Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTelzir
ATC-kóðiJ05AE07
Efnifosamprenavir calcium
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited  

1.HEITI LYFS

Telzir 700 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 700 mg af fosamprenavíri, sem fosamprenavírkalsíum (samsvarandi um það bil 600 mg af amprenavíri).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Bleikar, filmuhúðaðar, ílangar, tvíkúptar töflur, merktar með GXLL7 á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Telzir, ásamt litlum skömmtum af rítónavíri, er ætlað til meðferðar gegn sýkingu af Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) hjá fullorðnum, unglingum og börnum 6 ára og eldri, í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum.

Hjá fullorðnum með miðlungsmikla reynslu af retróveirulyfjum, hefur ekki verið sýnt fram á að Telzir ásamt litlum skömmtum af rítónavíri sé jafnvirkt og lópínavír/rítónavír. Engar samanburðarannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum eða unglingum.

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á notkun Telzir ásamt litlum skömmtum af rítónavíri hjá sjúklingum sem fengið hafa mikla retróveirulyfjameðferð áður.

Hjá sjúklingum sem hafa reynslu af meðferð með próteasahemlum ætti að byggja val á Telzir á einstaklingsbundnum prófunum á veiruónæmi og fyrri meðferð (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Telzir má aðeins gefa ásamt litlum skömmtum af rítónavíri til að auka virkni amprenavírs og í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum. Því er nauðsynlegt er að kynna sér samantekt á eiginleikum rítónavírs áður en meðferð með Telzir er hafin.

Meðferð skal hafin af lækni sem hefur reynslu af meðferð HIV-sýkinga.

Fosamprenavír er forlyf amprenavírs og það má ekki gefa samhliða öðrum lyfjum sem innihalda amprenavír.

Leggja skal áherslu á mikilvægi þess að ráðlagðri meðferðaráætlun sé fylgt, við alla sjúklinga.

Gæta skal varúðar ef gefnir eru hærri skammtar af Telzir með rítónavíri en ráðlagðir eru hér á eftir ( sjá kafla 4.4).

Telzir tafla er til inntöku. Telzir töflu má taka með eða án fæðu.

Telzir fæst einnig sem mixtúra, fyrir sjúklinga sem ekki geta kyngt töflum og fyrir börn léttari en 39 kg (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Telzir mixtúru).

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur er 700 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri tvisvar á dag.

Börn frá 6 ára aldri

Hjá börnum sem eru a.m.k. 39 kg að þyngd og geta gleypt töflur má nota fullorðinsskammtinn af Telzir töflu, 700 mg tvisvar á dag, ásamt rítónavíri 100 mg tvisvar á dag.

Hjá börnum sem eru innan við 39 kg að þyngd er ráðlagt að nota Telzir mixtúru, til að fá sem nákvæmasta skömmtun hjá börnum miðað við líkamsþyngd (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Telzir mixtúru).

Börn yngri en 6 ára

Notkun Telzir ásamt rítónavíri er ekki ráðlögð hjá börnum yngri en 6 ára vegna ófullnægjandi upplýsinga um lyfjahvörf, öryggi og veiruhamlandi svörun (sjá kafla 5.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Lyfjahvörf fosamprenavírs hafa ekki verið rannsökuð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2). Því er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi þennan sjúklingahóp.

Skert nýrnastarfsemi

Aðlögun skammta er ekki talin nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir fullorðna með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi: 5-6) er ráðlagður skammtur 700 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag, ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag.

Fyrir fullorðna með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi:7-9) er ráðlagður skammtur 450 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag, ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag. Þessi skammtaaðlögun hefur ekki verið metinn í klínískri rannsókn, en áætluð með framreikningi (sjá kafla 5.2). Þar sem ekki er hægt að fá þennan skammt á töfluformi skal meðhöndla þessa sjúklinga með fosamprenavírmixtúru.

Hjá fullorðnum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi: 10-15): Gæta skal varúðar við notkun fosamprenavírs og minni skammtar notaðir, 300 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag. Þar sem ekki er hægt að fá þennan fosamprenavírskammt á töfluformi skal meðhöndla þessa sjúklinga með fosamprenavírmixtúru.

Þrátt fyrir þessa aðlögun á skömmtum hjá fullorðnum með skerta lifrarstarfsemi gæti þéttni amprenavírs og/eða rítónavírs í plasma hjá sumum sjúklingum, almennt verið hærri eða lægri en vænta mætti, borið saman við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, vegna meiri breytileika á milli sjúklinga (sjá kafla 5.2) og því er ráðlagt að náið eftirlit sé haft með öryggi og veirufræðilegri svörun.

Ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammta hjá börnum og unglingum með skerta lifrarstarfsemi þar sem engar rannsóknir hafa farið fram hjá þessum aldurshópi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir fosamprenavíri, amprenavíri eða rítónavíri, eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Telzir má ekki gefa samliða lyfjum með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni fyrir cýtókróm P450 3A4 (CYP3A4), s.s. alfúzósín, amíódarón, astemízól, beprídíl, císapríð, díhýdróergotamín, ergotamín, pímózíð, quetíapín, kínidín, terfenadín, mídazólam til inntöku (um varúð við gjöf mídazólams á formi stungulyfs, sjá kafla 4.5), tríazólam til inntöku, síldenafíl sem notað er til meðferðar við lungnaháþrýstingi (sjá kafla 4.4 og 4.5 varðandi notkun síldenafíls hjá sjúklingum með stinningarvandamál).

Ekki má gefa paritaprevír samhliða fosamprenavíri/rítónavíri þar sem gert er ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir paritaprevíri og þar sem klínískar upplýsingar um mat á umfangi þessarar aukningar liggja ekki fyrir (sjá kafla 4.5).

Telzir má ekki nota samhliða simvastatíni eða lóvastatíni, vegna aukinnar plasmaþéttni lóvastatíns og simvastatíns, sem getur aukið hættuna á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Telzir ásamt rítónavíri má ekki gefa samhliða lyfjum með þröngt lækningabil, sem eru verulega háð umbroti fyrir tilstilli CYP2D6, s.s. flekaíníð og própafenón (sjá kafla 4.5).

Ekki má nota rífampicín samhliða Telzir ásamt litlum skammti af rítónavíri (sjá kafla 4.5).

Náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) má ekki nota með Telzir vegna hættu á minnkaðri blóðþéttni og minnkuðum klínískum áhrifum amprenavírs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Gera skal sjúklingum ljóst að meðferð með Telzir, eða hvaða önnur meðferð með retróveirulyfjum sem er, læknar ekki HIV-sýkingu og að þeir geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar.

Fosamprenavír inniheldur súlfónamíðhluta. Tilhneiging til krossofnæmis milli lyfja í súlfónamíðflokki og fosamprenavírs er óþekkt. Í grunnrannsóknum (pivotal) á Telzir, hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri, var ekkert sem benti til aukinnar hættu á útbrotum hjá sjúklingum sem höfðu fengið súlfónamíðofnæmi í samanburði við þá sem ekki höfðu þekkt súlfónamíðofnæmi.

Gjöf 700 mg af Telzir tvisvar á dag samhliða rítónavír skömmtum sem eru stærri en 100 mg tvisvar á dag hefur ekki verið metin klínískt. Notkun stærri skammta af rítónavíri gæti haft áhrif á öryggi notkunar þessarar samsetningar og er því ekki ráðlögð.

Lifrarsjúkdómar

Telzir, ásamt rítónavíri, skal nota með varúð og í minni skömmtum hjá fullorðnum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru á samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á alvarlegum og hugsanlega lífshættulegum aukaverkunum á lifur. Vinsamlegast hafið einnig viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs til hliðsjónar þegar um samhliða retróveirulyfjameðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða.

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur. Þess vegna ætti að hafa hefðbundið eftirlit með þeim. Ef lifrarsjúkdómur versnar hjá þessum sjúklingum verður að íhuga hlé á meðferð eða hætta meðferð.

Lyf – milliverkanir

Notkun Telzir samhliða halófantríni eða lídókaíni (ekki staðdeyfing) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

PDE5-hemlar notaðir til meðferðar við stinningarvandamálum: Notkun Telzir samhliða PDE5- hemlum (t.d. síldenafíli, tadalafíli, vardenafíli) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Talið er að notkun Telzir ásamt rítónavíri í lágum skömmtum, samhliða þessum lyfjum, muni auka verulega þéttni þeirra og geti valdið aukaverkunum tengdum PDE5-hemlum, svo sem lágþrýstingi, sjóntruflunum og sístöðu (sjá kafla 4.5). Athugið að ekki má gefa Telzir ásamt lágum skömmtum af rítónavíri, samhliða síldenafíli sem notað er til meðferðar við lungnaháþrýstingi (sjá kafla 4.3).

Minnkun rífabútínskammta um a.m.k. 75% er ráðlögð þegar það er gefið samhliða Telzir ásamt rítónavíri. Nauðsynlegt getur verið að minnka skammta enn frekar (sjá kafla 4.5).

Þar sem aukin hætta getur verið á hækkunum á lifrartransamínasa, auk þess sem hormónagildi gætu breyst, við samhliða gjöf fosamprenavírs, rítónavírs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku, er mælt með því að konur á barneignaraldri noti annars konar getnaðarvarnir, án hormóna (sjá kafla 4.5).

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða gjöf fosamprenavírs og rítónavírs með estrógenum og/eða prógestógenum þegar um uppbótarmeðferðir með hormónum er að ræða. Verkun og öryggi þessara meðferða, með fosamprenavíri og rítónavíri, hefur ekki verið staðfest.

Krampastillandi lyf (karbamazepín, fenóbarbital) ætti að nota með varúð. Telzir getur haft minni verkun, vegna lækkaðrar blóðþéttni amprenavírs, hjá sjúklingum sem taka það samhliða þessum lyfjum (sjá kafla 4.5).

Mælt er með eftirliti með lækningalegri þéttni ónæmisbælandi lyfja (cýklósporíns, takrólímus og rapamýcíns) þegar þau eru gefin samhliða Telzir (sjá kafla 4.5).

Mælt er með eftirliti með lækningalegri þéttni þríhringlaga geðdeyfðarlyfja (t.d. desipramíns og nortriptylíns) þegar þau eru gefin samhliða Telzir (sjá kafla 4.5).

Þegar warfarín eða önnur segavarnarlyf til inntöku eru gefin samhliða Telzir er mælt með auknu eftirliti með INR (International Normalized Ratio) (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Telzir með rítónavíri og flútíkasóns eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á almennum (systemic) barksteraáhrifum, að meðtöldu Cushings-heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Lifrarbólgu C (HCV) veirulyf með beina verkun á veirur: Þegar lifrarbólgu C veirulyf með beina verkun á veirur umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 eða sem eru CYP3A4 virkjar/hemlar eru gefin samhliða fosamprenavíri/rítónavíri er gert ráð fyrir breyttri pasmaþéttni lyfjanna vegna hömlunar eða virkjunar CYP3A4 ensímvirkni (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Útbrot/viðbrögð í húð

Flestir sjúklingar sem fá væg eða miðlungsmikil útbrot geta haldið áfram að taka Telzir. Viðeigandi andhistamín (t.d. cetirízíndíhýdróklóríð) geta dregið úr kláða og flýtt fyrir því að útbrotin hverfi. Alvarleg og lífshættuleg viðbrögð í húð, þ.á m. Stevens-Johnson-heilkenni, voru skráð hjá innan við 1% sjúklinga sem tóku þátt í klínískri þróun lyfsins. Meðferð með Telzir skal hætt til frambúðar ef um alvarleg útbrot eða miðlungsmikil útbrot ásamt almennum einkennum eða einkennum frá slímhúð er að ræða (sjá kafla 4.8).

Sjúklingar með dreyrasýki

Auknar blæðingar, þ.á m. sjálfkrafa blæðingar í húð (haematoma) og blæðingar í liði hafa verið skráðar hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem fengið hafa meðferð með próteasahemlum. Hjá sumum sjúklingum var gjöf storkuþáttar VIII nauðsynleg. Í meira en helmingi skráðra tilfella var meðferð með próteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju hafi henni verið hætt. Grunur leikur á því að um orsakatengsl sé að ræða, þrátt fyrir að verkunarhátturinn hafi ekki verið skýrður. Því skal upplýsa sjúklinga með dreyrasýki um möguleika á auknum blæðingum.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome):

Hjá HIV-smituðum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves -sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þegar fosamprenavír og rítónavír eru gefin samtímis geta milliverkanir af völdum rítónavírs verið yfirgnæfandi þar sem rítónavír er öflugri CYP3A4-hemill. Því er vísað til nánari upplýsinga um ávísun rítónavírs áður en meðferð með Telzir ásamt rítónavíri er hafin. Rítónavír hamlar einnig CYP2D6 en ekki eins mikið og CYP3A4. Rítónavír örvar CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 og glúkúrónósýl-transferasa.

Að auki eru bæði amprenavír, hið virka umbrotsefni fosamprenavírs, og rítónavír fyrst og fremst umbrotin í lifur fyrir tilstilli CYP3A4. Því geta öll lyf sem annað hvort umbrotna eftir þessu ferli eða hafa áhrif á virkni CYP3A4 haft áhrif á lyfjahvörf amprenavírs og rítónavírs. Á sama hátt getur gjöf fosamprenavírs ásamt rítónavíri haft áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja sem umbrotna eftir þessu ferli.

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum.

Nema að annað sé tekið fram hafa rannsóknir sem tilgreindar eru hér á eftir verið framkvæmdar með ráðlögðum skömmtum af fosamprenavíri/rítónavíri (þ.e. 700/100 mg tvisvar á dag) og milliverkanir voru metnar við jafnvægi þar sem lyfin voru gefin í 10 til 21 dag.

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

Margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

RETRÓVEIRULYF

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru

 

 

núkleósíð:

 

 

 

 

 

Efavírenz

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á

600 mg einu sinni á dag

milliverkun hefur sést.

skammtaaðlögun.

 

 

 

Nevírapín

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á

200 mg tvisvar á dag

milliverkun hefur sést.

skammtaaðlögun.

 

 

 

Etravírín

Amprenavír AUC 69%

Þörf getur verið á minnkun

 

Amprenavír Cmin 77%

skammta fyrir Telzir (með

(Rannsókn með 8 sjúklingum)

Amprenavír Cmax 62%

því að nota mixtúru).

 

 

 

Etravírín AUC ↔a

 

 

Etravírín Cmina

 

 

Etravírín Cmaxa

 

 

a Byggt á samanburði við eldri

 

 

niðurstöður.

 

 

 

 

Núkleósíða-

 

 

/núkleótíðabakritahemlar:

 

 

 

 

 

Abacavír

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á

Lamivúdín

klínískt mikilvægum

skammtaaðlögun.

Zídóvúdín

milliverkunum.

 

Rannsókn framkvæmd með

 

 

amprenavíri.

 

 

Engar milliverkanarannsóknir

 

 

með fosamprenavíri/rítónavíri.

 

 

 

 

 

Dídanósín-tuggutafla

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á aðskilnaði

 

klínískt mikilvægum

skammta eða

Engar milliverkanarannsóknir.

milliverkunum.

skammtaaðlögun (sjá

 

 

sýrubindandi lyf).

 

 

 

Dídanósín, sýruþolið hylki

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á

 

klínískt mikilvægum

skammtaaðlögun.

Engar milliverkanarannsóknir.

milliverkunum.

 

 

 

 

Tenófóvír

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á

300 mg einu sinni á dag

milliverkun hefur sést.

skammtaaðlögun.

 

 

Próteasahemlar:

Samkvæmt núgildandi meðferðarleiðbeiningum er almennt ekki mælt með tvíhliða meðferð með próteasahemlum.

Lópínavír/rítónavír

Lópínavír: Cmax 30%

Samhliða notkun er ekki

400 mg/100 mg

Lópínavír: AUC 37%

ráðlögð.

tvisvar á dag

Lópínavír: Cmin 52%

 

 

Amprenavír: Cmax 58%

 

 

Amprenavír: AUC 63%

 

 

Amprenavír: Cmin 65%

 

 

Lópínavír: Cmax *

 

 

Lópínavír: AUC *

 

 

Lópínavír: Cmin *

 

 

* samanborið við

 

 

lópínavír/rítónavír 400 mg/100 mg

 

 

tvisvar á dag

 

Lópínavír/rítónavír

Amprenavír: Cmax 13%*

 

Amprenavír: AUC 26%*

 

533 mg/133 mg tvisvar á dag

 

Amprenavír: Cmin 42 %*

 

 

 

 

* samanborið við

 

(Telzir 1400 mg tvisvar á dag

fosamprenavír/rítónavír

 

 

700 mg/100 mg tvisvar á dag

 

 

(Blönduð CYP3A4-örvun/hömlun,

 

 

Pgp-örvun)

 

Indínavír

 

Ekki er hægt að gefa neinar

Saquínavír

 

skammtaleiðbeiningar.

Nelfínavír

 

 

Engar milliverkanarannsóknir.

 

 

 

 

 

Atazanavír

Atazanavír: Cmax 24%*

Engin þörf á

 

Atazanavír: AUC 22%*

skammtaaðlögun.

300 mg einu sinni á dag

Atazanavír: Cmin*

 

 

*samanborið við

 

 

atazanavír/rítónavír

 

 

300 mg/100 mg einu sinni á dag

 

 

Amprenavír: Cmax

 

 

Amprenavír: AUC

 

 

Amprenavír: Cmin

 

 

 

 

Samrunahemlar:

Raltegravír

Fastandi ástand

Ekki er mælt með samhliða

 

 

notkun. Útsetning og Cmin

400 mg tvisvar á dag

Amprenavír:

hafa reynst marktækt minni

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

fyrir bæði amprenavír og

 

AUC 16% (-36%; +8%)

raltegravír (sérstaklega með

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

mat), sem getur leitt til þess

 

 

að meðferðin bregst

 

Raltegravír:

veirufræðilega hjá

 

sjúklingum.

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Með mat

 

 

Amprenavír:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravír:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravír

Dolutegravír

Á grundvelli upplýsinga úr

 

 

klínískum gögnum varðandi

50 mg einu sinni á dag

Cmax 24%

tengsl milli útsetningar og

 

AUC 35%

svörunar er ekki mælt með

 

Cτ 49%

skammtaaðlögun fyrir

 

 

fosamprenavír eða

 

Amprenavír: Cmax

dolutegravír. Nauðsynlegt er

 

Amprenavír: AUC

að gæta varúðar og er

 

Amprenavír: Cmin

nákvæmt eftirlit ráðlagt

 

þegar þessi samsetning er

 

 

 

 

notuð hjá sjúklingum sem eru

 

 

ónæmir fyrir

 

 

integrasahemlum.

CCR5-viðtakahemlar

 

 

 

 

 

Maravíroc

Maravíroc: AUC12 2,49

Samhliða notkun er ekki

 

Maravíroc: Cmax 1,52

ráðlögð. Veruleg lækkun á

300 mg tvisvar á dag

Maravíroc: C12 4,74

Cmin fyrir amprenavír sem

 

 

kom fram getur leitt til þess

 

Amprenavír: AUC12 0,65

að meðferðin bregst

 

Amprenavír: Cmax 0,66

veirufræðilega hjá

 

Amprenavír: C12 0,64

sjúklingum.

 

 

 

Ritónavír AUC12 0,66

 

 

Ritónavír Cmax 0,61

 

 

Ritónavír C12 0,86

 

Lyf gegn lifrarbólguveiru C

 

 

 

 

 

Telaprevír

Amprenavír ↓

Ekki ráðlögð

 

 

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(lyfjahvarfaupplýsingar fyrir

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

telaprevír úr samantekt á

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

eiginleikum lyfs)

 

 

 

Telaprevír

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Verkunarmáti óþekktur

 

 

 

 

Boceprevír

Ekki rannsakað.

Ekki ráðlögð

 

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

 

HIV-próteasahemlum og

 

 

boceprevíri benda til að samhliða

 

 

notkun fosamprenavírs/rítónavírs

 

 

og boceprevírs geti leitt til þess að

 

 

þéttni fosamprenavírs og

 

 

boceprevírs verði undir

 

 

lækningagildum.

 

Simeprevír

Ekki rannsakað.

Ekki ráðlögð

Daclatasvír

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

 

HIV-próteasahemlum og

 

 

simeprevíri eða daclatasvíri benda

 

 

til að samhliða notkun

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs geti

 

 

aukið útsetningu fyrir simeprevíri

 

 

eða daclatasvíri í plasma vegna

 

 

CYP3A4 ensímhömlunar.

 

Paritaprevír

Ekki rannsakað.

Frábending (sjá kafla 4.3).

(í samsetningu með rítónavíri

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

og ombitasvíri og gefið

HIV-próteasahemlum og

 

samhliða dasabuvíri)

paritaprevíri/rítónavíri/ombitasvíri

 

 

+/- dasabuvírs benda til að

 

 

samhliða notkun

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs og

 

 

paritaprevírs/rítónavírs/ombitasvírs

 

 

+/- dasabuvírs geti aukið útsetningu

 

 

fyrir paritaprevíri í plasma vegna

 

 

CYP3A4 ensímhömlunar og stærri

 

 

skammts rítónavírs.

 

LYF VIÐ HJART-

SLÁTTARTRUFLUNUM

Amíódarón

Amíódarón: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Bepridíl

Bepridíl: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

Quínídín

Quínídín: líklegt

lífshættulegum viðbrögðum

Flekaíníð

 

eins og hjartsláttartruflunum.

Própafenón

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Flekaíníð: líklegt

 

 

Própafenón: líklegt

 

 

(CYP2D6-hömlun vegna

 

 

rítónavírs)

 

ERGOTAFLEIÐUR

 

 

 

 

 

Díhýdróergotamín

Dihýdróergotamín: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Ergotamín

Ergonóvín: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

Ergonóvín

Ergotamín: líklegt

lífshættulegum viðbrögðum

Metýlergonóvín

Metýlergonóvín: líklegt

eins og bráðri ergoteitrun,

 

 

sem einkennist af

 

(CYP3A4-hömlun vegna

útæðakrampa og

 

súrefnisþurrð í útlimum og

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

öðrum vefjum.

 

 

LYF SEM HRAÐA

 

 

MAGATÆMINGU

 

 

 

 

 

Císapríð

Císapríð: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

 

 

Hætta á alvarlegum og/eða

 

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum viðbrögðum eins

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

og hjartsláttartruflunum.

 

 

 

ANDHISTAMÍN

 

 

(HISTAMÍN-H1-

 

 

VIÐTAKABLOKKAR)

 

 

Astemízól

Astemízól: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Terfenadín

Terfenadín: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

 

 

lífshættulegum viðbrögðum

 

(CYP3A4-hömlun vegna

eins og hjartsláttartruflunum.

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

GEÐROFSLYF

 

 

(NEUROLEPTIC)

 

 

 

 

 

Pímózíð

Pímózíð: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

 

 

Hætta á alvarlegum og/eða

 

(CYP3A4-hömlun vegna

lífshættulegum viðbrögðum

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

eins og hjartsláttartruflunum.

GEÐROFSLYF

 

 

(ANTIPSYCHOTICS)

 

 

 

 

 

Quetíapín

Þar sem Telzir er CYP3A hemill er

Ekki má nota Telzir samhliða

 

búist við að þéttni quetíapíns

quetíapíni þar sem

 

hækki.

eiturverkanir tengdar

 

 

quetíapíni geta aukist.

 

 

Hækkuð þéttni quetíapíns í

 

 

 

 

plasma getur valdið dái.

SÝKING

 

 

Sýklalyf:

 

 

 

 

 

Klaritrómýcín

Klaritrómýcín: Miðlungs líklegt

Notist með varúð.

Rannsókn framkvæmd með

(CYP3A4-hömlun)

 

amprenavíri.

 

 

Engar milliverkanarannsóknir

 

 

með fosamprenavíri/rítónavíri.

 

 

 

 

 

Erýtrómýcín

Erýtrómýcín: líklegt

Notist með varúð.

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

Lyf gegn mycobacteriaceae-

 

 

tegundum:

 

 

 

 

 

Rífabútín

Rífabútín: Cmax 14%*

Hækkun á 25-O-

150 mg annan hvern dag

Rífabútín: AUC(0-48) *

desasetýlrífabútíni (virku

 

 

umbrotsefni) getur

 

25-O-desasetýlrífabútín: Cmax 6-

hugsanlega leitt til aukinna

 

falt*

rífabútíntengdra

 

25-O-desasetýlrífabútín: AUC(0-

aukaverkana, helst

 

48) 11-falt*

æðahjúpsbólgu.

 

*samanborið við rífabútín 300 mg

Ráðlagt er að minnka

 

einu sinni á dag

 

hefðbundinn

 

 

 

Útsetning fyrir amprenavíri helst

rífabútínskammt um 75 %

 

(þ.e. í 150 mg annan hvern

 

óbreytt samanborið við eldri

 

dag). Frekari minnkun

 

niðurstöður.

 

skammta getur reynst

 

 

 

(Blönduð CYP3A4-örvun/hömlun)

nauðsynleg (sjá kafla 4.4).

 

 

 

 

 

Rífampicín

Amprenavír: AUC 82%

Frábending (sjá kafla 4.3).

600 mg einu sinni á dag

 

 

(Amprenavír án rítónavírs)

Marktækt amprenavír líklegt

Minnkun á AUC fyrir

 

 

amprenavír getur leitt til þess

Engar milliverkanarannsóknir

 

að meðferðin bregst

með fosamprenavíri/rítónavíri

(CYP3A4-örvun vegna

veirufræðilega og ónæmi

 

rífampicíns)

myndast. Við tilraunir til að

 

 

vinna upp á móti minnkaðri

 

 

útsetningu, með því að

 

 

stækka skammta annarra

 

 

próteasahemla með

 

 

rítónavíri, kom í ljós há tíðni

 

 

viðbragða í lifur.

Sveppalyf:

 

 

 

 

 

Ketókónazól

Ketókónazól: Cmax 25%

Stórir skammtar

200 mg einu sinni á dag í fjóra

Ketókónazól: AUC 2,69-falt

(> 200 mg/dag) af

daga

 

ketókónazóli eða ítrakónazóli

 

 

 

 

 

 

Amprenavír: Cmax

eru ekki ráðlagðir.

 

Amprenavír: AUC

 

 

Amprenavír: Cmin

 

Ítrakónazól

Ítrakónazól: líklegt

 

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

SÝRUBINDANDI LYF,

HISTAMÍN-H2

VIÐTAKABLOKKAR OG

PRÓTÓNUPUMPUHEMLAR

Stakur 30 ml skammtur af

Amprenavír: Cmax 35%

Engin þörf á

sýrubindandi mixtúru

Amprenavír: AUC 18%

skammtaaðlögun með

(samsvarandi 3,6 grömmum af

Amprenavír: Cmin (C12h)

sýrubindandi lyfjum,

álhýdroxíði og 1,8 grammi af

 

prótónupumpuhemlum eða

magnesíumhýdroxíði

 

histamín-H2-viðtakablokkum.

(Telzir 1400 mg stakur

 

 

skammtur)

 

 

Ranitidín

Amprenavír: Cmax 51%

 

300 mg stakur skammtur

Amprenavír: AUC 30%

 

(Telzir 1400 mg stakur

Amprenavír: Cmin (C12h)

 

 

 

skammtur)

 

 

Esómeprazól

Amprenavír Cmax

 

20 mg einu sinni á dag

 

Amprenavír AUC

 

 

 

 

Amprenavír Cmin (C12h)

 

 

(Hækkun á sýrustigi (pH) í maga)

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

 

 

 

Fenýtóín

Fenýtóín: Cmax 20%

Ráðlagt er að fylgst sé með

300 mg einu sinni á dag

Fenýtóín: AUC 22%

plasmaþéttni fenýtóíns og

 

Fenýtóín: Cmin 29%

fenýtóínskammturinn aukinn

 

 

eftir því sem þörf krefur.

 

(Væg örvun á CYP3A4 vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Amprenavír: Cmax

 

 

Amprenavír: AUC 20%

 

 

Amprenavír: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenóbarbital

Amprenavír: líklegt

Notist með varúð (sjá

Karbamazepín

 

kafla 4.4).

 

(Væg CYP3A4-örvun)

 

Engar milliverkanarannsóknir.

 

 

 

 

 

Lídókaín

Lídókaín: líklegt

Samhliða notkun er ekki

(almenn útsetning)

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

 

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum aukaverkunum

Engar milliverkanarannsóknir.

fosamprenavírs/rítónavírs)

(sjá kafla 4.4).

 

 

 

Halófantrín

Halófantrín: líklegt

Samhliða notkun er ekki

 

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum aukaverkunum

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

(sjá kafla 4.4).

 

 

 

 

 

PDE5-HEMLAR

Síldenafíl

PDE5-hemlar: líklegt

Samhliða notkun er ekki

Vardenafíl

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

Tadalafíl

(CYP3A4-hömlun vegna

auknum aukaverkunum

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

tengdum PDE5-hemlum,

Engar milliverkanarannsóknir.

 

m.a. of lágum blóðþrýstingi,

 

 

sjóntruflunum og sístöðu (sjá

 

 

lyfjaupplýsingar um

 

 

PDE5-hemla). Sjúklingar

 

 

skulu varaðir við þessum

 

 

hugsanlegu aukaverkunum

 

 

þegar þeir nota PDE5-hemla

 

 

samhliða Telzir/rítónavíri

 

 

(sjá kafla 4.4). Athugið að

 

 

ekki má gefa Telzir ásamt

 

 

lágum skömmtum af

 

 

rítónavíri, samhliða

 

 

síldenafíli sem notað er til

 

 

meðferðar við

 

 

lungnaháþrýstingi (sjá

 

 

kafla 4.3).

STERAR

 

 

TIL INNÖNDUNAR/Í NEF

 

 

 

 

 

Flútíkasónprópíónat

Flútíkasónprópíónat:

Samhliða notkun er ekki

50 µg í nef 4 sinnum á dag) í

 

ráðlögð nema að væntanlegur

7 daga

Innræn kortisólgildi: 86%.

ávinningur af meðferðinni

 

 

vegi þyngra en hættan á

(Rítónavír 100 mg hylki tvisvar

Áhrif mikillar almennrar

almennum barksteraáhrifum

á dag í 7 daga)

útsetningar fyrir flútíkasóni á

(sjá kafla 4.4). Íhuga skal

 

plasmagildi rítónavírs eru óþekkt.

minnkun á skammti

 

 

sykursterans og fylgjast

 

Gera má ráð fyrir meiri áhrifum

grannt með staðbundnum og

 

þegar flútíkasónprópíónat er notað

almennum áhrifum, eða að

 

til innöndunar.

skipta yfir í sykurstera sem er

 

 

ekki hvarfefni fyrir CYP3A4

 

(CYP3A4-hömlun vegna

(t.d. beklómetasón). Ef

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

notkun sykurstera er hætt

 

 

getur þurft að minnka

 

 

skammtinn smám saman yfir

 

 

langt tímabil (sjá kafla 4.4).

 

 

 

ALFA-1-ADRENVIRKIR

 

 

VIÐTAKABLOKKAR

 

 

 

 

 

Alfúzósín

Möguleiki á aukinni þéttni

Ekki má gefaTelzir/rítónavír

 

alfúzósíns, sem getur leitt til

samhliða alfúzósíni (sjá

 

lágþrýstings. Milliverkunin verður

kafla 4.3).

 

með CYP3A4-hömlun af völdum

 

 

fosamprenavírs/ rítónavírs.

 

NÁTTÚRULYF

Jóhannesarjurt (hypericum

Amprenavír líklegt

Náttúruvörur sem innihalda

perforatum)

 

Jóhannesarjurt má ekki nota

 

(CYP3A4-örvun vegna

samhliða Telzir (sjá

 

Jóhannesarjurtar)

kafla 4.3) Ef sjúklingur tekur

 

 

nú þegar Jóhannesarjurt skal

 

 

athuga amprenavír, rítónavír

 

 

og HIV-RNA og hætta

 

 

notkun Jóhannesarjurtar.

 

 

Blóðþéttni amprenavírs og

 

 

rítónavírs getur hækkað

 

 

þegar notkun

 

 

Jóhannesarjurtar er hætt.

 

 

Örvunaráhrifin geta varað í

 

 

a.m.k. 2 vikur eftir að

 

 

meðferð með Jóhannesarjurt

 

 

er hætt.

HMG-COA-

 

 

REDÚKTASAHEMLAR

 

 

 

 

 

Lóvastatín

Lóvastatín: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Simvastatín

 

 

 

Simvastatín: líklegt

Aukin þéttni HMG-CoA-

 

 

redúktasahemla getur

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

hugsanlega valdið

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

vöðvakvilla, m.a.

 

 

rákvöðvalýsu.

 

 

Mælt er með notkun

 

 

pravastatíns eða flúvastatíns

 

 

þar sem umbrot þeirra er ekki

 

 

háð CYP3A4 og ekki er gert

 

 

ráð fyrir milliverkunum við

 

 

próteasahemla.

Atorvastatín

Atorvastatín: Cmax 184%

Ekki skal gefa hærri

10 mg einu sinni á dag í 4 daga

Atorvastatín: AUC 153%

skammta af atorvastatíni en

 

Atorvastatín: Cmin 73%

20 mg/dag, með nánu eftirliti

 

 

með tilliti til

 

Amprenavír: Cmax

atorvastatíneitrunar.

 

Amprenavír: AUC

 

 

Amprenavír: Cmin

 

 

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

 

 

 

Ciklóspórín

Ciklóspórín: líklegt

Örar mælingar, til að tryggja

Rapamýcín

Rapamýcín: líklegt

lækningalega þéttni

Takrólímus

Takrólímus: líklegt

ónæmisbælandi lyfja, eru

 

 

ráðlagðar þar til jafnvægi er

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

náð (sjá kafla 4.4).

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

BENZÓDÍAZEPÍN

Mídazólam

Mídazólam: líklegt (3-4-falt fyrir

Telzir/rítónavír skal ekki

 

mídazólam á formi stungulyfs)

gefið samhliða mídazólami

Engar milliverkanarannsóknir.

 

til inntöku (sjá kafla 4.3) og

 

Byggt á niðurstöðum fyrir aðra

gæta skal varúðar þegar

 

próteasahemla er líklegt að

Telzir/rítónavír er gefið

 

plasmaþéttni mídazólams sé

samhliða mídazólami á formi

 

talsvert hærri þegar mídazólam er

stungulyfs.

 

gefið til inntöku.

 

 

 

Ef Telzir/rítónavír er gefið

 

(CYP3A4-hömlun vegna

samhliða mídasólami á formi

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

stungulyfs skal það gert á

 

 

gjörgæsludeild eða við

 

 

sambærilegar aðstæður þar

 

 

sem nákvæmt klínískt eftirlit

 

 

og viðeigandi læknishjálp eru

 

 

tryggð ef fram koma

 

 

öndunarbæling og/eða

 

 

viðvarandi slævandi áhrif.

 

 

Íhuga skal aðlögun á

 

 

skömmtum mídazólams,

 

 

sérstaklega ef meira en einn

 

 

skammtur af mídazólami er

 

 

gefinn.

ÞRÍHRINGLAGA

 

 

GEÐDEYFÐARLYF

 

 

 

 

 

Desipramín

Þríhringlaga geðdeyfðarlyf:

Nákvæmt eftirlit með

Nortriptylín

líklegt

lækningalegri verkun og

 

 

aukaverkunum þríhringlaga

Engar milliverkanarannsóknir.

(Væg CYP2D6-hömlun vegna

geðdeyfðarlyfja er ráðlagt

 

rítónavírs)

(sjá kafla 4.4).

 

 

 

ÓPÍÓÍÐ

 

 

 

 

 

Metadón

(R-) metadón: Cmax 21%

Ekki er gert ráð fyrir klínískt

≤ 200 mg einu sinni á dag

(R-) metadón: AUC 18%

mikilvægri lækkun á þéttni

 

 

(R-) metadóns (virkrar

 

(CYP-örvun vegna

handhverfu).

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

Til öryggis skal fylgst með

 

 

sjúklingum með tilliti til

 

 

fráhvarfsheilkennis.

 

 

 

SEGAVARNARLYF TIL

 

 

INNTÖKU

 

 

 

 

 

Warfarín

Hugsanlega eða á segavarnandi

Mælt er með auknu eftirliti

Önnur segavarnarlyf til

áhrifum.

með INR (International

inntöku

 

Normalized Ratio) (sjá

 

(Örvun og/eða hömlun á CYP2C9

kafla 4.4).

Engar milliverkanarannsóknir.

vegna rítónavírs)

 

 

 

 

GETNAÐARVARNARLYF

TIL INNTÖKU

Etinýlestradíól 0,035 mg/

Etinýlestradíól: Cmax 28%

Mælt er með því að konur á

noretísterón 0,5 mg einu sinni

Etinýlestradíól: AUC 37%

barneignaraldri noti annars

á dag

 

konar getnaðarvarnir, án

 

Noretísterón: Cmax 38%

hormóna (sjá kafla 4.4).

 

Noretísterón: AUC 34%

 

 

Noretísterón: Cmin 26

 

 

(CYP3A4-örvun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Amprenavír: Cmax *

 

 

Amprenavír: AUC *

 

 

Amprenavír: Cmin *

 

 

* samanborið við eldri niðurstöður

 

 

Rítónavír: Cmax 63%*

 

 

Rítónavír: AUC 45%*

 

 

* samanborið við eldri niðurstöður

 

 

Hjá sumum einstaklingum varð

 

 

klínískt mikilvæg hækkun á lifrar

 

 

transamínösum.

 

SÉRHÆFÐIR SERÓTÓNÍN-

 

 

ENDURUPPTÖKUHEMLAR

 

 

(SSRI)

 

 

 

 

 

Paroxetín

Paroxetín: Cmax 51%

Ráðlagt er að aðlaga

 

Paroxetín: AUC 55%

paroxetínskammtinn í

20 mg einu sinni á dag

 

samræmi við klínískt mat og

 

Amprenavír: Cmax *

svörun við þunglyndislyfinu.

 

Amprenavír: AUC *

Hjá sjúklingum sem taka

 

Amprenavír: Cmin *

paroxetínskammt sem gefur

 

* samanborið við eldri niðurstöður

fullnægjandi verkun og hefja

 

meðferð með Telzir og

 

 

 

Verkunarháttur óþekktur.

rítónavíri, skal fylgjast með

 

svörun við þunglyndislyfinu.

 

 

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk reynsla er af notkun fosamprenavírs á meðgöngu. Í dýrarannsóknum þar sem blóðþéttni (AUC) amprenavírs var lægri en við meðferðarskammta hjá sjúklingum á meðferð með Telzir, komu fram eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Þar sem blóðþéttni var lág í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun, liggja ekki fyrir fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um mögulegar eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs.

Telzir skal aðeins nota á meðgöngu ef væntanlegur ávinningur réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Efni skyld amprenavíri fundust í mjólk hjá rottum, en ekki er vitað hvort amprenavír skilst út í brjóstamjólk. Rottuungar sem voru útsettir fyrir amprenavíri og fosamprenavíri fyrir og eftir fæðingu urðu fyrir eituráhrifum á þroska (5.3).

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Telzir ásamt rítónavíri á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hafa skal aukaverkanir Telzir í huga þegar hæfni sjúklings til aksturs og notkunar véla er metin (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Aukaverkanir voru svipaðar í öllum rannsóknunum hjá fullorðnum: sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður (APV30002, ESS100732) og þeim sem höfðu fengið próteasahemla áður (tvisvar sinnum á dag, APV30003). Þetta er byggt á niðurstöðum frá alls

864 sjúklingum sem fengu fosamprenavír/rítónavír í þessum þremur rannsóknum.

Algengustu (> 5% fullorðinna í meðferð) aukaverkanirnar, sem tilgreindar voru vegna samsettrar meðferðar með fosamprenavíri/rítónavíri, voru meltingarfæratruflanir (ógleði, niðurgangur, kviðverkir og uppköst) og höfuðverkur. Flestar aukaverkanirnar sem tengdust samsettri meðferð með fosamprenavíri/rótónavíri voru vægar til miðlungsslæmar, komu fljótt fram og takmörkuðu sjaldnast meðferð.Einnig hefur verið greint frá alvarlegri aukaverkunum eins og alvarlegum húðútbrotum og hækkunum á lifrartransamínösum (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“).

Samantektartafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA-líffæraflokkunarkerfi og heildartíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt.

Tíðniflokkunin á aukaverkununum hér á eftir byggist á klínískum rannsóknum og upplýsingum frá því að lyfið var markaðssett.

Flestar aukaverkanirnar hér á eftir voru skráðar í þremur stórum, klínískum rannsóknum meðal fullorðinna, þar sem aukaverkanirnar voru a.m.k. miðlungsmiklar að styrkleika (gráðu 2 eða meira), komu fyrir hjá að minnsta kosti 1% sjúklinga og orsökuðust, samkvæmt rannsóknaraðilum, af lyfjunum sem notuð voru í rannsóknunum.

Líffærakerfi

Aukaverkanir

Tíðni

Taugakerfi

Höfuðverkur, sundl, náladofi í

Algengar

 

munni

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Mjög algengar

 

Lausar hægðir, ógleði, uppköst,

Algengar

 

kviðverkir

 

Húð og undirhúð

Stevens Johnson-heilkenni

Mjög sjaldgæfar

 

Ofsabjúgur

Sjaldgæfar

 

Útbrot (sjá texta undir

Algengar

 

„útbrot/viðbrögð í húð“)

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Þreyta

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Hækkun á kólesteróli í blóði

Mjög algengar

 

Hækkun á þríglýseríðum í blóði

Algengar

 

Hækkun á

Algengar

 

alanínamínótransferasa

 

 

Hækkun á

Algengar

 

aspartatamínótransferasa

 

 

Hækkun á lípasa

Algengar

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Útbrot / viðbrögð í húð: Rauð eða upphleypt útbrot, með eða án kláða, geta komið fram meðan á meðferð stendur. Útbrotin hverfa yfirleitt af sjálfu sér án þess að nauðsynlegt sé að hætta meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri.

Alvarleg og lífshættuleg tilvik af viðbrögðum í húð, þ.á m. Stevens Johnson-heilkenni, eru mjög sjaldgæf. Meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri skal tvímælalaust stöðva ef um er að ræða alvarleg útbrot eða miðlungsmikil útbrot ásamt almennum einkennum eða einkennum frá slímhúð (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna: Óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna (gráðu 3 eða 4), hugsanlega í tengslum við meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri, voru skráðar hjá 1% eða fleiri fullorðnum sjúklingum: Hækkun á ALAT (algeng), ASAT (algeng), sermislípasa (algeng) og þríglýseríðum (algeng).

Efnaskiptabreytur: Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Rákvöðvalýsa: Aukning á CPK, vöðvaverkir, vöðvabólga og í mjög sjaldgæfum tilvikum rákvöðvalýsa, hafa verið skráð í tengslum við próteasahemla, nánar tiltekið í tengslum við núkleósíðahliðstæður.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-smituðum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy ) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep: Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn / aðrir hópar

Börn og unglingar: Upplýsingar um aukaverkanir hjá börnum og unglingum eru byggðar á samanteknum upplýsingum um öryggi úr tveimur rannsóknum (APV29005 upplýsingar í viku 24 og APV20003 upplýsingar í viku 168 [lokaupplýsingar]) en í þeim fengu 158 HIV-1-smitaðir einstaklingar, 2 til 18 ára, fosamprenavír ásamt rítónavíri með grunnmeðferð með núkleósíðabakritahemlum (sjá kafla 5.1 varðandi upplýsingar um meðferðaráætlanir sem notaðar voru hjá hverjum aldurshópi). 79% þátttakenda fengu meðferð í meira en 48 vikur.

Í heildina voru aukaverkanir hjá þessum 158 börnum og unglingum svipaðar þeim sem koma fyrir hjá fullorðnum. Uppköst voru algengari hjá börnum. Lyfjatengdar aukaverkanir voru algengari í APV20003 (57%) þar sem þátttakendur fengu fosamprenavír/rítónavír einu sinni á dag, borið saman við APV29005 (33%) þar sem þátttakendur fengu fosamprenavír/rítónavír tvisvar á dag.

Engir nýir áhættuþættir komu fram við greiningu upplýsinga í viku 48 úr rannsóknum APV29005 eða APV20002, þar sem 54 börn á aldrinum 4 vikna til <2 ára fengu fosamprenavír/rítónavír tvisvar á dag ásamt grunnmeðferð með núkleósíðbakritahemlum og 5 einstaklingar fengu aðeins staka skammta af fosamprenavíri með eða án rítónavírs.

Sjúklingar með dreyrasýki: Auknar sjálfkrafa blæðingar hafa verið skráðar hjá sjúklingum með dreyrasýki, sem fá retróveirulyfjameðferð með próteasahemlum (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Mótefni gegn Telzir er ekki þekkt. Ekki er vitað hvort amprenavír skilst út með kviðskilun eða blóðskilun. Ef ofskömmtun á sér stað skal hafa náið eftirlit með sjúklingnum m.t.t. eiturverkana ( sjá kafla 4.8) og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem nauðsynlegt er.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar (systemic use), próteasahemill, ATC-flokkur: J05AE07

Verkunarháttur

Þau veiruhamlandi áhrif sem sjást með fosamprenavíri in vitro stafa af því örlitla magni af amprenavíri sem er til staðar. Amprenavír er samkeppnishemill á HIV-1-próteasa. Amprenavír binst virka setinu á HIV-1-próteasa og hindrar þannig framleiðslu á gag- og gag-pol-fjölpróteinforstigsefnum veirunnar. Þetta leiðir til myndunar á óþroskuðum veiruhlutum sem ekki valda sýkingu.

Gjöf 700 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri tvisvar á dag leiðir til blóðþéttni amprenavírs (niðurstöður úr rannsókn APV30003 hjá sjúklingum sem hafa áður fengið retróveirulyfjameðferð) sem gefur miðgildið 21,7 (á bilinu 1,19-240) fyrir hlutfallið Cmin/IC50 og 3,21 (á bilinu 0,26-30,0) fyrir Cmin/IC95, að teknu tilliti til próteina.

Veiruhamlandi áhrif in vitro

Virkni amprenavírs gegn veirum in vitro var metin með bráðum og langvinnum HIV-1 IIIB-sýkingum í móðureitilfrumulínum (lymphoblast) (MT-4, CEM-CCRF, H9) og í eitilfrumum úr blóði. Fyrir amprenavír var 50% heftistyrkur (IC50) á bilinu 0,012 til 0,08 μM í frumum með bráða sýkingu og

0,41 μM hjá frumum með langvinna sýkingu (1 μM = 0,50 μg/ml). Sambandið á milli in vitro virkni amprenavírs gegn HIV-1 og hömlun HIV-1-eftirmyndunar hjá mönnum, hefur ekki verið skilgreint.

Ónæmi

In vivo

a)Sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð með retróveirulyfjum eða próteasahemlum áður

Íþróunarferlum fyrir amprenavír/fosamprenavír hefur verið lagt mat á mismunandi meðferðaráætlanir, með eða án samhliða notkunar rítónavírs. Í þessum meðferðaráætlunum almennt, sýndi greining á sýnum þar sem meðferð hafði brugðist, aðallega fjórar ónæmismyndunarleiðir: V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Aðrar stökkbreytingar sem sáust og gætu hugsanlega átt þátt í ónæmismyndun voru: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V og I93L.

Þegar fullorðnir sjúklingar, sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður, voru meðhöndlaðir með ráðlögðum skömmtum af fosamprenavíri/rítónavíri, sem og við aðra meðferð með próteasahemlum sem efld er með rítónavíri, varð sjaldan vart við þær stökkbreytingar sem lýst er. Í ESS100732 hafði meðferðin brugðist í viku 48 hjá sextán af 434 sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður og fengu fosamprenavír 700 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag og höfðu 14 einangraðir veiruhópar verið arfgerðargreindir. Þrír af 14 einangruðum veiruhópum voru með stökkbreytingar sem tengdust próteasaónæmi. Ein ónæmisstökkbreyting sjást í hverjum veiruhópanna þriggja: K20K/R, I54I/L eða I93I/L.

Af 81 barni sem ekki hafði fengið meðferð með próteasahemlum áður, sem var meðhöndlað með fosamprenavíri/rítónavíri, hafði meðferðin brugðist skv. skilgreiningu rannsóknaráætlunar hjá

15 börnum eftir 48 vikur í APV29005 og allt að 108 vikur í APV20003. Helstu stökkbreytingar tengdar meðferð eða APV komu fram í veiru sem var einangruð frá 2 sjúklingum. Ónæmismynstur var sambærilegt og hjá fullorðnum.

b) Sjúklingar sem áður hafa fengið meðferð með próteasahemlum

Amprenavír

Í rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með próteasahemlum, PRO30017 (amprenavír 600 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag í undirrannsóknum A, með 80 sjúklinga og B með 37 sjúklinga), komu eftirfarandi stökkbreytingar fram hjá sjúklingum þar sem meðferðin hafði brugðist: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M og I93L/M.

Fosamprenavír

Í rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með próteasahemlum, APV30003 og framhaldsrannsókninni APV30005 (fosamprenavír 700 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag: n=107), komu eftirfarandi stökkbreytingar í ljós yfir 96 vikur hjá sjúklingum þar sem meðferðin

hafði brugðist: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

Í barnarannsóknunum APV20003 og APV29005 fengu 77 sjúklingar, sem fengið höfðu meðferð með próteasahemlum áður, meðferð sem byggðist á fosamprenavíri/rítónavíri og hafði meðferðin brugðist skv. skilgreiningu rannsóknaráætlunar hjá 43 börnum eftir 48 vikur í APV29005 og allt að 108 vikur í APV20003. Helstu stökkbreytingar tengdar meðferð eða APV komu fram í veiru sem var einangruð frá 1 sjúklingi í APV29005 og 6 sjúklingum í APV20003. Stökkbreytingarnar voru svipaðar þeim sem sést hafa hjá fullorðnum, sem áður hafa fengið meðferð með próteasahemlum og voru meðhöndlaðir með fosamprenavíri/rítónavíri.

Veiruhemjandi áhrif samkvæmt arfgerðar-/svipgerðarónæmi

Arfgerðarónæmisprófanir

Nota má arfgerðartúlkunarkerfi til að áætla virkni amprenavírs/rítónavírs eða fosamprenavírs/rítónavírs hjá sjúklingum með veirustofna sem ónæmir eru fyrir próteasahemlum. Núgildandi (júlí 2006) algóritmi fyrir fosamprenavír/rítónavír, ANRS AC-11, skilgreinir ónæmi þannig að til staðar séu stökkbreytingarnar V32I+I47A/V, eða I50V eða a.m.k. fjórar stökkbreytingar á meðal: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M og tengist auknu svipgerðarónæmi gegn fosamprenavíri ásamt rítónavíri sem og minni líkum á veirufræðilegum áhrifum (ónæmi). Ályktanir varðandi þýðingu ákveðinna stökkbreytinga og stökkbreytimynsturs koma til með breytast með viðbótarupplýsingum og er mælt með því að nýjustu túlkunarkerfin séu ávallt notuð til greiningar á niðurstöðum úr ónæmisprófunum.

Svipgerðarónæmisprófanir

Nota má klínískt gilduð svipgerðartúlkunarkerfi, ásamt upplýsingum um arfgerð, til að áætla virkni amprenavírs/rítónavírs eða fosamprenavírs/rítónavírs hjá sjúklingum með veirustofna sem ónæmir eru fyrir próteasahemlum.. Greiningarfyrirtæki sem gera ónæmispróf hafa þróað klínísk svipgerðarmörk fyrir fosamprenavír/rítónavír sem nota má til túlkunar á niðurstöðum úr ónæmisprófum.

Klínísk reynsla

Klínísk reynsla í notkun á fosamprenavíri örvuðu með rítónavíri er aðallega byggð á tveimur opnum (open label) rannsóknum, einni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður (rannsókn ESS100732) og einni rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður (rannsókn APV30003). Í báðum þessum rannsóknum var fosamprenavír/rítónavír borið saman við lópínavír/rítónavír.

Fullorðnir sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður

Í slembaðri opinni rannsókn (ESS100732 - KLEAN), hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, var fosamprenavír (700 mg) gefið tvisvar á dag ásamt lágum skammti af rítónavíri (100 mg) og að auki var abacavír/lamivúdín (600 mg/300 mg) gefið í samsettri töflu einu sinni á dag. Rannsóknin leiddi í ljós sambærilega verkun á 48 vikna tímabili og við gjöf lópínavírs/rítónavírs (400 mg/100 mg) tvisvar á dag í samsettri meðferð með abacavíri/lamivúdíni (600 mg/300 mg einu sinni á dag).

Sýnt var fram á að fosamprenavír ásamt rítónavíri gaf ekki lakari niðurstöður en lópínavír/rítónavír, metið út frá hlutfalli sjúklinga sem náði gildum fyrir HIV-1-RNA í blóðvökva < 400 eintök /ml eftir 48 vikur (meginendapunktur). Við greiningu á tímanum þar til meðferðin brást, hjá ITT(E) -hópnum, var hlutfall sjúklinga, sem náði gildum fyrir HIV-1-RNA í blóðvökva < 400 eintök/ml, 73% í hópnum sem fékk fosamprenavír ásamt rítónavíri borið saman við 71% (317/444) sjúklinga sem fengu lópínavír/rítónavír. 95% öryggismörk fyrir mismuninn voru [-4,84%; 7,05%].

Verkunarniðurstöður eftir undirhópum koma fram í töflunni hér á eftir.

Tafla 1 Verkunarniðurstöður í viku 48 í ESS100732 (sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

tvisvar á dag (n= 434)

tvisvar á dag (n=444)

 

 

 

ITT-E-hópur

Hlutfall með HIV-1-RNA < 400 eintök/ml

Tími þar til meðferð brást

 

 

 

 

 

Allir þátttakendur

72,5%

71,4%

 

 

 

HIV-1-RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

≥ 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

 

Hlutfall með HIV-1-RNA < 50 eintök/ml

 

 

 

Allir þátttakendur

66%

65%

 

 

 

HIV-1-RNA

67% (n=197)

64% (n=209)

< 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

≥ 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

 

Miðgildi breytinga á CD4-frumum frá upphafsgildi

 

(frumur/míkról)

 

 

 

ITT-E, niðurstöður mælinga

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Eftir að hafa lokið 48 vikna meðferðartímabili voru þátttakendur á rannsóknarsetrum í Evrópu og Kanada gjaldgengir til þátttöku í framhaldsrannsókn að viku 144, á sömu meðferðaráætlun og þeim var slembiraðað á í upphafi. Aðeins 22% af upphaflegu þýði KLEAN-rannsóknarinnar var skráð til þátttöku í framhaldsrannsókninni.

Verkunarniðurstöður koma fram í töflunni hér á eftir.

Tafla 2 Verkunarniðurstöður í vikum 96 og 144 í ESS100732 framhaldsrannsókninni (sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

tvisvar á dag (n= 105)

tvisvar á dag (n=91)

 

 

 

ITT(frh.)-hópur

Hlutfall með HIV-1-RNA < 400 eintök/ml

Tími þar til meðferð brást

 

 

 

 

 

Vika 96

93%

87%

 

 

 

Vika 144

83%

70%

 

 

 

 

Hlutfall með HIV-1-RNA < 50 eintök/ml

 

 

 

Vika 96

85%

75%

 

 

 

Vika 144

73%

60%

 

 

 

ITT(frh.), niðurstöður

Miðgildi breytinga í CD4-frumum frá upphafsgildi

mælinga

(frumur/míkról)

 

 

 

Vika 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Vika 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Fullorðnir sjúklingar sem hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn (APV30003) hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með próteasahemlum (tveimur eða færri) sem brást (virological failure), var ekki sýnt fram á að samsett meðferð með fosamprenavíri og rítónavíri (700 / 100 mg tvisvar á dag eða 1400 / 200 mg einu sinni á dag) væri jafn góð eða betri (non-inferior) en meðferð með lópínavíri og rítónavíri m.t.t. veirubælingar, metið út frá meðalgildum á AUC að frádregnum upphafsgildum (AAUCMB – average area under the curve minus baseline) fyrir HIV-1-RNA í blóðvökva á 48 vikna tímabili (meginendapunkturinn). Niðurstöður voru lópínavír/rítónavír í hag eins og nánar er greint frá hér á eftir.

Hjá öllum sjúklingum í rannsókninni hafði fyrri meðferð með próteasahemlum brugðist (skilgreint sem blóðþéttni HIV-1-RNA sem fór aldrei niður fyrir 1.000 eintök/ml eftir a.m.k. 12 vikur af samfelldri meðferð, eða bæling HIV-1-RNA í upphafi, sem síðan varð aftur ≥ 1.000 eintök/ml). Hins vegar voru aðeins 65% sjúklinganna á meðferð sem byggðist á próteasahemlum, þegar þeir byrjuðu í rannsókninni.

Þeir sem tóku þátt í rannsókninni voru aðallega sjúklingar sem höfðu miðlungsmikla reynslu af meðferð með retróveirulyfjum. Miðgildi tímalengdar fyrri meðferðar með núkleósíða / núkleótíða- bakritahemlum var 257 vikur hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri tvisvar á dag

(79% höfðu ≥ 3 fyrri meðferðir með núkleósíða / núkleótíða-bakritahemlum) og 210 vikur hjá sjúklingum sem fengu lópínavír / rítónavír (64% höfðu ≥ 3 fyrri meðferðir með

núkleósíða / núkleótíða-bakritahemlum). Miðgildi tímalengdar fyrri meðferða með próteasahemlum var 149 vikur hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri tvisvar á dag (49% fengu ≥ 2 fyrri meðferðir með próteasahemlum) og 130 vikur hjá sjúklingum sem fengu lópínavír / rítónavír (40% fengu ≥ 2 fyrri meðferðir með próteasahemlum).

Meðalgildi AAUCMB (log10 c/ml) í ITT (E)-hópnum samkvæmt niðurstöðu mælinga

(Observed analysis) eftir 48 vikur (meginendapunktur) og aðrar verkunarniðurstöður í undirhópum koma fram í töflunum hér á eftir:

Tafla 3 Verkunarniðurstöður í viku 48 hjá ITT(E)-hópi í APV30003 (sjúklingar sem hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV tvisvar á dag

LPV/RTV tvisvar á dag

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Meðalgildi AUC að frádregnu

Meðaltal (n)

Meðaltal (n)

upphafsgildi, niðurstöður mælinga

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000-10.000 eintök/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10.000-100.000 eintök/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100.000 eintök/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV tvisvar á dag miðað við

Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi,

LPV/RTV tvisvar á dag

meðalmunur (97,5% CI)

 

 

Allir sjúklingar

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000-10.000 eintök/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

>10.000-100.000 eintök/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

>100.000 eintök/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

Meðalgildi AUC að frádregnu

Meðaltal (n)

Meðaltal (n)

upphafsgildi, niðurstöður mælinga

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-talning

<50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

≥50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

≥200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

Arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð1

 

 

 

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Allir sjúklingar, RD=F-greining2

n (%)

n (%)

 

 

 

Þátttakendur með HIV-1-RNA

49 (46%)

52 (50%)

<50 eintök/ml í plasma

 

 

 

 

 

Þátttakendur með HIV-1-RNA

62 (58%)

63 (61%)

<400 eintök/ml í plasma

 

 

 

 

 

Þátttakendur með breytingu frá

62 (58%)

71 (69%)

upphafsgildi HIV-1-RNA í plasma >1 log10

 

 

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi fyrir

Miðgildi (n)

Miðgildi (n)

CD4-frumur (frumur/míkról)

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

81 (79)

91 (85)

 

 

 

 

Lykill: 1Arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð (genotypic sensitivity score to optimised background). Arfgerðarnæmisstig voru fengin með því að nota viðmiðunarreglur ANRS 2007.

2RD=F (Rebound or Discontinuation = Failure ): Afturför eða meðferð hætt = meðferð bregst, sem er greining sem jafngildir tímanum þar til meðferð bregst. FPV/RTV - Fosamprenavír ásamt rítónavíri. LPV/RTV - Lópínavír/rítónavír.

Tafla 4. Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi í viku 48, miðað við arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð og ónæmi í upphafi fyrir FPV/RTV

 

Vika 48 - Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Arfgerðarnæmisstig

Allir þátttakendur

Næmir fyrir FPV/RTV

Ónæmir fyrir

fyrir kjörmeðferð

 

< 4 stökkbreytingar frá

FPV/RTV

 

 

kvarða

≥ 4 stökkbreytingar

 

 

 

frá kvarða

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Allir sjúklingar

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Eins og sýnt er í töflunni hér að ofan, voru aðeins 16 sjúklingar með veiru í upphafi sem var ónæm fyrir FPV/RTV samkvæmt ANRS-kvarða. Gæta þarf varúðar við túlkun upplýsinga frá þessum fáu sem greindir voru nánar í undirhópa í samræmi við arfgerðarnæmisstig.

Fyrirliggjandi niðurstöður eru ófullnægjandi til þess að mæla með notkun fosamprenavírs ásamt rítónavíri hjá sjúklingum, sem hafa þegar fengið mikla meðferð.

Börn og unglingar eldri en sex ára

Lagt hefur verið mat á fosamprenavírtöflur og -mixtúru, ásamt rítónavíri, í samsettri meðferð með núkleósíða-/núkleótíðabakritahemlum, hjá börnum og unglingum, bæði hjá þeim sem hafa fengið meðferð með próteasahemlum áður og þeim sem ekki hafa fengið slíka meðferð. Ávinningurinn fyrir þennan aldurshóp hefur einkum verið fundinn út í rannsókn APV29005, opinni 48 vikna rannsókn þar sem metin eru lyfjahvörf, öryggi og veiruhamlandi áhrif fosamprenavírs ásamt rítónavíri, við gjöf tvisvar á dag hjá 2 til 18 ára sjúklingum, með eða án reynslu af meðferð með HIV-1 próteasahemlum. Niðurstöður eftir 48 vikna meðferð eru gefnar upp hér á eftir.

Í APV29005 voru skráðir 30 sjúklingar á aldrinum 6-11 ára (þar af fengu flestir fosamprenavír/rítónavír 18/3 mg/kg tvisvar á dag eða töflur samkvæmt meðferðaráætlun fyrir fullorðna) og 40 sjúklingar á aldrinum 12 til 18 ára (þar af fengu flestir töflur samkvæmt meðferðaráætlun fyrir fullorðna).

Tafla 5. Eiginleikar í upphafi og verkunarniðurstöður í viku 48 hjá ITT(E) hópi APV29005

Sjúklingar 6 til 11 ára

Sjúklingar 12 til 18 ára

N=30

N=40

Eiginleikar í upphafi

Fyrri notkun retróveirulyfja/próteasahemla, n

(%)

Engin fyrri meðferð með retróveirulyfjum

2 (7)

14 (35)

Fyrri meðferð með retróveirulyfjum, en ekki

8 (27)

12 (30)

próteasahemlum

 

 

Fyrri meðferð með próteasahemlum

20 (67)

14 (35)

Miðgildi meðferðarlengdar með

 

 

retróveirulyfjum, vikur

 

 

Núkleósíða-/núkleótíðabakritahemlar

Próteasahemlar

Miðgildi HIV-1 RNA log10 eintök/ml í plasma

4,6 (n=29)

4,7

>100.000 eintök/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Miðgildi CD4 frumna/μl

CD4 fjöldi < 350 frumur/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Verkunarniðurstöður

 

 

Sjúklingar með HIV-1 RNA <400 eintök/ml í

16 (53%)

25 (63%)

plasma, yfirlitsgreining (snapshot analysis)

 

 

Miðgildi breytinga á fjölda CD4 frumna frá

210 (n=21)

140 (n=35)

upphafi (frumur/μl), niðurstöður mælinga

 

 

Þessar niðurstöður voru studdar frekar af stuðningsrannsókn APV20003; hins vegar var skömmtunin ekki eins og í rannsókn APV29005.

5.2Lyfjahvörf

Eftir inntöku umbreytist fosamprenavír hratt og nánast alveg, með hýdrólýsu, yfir í amprenavír og ólífrænt fosfat áður en það fer út í blóðrásina. Umbreyting fosamprenavírs yfir í amprenavír virðist fyrst og fremst eiga sé stað í þekjuvef meltingarvegarins.

Lyfjahvörf amprenavírs eftir samhliða gjöf Telzir ásamt rítónavíri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og HIV-smituðum sjúklingum. Enginn verulegur munur var á lyfjahvörfum hjá þessum hópum.

Gjöf Telzir taflna og mixtúru, á fastandi maga, leiddi til samsvarandi AUC-gilda fyrir amprenavír í blóði, en Telzir mixtúra gaf 14% hærra Cmax en töflur.

Frásog

Eftir einn skammt af fosamprenavíri næst hámarksþéttni amprenavírs í blóði u.þ.b. 2 klukkustundum eftir inntöku. AUC-gildi fosamprenavírs eru yfirleitt innan við 1% af AUC-gildum amprenavírs. Raunaðgengi (absolute bioavailability) fosamprenavírs hjá mönnum hefur ekki verið staðfest.

Eftir endurtekna samsvarandi skammta af fosamprenavíri og amprenavíri til inntöku, voru AUC-gildi amprenavírs sambærileg. Hins vegar voru Cmax-gildi fosamprenavírs u.þ.b. 30% lægri og Cmin-gildi þess u.þ.b. 28% hærri.

Gjöf rítónavírs samhliða fosamprenavíri u.þ.b. tvöfaldar AUC í plasma og fjór- til sexfaldar C ,ss fyrir amprenavir samanborið við gildi sem fást þegar fosamprenavír er gefið eitt sér.

Eftir endurtekna skammta af 700 mg af fosamprenavíri til inntöku ásamt 100 mg af rítónavíri tvisvar á dag frásogaðist amprenavír hratt og var rúmfræðilegt meðaltal hámarksblóðþéttni amprenavírs

(95% CI) við jafnvægi (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) μg/ml, sem náðist u.þ.b. 1,5 (0,75-5,0) klukkustundum eftir inntöku (tmax). Lágmarksblóðþéttni (Cmin) amprenavírs við jafnvægi var að meðaltali 2,12 (1,77-2,54) μg/ml og AUC 0-tau var 39,6 (34,5-45,3) klst.μg/ml.

Inntaka fosamprenavírtaflna eftir máltíð (staðlaða fituríka máltíð: 967 kcal, 67 g fita, 33 g prótein, 58 g kolvetni) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf amprenavírs í blóði (Cmax, Tmax og AUC 0-∞) í samanburði við inntöku á fastandi maga. Telzir töflur má taka án tillits til máltíða.

Inntaka amprenavírs samtímis greipaldinsafa hafði ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf amprenavírs í blóði.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál amprenavírs eftir inntöku Telzir er u.þ.b. 430 l (6 l/kg miðað við 70 kg líkamsþyngd), sem bendir til mikils dreifingarrúmmáls og þess að amprenavír dreifist greiðlega út í vefi úr blóðrásinni. Þetta gildi minnkar um u.þ.b. 40% þegar Telzir er gefið samhliða rítónavíri, að öllum líkindum vegna aukins aðgengis amprenavírs.

Í in vitro rannsóknum er próteinbinding amprenavírs u.þ.b. 90%. Það er bundið alfa-1-acid glýkópróteini (AAG) og albúmíni, en hefur meiri sækni í AAG. Sýnt hefur verið fram á að þéttni AAG lækkar meðan á retróveirulyfjameðferð stendur. Þessi breyting dregur úr heildarþéttni virks efnis í blóði. Hins vegar er magn óbundis amprenavírs, sem er virki hlutinn, líklega óbreytt.

Það magn amprenavírs sem fer yfir blóð-heilaþröskuld hjá mönnum er hverfandi. Amprenavír virðist fara yfir í sæði, en styrkur þess í sæði er minni en í blóði.

Umbrot

Fosamprenavír umbreytist hratt og nánast alveg, með hýdrólýsu, yfir í amprenavír og ólífrænt fosfat þegar það frásogast um þekju meltingarvegarins eftir inntöku. Amprenavír umbrotnar aðallega í lifur og innan við 1% útskiljast óbreytt í þvagi. Umbrot verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450 3A4-ensímsins. Rítónavír hamlar umbrotum amprenavírs, með hömlun á CYP3A4, en það leiðir til aukinnar blóðþéttni amprenavírs. Að auki er amprenavír einnig hemill á CYP3A4-ensímið, þó að minna leyti en rítónavír. Því skal nota lyf sem örva, hamla eða eru hvarfefni CYP3A4 með varúð þegar þau eru notuð samhliða Telzir ásamt rítónavíri (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku Telzir er helmingunartími amprenavírs 7,7 klukkustundir. Þegar Telzir er gefið samhliða rítónavíri eykst helmingunartími amprenavírs í 15-23 klukkustundir.

Brotthvarf amprenavírs verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur, innan við 1% útskilst óbreytt í þvagi, en amprenavír greinist ekki í saur. Um það bil 14% af þeim amprenavírskammti sem tekinn er inn útskilst sem umbrotsefni amprenavírs í þvagi og u.þ.b. 75% sem umbrotsefni í saur.

Ákveðnir hópar

Börn

Í klínískri rannsókn á lyfjahvörfum fosamprenavírs hjá börnum, fengu átta þátttakendur á aldrinum

12 til 18 ára hefðbundinn skammt af fosamprenavírtöflum fyrir fullorðna, 700 mg tvisvar á dag (ásamt rítónavíri 100 mg tvisvar á dag). Í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag, voru 12 til 18 ára þátttakendur með 20% lægri gildi fyrir AUC(0-24) fyrir amprenavír í plasma, 23% lægri Cmax og 20% lægri Cmin. Börn á aldrinum 6 til 11 ára (n=9) sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 18/3 mg/kg tvisvar á dag, voru með 26% hærri gildi fyrir AUC(0-24) og svipuð gildi fyrir Cmax og Cmin, í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag.

APV20002 er 48 vikna, opin rannsókn í fasa II, hönnuð til að meta lyfjahvörf, öryggi, þol og veiruhamlandi áhrif fosamprenavírs, með eða án rítónavírs, hjá börnum á aldrinum 4 vikna til <2 ára. Í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna, sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag, sýndi undirhópur með 5 börnum á aldrinum 6 til <24 mánaða sem fengu fosamprenavír/rítónavír 45/7 mg tvisvar á dag, að þrátt fyrir u.þ.b. 5-falda hækkun á skömmtum fosamprenavírs og rítónavírs, miðað við mg/kg, var AUC(0-) fyrir amprenavír í plasma u.þ.b. 48%

lægra, Cmax 26% lægra og C 29% lægra hjá börnunum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar varðandi skammtastærðir fyrir mjög ung börn (<2 ára) og Telzir ásamt rítónavíri er ekki ætlað þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Lyfjahvörf fosamprenavírs samhliða rítónavíri hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir sérstaklega. Innan við 1% af meðferðarskammti amprenavírs útskilst óbreytt í þvagi. Nýrnaúthreinsun rítónavírs er einnig hverfandi og því ættu áhrif skertrar nýrnastarfsemi á útskilnað amprenavírs og rítónavírs að vera í lágmarki.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá mönnum umbreytist fosamprenavír yfir í amprenavír. Brotthvarf amprenavírs og rítónavírs verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur.

Lyfjahvörf amprenavírs í plasma voru metin í 14 daga rannsókn, með endurteknum skömmtum, hjá HIV-1-smituðum fullorðnum einstaklingum, með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri, í samanburði við paraðan viðmiðunarhóp með eðlilega lifrarstarfsemi.

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 5-6), leiddi skömmtun á 700 mg af fosamprenavíri, tvisvar á dag, með lægri skammtatíðni fyrir rítónavír, 100 mg einu sinni á dag, til vægrar hækkunar á Cmax fyrir amprenavír í plasma (17%), vægrar hækkunar á AUC(0-12) fyrir amprenavír í plasma (22%), sambærilegra gilda fyrir heildarmagn amprenavírs í plasma eftir

12 klukkustundir (C12) og u.þ.b. 117% hærri C12-gilda fyrir óbundið amprenavír, í samanburði við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu venjulegan skammt af fosamprenavíri/rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag.

Hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 7-9), er áætlað að minni skammtur af fosamprenavíri, 450 mg tvisvar á dag, með lægri skammtatíðni fyrir rítónavír, 100 mg einu sinni á dag, leiði til sambærilegs Cmax og AUC(0-12) fyrir amprenavír í plasma en u.þ.b. 35% lægra heildarmagns fyrir amprenavír í plasma eftir 12 klukkustundir og u.þ.b. 88% hærri C12- gilda fyrir óbundið amprenavír en fást hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi sem fá venjulegan skammt af fosamprenavíri/rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag. Áætluð útsetning er byggð á framreikningi á niðurstöðum, sem fengust við gjöf 300 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag, hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi.

Hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 10-13), gaf minni skammtur af fosamprenavíri, 300 mg tvisvar á dag, ásamt minni skammtatíðni af rítónavíri, 100 mg einu sinni á dag, 19% lægra Cmax fyrir amprenavír í plasma, 23% lægra AUC(0-12) og 38% lægra C12 en sambærileg C12–gildi fyrir óbundið amprenavír í plasma, borið saman við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu hefðbundinn skammt af fosamprenavíri ásamt rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag. Þrátt fyrir minni skammtatíðni af rítónavíri voru einstaklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi með 64% hærra Cmax fyrir rítónavír, 40% hærra AUC(0-24) fyrir rítónavír og 38% hærra C12 fyrir rítónavír, borið saman við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu hefðbundna meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag.

Fosamprenavír ásamt rítónavíri þoldist almennt vel hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi og þessi skömmtun leiddi til svipaðrar sögu hvað varðar aukaverkanir og rannsóknaniðurstöður og fyrri rannsóknir hjá HIV-1-smituðum einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir voru svipaðar eiturverkunum amprenavírs og komu fram við þéttni amprenavírs í líkamanum sem var lægri en þéttnin er hjá mönnum eftir meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri við ráðlagða skammta.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og hundum olli fosamprenavír meltingartruflunum (slefi, uppköstum og mjúkum til fljótandi hægðum) og áhrifum á lifur (aukinni lifrarþyngd, hækkuðum gildum lifrarensíma í blóði og smásæjum breytingum, þ.á m. lifrarfrumudrepi). Eiturverkanir jukust ekki þegar ung dýr voru meðhöndluð, í samanburði við fullorðin dýr, en niðurstöðurnar gáfu til kynna öflugri skammtasvörun.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun hjá rottum hafði fosamprenavír ekki áhrif á frjósemi karldýra en hjá þunguðum kvendýrum dró úr þyngd legsins, fjölda gulbúa og bólfestustaða í leginu. Hjá þunguðum rottum og kanínum urðu engin veruleg áhrif á þroska fósturvísis/fósturs. Hins vegar jókst fjöldi fósturláta. Hjá kanínum, var þéttni lyfsins í líkamanum eftir stóra skammta aðeins 0,3-föld sú þéttni sem menn eru útsettir fyrir eftir klíníska hámarksskammta og því hafa eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs ekki verið fyllilega skilgreindar. Hjá rottuungum sem voru útsettir fyrir fosamprenavíri fyrir og eftir fæðingu kom fram skerðing á líkamlegum og starfrænum þroska, sem og vaxtarskerðing. Færri ungar komust á legg. Auk þess kom fram að þegar ungarnir fóru að maka sig eftir að þeir urðu fullþroskaðir voru bólfestustaðir í hverju goti færri og meðgöngutími var lengdur.

Fosamprenavír hafði hvorki stökkbreytingaráhrif né eiturverkanir á erfðaefni í röð staðlaðra in vitro og in vivo rannsókna. Í langtímarannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum fosamprenavírs hjá músum og rottum sást hærri tíðni kirtilæxla í lifur og krabbameina í lifur hjá músum við þéttni sem samsvaraði 0,1- til 0,3-faldri þeirri þéttni sem fæst þegar mönnum eru gefin 700 mg af fosamprenavíri ásamt

100 mg af rítónavíri, tvisvar á dag og aukning í tíðni kirtilæxla í lifur (hepatocellular adenomas) og skjaldkirtli (thyroid follicular cell adenomas) hjá rottum við þéttni sem samsvaraði 0,3- til 0,6-faldri þeirri þéttni sem fæst þegar mönnum eru gefin 700 mg af fosamprenavíri ásamt 100 mg af rítónavíri, tvisvar á dag. Óvíst er hvaða þýðingu þessi uppgötvun á áhrifum á lifur hjá nagdýrum hefur fyrir menn, hins vegar eru engar vísbendingar úr klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins sem benda til að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu. Við rannsóknir á endurteknum skömmtum af fosamprenavíri hjá rottum komu í ljós áhrif sem bentu til örvunar á lifrarensímum, en það veldur tilhneigingu til æxlismyndunar í skjaldkirtli hjá rottum. Þessi tilhneiging til æxlismyndunar í skjaldkirtli er talin vera tegundarbundin. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er óþekkt. Eingöngu hjá rottum varð aukning í óhóflegri vefjamyndun millifrumna hjá karldýrum, við sem samsvarar 0,5-faldri þéttni hjá mönnum og aukning í legslímukirtilkrabbameinum hjá kvenrottum við sem samsvarar 1,1- faldri þéttni hjá mönnum. Tíðni tilvika tengdum legslímu var aðeins meiri en hjá samanburðarhópi en var þó innan bakgrunnsmarka fyrir kvenrottur. Óljóst er hvaða þýðingu þessi legslímukirtilkrabbamein hafa fyrir konur, hins vegar eru engar vísbendingar úr klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins sem benda til að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Póvídón K30 Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Filmuhúð töflu:

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Glýserólþríasetat

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

HPDE-glös, með pólýprópýlenloki með barnaöryggi, sem innihalda 60 töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/282/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. júlí 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

Telzir 50 mg/ml mixtúra, dreifa.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur 50 mg af fosamprenavíri, sem fosamprenavírkalsíum (samsvarandi um það bil 43 mg af amprenavíri).

Hjálparefni:

 

Metýlparahýdroxýbensóat (E218)

1,5 mg/ml

Própýlparahýdroxýbensóat (E216)

0,2 mg/ml

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, dreifa

Dreifan er hvít eða beinhvít að lit.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Telzir, ásamt litlum skömmtum af rítónavíri, er ætlað til meðferðar gegn sýkingu af Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) hjá fullorðnum, unglingum og börnum eldri en 6 ára, í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum.

Hjá fullorðnum með miðlungsmikla reynslu af retróveirulyfjum, hefur ekki verið sýnt fram á að Telzir ásamt litlum skömmtum af rítónavíri sé jafnvirkt og lópínavír/rítónavír. Engar samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum og unglingum.

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á notkun Telzir ásamt litlum skömmtum af rítónavíri hjá sjúklingum sem fengið hafa mikla retróveirulyfjameðferð áður.

Hjá sjúklingum sem hafa reynslu af meðferð með próteasahemlum ætti að byggja val á Telzir á einstaklingsbundnum prófunum á veiruónæmi og fyrri meðferð (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Telzir má aðeins gefa ásamt litlum skömmtum af rítónavíri til að auka virkni amprenavírs og í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum. Því er nauðsynlegt er að kynna sér samantekt á eiginleikum rítónavírs áður en meðferð með Telzir er hafin.

Meðferð skal hafin af lækni sem hefur reynslu af meðferð HIV-sýkinga.

Fosamprenavír er forlyf amprenavírs og það má ekki gefa samhliða öðrum lyfjum sem innihalda amprenavír.

Leggja skal áherslu á mikilvægi þess að ráðlagðri meðferðaráætlun sé fylgt, við alla sjúklinga.

Gæta skal varúðar ef gefnir eru hærri skammtar af fosamprenavíri með rítónavíri en ráðlagðir eru hér á eftir (sjá kafla 4.4).

Telzir mixtúra er til inntöku.

Hristið flöskuna kröftuglega í 20 sekúndur áður en fyrsti skammturinn er tekinn og í 5 sekúndur fyrir hvern skammt þar á eftir.

Telzir fæst einnig sem 700 mg filmuhúðaðar töflur.

Fullorðnir

Fullorðnir eiga að taka mixtúruna án matar og á fastandi maga.

Sjá skammtaleiðbeiningar fyrir fullorðna í töflunni hér á eftir.

Börn (frá 6 ára aldri)

Börn eiga að taka mixtúruna með mat til þess að bæta bragðið og auka meðferðarfylgni (sjá kafla 5.2).

Telzir mixtúra er ráðlagður valkostur fyrir nákvæma skömmtun hjá börnum, sem miðast við líkamsþyngd.

Sjá skammtaleiðbeiningar fyrir börn í töflunni hér á eftir.

Ekki er hægt að veita ráðleggingar varðandi skammtastærðir fyrir börn undir 25 kg að þyngd.

Börn yngri en 6 ára

Notkun Telzir ásamt rítónavíri er ekki ráðlögð hjá börnum yngri en 6 ára vegna ófullnægjandi upplýsinga um lyfjahvörf, öryggi og veiruhamlandi svörun (sjá kafla 5.2).

Skammtaleiðbeiningar fyrir Telzir ásamt rítónavíri

Aldur

Líkamsþyngd

Telzir skammtur

Rítónavírskammtur

 

 

(TVISVAR Á DAG)

(TVISVAR Á DAG)

 

 

 

 

Fullorðnir

 

Tafla eða mixtúra

Hylki eða lausn

(>18 ára)

 

 

 

 

 

700 mg (1 tafla eða 14 ml

100 mg

 

 

mixtúra)

 

 

 

Mixtúruna á að taka án matar

 

6-17 ára

>39 kg

Tafla eða mixtúra

Hylki eða lausn

 

 

700 mg (1 tafla eða 14 ml

100 mg

 

 

mixtúra)

 

 

 

Mixtúruna á að taka með mat

 

 

33-38 kg

Mixtúra

Hylki eða lausn

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg );

100 mg

 

 

að hámarki 700 mg eða 14 ml

 

 

 

Mixtúruna á að taka með mat

 

 

25-32 kg

Mixtúra

Lausn

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg )

3 mg/kg

 

 

Mixtúruna á að taka með mat

 

 

<25 kg

Engar ráðleggingar um

 

 

 

skammta

 

 

 

 

 

<6 ára

 

Ekki ráðlagt

 

 

 

 

 

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Lyfjahvörf fosamprenavírs hafa ekki verið rannsökuð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.2). Því er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi þennan sjúklingahóp.

Skert nýrnastarfsemi

Aðlögun skammta er ekki talin nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir fullorðna með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi: 5-6) er ráðlagður skammtur 700 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag, ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag. Þessi skammtaaðlögun hefur ekki verið metinn í klínískri rannsókn, en áætluð með framreikningi (sjá kafla 5.2).

Fyrir fullorðna með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi:7-9) er ráðlagður skammtur 450 mg af fosamprenavíri (þ.e. 9 ml af Telzir mixtúru) tvisvar á dag, ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag

Hjá fullorðnum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi: 10-15): Gæta skal varúðar við notkun fosamprenavírs og minni skammtar notaðir, 300 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag.

Þrátt fyrir þessa aðlögun á skömmtum hjá fullorðnum með skerta lifrarstarfsemi gæti þéttni amprenavírs og/eða rítónavírs í plasma hjá sumum sjúklingum með, almennt verið hærri eða lægri en vænta mætti, borið saman við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, vegna meiri breytileika á milli sjúklinga (sjá kafla 5.2) og því er ráðlagt að náið eftirlit sé haft með öryggi og veirufræðilegri svörun.

Þessi sjúklingahópur á að taka mixtúruna án matar og á fastandi maga.

Ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammta hjá börnum og unglingum með skerta lifrarstarfsemi þar sem engar rannsóknir hafa farið fram hjá þessum aldurshópi.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir fosamprenavíri, amprenavíri eða rítónavíri, eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Telzir má ekki gefa samliða lyfjum með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni fyrir cýtókróm P450 3A4 (CYP3A4), s.s. alfúzósín, amíódarón, astemízól, beprídíl, císapríð, díhýdróergotamín, ergotamín, pímózíð, quetíapín, kínidín, terfenadín, mídazólam til inntöku (um varúð við gjöf mídazólams á formi stungulyfs, sjá kafla 4.5), tríazólam til inntöku, síldenafíl sem notað er til meðferðar við lungnaháþrýstingi (sjá kafla 4.4 og 4.5 varðandi notkun síldenafíls hjá sjúklingum með stinningarvandamál).

Ekki má gefa paritaprevír samhliða fosamprenavíri/rítónavíri þar sem gert er ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir paritaprevíri og þar sem klínískar upplýsingar um mat á umfangi þessarar aukningar liggja ekki fyrir (sjá kafla 4.5).

Telzir má ekki nota samhliða simvastatíni eða lóvastatíni, vegna aukinnar plasmaþéttni lóvastatíns og simvastatíns, sem getur aukið hættuna á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Telzir ásamt rítónavíri má ekki gefa samhliða lyfjum með þröngt lækningabil sem eru verulega háð umbroti fyrir tilstilli CYP2D6, s.s. flekaíníð og própafenón (sjá kafla 4.5).

Ekki má nota rífampicín samhliða Telzir ásamt litlum skammti af rítónavíri (sjá kafla 4.5).

Náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) má ekki nota með Telzir vegna hættu á minnkaðri blóðþéttni og minnkuðum klínískum áhrifum amprenavírs (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Gera skal sjúklingum ljóst að meðferð með Telzir, eða hvaða önnur meðferð með retróveirulyfjum sem er, læknar ekki HIV-sýkingu og að þeir geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar.

Fosamprenavír inniheldur súlfónamíðhluta. Tilhneiging til krossofnæmis milli lyfja í súlfónamíðflokki og fosamprenavírs er óþekkt. Í grunnrannsóknum (pivotal) á Telzir, hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri, var ekkert sem benti til aukinnar hættu á útbrotum hjá sjúklingum sem höfðu fengið súlfónamíðofnæmi í samanburði við þá sem ekki höfðu þekkt súlfónamíðofnæmi.

Telzir mixtúra inniheldur própýl- og metýlparahýdroxýbensóat. Þessi innihaldsefni geta valdið ofnæmisviðbrögðum hjá sumum einstaklingum. Þessi viðbrögð geta verið seinkuð.

Gjöf 700 mg af Telzir tvisvar á dag samhliða rítónavírskömmtum sem eru stærri en 100 mg tvisvar á dag hefur ekki verið metin klínískt. Notkun stærri skammta af rítónavíri gæti haft áhrif á öryggi notkunar þessarar samsetningar og er því ekki ráðlögð.

Lifrarsjúkdómar

Telzir, ásamt rítónavíri, skal nota með varúð og í minni skömmtum hjá fullorðnum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru á samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á alvarlegum og hugsanlega lífshættulegum aukaverkunum á lifur. Vinsamlegast hafið einnig viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs til hliðsjónar þegar um samhliða retróveirulyfjameðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða.

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur. Þess vegna ætti að hafa hefðbundið eftirlit með þeim. Ef lifrarsjúkdómur versnar hjá þessum sjúklingum verður að íhuga hlé á meðferð eða hætta meðferð.

Lyf – milliverkanir

Notkun Telzir samhliða halófantríni eða lídókaíni (óstaðbundnu) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

PDE5-hemlar notaðir til meðferðar við stinningarvandamálum: Notkun Telzir samhliða PDE5- hemlum (t.d. síldenafíli, tadalafíli, vardenafíli) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Talið er að notkun Telzir ásamt rítónavíri í lágum skömmtum, samhliða þessum lyfjum, muni auka verulega þéttni þeirra og geti valdið aukaverkunum tengdum PDE5-hemlum, svo sem lágþrýstingi, sjóntruflunum og sístöðu (sjá kafla 4.5). Athugið að ekki má gefa Telzir ásamt lágum skömmtum af rítónavíri, samhliða síldenafíli sem notað er til meðferðar við lungnaháþrýstingi (sjá kafla 4.3).

Minnkun rífabútínskammta um a.m.k. 75% er ráðlögð þegar það er gefið samhliða Telzir ásamt rítónavíri. Nauðsynlegt getur verið að minnka skammta enn frekar (sjá kafla 4.5).

Þar sem aukin hætta getur verið á hækkunum á lifrartransamínasa, auk þess sem hormónagildi gætu breyst, við samhliða gjöf fosamprenavírs, rítónavírs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku, er mælt með því að konur á barneignaraldri noti annars konar getnaðarvarnir, án hormóna (sjá kafla 4.5).

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða gjöf fosamprenavírs og rítónavírs með estrógenum og/eða prógestógenum þegar um uppbótarmeðferðir með hormónum er að ræða. Verkun og öryggi þessara meðferða, með fosamprenavíri og rítónavíri, hefur ekki verið staðfest.

Krampastillandi lyf (karbamazepín, fenóbarbital) ætti að nota með varúð. Telzir getur haft minni verkun, vegna lækkaðrar blóðþéttni amprenavírs, hjá sjúklingum sem taka það samhliða þessum lyfjum (sjá kafla 4.5).

Mælt er með eftirliti með lækningalegri þéttni ónæmisbælandi lyfja (cýklósporíns, takrólímus og rapamýcíns) þegar þau eru gefin samhliða Telzir (sjá kafla 4.5).

Mælt er með eftirliti með lækningalegri þéttni þríhringlaga geðdeyfðarlyfja (t.d. desipramíns og nortriptylíns) þegar þau eru gefin samhliða Telzir (sjá kafla 4.5).

Þegar warfarín eða önnur segavarnarlyf til inntöku eru gefin samhliða Telzir er mælt með auknu eftirliti með INR (International Normalized Ratio) (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Telzir með rítónavíri og flútíkasóns eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á almennum barksteraáhrifum, að meðtöldu Cushings-heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Lifrarbólgu C (HCV) veirulyf með beina verkun á veirur: Þegar lifrarbólgu C veirulyf með beina verkun á veirur umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 eða sem eru CYP3A4 virkjar/hemlar eru gefin samhliða fosamprenavíri/rítónavíri er gert ráð fyrir breyttri pasmaþéttni lyfjanna vegna hömlunar eða virkjunar CYP3A4 ensímvirkni (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Útbrot/viðbrögð í húð

Flestir sjúklingar sem fá væg eða miðlungsmikil útbrot geta haldið áfram að taka Telzir. Viðeigandi andhistamín (t.d. cetirízíndíhýdróklóríð) geta dregið úr kláða og flýtt fyrir því að útbrotin hverfi. Alvarleg og lífshættuleg viðbrögð í húð, þ.á m. Stevens-Johnson-heilkenni, voru skráð hjá innan við 1% sjúklinga sem tóku þátt í klínískri þróun lyfsins. Meðferð með Telzir skal hætt til frambúðar ef um alvarleg útbrot eða miðlungsmikil útbrot ásamt almennum einkennum eða einkennum frá slímhúð er að ræða (sjá kafla 4.8).

Sjúklingar með dreyrasýki

Auknar blæðingar, þ.á m. sjálfkrafa blæðingar í húð (haematoma) og blæðingar í liði hafa verið skráðar hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem fengið hafa meðferð með próteasahemlum. Hjá sumum sjúklingum var gjöf storkuþáttar VIII nauðsynleg. Í meira en helmingi skráðra tilfella var meðferð með próteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju hafi henni verið hætt. Grunur leikur á því að um orsakatengsl sé að ræða, þrátt fyrir að verkunarhátturinn hafi ekki verið skýrður. Því skal upplýsa sjúklinga með dreyrasýki um möguleika á auknum blæðingum.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome):

Hjá HIV-smituðum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves -sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þegar fosamprenavír og rítónavír eru gefin samtímis geta milliverkanir af völdum rítónavírs verið yfirgnæfandi þar sem rítónavír er öflugri CYP3A4-hemill. Því er vísað til nánari upplýsinga um ávísun rítónavírs áður en meðferð með Telzir ásamt rítónavíri er hafin. Rítónavír hamlar einnig CYP2D6 en ekki eins mikið og CYP3A4. Rítónavír örvar CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 og glúkúrónósýl-transferasa.

Að auki eru bæði amprenavír, hið virka umbrotsefni fosamprenavírs, og rítónavír fyrst og fremst umbrotin í lifur fyrir tilstilli CYP3A4. Því geta öll lyf sem annað hvort umbrotna eftir þessu ferli eða hafa áhrif á virkni CYP3A4 haft áhrif á lyfjahvörf amprenavírs og rítónavírs. Á sama hátt getur gjöf fosamprenavírs ásamt rítónavíri haft áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja sem umbrotna eftir þessu ferli.

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum.

Nema að annað sé tekið fram hafa rannsóknir sem tilgreindar eru hér á eftir verið framkvæmdar með ráðlögðum skömmtum af fosamprenavíri/rítónavíri (þ.e. 700/100 mg tvisvar á dag) og milliverkanir voru metnar við jafnvægi þar sem lyfin voru gefin í 10 til 21 dag.

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

Margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

RETRÓVEIRULYF

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru

 

 

núkleósíð:

 

 

 

 

 

Efavírenz

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á skammtaaðlögun.

600 mg einu sinni á dag

milliverkun hefur sést.

 

 

 

 

Nevírapín

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á skammtaaðlögun.

200 mg tvisvar á dag

milliverkun hefur sést.

 

 

 

 

Etravírín

Amprenavír AUC 69%

Þörf getur verið á minnkun

 

Amprenavír Cmin 77%

skammta fyrir Telzir (með því

(Rannsókn með 8 sjúklingum)

Amprenavír Cmax 62%

að nota mixtúru).

 

 

 

Etravírín AUC ↔a

 

 

Etravírín Cmina

 

 

Etravírín Cmaxa

 

 

a Byggt á samanburði við eldri

 

 

niðurstöður.

 

 

 

 

Núkleósíða-

 

 

/núkleótíðabakritahemlar:

 

 

 

 

 

Abacavír

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Lamivúdín

klínískt mikilvægum

 

Zídóvúdín

milliverkunum.

 

Rannsókn framkvæmd með

 

 

amprenavíri.

 

 

 

 

Engar milliverkanarannsóknir

 

 

með fosamprenavíri/rítónavíri.

 

 

 

 

 

Dídanósín-tuggutafla

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á aðskilnaði

 

klínískt mikilvægum

skammta eða skammtaaðlögun

Engar milliverkanarannsóknir.

milliverkunum.

(sjá sýrubindandi lyf).

 

 

 

Dídanósín, sýruþolið hylki

Ekki er gert ráð fyrir neinum

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

klínískt mikilvægum

 

Engar milliverkanarannsóknir.

milliverkunum.

 

 

 

 

Tenófóvír

Engin klínískt mikilvæg

Engin þörf á skammtaaðlögun.

300 mg einu sinni á dag

milliverkun hefur sést.

 

 

 

 

Próteasahemlar:

 

 

Samkvæmt núgildandi meðferðarleiðbeiningum er almennt ekki mælt með tvíhliða meðferð með próteasahemlum.

Lópínavír/rítónavír

Lópínavír: Cmax 30%

Samhliða notkun er ekki

400 mg/100 mg

Lópínavír: AUC 37%

ráðlögð.

tvisvar á dag

Lópínavír: Cmin 52%

 

 

Amprenavír: Cmax 58%

 

 

Amprenavír: AUC 63%

 

 

Amprenavír: Cmin 65%

 

 

Lópínavír: Cmax *

 

 

Lópínavír: AUC *

 

 

Lópínavír: Cmin *

 

 

* samanborið við

 

 

lópínavír/rítónavír

 

 

400 mg/100 mg tvisvar á dag

 

Lópínavír/rítónavír

Amprenavír: Cmax 13%*

 

Amprenavír: AUC 26%*

 

533 mg/133 mg tvisvar á dag

 

Amprenavír: Cmin 42 %*

 

 

 

 

* samanborið við

 

(Telzir 1400 mg tvisvar á dag

fosamprenavír/rítónavír

 

 

700 mg/100 mg tvisvar á dag

 

 

(Blönduð CYP3A4-

 

 

örvun/hömlun, Pgp-örvun)

 

Indínavír

 

Ekki er hægt að gefa neinar

Saquínavír

 

skammtaleiðbeiningar.

Nelfínavír

 

 

Engar milliverkanarannsóknir.

 

 

 

 

 

Atazanavír

Atazanavír: Cmax 24%*

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

Atazanavír: AUC 22%*

 

300 mg einu sinni á dag

Atazanavír: Cmin*

 

 

*samanborið við

 

 

atazanavír/rítónavír

 

 

300 mg/100 mg einu sinni á dag

 

 

Amprenavír: Cmax

 

 

 

Amprenavír: AUC

Amprenavír: Cmin

Samrunahemlar:

Raltegravír

Fastandi ástand

Ekki er mælt með samhliða

 

 

notkun. Útsetning og Cmin hafa

400 mg tvisvar á dag

Amprenavír:

reynst marktækt minni fyrir

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

bæði amprenavír og raltegravír

 

AUC 16% (-36%; +8%)

(sérstaklega með mat), sem

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

getur leitt til þess að meðferðin

 

 

bregst veirufræðilega hjá

 

Raltegravír:

sjúklingum.

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Með mat

 

 

Amprenavír:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravír:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravír

Dolutegravír

Á grundvelli upplýsinga úr

 

 

klínískum gögnum varðandi

50 mg einu sinni á dag

Cmax 24%

tengsl milli útsetningar og

 

AUC 35%

svörunar er ekki mælt með

 

Cτ 49%

skammtaaðlögun fyrir

 

 

fosamprenavír eða dolutegravír.

 

Amprenavír: Cmax

Nauðsynlegt er að gæta varúðar

 

Amprenavír: AUC

og er nákvæmt eftirlit ráðlagt

 

Amprenavír: Cmin

þegar þessi samsetning er notuð

 

hjá sjúklingum sem eru ónæmir

 

 

 

 

fyrir integrasahemlum.

CCR5-viðtakahemlar

 

 

 

 

 

Maravíroc

Maravíroc: AUC12 2,49

Samhliða notkun er ekki

 

Maravíroc: Cmax 1,52

ráðlögð. Veruleg lækkun á Cmin

300 mg tvisvar á dag

Maravíroc: C12 4,74

fyrir amprenavír sem kom fram

 

 

getur leitt til þess að meðferðin

 

Amprenavír: AUC12 0,65

bregst veirufræðilega hjá

 

Amprenavír: Cmax 0,66

sjúklingum.

 

Amprenavír: C12 0,64

 

 

Rítónavír AUC12 0,66

 

 

Rítónavír Cmax 0,61

 

 

Rítónavír C12 0,86

 

 

 

 

Lyf gegn lifrarbólguveiru C

Telaprevír

Amprenavír

Ekki ráðlögð

AUC 0,53 (0,49-0,58)

(lyfjahvarfaupplýsingar fyrir

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

telaprevír úr samantekt á

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

eiginleikum lyfs)

 

 

 

Telaprevír

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Verkunarmáti óþekktur

 

 

 

 

Boceprevír

Ekki rannsakað.

Ekki ráðlögð

 

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

 

HIV-próteasahemlum og

 

 

boceprevíri benda til að

 

 

samhliða notkun

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs og

 

 

boceprevírs geti leitt til þess að

 

 

þéttni fosamprenavírs og

 

 

boceprevírs verði undir

 

 

lækningagildum.

 

Simeprevír

Ekki rannsakað.

Ekki ráðlögð

Daclatasvír

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

 

HIV-próteasahemlum og

 

 

simeprevíri eða daclatasvíri

 

 

benda til að samhliða notkun

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs geti

 

 

aukið útsetningu fyrir

 

 

simeprevíri eða daclatasvíri í

 

 

plasma vegna CYP3A4

 

 

ensímhömlunar.

 

Paritaprevír

Ekki rannsakað.

Frábending (sjá kafla 4.3).

(í samsetningu með rítónavíri

Niðurstöður rannsókna á öðrum

 

og ombitasvíri og gefið

HIV-próteasahemlum og

 

samhliða dasabuvíri)

paritaprevíri/rítónavíri/ombitasv

 

 

íri +/- dasabuvírs benda til að

 

 

samhliða notkun

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs og

 

 

paritaprevírs/rítónavírs/ombitasv

 

 

írs+/- dasabuvírs geti aukið

 

 

útsetningu fyrir paritaprevíri í

 

 

plasma vegna CYP3A4

 

 

ensímhömlunar og stærri

 

 

skammts rítónavírs.

 

LYF VIÐ HJART-

SLÁTTARTRUFLUNUM

Amíódarón

Amíódarón: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Bepridíl

Bepridíl: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

Quínídín

Quínídín: líklegt

lífshættulegum viðbrögðum eins

Flekaíníð

 

og hjartsláttartruflunum.

Própafenón

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Flekaíníð: líklegt

 

 

Própafenón: líklegt

 

 

(CYP2D6-hömlun vegna

 

 

rítónavírs)

 

ERGOTAFLEIÐUR

 

 

 

 

 

Díhýdróergotamín

Dihýdróergotamín: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Ergotamín

Ergonóvín: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

Ergonóvín

Ergotamín: líklegt

lífshættulegum viðbrögðum eins

Metýlergonóvín

Metýlergonóvín: líklegt

og bráðri ergoteitrun, sem

 

 

einkennist af útæðakrampa og

 

(CYP3A4-hömlun vegna

súrefnisþurrð í útlimum og

 

öðrum vefjum.

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

 

LYF SEM HRAÐA

 

 

MAGATÆMINGU

 

 

 

 

 

Císapríð

Císapríð: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

 

 

Hætta á alvarlegum og/eða

 

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum viðbrögðum eins og

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

hjartsláttartruflunum.

 

 

 

ANDHISTAMÍN

 

 

(HISTAMÍN-H1-

 

 

VIÐTAKABLOKKAR)

 

 

Astemízól

Astemízól: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Terfenadín

Terfenadín: líklegt

Hætta á alvarlegum og/eða

 

 

lífshættulegum viðbrögðum eins

 

(CYP3A4-hömlun vegna

og hjartsláttartruflunum.

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

GEÐROFSLYF

 

 

 

 

 

Pímózíð

Pímózíð: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

 

 

Hætta á alvarlegum og/eða

 

(CYP3A4-hömlun vegna

lífshættulegum viðbrögðum eins

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

og hjartsláttartruflunum.

GEÐROFSLYF

 

 

(ANTIPSYCHOTICS)

 

 

 

 

 

Quetíapín

Þar sem Telzir er CYP3A hemill

Ekki má nota Telzir samhliða

 

er búist við að þéttni quetíapíns

quetíapíni þar sem eiturverkanir

 

hækki.

tengdar quetíapíni geta aukist.

 

 

Hækkuð þéttni quetíapíns í

 

 

plasma getur valdið dái.

 

 

SÝKING

 

 

Sýklalyf:

 

 

 

 

 

Klaritrómýcín

Klaritrómýcín: Miðlungs

Notist með varúð.

 

líklegt

 

Rannsókn framkvæmd með

 

 

amprenavíri.

(CYP3A4-hömlun)

 

Engar milliverkanarannsóknir

 

 

með fosamprenavíri/rítónavíri.

 

 

 

 

 

Erýtrómýcín

Erýtrómýcín: líklegt

Notist með varúð.

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

Lyf gegn mycobacteriaceae-

 

 

tegundum:

 

 

 

 

 

Rífabútín

Rífabútín: Cmax 14%*

Hækkun á 25-O-

150 mg annan hvern dag

Rífabútín: AUC(0-48) *

desasetýlrífabútíni (virku

 

 

umbrotsefni) getur hugsanlega

 

25-O-desasetýlrífabútín: Cmax

leitt til aukinna rífabútíntengdra

 

6-falt*

aukaverkana, helst

 

25-O-desasetýlrífabútín:

æðahjúpsbólgu.

 

AUC(0-48) 11-falt*

Ráðlagt er að minnka

 

*samanborið við rífabútín

 

hefðbundinn rífabútínskammt

 

300 mg einu sinni á dag

 

um 75 % (þ.e. í 150 mg annan

 

 

 

Útsetning fyrir amprenavíri helst

hvern dag). Frekari minnkun

 

skammta getur reynst

 

óbreytt samanborið við eldri

 

nauðsynleg (sjá kafla 4.4).

 

niðurstöður.

 

 

 

(Blönduð CYP3A4-

 

 

örvun/hömlun)

 

 

 

 

Rífampicín

Amprenavír: AUC 82%

Frábending (sjá kafla 4.3.).

600 mg einu sinni á dag

 

 

(Amprenavír án rítónavírs)

Marktækt amprenavír líklegt

Minnkun á AUC fyrir

 

 

amprenavír getur leitt til þess að

Engar milliverkanarannsóknir

 

meðferðin bregst veirufræðilega

með fosamprenavíri/rítónavíri

(CYP3A4-örvun vegna

og ónæmi myndast. Við tilraunir

 

rífampicíns)

til að vinna upp á móti

 

 

minnkaðri útsetningu, með því

 

 

að stækka skammta annarra

 

 

próteasahemla með rítónavíri,

 

 

kom í ljós há tíðni viðbragða í

 

 

lifur.

Sveppalyf:

 

 

 

 

 

Ketókónazól

Ketókónazól: Cmax 25%

Stórir skammtar (> 200 mg/dag)

200 mg einu sinni á dag í fjóra

Ketókónazól: AUC 2,69-falt

af ketókónazóli eða ítrakónazóli

daga

 

eru ekki ráðlagðir.

 

Amprenavír: Cmax

 

 

 

 

Amprenavír: AUC

 

 

Amprenavír: Cmin

 

Ítrakónazól

Ítrakónazól: líklegt

 

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

SÝRUBINDANDI LYF,

HISTAMÍN-H2

VIÐTAKABLOKKAR OG

PRÓTÓNUPUMPUHEMLAR

Stakur 30 ml skammtur af

Amprenavír: Cmax 35%

Engin þörf á skammtaaðlögun

sýrubindandi mixtúru

Amprenavír: AUC 18%

með sýrubindandi lyfjum,

(samsvarandi 3,6 grömmum af

Amprenavír: Cmin (C12h)

prótónupumpuhemlum eða

álhýdroxíði og 1,8 grammi af

 

histamín-H2-viðtakablokkum.

magnesíumhýdroxíði

 

 

(Telzir 1400 mg stakur

 

 

skammtur)

 

 

Ranitidín

Amprenavír: Cmax 51%

 

300 mg stakur skammtur

Amprenavír: AUC 30%

 

(Telzir 1400 mg stakur

Amprenavír: Cmin (C12h)

 

 

 

skammtur)

 

 

Esómeprazól

Amprenavír Cmax

 

20 mg einu sinni á dag

 

Amprenavír AUC

 

 

 

 

Amprenavír Cmin (C12h)

 

 

(Hækkun á sýrustigi (pH) í

 

 

maga)

 

 

 

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

 

 

 

Fenýtóín

Fenýtóín: Cmax 20%

Ráðlagt er að fylgst sé með

300 mg einu sinni á dag

Fenýtóín: AUC 22%

plasmaþéttni fenýtóíns og

 

Fenýtóín: Cmin 29%

fenýtóínskammturinn aukinn

 

 

eftir því sem þörf krefur.

 

(Væg örvun á CYP3A4 vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Amprenavír: Cmax

 

 

Amprenavír: AUC 20%

 

 

Amprenavír: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenóbarbital

Amprenavír: líklegt

Notist með varúð (sjá kafla 4.4).

Karbamazepín

 

 

 

(Væg CYP3A4-örvun)

 

Engar milliverkanarannsóknir.

 

 

 

 

 

Lídókaín

Lídókaín: líklegt

Samhliða notkun er ekki

(almenn útsetning)

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

 

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum aukaverkunum (sjá

Engar milliverkanarannsóknir.

fosamprenavírs/rítónavírs)

kafla 4.4).

 

 

 

Halófantrín

Halófantrín: líklegt

Samhliða notkun er ekki

 

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

alvarlegum aukaverkunum (sjá

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

kafla 4.4).

 

 

 

 

 

PDE5-HEMLAR

Síldenafíl

PDE5-hemlar: líklegt

Samhliða notkun er ekki

Vardenafíl

 

ráðlögð. Slíkt gæti valdið

Tadalafíl

(CYP3A4-hömlun vegna

auknum aukaverkunum

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

tengdum PDE5-hemlum, m.a. of

Engar milliverkanarannsóknir.

 

lágum blóðþrýstingi,

 

 

sjóntruflunum og sístöðu (sjá

 

 

lyfjaupplýsingar um

 

 

PDE5-hemla). Sjúklingar skulu

 

 

varaðir við þessum hugsanlegu

 

 

aukaverkunum þegar þeir nota

 

 

PDE5-hemla samhliða

 

 

Telzir/rítónavíri (sjá

 

 

kafla 4.4).Athugið að ekki má

 

 

gefa Telzir ásamt lágum

 

 

skömmtum af rítónavíri,

 

 

samhliða síldenafíli sem notað

 

 

er til meðferðar við

 

 

lungnaháþrýstingi (sjá

 

 

kafla 4.3).

 

 

 

STERAR

 

 

TIL INNÖNDUNAR/Í NEF

 

 

 

 

 

Flútíkasónprópíónat

Flútíkasónprópíónat:

Samhliða notkun er ekki ráðlögð

50 µg í nef 4 sinnum á dag) í

 

nema að væntanlegur ávinningur

7 daga

Innræn kortisólgildi: 86%.

af meðferðinni vegi þyngra en

 

 

hættan á almennum

(Rítónavír 100 mg hylki tvisvar

Áhrif mikillar almennrar

barksteraáhrifum (sjá kafla 4.4).

á dag í 7 daga)

útsetningar fyrir flútíkasóni á

Íhuga skal minnkun á skammti

 

plasmagildi rítónavírs eru

sykursterans og fylgjast grannt

 

óþekkt.

með staðbundnum og almennum

 

 

áhrifum, eða að skipta yfir í

 

Gera má ráð fyrir meiri áhrifum

sykurstera sem er ekki hvarfefni

 

þegar flútíkasónprópíónat er

fyrir CYP3A4 (t.d.

 

notað til innöndunar.

beklómetasón). Ef notkun

 

 

sykurstera er hætt getur þurft að

 

(CYP3A4-hömlun vegna

minnka skammtinn smám saman

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

yfir langt tímabil (sjá kafla 4.4).

 

 

 

ALFA-1-ADRENVIRKIR

 

 

VIÐTAKABLOKKAR

 

 

 

 

 

Alfúzósín

Möguleiki á aukinni þéttni

Ekki má gefa Telzir/rítónavír

 

alfúzósíns, sem getur leitt til

samhliða alfúzósíni (sjá

 

lágþrýstings. Milliverkunin

kafla 4.3).

 

verður með CYP3A4-hömlun af

 

 

völdum fosamprenavírs/

 

 

rítónavírs.

 

NÁTTÚRULYF

Jóhannesarjurt (hypericum

Amprenavír líklegt

Náttúruvörur sem innihalda

perforatum)

 

Jóhannesarjurt má ekki nota

 

(CYP3A4-örvun vegna

samhliða Telzir (sjá kafla 4.3)

 

Jóhannesarjurtar)

Ef sjúklingur tekur nú þegar

 

 

Jóhannesarjurt skal athuga

 

 

amprenavír, rítónavír og HIV-

 

 

RNA og hætta notkun

 

 

Jóhannesarjurtar. Blóðþéttni

 

 

amprenavírs og rítónavírs getur

 

 

hækkað þegar notkun

 

 

Jóhannesarjurtar er hætt.

 

 

Örvunaráhrifin geta varað í

 

 

a.m.k. 2 vikur eftir að meðferð

 

 

með Jóhannesarjurt er hætt.

HMG-COA-

 

 

REDÚKTASAHEMLAR

 

 

 

 

 

Lóvastatín

Lóvastatín: líklegt

Frábending (sjá kafla 4.3).

Simvastatín

 

 

 

Simvastatín: líklegt

Aukin þéttni HMG-CoA-

 

 

redúktasahemla getur

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

hugsanlega valdið vöðvakvilla,

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

m.a. rákvöðvalýsu.

 

 

Mælt er með notkun

 

 

pravastatíns eða flúvastatíns þar

 

 

sem umbrot þeirra er ekki háð

 

 

CYP3A4 og ekki er gert ráð

 

 

fyrir milliverkunum við

 

 

próteasahemla.

Atorvastatín

Atorvastatín: Cmax 184%

Ekki skal gefa hærri skammta af

10 mg einu sinni á dag í 4 daga

Atorvastatín: AUC 153%

atorvastatíni en 20 mg/dag, með

 

Atorvastatín: Cmin 73%

nánu eftirliti með tilliti til

 

 

atorvastatíneitrunar.

 

Amprenavír: Cmax

 

 

Amprenavír: AUC

 

 

Amprenavír: Cmin

 

 

(CYP3A4-hömlun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

 

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

 

 

 

Ciklóspórín

Ciklóspórín: líklegt

Örar mælingar, til að tryggja

Rapamýcín

Rapamýcín: líklegt

lækningalega þéttni

Takrólímus

Takrólímus: líklegt

ónæmisbælandi lyfja, eru

 

 

ráðlagðar þar til jafnvægi er náð

Engar milliverkanarannsóknir.

(CYP3A4-hömlun vegna

(sjá kafla 4.4).

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

BENZÓDÍAZEPÍN

Mídazólam

Mídazólam: líklegt (3-4-falt

Telzir/rítónavír skal ekki gefið

 

fyrir mídazólam á formi

samhliða mídazólami til inntöku

Engar milliverkanarannsóknir.

stungulyfs)

(sjá kafla 4.3) og gæta skal

 

 

varúðar þegar Telzir/rítónavír er

 

Byggt á niðurstöðum fyrir aðra

gefið samhliða mídazólami á

 

próteasahemla er líklegt að

formi stungulyfs.

 

plasmaþéttni mídazólams sé

 

 

talsvert hærri þegar mídazólam

Ef Telzir/rítónavír er gefið

 

er gefið til inntöku.

samhliða mídasólami á formi

 

 

stungulyfs skal það gert á

 

(CYP3A4-hömlun vegna

gjörgæsludeild eða við

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

sambærilegar aðstæður þar sem

 

 

nákvæmt klínískt eftirlit og

 

 

viðeigandi læknishjálp eru

 

 

tryggð ef fram koma

 

 

öndunarbæling og/eða

 

 

viðvarandi slævandi áhrif. Íhuga

 

 

skal aðlögun á skömmtum

 

 

mídazólams, sérstaklega ef

 

 

meira en einn skammtur af

 

 

mídazólami er gefinn.

ÞRÍHRINGLAGA

 

 

GEÐDEYFÐARLYF

 

 

 

 

 

Desipramín

Þríhringlaga geðdeyfðarlyf:

Nákvæmt eftirlit með

Nortriptylín

líklegt

lækningalegri verkun og

 

 

aukaverkunum þríhringlaga

Engar milliverkanarannsóknir.

(Væg CYP2D6-hömlun vegna

geðdeyfðarlyfja er ráðlagt (sjá

 

rítónavírs)

kafla 4.4).

 

 

 

ÓPÍÓÍÐ

 

 

 

 

 

Metadón

(R-) metadón: Cmax 21%

Ekki er gert ráð fyrir klínískt

≤ 200 mg einu sinni á dag

(R-) metadón: AUC 18%

mikilvægri lækkun á þéttni

 

 

(R-) metadóns (virkrar

 

(CYP-örvun vegna

handhverfu).

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

Til öryggis skal fylgst með

 

 

sjúklingum með tilliti til

 

 

fráhvarfsheilkennis.

 

 

 

SEGAVARNARLYF TIL

 

 

INNTÖKU

 

 

 

 

 

Warfarín

Hugsanlega eða á

Mælt er með auknu eftirliti með

Önnur segavarnarlyf til

segavarnandi áhrifum.

INR (International Normalized

inntöku

 

Ratio) (sjá kafla 4.4).

 

(Örvun og/eða hömlun á

 

Engar milliverkanarannsóknir.

CYP2C9 vegna rítónavírs)

 

 

 

 

GETNAÐARVARNARLYF

TIL INNTÖKU

Etinýlestradíól 0,035 mg/

Etinýlestradíól: Cmax 28%

Mælt er með því að konur á

noretísterón 0,5 mg einu sinni

Etinýlestradíól: AUC 37%

barneignaraldri noti annars

á dag

 

 

konar getnaðarvarnir, án

 

Noretísterón: Cmax 38%

hormóna (sjá kafla 4.4).

 

Noretísterón: AUC 34%

 

 

Noretísterón: Cmin 26

 

 

(CYP3A4-örvun vegna

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs)

 

 

Amprenavír: Cmax *

 

 

Amprenavír: AUC *

 

 

Amprenavír: Cmin *

 

 

* samanborið við eldri

 

 

niðurstöður

 

 

 

Rítónavír: Cmax 63%*

 

 

Rítónavír: AUC 45%*

 

 

* samanborið við eldri

 

 

niðurstöður

 

 

 

Hjá sumum einstaklingum varð

 

 

klínískt mikilvæg hækkun á

 

 

lifrar transamínösum.

 

SÉRHÆFÐIR SERÓTÓNÍN-

 

 

 

ENDURUPPTÖKUHEMLAR

 

 

 

(SSRI)

 

 

 

 

 

 

 

Paroxetín

Paroxetín: Cmax

51%

Ráðlagt er að aðlaga

 

Paroxetín: AUC

55%

paroxetínskammtinn í samræmi

20 mg einu sinni á dag

 

 

við klínískt mat og svörun við

 

Amprenavír: Cmax *

þunglyndislyfinu. Hjá

 

Amprenavír: AUC *

sjúklingum sem taka

 

Amprenavír: Cmin *

paroxetínskammt sem gefur

 

* samanborið við eldri

fullnægjandi verkun og hefja

 

meðferð með Telzir og

 

niðurstöður

 

 

 

rítónavíri, skal fylgjast með

 

 

 

 

Verkunarháttur óþekktur.

svörun við þunglyndislyfinu.

 

 

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk reynsla er af notkun fosamprenavírs á meðgöngu. Í dýrarannsóknum þar sem blóðþéttni (AUC) amprenavírs var lægri en við meðferðarskammta hjá sjúklingum á meðferð með Telzir, komu fram eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Þar sem blóðþéttni var lág í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun, liggja ekki fyrir fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um mögulegar eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs.

Telzir skal aðeins nota á meðgöngu ef væntanlegur ávinningur réttlætir mögulega áhættu fyrir fós trið.

Brjóstagjöf

Efni skyld amprenavíri fundust í mjólk hjá rottum, en ekki er vitað hvort amprenavír skilst út í brjóstamjólk. Rottuungar sem voru útsettir fyrir amprenavíri og fosamprenavíri fyrir og eftir fæðingu urðu fyrir eituráhrifum á þroska (5.3).

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Telzir ásamt rítónavíri á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hafa skal aukaverkanir Telzir í huga þegar hæfni sjúklings til aksturs og notkunar véla er metin (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Það skal tekið fram að klínískt mat á Telzir mixtúru, dreifu hjá fullorðnum liggur ekki fyrir og eru upplýsingar um aukaverkanir í þessum kafla byggðar á reynslu af notkun Telzir filmuhúðaðra taflna hjá fullorðnum.

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Aukaverkanir voru svipaðar í öllum rannsóknunum hjá fullorðnum: sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður (APV30002, ESS100732) og þeim sem höfðu fengið próteasahemla áður (tvisvar sinnum á dag, APV30003). Þetta er byggt á niðurstöðum frá alls

864 sjúklingum sem fengu fosamprenavír/rítónavír í þessum þremur rannsóknum.

Algengustu (> 5% fullorðinna í meðferð) aukaverkanirnar, sem tilgreindar voru vegna samsettrar meðferðar með fosamprenavíri/rítónavíri, voru meltingarfæratruflanir (ógleði, niðurgangur, kviðverkir og uppköst) og höfuðverkur. Flestar aukaverkanirnar sem tengdust samsettri meðferð með fosamprenavíri/rótónavíri voru vægar til miðlungsslæmar, komu fljótt fram og takmörkuðu sjaldnast meðferð. Einnig hefur verið greint frá alvarlegri aukaverkunum eins og alvarlegum húðútbrotum og hækkunum á lifrartransamínösum (sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“).

Samantektartafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA-líffæraflokkunarkerfi og heildartíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt.

Tíðniflokkunin á aukaverkununum hér á eftir byggist á klínískum rannsóknum og upplýsingum frá því að lyfið var markaðssett.

Flestar aukaverkanirnar hér á eftir voru skráðar í þremur stórum, klínískum rannsóknum meðal fullorðinna, þar sem aukaverkanirnar voru a.m.k. miðlungsmiklar að styrkleika (gráðu 2 eða meira), komu fyrir hjá að minnsta kosti 1% sjúklinga og orsökuðust, samkvæmt rannsóknaraðilum, af lyfjunum sem notuð voru í rannsóknunum.

Líffærakerfi

Aukaverkanir

Tíðni

Taugakerfi

Höfuðverkur, sundl, náladofi í

Algengar

 

munni

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Mjög algengar

 

Lausar hægðir, ógleði, uppköst,

Algengar

 

kviðverkir

 

Húð og undirhúð

Stevens Johnson-heilkenni

Mjög sjaldgæfar

 

Ofsabjúgur

Sjaldgæfar

 

Útbrot (sjá texta undir

Algengar

 

„útbrot/viðbrögð í húð“)

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Þreyta

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Hækkun á kólesteróli í blóði

Mjög algengar

 

Hækkun á þríglýseríðum í blóði

Algengar

 

Hækkun á

Algengar

 

alanínamínótransferasa

 

 

Hækkun á

Algengar

 

aspartatamínótransferasa

 

 

Hækkun á lípasa

Algengar

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Útbrot / viðbrögð í húð: Rauð eða upphleypt útbrot, með eða án kláða, geta komið fram meðan á meðferð stendur. Útbrotin hverfa yfirleitt af sjálfu sér án þess að nauðsynlegt sé að hætta meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri.

Alvarleg og lífshættuleg tilvik af viðbrögðum í húð, þ.á m. Stevens Johnson-heilkenni, eru mjög sjaldgæf. Meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri skal tvímælalaust stöðva ef um er að ræða alvarleg útbrot eða miðlungsmikil útbrot ásamt almennum einkennum eða einkennum frá slímhúð (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna: Óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna (gráðu 3 eða 4), hugsanlega í tengslum við meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri, voru skráðar hjá 1% eða fleiri fullorðnum sjúklingum:

Hækkun á ALAT (algeng), ASAT (algeng), sermislípasa (algeng) og þríglýseríðum (algeng).

Efnaskiptabreytur: Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Rákvöðvalýsa: Aukning á CPK, vöðvaverkir, vöðvabólga og í mjög sjaldgæfum tilvikum rákvöðvalýsa, hafa verið skráð í tengslum við próteasahemla, nánar tiltekið í tengslum við núkleósíðahliðstæður.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-smituðum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep: Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn / aðrir hópar

Börn og unglingar: Upplýsingar um aukaverkanir hjá börnum og unglingum eru byggðar á samanteknum upplýsingum um öryggi úr tveimur rannsóknum (APV29005 upplýsingar í viku 24 og APV20003 upplýsingar í viku 168 [lokaupplýsingar]) en í þeim fengu 126 HIV-1-smitaðir einstaklingar, 2 til 18 ára, fosamprenavír ásamt rítónavíri með grunnmeðferð með núkleósíðabakritahemlum (sjá kafla 5.1 varðandi upplýsingar um meðferðaráætlanir sem notaðar voru hjá hverjum aldurshópi). 79% þátttakenda fengu meðferð í meira en 48 vikur.

Í heildina voru aukaverkanir hjá þessum 158 börnum og unglingum svipaðar þeim sem koma fyrir hjá fullorðnum. Uppköst voru algengari hjá börnum. Lyfjatengdar aukaverkanir voru algengari í APV20003 (57%) þar sem þátttakendur fengu fosamprenavír/rítónavír einu sinni á dag, borið saman við APV29005 (33%) þar sem þátttakendur fengu fosamprenavír/rítónavír tvisvar á dag.

Engir nýir áhættuþættir komu fram við greiningu upplýsinga í viku 48 úr rannsóknum APV29005 eða APV20002, þar sem 54 börn á aldrinum 4 vikna til <2 ára fengu fosamprenavír/rítónavír tvisvar á dag ásamt grunnmeðferð með núkleósíðbakritahemlum og 5 einstaklingar fengu aðeins staka skammta af fosamprenavíri með eða án rítónavírs.

Sjúklingar með dreyrasýki: Auknar sjálfkrafa blæðingar hafa verið skráðar hjá sjúklingum með dreyrasýki, sem fá retróveirulyfjameðferð með próteasahemlum (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Mótefni gegn Telzir er ekki þekkt. Ekki er vitað hvort amprenavír skilst út með kviðskilun eða blóðskilun. Ef ofskömmtun á sér stað skal hafa náið eftirlit með sjúklingnum m.t.t. eiturverkana ( sjá kafla 4.8) og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem nauðsynlegt er.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar (systemic use), próteasahemill, ATC-flokkur: J05AE07

Verkunarháttur

Þau veiruhamlandi áhrif sem sjást með fosamprenavíri in vitro stafa af því örlitla magni af amprenavíri sem er til staðar. Amprenavír er samkeppnishemill á HIV-1-próteasa. Amprenavír binst virka setinu á HIV-1-próteasa og hindrar þannig framleiðslu á gag- og gag-pol-fjölpróteinforstigsefnum veirunnar. Þetta leiðir til myndunar á óþroskuðum veiruhlutum sem ekki valda sýkingu.

Gjöf 700 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri tvisvar á dag leiðir til blóðþéttni amprenavírs (niðurstöður úr rannsókn APV30003 hjá sjúklingum sem hafa áður fengið retróveirulyfjameðferð) sem gefur miðgildið 21,7 (á bilinu 1,19-240) fyrir hlutfallið Cmin/IC50 og 3,21 (á bilinu 0,26-30,0) fyrir Cmin/IC95, að teknu tilliti til próteina.

Veiruhamlandi áhrif in vitro

Virkni amprenavírs gegn veirum in vitro var metin með bráðum og langvinnum HIV-1 IIIB-sýkingum í móðureitilfrumulínum (lymphoblast) (MT-4, CEM-CCRF, H9) og í eitilfrumum úr blóði. Fyrir amprenavír var 50% heftistyrkur (IC50) á bilinu 0,012 til 0,08 μM í frumum með bráða sýkingu og 0,41 μM hjá frumum með langvinna sýkingu (1 μM = 0,50 μg/ml). Sambandið á milli in vitro virkni amprenavírs gegn HIV-1 og hömlun HIV-1-eftirmyndunar hjá mönnum, hefur ekki verið skilgreint.

Ónæmi

In vivo

a)Sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð með retróveirulyfjum eða próteasahemlum áður

Íþróunarferlum fyrir amprenavír/fosamprenavír hefur verið lagt mat á mismunandi meðferðaráætlanir, með eða án samhliða notkunar rítónavírs. Í þessum meðferðaráætlunum almennt, sýndi greining á sýnum þar sem meðferð hafði brugðist, aðallega fjórar ónæmismyndunarleiðir: V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Aðrar stökkbreytingar sem sáust og gætu hugsanlega átt þátt í ónæmismyndun voru: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V og I93L.

Þegar fullorðnir sjúklingar, sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður, voru meðhöndlaðir með ráðlögðum skömmtum af fosamprenavíri/rítónavíri, sem og við aðra meðferð með próteasahemlum sem efld er með rítónavíri, varð sjaldan vart við þær stökkbreytingar sem lýst er. Í ESS100732 hafði meðferðin brugðist í viku 48 hjá sextán af 434 sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með retróveirulyfjum áður og fengu fosamprenavír 700 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag og höfðu 14 einangraðir veiruhópar verið arfgerðargreindir. Þrír af 14 einangruðum veiruhópum voru með stökkbreytingar sem tengdust próteasaónæmi. Ein ónæmisstökkbreyting sjást í hverjum veiruhópanna þriggja: K20K/R, I54I/L eða I93I/L.

Af 81 barni sem ekki hafði fengið meðferð með próteasahemlum áður, sem var meðhöndlað með fosamprenavíri/rítónavíri, hafði meðferðin brugðist skv. skilgreiningu rannsóknaráætlunar hjá

15 börnum eftir 48 vikur í APV29005 og allt að 108 vikur í APV20003. Helstu stökkbreytingar tengdar meðferð eða APV komu fram í veiru sem var einangruð frá 2 sjúklingum. Ónæmismynstur var sambærilegt og hjá fullorðnum.

b) Sjúklingar sem áður hafa fengið meðferð með próteasahemlum

Amprenavír

Í rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa áður fengið meðferð með próteasahemlum, PRO30017 (amprenavír 600 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag í undirrannsóknum A, með 80 sjúklinga og B með 37 sjúklinga), komu eftirfarandi stökkbreytingar fram hjá sjúklingum þar sem meðferðin hafði brugðist: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M og I93L/M.

Fosamprenavír

Í rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum sem áður hafa fengið meðferð með próteasahemlum, APV30003 og framhaldsrannsókninni APV30005 (fosamprenavír 700 mg/rítónavír 100 mg tvisvar á dag: n=107), komu eftirfarandi stökkbreytingar í ljós hjá sjúklingum þar sem meðferðin hafði brugðist:

L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

Í barnarannsóknunum APV20003 og APV29005 fengu 77 sjúklingar, sem fengið höfðu meðferð með próteasahemlum áður, meðferð sem byggðist á fosamprenavíri/rítónavíri og hafði meðferðin brugðist skv. skilgreiningu rannsóknaráætlunar hjá 43 börnum eftir 48 vikur í APV29005 og allt að 108 vikur í APV20003. Helstu stökkbreytingar tengdar meðferð eða APV komu fram í veiru sem var einangruð frá 1 sjúklingi í APV29005 og 6 sjúklingum í APV20003. Stökkbreytingarnar voru svipaðar þeim sem sést hafa hjá fullorðnum, sem áður hafa fengið meðferð með próteasahemlum og voru meðhöndlaðir með fosamprenavíri/rítónavíri.

Veiruhemjandi áhrif samkvæmt arfgerðar-/svipgerðarónæmi

Arfgerðarónæmisprófanir

Nota má arfgerðartúlkunarkerfi til að áætla virkni amprenavírs/rítónavírs eða fosamprenavírs/rítónavírs hjá sjúklingum með veirustofna sem ónæmir eru fyrir próteasahemlum. Núgildandi (júlí 2006) algóritmi fyrir fosamprenavír/rítónavír, ANRS AC-11, skilgreinir ónæmi þannig að til staðar séu stökkbreytingarnar V32I+I47A/V, eða I50V eða a.m.k. fjórar stökkbreytingar á meðal: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M og tengist auknu svipgerðarónæmi gegn fosamprenavíri ásamt rítónavíri sem og minni líkum á veirufræðilegum áhrifum (ónæmi). Ályktanir varðandi þýðingu ákveðinna stökkbreytinga og stökkbreytimynsturs koma til með breytast með viðbótarupplýsingum og er mælt með því að nýjustu túlkunarkerfin séu ávallt notuð til greiningar á niðurstöðum úr ónæmisprófunum.

Svipgerðarónæmisprófanir

Nota má klínískt gilduð svipgerðartúlkunarkerfi, ásamt upplýsingum um arfgerð, til að áætla virkni amprenavírs/rítónavírs eða fosamprenavírs/rítónavírs hjá sjúklingum með veirustofna sem ónæmir eru fyrir próteasahemlum.. Greiningarfyrirtæki sem gera ónæmispróf hafa þróað klínísk svipgerðarmörk fyrir fosamprenavír/rítónavír sem nota má til túlkunar á niðurstöðum úr ónæmisprófum.

Klínísk reynsla

Klínísk reynsla í notkun á fosamprenavíri örvuðu með rítónavíri er aðallega byggð á tveimur opnum (open label) rannsóknum, einni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður (rannsókn ESS100732) og einni rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður (rannsókn APV30003). Í báðum þessum rannsóknum var fosamprenavír/rítónavír borið saman við lópínavír/rítónavír.

Fullorðnir sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður

Í slembaðri opinni rannsókn (ESS100732 - KLEAN), hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, var fosamprenavír (700 mg) gefið tvisvar á dag ásamt lágum skammti af rítónavíri (100 mg) og að auki var abacavír/lamivúdín (600 mg/300 mg) gefið í samsettri töflu einu sinni á dag. Rannsóknin leiddi í ljós sambærilega verkun á 48 vikna tímabili og við gjöf lópínavírs/rítónavírs (400 mg/100 mg) tvisvar á dag í samsettri meðferð með abacavíri/lamivúdíni (600 mg/300 mg einu sinni á dag).

Sýnt var fram á að fosamprenavír ásamt rítónavíri gaf ekki lakari niðurstöður en lópínavír/rítónavír, metið út frá hlutfalli sjúklinga sem náði gildum fyrir HIV-1-RNA í blóðvökva < 400 eintök /ml eftir 48 vikur (meginendapunktur). Við greiningu á tímanum þar til meðferðin brást, hjá ITT(E) -hópnum, var hlutfall sjúklinga, sem náði gildum fyrir HIV-1-RNA í blóðvökva < 400 eintök/ml, 73% í hópnum sem fékk fosamprenavír ásamt rítónavíri borið saman við 71% (317/444) sjúklinga sem fengu lópínavír/rítónavír. 95% öryggismörk fyrir mismuninn voru [-4,84%; 7,05%].

Verkunarniðurstöður eftir undirhópum koma fram í töflunni hér á eftir.

Tafla 1 Verkunarniðurstöður í viku 48 í ESS100732 (sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

tvisvar á dag (n= 434)

tvisvar á dag (n=444)

 

 

 

ITT-E-hópur

Hlutfall með HIV-1-RNA < 400 eintök/ml

Tími þar til meðferð brást

 

 

 

 

 

Allir þátttakendur

72,5%

71,4%

 

 

 

HIV-1-RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

≥ 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

 

Hlutfall með HIV-1-RNA < 50 eintök/ml

 

 

 

Allir þátttakendur

66%

65%

 

 

 

HIV-1-RNA <

67% (n=197)

64% (n=209)

100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

≥ 100.000 eintök/ml í upphafi

 

 

 

 

 

 

Miðgildi breytinga á CD4-frumum frá upphafsgildi

 

(frumur/míkról)

 

 

 

ITT-E, niðurstöður mælinga

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Eftir að hafa lokið 48 vikna meðferðartímabili voru þátttakendur á rannsóknarsetrum í Evrópu og Kanada gjaldgengir til þátttöku í framhaldsrannsókn að viku 144, á sömu meðferðaráætlun og þeim var slembiraðað á í upphafi. Aðeins 22% af upphaflegu þýði KLEAN-rannsóknarinnar var skráð til þátttöku í framhaldsrannsókninni.

Verkunarniðurstöður koma fram í töflunni hér á eftir.

Tafla 2 Verkunarniðurstöður í vikum 96 og 144 í ESS100732 framhaldsrannsókninni (sjúklingar sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

tvisvar á dag (n= 105)

tvisvar á dag (n=91)

 

 

 

ITT(frh.)-hópur

Hlutfall með HIV-1-RNA < 400 eintök/ml

Tími þar til meðferð brást

 

 

 

 

 

Vika 96

93%

87%

 

 

 

Vika 144

83%

70%

 

 

 

 

Hlutfall með HIV-1-RNA < 50 eintök/ml

 

 

 

Vika 96

85%

75%

 

 

 

Vika 144

73%

60%

 

 

 

ITT(frh.), niðurstöður

Miðgildi breytinga í CD4-frumum frá upphafsgildi

mælinga

(frumur/míkról)

 

 

 

Vika 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Vika 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Fullorðnir sjúklingar sem hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn (APV30003) hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með próteasahemlum (tveimur eða færri) sem brást (virological failure), var ekki sýnt fram á að samsett meðferð með fosamprenavíri og rítónavíri (700 / 100 mg tvisvar á dag eða 1400 / 200 mg einu sinni á dag) væri jafn góð eða betri (non-inferior) en meðferð með lópínavíri og rítónavíri m.t.t. veirubælingar, metið út frá meðalgildum AUC að frádregnum upphafsgildum (AAUCMB – average area under the curve minus baseline) fyrir HIV-1 RNA í blóðvökva á 48 vikna tímabili (meginendapunkturinn). Niðurstöður voru lópínavír/rítónavír í hag eins og nánar er greint frá hér á eftir.

Hjá öllum sjúklingum í rannsókninni hafði fyrri meðferð með próteasahemlum brugðist (skilgreint sem blóðþéttni HIV-1 RNA sem fór aldrei niður fyrir 1.000 eintök/ml eftir a.m.k. 12 vikur af samfelldri meðferð, eða bæling HIV-1 RNA í upphafi, sem síðan varð aftur ≥ 1.000 eintök/ml). Hins vegar voru aðeins 65% sjúklinganna á meðferð sem byggðist á próteasahemlum, þegar þeir byrjuðu í rannsókninni.

Þeir sem tóku þátt í rannsókninni voru aðallega sjúklingar sem höfðu miðlungsmikla reynslu af meðferð með retróveirulyfjum. Miðgildi tímalengdar fyrri meðferðar með núkleósíða / núkleótíða- bakritahemlum var 257 vikur hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri tvisvar á dag

(79% höfðu ≥ 3 fyrri meðferðir með núkleósíða / núkleótíða-bakritahemlum) og 210 vikur hjá sjúklingum sem fengu lópínavír / rítónavír (64% höfðu ≥ 3 fyrri meðferðir með

núkleósíða / núkleótíða-bakritahemlum). Miðgildi tímalengdar fyrri meðferða með próteasahemlum var 149 vikur hjá sjúklingum sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri tvisvar á dag (49% fengu ≥ 2 fyrri meðferðir með próteasahemlum) og 130 vikur hjá sjúklingum sem fengu lópínavír / rítónavír (40% fengu ≥ 2 fyrri meðferðir með próteasahemlum).

Meðalgildi AAUCMB (log10 c/ml) í ITT (E)-hópnum samkvæmt niðurstöðu mælinga (Observed analysis) eftir 48 vikur (meginendapunktur) og aðrar verkunarniðurstöður í undirhópum koma fram í töflunum hér á eftir:

Tafla 3 Verkunarniðurstöður í viku 48 hjá ITT(E)-hópi í APV30003 (sjúklingar sem hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður)

 

FPV/RTV tvisvar á dag

LPV/RTV tvisvar á dag

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Meðalgildi AUC að frádregnu

Meðaltal (n)

Meðaltal (n)

upphafsgildi, niðurstöður mælinga

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000-10.000 eintök/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10.000-100.000 eintök/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

>100.000 eintök/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV tvisvar á dag miðað við

Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi,

LPV/RTV tvisvar á dag

meðalmunur (97,5% CI)

 

 

Allir sjúklingar

0,244 (-0,047; 0,536)

 

 

1.000-10.000 eintök /ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

 

 

>10.000-100.000 eintök/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

 

 

>100.000 eintök/ml

1,232 (0,512; 1,952)

 

 

 

Meðalgildi AUC að frádregnu

Meðaltal (n)

Meðaltal (n)

upphafsgildi, niðurstöður mælinga

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-talning

<50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

≥50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

≥200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

Arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð1

 

 

 

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Allir sjúklingar, RD=F-greining2

n (%)

n (%)

 

 

 

Þátttakendur með HIV-1-RNA

49 (46%)

52 (50%)

<50 eintök/ml í plasma

 

 

 

 

 

Þátttakendur með HIV-1-RNA

62 (58%)

63 (61%)

<400 eintök/ml í plasma

 

 

 

 

 

Þátttakendur með breytingu frá

62 (58%)

71 (69%)

upphafsgildi HIV-1-RNA í plasma > 1

 

 

log10

 

 

 

 

 

 

Breyting frá upphafsgildi fyrir CD4-

Miðgildi (n)

Miðgildi (n)

frumur (frumur/míkról)

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

81 (79)

91 (85)

 

 

 

 

Lykill: 1Arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð (genotypic sensitivity score optimised background). Arfgerðarnæmisstig voru fengin með því að nota viðmiðunarreglur ANRS 2007.

2RD=F (Rebound or Discontinuation = Failure ): Afturför eða meðferð hætt = meðferð bregst, sem er

greining sem jafngildir tímanum þar til meðferð bregst. FPV/RTV - Fosamprenavír ásamt rítónavíri. LPV/RTV - Lópínavír/rítónavír.

Tafla 4. Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi í viku 48, miðað við arfgerðarnæmisstig fyrir kjörmeðferð og ónæmi í upphafi fyrir FPV/RTV

 

Vika 48 - Meðalgildi AUC að frádregnu upphafsgildi

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Arfgerðarnæmisstig

Allir þátttakendur

Næmir fyrir FPV/RTV

Ónæmir fyrir

fyrir kjörmeðferð

 

< 4 stökkbreytingar frá

FPV/RTV ≥ 4

 

 

kvarða

stökkbreytingar frá

 

 

 

kvarða

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Allir sjúklingar

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Eins og sýnt er í töflunni hér að ofan, voru aðeins 16 sjúklingar með veiru í upphafi sem var ónæm fyrir FPV/RTV samkvæmt ANRS-kvarða. Gæta þarf varúðar við túlkun upplýsinga frá þessum fáu sem greindir voru nánar í undirhópa í samræmi við arfgerðarnæmisstig.

Fyrirliggjandi niðurstöður eru ófullnægjandi til þess að mæla með notkun fosamprenavírs ásamt rítónavíri hjá sjúklingum, sem hafa þegar fengið mikla meðferð.

Börn og unglingar eldri en sex ára

Lagt hefur verið mat á fosamprenavírtöflur og -mixtúru, ásamt rítónavíri, í samsettri meðferð með núkleósíða-/núkleótíða-bakritahemlum, hjá börnum og unglingum, bæði hjá þeim sem hafa fengið meðferð með próteasahemlum áður og þeim sem ekki hafa fengið slíka meðferð. Ávinningurinn fyrir þennan aldurshóp hefur einkum verið fundinn út í rannsókn APV29005, opinni 48 vikna rannsókn þar sem metin eru lyfjahvörf, öryggi og veiruhamlandi áhrif fosamprenavírs ásamt rítónavíri, við gjöf tvisvar á dag hjá 2 til 18 ára sjúklingum, með eða án reynslu af meðferð með HIV-1 próteasahemlum. Niðurstöður eftir 48 vikna meðferð eru gefnar upp hér á eftir.

Í APV29005 voru skráðir 30 sjúklingar á aldrinum 6-11 ára (þar af fengu flestir fosamprenavír/rítónavír 18/3 mg/kg tvisvar á dag eða töflur samkvæmt meðferðaráætlun fyrir fullorðna) og 40 sjúklingar á aldrinum 12 til 18 ára (þar af fengu flestir töflur samkvæmt meðferðaráætlun fyrir fullorðna).

Tafla 5. Eiginleikar í upphafi og verkunarniðurstöður í viku 48 hjá ITT(E) hópi APV29005

Sjúklingar 6 til 11 ára

Sjúklingar 12 til 18 ára

N=30

N=40

Eiginleikar í upphafi

Fyrri notkun retróveirulyfja/próteasahemla, n

 

 

(%)

 

 

Engin fyrri meðferð með retróveirulyfjum

2 (7)

14 (35)

Fyrri meðferð með retróveirulyfjum, en ekki

8 (27)

12 (30)

próteasahemlum

 

 

Fyrri meðferð með próteasahemlum

20 (67)

14 (35)

Miðgildi meðferðarlengdar með

 

 

retróveirulyfjum, vikur

 

 

Núkleósíða-/núkleótíðabakritahemlar

Próteasahemlar

Miðgildi HIV-1 RNA log10 eintök/ml í plasma

4,6 (n=29)

4,7

>100.000 eintök/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Miðgildi CD4 frumna/μl

CD4 fjöldi < 350 frumur/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Verkunarniðurstöður

 

 

Sjúklingar með HIV-1 RNA <400 eintök/ml í

16 (53%)

25 (63%)

plasma, yfirlitsgreining (snapshot analysis)

 

 

Miðgildi breytinga á fjölda CD4 frumna frá

210 (n=21)

140 (n=35)

upphafi (frumur/μl), niðurstöður mælinga

 

 

Þessar niðurstöður voru studdar frekar af stuðningsrannsókn APV20003; hins vegar var skömmtunin ekki eins og í rannsókn APV29005.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir inntöku umbreytist fosamprenavír hratt og nánast alveg, með hýdrólýsu, yfir í amprenavír og ólífrænt fosfat áður en það fer út í blóðrásina. Umbreyting fosamprenavírs yfir í amprenavír virðist fyrst og fremst eiga sé stað í þekjuvef meltingarvegarins.

Lyfjahvörf amprenavírs eftir samhliða gjöf Telzir ásamt rítónavíri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og HIV-smituðum sjúklingum. Enginn verulegur munur var á lyfjahvörfum hjá þessum hópum.

Gjöf Telzir taflna og mixtúru, á fastandi maga, leiddi til samsvarandi AUC-gilda fyrir amprenavír í blóði, en Telzir mixtúra gaf 14% hærra Cmax en töflur. Hins vegar var ekki hægt að sýna fram á sama aðgengi þegar mixtúran var tekin inn með mat. Því eiga fullorðnir sjúklingar að taka Telzir mixtúru inn án matar og á fastandi maga (sjá kafla 4.2).

Frásog

Eftir einn skammt af fosamprenavíri næst hámarksþéttni amprenavírs í blóði u.þ.b. 2 klukkustundum eftir inntöku. AUC-gildi fosamprenavírs eru yfirleitt innan við 1% af AUC-gildum amprenavírs. Raunaðgengi (absolute bioavailability) fosamprenavírs hjá mönnum hefur ekki verið staðfest.

Eftir endurtekna samsvarandi skammta af fosamprenavíri og amprenavíri til inntöku, voru AUC-gildi amprenavírs sambærileg. Hins vegar voru Cmax-gildi fosamprenavírs u.þ.b. 30% lægri og Cmin-gildi þess u.þ.b. 28% hærri.

Gjöf rítónavírs samhliða fosamprenavíri u.þ.b. tvöfaldar AUC í plasma og fjór- til sexfaldar C ,ss fyrir amprenavir samanborið við gildi sem fást þegar fosamprenavír er gefið eitt sér.

Eftir endurtekna skammta af 700 mg af fosamprenavíri til inntöku ásamt 100 mg af rítónavíri tvisvar á dag frásogaðist amprenavír hratt og var rúmfræðilegt meðaltal hámarksblóðþéttni amprenavírs

(95% CI) við jafnvægi (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) μg/ml, sem náðist u.þ.b. 1,5 (0,75-5,0) klukkustundum eftir inntöku (tmax). Lágmarksblóðþéttni (Cmin) amprenavírs við jafnvægi var að meðaltali 2,12 (1,77-2,54) μg/ml og AUC 0-tau var 39,6 (34,5-45,3) klst.μg/ml.

Þegar fosamprenavírmixtúra var tekin inn með fituríkri máltíð (967 kcal, 67 g fita, 33 g prótein, 58 g kolvetni) minnkaði AUC(0-) fyrir amprenavír í plasma um 28% og Cmax um 46% og Tmax seinkaði um 0,72 klst. Fullorðnir sjúklingar eiga að taka fosamprenavírmixtúru án fæðu og á fastandi maga.

Börn og unglingar eiga að taka fosamprenavírmixtúru með fæðu. Ráðleggingar varðandi skammtastærðir hjá þessum hópi eru að teknu tilliti til þeirra fæðuáhrifa sem komið hafa í ljós.

Inntaka amprenavírs samtímis greipaldinsafa hafði ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf amprenavírs í blóði.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál amprenavírs eftir inntöku Telzir er u.þ.b. 430 l (6 l/kg miðað við 70 kg líkamsþyngd), sem bendir til mikils dreifingarrúmmáls og þess að amprenavír dreifist greiðlega út í vefi úr blóðrásinni. Þetta gildi minnkar um u.þ.b. 40% þegar Telzir er gefið samhliða rítónavíri, að öllum líkindum vegna aukins aðgengis amprenavírs.

Í in vitro rannsóknum er próteinbinding amprenavírs u.þ.b. 90%. Það er bundið alfa-1-acid glýkópróteini (AAG) og albúmíni, en hefur meiri sækni í AAG. Sýnt hefur verið fram á að þéttni AAG lækkar meðan á retróveirulyfjameðferð stendur. Þessi breyting dregur úr heildarþéttni virks efnis í blóði. Hins vegar er magn óbundis amprenavírs, sem er virki hlutinn, líklega óbreytt.

Það magn amprenavírs sem fer yfir blóð-heilaþröskuld hjá mönnum er hverfandi. Amprenavír virðist fara yfir í sæði, en styrkur þess í sæði er minni en í blóði.

Umbrot

Fosamprenavír umbreytist hratt og nánast alveg, með hýdrólýsu, yfir í amprenavír og ólífrænt fosfat þegar það frásogast um þekju meltingarvegarins eftir inntöku. Amprenavír umbrotnar aðallega í lifur og innan við 1% útskiljast óbreytt í þvagi. Umbrot verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450 3A4-ensímsins. Rítónavír hamlar umbrotum amprenavírs, með hömlun á CYP3A4, en það leiðir til aukinnar blóðþéttni amprenavírs. Að auki er amprenavír einnig hemill á CYP3A4-ensímið, þó að minna leyti en rítónavír. Því skal nota lyf sem örva, hamla eða eru hvarfefni CYP3A4 með varúð þegar þau eru notuð samhliða Telzir ásamt rítónavíri (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku Telzir er helmingunartími amprenavírs 7,7 klukkustundir. Þegar Telzir er gefið samhliða rítónavíri eykst helmingunartími amprenavírs í 15-23 klukkustundir.

Brotthvarf amprenavírs verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur, innan við 1% útskilst óbreytt í þvagi en amprenavír greinist ekki í saur. Um það bil 14% af þeim amprenavírskammti sem tekinn er inn útskilst sem umbrotsefni amprenavírs í þvagi og u.þ.b. 75% sem umbrotsefni í saur.

Ákveðnir hópar

Börn

Í klínískri rannsókn á lyfjahvörfum fosamprenavírs hjá sjúklingum (börnum), fengu átta þátttakendur á aldrinum 12 til 18 ára hefðbundinn skammt af fosamprenavírtöflum fyrir fullorðna, 700 mg tvisvar á dag (ásamt rítónavíri 100 mg tvisvar á dag). Í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag, voru 12 til 18 ára þátttakendur með 20% lægri gildi fyrir AUC(0-24) fyrir amprenavír í plasma, 23% lægri Cmax og 20% lægri Cmin. Börn á aldrinum 6 til 11 ára (n=9) sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 18/3 mg/kg tvisvar á dag, voru með 26% hærri gildi fyrir AUC(0-24) og svipuð gildi fyrir Cmax og Cmin, í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag.

APV20002 er 48 vikna, opin rannsókn í fasa II, hönnuð til að meta lyfjahvörf, öryggi, þol og veiruhamlandi áhrif fosamprenavírs, með eða án rítónavírs, hjá börnum á aldrinum 4 vikna til <2 ára. Í samanburði við eldri niðurstöður fyrir fullorðna, sem fengu fosamprenavír/rítónavír, 700/100 mg tvisvar á dag, sýndi undirhópur með 5 börnum á aldrinum 6 til <24 mánaða sem fengu fosamprenavír/rítónavír 45/7 mg tvisvar á dag, að þrátt fyrir u.þ.b. 5-falda hækkun á skömmtum fosamprenavírs og rítónavírs, miðað við mg/kg, var AUC(0-) fyrir amprenavír í plasma u.þ.b. 48% lægra, Cmax 26% lægra og C 29% lægra hjá börnunum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar varðandi skammtastærðir fyrir mjög ung börn (<2 ára) og Telzir ásamt rítónavíri er ekki ætlað þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Lyfjahvörf fosamprenavírs samhliða rítónavíri hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir sérstaklega. Innan við 1% af meðferðarskammti amprenavírs útskilst óbreytt í þvagi. Nýrnaúthreinsun rítónavírs er einnig hverfandi og því ættu áhrif skertrar nýrnastarfsemi á útskilnað amprenavírs og rítónavírs að vera í lágmarki.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá mönnum umbreytist fosamprenavír yfir í amprenavír. Brotthvarf amprenavírs og rítónavírs verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur.

Lyfjahvörf amprenavírs í plasma voru metin í 14 daga rannsókn, með endurteknum skömmtum, hjá HIV-1-smituðum fullorðnum einstaklingum, með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, sem fengu fosamprenavír ásamt rítónavíri, í samanburði við paraðan viðmiðunarhóp með eðlilega lifrarstarfsemi.

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 5-6), leiddi skömmtun á 700 mg af fosamprenavíri, tvisvar á dag, með lægri skammtatíðni fyrir rítónavír, 100 mg einu sinni á dag, til vægrar hækkunar á Cmax fyrir amprenavír í plasma (17%), vægrar hækkunar á AUC(0-12) fyrir amprenavír í plasma (22%), sambærilegra gilda fyrir heildarmagn amprenavírs í plasma eftir

12 klukkustundir (C12) og u.þ.b. 117% hærri C12-gilda fyrir óbundið amprenavír, í samanburði við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu venjulegan skammt af fosamprenavíri/rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag.

Hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 7-9), er áætlað að minni skammtur af fosamprenavíri, 450 mg tvisvar á dag, með lægri skammtatíðni fyrir rítónavír, 100 mg einu sinni á dag, leiði til sambærilegs Cmax og AUC(0-12) fyrir amprenavír í plasma en u.þ.b. 35% lægra heildarmagns fyrir amprenavír í plasma eftir 12 klukkustundir og u.þ.b. 88% hærri C12- gilda fyrir óbundið amprenavír en fást hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi sem fá venjulegan skammt af fosamprenavíri/rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag. Áætluð útsetning er byggð á framreikningi á niðurstöðum, sem fengust við gjöf 300 mg af fosamprenavíri tvisvar á dag ásamt 100 mg af rítónavíri einu sinni á dag, hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi.

Hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 10-13), gaf minni skammtur af fosamprenavíri, 300 mg tvisvar á dag, ásamt minni skammtatíðni af rítónavíri, 100 mg einu sinni á dag, 19% lægra Cmax fyrir amprenavír í plasma, 23% lægra AUC(0-12) og 38% lægra C12 en sambærileg C12–gildi fyrir óbundið amprenavír í plasma, borið saman við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu hefðbundinn skammt af fosamprenavíri ásamt rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag. Þrátt fyrir minni skammtatíðni af rítónavíri voru einstaklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi með 64% hærra Cmax fyrir rítónavír, 40% hærra AUC(0-24) fyrir rítónavír og 38% hærra C12 fyrir rítónavír, borið saman við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu hefðbundna meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri, 700 mg/100 mg tvisvar á dag.

Fosamprenavír ásamt rítónavíri þoldist almennt vel hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi og þessi skömmtun leiddi til svipaðrar sögu hvað varðar aukaverkanir og rannsóknaniðurstöður og fyrri rannsóknir hjá HIV-1-smituðum einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir voru svipaðar eiturverkunum amprenavírs og komu fram við þéttni amprenavírs í líkamanum sem var lægri en þéttnin er hjá mönnum eftir meðferð með fosamprenavíri ásamt rítónavíri við ráðlagða skammta.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og hundum olli fosamprenavír meltingartruflunum (slefi, uppköstum og mjúkum til fljótandi hægðum) og áhrifum á lifur (aukinni lifrarþyngd, hækkuðum gildum lifrarensíma í blóði og smásæjum breytingum, þ.á m. lifrarfrumudrepi). Eiturverkanir jukust ekki þegar ung dýr voru meðhöndluð, í samanburði við fullorðin dýr, en niðurstöðurnar gáfu til kynna öflugri skammtasvörun.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun hjá rottum hafði fosamprenavír ekki áhrif á frjósemi karldýra en hjá þunguðum kvendýrum dró úr þyngd legsins, fjölda gulbúa og bólfestustaða í leginu. Hjá þunguðum rottum og kanínum urðu engin veruleg áhrif á þroska fósturvísis/fósturs. Hins vegar jókst fjöldi fósturláta. Hjá kanínum, var þéttni lyfsins í líkamanum eftir stóra skammta aðeins 0,3-föld sú þéttni sem menn eru útsettir fyrir eftir klíníska hámarksskammta og því hafa eiturverkanir á þroska fósturvísis/fósturs ekki verið fyllilega skilgreindar. Hjá rottuungum sem voru útsettir fyrir fosamprenavíri fyrir og eftir fæðingu kom fram skerðing á líkamlegum og starfrænum þroska, sem og vaxtarskerðing. Færri ungar komust á legg. Auk þess kom fram að þegar ungarnir fóru að maka sig eftir að þeir urðu fullþroskaðir voru bólfestustaðir í hverju goti færri og meðgöngutími var lengdur.

Fosamprenavír hafði hvorki stökkbreytingaráhrif né eiturverkanir á erfðaefni í röð staðlaðra in vitro og in vivo rannsókna. Í langtímarannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum fosamprenavírs hjá músum og rottum sást hærri tíðni kirtilæxla í lifur og krabbameina í lifur hjá músum við þéttni sem samsvaraði 0,1- til 0,3-faldri þeirri þéttni sem fæst þegar mönnum eru gefin 700 mg af fosamprenavíri ásamt

100 mg af rítónavíri, tvisvar á dag og aukning í tíðni kirtilæxla í lifur (hepatocellular adenomas) og skjaldkirtli (thyroid follicular cell adenomas) hjá rottum við þéttni sem samsvaraði 0,3- til 0,6-faldri þeirri þéttni sem fæst þegar mönnum eru gefin 700 mg af fosamprenavíri ásamt 100 mg af rítónavíri, tvisvar á dag. Óvíst er hvaða þýðingu þessi uppgötvun á áhrifum á lifur hjá nagdýrum hefur fyrir menn, hins vegar eru engar vísbendingar úr klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins sem benda til að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu. Við rannsóknir á endurteknum skömmtum af fosamprenavíri hjá rottum komu í ljós áhrif sem bentu til örvunar á lifrarensímum, en það veldur tilhneigingu til æxlismyndunar í skjaldkirtli hjá rottum. Þessi tilhneiging til æxlismyndunar í skjaldkirtli er talin vera tegundarbundin. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er óþekkt. Eingöngu hjá rottum varð aukning í óhóflegri vefjamyndun millifrumna hjá karldýrum, við sem samsvarar 0,5-faldri þéttni hjá mönnum og aukning í legslímukirtilkrabbameinum hjá kvenrottum við sem samsvarar 1,1- faldri þéttni hjá mönnum. Tíðni tilvika tengdum legslímu var aðeins meiri en hjá samanburðarhópi en var þó innan bakgrunnsmarka fyrir kvenrottur. Óljóst er hvaða þýðingu þessi legslímukirtilkrabbamein hafa fyrir konur, hins vegar eru engar vísbendingar úr klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins sem benda til að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hýprómellósi

Súkralósi

Própýlenglýkól

Metýlparahýdroxýbensóat (E218)

Própýlparahýdroxýbensóat (E216)

Pólýsorbat 80

Kalsíumklóríðdíhýdrat

Tilbúið greipaldin-tyggigúmmíbragðefni

Náttúrulegt piparmyntubragðefni

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fargið 28 dögum eftir að flaskan var fyrst opnuð.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Má ekki frjósa.

6.5 Gerð íláts og innihald

HPDE-flaska, með pólýprópýlen-loki með barnaöryggi, sem inniheldur 225 ml af mixtúru, dreifu. Pakkningin inniheldur einnig pólýetýlenmillistykki og 10 ml skammtasprautu, sem samanstendur af pólýprópýlenhólki (með ml-kvarða) og pólýetýlenstimpli.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/282/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. júlí 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. maí 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf