín.) hefur nýrnastarfsemi ekki áhrif á lyfjahvörf tolkapóns. Þetta má skýra með því að aðeins örlítið af óbreyttu tolkapóni skilst út með þvagi og helsta umbrotsefni tolkapóns, glúkúroníð þess, skilst bæði út með þvagi og galli (saur).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eituráhrifum eftir endurtekna skammta, eituráhrifum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eituráhrifum á æxlun.

Krabbameinsvaldandi áhrif, stökkbreytandi áhrif : Í 24 mánaða rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum sem fengu meðalstóra og stóra skammta af tolkapóni höfðu 3% og 5% í hvorum hóp fengið nýrnaþekjuæxli (kirtilæxli eða þekjuvefskrabbamein). Hins vegar komu engin einkenni eituráhrifa á nýru fram hjá hópi sem fékk litla skammta. Vart varð við aukna tíðni kirtlakrabbameina í legi hjá rottum sem fengu stóra skammta í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum. Ekki fundust svipuð krabbameinsvaldandi áhrif á nýru við rannsókn á músum eða hundum.

Stökkbreytandi áhrif: Sýnt var fram á að tolkapón hefur ekki eituráhrif á erfðaefni í stökkbreytingarannsóknum yfirleitt.

Skaðleg áhrif á frjósemi: Sýnt var fram á að tolkapón var hvorki vansköpunarvaldur né hafði það áhrif sem máli skiptu á frjósemi þegar það var gefið eitt sér.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Kalsíum hýdrógen fosfat (vatnsfrítt) Örkristallaður sellulósi

Póvídón K30

Natríum sterkju glýkollat Laktósi

Talkúm Magnesíum sterat.

Filmuhúð:

Hýdroxýprópýlmetýlsellulósi

Talkúm

Gult járnoxíð

Etýlsellulósi

Títan tvíoxíð

Tríacetín

Natríum lárýl súlfat.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við

6.3 Geymsluþol

5 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engar sérstakar varúðarreglur um geymslu.

6.5 Gerð íláts og innihald

Tasmar fæst í PVC/PE/PVDC þynnupakkningum (í pakkningastærðunum 30 og 60 filmuhúðaðar töflur) og í hunangslitum glerglösum án þurrkefnis (í pakkningastærðunum 30, 60 og 100 filmuhúðaðar töflur).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrimæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Svíþjóð

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 27. ágúst 1997

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. ágúst 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21 júlí, 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf