Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTemodal
ATC-kóðiL01AX03
Efnitemozolomide
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

Temodal 5 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 5 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 132,8 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og ógegnsæju grænu loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „5 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat, gult járnoxíð (E172), indigókarmín (E132).

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, skammtapokarnir eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 20 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 20 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 182,2 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og ógegnsæju gulu loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „20 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat, gult járnoxíð (E172).

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, skammtapokarnir eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 100 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 100 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 175,7 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og ógegnsæju bleiku loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „100 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

*Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat, rautt járnoxíð (E172).

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, skammtapokarnir eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 140 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 140 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 246 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og bláu loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „140 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat, indigókarmín (E132).

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, skammtapokarnir eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.emea.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 180 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 180 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 316,3 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og ógegnsæju appelsínugulu loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „180 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat, gult járnoxíð (E172), rautt járnoxíð (E172).

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, skammtapokarnir eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 250 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 250 mg temózólómíð (temozolomide).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 154,3 mg af vatnsfríum mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hörðu hylkin eru úr ógegnsærri hvítri skel og loki með svartri áletrun. Lokið er merkt „Temodal“. Skelin er merkt „250 mg“, merki Schering-Plough og tveimur röndum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ er gefið til inntöku í skammtinum 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í 30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga.

Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ með inntöku í skammtinum 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Gefa á Temodal hörð hylki á fastandi maga.

Gleypa verður hylkin heil með glasi af vatni og má hvorki opna þau né tyggja.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að skammturinn hefur verið gefinn, skal ekki gefa annan skammt þann daginn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Laktósi

Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með glaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Inntaka TMZ með fæðu veldur 33 % lækkun á Cmax og 9 % lækkun á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC).

Þar sem ekki er hægt að útiloka að breyting á Cmax sé klínískt marktæk, skal ekki gefa Temodal með fæðu.

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar úr klínískum rannsóknum

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu:

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi

meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér (mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis: vatnsfrír laktósi, vatnsfrí kísilkvoða,

natríum-glýkolatsterkja tegund A, vínsýra,

sterínsýra.

Gelatínhylki: gelatín,

títandíoxið (E 171),

natríumlaurylsúlfat.

Prentblek:

shellac,

própýlenglýkól, hreinsað vatn, ammóníumhýdroxíð, kalíumhýdroxíð, svart járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Glas

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Geymið glasið vel lokað.

Skammtapokar

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas

Tegund I gulbrúnt glerglas með barnaöryggisloki úr polýprópýleni sem inniheldur 5 eða 20 hörð hylki. Askjan inniheldur eitt glas.

Skammtapokar

Skammtapokarnir eru úr lágþéttni pólýetýleni (innsta lagið), áli og pólýetýlen tereþalati. Hver skammtapoki inniheldur 1 hart hylki, hylkin eru í pappaöskju.

Askjan inniheldur 5 eða 20 hörð hylki, hvert hylki er í lokuðum skammtapoka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ekki má opna hylkin. Ef hylki eyðileggst, verður að koma í veg fyrir að innihaldið komist í snertingu við húð eða slímhúð. Ef Temodal kemst í snertingu við húð eða slímhúð, skal þvo svæðið strax vandlega með sápuvatni.

Ráðleggja skal sjúklingum að geyma hylkin þar sem börn hvorki ná ekki til né sjá, helst í læstum skáp. Inntaka í ógáti getur verið banvæn börnum.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 100 mg af temózólómíði.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af innrennslislausn 2,5 mg af temózólómíði.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur 2,4 mmól natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisstofn, lausn.

Hvítt duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Temodal er ætlað til meðferðar á:

-fullorðnum sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) samhliða geislameðferð og síðan sem einlyfjameðferð

-börnum þriggja ára og eldri, unglingum og fullorðnum sjúklingum með illkynja tróðæxli (glioma) eins og margfrumna taugakímsæxli (glioblastoma multiforme) eða stjarnfrumnaæxli af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma) í heila sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað eftir hefðbundna meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Temodal skal eingöngu ávísað af sérfræðingum með reynslu af meðferð krabbameinsæxla í heila.

Gefa má ógleðistillandi lyf (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Fullorðnir með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Temodal er gefið ásamt staðbundinni geislameðferð (samhliða fasi) og síðan í allt að 6 meðferðarlotum þar sem temózólómíð (TMZ) er gefið eitt og sér (einlyfjameðferð).

Samhliða fasi

TMZ skammtur er 75 mg/m2 á dag í 42 daga samhliða staðbundinni geislameðferð (60 Gy gefin í

30 skömmtum). Ekki er mælt með að skammtar séu minnkaðir, en tekin er ákvörðun vikulega um frest eða stöðvun á gjöf TMZ í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga. Halda má áfram með TMZ skammtinn allt 42 daga samhliða tímabilið (í allt að 49 daga) ef öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt:

heildarfjöldi daufkyrninga (neutrophils) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

almenn viðmiðun eituráhrifa sem eru ekki blóðfræðileg ≤ 1. stig (CTC) (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst).

Meðan á meðferð stendur á að gera heildarblóðkornatalningu vikulega. Gjöf TMZ á að rjúfa tímabundið eða stöðva varanlega í samhliða fasanum í samræmi við viðmiðanir um eituráhrif af blóðfræðilegum og öðrum toga eins og fram kemur í Töflu 1.

Tafla 1. TMZ skammtahlé eða –stöðvun meðan á samhliða geisla- og TMZ-meðferð stendur

Eituráhrif

TMZ hléa

TMZ stöðvun

Heildarfjöldi daufkyrninga

0,5 og < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflagnafjöldi

10 og < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Almenn viðmiðun eituráhrifa önnur en

 

 

blóðfræðileg

2. stig CTC

3. eða 4. stig CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

a:Meðferð með samhliða gjöf TMZ má halda áfram þegar öllum eftirfarandi skilyrðum er fullnægt: heildar-fjöldi daufkyrninga 1,5 x 109/l; blóðflagnafjöldi 100 x 109/l; eituráhrif önnur en blóðfræðileg ≤ 1. stig skv. CTC (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

Einlyfjafasi

Fjórum vikum eftir að TMZ + geislameðferð samhliða fasa er lokið er TMZ gefið í allt að

6 meðferðarlotum sem einlyfjameðferð. Skammtur í 1. meðferðarlotu (einlyfjameðferð) er 150 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga og síðan 23 dagar án meðferðar. Við upphaf 2. meðferðarlotu er skammtur aukinn í 200 mg/m2 ef CTC-viðmiðanir um eituráhrif sem eru ekki blóðfræðileg fyrir 1. meðferðarlotu eru ≤ 2. stigs (nema fyrir hárlos, ógleði og uppköst), heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l. Hafi skammtur ekki verið aukinn í 2. meðferðarlotu, á ekki að auka skammt í síðari meðferðarlotum. Þegar búið er að auka skammt, helst hann áfram 200 mg/m2 á dag fyrstu 5 daga þeirra meðferðarlota sem á eftir koma, nema ef eituráhrif koma fram. Beita á skammtaminnkunum og –stöðvunum í einlyfjameðferðarfasa í samræmi við töflur 2 og 3.

Meðan á meðferð stendur á að mæla heildarblóðkornafjölda á 22. degi (21 degi eftir fyrsta skammt TMZ). Minnka skal skammtinn eða stöðva gjöf í samræmi við töflu 3.

Tafla 2. TMZ skammtagildi í einlyfjameðferð

Skammtagildi

Skammtur TMZ

Athugasemdir

 

(mg/m2/dag)

 

–1

Minnkun vegna fyrri eituráhrifa

Skammtur í 1. meðferðarlotu

Skammtur í 2.-6. meðferðarlotu án eituráhrifa

 

 

 

Tafla 3. TMZ skammtaminnkun eða -stöðvun meðan á einlyfjameðferð stendur

Eituráhrif

Minnka TMZ um

Stöðva TMZ

 

1 skammtagildia

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

< 1,0 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Blóðflagnafjöldi

< 50 x 109/l

Sjá neðanmálsgrein b

Almenn viðmiðun eituráhrifa (CTC) önnur

 

 

en blóðfræðileg

 

4. stigb skv.CTC

(nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst)

3. stig skv. CTC

a:TMZ skammtagildi koma fram í töflu 2.

b:TMZ meðferð á að stöðva ef:

skammtagildi -1 (100 mg/m2) veldur enn óásættanlegum eituráhrifum

sömu 3. stigs eituráhrif önnur en blóðfræðileg (nema fyrir hárlos, ógleði, uppköst) koma aftur fram eftir skammtaminnkun.

Fullorðnir og börn 3 ára og eldri með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað:

Meðferðarlota nær yfir 28 daga. Sjúklingar sem ekki hafa áður verið í krabbameinslyfjameðferð fá TMZ skammtinn 200 mg/m2 einu sinni á dag fyrstu 5 dagana fylgt eftir með 23 daga meðferðarhléi (alls 28 dagar). Sjúklingar sem áður hafa verið í krabbameinslyfjameðferð, fá byrjunarskammtinn 150 mg/m2 einu sinni á dag en í annarri meðferðarlotu er skammturinn aukinn í 200 mg/m2 einu sinni á dag í 5 daga, að því gefnu að engin blóðfræðileg eituráhrif séu til staðar (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Hjá börnum 3 ára og eldri má einungis nota TMZ þegar um er að ræða illkynja tróðæxli (glioma) sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað. Reynsla af notkun hjá þessum börnum er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun TMZ hjá börnum yngri en 3 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf TMZ eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og þeim sem eru með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf TMZ fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child´s Class C) eða skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt lyfjahvarfa eiginleikum TMZ, er ólíklegt að minnka þurfi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða skerta nýrnastarfsemi af einhverju tagi. Samt sem áður verður að gæta varúðar þegar TMZ er gefið þessum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Samkvæmt athugun á lyfjahvörfum hjá sjúklingum 19-78 ára, hefur aldur ekki áhrif á úthreinsun TMZ. Hins vegar virðast aldraðir sjúklingar (> 70 ára) vera í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aðferð við gjöf

Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn, á eingöngu að gefa með innrennsli í bláæð. Ekki má gefa það á annan máta, svo sem í mænuvökva, í vöðva eða undir húð. Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn má gefa í sömu innrennslisslöngu og 0,9% natríum klóríð innrennsli. Ekki má blanda það með dextrósa lausnum.

Gefa skal réttan skammt af TMZ með innrennsli í æð með dælu á 90 mínútum.

Líkt og gildir um svipuð krabbameinslyf skal gæta varúðar til að koma í veg fyrir að lyfið berist út fyrir æðar. Greint var frá staðbundnum aukaverkunum, sem flestar voru vægar og tímabundnar, hjá sjúklingum sem fengu Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn. Forklínískar rannsóknir sýndu ekki varanlegar vefjaskemmdir (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Temodal er einnig fáanlegt sem hörð hylki (til inntöku). Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn, gefið sem innrennsli í bláæð á 90 mínútum, er jafngilt hörðu hylkjunum (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir dacarbazíni (DTIC).

Alvarleg mergbæling (sjá kafla 4.4)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Tækifærissýkingar og endurvirkjun sýkinga

Tækifærissýkingar (til að mynda Pneumocystis jirovecii lungnabólga) og endurvirkjun sýkinga (til að mynda lifrarbólga B og cýtómegalóveirusýking) hafa komið fram meðan á TMZ meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Heilahimnu- og heilabólga af völdum herpesveiru

Tilkynnt hefur verið um heilahimnu- og heilabólgu af völdum herpesveiru (þ.m.t. banvæn tilvik) hjá sjúklingum sem fengu TMZ ásamt geislameðferð, þ.m.t. tilvik með samhliðagjöf stera.

Pneumocystis jirovecii lungnabólga

Sýnt var fram á að sjúklingar sem fengu samhliða TMZ og geislameðferð í frumrannsókninni skv. löngu 42 daga meðferðaráætluninni voru í sérstakri hættu á að fá lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP). Því þarf að veita öllum sjúklingum sem fá samhliða TMZ og geislameðferð í 42 daga áætluninni (að hámarki í 49 daga) fyrirbyggjandi meðferð gegn PCP, hver svo sem hvítkornafjöldinn (lymphocyte count) er. Ef eitilfrumnafæð (lymphopenia) kemur fyrir, eiga þeir að halda áfram á fyrirbyggjandi meðferðinni þar til eitilfrumufæðin hefur minnkað niður í 1. stig eða minna.

Lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) gæti komið oftar fram hjá þeim sem taka TMZ samkvæmt lengri meðferðaráætlun. Hins vegar ætti að fylgjast náið með öllum sjúklingum sem fá TMZ og þá sérstaklega þeim sem fá stera, með tilliti til PCP burtséð frá meðferðaráætluninni. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna öndunarbilunar hjá sjúklingum sem nota TMZ, einkum þegar það er notað í samsettri meðferð með dexametasóni eða öðrum sterum.

Lifrarbólga B

Greint hefur verið frá lifrarbólgu vegna endurvirkjunar lifrarbólgu B veiru sem í nokkrum tilfellum olli dauða. Ráðfæra skal sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem eru jákvæðir fyrir lifrarbólgu B (þar með talið þeim sem eru með virkan sjúkdóm). Meðan á meðferð stendur skal fylgjast með sjúklingum og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá lifrarskaða þ. á m. banvænni lifrarbilun hjá sjúklingum sem hafa fengið TMZ (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með TMZ hefst á að gera mælingar á grunngildum lifrarstarfsemi. Við óeðlilegar niðurstöður á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar með talið hugsanlega hættu á banvænni lifrarbilun, áður en meðferð með temózólómíði er hafin. Hjá sjúklingum sem fylgja 42 daga meðferðaráætlun á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þegar meðferðarlotan er hálfnuð. Lifrarstarfsemi skal könnuð hjá öllum sjúklingum í lok hverrar meðferðarlotu. Hjá sjúklingum með verulega óeðlilega lifrarstarfsemi á læknirinn að meta hlutfall ávinnings og áhættu við áframhaldandi meðferð. Eiturverkun á lifur getur komið fram nokkrum vikum eða meira eftir síðustu meðferð með temózólómíði.

Illkynja mein

Einnig hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum mergmisþroska og afleiddra (secondary), illkynja breytinga þ.m.t. kyrningahvítblæði (sjá kafla 4.8).

Ógleðistillandi meðferð

Mjög algengt er að ógleði og uppköst tengist TMZ.

Gefa má ógleðistillandi meðferð fyrir eða eftir gjöf TMZ.

Fullorðnir sjúklingar með nýgreint margfrumna taugakímsæxli:

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum áður en fyrsti skammtur samhliðafasa er gefinn og eindregið er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum meðan á einlyfjameðferðarfasa stendur.

Sjúklingar með illkynja tróðæxli sem hefur tekið sig upp eða versnað:

Sjúklingar sem hafa fengið alvarleg uppköst (3. eða 4. stig) í fyrri meðferðarlotum, þurfa e.t.v. ógleðistillandi meðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Sjúklingar meðhöndlaðir með TMZ geta fengið mergbælingu, þ.m.t. langvarandi blóðfrumnafæð sem getur leitt til vanmyndunarblóðleysis, sem í sumum tilfellum hefur leitt til dauða. Útsetning fyrir lyfjum sem tengjast vanmyndunarblóðleysi, þ.m.t. karbamazepíni, fenytóíni og súlfametoxazóli/trímetóprími getur í sumum tilfellum gert mat erfiðara. Áður en lyfjagjöf hefst, verða eftirfarandi mæligildi að vera til staðar: ANC 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l. Fullkomna blóðkornatalningu verður að fá á degi 22 (21 degi eftir fyrsta skammtinn) eða innan

48 klst. þaðan í frá, og vikulega þar til að ANC er > 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna er > 100 x 109/l. Ef ANC fellur niður í < 1,0 x 109/l, eða ef fjöldi blóðflagna er < 50 x 109/l í einhverri meðferðarlotunni, verður að minnka skammta í næstu meðferðarlotu um eitt skammtagildi (sjá kafla 4.2). Skammtagildi eru: 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 200 mg/m2. Minnsti ráðlagður skammtur er 100 mg/m2.

Börn

Engin klínísk reynsla er af notkun TMZ fyrir börn yngri en þriggja ára. Reynsla fyrir eldri börn og unglinga er mjög takmörkuð (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Aldraðir sjúklingar (> 70 ára)

Öldruðum sjúklingum virðist hættara við daufkyrningafæð (neutropenia) og blóðflagnafæð en yngri sjúklingum. Þess vegna þarf að gæta sérstakrar varúðar þegar TMZ er gefið öldruðum sjúklingum.

Karlmenn

Karlmönnum sem fá TMZ er ráðlagt að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.6).

Natríum

Lyfið inniheldur 2,4 mmól af natríum í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í sjálfstæðri I. stigs rannsókn olli gjöf TMZ með ranitidíni ekki breytingum á frásogi temózólómíðs eða útsetningu fyrir virka umbrotsefni þess, mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC).

Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum sem sáust í II. stigs rannsóknum varð engin breyting á úthreinsun TMZ við samtímis notkun dexametasóns, próklórperazíns, fenýtóíns, karbamazepíns, ondansetrón, H2-reseptor blokka eða fenóbarbital. Tengja mátti litla en tölfræðilega marktæka minnkun á úthreinsun TMZ við gjöf lyfsins ásamt valpróin sýru.

Engar rannsóknir hafa farið fram til að ákveða áhrif TMZ á umbrot eða brotthvarf annarra lyfja. En þar sem TMZ umbrotnar ekki í lifur og er lítið próteinbundið, er ólíklegt að það hafi áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja (sjá kafla 5.2).

Notkun TMZ með öðrum mergbælandi lyfjum getur aukið hættuna á mergbælingu.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um barnshafandi konur. Í forklínískum rannsóknum á rottum og kanínum sem fengu 150 mg/m2 af TMZ var sýnt fram á vansköpun og/eða fóstureitrun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Temodal handa barnshafandi konum. Ef til greina kemur að nota lyfið á meðgöngu, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort TMZ skilst út í brjóstamjólk, þess vegna á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með TMZ stendur.

Konur á barneignaraldri

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota örugga getnaðarvörn meðan á TMZ meðferð stendur til að koma í veg fyrir þungun.

Frjósemi hjá körlum

TMZ getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Þess vegna skal ráðleggja karlmönnum sem fá meðferð með lyfinu að geta ekki börn í allt að 6 mánuði eftir síðasta skammt og fá ráðgjöf um frystingu á sæði áður en meðferð hefst, vegna möguleika á að lyfjameðferð með TMZ hafi óafturkræf ófrjósemisáhrif.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TMZ hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna þreytu og svefnhöfga (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Reynsla úr klínískum rannsóknum með hörð hylki

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með TMZ, annaðhvort samhliða geislameðferð eða sem einlyfjameðferð eftir geislameðferð vegna nýgreinds margfrumna taugakímsæxlis (glioblastoma multiforme) eða einlyfjameðferð hjá sjúklingum með tróðæxli (glioma), sem hefur tekið sig upp aftur eða versnað, voru þær aukaverkanir sem voru mjög algengar svipaðar: ógleði, uppköst, hægðatregða, lystarleysi, höfuðverkur og þreyta. Krampar voru mjög algeng aukaverkun hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu einlyfjameðferð og útbrot voru mjög algeng hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli sem fengu TMZ samhliða geislameðferð og einnig eftir einlyfjameðferð og algeng hjá sjúklingum með tróðæxli sem hafði tekið sig upp aftur. Aukaverkanir í sambandi við blóðgildi í báðum ábendingum (töflur 4 og 5) voru yfirleitt algengar eða mjög algengar, tíðni rannsóknaniðurstaðna af 3.- 4. gráðu er sýnd á eftir báðum töflunum.

Í töflunum eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Í töflu 4 má finna aukaverkanir sem komu fram við meðferð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli meðan á samhliðafasa og einlyfjameðferðarfasa stóð.

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

n=288*

n=224

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar:

Sýking, áblásturssótt (herpes simplex),

Sýking, hvítsveppasýking í munni

 

sárasýking, kokbólga, hvítsveppasýking

 

 

í munni

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Áblásturssótt (herpes simplex),

 

 

ristill, inflúensulík einkenni

Blóð og eitlar

 

 

Algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð

Daufkyrningafæð með hita,

 

eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð

blóðflagnafæð, blóðleysi,

 

 

hvítfrumnafæð

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

Eitilfrumnafæð, depilblæðingar

Innkirtlar

 

 

Sjaldgæfar:

Cushingssjúkdómur

Cushingssjúkdómur

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Lystarleysi

Algengar:

Blóðsykurshækkun, þyngdartap

Þyngdartap

Sjaldgæfar:

Kalíumbrestur, aukinn alkalískur

Blóðsykurshækkun,

 

fosfatasi, þyngdaraukning

þyngdaraukning

Geðræn vandamál

 

 

Algengar:

Kvíði, tilfinningasveiflur, svefnleysi

Kvíði, þunglyndi,

 

 

tilfinningasveiflur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Uppnám, sinnuleysi, hegðunartruflun,

Ofskynjanir, minnisleysi

 

þunglyndi, ofskynjanir

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Krampar, höfuðverkur

Algengar:

Krampar, skert meðvitund, svefnhöfgi,

Helftarslekja (hemiparesis), málstol

 

málstol (aphasia), skert jafnvægi, sundl,

(aphasia), skert jafnvægi,

 

ringlun, minnisskerðing, skert

svefnhöfgi, ringlun, sundl,

 

einbeiting, taugakvilli, náladofi,

minnisskerðing, skert einbeiting,

 

taltruflanir, skjálfti

málglöp (dysphasia), taugaröskun

 

 

(ótilgreind), taugakvilli,

 

 

úttaugakvilli, náladofi, taltruflanir,

 

 

skjálfti

Sjaldgæfar:

Síflog (status epilepticus),

Helftarlömun (hemiplegia),

 

utanstrýturöskun, helftarslekja

ósamræming vöðvahreyfinga,

 

(hemiparesis), ósamræming

óeðlileg samhæfing, óeðlilegt

 

vöðvahreyfinga, vitsmunaskerðing,

göngulag, snertiskynsaukning,

 

málglöp (dysphasia), óeðlilegt

skyntruflun (sensory disturbance)

 

göngulag, snertiskynsaukning,

 

 

snertiskynsminnkun, taugaröskun

 

 

(ótilgreind), úttaugakvilli

 

Augu

 

 

Algengar:

Þokusýn

Sjónsviðseyður, þokusýn, tvísýni

Sjaldgæfar:

Helftarblinda (hemianopia), skert

Skert sjónskerpa, augnverkur,

 

sjónskerpa, sjóntruflun, sjónsviðseyður,

augnþurrkur

 

augnverkur

 

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Eyru og völundarhús

 

 

Algengar:

 

Heyrnarskerðing

Heyrnarskerðing, eyrnasuð

Sjaldgæfar:

 

Bólga í miðeyra, eyrnasuð, of næm

Heyrnarleysi, svimi, eyrnaverkur

 

 

heyrn, eyrnaverkur

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar:

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

 

Algengar:

 

Blæðing, bjúgur, fótabjúgur

Blæðing, segamyndun í djúpum

 

 

 

bláæðum, fótabjúgur

Sjaldgæfar:

 

Heilablæðing, háþrýstingur

Lungnablóðrek, bjúgur,

 

 

 

útlimabjúgur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

 

Andnauð, hósti

Andnauð, hósti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lungnabólga, sýking í efri hluta

Lungnabólga, skútabólga (sinusitis),

 

 

öndunarvegar, nefstífla

sýking í efri hluta öndunarvegar,

 

 

 

berkjubólga

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Hægðatregða, ógleði, uppköst

Algengar:

 

Munnbólga, niðurgangur, kviðverkir,

Munnbólga, niðurgangur,

 

 

meltingartruflanir,

meltingartruflanir,

 

 

kyngingarörðugleikar

kyngingarörðugleikar, munnþurrkur

Sjaldgæfar:

 

 

Þaninn kviður, saurlos (fecal

 

 

 

incontinence), truflun í

 

 

 

meltingarvegi (óskilgreind), maga-

 

 

 

og garnabólga, gyllinæð

Húð og undirhúð

 

 

Mjög algengar:

 

Útbrot, hárlos

Útbrot, hárlos

Algengar:

 

Húðbólga, þurr húð, hörundsroði, kláði

Þurr húð, kláði

Sjaldgæfar:

 

Húðflögnun, ljósnæmisviðbrögð,

Hörundsroði, óeðlileg litun húðar,

 

 

óeðlileg litun húðar

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Algengar:

 

Vöðvaslappleiki, liðverkur

Vöðvaslappleiki, liðverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

Sjaldgæfar:

 

Vöðvakvilli, bakverkur, verkur í

Vöðvakvilli, bakverkur

 

 

stoðkerfi, vöðvaverkur

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, þvagleki

Þvagleki

Sjaldgæfar:

 

 

Þvaglátstregða vegna sársauka eða

 

 

 

brunakenndar (dysuria)

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Sjaldgæfar:

 

Getuleysi

Blæðing frá leggöngum, asatíðir,

 

 

 

tíðateppa, leggangabólga, verkur í

 

 

 

brjóstum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar:

 

Þreyta

Þreyta

Algengar:

 

Ofnæmi, hiti, áverki af geislameðferð,

Ofnæmi, hiti, áverki af

 

 

andlitsbjúgur, verkur, truflað bragðskyn

geislameðferð, verkur, truflað

 

 

 

bragðskyn

Tafla 4. Aukaverkanir sem komu fram við meðferð meðan á samhliða- og einlyfjameðferð stóð hjá sjúklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli

Líffæraflokkur

 

TMZ + samhliða geislameðferð

TMZ einlyfjameðferð

 

 

n=288*

n=224

Sjaldgæfar:

 

Þróttleysi, andlitsroði, hitasteypur,

Þróttleysi, andlitsbjúgur, verkur,

 

 

versnun á sjúkdómsástandi,

versnun á sjúkdómsástandi,

 

 

kuldahrollur, upplitun tungu, lyktarglöp,

kuldahrollur, tannkvilli

 

 

þorsti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar:

 

Hækkaður ALT

Hækkaður ALT

Sjaldgæfar:

 

Hækkuð lifrarensím, hækkað gamma-

 

 

 

GT, hækkað ASAT

 

*Einn sjúklingur sem var valinn af handahófi í geislameðferðarhóp fékk TMZ + geislameðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Vart varð við mergbælingu (daufkyrningafæð og blóðflagnafæð) sem er þekkt, skammtatakmarkandi eiturverkun flestra frumueyðandi lyfja, að meðtöldu TMZ. Þegar rannsóknastofufrávik og aukaverkanir í samhliða og einlyfjameðferðarfösum voru tekin saman, varð vart við 3. eða 4. stigs daufkyrningafrávik að meðtöldum tilvikum um daufkyrningafæð hjá 8 % sjúklinga. Vart varð við

3. eða 4. stigs blóðflagnafrávik að meðtöldum tilvikum um blóðflagnafæð hjá 14 % sjúklinga sem fengu TMZ.

Illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar

Klínískar rannsóknir sýna að algengustu aukaverkanir sem tengdust meðferð voru aukaverkanir frá meltingarvegi, einkum ógleði (43 %) og uppköst (36 %). Þessar aukaverkanir voru oftast af fyrstu eða annarri gráðu, (0 - 5 uppköst innan 24 klst.) og hættu sjálfkrafa eða þeim var haldið niðri með lyfjum við uppköstum. Tíðni alvarlegrar ógleði og uppkasta var 4 %.

Tafla 5 nær yfir þær aukaverkanir sem skýrt var frá á meðan á klínískum rannsóknum stóð á illkynja tróðæxli sem tekur sig upp aftur eða versnar og eftir að Temodal var markaðssett.

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög sjaldgæfar:

Tækifærissýkingar, þ.m.t. PCP

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð eða eitilfrumnafæð (3.-4. stig),

 

blóðflagnafæð (3.-4. stig)

Sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð, blóðleysi (3.-4. stig), hvítfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

Algengar:

Þyngdartap

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

Algengar:

Svefnleysi, sundl, dofi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar:

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst, flökurleiki, hægðatregða

Algengar:

Niðurgangur, kviðverkir, meltingartruflanir

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði, hárlos

Koma örsjaldan fyrir:

Regnbogaroðasótt, húðroði, ofsakláði, útbrot

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta

Tafla 5. Aukaverkanir hjá sjúklingum með endurmein eða versnun illkynja tróðæxlis

Algengar:

Hiti, þróttleysi, kuldahrollur, lasleiki, verkur, brenglað

 

bragðskyn

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmiseinkenni þar með talið bráðaofnæmi, ofsabjúgur

Rannsóknaniðurstöður

Blóðflagnafæð og daufkyrningafæð af 3. og 4. stigi kom fram hjá 19 % og 17 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru gegn illkynja tróðæxli. Þetta leiddi til innlagnar á sjúkrahús í 8 % tilfella og/eða til stöðvunar á TMZ meðferð í 4 % tilfella. Mergbæling var fyrirsjáanleg (einkum í fyrstu meðferðarlotu með lægsta gildið á milli dags 21 og dags 28) og bati kom fljótt í ljós, yfirleitt innan 1 – 2 vikna. Ekki varð vart við vaxandi mergbælingu. Blóðflagnafæð getur aukið hættuna á blæðingu og daufkyrningafæð eða hvítkornafæð getur aukið hættuna á sýkingu.

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í klínískum rannsóknum voru lægstu gildi daufkyrninga þekkt hjá 101 konu og 169 körlum og lægstu gildi blóðflagna þekkt hjá 110 konum og 174 körlum. Í fyrstu meðferðarlotunni var hærri tíðni 4. stigs daufkyrningafæðar (ANC < 0,5 x 109/l) hjá konum en körlum, eða 12 % samanborið við 5 % og hærri tíðni 4. stigs blóðflagnafæðar (< 20 x 109/l) hjá konum en körlum, 9 % kvenna samanborið við 3 % karla. Í niðurstöðum frá 400 einstaklingum með tróðæxli sem tók sig upp aftur kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 8 % kvenna samanborið við 3 % karla í fyrstu meðferðarlotunni. Í rannsókn hjá 288 einstaklingum með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, kom 4. stigs daufkyrningafæð fram hjá 3 % kvenna samanborið við 0 % karla og 4. stigs blóðflagnafæð hjá 1 % kvenna samanborið við

0 % karla í fyrstu meðferðarlotunni.

Reynsla af notkun lyfsins í æð í klínískum rannsóknum

Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn, gefur jafnstóran skammt af TMZ og sömu útsetningu fyrir bæði TMZ og virku umbrotsefni þess MTIC og samsvarandi Temodal hörð hylki (sjá kafla 5.2). Aukaverkanir sem greint var frá í rannsóknunum tveimur með lyfjaform til að gefa í æð (n=35) en ekki í rannsóknum á hörðu hylkjunum voru viðbrögð á innrennslisstað: verkur, erting, kláði, hiti, bólga og hörundsroði, sem og margúll.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þó svo að takmörkuð gögn liggi fyrir þá er talið að þol fyrir TMZ sé það sama hjá börnum og fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi TMZ hjá börnum yngri en 3 ára.

Reynsla eftir markaðssetningu

Eftir markaðssetningu var greint frá eftirfarandi alvarlegum aukaverkunum til viðbótar:

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra*

Sjaldgæfar

Cýtómegalóveirusýking, endurvirkjun sýkingar til að

 

mynda cýtómegalóveiru- og lifrarbólgu B

 

veirusýkingar, heilahimnu- og heilabólga af völdum

 

herpesveiru

Blóð og eitlar

 

 

 

Tafla 6. Samantekt á tilvikum sem greint var frá eftir markaðssetningu með temózólómíði

Koma örsjaldan fyrir:

Langvarandi blóðfrumnafæð, vanmyndunarblóðleysi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir:

Mergmisvöxtur, annars stigs illkynja mein, þ.m.t.

 

kyrningahvítblæði

Innkirtlar*

 

Sjaldgæfar

Flóðmiga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnabólga/lungnabólga (pneumonitis),

 

lungnatrefjun (pulmonary fibrosis), öndunarbilun

Lifur og gall*

 

 

 

Algengar:

Hækkun lifrarensíma

 

 

Sjaldgæfar:

Gallrauðadreyri, gallteppa, lifrarbólga, lifrarskaði,

 

lifrarbilun

Húð og undirhúð

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Eitrunardreplos húðþekju, Stevens-Johnson heilkenni

Þ. á m. banvæn tilvik

* Tíðnin sem er áætluð byggist á viðeigandi klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

500, 750, 1.000 og 1.250 mg/m2 skammtar (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) hafa verið metnir klínískt hjá sjúklingum. Skammtatakmarkandi eituráhrif voru blóðfræðileg og var tilkynnt með hvaða skammti sem er en væntanlega alvarlegri í stærri skömmtum. Ofskömmtun sem nam 10.000 mg (heildarskammtur 5 daga meðferðarlotu) var metin hjá einum sjúklingi og markverðar aukaverkanir voru blóðfrumnafæð, hiti, bilun í mörgum líffærum og dauði. Til eru skýrslur um sjúklinga sem hafa tekið ráðlagðan skammt í meira en 5 daga (allt að 64 daga) þar sem tilkynntar aukaverkanir voru m.a. beinmergsbæling, með eða án sýkingar, í sumum tilfellum alvarlegar og langvarandi og sem leiddu til dauða. Í tifelli of stórs skammts er þörf á blóðfræðilegu mati. Stuðningsmeðferð skal veitt eftir þörfum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - Önnur alkýlerandi efni, ATC flokkur: L01A X03

Verkunarháttur

Temózólómíð er tríazen sem breytist hratt í hið virka mónómetýl tríazenóímídazól carboxamíd (MTIC) við lífeðlisfræðilegt pH. Frumueitrandi áhrif MTIC eru fyrst og fremst talin vera vegna alkýleringar á 06-sæti á guaníni og með viðbótar alkýleringu á N7-sæti. Frumuskemmandi áhrif, sem þróast á þennan hátt, virðast hafa í för með sér óeðlilegt viðhald á methyl aðfærslunni.

Verkun og öryggi

Nýgreint margfrumna taugakímsæxli

573 sjúklingar voru valdir af handahófi til að fá annaðhvort TMZ + geislameðferð (n=287) eða geislameðferð eina sér (n=286). Sjúklingar sem fengu TMZ + geislameðferð fengu samhliða

TMZ (75 mg/m2) einu sinni á dag frá fyrsta degi geislameðferðar fram á þann síðasta, í 42 daga (að hámarki 49 daga). Eftir þetta var gefin einlyfjameðferð með TMZ (150-200 mg/m2) á 1.-5. degi hverrar 28 daga meðferðarlotu í allt að 6 meðferðarlotur og hófst hún 4 vikum eftir að geislameðferð lauk. Sjúklingar í samanburðarhópi fengu einungis geislameðferð. Farið var fram á fyrirbyggjandi meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jirovecii (PCP) meðan á geislameðferð og samhliða meðferð með TMZ stóð.

Í eftirfylgnihluta rannsóknarinnar var TMZ gefið sem björgunarmeðferð 161 sjúklingi af 282 (57 %) í hópnum sem fékk geislameðferð eina sér og 62 sjúklingum af þeim 277 (22 %) sem fengu TMZ ásamt geislameðferð.

Áhættuhlutfall (hazard ratio) heildarlifunar var 1,59 (95 % öryggismörk áhættuhlutfalls =1,33-1,91) með log-rank p < 0,0001, TMZ hópnum í vil. Áætluð líkindi á að lifa 2 ár eða lengur (26 % á móti 10 %) eru hærri hjá hópnum á geislameðferð + TMZ. Ef TMZ var gefið samhliða geislameðferð fylgt eftir með TMZ einlyfjameðferð við meðferð sjúklinga með nýgreint margfrumna taugakímsæxli, leiddi það til tölfræðilega marktækt betri heildarlifunar samanborið við geislameðferð eina sér

(mynd 1).

Mynd 1

Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun (þýði til meðferðar (ITT))

Niðurstöðurnar úr rannsókninni giltu ekki fyrir undirhóp sjúklinga með lélegan getustaðal (performance status) (WHO PS=2, n=70), en þar var heildarlifun og tími þar til sjúkdómur versnaði svipaður í báðum rannsóknahópunum. Engu að síður er talið að meðferðin hafi ekki í för með sér óásættanlega áhættu fyrir þennan sjúklingahóp.

Illkynja tróðæxli sem hafa tekið sig upp aftur eða versnað

Upplýsingar um klíníska verkun hjá sjúklingum með margfrumna taugakímsæxli (Karnofsky getustaðall KPS 70), bata eða afturför eftir skurðaðgerð eða geislameðferð, byggðust á tveimur klínískum rannsóknum með TMZ til inntöku. Önnur var ekki-samanburðarrannsókn með

138 sjúklingum (29 % höfðu áður fengið aðra lyfjameðferð), og hin var slembiúrtaks

samanburðarrannsókn á TMZ og procarbazíni hjá alls 225 sjúklingum (67 % fengu áður meðferð byggða á nítrósuurea lyfjameðferð). Í báðum rannsóknunum var lokaviðmiðunargildi að lifa af án versnunar (PFS) skilgreint með MRI skanni eða versnun á taugastarfsemi. Í ekki- samanburðarrannsókninni, var PFS eftir 6 mánuði 19 %, meðallifun án versnunar 2,1 mánuður, og meðalheildarlifun 5,4 mánuðir. Hlutlægt svarhlutfall byggt á MRI skanni var 8 %.

Í slembiúrtaks rannsókninni með virkum samanburði, var 6 mánaða PFS greinilega hærra fyrir TMZ en fyrir procarbazín (21 % á móti 8 % - chi-square p = 0,008) með meðal PFS 2,89 mánuði og

1,88 mánuði (log rank p = 0,0063). Meðallifun var 7,34 mánuðir og 5,66 mánuðir fyrir TMZ og procarbazín (log rank p = 0,33). Eftir 6 mánuði var fjöldi lifandi sjúklinga greinilega hærri hjá þeim sem fengu TMZ (60 %) miðað við þá sem fengu procarbazín (44 %) (chi-square p = 0,019). Hjá sjúklingum sem höfðu áður verið í lyfjameðferð var batinn gefinn til kynna með KPS 80 eða yfir.

Upplýsingar um tímann sem tók taugastarfsemi að versna var TMZ í hag miðað við procarbazín og eins var með versnun á afkastagetu sjúklings (lækkun á KPS um < 70 eða lækkun að minnsta kosti um 30 stig). Meðaltíminn til að ná bata á þessum endapuntum var á bilinu 0,7 til 2,1 mánuðum lengri fyrir TMZ en fyrir procarbazín (log rank p = < 0,01 til 0,03).

Endurkoma stjarnfrumnaæxlis af villivaxtargerð (anaplastic astrocytoma)

Í fjölsetra, framsýnni II. stigs rannsókn á mati á öryggi og verkun TMZ til inntöku til meðhöndlunar á sjúklingum með stjarnfrumuæxli eftir að sjúkdómurinn tók sig upp aftur í fyrsta sinn, var 6 mánaða lifun án versnunar 46 %. Lifun án versnunar var 5,4 mánuðir (miðgildi). Heildarlifun var 14,6 mánuðir (miðgildi). Svörunartíðni, samkvæmt mati skráningaraðila, var 35 % (13 CR og 43 PR) fyrir þá einstaklinga sem ákveðið var að meðhöndla, n=162. Hjá 43 sjúklingum var skýrt frá varanlegum sjúkdómi. 6 mánaða lifun án versnunar fyrir þá einstaklinga sem átti að meðhöndla var 44 % með lifun án versnunar í 4,6 mánuði (miðgildi), sem var svipað og niðurstaða fyrir lifun án versnunar. Fyrir vefjafræðilega hæfa einstaklinga er verkunin mjög svipuð. Ef markmiði geislafræðilegrar svörunar eða áframhaldandi ástandi án versnunar var náð, fylgir því áframhaldandi eða bætt lífsgæði.

Börn

TMZ til inntöku hefur verið rannsakað hjá börnum (3-18 ára) með endurtekið tróðæxli í heilastofni eða endurtekið stjarnfrumuæxli af hárri gráðu þar sem það var gefið einu sinni á dag í 5 daga á 28 daga fresti. Þol fyrir TMZ er svipað og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

TMZ hýdrólýserast sjálfkrafa við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH), aðallega í virku tegundina 3- metýl(tríazen-1-ýl)ímídazól-4-karboxamíð (MTIC). MTIC hýdrólýserast sjálfkrafa í

5amínó-ímídazól-4-karboxamíð (AIC), sem er þekkt milliefni í myndun púrína og kjarnsýra, og metýlhýdrazín sem talið er að sé virka alkýlerandi tegundin. Frumueyðandi verkun MTIC er aðallega talin vera vegna alkýleringar DNA, einkum í O6 og N7 sætum gúaníns. Miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli fyrir TMZ er útsetning fyrir MTIC ~ 2,4 % og AIC 23 %. In vivo var t1/2 fyrir MTIC svipaður t1/2 fyrir temózólómíð, þ.e. 1,8 klst.

Í opinni, tvíhliða, víxlaðri jafngildisrannsókn á lyfjahvörfum TMZ til inntöku og gefið í æð hjá sjúklingum með illkynja mein í miðtaugakerfi, var Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn, gefið á 90 mínútum jafngilt hvað varðar Cmax og AUC fyrir TMZ og MTIC samanborið við Temodal hörð hylki, eftir gjöf 150 mg/m2. Meðaltaltalsgildi Cmax fyrir TMZ var 7,4 míkróg/ml og 320 ng/ml fyrir MTIC eftir 90 mínútna innrennsli. Meðaltalsgildi AUC (0 ) fyrir TMZ var 25 míkróg•klst./ml og 1.004 ng•klst./ml fyrir MTIC.

Frásog

Eftir inntöku TMZ hjá fullorðnum frásogast það hratt og hámarksþéttni næst 20 mínútum eftir lyfjagjöf (meðaltími 0,5-1,5 klst.). Eftir inntöku á 14C-merktu TMZ var meðalútskilnaður 14C með hægðum á 7 dögum 0,8 %, sem sýnir algjört frásog.

Dreifing

TMZ er lítið próteinbundið (10-20 %) og þess vegna er ekki reiknað með að það hafi áhrif á efni sem eru mikið próteinbundin.

PET rannsóknir á mönnum og forklínísk gögn benda til að TMZ fari hratt yfir blóð-heilaþröskuld og finnist í heila-og mænuvökva. Staðfesting hefur fengist á einum sjúklingi að lyfið komist yfir í heila- og mænuvökva. Innihald TMZ í heila-og mænuvökva sem var mælt í AUC var u.þ.b. 30 % miðað við það sem er í blóðvökva, sem er í samræmi við þær upplýsingar sem fengist hafa frá dýrum.

Brotthvarf

Helmingunartími (t1/2) í blóðvökva er u.þ.b. 1,8 klukkustundir. Aðal útskilnaðarleið 14C er um nýru. Eftir inntöku finnst um 5 - 10 % af gefnum skammti óbreyttur í þvagi á 24 klukkustundum og afgangurinn skilst út sem temózólómíd sýra, 5-amínoímídazólcarboxamíð (AIC) eða sem óþekkt skautuð umbrotsefni.

Blóðvökvastyrkur eykst í réttu hlutfalli við skammta. Blóðvökvaúthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími eru óháð skömmtum.

Sérstakir sjúklingahópar

Við rannsóknir á lyfjahvörfum TMZ, kom í ljós að blóðvökvaúthreinsun TMZ var óháð aldri, nýrnastarfsemi og tóbaksnotkun sjúklings. Í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega skerta lifrastarfsemi var lyfjahvarfaferlið í blóðvökva svipað og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Börn voru með hærri AUC-gildi en fullorðnir sjúklingar; hins vegar var hámarks þolanlegi skammturinn (MTD) 1.000 mg/m2 í hverri meðferðarlotu, bæði fyrir börn og fullorðna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum einnar meðferðarlotu (5 daga meðferð, 23 daga meðferðarhlé) og meðferða í þremur og sex lotum voru gerðar á rottum og hundum. Eiturverkanir urðu fyrst og fremst í beinmerg, átfrumnakerfi, eistum, meltingarvegi, við hærri skammta, sem voru banvænir 60-100 % þeirra rotta og hunda sem rannsakaðir voru, varð sjónhimnuhrörnun. Flestar eiturverkanirnar voru afturkræfar nema aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra og sjónhimnuhrörnun. En þar sem skammturinn sem olli sjónhimnuhrörnun var banvænn, og engin viðlíka áhrif hafa sést í klínískum rannsóknum, var þessi uppgötvun ekki talin hafa klíníska þýðingu.

TMZ er alkýlerandi efni sem hefur eiturverkanir á fósturvísa, vansköpunaráhrif og eiturverkanir á erfðaefni. TMZ er eitraðra fyrir rottur og hunda en fyrir menn, þar sem meðferðarskammtur hjá mönnum er nálægt því að vera minnsti banvæni skammturinn hjá rottum og hundum. Skammtaháð hvítkorna- og blóðflagnafæð virðist vera næm vísbending um eiturverkun. Ýmis æxli, þ.m.t. brjóstakrabbamein, húðkrabbamein, grunnfrumukrabbamein komu fram í sex-lota rannsókninni á rottum en engin æxli eða forstigsbreytingar sáust í rannsóknum á hundum. Rottur virðast vera sérstaklegar viðkvæmar fyrir æxlisvaldandi áhrifum TMZ, þar sem æxli myndaðist aðeins þremur mánuðum eftir að meðferð hófst. Þessi dultími er mjög stuttur jafnvel fyrir alkýlerandi efni.

Niðurstöður úr Ames/salmonellu og á krómósómum í útæðablóði í eitilfrumum (HPBL) fráviksprófunum sýndu jákvæða stökkbreytingarsvörun.

Lyfjaformið sem gefið er í bláæð olli staðbundinni ertingu á stungustað bæði hjá kanínum og rottum. Ertingin var skammvinn og var ekki tengd langvarandi vefjaskemmdum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól (E421) Threonín Polysorbat 80

Natríumsítrat (til að stilla pH) Óblönduð saltsýra (til að stilla pH)

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas: 4 ár.

Blönduð lausn:

Eftir blöndun hefur verið sýnt fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika í 14 klst við 25°C, innrennslistími þar með talinn.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið strax eftir þynningu. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og skilyrði fyrir notkun á ábyrgð notanda og væri venjulega ekki lengri en 24 klst. við 2 til 8°C, nema blöndunin hafi verið gerð við staðlaðar og vottaðar smitgátaraðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Gegnsætt glerglas af gerð I, lokað með brómóbútýl gúmmítappa og álinnsigli með ferskjulitaðri hettu (flip-off). Hvert hettuglas inniheldur 100 mg af TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml kemur í pakkningu með 1 hettuglasi.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Gæta skal varúðar þegar Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn, er meðhöndlað. Nota skal hanska og viðhafa smitgát. Ef Temodal 2,5 mg/ml kemst í snertingu við húð eða slímhúð skal skola strax með vatni og síðan þvo vel með sápu og vatni.

Í hvert hettuglas skal setja 41 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Endanleg lausn inniheldur þá

2,5 mg/ml af TMZ. Sveifla skal hettuglasinu varlega en ekki má hrista það. Skoða skal lausnina vel og ekki skal nota hettuglas ef lausnin inniheldur sjáanlegar agnir. Draga skal allt að 40 ml af blandaðri lausn í samræmi við ráðlagðan skammt úr hettuglasinu og færa yfir í tóman 250 ml innrennslispoka (PVC eða pólýólefín). Festa skal slöngu úr dælu við pokann, skola skal slönguna og loka henni síðan. Gefa skal Temodal 2,5 mg/ml einungis með innrennsli í bláæð á 90 mínútum.

Temodal 2,5 mg/ml innrennslisstofn, lausn má gefa í sömu innrennslisslöngu og 0,9% natríum klóríð innrennsli. Ekki má blanda það með dextrósa lausnum.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða gefa það með innrennsli í sömu innrennslisslöngu og annað lyf, þar sem frekari upplýsingar liggja ekki fyrir.

Lyfið er eingöngu einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/096/023

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26 janúar 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26 janúar 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf