Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tevagrastim (filgrastim) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L03AA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTevagrastim
ATC-kóðiL03AA02
Efnifilgrastim
FramleiðandiTeva GmbH

1.HEITI LYFS

Tevagrastim 30 milljón a.e./0,5 ml stungulyf eða innrennslislyf, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af stungulyfi eða innrennslislyfi, lausn inniheldur 60 milljón alþjóðlegar einingar (600 µg) af filgrastimi.

Hver áfyllt sprauta inniheldur 30 milljón a.e. (300 µg) af filgrastimi í 0,5 ml innrennslis-eða stungulausn.

Filgrastim (raðbrigða methionyl hvítkornavaxtarþáttur manna) er framleitt í Escherichia coli K802 með raðbrigða erfðatækni.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af lausn inniheldur 50 mg af sorbitóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf eða innrennslislyf, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tevagrastim er ætlað að stytta þann tíma sem daufkyrningafæð varir og draga úr tíðni daufkyrningafæðar með hita hjá sjúklingum sem fá viðurkennda frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð vegna illkynja sjúkdóma (að undanskildu langvinnu kyrningahvítblæði og mergmisþroskaheilkenni og til að stytta þann tíma sem daufkyrningafæð varir hjá sjúklingum sem gangast undir beinmergseyðandi (myeloablative) meðferð á undan beinmergsígræðslu þegar talin er aukin hætta á langvarandi, alvarlegri daufkyrningafæð. Öryggi og verkun filgrastims er sambærileg hjá börnum og fullorðnum sem fá frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð.

Tevagrastim er ætlað til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (mobilisation of peripheral blood progenitor cells [PBPC]).

Hjá sjúklingum, bæði börnum og fullorðnum, með alvarlega meðfædda, lotubundna eða daufkyrningafæð af óþekktum orsökum (ideopathic), þar sem magn daufkyrninga (Absolute Neutrophil Count, ANC) er ≤ 0,5 x 109/l og saga um alvarlegar eða síendurteknar sýkingar er ráðlögð langtímameðferð með Tevagrastim, til að auka daufkyrningamagn og draga úr tíðni og tímalengd sýkingatengdra atburða.

Tevagrastim er notað í meðferð langvarandi daufkyrningafæðar (ANC jafnt og eða minna en

1,0 x 109/l), hjá sjúklingum með langt gengna HIV-sýkingu, til að draga úr hættu á bakteríusýkingum þegar önnur meðferðarúrræði eru ekki möguleg.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérstök skilyrði

Filgrastin á aðeins að gefa í samráði við krabbameinsmiðstöð sem hefur reynslu í notkun hvítkornavaxtaþátta (G-CSF) og blóðsjúkdómafræðum og býr yfir nauðsynlegum greiningarbúnaði til slíkra meðferða. Losunar- og söfnunaraðgerðirnar skal framkvæma í samráði við krabbameins- og blóðsjúkdómamiðstöð með viðunnandi reynslu á þessu sviði og aðstöðu til að hafa eftirlit með blóðmyndandi frumum.

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Ráðlagður skammtur af filgrastimi er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag. Fyrsta skammtinn af filgrastimi skal ekki gefa fyrr en að minnsta kosti 24 tímum eftir gjöf krabbameinslyfja. Filgrastim má gefa daglega með inndælingu undir húð eða sem innrennslislyf í æð þynnt í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn sem gefin er á 30 mínútum (sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6).

Lyfjagjöf með inndælingu undir húð er ákjósanlegust í flestum tilvikum. Rannsókn á virkni einstakra skammta benti til þess að lyfjagjöf í æð geti stytt virknitíma lyfsins. Mikilvægi þessarar niðurstöðu fyrir meðferð með mörgum skömmtum af lyfinu er óljós. Lyfjaform skal fara eftir aðstæðum meðferðar hverju sinni. Í slembuðum klínískum rannsóknum var notast við 23 milljón a.e. (230 μg)/m2 dagskammta (4,0 til 8,4 μg/kg/dag), gefnum í sprautu undir húð.

Daglegri gjöf filgrastims skal halda áfram fram yfir lægsta gildi daufkyrninga og þangað til daufkyrningar hafa náð eðlilegum gildum á nýjan leik. Eftir viðurkenndar krabbameinslyfjameðferðir við æxlum, eitlaæxlum og hvítblæði þarf allt að 14 daga meðferð til að fullnægja þessum skilyrðum. Eftir innleiðslu- og upprætingarmeðferð (induction and consolidation treatment) við bráðu kyrningahvítblæði getur þurft talsvert lengri meðferð (allt að 38 daga), allt eftir tegund, skömmtum og áætlun krabbameinslyfjamðerðar sem notuð er.

Hjá sjúklingum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð verður skammvinn hækkun daufkyrninga, yfirleitt 1-2 dögum eftir að meðferð með filgrastimi hefst. Þrátt fyrir það er nauðsynlegt að halda áfram filgrastim meðferð þar til magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lámarki og náð eðlilegum gildum til að viðhalda virkni meðferðarinnar. Ekki er mælt með að filgrastim meðferð sé hætt áður en magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lágmarki.

Sjúklingar sem hafa fengið beinmergsígræðslu í kjölfar beinmergsfrumueyðingar (myeloablatve therapy)

Ráðlagður byrjunarskammtur af filgrastimi er 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag gefinn sem 30 mínútna eða 24 klukkustunda dreypilyf í æð eða undir húð. Filgrastim skal þynna í 20 ml af 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf í æð(sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6).

Fyrsta skammtinn af filgrastimi skal ekki gefa innan 24 tíma frá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð eða innan 24 tíma frá beinmergsígræðslu.

Þegar lægsta gildi daufkyrninga er náð skal títra dagsskammt filgrastims eftir gildi daufkyrninga sem hér segir:

Magn daufkyrninga

Breyting á filgrastim- skammti

> 1,0 x 109/l í þrjá daga samfleytt

Minnka í 0,5 milljón a.e. (5 µg)/kg á dag

Síðan, ef ANC helst > 1,0 x 109/l í þrjá daga í

Hætta filgrastim- meðferð

viðbót

 

Ef ANC lækkar í < 1,0 x 109/l meðan á meðferð stendur skal auka filgrastim- skammtinn að nýju samkvæmt skrefunum hér að ofan

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, hjá sjúklingum sem undirgangast mergbælandi eða mergeyðandi meðferð, sem síðan gangast undir ígræðslu samgena (autologous) stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Ráðlagður skammtur af filgrastimi þegar það er notað eitt og sér til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, er 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag gefinn sem 24 klukkustunda samfellt innrennsli undir húð eða með daglegri inndæling undir húð einu sinni á dag í 5 til 7 daga samfleytt. Filgrastim skal þynna í 20 ml af 50 mg/ml (5%) glúkósalausn fyrir innrennslislyf (sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6). Tímasetning hvítfrumusöfnunar (leukapheresis): Oft nægir hvítfrumusöfnun einu sinni eða tvisvar sinnum á 5. eða 6. degi. Undir öðrum kringumstæðum getur frekari hvítfrumusöfnun verið nauðsynleg. Halda skal áfram að gefa filgrastim- skammta allt til síðustu hvítfrumusöfnunar.

Ráðlagður skammtur af filgrastimi til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir beinmergfrumubælandi krabbameinslyfjameðferð er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag, gefinn daglega sem inndæling undir húð frá fyrsta degi eftir að lyfjameðferð líkur þar til að magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lágmarksgildi og náð eðlilegum mörkum að nýju. Hvítfrumusöfnun skal fara fram á tímabilinu þegar ANC hækkar úr < 0,5 x 109/l í > 5,0 x 109/l. Hjá sjúklingum sem hafa ekki gengist undir umfangsmikla krabbameinslyfjameðferð dugar ein hvítfrumusöfnun oft. Undir öðrum kringumstæðum er mælt með frekari hvítfrumusöfnun.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum, fyrir ósamgena (allogeneic) ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum skal gefa filgrastim í 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg skömmtum á dag, undir húð, í 4 til 5 daga samfleytt. Hvítfrumusöfnun skal hefjast á 5. degi og halda áfram allt að 6. degi, sé þess þörf, til að safna 4 x 106 CD34+ frumum fyrir hvert kg af líkamsþyngd mergþegans.

Í sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð (Severe Chronic Neutropenia, SCN)

Meðfædd daufkyrningafæð

Ráðlagður byrjunarskammtur er 1,2 milljón a.e. (12 μg)/kg á dag, gefinn undir húð sem einn skammtur eða sem dreifðir skammtar.

Sjálfvakin- eða lotubundin daufkyrningafæð

Ráðlagður byrjunarskammtur er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag, gefinn undir húð sem einn skammtur eða sem dreifðir skammtar.

Breyting á skammti

Filgrastim skal gefið daglega sem inndæling undir húð þar til fjöldi daufkyrninga er orðinn hærri en 1,5 x 109/l og helst stöðugt yfir þeim mörkum. Þegar þessum árangri hefur verið náð skal finna þann lágmarksskammt sem viðheldur þessu gildi. Lengri tíma dagleg lyfjagjöf er nauðsynleg til að viðhalda viðunandi gildi daufkyrninga. Eftir 1 til 2 vikna meðferð má tvöfalda eða helminga skammtinn eftir svörun sjúklings. Eftir þann tíma má breyta skammtinum á 1 til 2 vikna fresti til að viðhalda meðalfjölda daufkyrninga á milli 1,5 x 109/l og 10 x109/l. Íhuga má að hækka skammta hraðar hjá sjúklingum sem fá alvarlegar sýkingar. Í klínískum rannsóknum sýndu 97 % sjúklinga, sem svöruðu meðferðinni, fullkomin viðbrögð við skömmtum sem voru ≤ 2,4 milljón a.e. (24 μg)/kg á dag. Langtímaöryggi filgrastim skammta stærri en 2,4 milljón a.e. (24 μg)/kg á dag hjá sjúklingum með SCN hefur ekki verið staðfest.

HIV sýktir sjúklingar

Til meðferðar á daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur af filgrastimi er 0,1 milljón a.e. (1 μg)/kg á dag, gefinn daglega með inndælingu undir húð og skal auka skamma smám saman í mest 0,4 milljón a.e. (4 μg)/kg á dag þar til eðlilegt magn daufkyrninga næst og helst stöðugt (ANC > 2,0 x 109/l). Í klínískum rannsóknum hafa

yfir 90 % sjúklinga svarað þessum skömmtum og miðgildi þess þar til fjöldi daufkyrninga var orðinn eðlilegur var 2 dagar.

Lítill hópur sjúklinga (innan við 10 %) þurftu skammta sem námu allt að 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag til að ná eðlilegum fjölda daufkyrninga.

Til að viðhalda eðlilegu magni daufkyrninga

Þegar daufkyrningafæð hefur verið snúið við skal finna þann lágmarksskammt sem viðheldur eðlilegum fjölda daufkyrninga. Mælt er með því að byrjað sé á að breyta skammtinum í 30 milljón a.e. (300 μg) sem gefinn er annan hvern dag, með inndælingu undir húð. Frekari breytingar á skömmtum gætu verið nauðsynlegar, eftir ANC-magni sjúklings, til að halda fjölda daufkyrninga yfir 2,0 x 109/l. Í klínískum rannsóknum þurfti 30 milljón a.e. (300 μg) skammta 1 til 7 daga vikunnar til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l, þar sem miðgildi skammtatíðni var 3 dagar í viku. Langtímanotkun lyfsins kann að vera nauðsynleg til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l.

Hópar með sérþarfir

Aldraðir sjúklingar

Klínískar rannsóknir á filgrastimi hafa haft lítinn fjölda aldraðra sjúklinga í úrtakinu en ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á þessum hópi og því er ekki hægt að gefa sérstakar ráðleggingar um skammtastærð fyrir hann.

Sjúklingar með nýrna- eða lifrarvandamál

Rannsóknir á áhrifum filgrastims á sjúklinga með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi hafa sýnt svipuð lyfhrif og lyfjahvörf og hjá venjulegum einstaklingum. Breytingar á skömmtum eru óþarfar hjá þessum sjúklingum.

Notkun hjá börnum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð og krabbamein

65% sjúklinga í klínísku rannsókninni á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð voru undir 18 ára aldri. Virkni meðferðar var skýr fyrir þennan aldurshóp, sem innihélt flesta sjúklinga með meðfædda daufkyrningafæð. Enginn munur kom fram á öryggi meðferðar hjá börnum sem fengu meðferð við alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð.

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum benda til þess að verkun og öryggi filgrastims sé svipað hjá börnum og fullorðnum sem sæta frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Ráðlagðir skammtar fyrir börn eru þeir sömu og hjá fullorðnum sem fá beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnarorð og varúðarreglur við notkun

Sérstakar viðvaranir

Filgrastim skal ekki nota til að auka skammta krabbameinslyfjameðferðar umfram viðurkennd meðferðaráform (sjá hér að neðan).

Filgrastim skal ekki gefa sjúklingum með alvarlega meðfædda daufkyrningafæð (Kostmanns- sjúkdóm) með afbrigðilegar frumuerfðir (sjá hér að neðan).

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með brátt kyrningahvítblæði

Illkynja frumuvöxtur

Hvítkornavaxtarþáttur getur örvað vöxt beinmergsfrumna in vitro og svipuð áhrif geta einnig sést hjá nokkrum öðrum frumutegundum in vitro.

Öryggi og verkun filgrastims hjá sjúklingum með mergmisþroska heilkenni eða langvarandi mergfrumumyndandi hvítblæði (chronic myelogenous leukaemia) hafa ekki verið staðfest. Ekki er því mælt með notkun filgrastims við þessar aðstæður/hjá þessum sjúklingum. Sérstaklega þarf að gæta þess að gera greinarmun á frumubreytingum langvarandi- og bráðs kyrningahvítblæðis.

Í ljósi takmarkaðra gagna um öryggi og virkni hjá sjúklingum með annars flokks bráðkyrningahvítblæði skal gæta varúðar við gjöf filgrastims.

Öryggi og virkni filgrastim-gjafar hjá de novo sjúklingum með brátt kyrningashvítblæði yngri en 55 ára með góðar frumuerfðir [t(8;21), t(15;17), og inv(16)] hefur ekki verið staðfest.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Eftirlit með þéttleika beina gæti verið nauðsynlegt fyrir sjúklinga með beinþynningarsjúkdóma sem fá stöðuga filgrastim- meðferð í meira en 6 mánuði.

Í sjaldgæfum tilfellum hafa lungnavandamál, einkum millivefslungnabólga, komið fram eftir inngjöf hvítkornavaxtarþáttar. Sjúklingar sem hafa nýlega fengið íferð í lungu (pulmonary infiltrates) eða lungnabólgu gætu verið í frekari hættu gagnvart þeim. Ef fram koma lungnatengd einkenni eins og hósti, hiti og andnauð í kjölfar geislunarfræðilegra merkja um lungnasýkingu og hrörnunar á lungnastarfsemi geta þau verið undanfarar andnauðarheilkennis hjá fullorðnum. Í þessum tilvikum skal hætta að gefa filgrastim og hefja viðeigandi meðferð.

Greint hefur verið frá háræðalekaheilkenni eftir gjöf kyrningavaxtarþáttar sem einkennist af lágþrýstingi, blóðalbúmínlækkun, bjúg og blóðstyrkt (hemoconcentration). Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá einkenni háræðalekaheilkennis og veita þeim hefðbundna einkennameðferð sem gæti falið í sér gjörgæslumeðferð (sjá kafla 4.8).

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir krabbameinssjúklinga

Hvítfrumnafjölgun (leukocytosis)

Hjá minna en 5 % sjúklinga sem fá filgrastim í stærri skömmtum en 0,3 milljón a.e./kg á dag (3 μg/kg á dag) hefur magn hvítfrumna mælst 100 x 109/l eða meira. Ekkert bendir til að þetta stig hvítfrumufjölgunar hafi nein bein óæskileg áhrif. Sökum þeirrar mögulegu hættu sem stafar af hvítfrumufjölgun á háum stigum skal mæla hvítfrumumagn reglulega á meðan á meðferð með filgrastim stendur. Ef hvítfrumumagn mælist hærra en 50 x 109/l eftir áætlaðan lágpunkt skal hætta filgrastim- meðferð tafarlaust. Þegar verið er að gefa filgrastim til losunar PBPC- frumna skal hinsvegar hætta meðferð eða minnka skammta ef hvitfrumumagn verður hærra en 70 x 109/l.

Hættur sem fylgja auknum skömmtum af krabbameinslyfjameðferð

Sérstaka varúð ber að sýna við þegar stórir skammtar eru notaðir við krabbameinslyfjameðferð sjúklinga, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á betri horfur og þar sem hærri skammtar af krabbameinslyfjum geta valdið eitrunum tengdum hjarta, lungum, taugakerfi og húð (sjá samantekt eiginleika vöru fyrir þau efni sem verið er að nota í lyfjmeðferðinn).

Filgrastim- meðferð útilokar ekki blóðflagnafæð (thrombocytopenia) og blóðleysi (anaemia) vegna beinmergsfrumubælandi krabbameinslyfja. Vegna þess að sjúklingur gæti mögulega þurft hærri skammta af krabbameinslyfjum (t.d. hámarks skammt samkvæmt meðferðaráætlun) getur hann verið í meiri hættu gagnvart blóðflagnafæð og blóðleysi. Mælt er með reglulegu eftirliti með magni blóðflagna og blóðkornaskila. Sérstaka varúð þarf að sýna við gjöf einstakra eða samsettra krabbameinslyfja sem vitað er að geti valdið blóðflagnafæð.

Sýnt hefur verið fram á að notkun filgrastim-losaðra PBPC-frumna dregur úr áhrifum og tímalengd blóðflagnafæðar eftir beinmergsbælandi- eða beinmergseyðandi meðferðar.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Virkni filgrastims hjá sjúklingum með talsvert skertar beinmergsfrumumyndandi frumur (myeloid progenitors) hefur ekki verið rannsökuð. Filgrastim hefur aðallega áhrif á daufkyrningaforvera (neutrophil precursors) til að auka magn daufkyrninga. Svörun daufkyrninga í sjúklingum með skerta daufkyrningaforvera getur því verið minni (t.d. í þeim sem hafa gengist undir umfangsmikla geisla- eða krabbameinslyfjameðferð, eða þeim sem eru með beinmergsæxli).

Greint hefur verið frá tilfellum hýsilssóttar (graft versus host disease) og dauða hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 5.1).

Aukin blóðmyndun í beinmerg sem svörun við meðferð með vaxtaþáttum hefur verið tengd við tímabundnar jákvæðar niðurstöður á beinskönnun. Taka ætti mið af því þegar beinskönnunarniðurstöður liggja fyrir.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga sem hljóta meðferð til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg í blóð.

Losun

Enginn handahófssamanburður með tilliti til batahorfa hefur verið gerður á hinum tveimur losunaraðferðum sem mælt er með (filgrastim eingöngu eða með beinmergsfrumubælandi krabbameinslyfjameðferð) innan sama sjúklingaþýðis. Einstaklingsmunur og munur milli mælinga á CD34+ frumum gerir beinan samanburð á mismunandi rannsóknum erfiðan. Það er því erfitt að mæla með einni aðferð umfram aðra. Val á losunaraðferð skal íhuga með tilliti til heildarmarkmiða meðferðar fyrir tiltekinn sjúkling.

Fyrri meðferð með frumudrepandi krabbameinslyfjum

Hjá sjúklingum sem hafa gengist undir mjög umfangsmikla fyrri beinmergsfrumubælandi meðferð getur losun PBPC- frumna orðið ónóg til að ná þeim lágmarksafköstum sem mælt er með (2,0 x 106 CD34+ frumur/kg) eða samsvarandi hröðun á endurheimt blóðflagna.

Sum frumudrepandi krabbameinslyf hafa sérstök eitrunaráhrif á blóðmyndandi frumur og geta haft neikvæð áhrif á losun þeirra. Þegar lyf á borð við melphalan, carmustine (BCNU) og carboplatin eru gefin til lengri tíma áður en reynt er að losa blóðmyndandi frumur geta þau dregið úr árangri losunarinnar. Hinsvegar hefur notkun melphalan, carboplatin eða BCNU samhliða filgrastimi borið árangur við losun blóðmyndandi frumna. Þegar ígræðsla PBPC-frumna er íhuguð er mælt með að leggja út áætlun fyrir losun stofnfrumnanna snemma í meðferð sjúklingsins. Sérstaka athugli skal veita magni blóðmyndandi frumna í slíkum sjúklingum áður en háir skammtar af krabbameinslyfjum eru gefnir. Ef árangur losunar er ónógur, samkvæmt viðmiðunum hér að ofan, skal íhuga meðferðir sem þurfa ekki stuðning blóðmyndandi frumna.

Mat á árangri losunar blóðmyndandi frumna

Við mat á magni blóðmyndandi frumna sem teknar eru úr sjúklingum sem fá meðferð með filgrastimi skal veita mælingaraðferðunum sérstaka athygli. Niðurstöður flæðisfrumumælinga (flow cytometric analysis) á magni CD34+ frumna eru breytilegar eftir þeim aðferðum sem notaðar eru, og því ber að túlka meðmæli byggð á niðurstöðum mælinga frá öðrum rannsóknarstofum varlega.

Tölfræðigreining á sambandi magns endurgefinna CD34+ frumna og hraða endurheimtar á blóðflögum eftir stóra skammta af krabbameinslyfjameðferð gefa til kynna flókið en samfellt samband.

Þau lágmarksafköst sem mælt er með, 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg, eru byggð á útgefinni reynslu af viðunandi enduruppbyggingu blóðs. Afköst umfram þessi lágmarksafköst virðast hafa fylgni með skjótari bata og þau sem eru undir þeim við hægari bata.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir venjulega beinmergsgjafa sem hljóta meðferð til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinberg út í blóðið

Losun PBPC- frumna hefur engan beinan læknisfræðilegan ávinning fyrir venjulega beinmergsgjafa og er hún aðeins ætluð til undirbúnings fyrir stofnfrumuígræðslu.

Losun PBPC- frumna kemur aðeins til greina í frumugjöfum sem uppfylla öll læknisfræðileg skilyrði fyrir stofnfrumugjöf. Smitsjúkdómum og blóðfræðilegum gildum skal veita sérstaka athygli.

Öryggi og virkni filgrastims hefur ekki verið metið í venjulegum frumugjöfum yngri en 16 ára og eldri en 60 ára.

Tímabundin blóðflagnafæð (blóðflögur færri en 100 x 109/l) eftir filgrastim- inngjöf og hvítfrumusöfnun kom fram hjá 35 % þátttakenda í rannsóknum. Meðal þessara þátttakenda komu fram tvö tilfelli þar sem blóðflögumagn var minna en 50 x 109/l sem hægt var að rekja til hvítfrumusöfnunarinnar.

Ef þörf er á fleiri en einni hvítfrumusöfnun þarf að huga sérstaklega að frumugjöfum með færri en 100 x 109/l blóðflögur fyrir hvítfrumusöfnun; yfirleitt skal ekki framkvæma hvítfrumusöfnun ef blóðflögumagn er minna en 75 x 109/l.

Hvítfrumusöfnun skal ekki framkvæma á frumugjöfum sem eru á blóðstorkuheftandi lyfjum eða eiga í erfiðleikum með stöðvun blæðinga.

Hætta skal filgrastim- gjöf eða skammturinn minnkaður ef hvítfrumumagn verður meira en 70 x 109/l.

Frumugjafar sem fá G-CSF til losunarar á PBPC- frumum skulu vera undir eftirliti þangað til blóðfræðilegir stuðlar þeirra ná aftur eðlilegum mörkum.

Tímabundnar breytingar á frumumyndun hafa komið fram í eðlilegum frumugjöfum eftir notkun á G-CSF. Gildi þessara breytinga fyrir þróun illkynjunar í blóði (haematological malignancy) er óþekkt. Langtíma eftirfylgnirannsóknir á frumugjöfum stendur yfir. Ekki er hægt að útiloka hættu á myndun illkynja beinmergsklóns (malignant myeloid clone). Mælt er með því að söfnunarmiðstöðin skrásetji og fylgist kerfisbundið með frumugjöfunum í að minnsta kosti 10 ár til að tryggja eftirlit með langtímaöryggi þeirra.

Algeng en yfirleitt einkennalaus tilfelli miltisstækkunar (splenomegaly) og mjög sjaldgæf tilfelli miltisrifnunar (splenic rupture) hafa gert vart við sig hjá heilbrigðum frumugjöfum og sjúklingum eftir notkun á G-CSF. Sum tilfelli miltisrifnunar reyndust banvæn. Eftirlit ætti því að vera með miltisstærð (t.d. læknisskoðun, úthljóðsmælingar(ultrasound)). Íhuga skal miltisrifnun sem sjúkdómsgreiningu fyrir frumugjafa og/eða sjúklinga með verki ofarlega í vinstra kviðarholi, eða í enda axlar.

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá aukaverkunum í lungum (blóðhósti, lungnablæðing, lungnaíferð, mæði og súrefnisskortur) hjá heilbrigðum gjöfum. Ef grunur leikur á eða ef staðfest er að aukaverkanir í lungum séu til staðar skal íhuga að hætta meðferð með filgrastimi og veita viðeigandi læknishjálp.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir frumuþega PBPC-frumna sem hafa verið virkjaðar með filgrastimi

Núverandi gögn benda til þess að ónæmisviðbrögð frumuþegans við PBPC-ígræðslu tengist aukinni hættu á bráða- og þrálátri hýsilsótt í samanburði við beinmergsígræðslu.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með SCN

Blóðfrumumagn

Náið eftirlit skal hafa með magni blóðflaga, einkum á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Íhuga skal slitróttar stöðvanir á filgrastim- meðferð eða minnkun á skömmtum hjá sjúklingum sem fá blóðflagnafæð, þ.e. blóðflagnamagn sem er ítrekað lægra en 100.000/mm3.

Aðrar breytingar á blóðflögum eiga sér stað, til dæmis blóðleysi og tímabundnar aukningar á magni beinmergsfrumumyndandi frumna, sem gera náið eftirlit með frumutölum nauðsynlegt.

Þróun hvítbæðis eða mergmisþroskaheilkennis

Sérstaka gát skal sýna við greiningu alvarlegra, þrálátra daufkyrningafæða til að greina þær frá öðrum blóðröskunum eins og formlausu blóðleysi (aplastic anaemia), myelodysplasiu og kyrningahvítblæði. Heildarmælingar blóðfrumna með mismunargreiningu og blóðflögumagni og mat á formfræði og kjarngerð beinmergs skal framkvæma áður en meðferð hefst.

Lág tíðni (um það bil 3 %) mergmisþroskaheilkenna (MDS) kom fram í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem voru með SCN og fengu meðferð með filgrastimi. Þessar niðurstöður hafa aðeins komið fram hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð. MDS og hvítblæði fylgja sjúkdómnum og óvíst er um samband þeirra við filgrastim- meðferð. Um það bil 12 % sjúkinga sem voru metnir með eðlilegar frumuerfðir í grunnlínumælingum greindust síðar með afbrigðileg einkenni, t.d. einstæðu 7 (monosomy 7), við reglubundið endurtektarmat. Ef afbrigðilegar frumuerfðir koma fram í sjúklingum með SCN skal meta ávinning og áhættu af frekari filgrastim- meðferð vandlega; hætta skal filgrastim- meðferð ef MDS eða hvítblæði koma fram. Enn sem komið er er óvíst hvort langtímameðferð sjúklinga með SCN veldur aukinni hættu á afbrigðilegum frumerfðum, MDS eða þróun hvítblæðis. Mælt er með að frumuerfðir og formgerð beinmergs sjúklinga séu athugaðar reglulega (á um það bil 12 mánaða fresti).

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Ekki er hægt að útiloka veirusýkingar sem orsök tímabundinnar daufkyrningafæðar.

Stækkun milta er bein afleiðing filgrastim- meðferðar. Þrjátíu og eitt prósent (31 %) sjúklinga í rannsóknum reyndust hafa áþreifanlega miltisstækkun. Aukningar á rúmmáli milta voru mældar með geislun, komu yfirleitt fram snemma í filgrastim- meðferðinni og voru yfirleitt aðeins upp að vissu marki. Minnkaðir skammtar hægðu á eða stöðvuðu stækkun milta, og 3 % sjúklinga þurftu miltisnám (splenectomy). Miltisstærð skal meta reglulega. Óvenjulegar aukningar á rúmmáli milta ætti að vera hægt að finna með því að þreifa á kvið sjúklings.

Blóðmiga/prótínmiga (haematura/proteinuria) kom fram hjá litlum hóp sjúklinga. Reglulegar þvagprufur skulu framkvæmdar til að hafa eftirlit með þessum einkennum.

Öryggi og virkni lyfsins hjá nýfæddum börnum og sjúklingum með ónæmistengda daufkyrningafæð (autoimmune neutropenia) hafa ekki verið staðfest.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir HIV sýkta sjúklinga

Blóðfrumumagn

Náið eftirlit skal hafa með ANC, einkum á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Hjá sumum sjúklingum koma fram mjög hröð viðbrögð og töluverð aukning á magni daufkyrninga eftir fyrsta skammt af filgrastimi. Mælt er með því að ANC sé mælt daglega fyrstu 2 til 3 dagana eftir filgrastim inngjöf. Eftir þann tíma er mælt með að ANC sé mælt að minnsta kosti tvisvar í viku fyrstu tvær vikurnar, og eftir það einu sinni í viku eða aðra hverja viku meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Meðan sjúklingurinn er á slitróttum filgrastim- skömmtum sem nema 30 milljón a.e. (300 μg)á dag geta orðið miklar sveiflur á ANC hans. Til að áætla lágpunkt ANC sjúklingsins er mælt með að blóðsýni séu tekin til ANC- mælingar strax á undan inngjöf filgrastims.

Hættur sem fylgja hækkuðum/stækkuðum skömmtum af beinmergsfrumubælandi lyfjum

Filgrastim- meðferð útilokar ekki blóðflagnafæð (thrombocytopenia) og blóðleysi (anaemia) vegna beinmergsfrumubælandi lyfja. Þar sem sjúklingurinn gæti fengið fleiri þessara lyfja eða stærri skammta af þeim með filgrastim- meðferð getur hann verið í aukinni hættu um að þróa með sér blóðflagnafæð eða blóðleysi. Mælt er með reglulegu eftirlit með blóðfrumutölum (sjá að ofan).

Beinmergsfrumubæling af völdum sýkinga og illkynja sjúkdóma

Daufkyrningafæð getur stafað af tækifærissýkingum í beinmerg á borð við Mycobacterium avium complex eða illkynja sjúkdóma eins og eitlaæxli. Í meðhöndlun sjúklinga með þekktar sýkingar eða illkynja sjúkdóms í beinmerg skal íhuga viðeigandi meðferð á þessum kvillum samhliða filgrastim- meðferð við daufkyrningafæð. Áhrif filgrastims á daufkyrningafæð af völdum sýkinga eða illkynjunar í beinmerg hafa ekki verið staðfest.

Séstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með sigðfrumusjúkdóm (sickle cell disease)

Neyðartilvik tengd sigðfrumum, í sumum tilfellum banvæn, hafa komið upp eftir filgrastim- notkun hjá sjúklingum með sigðfrumusjúkdóm. Læknar ættu að sýna aðgát þegar filgrastim- meðferð er íhuguð fyrir sjúklinga með sigðfrumusjúkdóm og ekki taka ákvörðun fyrr en mögulegur ávinningur og áhætta af slíkri meðferð hafa verið vandlega metin.

Hjálparefni

Tevagrastim inniheldur sorbitol. Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæft, skulu ekki nota lyfið.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverri áfylltri sprautu, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi og virkni filgrastims gefnu samhliða beinmergsfrumubælandi frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð hefur ekki verið staðfest með vissu. Þar sem hraðskiptandi beinmergsfrumur (rapidly dividing myeloid cells) eru viðkvæmar fyrir slíkri beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð er ekki mælt með notkun filgrastims á tímabilinu 24 tímum fyrir til

24 tímum eftir krabbameinslyfjameðferð. Frumniðurstöður lítillar rannsóknar á sjúklingum sem fengu filgrastim samhliða 5-Fluorouracil gefa til kynna að það valdi alvarlegri daufkyrningafæð.

Hugsanlegar milliverkanir við aðra blóðvaxtarþætti og frumuboða hafa ekki verið rannsakaðar í klínískum rannsóknum.

Þar sem litíum eykur losun daufkyrninga er líklegt að það auki áhrif filgrastims. Slík milliverkun hefur ekki verið rannsökuð formlega, en ekkert bendir til þess að hún sé skaðleg.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar haldbærar upplýsingar liggja fyrir um notkun filgrastims á meðgöngu. Til eru gögn sem sýna fram á að filgrastim getur borist gegnum legköku. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Áhættan hjá mönnum er óþekkt. Filgrastim skal ekki nota á meðgöngu nema þess gerist brýn nauðsyn.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort filgrastim skilst út í brjóstamjólk. Losun filgrastims í brjóstamjólk hefur ekki verið rannsökuð í dýrum. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort halda eigi áfram/hætta eigi brjóstagjöf eða halda áfram/hætta meðferð með filgrastim.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Filgrastim hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingurinn finnur fyrir þreytu, skal gæta varúðar við akstur bifreiðar og við notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Ímeðferðartilraunum voru 541 krabbameinssjúklingi og 188 heilbrigðum sjálfboðaliðum gefið Tevagrastim. Öryggi Tevagrastim í þessum rannsóknum var sambærilegt við samanburðarlyf.

Ísjaldgæfum tilvikum (≥ 1/1000 til < 1/100) hefur verið greint frá háræðalekaheilkenni, sem getur verið lífshættulegt ef það er ekki meðhöndlað strax, hjá krabbameinssjúklingum í krabbameinslyfjameðferð og heilbrögðum gjöfum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir gjöf á kyrningavaxtaþætti, sjá kafla 4.4 og undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

Eftirfarandi aukaverkarnir og tíðni þeirra hafa verið skrásett meðan á filgrastim- meðferð stóð samkvæmt útgefnum niðustöðum.

Mat á aukaverkunum byggir á eftirfarandi tíðniupplýsingum:

Mjög algengar:

≥1/10

Algengar:

≥1/100 til <1/10

Sjaldgæfar:

≥1/1.000 til <1/100

Mjög sjaldgæfar:

≥1/10.000 til <1/1,000

Koma örsjaldan fyrir: <1/10.000

Tíðni ekki þekkt:

Ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Íkrabbameinssjúklingum

Íklínískum rannsóknum voru algengustu aukaverkanir sem hægt var að rekja til filgrastims í ráðlögðum skömmtum daufir eða meðalmiklir vöðva- og beinverkir í 10 % sjúklinga, og miklir vöðva- og beinverkir í 3 % sjúklinga. Venjuleg verkjalyf eru yfirleitt notuð til að dayfa vöðva- og beinverki. Aukaverkanir sem ekki eru eins tíðar eru meðal annars þvagtruflanir, oftast mild eða miðlungsmikil þvaglátstregða (dysuria).

Íslembuðum rannsóknum með lyfleysusamanburði jók filgrastim ekki á nýgengi aukaverkana sem fylgja krabbameinslyfjameðferð. Aukaverkanir sem komu fram jafnoft hjá sjúklingum sem fengu filgrastim + krabbameinslyf og lyfleysu + krabbameinslyf voru meðal annars ógleði og uppköst, hárlos, niðurgangur, þreyta, lystarstol, slímbólga, höfuðverkur, hósti, útbrot, verkir fyrir brjósti, almennt máttleysi, eymsli í hálsi, hægðatregða og almennur sársauki.

Afturkræf, skammtaháð og í flestum tilfellum mild eða miðlungsmikil hækkun á lactate dehýdrogenasa (LDH) (50 % sjúklinga), alkalískum fosfatasa (35 % sjúklinga), þvagsýru (25 % sjúklinga) og gamma-glútamýl transpeptíðasa (GGT) (10 % sjúklinga) komu fram við filgrastim- meðferð í ráðlögðum skömmtum.

Tímabundnar lækkanir á blóðþrýstingi, sem ekki þarfnast læknismeðferðar, hafa einstaka sinnum komið fram.

Greint hefur verið frá tilfellum hýsilssóttar (graft versus host disease) og dauða hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 5.1).

Æðasjúkdómar, meðal annars æðalokandi sjúkdómur (veno-occlusive disease) og raskanir á vökvamagni, hafa einstaka sinnum komið fram hjá sjúklingum sem fá ígræðslu eigin beinmergs í kjölfar háskammta krabbameinslyfja meðferðar. Ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband við filgrastim.

Mjög sjaldgæf tilfelli æðabólgu í húð (cutaneous vasculitis) hafa komið fram í sjúklingum á filgrastimi. Virkni æðabólgu í sjúklingum á filgrastimi er óþekkt.

Tilkynnt hefur verið um einstaka tilfelli af Sweet's- heilkenni (acute febrile dermatosis). Þar sem mikill hluti þessara sjúklinga var með hvítblæði, sem vitað er að tengist Sweet's-heilkenni, hefur hinsvegar ekki verið sýnt fram á orsakasamband við filgrastim.

Versnun liðagigtar hefur komið fram í einstaka tilfellum.

Greint var frá kristallagigt hjá sjúklingum með krabbamein sem fengu meðferð með filgrastimi.

Sjaldgæfar aukaverkarnir í lungum, meðal annars millivefslungnabólga, lungnabjúgur og íferð í lungum (pulmonary infiltrates) hafa komið fram í sumum tilvikum og endað í andnauðarheilkennum fullorðinna (ARDS), sem geta verið banvæn (sjá kafla 4.4).

Ofnæmisviðbrögð: Ofnæmisviðbrögð, meðal annars bráðaofnæmi, útbrot, ofsakláði, ofsabjúgur, andþrengsli og lágþrýstingur, við fyrstu eða síðari meðferðum, hafa komið fram í sjúklingum á filgrastimi. Á heildina litið voru ofnæmistilvik algengari eftir að lyfið var gefið í æð. Í sumum tilfellum hafa einkenni tekið sig upp aftur við síðari lyfjagjafir, sem bendir til þess að um orsakasamband sé að ræða. Filgrastim-gjöf skal hætt algerlega hjá sjúklingum sem sýna alvarleg ofnæmisviðbrögð við lyfinu.

Einangruð tilfelli sigðfrumukrísa hafa komið fram hjá sjúklingum með sigðfrumusjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Aukið magn alkaline fosfatasa,

 

 

aukið magn LDH, aukið magn

 

 

þvagsýru.

Taugakerfi

Algengar:

Höfuðverkur

Æðar

Sjaldgæfar:

Æðakerfisröskun (vascular

 

 

disorder)

 

Sjaldgæfar:

Háræðalekaheilkenni*

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

Hósti, eymsli í hálsi

miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Íferðarefni í lungum (pulmonary

 

 

infiltrates)

Meltingarfæri

Koma örsjaldan fyrir:

Ógleði/Uppköst

 

Algengar:

Hægðatregða, lystarstol,

 

 

niðurgangur, slímbólga

 

 

(mucositis)

Lifur og gall

Mjög algengar:

Aukið magn GGT

Húð og undirhúð

Algengar:

Hárlos, útbrot

 

Koma örsjaldan fyrir:

Sweet's-heilkenni, æðabólga í

 

 

húð (cutaneous vasculitis)

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Brjóstverkur, vöðva- og

 

 

beinverkur

 

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun á liðagigt

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Koma örsjaldan fyrir:

Afbrigðilegt þvag

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

Þreyta, almennt máttleysi

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar:

Almennur sársauki

 

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmisviðbrögð

*Sjá undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

Við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið í venjulegum beinmergsgjöfum

Algengustu aukaverkanir sem fram komu voru daufur eða miðlungsmikill vöðva- og beinverkur. Hvítfrumnafjölgun (leukocytosis) (Hvítfrumur fleiri en 50 x 109/l) kom fram hjá 41 % frumugjafa og

tímabundin blóðsflagnafæð (thrombocytopenia)(blóðflögur færri en 100 x 109/l) eftir filgrastim- gjöf og hvítfrumusöfnun (leukapheresis) hjá 35 % frumugjafa.

Minniháttar tímabundnar aukningar á alkaline fosfatasa, LDH, SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase) og þvagsýru hafa komið fram hjá venjulegum frumugjöfum á filgrastimi, þessar aukningar voru án eftirstöðva.

Versnun liðagigtareinkenna hefur aðeins komið fram í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Einkenni sem benda til alvarlegra ofnæmisviðbragða eru mjög sjaldgæf.

Höfuðverkir sem talið er að rekja megi til filgrastims hafa komið fram rannsóknum á PCPC-gjöfum.

Algeng en yfirleitt einkennalaus tilfelli miltisstækkunar (splenomegaly) og mjög sjaldgæf tilfelli miltisrifnunar (splenic rupture) hafa komið fram hjá heilbrigðum frumugjöfum og sjúklingum eftir notkun á G-CSF (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá aukaverkunum í lungum (blóðhósti, lungnablæðing, lungnaíferð, mæði og súrefnisskortur) hjá heilbrigðum gjöfum (sjá kafla 4.4).

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Mjög algengar:

Hvítfrumnafjölgun

 

 

(leukocytosis), blóðflagnafæð

 

 

(thrombocytopenia)

 

Sjaldgæfar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Efnaskipti og næring

Algengar:

Aukið magn alkaline fosfatasa,

 

 

aukið magn LDH

 

Sjaldgæfar:

Aukið SGOT, þvagsýra í blóði

 

 

(hyperuricaemia)

Taugakerfi

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

Sjaldgæfar:

Háræðalekaheilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

 

Sjaldgæfar:

Versnun á liðagigt

Almennar aukaverkanir og

Sjaldgæfar:

Alvarleg ofnæmisviðbrögð

aukaverkanir á íkomustað

 

 

*Sjá undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

 

Í sjúklingum með SCN

 

 

Aukaverkanir tengdar filgrastimi hafa komið fram hjá SCN- sjúklingum, og í sumum tilfellum hefur tíðni þeirra minnkað með tímanum.

Algengustu aukaverkanir sem rekja mátti til filgrastims voru beinverkir og almennir vöðva- og beinverkir.

Aðrar aukaverkarnir sem fram komu voru meðal annars stækkun á milta, sem í minnihluta tilfella fór vaxandi, og blóðflagnafæð (thrombocytopenia). Höfuðverkur og niðurgangur hafa stundum fylgt byrjun filgrastim- meðferðar, yfirleitt hjá innan við 10 % sjúklinga. Blóðleysi og blóðnasir hafa einnig komið fram.

Tímabundnar aukningar, sem engin einkenni fylgdu, komu fram á þvagsýru í blóði (serum uric acid), lactic dehydrogenase og alkalískum fosfatasa. Tímabundnar, miðlungsmiklar lækkanir á blóðsykri utan föstu hafa einnig komið fram.

Aukaverkanir sem mögulega má rekja til filgrastim- meðferðar og komu yfirleitt fram hjá innan við 2 % af SCN- sjúklingum voru viðbrögð á stungustað, höfuðverkur, lifrarstækkun, liðverkir, hárlos, beinþynning og útbrot.

Í langtímameðferð hefur æðabólga í húð komið upp í 2 % SCN-sjúklinga. Mjög fá tilfelli próteinmigu/blóðmigu (proteinuria/haematuria) hafa komið upp.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Mjög algengar:

Blóðleysis, miltisstækkun

 

 

(splenomegaly)

 

Algengar:

Blóðflagnafæð

 

 

(thrombocytopenia)

 

Sjaldgæfar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Lækkaður blóðsykur, hækkaður

 

 

alkanline fosfatasi, hækkað

 

 

LDH, þvagsýra í blóði

 

 

(hyperuricaemia)

Taugakerfi

Algengar:

Höfuðverkur

Öndunarfæri og brjósthol og

Mjög algengar:

Blóðnasir

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Algengar:

Niðurgangur

Lifur og gall

Algengar:

Lifrarstækkun (hepatomegaly)

Húð og undirhúð

Algengar:

Hárlos, æðbólga í húð

 

 

(cutaneous vasculitis), sársauki á

 

 

stungustað, útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

 

Algengar:

Beinþynning

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar:

Blóðmiga (haematuria),

 

 

próteinmiga (proteinuria)

Hjá HIV-smituðum sjúklingum

 

 

Í klínískum rannsóknum voru einu aukaverkanirnar sem stöðugt var hægt að rekja til filgrastim- gjafar vöðva- og beinverkir, einkum daufir eða meðalsterkir beinverkir og vöðvaþrautir (myalgia). Nýgengi þessara aukaverkana var svipuð og hjá krabbameinssjúklingum.

Stækkun á milta tengd filgrastim- meðferð kom fram hjá innan við 3 % sjúklinga. Í öllum tilfellum reyndist stækkunin lítil eða miðlungsmikil við læknisskoðun og sjúkdómsframvindan var góðkynja; engir sjúklingar voru greindir með miltisofvöxt (hypersplenism) og enginn sjúklingur þurfti að gangast undir miltisnám (splenectomy). Þar sem stækkun á milta er algeng í HIV- sýktum sjúklingum og er yfirleitt til staðar í mismiklum mæli í flestum sjúklingum með AIDS er samband hennar við filgrastim- meðferð óljós.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Algengar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum háræðalekaheilkennis í kjölfar notkunar kyrningavaxtaþáttar. Þetta hefur einkum komið fram hjá sjúklingum sem eru með langt gengna illkynja sjúkdóma, sýklasótt, fá mörg krabbameinslyf eða gangast undir blóðfrumuskiljun (sjá kafla 4.4).

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

Þegar filgrastim- meðferð er hætt eru afleiðingarnar yfirleitt 50 % minnkun á daufkyrningum í umferð innan 1 til 2 daga, og eðlilegt magn næst yfirleitt aftur innan 1 til 7 daga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf (immunostimulants), þættir til örvunar, ATC-flokkur: L03AA02

Tevagrastim er samheitalíftæknilyf. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Human G-CSF er glýkóprótein sem stýrir myndun og losun starfhæfra daufkyrninga úr beinmergnum. Tevagrastim sem inniheldur r-metHuG-CSF (filgrastim) veldur merkjanlegri aukningu á magni daufkyrninga í útlægu blóði (peripheral blood neutrophil counts) innan 24 klukkustunda, með minniháttar aukningu á einkjörnungum (monocytes). Hjá sumum sjúklingum með SCN getur filgrastim einnig valdið minniháttar aukningu á sýrumfrumum (eosophils) og basafrumum (basophils) í umferð miðað við grunnlínu; sumir af þessum sjúklingum gætu komið fram með sýrufrumuofgnótt (eosophilia) eða basafrumuofgnótt (basophilia) fyrir meðferð. Aukningar á magni daufkyrninga eru skammtatengdar við ráðlagða skammta. Daufkyrningar sem eru framleiddir fyrir tilstilli filgrastim- meðferðar sýna venjulega eða aukna virkni, samkvæmt prófunum á efnasvörunar- og sýklaátsvirkni. Eftir að filgrastim- meðferð er hætt fellur magn daufkyrninga í umferð um 50 % eftir 1 til 2 daga, og nær eðlilegum mörkum eftir 1 til 7 daga.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum sem í frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð dregur marktækt úr nýgengi, alvarleika og tímalengd daufkyrningafæðar (neutropenia) og hitadaufkyrningafæðar (febrile neutropenia). Filgrastim- meðferð dregur marktækt úr tímalengt hitadaufkyrningafæðar, sýklalyfjanotkun og spítalavist eftir aðleiðslukrabbameinslyfjameðferð fyrir bráðamergfrumumyndandi hvítblæði (acute myelogenous leukaemia) eða beinmergseyðandi meðferð á undan beinmergsígræðslu. Nýgengi hita og skrásettra sýkinga minnkuðu við hvorugar aðstæður. Tímalengd hita minnkaði ekki í sjúklingum sem gengust undir mergfrumunámsmeðferð á undan beinmergsígræðslu.

Notkun filgrastims, bæði eins og sér og eftir krabbameinslyfjameðferð, virkjar blóðmyndandi frumur (heamatopoietic cells) í útlægu blóði. Þessar PBPC- frumur má fjarlægja og dreypa svo inn aftur eftir háa skammta af frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð, annað hvort í stað beinmergsígræðslu eða samhliða henni. Inrennsli PBPC- frumna hraðar afturbata blóðs og minnkar líkur á blæðingu og þörf fyrir blóðkornagjöf.

Þeir sem fá PBPC-frumur sem virkjaðar hafa verið með filgrastimi ígræddar sýna marktækt skjótari afturbata blóðs, sem veldur marktækri styttingu á þeim tíma sem þarf til afturbata blóðkorna af sjálfsdáðum samanborið við beinmergsígræðslu.

Í einni evrópskri aftursýnni rannsókn, þar sem mat var lagt á notkun G-CSF eftir ósamgena beinmergsígræðslu í sjúklingum með brátt hvítblæði, bentu niðurstöður til aukinnar hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða þegar G-CSF var gefinn. Í annarri alþjóðlegri aftursýnni rannsókn

á sjúklingum með brátt eða langvarandi kyrningahvítblæði var ekki sýnt fram á nein áhrif á hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða. Í heildargreiningu (meta-analysis) á rannsóknum á ósamgena ígræðslum, þ.m.t. niðurstöður úr 9 framskyggnum slembiröðuðum rannsóknum,

8 aftursýnum rannsóknum og 1 tilfella- og viðmiðarannsókn, var ekki sýnt fram á áhrif á hættu á bráðri hýsilssótt, langvinnri hýsilssótt eða snemmkomnum meðferðartengdum dauða.

Hlutfallsleg áhætta (95 % CI) fyrir hýsilssótt og meðferðartengdan dauða Í kjölfar meðferðar með hvítkornavaxtarþætti eftir beinmergsígræðslu

Útgáfa

Rannsóknar-

N

Bráð

Langvinn

Meðferðar-

 

tímabil

 

gráðu II-IV

hýsilssótt

tengdur dauði

 

 

 

hýsilssótt

 

 

Heildargreining

1986-2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Evrópsk aftursýn

1992-2002b

1.789

1,33

1,29

1,73

rannsókn (2004)

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

Alþjóðleg aftursýn

1995-2000b

2.110

1,11

1,10

1,26

rannsókn (2006)

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

aGreiningin inniheldur rannsóknir varðandi beinmergsígræðslur á þessu tímabili; í sumum rannsóknum var notað G-CSF

bRannsóknin inniheldur sjúklinga sem fengu beinmergsígræðslu á þessu tímabili

Áður en frumuígræðsla er framkvæmd gerir notkun filgrastims til losunar PBPC- frumna í venjulegum frumugjöfum kleift að safna 4 x 106 CD34+ frumum/kg af líkamsþyngd frumuþega í meirihluta frumugjafa eftir tvær hvítfrumusafnanir (leukapheresis). Venjulegir frumuþegar fá skammt sem nemur 10 μg/kg á dag, gefinn undir húð í 4 til 5 daga samfleytt.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum, börnum eða fullorðnum með SCN (severe congenital, cyclic and idiopathic neutropenia) veldur stöðugri aukningu á ANC í útlægu blóði og dregur úr sýkingum og tengdum atburðum.

Notkun filgrastims hjá HIV- sýktum sjúklingum viðheldur eðlilegu daufkyrningamagni, sem leyfir reglubundna inngjöf veirueyðandi og/eða annara mergfrumubælandi (myelosuppressive) lyfja. Ekkert bendir til þess að aukning HIV- veirufjölgunar komi fram í sjúklingum á filgrastimi.

Eins og aðrir blóðvaxtarþættir hefur G-CSF haft örvandi áhrif á innanþekjufrumur (endothelial cells) úr mönnum in vitro.

Virkni og öryggi Tevagrastim hafa verið metin í slembuðum, stýrðum fasa III-rannsóknum á brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini og Non-Hodgkin-Eitlaæxlum. Enginn munur sem skipti máli kom fram milli Tevagrastim og viðmiðunarlyfja hvað varðaði tímalengd alvarlegrar daufkyrningarfæðar eða nýgengi hitadaufkyrningafæðar.

5.2Lyfjahvörf

Slembaðar, einblindar eins-skammts samanburðarrannsóknir á 196 heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndu að lyfjahvörf Tevagrastim var sambærilegt samanbuðarlyfinu eftir inngjöf undir húð og í æð.

Hreinsun filgrastims úr blóði fylgir fyrsta stigs lyfhrifum eftir inngjafir undir húð og í æð. Helmingunartími filgrastims í blóðvökva eru um það bil 3,5 klukkustundir, með hreinsunarhlutfall sem nemur um 0,6 ml/mín./kg. Stöðugt innrennsli filgrastims yfir 28 daga tímabil hjá sjúklingum sem eru að ná sér eftir ígræðslu eigin beinmergs benti ekki til þess að lyfið safnaðist fyrir og hafði sambærilegan helmingunartíma. Jákvætt línulegt samband er milli skammtastærðar filgrastims og hlutfalls þess í blóðvökva, hvort sem það var gefið undir húð eða í æð. Eftir að ráðlagðir skammtar voru gefnir undir húð hélst hlutfall lyfsins í blóðvökva yfir 10 ng/ml í 8 til 16 tíma. Magn dreifingar í blóði er um 150 ml/kg.

Hjá krabbameinssjúklingum voru lyfhrif Tevagrastim og samanburðarlyfsins sambærileg eftir bæði eina og endurteknar lyfjagjafir undir húð.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni og staðbundnu þoli.

Forklínísk gögn úr hefðbundnum rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta leiddu í ljós þau áhrif lyfsins sem búist var við, meðal annars aukið hvítfrumumagn, offjölgun mergfrumna (myeloid hyperplasia) í beinmergi, blóðkornamyndun utan beinmergs (extramedullary haematopoiesis) og stækkun á milta.

Engin áhrif á frjósemi karl- og kvenkyns rotta eða meðgöngu hjá rottum komu fram. Engin gögn úr rannsóknum á rottum og kanínum benda til þess að filgrastim valdi vansköpun. Aukið nýgengi fósturláts hefur komið fram í kanínum, en engin vansköpun hefur sést.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Acetic acid, glacial

Natríumhýdroxíð

Sorbitol (E420)

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Tevagrastim skal ekki þynna með natríumklóríð- lausn.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Útþynnt filgrastim getur aðsogast að gleri og plasti, eins og fram kemur í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

Eftir útþynningu: Efna- og eðlisfræðilegur notkunarstöðugleiki útþynntu lausnarinnar til innrennslis hefur verið staðfestur í 24 klukkustundir við 2°C til 8°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti lyfið að notast tafarlaust. Ef lyfið er ekki notað tafarlaust eru notkunargeymslutímar og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notandans og eru þeir yfirleitt ekki lengri en 24 tímar við 2°C til 8°C hita nema útþynning lyfsins hafi átt sér stað við stýrðar og bakteríulausar aðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymist í kæli (2 C – 8 C).

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með stungunál (ryðfrítt stál), með eða án nálaöryggisbúnaðar.

Pakkningar sem innihalda 1, 5 eða 10 áfylltar sprautur með 0,5 ml lausn eða fjölpakkningar sem innihalda 10 (2 pakkningar með 5) áfylltar sprautur með 0,5 ml lausn.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ef þess gerist þörf má þynna Tevagrastim í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf.

Ekki er mælt með útþynningu niður fyrir 0,2 milljón a.e. (2 μg) á ml á neinum tímapunkti.

Lausnina skal athuga sjónrænt fyrir notkun. Aðeins skal nota glærar lausnir án korna.

Fyrir sjúklinga sem fá meðferð með filgrastimi sem þynnt hefur verið niður fyrir 1,5 milljón a.e. (15 μg) á ml skal bæta HSA (human serum albumin) við lausnina svo lokahlutfallið verði 2 mg/ml.

Dæmi: Þar sem lokamagn til sprautunar er 20 ml skal bæta við 0,2 ml af 200 mg/ml (20 %) lausn af manna albúmíni í sermi þegar heildarskammtar af filgrastimi eru minni en 30 milljón a.e. (300 μg).

Þegar Tevagrastim er þynnt í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf er það samrýmanlegt með gleri og ýmsum plastefnum, meðal annars PVC, pólýólefín (sam-fjölliða pólýprópýlen og pólýþýlen) og pólýprópýlen.

Tevagrastim inniheldur engin rotvarnarefni. Vegna hættu á örverusmiti eru Tevagrastim- sprautur einnota.

Ef Tevagrastim er óvart sett í hita undir frostmarki hefur það engin skaðleg áhrif á stöðugleika lyfsins.

Notkun áfylltu sprautunnar með nálaöryggisbúnaði

Nálaöryggisbúnaðurinn hylur nálina eftir inndælingu til að koma í veg fyrir áverka af völdum nálarstungu. Þetta hefur ekki áhrif á eðlilega notkun sprautunnar. Þrýstið hægt og rólega á bulluna þar til búið er að gefa allan skammtinn og ekki er hægt að þrýsta frekar á bulluna. Viðhaldið þrýstingnum meðan sprautan er fjarlægð af sjúklingnum.Nálaöryggisbúnaðurinn mun hylja nálina þegar bullunni er sleppt.

Notkun áfylltu sprautunnar án nálaöryggisbúnaðar

Gefið skammtinn samkvæmt staðlaðri meðferðaráætlun.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

TEVA GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/445/001

EU/1/08/445/002

EU/1/08/445/003

EU/1/08/445/004

EU/1/08/445/009

EU/1/08/445/010

EU/1/08/445/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. september 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. júlí 2013.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Tevagrastim 48 milljón a.e./0,8 ml lausn, stungulyf eða innrennslislyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af stungulyfi eða innrennslislyfi, lausn inniheldur 60 milljón alþjóðlegar einingar (600 µg) af filgrastimi.

Hver áfyllt sprauta inniheldur 48 milljón a.e. (480 µg) af filgrastimi í 0,8 ml innrennslis-eða stungulausn.

Filgrastim (raðbrigða methionyl hvítkornavaxtarþáttur manna) er framleitt í Escherichia coli K802 með raðbrigða erfðatækni.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af lausn inniheldur 50 mg af sorbitóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf eða innrennslislyf, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Tevagrastim er ætlað að stytta þann tíma sem daufkyrningafæð varir og draga úr tíðni daufkyrningafæðar með hita hjá sjúklingum sem fá viðurkennda frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð vegna illkynja sjúkdóma (að undanskildu langvinnu kyrningahvítblæði og mergmisþroskaheilkenni og til að stytta þann tíma sem daufkyrningafæð varir hjá sjúklingum sem gangast undir beinmergseyðandi (myeloablative) meðferð á undan beinmergsígræðslu þegar talin er aukin hætta á langvarandi, alvarlegri daufkyrningafæð. Öryggi og verkun filgrastims er sambærileg hjá börnum og fullorðnum sem fá frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð.

Tevagrastim er ætlað til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (mobilisation of peripheral blood progenitor cells [PBPC]).

Hjá sjúklingum, bæði börnum og fullorðnum, með alvarlega meðfædda, lotubundna eða daufkyrningafæð af óþekktum orsökum (ideopathic), þar sem magn daufkyrninga (Absolute Neutrophil Count, ANC) er ≤ 0,5 x 109/l og saga um alvarlegar eða síendurteknar sýkingar er ráðlögð langtímameðferð með Tevagrastim, til að auka daufkyrningamagn og draga úr tíðni og tímalengd sýkingatengdra atburða.

Tevagrastim er notað í meðferð langvarandi daufkyrningafæðar (ANC jafnt og eða minna en

1,0 x 109/l), hjá sjúklingum með langt gengna HIV-sýkingu, til að draga úr hættu á bakteríusýkingum þegar önnur meðferðarúrræði eru ekki möguleg.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sérstök skilyrði

Filgrastin á aðeins að gefa í samráði við krabbameinsmiðstöð sem hefur reynslu í notkun hvítkornavaxtaþátta (G-CSF) og blóðsjúkdómafræðum og býr yfir nauðsynlegum greiningarbúnaði til slíkra meðferða. Losunar- og söfnunaraðgerðirnar skal framkvæma í samráði við krabbameins- og blóðsjúkdómamiðstöð með viðunnandi reynslu á þessu sviði og aðstöðu til að hafa eftirlit með blóðmyndandi frumum.

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Ráðlagður skammtur af filgrastimi er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag. Fyrsta skammtinn af filgrastimi skal ekki gefa fyrr en að minnsta kosti 24 tímum eftir gjöf krabbameinslyfja. Filgrastim má gefa daglega með inndælingu undir húð eða sem innrennslislyf í æð þynnt í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn sem gefin er á 30 mínútum (sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6).

Lyfjagjöf með inndælingu undir húð er ákjósanlegust í flestum tilvikum. Rannsókn á virkni einstakra skammta benti til þess að lyfjagjöf í æð geti stytt virknitíma lyfsins. Mikilvægi þessarar niðurstöðu fyrir meðferð með mörgum skömmtum af lyfinu er óljós. Lyfjaform skal fara eftir aðstæðum meðferðar hverju sinni. Í slembuðum klínískum rannsóknum var notast við 23 milljón a.e. (230 μg)/m2 dagskammta (4,0 til 8,4 μg/kg/dag), gefnum í sprautu undir húð.

Daglegri gjöf filgrastims skal halda áfram fram yfir lægsta gildi daufkyrninga og þangað til daufkyrningar hafa náð eðlilegum gildum á nýjan leik. Eftir viðurkenndar krabbameinslyfjameðferðir við æxlum, eitlaæxlum og hvítblæði þarf allt að 14 daga meðferð til að fullnægja þessum skilyrðum. Eftir innleiðslu- og upprætingarmeðferð (induction and consolidation treatment) við bráðu kyrningahvítblæði getur þurft talsvert lengri meðferð (allt að 38 daga), allt eftir tegund, skömmtum og áætlun krabbameinslyfjamðerðar sem notuð er.

Hjá sjúklingum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð verður skammvinn hækkun daufkyrninga, yfirleitt 1-2 dögum eftir að meðferð með filgrastimi hefst. Þrátt fyrir það er nauðsynlegt að halda áfram filgrastim meðferð þar til magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lámarki og náð eðlilegum gildum til að viðhalda virkni meðferðarinnar. Ekki er mælt með að filgrastim meðferð sé hætt áður en magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lágmarki.

Sjúklingar sem hafa fengið beinmergsígræðslu í kjölfar beinmergsfrumueyðingar (myeloablatve therapy)

Ráðlagður byrjunarskammtur af filgrastimi er 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag gefinn sem 30 mínútna eða 24 klukkustunda dreypilyf í æð eða undir húð. Filgrastim skal þynna í 20 ml af 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf í æð(sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6).

Fyrsta skammtinn af filgrastimi skal ekki gefa innan 24 tíma frá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð eða innan 24 tíma frá beinmergsígræðslu.

Þegar lægsta gildi daufkyrninga er náð skal títra dagsskammt filgrastims eftir gildi daufkyrninga sem hér segir:

Magn daufkyrninga

Breyting á filgrastim- skammti

> 1,0 x 109/l í þrjá daga samfleytt

Minnka í 0,5 milljón a.e. (5 µg)/kg á dag

Síðan, ef ANC helst > 1,0 x 109/l í þrjá daga í

Hætta filgrastim- meðferð

viðbót

 

Ef ANC lækkar í < 1,0 x 109/l meðan á meðferð stendur skal auka filgrastim- skammtinn að nýju samkvæmt skrefunum hér að ofan

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, hjá sjúklingum sem undirgangast mergbælandi eða mergeyðandi meðferð, sem síðan gangast undir ígræðslu samgena (autologous) stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Ráðlagður skammtur af filgrastimi þegar það er notað eitt og sér til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, er 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag gefinn sem 24 klukkustunda samfellt innrennsli undir húð eða með daglegri inndæling undir húð einu sinni á dag í 5 til 7 daga samfleytt. Filgrastim skal þynna í 20 ml af 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir innrennslislyf (sjá leiðbeiningar um þynningu í kafla 6.6). Tímasetning hvítfrumusöfnunar (leukapheresis): Oft nægir hvítfrumusöfnun einu sinni eða tvisvar sinnum á 5. eða 6. degi. Undir öðrum kringumstæðum getur frekari hvítfrumusöfnun verið nauðsynleg. Halda skal áfram að gefa filgrastim- skammta allt til síðustu hvítfrumusöfnunar.

Ráðlagður skammtur af filgrastimi til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir beinmergfrumubælandi krabbameinslyfjameðferð er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag, gefinn daglega sem inndæling undir húð frá fyrsta degi eftir að lyfjameðferð líkur þar til að magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lágmarksgildi og náð eðlilegum mörkum að nýju. Hvítfrumusöfnun skal fara fram á tímabilinu þegar ANC hækkar úr < 0,5 x 109/l í > 5,0 x 109/l. Hjá sjúklingum sem hafa ekki gengist undir umfangsmikla krabbameinslyfjameðferð dugar ein hvítfrumusöfnun oft. Undir öðrum kringumstæðum er mælt með frekari hvítfrumusöfnun.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum, fyrir ósamgena (allogeneic) ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum skal gefa filgrastim í 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg skömmtum á dag, undir húð, í 4 til 5 daga samfleytt. Hvítfrumusöfnun skal hefjast á 5. degi og halda áfram allt að 6. degi, sé þess þörf, til að safna 4 x 106 CD34+ frumum fyrir hvert kg af líkamsþyngd mergþegans.

Í sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð (Severe Chronic Neutropenia, SCN)

Meðfædd daufkyrningafæð

Ráðlagður byrjunarskammtur er 1,2 milljón a.e. (12 μg)/kg á dag, gefinn undir húð sem einn skammtur eða sem dreifðir skammtar.

Sjálfvakin- eða lotubundin daufkyrningafæð

Ráðlagður byrjunarskammtur er 0,5 milljón a.e. (5 μg)/kg á dag, gefinn undir húð sem einn skammtur eða sem dreifðir skammtar.

Breyting á skammti

Filgrastim skal gefið daglega sem inndæling undir húð þar til fjöldi daufkyrninga er orðinn hærri en 1,5 x 109/l og helst stöðugt yfir þeim mörkum. Þegar þessum árangri hefur verið náð skal finna þann lágmarksskammt sem viðheldur þessu gildi. Lengri tíma dagleg lyfjagjöf er nauðsynleg til að viðhalda viðunandi gildi daufkyrninga. Eftir 1 til 2 vikna meðferð má tvöfalda eða helminga skammtinn eftir svörun sjúklings. Eftir þann tíma má breyta skammtinum á 1 til 2 vikna fresti til að viðhalda meðalfjölda daufkyrninga á milli 1,5 x 109/l og 10 x 109/l. Íhuga má að hækka skammta hraðar hjá sjúklingum sem fá alvarlegar sýkingar. Í klínískum rannsóknum sýndu 97 % sjúklinga, sem svöruðu meðferðinni, fullkomin viðbrögð við skömmtum sem voru ≤ 2,4 milljón a.e. (24 μg)/kg á dag. Langtímaöryggi filgrastim skammta stærri en 2,4 milljón a.e. (24 μg)/kg á dag hjá sjúklingum með SCN hefur ekki verið staðfest.

HIV sýktir sjúklingar

Til meðferðar á daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur af filgrastimi er 0,1 milljón a.e. (1 μg)/kg á dag, gefinn daglega með inndælingu undir húð og skal auka skamma smám saman í mest 0,4 milljón a.e. (4 μg)/kg á dag þar til eðlilegt magn daufkyrninga næst og helst stöðugt (ANC > 2,0 x 109/l). Í klínískum rannsóknum hafa

yfir 90 % sjúklinga svarað þessum skömmtum og miðgildi þess þar til fjöldi daufkyrninga var orðinn eðlilegur var 2 dagar.

Lítill hópur sjúklinga (innan við 10 %) þurftu skammta sem námu allt að 1,0 milljón a.e. (10 μg)/kg á dag til að ná eðlilegum fjölda daufkyrninga.

Til að viðhalda eðlilegu magni daufkyrninga

Þegar daufkyrningafæð hefur verið snúið við skal finna þann lágmarksskammt sem viðheldur eðlilegum fjölda daufkyrninga. Mælt er með því að byrjað sé á að breyta skammtinum í 30 milljón a.e. (300 μg) sem gefinn er annan hvern dag, með inndælingu undir húð. Frekari breytingar á skömmtum gætu verið nauðsynlegar, eftir ANC-magni sjúklings, til að halda fjölda daufkyrninga yfir 2,0 x 109/l. Í klínískum rannsóknum þurfti 30 milljón a.e. (300 μg) skammta 1 til 7 daga vikunnar til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l, þar sem miðgildi skammtatíðni var 3 dagar í viku. Langtímanotkun lyfsins kann að vera nauðsynleg til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l.

Hópar með sérþarfir

Aldraðir sjúklingar

Klínískar rannsóknir á filgrastimi hafa haft lítinn fjölda aldraðra sjúklinga í úrtakinu en ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á þessum hópi og því er ekki hægt að gefa sérstakar ráðleggingar um skammtastærð fyrir hann.

Sjúklingar með nýrna- eða lifrarvandamál

Rannsóknir á áhrifum filgrastims á sjúklinga með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi hafa sýnt svipuð lyfhrif og lyfjahvörf og hjá venjulegum einstaklingum. Breytingar á skömmtum eru óþarfar hjá þessum sjúklingum.

Notkun hjá börnum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð og krabbamein

65 % sjúklinga í klínísku rannsókninni á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð voru undir 18 ára aldri. Virkni meðferðar var skýr fyrir þennan aldurshóp, sem innihélt flesta sjúklinga með meðfædda daufkyrningafæð. Enginn munur kom fram á öryggi meðferðar hjá börnum sem fengu meðferð við alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð.

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum benda til þess að verkun og öryggi filgrastims sé svipað hjá börnum og fullorðnum sem sæta frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Ráðlagðir skammtar fyrir börn eru þeir sömu og hjá fullorðnum sem fá beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnarorð og varúðarreglur við notkun

Sérstakar viðvaranir

Filgrastim skal ekki nota til að auka skammta krabbameinslyfjameðferðar umfram viðurkennd meðferðaráform (sjá hér að neðan).

Filgrastim skal ekki gefa sjúklingum með alvarlega meðfædda daufkyrningafæð (Kostmanns- sjúkdóm) með afbrigðilegar frumuerfðir (sjá hér að neðan).

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með brátt kyrningahvítblæði

Illkynja frumuvöxtur

Hvítkornavaxtarþáttur getur örvað vöxt beinmergsfrumna in vitro og svipuð áhrif geta einnig sést hjá nokkrum öðrum frumutegundum in vitro.

Öryggi og verkun filgrastims hjá sjúklingum með mergmisþroska heilkenni eða langvarandi mergfrumumyndandi hvítblæði (chronic myelogenous leukaemia) hafa ekki verið staðfest. Ekki er því mælt með notkun filgrastims við þessar aðstæður/hjá þessum sjúklingum. Sérstaklega þarf að gæta þess að gera greinarmun á frumubreytingum langvarandi- og bráðs kyrningahvítblæðis.

Í ljósi takmarkaðra gagna um öryggi og virkni hjá sjúklingum með annars flokks bráðkyrningahvítblæði skal gæta varúðar við gjöf filgrastims.

Öryggi og virkni filgrastim-gjafar hjá de novo sjúklingum með brátt kyrningashvítblæði yngri en 55 ára með góðar frumuerfðir [t(8;21), t(15;17), og inv(16)] hefur ekki verið staðfest.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Eftirlit með þéttleika beina gæti verið nauðsynlegt fyrir sjúklinga með beinþynningarsjúkdóma sem fá stöðuga filgrastim- meðferð í meira en 6 mánuði.

Í sjaldgæfum tilfellum hafa lungnavandamál, einkum millivefslungnabólga, komið fram eftir inngjöf hvítkornavaxtarþáttar. Sjúklingar sem hafa nýlega fengið íferð í lungu (pulmonary infiltrates) eða lungnabólgu gætu verið í frekari hættu gagnvart þeim. Ef fram koma lungnatengd einkenni eins og hósti, hiti og andnauð í kjölfar geislunarfræðilegra merkja um lungnasýkingu og hrörnunar á lungnastarfsemi geta þau verið undanfarar andnauðarheilkennis hjá fullorðnum. Í þessum tilvikum skal hætta að gefa filgrastim og hefja viðeigandi meðferð.

Greint hefur verið frá háræðalekaheilkenni eftir gjöf kyrningavaxtarþáttar sem einkennist af lágþrýstingi, blóðalbúmínlækkun, bjúg og blóðstyrkt (hemoconcentration). Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá einkenni háræðalekaheilkennis og veita þeim hefðbundna einkennameðferð sem gæti falið í sér gjörgæslumeðferð (sjá kafla 4.8).

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir krabbameinssjúklinga

Hvítfrumnafjölgun (leukocytosis)

Hjá minna en 5 % sjúklinga sem fá filgrastim í stærri skömmtum en 0,3 milljón a.e./kg á dag (3 μg/kg á dag) hefur magn hvítfrumna mælst 100 x 109/l eða meira. Ekkert bendir til að þetta stig hvítfrumufjölgunar hafi nein bein óæskileg áhrif. Sökum þeirrar mögulegu hættu sem stafar af hvítfrumufjölgun á háum stigum skal mæla hvítfrumumagn reglulega á meðan á meðferð með filgrastim stendur. Ef hvítfrumumagn mælist hærra en 50 x 109/l eftir áætlaðan lágpunkt skal hætta filgrastim- meðferð tafarlaust. Þegar verið er að gefa filgrastim til losunar PBPC- frumna skal hinsvegar hætta meðferð eða minnka skammta ef hvitfrumumagn verður hærra en 70 x 109/l.

Hættur sem fylgja auknum skömmtum af krabbameinslyfjameðferð

Sérstaka varúð ber að sýna við þegar stórir skammtar eru notaðir við krabbameinslyfjameðferð sjúklinga, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á betri horfur og þar sem hærri skammtar af krabbameinslyfjum geta valdið eitrunum tengdum hjarta, lungum, taugakerfi og húð (sjá samantekt eiginleika vöru fyrir þau efni sem verið er að nota í lyfjmeðferðinn).

Filgrastim- meðferð útilokar ekki blóðflagnafæð (thrombocytopenia) og blóðleysi (anaemia) vegna beinmergsfrumubælandi krabbameinslyfja. Vegna þess að sjúklingur gæti mögulega þurft hærri skammta af krabbameinslyfjum (t.d. hámarks skammt samkvæmt meðferðaráætlun) getur hann verið í meiri hættu gagnvart blóðflagnafæð og blóðleysi. Mælt er með reglulegu eftirliti með magni blóðflagna og blóðkornaskila. Sérstaka varúð þarf að sýna við gjöf einstakra eða samsettra krabbameinslyfja sem vitað er að geti valdið blóðflagnafæð.

Sýnt hefur verið fram á að notkun filgrastim-losaðra PBPC-frumna dregur úr áhrifum og tímalengd blóðflagnafæðar eftir beinmergsbælandi- eða beinmergseyðandi meðferðar.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Virkni filgrastims hjá sjúklingum með talsvert skertar beinmergsfrumumyndandi frumur (myeloid progenitors) hefur ekki verið rannsökuð. Filgrastim hefur aðallega áhrif á daufkyrningaforvera (neutrophil precursors) til að auka magn daufkyrninga. Svörun daufkyrninga í sjúklingum með skerta daufkyrningaforvera getur því verið minni (t.d. í þeim sem hafa gengist undir umfangsmikla geisla- eða krabbameinslyfjameðferð, eða þeim sem eru með beinmergsæxli).

Greint hefur verið frá tilfellum hýsilssóttar (graft versus host disease) og dauða hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 5.1).

Aukin blóðmyndun í beinmerg sem svörun við meðferð með vaxtaþáttum hefur verið tengd við tímabundnar jákvæðar niðurstöður á beinskönnun. Taka ætti mið af því þegar beinskönnunarniðurstöður liggja fyrir.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga sem hljóta meðferð til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg í blóð.

Losun

Enginn handahófssamanburður með tilliti til batahorfa hefur verið gerður á hinum tveimur losunaraðferðum sem mælt er með (filgrastim eingöngu eða með beinmergsfrumubælandi krabbameinslyfjameðferð) innan sama sjúklingaþýðis. Einstaklingsmunur og munur milli mælinga á CD34+ frumum gerir beinan samanburð á mismunandi rannsóknum erfiðan. Það er því erfitt að mæla með einni aðferð umfram aðra. Val á losunaraðferð skal íhuga með tilliti til heildarmarkmiða meðferðar fyrir tiltekinn sjúkling.

Fyrri meðferð með frumudrepandi krabbameinslyfjum

Hjá sjúklingum sem hafa gengist undir mjög umfangsmikla fyrri beinmergsfrumubælandi meðferð getur losun PBPC- frumna orðið ónóg til að ná þeim lágmarksafköstum sem mælt er með (2,0 x 106 CD34+ frumur/kg) eða samsvarandi hröðun á endurheimt blóðflagna.

Sum frumudrepandi krabbameinslyf hafa sérstök eitrunaráhrif á blóðmyndandi frumur og geta haft neikvæð áhrif á losun þeirra. Þegar lyf á borð við melphalan, carmustine (BCNU) og carboplatin eru gefin til lengri tíma áður en reynt er að losa blóðmyndandi frumur geta þau dregið úr árangri losunarinnar. Hinsvegar hefur notkun melphalan, carboplatin eða BCNU samhliða filgrastimi borið árangur við losun blóðmyndandi frumna. Þegar ígræðsla PBPC-frumna er íhuguð er mælt með að leggja út áætlun fyrir losun stofnfrumnanna snemma í meðferð sjúklingsins. Sérstaka athugli skal veita magni blóðmyndandi frumna í slíkum sjúklingum áður en háir skammtar af krabbameinslyfjum eru gefnir. Ef árangur losunar er ónógur, samkvæmt viðmiðunum hér að ofan, skal íhuga meðferðir sem þurfa ekki stuðning blóðmyndandi frumna.

Mat á árangri losunar blóðmyndandi frumna

Við mat á magni blóðmyndandi frumna sem teknar eru úr sjúklingum sem fá meðferð með filgrastimi skal veita mælingaraðferðunum sérstaka athygli. Niðurstöður flæðisfrumumælinga (flow cytometric analysis) á magni CD34+ frumna eru breytilegar eftir þeim aðferðum sem notaðar eru, og því ber að túlka meðmæli byggð á niðurstöðum mælinga frá öðrum rannsóknarstofum varlega.

Tölfræðigreining á sambandi magns endurgefinna CD34+ frumna og hraða endurheimtar á blóðflögum eftir stóra skammta af krabbameinslyfjameðferð gefa til kynna flókið en samfellt samband.

Þau lágmarksafköst sem mælt er með, 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg, eru byggð á útgefinni reynslu af viðunandi enduruppbyggingu blóðs. Afköst umfram þessi lágmarksafköst virðast hafa fylgni með skjótari bata og þau sem eru undir þeim við hægari bata.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir venjulega beinmergsgjafa sem hljóta meðferð til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinberg út í blóðið

Losun PBPC- frumna hefur engan beinan læknisfræðilegan ávinning fyrir venjulega beinmergsgjafa og er hún aðeins ætluð til undirbúnings fyrir stofnfrumuígræðslu.

Losun PBPC- frumna kemur aðeins til greina í frumugjöfum sem uppfylla öll læknisfræðileg skilyrði fyrir stofnfrumugjöf. Smitsjúkdómum og blóðfræðilegum gildum skal veita sérstaka athygli.

Öryggi og virkni filgrastims hefur ekki verið metið í venjulegum frumugjöfum yngri en 16 ára og eldri en 60 ára.

Tímabundin blóðflagnafæð (blóðflögur færri en 100 x 109/l) eftir filgrastim- inngjöf og hvítfrumusöfnun kom fram hjá 35% þátttakenda í rannsóknum. Meðal þessara þátttakenda komu fram tvö tilfelli þar sem blóðflögumagn var minna en 50 x 109/l sem hægt var að rekja til hvítfrumusöfnunarinnar.

Ef þörf er á fleiri en einni hvítfrumusöfnun þarf að huga sérstaklega að frumugjöfum með færri en 100 x 109/l blóðflögur fyrir hvítfrumusöfnun; yfirleitt skal ekki framkvæma hvítfrumusöfnun ef blóðflögumagn er minna en 75 x 109/l.

Hvítfrumusöfnun skal ekki framkvæma á frumugjöfum sem eru á blóðstorkuheftandi lyfjum eða eiga í erfiðleikum með stöðvun blæðinga.

Hætta skal filgrastim- gjöf eða skammturinn minnkaður ef hvítfrumumagn verður meira en 70 x 109/l.

Frumugjafar sem fá G-CSF til losunarar á PBPC- frumum skulu vera undir eftirliti þangað til blóðfræðilegir stuðlar þeirra ná aftur eðlilegum mörkum.

Tímabundnar breytingar á frumumyndun hafa komið fram í eðlilegum frumugjöfum eftir notkun á G-CSF. Gildi þessara breytinga fyrir þróun illkynjunar í blóði (haematological malignancy) er óþekkt. Langtíma eftirfylgnirannsóknir á frumugjöfum stendur yfir. Ekki er hægt að útiloka hættu á myndun illkynja beinmergsklóns (malignant myeloid clone). Mælt er með því að söfnunarmiðstöðin skrásetji og fylgist kerfisbundið með frumugjöfunum í að minnsta kosti 10 ár til að tryggja eftirlit með langtímaöryggi þeirra.

Algeng en yfirleitt einkennalaus tilfelli miltisstækkunar (splenomegaly) og mjög sjaldgæf tilfelli miltisrifnunar (splenic rupture) hafa gert vart við sig hjá heilbrigðum frumugjöfum og sjúklingum eftir notkun á G-CSF. Sum tilfelli miltisrifnunar reyndust banvæn. Eftirlit ætti því að vera með miltisstærð (t.d. læknisskoðun, úthljóðsmælingar(ultrasound)). Íhuga skal miltisrifnun sem sjúkdómsgreiningu fyrir frumugjafa og/eða sjúklinga með verki ofarlega í vinstra kviðarholi, eða í enda axlar.

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá aukaverkunum í lungum (blóðhósti, lungnablæðing, lungnaíferð, mæði og súrefnisskortur) hjá heilbrigðum gjöfum. Ef grunur leikur á eða ef staðfest er að aukaverkanir í lungum séu til staðar skal íhuga að hætta meðferð með filgrastimi og veita viðeigandi læknishjálp.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir frumuþega PBPC-frumna sem hafa verið virkjaðar með filgrastimi

Núverandi gögn benda til þess að ónæmisviðbrögð frumuþegans við PBPC-ígræðslu tengist aukinni hættu á bráða- og þrálátri hýsilsótt í samanburði við beinmergsígræðslu.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með SCN

Blóðfrumumagn

Náið eftirlit skal hafa með magni blóðflaga, einkum á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Íhuga skal slitróttar stöðvanir á filgrastim- meðferð eða minnkun á skömmtum hjá sjúklingum sem fá blóðflagnafæð, þ.e. blóðflagnamagn sem er ítrekað lægra en 100.000/mm3.

Aðrar breytingar á blóðflögum eiga sér stað, til dæmis blóðleysi og tímabundnar aukningar á magni beinmergsfrumumyndandi frumna, sem gera náið eftirlit með frumutölum nauðsynlegt.

Þróun hvítbæðis eða mergmisþroskaheilkennis

Sérstaka gát skal sýna við greiningu alvarlegra, þrálátra daufkyrningafæða til að greina þær frá öðrum blóðröskunum eins og formlausu blóðleysi (aplastic anaemia), myelodysplasiu og kyrningahvítblæði. Heildarmælingar blóðfrumna með mismunargreiningu og blóðflögumagni og mat á formfræði og kjarngerð beinmergs skal framkvæma áður en meðferð hefst.

Lág tíðni (um það bil 3 %) mergmisþroskaheilkenna (MDS) kom fram í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem voru með SCN og fengu meðferð með filgrastimi. Þessar niðurstöður hafa aðeins komið fram hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð. MDS og hvítblæði fylgja sjúkdómnum og óvíst er um samband þeirra við filgrastim- meðferð. Um það bil 12 % sjúkinga sem voru metnir með eðlilegar frumuerfðir í grunnlínumælingum greindust síðar með afbrigðileg einkenni, t.d. einstæðu 7 (monosomy 7), við reglubundið endurtektarmat. Ef afbrigðilegar frumuerfðir koma fram í sjúklingum með SCN skal meta ávinning og áhættu af frekari filgrastim- meðferð vandlega; hætta skal filgrastim- meðferð ef MDS eða hvítblæði koma fram. Enn sem komið er er óvíst hvort langtímameðferð sjúklinga með SCN veldur aukinni hættu á afbrigðilegum frumerfðum, MDS eða þróun hvítblæðis. Mælt er með að frumuerfðir og formgerð beinmergs sjúklinga séu athugaðar reglulega (á um það bil 12 mánaða fresti).

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Ekki er hægt að útiloka veirusýkingar sem orsök tímabundinnar daufkyrningafæðar.

Stækkun milta er bein afleiðing filgrastim- meðferðar. Þrjátíu og eitt prósent (31 %) sjúklinga í rannsóknum reyndust hafa áþreifanlega miltisstækkun. Aukningar á rúmmáli milta voru mældar með geislun, komu yfirleitt fram snemma í filgrastim- meðferðinni og voru yfirleitt aðeins upp að vissu marki. Minnkaðir skammtar hægðu á eða stöðvuðu stækkun milta, og 3 % sjúklinga þurftu miltisnám (splenectomy). Miltisstærð skal meta reglulega. Óvenjulegar aukningar á rúmmáli milta ætti að vera hægt að finna með því að þreifa á kvið sjúklings.

Blóðmiga/prótínmiga (haematura/proteinuria) kom fram hjá litlum hóp sjúklinga. Reglulegar þvagprufur skulu framkvæmdar til að hafa eftirlit með þessum einkennum.

Öryggi og virkni lyfsins hjá nýfæddum börnum og sjúklingum með ónæmistengda daufkyrningafæð (autoimmune neutropenia) hafa ekki verið staðfest.

Sérstakar varúðarráðstafanir fyrir HIV sýkta sjúklinga

Blóðfrumumagn

Náið eftirlit skal hafa með ANC, einkum á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Hjá sumum sjúklingum koma fram mjög hröð viðbrögð og töluverð aukning á magni daufkyrninga eftir fyrsta skammt af filgrastimi. Mælt er með því að ANC sé mælt daglega fyrstu 2 til 3 dagana eftir filgrastim inngjöf. Eftir þann tíma er mælt með að ANC sé mælt að minnsta kosti tvisvar í viku fyrstu tvær vikurnar, og eftir það einu sinni í viku eða aðra hverja viku meðan á viðhaldsmeðferð stendur. Meðan sjúklingurinn er á slitróttum filgrastim- skömmtum sem nema 30 milljón a.e. (300 μg)á dag geta orðið miklar sveiflur á ANC hans. Til að áætla lágpunkt ANC sjúklingsins er mælt með að blóðsýni séu tekin til ANC- mælingar strax á undan inngjöf filgrastims.

Hættur sem fylgja hækkuðum/stækkuðum skömmtum af beinmergsfrumubælandi lyfjum

Filgrastim- meðferð útilokar ekki blóðflagnafæð (thrombocytopenia) og blóðleysi (anaemia) vegna beinmergsfrumubælandi lyfja. Þar sem sjúklingurinn gæti fengið fleiri þessara lyfja eða stærri skammta af þeim með filgrastim- meðferð getur hann verið í aukinni hættu um að þróa með sér blóðflagnafæð eða blóðleysi. Mælt er með reglulegu eftirlit með blóðfrumutölum (sjá að ofan).

Beinmergsfrumubæling af völdum sýkinga og illkynja sjúkdóma

Daufkyrningafæð getur stafað af tækifærissýkingum í beinmerg á borð við Mycobacterium avium complex eða illkynja sjúkdóma eins og eitlaæxli. Í meðhöndlun sjúklinga með þekktar sýkingar eða illkynja sjúkdóms í beinmerg skal íhuga viðeigandi meðferð á þessum kvillum samhliða filgrastim- meðferð við daufkyrningafæð. Áhrif filgrastims á daufkyrningafæð af völdum sýkinga eða illkynjunar í beinmerg hafa ekki verið staðfest.

Séstakar varúðarráðstafanir fyrir sjúklinga með sigðfrumusjúkdóm (sickle cell disease)

Neyðartilvik tengd sigðfrumum, í sumum tilfellum banvæn, hafa komið upp eftir filgrastim- notkun hjá sjúklingum með sigðfrumusjúkdóm. Læknar ættu að sýna aðgát þegar filgrastim- meðferð er íhuguð fyrir sjúklinga með sigðfrumusjúkdóm og ekki taka ákvörðun fyrr en mögulegur ávinningur og áhætta af slíkri meðferð hafa verið vandlega metin.

Hjálparefni

Tevagrastim inniheldur sorbitol. Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæft, skulu ekki nota lyfið.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverri áfylltri sprautu, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi og virkni filgrastims gefnu samhliða beinmergsfrumubælandi frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð hefur ekki verið staðfest með vissu. Þar sem hraðskiptandi beinmergsfrumur (rapidly dividing myeloid cells) eru viðkvæmar fyrir slíkri beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð er ekki mælt með notkun filgrastims á tímabilinu 24 tímum fyrir til

24 tímum eftir krabbameinslyfjameðferð. Frumniðurstöður lítillar rannsóknar á sjúklingum sem fengu filgrastim samhliða 5-Fluorouracil gefa til kynna að það valdi alvarlegri daufkyrningafæð.

Hugsanlegar milliverkanir við aðra blóðvaxtarþætti og frumuboða hafa ekki verið rannsakaðar í klínískum rannsóknum.

Þar sem litíum eykur losun daufkyrninga er líklegt að það auki áhrif filgrastims. Slík milliverkun hefur ekki verið rannsökuð formlega, en ekkert bendir til þess að hún sé skaðleg.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar haldbærar upplýsingar liggja fyrir um notkun filgrastims á meðgöngu. Til eru gögn sem sýna fram á að filgrastim getur borist gegnum legköku. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Áhættan hjá mönnum er óþekkt. Filgrastim skal ekki nota á meðgöngu nema þess gerist brýn nauðsyn.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort filgrastim skilst út í brjóstamjólk. Losun filgrastims í brjóstamjólk hefur ekki verið rannsökuð í dýrum. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort halda eigi áfram/hætta eigi brjóstagjöf eða halda áfram/hætta meðferð með filgrastim.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Filgrastim hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingurinn finnur fyrir þreytu, skal gæta varúðar við akstur bifreiðar og við notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Ímeðferðartilraunum voru 541 krabbameinssjúklingi og 188 heilbrigðum sjálfboðaliðum gefið Tevagrastim. Öryggi Tevagrastim í þessum rannsóknum var sambærilegt við samanburðarlyf.

Ísjaldgæfum tilvikum (≥ 1/1000 til < 1/100) hefur verið greint frá háræðalekaheilkenni, sem getur verið lífshættulegt ef það er ekki meðhöndlað strax, hjá krabbameinssjúklingum í krabbameinslyfjameðferð og heilbrögðum gjöfum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir gjöf á kyrningavaxtaþætti, sjá kafla 4.4 og undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

Eftirfarandi aukaverkarnir og tíðni þeirra hafa verið skrásett meðan á filgrastim- meðferð stóð samkvæmt útgefnum niðustöðum.

Mat á aukaverkunum byggir á eftirfarandi tíðniupplýsingum:

Mjög algengar:

≥ 1/10

Algengar:

≥ 1/100 til <1/10

Sjaldgæfar:

≥ 1/1.000 til <1/100

Mjög sjaldgæfar:

≥ 1/10.000 til <1/1.000

Koma örsjaldan fyrir: < 1/10.000

Tíðni ekki þekkt:

Ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Íkrabbameinssjúklingum

Íklínískum rannsóknum voru algengustu aukaverkanir sem hægt var að rekja til filgrastims í ráðlögðum skömmtum daufir eða meðalmiklir vöðva- og beinverkir í 10 % sjúklinga, og miklir vöðva- og beinverkir í 3 % sjúklinga. Venjuleg verkjalyf eru yfirleitt notuð til að dayfa vöðva- og beinverki. Aukaverkanir sem ekki eru eins tíðar eru meðal annars þvagtruflanir, oftast mild eða miðlungsmikil þvaglátstregða (dysuria).

Íslembuðum rannsóknum með lyfleysusamanburði jók filgrastim ekki á nýgengi aukaverkana sem fylgja krabbameinslyfjameðferð. Aukaverkanir sem komu fram jafnoft hjá sjúklingum sem fengu filgrastim + krabbameinslyf og lyfleysu + krabbameinslyf voru meðal annars ógleði og uppköst, hárlos, niðurgangur, þreyta, lystarstol, slímbólga, höfuðverkur, hósti, útbrot, verkir fyrir brjósti, almennt máttleysi, eymsli í hálsi, hægðatregða og almennur sársauki.

Afturkræf, skammtaháð og í flestum tilfellum mild eða miðlungsmikil hækkun á lactate dehýdrogenasa (LDH) (50 % sjúklinga), alkalískum fosfatasa (35 % sjúklinga), þvagsýru (25 % sjúklinga) og gamma-glútamýl transpeptíðasa (GGT) (10 % sjúklinga) komu fram við filgrastim- meðferð í ráðlögðum skömmtum.

Tímabundnar lækkanir á blóðþrýstingi, sem ekki þarfnast læknismeðferðar, hafa einstaka sinnum komið fram.

Greint hefur verið frá tilfellum hýsilssóttar (graft versus host disease) og dauða hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 5.1).

Æðasjúkdómar, meðal annars æðalokandi sjúkdómur (veno-occlusive disease) og raskanir á vökvamagni, hafa einstaka sinnum komið fram hjá sjúklingum sem fá ígræðslu eigin beinmergs í kjölfar háskammta krabbameinslyfja meðferðar. Ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband við filgrastim.

Mjög sjaldgæf tilfelli æðabólgu í húð (cutaneous vasculitis) hafa komið fram í sjúklingum á filgrastimi. Virkni æðabólgu í sjúklingum á filgrastimi er óþekkt.

Tilkynnt hefur verið um einstaka tilfelli af Sweet's- heilkenni (acute febrile dermatosis). Þar sem mikill hluti þessara sjúklinga var með hvítblæði, sem vitað er að tengist Sweet's-heilkenni, hefur hinsvegar ekki verið sýnt fram á orsakasamband við filgrastim.

Versnun liðagigtar hefur komið fram í einstaka tilfellum.

Greint var frá kristallagigt hjá sjúklingum með krabbamein sem fengu meðferð með filgrastimi.

Sjaldgæfar aukaverkarnir í lungum, meðal annars millivefslungnabólga, lungnabjúgur og íferð í lungum (pulmonary infiltrates) hafa komið fram í sumum tilvikum og endað í andnauðarheilkennum fullorðinna (ARDS), sem geta verið banvæn (sjá kafla 4.4).

Ofnæmisviðbrögð: Ofnæmisviðbrögð, meðal annars bráðaofnæmi, útbrot, ofsakláði, ofsabjúgur, andþrengsli og lágþrýstingur, við fyrstu eða síðari meðferðum, hafa komið fram í sjúklingum á filgrastimi. Á heildina litið voru ofnæmistilvik algengari eftir að lyfið var gefið í æð. Í sumum tilfellum hafa einkenni tekið sig upp aftur við síðari lyfjagjafir, sem bendir til þess að um orsakasamband sé að ræða. Filgrastim-gjöf skal hætt algerlega hjá sjúklingum sem sýna alvarleg ofnæmisviðbrögð við lyfinu.

Einangruð tilfelli sigðfrumukrísa hafa komið fram hjá sjúklingum með sigðfrumusjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Aukið magn alkaline fosfatasa,

 

 

aukið magn LDH, aukið magn

 

 

þvagsýru.

Taugakerfi

Algengar:

Höfuðverkur

Æðar

Sjaldgæfar:

Æðakerfisröskun (vascular

 

 

disorder)

 

Sjaldgæfar:

Háræðalekaheilkenni*

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar:

Hósti, eymsli í hálsi

miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Íferðarefni í lungum (pulmonary

 

 

infiltrates)

Meltingarfæri

Koma örsjaldan fyrir:

Ógleði/Uppköst

 

Algengar:

Hægðatregða, lystarstol,

 

 

niðurgangur, slímbólga

 

 

(mucositis)

Lifur og gall

Mjög algengar:

Aukið magn GGT

Húð og undirhúð

Algengar:

Hárlos, útbrot

 

Koma örsjaldan fyrir:

Sweet's-heilkenni, æðabólga í

 

 

húð (cutaneous vasculitis)

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Brjóstverkur, vöðva- og

 

 

beinverkur

 

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun á liðagigt

Nýru og þvagfæri

Koma örsjaldan fyrir:

Afbrigðilegt þvag

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

Þreyta, almennt máttleysi

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar:

Almennur sársauki

 

Koma örsjaldan fyrir:

Ofnæmisviðbrögð

*Sjá undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

Við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið í venjulegum beinmergsgjöfum

Algengustu aukaverkanir sem fram komu voru daufur eða miðlungsmikill vöðva- og beinverkur. Hvítfrumnafjölgun (leukocytosis) (Hvítfrumur fleiri en 50 x 109/l) kom fram hjá 41 % frumugjafa og

tímabundin blóðsflagnafæð (thrombocytopenia)(blóðflögur færri en 100 x 109/l) eftir filgrastim- gjöf og hvítfrumusöfnun (leukapheresis) hjá 35 % frumugjafa.

Minniháttar tímabundnar aukningar á alkaline fosfatasa, LDH, SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase) og þvagsýru hafa komið fram hjá venjulegum frumugjöfum á filgrastimi, þessar aukningar voru án eftirstöðva.

Versnun liðagigtareinkenna hefur aðeins komið fram í mjög sjaldgæfum tilfellum.

Einkenni sem benda til alvarlegra ofnæmisviðbragða eru mjög sjaldgæf.

Höfuðverkir sem talið er að rekja megi til filgrastims hafa komið fram rannsóknum á PCPC-gjöfum.

Algeng en yfirleitt einkennalaus tilfelli miltisstækkunar (splenomegaly) og mjög sjaldgæf tilfelli miltisrifnunar (splenic rupture) hafa komið fram hjá heilbrigðum frumugjöfum og sjúklingum eftir notkun á G-CSF (sjá kafla 4.4).

Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá aukaverkunum í lungum (blóðhósti, lungnablæðing, lungnaíferð, mæði og súrefnisskortur) hjá heilbrigðum gjöfum (sjá kafla 4.4).

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Mjög algengar:

Hvítfrumnafjölgun

 

 

(leukocytosis), blóðflagnafæð

 

 

(thrombocytopenia)

 

Sjaldgæfar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Efnaskipti og næring

Algengar:

Aukið magn alkaline fosfatasa,

 

 

aukið magn LDH

 

Sjaldgæfar:

Aukið SGOT, þvagsýra í blóði

 

 

(hyperuricaemia)

Taugakerfi

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

Sjaldgæfar:

Háræðalekaheilkenni*

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

 

Sjaldgæfar:

Versnun á liðagigt

Almennar aukaverkanir og

Sjaldgæfar:

Alvarleg ofnæmisviðbrögð

aukaverkanir á íkomustað

 

 

*Sjá undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í kafla 4.8.

 

Í sjúklingum með SCN

 

 

Aukaverkanir tengdar filgrastimi hafa komið fram hjá SCN- sjúklingum, og í sumum tilfellum hefur tíðni þeirra minnkað með tímanum.

Algengustu aukaverkanir sem rekja mátti til filgrastims voru beinverkir og almennir vöðva- og beinverkir.

Aðrar aukaverkarnir sem fram komu voru meðal annars stækkun á milta, sem í minnihluta tilfella fór vaxandi, og blóðflagnafæð (thrombocytopenia). Höfuðverkur og niðurgangur hafa stundum fylgt byrjun filgrastim- meðferðar, yfirleitt hjá innan við 10 % sjúklinga. Blóðleysi og blóðnasir hafa einnig komið fram.

Tímabundnar aukningar, sem engin einkenni fylgdu, komu fram á þvagsýru í blóði (serum uric acid), lactic dehydrogenase og alkalískum fosfatasa. Tímabundnar, miðlungsmiklar lækkanir á blóðsykri utan föstu hafa einnig komið fram.

Aukaverkanir sem mögulega má rekja til filgrastim- meðferðar og komu yfirleitt fram hjá innan við 2 % af SCN- sjúklingum voru viðbrögð á stungustað, höfuðverkur, lifrarstækkun, liðverkir, hárlos, beinþynning og útbrot.

Í langtímameðferð hefur æðabólga í húð komið upp í 2 % SCN-sjúklinga. Mjög fá tilfelli próteinmigu/blóðmigu (proteinuria/haematuria) hafa komið upp.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Mjög algengar:

Blóðleysis, miltisstækkun

 

 

(splenomegaly)

 

Algengar:

Blóðflagnafæð

 

 

(thrombocytopenia)

 

Sjaldgæfar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Lækkaður blóðsykur, hækkaður

 

 

alkanline fosfatasi, hækkað

 

 

LDH, þvagsýra í blóði

 

 

(hyperuricaemia)

Taugakerfi

Algengar:

Höfuðverkur

Öndunarfæri og brjósthol og

Mjög algengar:

Blóðnasir

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Algengar:

Niðurgangur

Lifur og gall

Algengar:

Lifrarstækkun (hepatomegaly)

Húð og undirhúð

Algengar:

Hárlos, æðbólga í húð

 

 

(cutaneous vasculitis), sársauki á

 

 

stungustað, útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

 

Algengar:

Beinþynning

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar:

Blóðmiga (haematuria),

 

 

próteinmiga (proteinuria)

Hjá HIV-smituðum sjúklingum

 

 

Í klínískum rannsóknum voru einu aukaverkanirnar sem stöðugt var hægt að rekja til filgrastim- gjafar vöðva- og beinverkir, einkum daufir eða meðalsterkir beinverkir og vöðvaþrautir (myalgia). Nýgengi þessara aukaverkana var svipuð og hjá krabbameinssjúklingum.

Stækkun á milta tengd filgrastim- meðferð kom fram hjá innan við 3 % sjúklinga. Í öllum tilfellum reyndist stækkunin lítil eða miðlungsmikil við læknisskoðun og sjúkdómsframvindan var góðkynja; engir sjúklingar voru greindir með miltisofvöxt (hypersplenism) og enginn sjúklingur þurfti að gangast undir miltisnám (splenectomy). Þar sem stækkun á milta er algeng í HIV- sýktum sjúklingum og er yfirleitt til staðar í mismiklum mæli í flestum sjúklingum með AIDS er samband hennar við filgrastim- meðferð óljós.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

Algengar:

Miltisröskun (spleen disorder)

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar:

Vöðva- og beinverkir

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum háræðalekaheilkennis í kjölfar notkunar kyrningavaxtaþáttar. Þetta hefur einkum komið fram hjá sjúklingum sem eru með langt gengna illkynja sjúkdóma, sýklasótt, fá mörg krabbameinslyf eða gangast undir blóðfrumuskiljun (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

Þegar filgrastim- meðferð er hætt eru afleiðingarnar yfirleitt 50 % minnkun á daufkyrningum í umferð innan 1 til 2 daga, og eðlilegt magn næst yfirleitt aftur innan 1 til 7 daga.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf (immunostimulants), þættir til örvunar, ATC-flokkur: L03AA02

Tevagrastim er samheitalíftæknilyf. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Human G-CSF er glýkóprótein sem stýrir myndun og losun starfhæfra daufkyrninga úr beinmergnum. Tevagrastim sem inniheldur r-metHuG-CSF (filgrastim) veldur merkjanlegri aukningu á magni daufkyrninga í útlægu blóði (peripheral blood neutrophil counts) innan 24 klukkustunda, með minniháttar aukningu á einkjörnungum (monocytes). Hjá sumum sjúklingum með SCN getur filgrastim einnig valdið minniháttar aukningu á sýrumfrumum (eosophils) og basafrumum (basophils) í umferð miðað við grunnlínu; sumir af þessum sjúklingum gætu komið fram með sýrufrumuofgnótt (eosophilia) eða basafrumuofgnótt (basophilia) fyrir meðferð. Aukningar á magni daufkyrninga eru skammtatengdar við ráðlagða skammta. Daufkyrningar sem eru framleiddir fyrir tilstilli filgrastim- meðferðar sýna venjulega eða aukna virkni, samkvæmt prófunum á efnasvörunar- og sýklaátsvirkni. Eftir að filgrastim- meðferð er hætt fellur magn daufkyrninga í umferð um 50 % eftir 1 til 2 daga, og nær eðlilegum mörkum eftir 1 til 7 daga.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum sem í frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð dregur marktækt úr nýgengi, alvarleika og tímalengd daufkyrningafæðar (neutropenia) og hitadaufkyrningafæðar (febrile neutropenia). Filgrastim- meðferð dregur marktækt úr tímalengt hitadaufkyrningafæðar, sýklalyfjanotkun og spítalavist eftir aðleiðslukrabbameinslyfjameðferð fyrir bráðamergfrumumyndandi hvítblæði (acute myelogenous leukaemia) eða beinmergseyðandi meðferð á undan beinmergsígræðslu. Nýgengi hita og skrásettra sýkinga minnkuðu við hvorugar aðstæður. Tímalengd hita minnkaði ekki í sjúklingum sem gengust undir mergfrumunámsmeðferð á undan beinmergsígræðslu.

Notkun filgrastims, bæði eins og sér og eftir krabbameinslyfjameðferð, virkjar blóðmyndandi frumur (heamatopoietic cells) í útlægu blóði. Þessar PBPC- frumur má fjarlægja og dreypa svo inn aftur eftir háa skammta af frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð, annað hvort í stað beinmergsígræðslu eða samhliða henni. Inrennsli PBPC- frumna hraðar afturbata blóðs og minnkar líkur á blæðingu og þörf fyrir blóðkornagjöf.

Þeir sem fá PBPC-frumur sem virkjaðar hafa verið með filgrastimi ígræddar sýna marktækt skjótari afturbata blóðs, sem veldur marktækri styttingu á þeim tíma sem þarf til afturbata blóðkorna af sjálfsdáðum samanborið við beinmergsígræðslu.

Í einni evrópskri aftursýnni rannsókn, þar sem mat var lagt á notkun G-CSF eftir ósamgena beinmergsígræðslu í sjúklingum með brátt hvítblæði, bentu niðurstöður til aukinnar hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða þegar G-CSF var gefinn. Í annarri alþjóðlegri aftursýnni rannsókn

á sjúklingum með brátt eða langvarandi kyrningahvítblæði var ekki sýnt fram á nein áhrif á hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða. Í heildargreiningu (meta-analysis) á rannsóknum á ósamgena ígræðslum, þ.m.t. niðurstöður úr 9 framskyggnum slembiröðuðum rannsóknum,

8 aftursýnum rannsóknum og 1 tilfella- og viðmiðarannsókn, var ekki sýnt fram á áhrif á hættu á bráðri hýsilssótt, langvinnri hýsilssótt eða snemmkomnum meðferðartengdum dauða.

Hlutfallsleg áhætta (95 % CI) fyrir hýsilssótt og meðferðartengdan dauða Í kjölfar meðferðar með hvítkornavaxtarþætti eftir beinmergsígræðslu

Útgáfa

Rannsóknar-

N

Bráð

Langvinn

Meðferðar-

 

tímabil

 

gráðu II-IV

hýsilssótt

tengdur dauði

 

 

 

hýsilssótt

 

 

Heildargreining

1986-2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Evrópsk aftursýn

1992-2002b

1.789

1,33

1,29

1,73

rannsókn (2004)

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

Alþjóðleg aftursýn

1995-2000b

2.110

1,11

1,10

1,26

rannsókn (2006)

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

aGreiningin inniheldur rannsóknir varðandi beinmergsígræðslur á þessu tímabili; í sumum rannsóknum var notað G-CSF

bRannsóknin inniheldur sjúklinga sem fengu beinmergsígræðslu á þessu tímabili

Áður en frumuígræðsla er framkvæmd gerir notkun filgrastims til losunar PBPC- frumna í venjulegum frumugjöfum kleift að safna 4 x 106 CD34+ frumum/kg af líkamsþyngd frumuþega í meirihluta frumugjafa eftir tvær hvítfrumusafnanir (leukapheresis). Venjulegir frumuþegar fá skammt sem nemur 10 μg/kg á dag, gefinn undir húð í 4 til 5 daga samfleytt.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum, börnum eða fullorðnum með SCN (severe congenital, cyclic and idiopathic neutropenia) veldur stöðugri aukningu á ANC í útlægu blóði og dregur úr sýkingum og tengdum atburðum.

Notkun filgrastims hjá HIV- sýktum sjúklingum viðheldur eðlilegu daufkyrningamagni, sem leyfir reglubundna inngjöf veirueyðandi og/eða annara mergfrumubælandi (myelosuppressive) lyfja. Ekkert bendir til þess að aukning HIV- veirufjölgunar komi fram í sjúklingum á filgrastimi.

Eins og aðrir blóðvaxtarþættir hefur G-CSF haft örvandi áhrif á innanþekjufrumur (endothelial cells) úr mönnum in vitro.

Virkni og öryggi Tevagrastim hafa verið metin í slembuðum, stýrðum fasa III-rannsóknum á brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini og Non-Hodgkin-Eitlaæxlum. Enginn munur sem skipti máli kom fram milli Tevagrastim og viðmiðunarlyfja hvað varðaði tímalengd alvarlegrar daufkyrningarfæðar eða nýgengi hitadaufkyrningafæðar.

5.2 Lyfjahvörf

Slembaðar, einblindar eins-skammts samanburðarrannsóknir á 196 heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndu að lyfjahvörf Tevagrastim var sambærilegt samanbuðarlyfinu eftir inngjöf undir húð og í æð.

Hreinsun filgrastims úr blóði fylgir fyrsta stigs lyfhrifum eftir inngjafir undir húð og í æð. Helmingunartími filgrastims í blóðvökva eru um það bil 3,5 klukkustundir, með hreinsunarhlutfall sem nemur um 0,6 ml/mín./kg. Stöðugt innrennsli filgrastims yfir 28 daga tímabil hjá sjúklingum sem eru að ná sér eftir ígræðslu eigin beinmergs benti ekki til þess að lyfið safnaðist fyrir og hafði sambærilegan helmingunartíma. Jákvætt línulegt samband er milli skammtastærðar filgrastims og hlutfalls þess í blóðvökva, hvort sem það var gefið undir húð eða í æð. Eftir að ráðlagðir skammtar voru gefnir undir húð hélst hlutfall lyfsins í blóðvökva yfir 10 ng/ml í 8 til 16 tíma. Magn dreifingar í blóði er um 150 ml/kg.

Hjá krabbameinssjúklingum voru lyfhrif Tevagrastim og samanburðarlyfsins sambærileg eftir bæði eina og endurteknar lyfjagjafir undir húð.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni og staðbundnu þoli.

Forklínísk gögn úr hefðbundnum rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta leiddu í ljós þau áhrif lyfsins sem búist var við, meðal annars aukið hvítfrumumagn, offjölgun mergfrumna (myeloid hyperplasia) í beinmergi, blóðkornamyndun utan beinmergs (extramedullary haematopoiesis) og stækkun á milta.

Engin áhrif á frjósemi karl- og kvenkyns rotta eða meðgöngu hjá rottum komu fram. Engin gögn úr rannsóknum á rottum og kanínum benda til þess að filgrastim valdi vansköpun. Aukið nýgengi fósturláts hefur komið fram í kanínum, en engin vansköpun hefur sést.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Acetic acid, glacial

Natríumhýdroxíð

Sorbitol (E420)

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Tevagrastim skal ekki þynna með natríumklóríð- lausn.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Útþynnt filgrastim getur aðsogast að gleri og plasti, eins og fram kemur í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

30 mánuðir.

Eftir útþynningu: Efna- og eðlisfræðilegur notkunarstöðugleiki útþynntu lausnarinnar til innrennslis hefur verið staðfestur í 24 klukkustundir við 2°C til 8°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti lyfið að notast tafarlaust. Ef lyfið er ekki notað tafarlaust eru notkunargeymslutímar og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notandans og eru þeir yfirleitt ekki lengri en 24 tímar við 2°C til 8°C hita nema útþynning lyfsins hafi átt sér stað við stýrðar og bakteríulausar aðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymist í kæli (2 C – 8 C).

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (gler af gerð I) með stungunál (ryðfrítt stál), með eða án nálaöryggisbúnaðar.

Pakkningar sem innihalda 1, 5 eða 10 áfylltar sprautur með 0,8 ml lausn eða fjölpakkningar sem innihalda 10 (2 pakkningar með 5) áfylltar sprautur með 0,8 ml lausn.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ef þess gerist þörf má þynna Tevagrastim í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf.

Ekki er mælt með útþynningu niður fyrir 0,2 milljón a.e. (2 μg) á ml á neinum tímapunkti.

Lausnina skal athuga sjónrænt fyrir notkun. Aðeins skal nota glærar lausnir án korna.

Fyrir sjúklinga sem fá meðferð með filgrastimi sem þynnt hefur verið niður fyrir 1,5 milljón a.e. (15 μg) á ml skal bæta HSA (human serum albumin) við lausnina svo lokahlutfallið verði 2 mg/ml.

Dæmi: Þar sem lokamagn til sprautunar er 20 ml skal bæta við 0,2 ml af 200 mg/ml (20 %) lausn af manna albúmíni í sermi þegar heildarskammtar af filgrastimi eru minni en 30 milljón a.e. (300 μg).

Þegar Tevagrastim er þynnt í 50 mg/ml (5 %) glúkósalausn fyrir dreypilyf er það samrýmanlegt með gleri og ýmsum plastefnum, meðal annars PVC, pólýólefín (sam-fjölliða pólýprópýlen og pólýþýlen) og pólýprópýlen.

Tevagrastim inniheldur engin rotvarnarefni. Vegna hættu á örverusmiti eru Tevagrastim- sprautur einnota.

Ef Tevagrastim er óvart sett í hita undir frostmarki hefur það engin skaðleg áhrif á stöðugleika lyfsins.

Notkun áfylltu sprautunnar með nálaöryggisbúnaði

Nálaöryggisbúnaðurinn hylur nálina eftir inndælingu til að koma í veg fyrir áverka af völdum nálarstungu. Þetta hefur ekki áhrif á eðlilega notkun sprautunnar. Þrýstið hægt og rólega á bulluna þar til búið er að gefa allan skammtinn og ekki er hægt að þrýsta frekar á bulluna. Viðhaldið þrýstingnum meðan sprautan er fjarlægð af sjúklingnum. Nálaöryggisbúnaðurinn mun hylja nálina þegar bullunni er sleppt.

Notkun áfylltu sprautunnar án nálaöryggisbúnaðar

Gefið skammtinn samkvæmt staðlaðri meðferðaráætlun.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

TEVA GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Þýskaland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/445/005

EU/1/08/445/006

EU/1/08/445/007

EU/1/08/445/008

EU/1/08/445/012

EU/1/08/445/013

EU/1/08/445/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. september 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. júlí 2013.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf