Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tivicay (dolutegravir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AX12

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTivicay
ATC-kóðiJ05AX12
Efnidolutegravir
FramleiðandiViiV Healthcare

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Tivicay 10 mg filmuhúðaðar töflur

Tivicay 25 mg filmuhúðaðar töflur

Tivicay 50 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Tivicay 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur dolutegravírnatríum sem jafngildir 10 mg af dolutegravíri.

Tivicay 25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur dolutegravírnatríum sem jafngildir 25 mg af dolutegravíri.

Tivicay 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur dolutegravírnatríum sem jafngildir 50 mg af dolutegravíri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Tivicay 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hvítar, kringlóttar, tvíkúptar töflur u.þ.b. 6 mm í þvermál, merktar með „SV 572“ á annarri hliðinni og „10“ á hinni.

Tivicay 25 mg filmuhúðaðar töflur

Fölgular, kringlóttar, tvíkúptar töflur u.þ.b. 7 mm í þvermál, merktar með „SV 572“ á annarri hliðinni og „25“ á hinni.

Tivicay 50 mg filmuhúðaðar töflur

Gular, kringlóttar, tvíkúptar töflur u.þ.b. 9 mm í þvermál, merktar með „SV 572“ á annarri hliðinni og „50“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tivicay er ætlað til samsettrar retróveirulyfjameðferðar gegn HIV-sýkingu (Human Immunodeficiency Virus) hjá fullorðnum, unglingum og börnum eldri en 6 ára.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Tivicay skal aðeins ávísað af læknum með reynslu í meðferð HIV-sýkinga.

Skammtar

Fullorðnir

Sjúklingar með HIV-1-sýkingu án þess að staðfest eða klínískur grunur sé um ónæmi gegn integrasaflokknum sé til staðar

Ráðlagður skammtur er 50 mg af dolutegravíri (ein tafla) til inntöku einu sinni á dag.

Tivicay skal gefa þessum hópi tvisvar á dag þegar það er gefið ásamt sumum lyfjum (t.d. efavírenzi, nevírapíni, tipranavíri/rítónavíri eða rífampicíni). Sjá kafla 4.5.

Sjúklingar með HIV-1-sýkingu sem er ónæm fyrir integrasaflokknum (staðfest eða klínískur grunur)

Ráðlagður skammtur er 50 mg af dolutegravíri (ein tafla) til inntöku tvisvar á dag.

Ef um er að ræða staðfest ónæmi sem felur í sér Q148 + ≥2 afleiddar stökkbreytingar frá G140A/C/S, E138A/K/T, L74I benda líkön til að íhuga megi skammtaaukningu hjá sjúklingum með takmarkaða meðferðarmöguleika (innan við 2 virk lyf) vegna langt gengins fjölflokkaónæmis (sjá kafla 5.2).

Ákvörðun um að nota dolutegravír hjá slíkum sjúklingum skal byggð á upplýsingum um gerð integrasaónæmisins (sjá kafla 5.1).

Forðast skal notkun Tivicay samhliða sumum lyfjum hjá þessum hópi sjúklinga (t.d. efavírenzi, nevírapíni, tipranavíri/rítónavíri eða rífampicíni). Sjá kafla 4.4 og 4.5.

Unglingar 12 ára og eldri

Ráðlagður skammtur, handa unglingum (frá 12 til yngri en 18 ára og a.m.k. 40 kg að þyngd) með HIV-1-sýkingu án ónæmis gegn integrasaflokknum, er 50 mg einu sinni á dag. Ekki eru til fullnægjandi gögn til að ráðleggja skammt af dolutegravír fyrir unglinga ef um er að ræða ónæmi fyrir integrasahemlum.

Börn frá 6 ára til yngri en 12 ára

Ráðlagður skammtur dolutegravírs hjá börnum (frá 6 ára til yngri en 12 ára og vega að minnsta kosti 15 kg) með HIV-1-sýkingu án ónæmis gegn integrasaflokknum er ákveðinn út frá þyngd barnsins. Ekki eru til fullnægjandi gögn til að ráðleggja skammt af dolutegravíri fyrir börn ef um er að ræða ónæmi fyrir integrasahemlum. Leiðbeiningar um skammta í samræmi við þyngd eru í töflu 1.

Tafla 1 Leiðbeiningar um skammta handa börnum

Líkamsþyngd (kg)

Skammtur

15 að 20

20 mg einu sinni á dag

 

(Taka á tvær 10 mg töflur)

20 að 30

25 mg einu sinni á dag

30 að 40

35 mg einu sinni á dag

 

(Taka á eina 25 mg og eina 10 mg töflu)

40 eða meira

50 mg einu sinni á dag

Fylgja skal ráðleggingum um skammta fyrir 10 mg töfluna eins og tilgreint er í töflu 1. Því skal ekki gefa skammtinn 50 mg einu sinni á dag sem fimm 10 mg töflur (sjá kafla 5.2).

Skammtar sem gleymast

Ef sjúklingur gleymir að taka skammt af Tivicay, skal hann taka Tivicay eins fljótt og hægt er, að því tilskyldu að ekki séu innan við 4 klst. þar til taka skal næsta skammt. Ef taka á næsta skammt innan 4 klst. skal sjúklingurinn ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur einfaldlega halda áfram samkvæmt venjulegri skammtaáætlun

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dolutegravírs hjá sjúklingum 65 ára og eldri. Engar vísbendingar eru um að nota þurfi annan skammt hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl< 30 ml/mín, ekki í skilun). Engar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga í skilun, þó er ekki búist við breytingum á lyfjahvörfum hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig A eða B). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig C); því skal gæta varúðar við notkun dolutegravírs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun dolutegravírs hjá börnum yngri en 6 ára eða innan við 15 kg að þyngd. Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar til að veita ráðleggingar um skömmtun dolutegravírs hjá börnum og unglingum ef um er að ræða integrasaónæmi. Upplýsingar sem liggja fyrir eru í köflum 4.8, 5.1 og 5.2, en ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skömmtun.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Tivicay má taka með eða án matar (sjá kafla 5.2).

Ef um er að ræða ónæmi gegn integrasaflokknum skal helst taka Tivicay með mat til að auka útsetningu (einkum hjá sjúklingum með Q148 stökkbreytingar) (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Samtímisnotkun dófetilíðs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með retróveirulyfjameðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ónæmi gegn integrasaflokknum sem sérstaklega þarf að huga að

Við ákvörðun um að nota dolutegravír þegar fyrir liggur ónæmi gegn integrasaflokknum, skal taka tillit til þess að virkni dolutegravírs er verulega skert gagnvart veirustofnum sem eru með Q148+≥2 afleiddar stökkbreytingar úr G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (sjá kafla 5.1). Óvíst er að hve miklu leyti dolutegravír gefur aukna verkun þegar slíkt ónæmi gegn integrasaflokkunum er til staðar (sjá

kafla 5.2).

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum við notkun dolutegravírs sem einkenndust af útbrotum, almennum einkennum og stundum líffærastarfstruflun, þ.m.t. alvarlegum lifrarviðbrögðum. Ef einkenni ofnæmisviðbragða koma fram, skal strax hætta notkun dolutegravírs og annarra lyfja sem grunur leikur á að valdi einkennunum (þ.m.t., en takmarkast ekki við, alvarleg útbrot eða útbrot ásamt hækkun lifrarensíma, hiti, almennur lasleiki, þreyta, vöðva- eða liðverkur, blöðrur, sár í munni, tárubólga, andlitsbjúgur, eósínfíklafjöld, ofsabjúgur). Hafa skal eftirlit með klínísku ástandi þ.m.t. lifraramínótransferösum og bilírúbúni. Ef meðferð með dolutegravíri eða öðrum virkum efnum, sem grunur er um að tengist ofnæmisviðbrögðunum, er ekki hætt strax geta ofnæmisviðbrögðin orðið lífshættuleg.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýkóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hins vegar er tilgreindur tími þar til þeir koma fram breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því meðferð er hafin.

Hækkanir á lifrarprófum, sem benda til ónæmisendurvirkjunarheilkennis, komu fram hjá sumum sjúklingum sem einnig voru sýktir af lifrarbólgu B og/eða C í upphafi meðferðar með dolutegravíri. Mælt er með eftirliti lifrarprófa hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B og/eða C. Sérstakrar nákvæmni skal gæta við upphaf eða viðhald virkrar meðferðar gegn lifrarbólgu B (með hliðsjón af leiðbeiningum um meðferð) þegar meðferð sem dolutegravír er hluti af, er hafin hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B (sjá kafla 4.8).

Tækifærissýkingar

Sjúklingum skal bent á að meðferð með dolutegravíri eða öðrum retróveirulyfjum lækni ekki HIV- sýkingu og að þeir geti áfram fengið tækifærissýkingar eða aðra fylgikvilla HIV-sýkingar. Sjúklingar skulu því vera áfram undir nákvæmu klínísku eftirliti sérfræðinga með reynslu af meðferð þessara HIV-tengdu sjúkdóma.

Milliverkanir lyfja

Ef ónæmi fyrir integrasaflokkum er fyrirliggjandi skal forðast þætti sem minnka útsetningu fyrir dolutegravíri. Þetta á m.a. við um notkun með lyfjum sem minnka útsetningu fyrir dolutegravíri (t.d. sýrubindandi lyfjum sem innihalda magnesíum/ál, bætiefnum sem innihalda járn og kalsíum, fjölvítamínum og ensímörvandi lyfjum, etravíríni (án örvaðra próteasahemla), típranavíri/rítónavíri, rífampicíni, jóhannesarjurt og sumum flogaveikilyfjum) (sjá kafla 4.5).

Dolutegravír eykur þéttni metformíns. Íhuga skal aðlögun metformínskammta þegar byrjað og hætt er að nota dolutegravír samhliða metformíni, til að viðhalda blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.5). Metformín hverfur brott um nýru og því er mikilvægt að hafa eftirlit með nýrnastarfsemi þegar dolutegravír er notað samhliða. Þessi samsetning getur aukið hættu á mjólkusýrublóðsýringu hjá sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi (stig 3a kreatínínúthreinsun [CrCl] 45– 59 ml/mín.) og því ráðlagt að gæta varúðar. Íhuga skal vandlega að minnka metformínskammtinn.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þ.m.t. notkun barkstera, bisfosfónata, áfengisneysla, alvarleg ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull) hefur verið greint frá tilfellum beindreps, einkum hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða langtíma útsetningu fyrir samsettri retróveirulyfjameðferð. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir liðverkjum og sársauka, stirðleika í liðum eða erfiðleikum með hreyfingar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf dolutegravírs

Forðast skal alla þætti sem minnka útsetningu fyrir dolutegravíri þegar ónæmi fyrir integrasaflokknum er til staðar.

Dolutegravír hverfur brott aðallega með umbrotum fyrir tilstilli UGT1A1. Dolutegravír er einnig hvarfefni UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, og BCRP; því geta lyf sem virkja þessi ensím lækkað þéttni dolutegravírs í plasma og minnkað læknandi áhrif dolutegravírs (sjá Töflu 2). Samtímisgjöf

dolutegravírs og annarra lyfja sem hindra þessi ensím getur aukið plasmaþéttni dolutegravírs (sjá Töflu 2).

Sum sýrubindandi lyf skerða frásog dolutegravírs (sjá Töflu 2).

Áhrif dolutegravírs á lyfjahvörf annarra lyfja

In vivo hafði dolutegravír ekki áhrif á mídazólam, CYP3A4 könnunarefni. Samkvæmt in vivo og/eða in vitro upplýsingum er ekki búist við að dolutegravír hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni helstu ensíma eða flutningspróteina svo sem CYP3A4, CYP2C9 og P-gp (sjá nánari upplýsingar í kafla 5.2).

In vitro hindraði dolutegravír flutningsprótein lífrænna katjóna-2 (OCT2) í nýrum og fjöllyfja- og eiturútpressunar flutningsprótein (multidrug and toxin extrusion transporter, MATE-1). In vivo minnkaði kreatínínúthreinsun hjá sjúklingum um 10-14% (seytti hlutinn er háður flutningi með OCT2 og MATE-1). In vivo getur dolutegravír aukið plasmaþéttni lyfja sem eru háð OCT2 eða MATE-1 (t.d. dófetilíðs, metformíns) (sjá töflu 2 og kafla 4.3).

In vitro hindraði dolutegravír upptökuflutningspróteinin, flutningsprótein lífrænna anjóna (OAT1) og OAT3, í nýrum. Miðað við skort á áhrifum in vivo, á lyfjahvörf OAT hvarfefnisins tenófovírs er hindrun OAT1 in vivo ólíkleg. Hindrun á OAT3 hefur ekki verið rannsökuð in vivo. Dolutegravír getur aukið plasmaþéttni lyfja með útskilnað sem er háður OAT3.

Staðfestar og fræðilega mögulegar milliverkanir valinna retróveirulyfja og annarra lyfja eru taldar upp í töflu 2.

Milliverkanatafla

Milliverkanir á milli dolutegravírs og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflu 2 (aukning er sýnd sem „↑“, skerðing sem „↓“, engin breyting sem „↔“, flatarmál undir þéttnitímaferli sem „AUC“ og hámarksþéttni sem „Cmax“, þéttni í lok skammtatímabila sem „Cτ“).

Tafla 2: Milliverkanir lyfja

 

Lyf, eftir

 

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

verkunarsviði

 

Miðhlutfallabreyting (%)

 

HIV-1-veirulyf

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

 

Etravírín án örvaðra

 

Dolutegravír

Etravírín án örvaðra próteasahemla lækkar þéttni

próteasahemla

 

AUC 71%

dolutegravírs í plasma. Ráðlagður skammtur af

 

 

Cmax 52%

dolutegravíri handa fullorðnum er 50 mg tvisvar á

 

 

Cτ 88%

dag við gjöf samtímis etravíríni án örvaðra

 

 

 

próteasahemla. Gefa skal börnum skammt ætlaðan

 

 

Etravírín

einu sinni á dag, byggðan á þyngd, tvisvar á dag.

 

 

Dolutegravír skal ekki nota með etravíríni nema

 

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

 

 

samtímis atazanavíri/rítónavíri,

 

 

ensíma)

 

 

darúnavíri/rítónavíri eða lópínavíri/rítónavíri hjá

 

 

 

 

 

 

INI-ónæmum sjúklingum (sjá nánar aftar í

 

 

 

töflunni).

Lópínavír/rítónavír +

 

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

etravírín

 

AUC 11%

 

 

 

Cmax 7%

 

 

 

Cτ 28%

 

 

 

LPV

 

 

 

RTV

 

Darúnavír/rítónavír +

 

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

etravírín

 

AUC 25%

 

 

 

Cmax 12%

 

 

 

Cτ 36%

 

 

 

DRV

 

 

 

RTV

 

Efavírenz

 

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

 

 

AUC 57%

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

 

Cmax 39%

samhliða efavírenzi. Gefa skal börnum skammt

 

 

Cτ 75%

ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á þyngd, tvisvar

 

 

 

á dag. Ef um er að ræða ónæmi fyrir

 

 

Efavírenz

integrasaflokknum skal íhuga aðrar samsetningar

 

 

án efavírenz (sjá kafla 4.4).

 

 

(eldri samanburður)

 

 

 

 

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

 

 

 

ensíma)

 

Nevírapín

 

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

 

 

(Ekki verið rannsakað, gert

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

 

ráð fyrir svipaðri minnkun í

samhliða nevírapíni. Gefa skal börnum skammt

 

 

útsetningu og kemur fram

ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á þyngd, tvisvar

 

 

með efavírenzi vegna

á dag.

 

 

örvunar)

Ef um er að ræða ónæmi fyrir integrasaflokknum

 

 

 

skal íhuga aðrar samsetningar án nevírapíns (sjá

 

 

 

kafla 4.4).

Rilpívírín

 

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

 

AUC 12%

 

 

 

Cmax 13%

 

 

 

Cτ 22%

 

 

 

Rilpívírín

 

Núkleósíðbakritahemlar

 

 

Tenofóvír

 

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

 

AUC 1%

 

 

 

Cmax 3%

 

 

 

Cτ 8%

 

Lyf, eftir

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

verkunarsviði

Miðhlutfallabreyting (%)

 

 

Tenofóvír

 

Próteasahemlar

 

 

Atazanavír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 91%

 

 

Cmax 50%

Ekki skal gefa stærri skammta af Tivicay en 50 mg

 

Cτ 180%

tvisvar á dag ásamt atazanavíri (sjá kafla 5.2),

 

 

vegna skorts á upplýsingum.

 

Atazanavír

 

 

(eldri samanburður)

 

 

(hindrun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Atazanavír/rítónavír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 62%

 

 

Cmax 34%

Ekki skal gefa stærri skammta af Tivicay en 50 mg

 

Cτ 121%

tvisvar á dag ásamt atazanavíri (sjá kafla 5.2),

 

 

vegna skorts á upplýsingum.

 

Atazanavír

 

 

Rítónavír

 

 

(hindrun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Típranavír/rítónavír

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

(TPV+RTV)

AUC 59%

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

Cmax 47%

samhliða típranavíri/rítónavíri. Gefa skal börnum

 

Cτ 76%

skammt ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

þyngd, tvisvar á dag.

 

Ef um ónæmi fyrir integrasaflokknum er að ræða

 

ensíma)

 

skal forðast þessa samsetningu (sjá kafla 4.4).

 

 

Fosamprenavír/

Dolutegravír

Ekki er þörf á skammtaaðlögun ef ónæmi fyrir

rítónavír (FPV+RTV)

AUC 35%

integrasaflokknum er ekki til staðar.

 

Cmax 24%

Ef um er að ræða ónæmi fyrir integrasaflokknum

 

Cτ 49%

skal íhuga aðrar samsetningar án

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

fosamprenavírs/rítónavírs.

 

 

 

ensíma)

 

Nelfínavír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

(Ekki rannsakað)

 

Darúnavír/rítónavír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 22%

 

 

Cmax 11%

 

 

C24 38%

 

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

 

 

ensíma)

 

Lópínavír/rítónavír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 4%

 

 

Cmax 0%

 

 

C24 6%

 

Lyf, eftir

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

verkunarsviði

Miðhlutfallabreyting (%)

 

Önnur veirulyf

 

 

Telaprevír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 25%

 

 

Cmax 19%

 

 

Cτ 37%

 

 

Telaprevír

 

 

(eldri samanburður)

 

 

(hindrun CYP3A ensíma)

 

Boceprevír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 7%

 

 

Cmax 5%

 

 

Cτ 8%

 

 

Boceprevír

 

 

(eldri samanburður)

 

Daclatasvír

Dolutegravír

Daclatasvír breytti ekki þéttni dolutegravírs í

 

AUC 33%

plasma að því marki að það hefði klíníska þýðingu.

 

Cmax 29%

Dolutegravír breytti ekki plasmaþéttni daclatasvírs.

 

C 45%

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

Daclatasvír

 

Önnur lyf

 

 

Lyf gegn hjartsláttartruflunum

 

Dófetilíð

Dófetilíð

Ekki má gefa dolutegravír samhliða dófetilíði

 

(Ekki rannsakað, aukning

vegna hugsanlegra lífshættulegra eiturverkana af

 

hugsanleg vegna hindrunar

völdum hárrar þéttni dófetilíðs (sjá kafla 4.3).

 

OCT2 flutningspróteins)

 

Krampaleysandi lyf

 

 

Karbamazepín

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

 

AUC 49%

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

Cmax 33%

samhliða karbamazepíni. Gefa skal börnum

 

C 73%

skammt ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á

 

 

þyngd, tvisvar á dag. Nota skal önnur lyf en

 

 

karbamazepín þegar hægt er hjá INI-ónæmum

 

 

sjúklingum.

Oxkarbazepín

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

Fenýtóín

(Ekki rannsakað, búist við

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

Fenóbarbital

lækkun vegna örvunar

samhliða þessum ensímörvum. Gefa skal börnum

 

UGT1A1 og CYP3A

skammt ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á

 

ensíma, búist við svipaðri

þyngd, tvisvar á dag. Nota skal aðrar

 

skerðingu í útsetningu og

samsetningar, sem ekki innihalda þessa ensímörva,

 

kom fram með

þegar hægt er hjá INI-ónæmum sjúklingum.

 

karbamazepíni)

 

Azól sveppalyf

 

 

Ketokónazól

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun. Samkvæmt

Flúkónazól

(Ekki rannsakað)

upplýsingum um aðra CYP3A4 hemla er ekki búist

Itrakónazól

 

við verulegri hækkun.

Posakónazól

 

 

Vorikónazól

 

 

Náttúrulyf

 

 

Jóhannesarjurt

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

 

(Ekki rannsakað, búist við

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

lækkun vegna örvunar

samhliða jóhannesarjurt. Gefa skal börnum

 

UGT1A1 og CYP3A

skammt ætlaðan einu sinni á dag, byggðan á

 

ensíma, búist er við svipaðri

þyngd, tvisvar á dag. Nota skal aðrar

Lyf, eftir

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

verkunarsviði

Miðhlutfallabreyting (%)

 

 

skerðingu á útsetningu og

samsetningar, sem ekki innihalda jóhannesarjurt, ef

 

kom fram með

unnt er hjá INI-ónæmum sjúklingum.

 

karbamazepíni)

 

Sýrubindandi lyf og bætiefni

 

Sýrubindandi lyf sem

Dolutegravír

Taka skal fjölvítamín og bætiefni sem innihalda

innihalda

AUC 74%

kalsíum eða járn vel aðskilið frá gjöf dolutegravírs

magnesíum/ál

Cmax 72%

(að lágmarki 2 klst. eftir eða 6 klst. fyrir).

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Bætiefni sem

Dolutegravír

 

innihalda kalsíum

AUC 39%

 

 

Cmax 37%

 

 

C24 39%

 

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Bætiefni sem

Dolutegravír

 

innihalda járn

AUC 54%

 

 

Cmax 57%

 

 

C24 56%

 

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Fjölvítamín

Dolutegravír

 

 

AUC 33%

 

 

Cmax 35%

 

 

C24 32%

 

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Barksterar

 

 

Prednison

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 11%

 

 

Cmax 6%

 

 

Cτ 17%

 

Sykursýkilyf

 

 

Metformín

Metformín

Íhuga skal aðlögun metformínskammta þegar

 

Við gjöf samtímis

byrjað og hætt er að nota dolutegravír samhliða

 

dolutegravíri 50 mg einu

metformíni, til að viðhalda blóðsykursstjórnun. Hjá

 

sinni á dag:

sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi

 

Metformín

skal íhuga aðlögun metformínskammta við gjöf

 

AUC 79%

samtímis dolutegravíri, þar sem aukin hætta er á

 

Cmax 66%

mjólkursýrublóðsýringu hjá sjúklingum með

 

Við gjöf samtímis

miðlungsskerta nýrnastarfsemi, vegna aukinnar

 

þéttni metformíns (sjá kafla 4.4).

 

dolutegravíri 50 mg tvisvar

 

á dag:

 

 

Metformín

 

 

AUC 145 %

 

 

Cmax 111%

 

Lyf, eftir

 

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

verkunarsviði

 

Miðhlutfallabreyting (%)

 

Lyf gegn mýkóbakteríum

 

 

Rifampicín

 

Dolutegravír

Ráðlagður skammtur af dolutegravíri handa

 

 

AUC 54%

fullorðnum er 50 mg tvisvar á dag við gjöf

 

 

Cmax 43%

samhliða rifampicíni ef ónæmi fyrir

 

 

Cτ 72%

integrasaflokknum er ekki til staðar. Gefa skal

 

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

börnum skammt ætlaðan einu sinni á dag, byggðan

 

 

á þyngd, tvisvar á dag.

 

 

ensíma)

 

 

Ef um ónæmi fyrir integrasaflokknum er að ræða

 

 

 

 

 

 

skal forðast þessa samsetningu (sjá kafla 4.4).

Rifabútín

 

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

 

AUC 5%

 

 

 

Cmax 16%

 

 

 

Cτ 30%

 

 

 

(örvun UGT1A1 og CYP3A

 

 

 

ensíma)

 

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

 

Etinýlestradíól (EE)

 

Dolutegravír

Dolutegravír hafði engin áhrif á lyfhrif

og Norelgestromín

 

EE

gulbúsörvandi hormóns (LH), eggbúsörvandi

(NGMN)

 

AUC 3%

hormóns (FSH) eða prógesteróns. Ekki er þörf á

 

 

Cmax 1%

aðlögun skammta getnaðarvarnarlyfja til inntöku

 

 

 

við notkun samhliða dolutegravíri.

 

 

NGMN

 

 

 

AUC 2%

 

 

 

Cmax 11%

 

Verkjastillandi lyf

 

 

Metadon

 

Dolutegravír

Ekki er þörf á aðlögun skammta lyfjanna.

 

 

Metadon

 

 

 

AUC 2%

 

 

 

Cmax 0%

 

 

 

C 1%

 

Börn

 

 

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dolutegravírs hjá barnshafandi konum. Áhrif dolutegravírs á meðgöngu eru ekki þekkt. Í dýrarannsóknum á eiturverkunum á æxlun reyndist dolutegravír fara yfir fylgju. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa hvað varðar eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Dolutegravír skal aðeins notað á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort dolutegravír skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi eiturefnafræðilegar upplýsingar hjá dýrum sýna útskilnað dolutegravírs í mjólk. Hjá mjólkandi rottum sem fengu stakan 50 mg/kg skammt til inntöku 10 dögum eftir fæðingu greindist dolutegravír í mjólk, þéttnin var yfirleitt hærri en í blóði. Mælt er með því að HIV-smitaðar konur hafi ekki undir neinum kringumstæðum barn á brjósti, til að forðast HIV-smit.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif dolutegravírs á frjósemi hjá körlum eða konum. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna áhrifa dolutegravírs á frjósemi karl- eða kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklinga á að upplýsa um að greint hafi verið frá sundli meðan á meðferð með dolutegravíri stendur. Við mat á hæfni sjúklings til aksturs og notkunar véla skal hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins og aukaverkanamynstur dolutegravírs.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Yfirlit yfir aukaverkanir byggist á safni gagna úr IIb. og III. stigs klínískum rannsóknum hjá 1.222 sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður, 357 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð

áður, en ekki verið útsettir fyrir integrasahemlum og 264 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð sem brást og fól í sér m.a. integrasahemil (þ.m.t. ónæmi fyrir integrasaflokknum). Alvarlegustu aukaverkanirnar sem komu fram hjá einstökum sjúklingi voru ofnæmisviðbrögð sem fólu í sér m.a. útbrot og alvarleg áhrif á lifur (sjá kafla 4.4). Algengustu aukaverkanir sem komu fram við meðferð voru ógleði (13%), niðurgangur (18%) og höfuðverkur (13%).

Aukaverkanamynstrið var svipað hjá hinum mismunandi meðferðarhópum sem nefndir voru hér að framan.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem talið er a.m.k. hugsanlega tengist dolutegravíri eru taldar upp samkvæmt líffæraflokkum og heildartíðni. Tíðni er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤1/10.000).

Tafla 3 Aukaverkanir

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi (sjá kafla 4.4)

 

Sjaldgæfar

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (sjá kafla 4.4)**

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnleysi

 

Algengar

Óeðlilegir draumar

 

Algengar

Þunglyndi

 

Sjaldgæfar

Sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígstilraunir (einkum hjá

 

 

sjúklingum með sögu um þunglyndi eða geðsjúkdóm)

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

Algengar

Sundl

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði

 

Mjög algengar

Niðurgangur

 

Algengar

Uppköst

 

Algengar

Vindgangur

 

Algengar

Verkir ofarlega í kvið

 

Algengar

Kviðverkir

 

Algengar

Óþægindi í kvið

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Lifrarbólga

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot

 

Algengar

Kláði

Almennar

Algengar

Þreyta

aukaverkanir og

 

 

aukaverkanir á

 

 

íkomustað

 

 

Rannsókna-

Algengar

Hækkun alanínamínótransferasa (ALT) og/eða

niðurstöður

 

aspartatamínótransferasa (AST)

 

Algengar

Hækkun kreatínfosfókínasa (CPK)

**sjá hér á eftir undir Lýsing á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Breytingar á lífefnafræðilegum mælingum

Hækkanir á kreatíníni í sermi komu fram í fyrstu viku meðferðar með dolutegravíri og héldust stöðugar í 48 vikur. Meðalbreyting frá upphaflegu gildi; 9,96 mól/l kom fram eftir meðferð í

48 vikur. Hækkun kreatíníns var sambærileg með mismunandi meðferðaráætlanir í bakgrunni. Þessar breytingar eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu því þær endurspegla ekki breytingu á gauklasíunarhraða.

Samhliða sýking af völdum lifrarbólgu B eða C

Sjúklingum með lifrarbólgu B og/eða C var heimiluð þátttaka í III. stigs rannsóknum að því tilskyldu að grunngildi lifrarprófa væru ekki yfir 5 sinnum eðlilegum efri mörkum (ULN).

Í öllum meðferðarhópum var almennt aukaverkanamynstur hjá sjúklingum með samhliða sýkingu lifrarbólgu B og/eða C svipað og hjá sjúklingum sem ekki voru einnig sýktir af lifrarbólgu B og/eða C. Hækkanir á lifrarefnaprófum sem samræmdust ónæmisendurvirkjunarheilkenni komu fram hjá sumum einstaklingum sem einnig voru sýktir af lifrarbólgu B og/eða C í upphafi meðferðar með dolutegravíri, einkum hjá þeim sem hættu meðferðinni gegn lifrarbólgu B (sjá kafla 4.4).

Ónæmissvörunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (CART) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá sjálfsofnæmissjúkdómum (svo sem Graves sjúkdómi); tíminn þar til þeir koma fram er hins vegar breytilegri og þessi tilvik geta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Börn

Samkvæmt þeim takmörkuðu upplýsingum sem liggja fyrir hjá börnum og unglingum (6 ára til yngri en 18 ára og a.m.k. 15 kg), var ekki um neinar tegundir aukaverkana að ræða, aðrar en þær sem komu fram hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun dolutegravírs er takmörkuð.

Takmörkuð reynsla af stökum stórum skömmtum (allt að 250 mg hjá heilbrigðum einstaklingum) bendir ekki til neinna sértækra einkenna, annarra en þeirra sem talin eru upp sem aukaverkanir.

Frekari meðferð skal vera samkvæmt klínískum ábendingum eða samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð, þar sem þær eru aðgengilegar. Engin sértæk meðferð er til við ofskömmtun dolutegravírs. Ef ofskömmtun verður skal sjúklingurinn fá stuðningsmeðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum. Þar sem dolutegravír er að verulegu leyti próteinbundið í plasma er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það að verulegu marki með skilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar, önnur veirulyf, ATC-flokkur: J05AX12

Verkunarháttur

Dolutegravír hindrar HIV-integrasa með því að bindast virku seti integrasans og blokka flutningsþrep retróveiru-DNA-samþættingar, sem er HIV-afritunarlotunni nauðsynlegt.

Lyfhrif

Veiruhamlandi virkni í frumurækt

IC50 fyrir dolutegravír í ýmsum rannsóknastofustofnum, með notkun einkirnunga í blóði (PBMC), var 0,5 nM og á bilinu 0,7-2 nM með notkun MT-4-frumna. Svipuð IC50-gildi komu fram í einangruðum veirustofnum frá sjúklingum, án verulegs munar á milli undirtegunda; í safni 24 einangraðra HIV-1- stofna úr klösum (clades) A, B, C, D, E, F og G og hópi O var IC50 að meðaltali 0,2 nM (á bilinu 0,02-2,14). IC50 fyrir 3 HIV-2-stofna var 0,18 mM (á bilinu 0,09-0,61).

Veiruhamlandi virkni við notkun ásamt öðrum veirulyfjum

Engin mótverkandi áhrif komu fram in vitro við notkun dolutegravírs samhliða öðrum retróveirulyfjum sem prófuð voru: stavúdíni, abacavíri, efavírenzi, nevírapíni, lópínavíri, amprenavíri, enfúvirtíði, maraviroci og raltegravíri. Auk þess komu engin mótverkandi áhrif fram fyrir dolutegravír og adefóvír og ríbavírín hafði engin greinileg áhrif á virkni dolutegravírs.

Áhrif mannasermis

Í 100% mannasermi var meðalhliðrun próteinsvipmótunar 75-föld, sem leiddi til próteinaðlagaðs IC90 sem var 0,064 ug/ml.

Ónæmi

Ónæmi in vitro

Raðræktanir eru notaðar til að rannsaka þróun ónæmis in vitro. Þegar rannsóknarstofustofninn HIV-1 IIIB er notaður við ræktun í 112 daga, birtast valdar stökkbreytingar hægt, með útskiptingum í stöðum S153Y og F, sem leiða til að hámarki 4-földunar á næmi (á bilinu 2-4). Þessar stökkbreytingar komu ekki fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dolutegravíri í klínísku rannsóknunum. Með notkun NL432-stofns, komu fram stökkbreytingarnar E92Q (FC 3) og G193E (einnig FC 3). E92Q- stökkbreytingin kom fram hjá sjúklingum með raltegravírónæmi fyrir, sem voru síðan meðhöndlaðir með dolutegravíri (skráð sem afleidd stökkbreyting fyrir dolutegravíri).

Í frekari valtilraunum með notkun klínískra stofna af undirtegund B, sást stökkbreytingin R263K í öllum fimm stofnum (eftir 20 vikur og áfram). Í undirtegund C (n=2) og A/G (n=2) var integrasaútskiptingin R263K valin í einum stofni og G118R í tveimur stofnum. Greint var frá R263K hjá tveimur sjúklingum, sem fengið höfðu meðferð með retróveirulyfjum en ekki integrasahemlum, með undirtegundir B og C í klínísku áætluninni, en án áhrifa á næmi fyrir dolutegravíri in vitro. G118R minnkar næmi fyrir dolutegravíri í sætismiðuðum stökkbrigðum (FC 10) en greindist ekki hjá sjúklingum sem fengu dolutegravír í III. stigs þróunarferlinu.

Frumkomnar stökkbreytingar fyrir raltegravír/elvítegravír (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q og T66I) höfðu ekki áhrif á næmi fyrir dolutegravíri in vitro sem stakar stökkbreytingar. Þegar stökkbreytingum, sem skráðar eru sem afleiddar stökkbreytingar tengdar integrasahemli (fyrir raltegravír/elvítegravír), er bætt við þessar frumstökkbreytingar, í tilraunum með sætismiðuðum stökkbrigðum, er næmi fyrir dolutegravíri enn óbreytt (FC <2 samanborið við villigerð veirunnar), nema þegar um er að ræða Q148-stökkbreytingar, þar sem FC á milli 5-10 eða hærra kemur fram við ákveðnar samsetningar afleiddra stökkbreytinga. Áhrif 148-Q stökkbreytinganna (H/R/K) voru einnig staðfest í ræktunartilraunum með sætismiðuðum stökkbrigðum. Í raðræktun með stofni NL432 þar sem byrjað var með stofna með sætismiðuðum stökkbrigðum, sem voru með N155H eða E92Q, kom ekki fram frekara ónæmisval (FC óbreytt í kringum 1). Hins vegar ef byrjað var með stökkbrigði með stökkbreytinguna Q148H (FC 1), komu ýmsar tegundir afleiddra stökkbreytinga fram sem hækkuðu FC upp í gildi >10.

Viðmiðunargildi af klínískri þýðingu fyrir svipgerðina (FC samanborið við villigerð veirunnar) hefur ekki verið ákvarðað; arfgerðarónæmi hafði meira forspárgildi varðandi niðurstöður.

Sjöhundruð og fimm ónæmir stofnar fyrir raltegravíri, úr sjúklingum sem notað höfðu raltegravír, voru rannsakaðir með tilliti til næmis fyrir dolutegravíri. Dolutegravír reyndist með minna en eða jafnt og 10 FC gegn 94% klínísku stofnanna 705.

Ónæmi in vivo

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og fengu dolutegravír +

2 núkleósíðabakritahemla, í rannsóknum á stigi IIb og III, kom ekki fram nein þróun ónæmis gegn integrasaflokknum eða flokkum bakritahemlanna (n=1.118, eftirfylgni í 48-96 vikur).

Hjá sjúklingum sem fengið höfðu árangurslausa meðferð en höfðu ekki fengið lyf úr integrasaflokknum áður (SAILING-rannsóknin) komu integrasahemilsútskiptingar fram hjá

4/354 sjúklingum (eftirfylgni í 48 vikur) sem fengu meðferð með dolutegravíri, sem var gefið ásamt bakgrunnsmeðferð samkvæmt vali rannsóknarlæknis. Af þessum fjórum höfðu tveir einstaka R263K integrasaútskiptingu, með FC að hámarki 1,93, einn var með margbreytilega V151V/I integrasaútskiptingu, með FC að hámarki 0,92 og einn var með integrasastökkbreytingar fyrir og er talinn hafa fengið integrasa áður eða smitaður af integrasaónæmri veiru. R263K-stökkbreytingin var einnig valin in vitro (sjá hér að framan).

Ef um er að ræða ónæmi fyrir integrasaflokknum (VIKING-3-rannsóknin) voru eftirtaldar stökkbreytingar til staðar hjá 32 sjúklingum með meðferðarbrest skilgreindan samkvæmt rannsóknaráætlun út viku 24 og með arfgerðarsamstæður (allir meðhöndlaðir með dolutegravíri 50 mg

tvisvar á dag + kjörbakgrunnslyf): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) og N155H (n=1) og E157E/Q (n=1). Integrasaónæmi af völdum meðferðarinnar kom yfirleitt fram hjá sjúklingum með sögu um Q148- stökkbreytingu (í upphafi eða eldri). Fimm aðrir einstaklingar urðu fyrir meðferðarbresti sem skilgreindur var samkvæmt rannsóknaráætlun á milli viku 24 og 48 og 2 af þessum 5 voru með meðferðartengdar stökkbreytingar. Meðferðartengdar stökkbreytingar eða blandaðar stökkbreytingar voru L74I (n=1), N155H (n=2).

Í VIKING-4-rannsókninni var dolutegravír (ásamt kjörbakgrunnsmeðferð) rannsakað hjá einstaklingum með frumkomið arfgerðarónæmi fyrir integrasahemlum, við skimun hjá

30 einstaklingum. Meðferðartengdar stökkbreytingar sem komu fram voru sambærilegar og í VIKING-3-rannsókninni.

Áhrif á hjartalínurit

Engin marktæk áhrif á QTc-bil komu fram, með um þrisvar sinnum stærri skömmtum en við klíníska notkun.

Verkun og öryggi

Sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

Verkun dolutegravírs hjá HIV-sýktum einstaklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður, er byggð á greiningu á upplýsingum eftir 96 vikur úr tveimur slembuðum, alþjóðlegum, tvíblindum rannsóknum með virkum samanburði, SPRING-2 (ING113086) og SINGLE (ING114467). Þetta er stutt af upplýsingum eftir 96 vikur úr opinni slembaðri rannsókn með virkum samanburði, FLAMINGO (ING114915) og viðbótarupplýsingum úr opna 144 vikna fasanum í SINGLE.

Í SPRING-2 var 822 fullorðnum slembiraðað og fengu a.m.k. einn skammt af annaðhvort dolutegravíri 50 mg einu sinni á dag eða raltegravír (RAL) 400 mg tvisvar á dag, bæði gefin með annaðhvort ABC/3TC eða TDF/FTC. Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 36 ár, 14% voru konur, 15% voru ekki af hvíta kynþættinum, 11% voru einnig með lifrarbólgu B og/eða C og 2% voru í CDC-flokki C, þessi sérkenni voru svipuð hjá báðum meðferðarhópum.

Í SINGLE, var 833 einstaklingum slembiraðað og fengu a.m.k. einn skammt af annaðhvort dolutegravíri 50 mg einu sinni á dag ásamt ákveðnum skammti af abacavíri-lamivúdíní (DTB + ABC/3TC) eða ákveðinn skammt af efavírenzi-tenofovíri-emtricítabíni (EFV/TDF/FTC). Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 35 ár, 16% voru konur, 32% voru ekki af hvíta kynþættinum, 7% voru einnig með lifrarbólgu C og 4% voru í CDC-flokki C, þessi sérkenni voru svipuð hjá báðum meðferðarhópum.

Aðalendapunktur og aðrar niðurstöður í viku 48 (þ.m.t. niðurstöður samkvæmt lykilstýribreytum í upphafi) fyrir SPRING-2 og SINGLE eru sýndar í töflu 4.

Tafla 4 Svörun í SPRING-2 og SINGLE eftir 48 vikur (örreiknirit, <50 eintök/ml)

 

SPRING-2

SINGLE

 

Dolutegravír

RAL 400 mg

Dolutegravír

EFV/TDF/FTC

 

50 mg einu

tvisvar á dag +

50 mg +

einu sinni á dag

 

sinni á dag + 2

2 NRTI

ABC/3TC einu

N=419

 

NRTI

N=411

sinni á dag

 

 

N=411

 

N=414

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

88%

85%

88%

81%

Meðferðarmunur*

2,5% (95% CI: -2,2%, 7,1%)

7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)

Engin veirusvörun†

5%

8%

5%

6%

HIV-1 RNA <50 eintök/ml samkvæmt stýribreytum (covariates) í upphafi

Veirufjöldi í upphafi

 

 

 

 

(eintök/ml)

 

 

 

 

100.000

267 / 297 (90%)

264 / 295 (89%)

253 / 280 (90%)

238 / 288 (83%)

>100.000

94 / 114 (82%)

87 / 116 (75%)

111 / 134 (83%)

100 / 131 (76%)

CD4+ í upphafi

 

 

 

 

(frumur/ mm3)

 

 

 

 

<200

43 / 55 (78%)

34 / 50 (68%)

45 / 57 (79%)

48 / 62 (77%)

200 til <350

128 / 144 (89%)

118 / 139 (85%)

143 / 163 (88%)

126 / 159 (79%)

190 / 212 (90%)

199 / 222 (90%)

176 / 194 (91%)

164 / 198 (83%)

NRTI undirstöðumeðferð

 

 

 

 

ABC/3TC

145 / 169 (86%)

142 / 164 (87%)

Á ekki við

Á ekki við

TDF/FTC

216 / 242 (89%)

209 / 247 (85%)

Á ekki við

Á ekki við

Kyn

 

 

 

 

Karlar

308 / 348 (89%)

305 / 355 (86%)

307 / 347 (88%)

291 / 356 (82%)

Konur

53 / 63 (84%)

46 / 56 (82%)

57 / 67 (85%)

47 / 63 (75%)

Kynþáttur

 

 

 

 

Hvítur

306 / 346 (88%)

301 / 352 (86%)

255 / 284 (90%)

238 /285 (84%)

Afrísk-

55 / 65 (85%)

50 / 59 (85%)

109 / 130 (84%)

99 / 133 (74%)

amerískur/afrískur/annar

 

 

 

 

Aldur (ár)

 

 

 

 

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

Miðgildi breytinga á CD4 frá

246‡

187‡

upphafsgildi

 

 

 

 

* Aðlagað miðað við lagskiptingu í upphafi.

 

 

 

† Þ.m.t. einstaklingar sem skiptu um bakgrunnsmeðferð yfir í nýjan flokk eða bakgrunnsmeðferð sem var ekki leyfð samkvæmt rannsóknaráætlun, vegna skorts á verkun fyrir viku 48 (aðeins fyrir SPRING-2) eða einstaklingar sem hættu þátttöku fyrir viku 48 vegna skorts eða taps á verkun og einstaklingar sem voru

með 50 eintök á 48 vikna tímabilinu.

‡ Aðlagaður meðalmeðferðarmunur var tölfræðilega marktækur (p<0,001)

Í viku 48 var dolutegravír ekki síðra en raltegravír í SPRING-2 rannsókninni og í SINGLE rannsókninni hafði dolutegravír + ABC/3TC yfirburði miðað við efavírenz/TDF/FTC (p=0,003), tafla 4 hér að framan. Í SINGLE var miðgildi tíma að veirufræðilegri bælingu styttri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dolutegravíri (28 samanborið við 84 daga, (p<0,0001, fyrirframskilgreind greining aðlöguð miðað við fjölbreytileika).

Í viku 96, voru niðurstöður í samræmi við þær sem komu fram í viku 48. Í SPRING-2 reyndist dolutegravír ennþá ekki síðra en raltegravír (veirufræðileg bæling hjá 81% samanborið við 76% sjúklinga) og miðgildi breytinga á CD4 fjölda 276 samanborið við 264 frumur/mm3. Í SINGLE reyndist dolutegravír + ABC/3TC ennþá hafa yfirburði miðað við EFV/TDF/FTC (veirufræðileg bæling hjá 80% samanborið við 72%, meðferðarmunur 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 og aðlöguð meðalbreyting á CD4 fjölda 325 samanborið við 281 frumu/mm3. Eftir 144 vikur í opna fasanum í SINGLE var veirufræðileg bæling viðvarandi, dolutegravír + ABC/3TC hópurinn (71%) hafði yfirburði miðað við EFV/TDF/FTC hópinn (63%), meðferðarmunur var 8,3% (2,0; 14,6).

Í FLAMINGO (ING114915), opinni, slembaðri rannsókn með virkum samanburði fengu 484 HIV-1 smitaðir fullorðnir, sem ekki höfðu fengið retróveirulyf áður, einn skammt af annaðhvort dolutegravíri 50 mg einu sinni á dag (n=242) eða darúnavír/rítónavír (DRV/r) 800 mg/100 mg einu sinni á dag (n=242), í báðum tilvikum ásamt ABC/3TC eða TDF/FTC. Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga

34 ár, 15% voru konur, 28% voru ekki hvítir, 10% voru einnig sýktir af lifrarbólgu B og/eða C og 3% voru í CDC flokki C. Þessi sérkenni voru svipuð í meðferðarhópunum. Veirufræðileg bæling (HIV-1 RNA <50 eintök/ml) í dolutegravír hópnum (90%) var með yfirburðum meiri en í DRV/r hópnum (83%) eftir 48 vikur. Aðlagaður hlutfallslegur munur og 95% CI voru 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Eftir 96 vikur var veirufræðileg bæling hjá dolutegravír hópnum (80%) meiri en hjá DRV/r hópnum (68%), (aðlagaður meðferðarmunur [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]).

Meðferðartengt ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og svöruðu ekki meðferð

Í vikunum 96 í SPRING-2 og FLAMINGO og í 144 vikur í SINGLE komu ekki fram nein tilfelli meðferðartengds frumkomins ónæmis fyrir integrasa- eða NRTI-flokkum í dolutegravír-hópunum. Í

samanburðar-hópunum kom heldur ekki fram meðferðartengt ónæmi hjá sjúklingum sem fengu meðferð með darúnavíri/r í FLAMINGO. Í SPRING-2 brást meðferð hjá fjórum sjúklingum í RAL- hópnum með meiriháttar NRTI-stökkbreytingum og hjá einum sjúklingi með ónæmi fyrir raltegravíri; í SINGLE brást meðferð hjá sex sjúklingum í EFV/TDF/FTC-hópnum með stökkbreytingum sem tengdust NNRTI-ónæmi og einn sjúklingur þróaði með sér meiriháttar NRTI-stökkbreytingu.

Sjúklingar sem höfðu fengið meðferð sem brást en voru ekki útsettir fyrir integrasaflokknum

Í alþjóðlegu, fjölsetra, tvíblindu, SAILING-rannsókninni (ING111762) var 719 HIV-1-smituðum fullorðnum, sem fengið höfðu retróveirulyfjameðferð (ART), slembiraðað á annaðhvort dolutegravír 50 mg einu sinni á dag eða raltegravír 400 mg tvisvar á dag, ásamt bakgrunnsmeðferð samkvæmt vali rannsóknarlæknis sem samanstóð af allt að 2 lyfjum (þar af a.m.k. einu fullvirku lyfi). Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 43 ár, 32% voru konur, 50% voru ekki af hvíta kynþættinum, 16% voru einnig með lifrarbólgu B og/eða C og 46% voru í CDC-flokki C. Allir sjúklingar höfðu ónæmi fyrir a.m.k. tveimur flokkum retróveirulyfja og 49% einstaklinga höfðu ónæmi fyrir a.m.k. 3 flokkum retróveirulyfja í upphafi.

Niðurstöður í viku 48 (þ.m.t. niðurstöður samkvæmt lykilskýribreytum) fyrir SAILING eru sýndar í töflu 5.

Tafla 5 Svörun í SAILING eftir 48 vikur (örreiknirit, <50 eintök/ml)

 

Dolutegravír 50 mg

RAL 400 mg tvisvar

 

einu sinni á dag + BR

á dag + BR

 

N=354§

N=361§

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

71%

64%

Aðlagaður meðferðarmunur‡

7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)

Engin veirusvörun

20%

28%

HIV-1 RNA <50 eintök/ml samkvæmt stýribreytum (covariates) í upphafi

Veirufjöldi í upphafi (eintök/ml)

 

 

50.000 eintök/ml

186 / 249 (75%)

180 / 254 (71%)

>50.000 eintök/ml

65 / 105 (62%)

50 / 107 (47%)

CD4+ í upphafi (frumur/ mm3)

 

 

<50

33 / 62 (53%)

30 / 59 (51%)

50 til <200

77 / 111 (69%)

76 / 125 (61%)

200 til <350

64 / 82 (78%)

53 / 79 (67%)

77 / 99 (78%)

71 / 98 (72%)

Bakgrunnsmeðferð

 

 

Arfgerðarnæmiskvarði* <2

155 / 216 (72%)

129 / 192 (67%)

Arfgerðarnæmiskvarði * =2

96 / 138 (70%)

101 / 169 (60%)

Notkun DRV í bakgrunnsmeðferð

 

 

Engin DRV notkun

143 / 214 (67%)

126 / 209 (60%)

DRV notað með frumkomnum

58 / 68 (85%)

50 / 75 (67%)

PI-stökkbreytingum

 

 

DRV notkun án frumkominna

50 / 72 / (69%)

54 / 77 (70%)

PI-stökkbreytinga

 

 

Kyn

 

 

Karlar

172 / 247 (70%)

156 / 238 (66%)

Konur

79 / 107 (74%)

74 / 123 (60%)

Kynþáttur

 

 

Hvítur

133 / 178 (75%)

125 / 175 (71%)

Afrísk-amerískur/afrískur/annar

118 / 175 (67%)

105 / 185 (57%)

Aldur (ár)

 

 

<50

196 / 269 (73%)

172 / 277 (62%)

55 / 85 (65%)

58 / 84 (69%)

HIV-undirtegund

 

 

Klasi B

173 / 241 (72%)

159 / 246 (65%)

Klasi C

34 / 55 (62%)

29 / 48 (60%)

Annað†

43 / 57 (75%)

42 / 67 (63%)

Meðalfjölgun á CD4+ T-frumum (frumur/mm3)

BR (background regimen) bakgrunnsmeðferð

 

 

‡ Aðlagað miðað við lagskiptingu í upphafi.

 

 

§ 4 einstaklingar voru útilokaðir úr virknigreiningu vegna áreiðanleika gagna í einu rannsóknarsetri. * Arfgerðarnæmisskor (Genotypic Susceptability Score, GSS) var skilgreint sem heildarfjöldi retróveirulyfja í bakgrunnsmeðferð sem veirustofnar einstaklingsins sýndu næmi fyrir í upphafi samkvæmt arfgerðarónæmisprófum.

†Aðrir klasar taldir með: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), allir aðrir <10.

Í SAILING-rannsókninni hafði veirufræðileg bæling (HIV-1-RNA <50 eintök/ml) hjá hópnum sem fékk Tivicay (71%) tölfræðilega yfirburði miðað við raltegravírhópinn (64%) í viku 48 (p=0,03).

Meðferð brást hjá tölfræðilega færri einstaklingum með integrasaónæmi sem kom fram við meðferð með Tivicay (4/354, 1%) en með raltegravíri (17/361, 5%) (p=0,003) (sjá nánar í kaflanum „Ónæmi in vivo“ hér að framan.

Sjúklingar sem áður hafa fengið meðferð sem brást og fól í sér notkun integrasahemils (og ónæmi fyrir integrasaflokknum)

Í fjölsetra, opinni rannsókn með einum hópi, VIKING-3 (ING112574) fengu HIV-1-smitaðir fullorðnir, með reynslu af notkun retróveirulyfja og meðferðarbrest og nýja eða eldri staðfestingu á ónæmi fyrir raltegravíri og/eða elvítegravíri, Tivicay 50 mg tvisvar á dag ásamt þeirri bakgrunnsmeðferð sem þeir voru á og sem var að bregðast, í 7 daga en kjörbakgrunnsmeðferð með retróveirulyfjum frá degi 8. 183 sjúklingar voru skráðir til þátttöku, 133 með ónæmi fyrir integrasahemlum við skimun og 50 með aðeins fyrri staðfestingu á ónæmi (og ekki við skimun). Raltegravír/elvítegravír voru hluti meðferðaráætlunarinnar sem var að bregðast hjá 98/183 sjúklingum (hluti af fyrri meðferð sem brást hjá hinum). Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 48 ár, 23% voru konur, 29% voru ekki af hvíta kynþættinum og 20% voru einnig með lifrarbólgu B og/eða C. Miðgildi CD4+ var í upphafi 140 frumur/mm3, miðgildi lengdar fyrri meðferðar með retróveirulyfjum var 14 ár og 56% voru í CDC-flokki C. Einstaklingar sýndu breytilegt ónæmi gegn retróveirulyfjum í upphafi:

79% voru með ≥2 NRTI, 75% ≥1 NNRTI og 71% ≥2 PI meiriháttar stökkbreytingar; 62% voru með veiru sem ekki var R5.

Á degi 8 var meðalbreyting frá HIV-RNA í upphafi (aðalendapunktur) -1,4log10 eintök/ml (95% CI -1,3-1,5log10, p<0,001). Svörun tengdist INI-stökkbreytingarferli í upphafi, eins og sýnt er í töflu 6.

Tafla 6 Veirufræðileg svörun (dagur 8) eftir virka einlyfjameðferð í 7 daga, hjá sjúklingum með RAL/EVG sem hluta meðferðaráætlunar sem var að bregðast, VIKING 3

Breytur í upphafi

 

DTG 50 mg tvisvar á dag

 

 

 

N=88*

 

 

n

Meðaltal (staðalfrávik)

 

Miðgildi

 

 

HIV-1-RNA í plasma

 

 

 

 

log10 eintök/ml

 

 

IN-stökkbreytingarhópur í

 

 

 

 

upphafi með áframhaldandi

 

 

 

 

notkun RAL/EVG

 

 

 

 

Frumkomin stökkbreyting önnur

-1,59 (0,47)

 

-1,64

en Q148H/K/Ra

 

 

 

 

Q148+1 afleidd stökkbreytingb

-1,14 (0,61)

 

-1,08

Q148+ 2 afleiddar

-0,75 (0,84)

 

-0,45

stökkbreytingarb

 

 

 

 

*Af þeim 98 sem fengu RAL/EVG sem hluta af meðferðaráætlun sem var að bregðast, voru

88 með greinanlegar frumkomnar INI stökkbreytingar í upphafi og HIV-1 RNA í plasma á degi 8 sem þurfti að meta.

aÞ.m.t. frumkomnar stökkbreytingar IN-ónæmis, N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

bAfleiddar stökkbreytingar úr G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Hjá sjúklingum án greindrar frumstökkbreytingar í upphafi (N=60) (þ.e. RAL/EVG ekki hluti af meðferðinni sem var að bregðast) hafði veirum fækkað um 1,63 log10 á degi 8.

Að loknum virka fasanum með einu lyfi fengu einstaklingar tækifæri til að ná aftur kjörmeðferðaráætlun þegar slíkt var hægt. Heildarsvörunartíðni eftir 24 vikna meðferð, 69% (126/183) hélst almennt við 48 vikna meðferð með 116/183 (63%) sjúklinga með HIV-1 RNA <50 eintök/ml (ITT-E, örreiknirit). Þegar útilokaðir eru sjúklingar sem hættu meðferð vegna skorts á verkun og þeir sem viku verulega frá rannsóknaráætlun (rangir skammtar af dolutegravíri, inntaka óleyfilegra lyfja), þ.e.a.s. hjá þýðinu sem nær veirufræðilegri niðurstöðu (VO-þýðinu) er samsvarandi heildarsvörunartíðni 75% (120/161, vika 24) og 69% (111/160, vika 48).

Svörunin var minni þegar Q148-stökkbreytingin var til staðar í upphafi og einkum ef ≥2 afleiddar stökkbreytingar voru til staðar, tafla 7. Heildarnæmisskor (Overall susceptability score, OSS) kjörbakgrunnsmeðferðarinnar (Optimised background regimen, OBR) var hvorki tengt svörun í viku 24 né viku 48.

Tafla 7 Svörun miðað við ónæmi í upphafi, VIKING-3. VO-þýði (HIV-1-RNA <50 eintök/ml, örreiknirit)

 

 

 

 

 

 

 

Vika 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika 24 (N=161)

 

 

(N=160)

 

IN-

 

 

 

 

 

 

 

 

stökkbreytingarhópur

OSS=0

OSS=1

OSS=2

 

OSS>2

Alls

Alls

 

Engin frumkomin IN-

 

 

 

 

 

45/55

38/55

 

stökkbreyting1

2/2 (100%)

15/20 (75%)

19/21 (90%)

 

9/12 (75%)

(82%)

(69%)

 

Frumkomin

 

 

 

 

 

 

50/58

 

stökkbreyting önnur en

 

 

 

 

 

51/59

 

 

 

 

 

 

(86%)

 

Q148H/K/R2

2/2 (100%)

20/20 (100%)

21/27 (78%)

 

8/10 (80%)

(86%)

 

 

 

 

Q148 + 1 afleidd

 

 

 

 

 

20/31

19/31

 

stökkbreyting3

2/2 (100%)

8/12 (67%)

10/17 (59%)

 

-

(65%)

(61%)

 

Q148 + ≥2 afleiddar

 

 

 

 

 

4/16

4/16

 

stökkbreytingar3

1/2 (50%)

2/11 (18%)

1/3 (33%)

 

-

(25%)

(25%)

 

1 Eingöngu INI-ónæmi, skv. sögu eða staðfest með svipgerð.

 

 

 

 

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

 

 

 

 

 

 

 

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

 

 

 

 

 

 

 

OSS: samsett arfgerðar- og svipgerðarónæmi (Monogram Biosciences Net Assessment)

 

 

Miðgildi breytingar á CD4+ T-frumufjölda frá upphafi fyrir VIKING-3 samkvæmt upplýsingum úr mælingum var 61 fruma/mm3 í viku 24 og 110 frumur/mm3 í viku 48.

Í tvíblindu VIKING-4-rannsókninni með samanburði við lyfleysu (ING116529) var 30 HIV-1- smituðum fullorðnum, með reynslu af notkun retróveirulyfja og frumkomið arfgerðarónæmi fyrir INI- lyfjum við skimun, slembiraðað á annaðhvort dolutegravír 50 mg tvisvar á dag eða lyfleysu, ásamt meðferðaráætluninni sem þeir voru að nota og sem var að bregðast, í 7 daga, fylgt eftir með opnum fasa þar sem allir einstaklingar fengu dolutegravír. Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 49 ár, 20% voru konur, 58% voru ekki af hvíta kynstofninum og 23% einnig með lifrarbólgu B og/eða C. Miðgildi CD4+ var í upphafi 160 frumur/mm3, miðgildi lengdar fyrri retróveirulyfjameðferðar var 13 ár og 63% voru í CDC-flokki C. Einstaklingar sýndu fjölflokkaónæmi gegn retróveirulyfjum í upphafi: 80% voru með ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI og 67% ≥2 PI meiriháttar stökkbreytingar; 83% voru með veiru sem ekki var R5. Sextán af 30 einstaklingum (53%) voru í upphafi með Q148-veiru. Aðalendapunkturinn á degi 8 sýndi yfirburði dolutegravírs 50 mg tvisvar á dag miðað við lyfleysu, með -1,2 log10 eintök/ml (95% CI -1,5 - -0,8log10 eintök/ml, p<0,001) sem aðlagaðan meðalmeðferðarmun fyrir breytinguna frá upphafsgildi, fyrir HIV-1-RNA í plasma. Svörun á degi 8 í þessari samanburðarrannsókn með lyfleysu var alveg sambærileg við það sem kom fram í VIKING-3 (ekki með samanburði við lyfleysu), m.a. samkvæmt flokkum integrasaónæmis í upphafi. Í viku 48 voru 12/30 (40%) einstaklingum með HIV-1-RNA <50 eintök/ml (ITT-E, örreiknirit).

Í sameiginlegri greiningu á VIKING-3 og VIKING-4 (n=186, VO-þýði), var hlutfall einstaklinga með HIV-RNA <50 eintök/ml í viku 48 126/186 (68%). Hlutfall einstaklinga með HIV-RNA

<50 eintök/ml var 96/126 (76%) fyrir engar Q148-stökkbreytingar, 22/41 (54%) fyrir Q148 + 1 og 5/19 (26%) fyrir Q148 + ≥2 afleiddar stökkbreytingar.

Börn

Í 48 vikna, fjölsetra, opinni I./II. stigs rannsókn (P1093/ING112578) var lagt mat á lyfjahvarfabreytur, öryggi, þol og verkun Tivicay, í samsettum meðferðaráætlunum hjá HIV-1-smituðum börnum og unglingum (6 ára til yngri en 18 ára) sem höfðu fengið meðferð áður, en ekki með integrasahemlum. Þátttakendum var lagsskipt eftir aldri og fengu Tivicay (70 mg sem 35 mg tvisvar á dag, n= 1; 50 mg einu sinni á dag n= 5; 35 mg einu sinni á dag n= 6; 25 mg einu sinni á dag n= 8 og 20 mg einu sinni á dag n= 3) auk kjörbakgrunnsmeðferðar.

Tafla 8 Veiru- (örreiknirit)) og ónæmisfræðileg áhrif meðferðar hjá sjúklingum 6 ára og eldri í P1093

 

 

TIVICAY ~1 mg/kg einu sinni á

 

 

dag + kjörbakgrunnsmeðferð

 

 

Hópur I

Hópur IIA

 

 

(12 til < 18 ára)

(6 til <12 ára)

 

 

(n=23)

(n=23)

HIV-1

RNA <50 eintök/ml eftir 24 vikur, n (%)

(70%)

14 (61%)

HIV-1

RNA <50 eintök/ml eftir 48 vikur, n (%)

(61%)

-

HIV-1

RNA <400 eintök/ml eftir 24 vikur, n (%)

(83%)

18 (78%)

HIV-1

RNA <400 eintök/ml eftir 48 vikur, n (%)

(74%)

-

Engin veirufræðileg svörun

 

CD4+ frumutalning

 

 

 

Miðgildi breytingar miðað við upphafsgildi, frumur/mm3

 

84a

209b

Miðgildi prósentubreytingar miðað við upphafsgildi

 

5%a

8%b

aÍ viku 48 fengust upplýsingar um CD4+ frumutalningu hjá 22 eintaklingum

bÍ viku 24 fengust upplýsingar um CD4+ frumutalningu hjá 21 eintaklingi

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Tivicay hjá HIV-smituðum börnum á aldrinum 4 vikna til yngri en 6 ára (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf dolutegravírs eru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og HIV-smituðum. Breytileiki í lyfjahvörfum dolutegravírs er lítill til miðlungs mikill. Í I. stigs rannsóknum á heilbrigðum

einstaklingum, var CVb% fyrir AUC og Cmax á milli einstaklinga á bilinu frá ̴20 til 40% og C frá 30 til 65% á milli rannsóknanna. Breytileiki í lyfjahvörfum fyrir dolutegravír á milli einstaklinga var meiri hjá HIV-smituðum einstaklingum en hjá heilbrigðum einstaklingum. Breytileiki hjá hverjum einstaklingi (CVw%) er minni en breytileiki á milli einstaklinga.

Ekki hefur verið sýnt fram á jafngildi þess að taka eina 50 mg töflu samanborið við 5x10 mg töflur. Því skal skal ekki taka 50 mg dagsskammt sem fimm 10 mg töflur.

Frásog

Dolutegravír frásogast hratt eftir inntöku. Miðgildi Tmax er 2 til 3 klst. eftir töku, fyrir töflur.

Fæða eykur umfang og hægir á frásogi dolutegravírs. Aðgengi dolutegravírs ræðst af samsetningu fæðunnar: lágt fituinnihald eykur AUC(0- ) um 33%, Cmax um 46%, og lengir Tmax í 3 klst., miðlungi mikið fituinnihald eykur AUC(0- ) um 41%, Cmax um 52% og lengir Tmax í 4 klst. og fiturík málíð eykur

AUC(0- ) um 66%, Cmax um 67% og lengir Tmax í 5 klst., úr 2 klst. við töku á fastandi maga. Þessar hækkanir geta haft klíníska þýðingu ef sumar tegundir ónæmis gegn integrasaflokknum eru til staðar. Því er til öryggis mælt með því að sjúklingar með HIV og ónæmi fyrir integrasaflokki taki Tivicay með mat (sjá kafla 4.2).

Heildaraðgengi dolutegravírs hefur ekki verið metið.

Dreifing

Samkvæmt in vitro gögnum er próteinbinding dolutegravírs í plasma hjá mönnum veruleg (>99%). Dreifingarrúmmál er 17 l til 20 l hjá HIV-smituðum sjúklingum, samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum. Próteinbinding dolutegravírs í plasma er óháð þéttni dolutegravírs. Hlutföll heildargeislavirkni í blóði og geislavirkni tengdri plasmaþéttni lyfs í blóði voru að meðaltali á milli 0,441 til 0,535 sem bendir til lágmarkstengsla geislavirkni og blóðfrumuþátta. Hlutfall óbundins dolutegravírs í plasma hækkar við lága albúmínþéttni í sermi (<35 g/l) eins og kemur fram hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi.

Dolutegravír er til staðar í heila-mænuvökva. Hjá 13 einstaklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og voru á stöðugri meðferðaráætlun með dolutegravíri og abacavíri/lamivúdíni, var þéttni dolutegravírs í heila-mænuvökva að meðaltali 18 mg/ml (svipuð og þéttni óbundins lyfs í plasma og yfir IC50).

Dolutegravír er til staðar í kynfærum kvenna og karla. AUC í legháls- leggangavökva, leghálsvef og leggangavef var við jafnvægi, 6-10% af samsvarandi plasmaþéttni. AUC í sæði var 7% og í endaþarmsvef 17% af samsvarandi plasmaþéttni við jafnvægi.

Umbrot

Umbrot dolutegravírs eru aðallega með samtengingu við glúkúróníð fyrir tilstilli UGT1A1 og að litlu leyti CYP3A. Dolutegravír er aðalefnið sem finnst í blóðrás; brotthvarf óbreytts efnis um nýru er lítið (<1% af skammti). Fimmtíuogþrjú prósent af heildarskammti til inntöku er skilinn út óbreyttur í hægðum. Ekki er vitað hvort þetta er allt eða að hluta ófrásogað virkt efni eða útskilnaður á glúkúróníðsamtenginu með galli, sem getur brotnað niður og myndað upphaflega lyfið í þörmum. Þrjátíuogtvö prósent af heildarskammti til inntöku eru skilin út í þvagi, sem eterglúkúróníð dolutegravírs (18,9% af heildarskammti), N-alkýlsvipt umbrotsefni (3,6% af heildarskammti) og umbrotsefni myndað með oxun við benzýlkolefnið (3,0% af heildarskammti).

Milliverkanir lyfja

In vitro sýndi dolutegravír engin eða lítil bein hindrandi áhrif (IC50>50 μM) á cýtókróm P450 ensímin (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, úridín tvífosfat glúkúrónósýl transferasa (UGT)1A1 eða UGT2B7, eða flutningspróteinin Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 eða MRP4. In vitro virkjaði dolutegravír ekki CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4. Samkvæmt þessum upplýsingum er ekki búist við að dolutegravír hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni helstu ensíma eða flutningspróteina (sjá kafla 4.5).

In vitro var dolutegravír ekki hvarfefni OATP 1B1, OATP 1B3 eða OCT 1 hjá mönnum.

Brotthvarf

Lokahelmingunartími dolutegravírs er ̴14 klst. Úthreinsun eftir inntöku (CL/F) er u.þ.b. 1 l/klst. hjá HIV-smituðum sjúklingum samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Línulegt/ólínulegt samband

Línulegt samband lyfjahvarfa dolutegravírs er háð skammti og lyfjaformi. Eftir inntöku taflna eru lyfjahvörf dolutegravírs almennt ekki línuleg, útsetning í plasma eykst minna en í hlutfalli við skammta frá 2 til 100 mg; aukning í útsetningu fyrir dolutegravíri virðist hins vegar vera í hlutfalli við skammtahækkun á bilinu frá 25 mg til 50 mg fyrir töflurnar. Við gjöf 50 mg tvisvar á dag u.þ.b. tvöfaldaðist útsetningin á 24 klst. miðað við gjöf 50 mg einu sinni á dag.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í slembaðri rannsókn með mismunandi skömmtum hjá HIV-1-smituðum einstaklingum með dolutegravíri einu saman (ING111521) kom fram hröð og skammtaháð veiruhamlandi verkun. Meðalskerðing á HIV-1-RNA var 2,5 log10 á degi 11 fyrir 50 mg skammt. Þessi veiruhamlandi svörun hélst í 3-4 daga eftir töku síðasta skammts hjá 50 mg hópnum.

Lyfjahvarfa-/lyfhrifalíkön með sameinuðum upplýsingum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með integrasaónæmi benda til að aukning skammta úr 50 mg tvisvar á dag í 100 mg tvisvar á dag geti aukið virkni dolutegravírs hjá sjúklingum með integrasaónæmi og takmarkaða meðferðarmöguleika vegna langt gengins fjölflokkaónæmis. Áætlað var að hlutfall þeirra sem svara (HIV-1-RNA

<50 eintök/ml) hækkaði í u.þ.b. 4-18% hjá einstaklingum með Q148 + 2 afleiddar stökkbreytingar frá G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Þótt niðurstöður samkvæmt þessum líkönum hafi ekki verið staðfestar í klínískum rannsóknum má íhuga þennan stóra skammt þegar Q148 + 2 afleiddar stökkbreytingar frá G140A/C/S, E138A/K/T, L74I eru til staðar hjá sjúklingum með takmarkaða heildarmeðferðarmöguleika vegna langt gengins fjölflokkaónæmis. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um öryggi eða verkun 100 mg tvisvar á dag. Meðferð með atazanavíri samhliða eykur verulega

útsetningu fyrir dolutegravíri og skal ekki notuð með þessum stóra skammti þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi þeirrar útsetningar fyrir dolutegravíri sem þannig fæst.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum dolutegravírs hjá 10 HIV-1-smituðum unglingum (12 ára til <18 ára) sem fengið höfðu meðferð áður, reyndist notkun Tivicay 50 mg einu sinni á dag gefa sambærilega útsetningu fyrir dolutegravíri og hjá fullorðnum sem fengu Tivicay 50 mg til inntöku einu sinni á dag. Lyfjahvörf voru metin hjá 11 börnum 6 til 12 ára og sýndu að við gjöf 25 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem vega a.m.k. 20 kg og við gjöf 35 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem vega a.m.k. 30 kg að útsetning fyrir dolutegravíri er sambærileg og hjá fullorðnum. Auk þess sýndi greining á lyfjahvörfum með lyfjahvarfalíkani og -hermi að útsetning við skammta Tivicay sem byggjast á þyngd (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) hjá börnum a.m.k. 6 ára sem vega a.m.k. 15 kg er sambærileg útsetningu hjá fullorðnum (50 mg) við minnsta þyngdarbil sem er 15 til <20 kg sem samsvarar 20 mg daglega.

Aldraðir

Samkvæmt þýðisgreining á lyfjahvörfum dolutegravírs með notkun gagna frá HIV-1-smituðum fullorðnum hafði aldur engin áhrif af klínískri þýðingu á útsetningu fyrir dolutegravíri.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá einstaklingum >65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Úthreinsun óbreytts virks efnis um nýru skiptir litlu máli fyrir brotthvarf dolutegravírs. Rannsókn á lyfjahvörfum dolutegravírs var gerð hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín) sem paraðir voru við heilbrigða einstaklinga. Útsetning fyrir dolutegravíri minnkaði um u.þ.b. 40% hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Verkunarháttur skerðingarinnar er ekki þekktur. Ekki er talin þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Notkun Tivicay hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum í skilun.

Skert lifrarstarfsemi

Umbrot og brotthvarf dolutegravírs fara aðallega fram í lifur. Stakur 50 mg skammtur af dolutegravíri var gefinn 8 einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) sem paraðir voru við 8 fullorðna heilbrigða einstaklinga til samanburðar. Þó heildarþéttni dolutegravírs í plasma væri svipuð reyndist útsetning fyrir óbundnu dolutegravíri 1,5-2 falt meiri hjá einstaklingum með miðlungmikla skerðingu á lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigðu einstaklingana. Skammtaaðlögun er ekki talin nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Áhrif alvarlegrar skerðingar á lifrarstarfsemi á lyfjahvörf Tivicay hafa ekki verið rannsökuð.

Fjölbreytileiki tengdur lyfjaumbrotsensímum

Engar vísbendingar eru um að algengur fjölbreytileiki tengdur lyfjaumbrotsensímum valdi breytingum á lyfjahvörfum dolutegravírs, sem hafa klíníska þýðingu. Í safngreiningu með lyfjaerfðafræðilegum sýnum sem safnað var úr klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum, voru einstaklingar með arfgerðir UGT1A1 (n=7) sem tengjast slökum dolutegravír umbrotum með 32% minni úthreinsun dolutegravírs og 46% hærra AUC samanborið við einstaklinga með arfgerðir sem tengjast eðlilegum umbrotum fyrir tilstilli UGT1A1 (n=4).

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr safni gagna um lyfjahvörf úr rannsóknum á stigum IIb og III hjá fullorðnum komu ekki fram nein áhrif tengd kyni á útsetningu fyrir dolutegravíri er höfðu klíníska þýðingu.

Kynþáttur

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr safni gagna um lyfjahvörf úr rannsóknum á stigum IIb og III hjá fullorðnum komu ekki fram nein áhrif tengd kynþætti á útsetningu fyrir dolutegravíri er höfðu klíníska

þýðingu. Lyfjahvörf dolutegravírs eftir stakan skammt til inntöku virðast svipuð hjá japönskum einstaklingum og þau sem komu fram hjá einstaklingum á Vesturlöndum (Bandaríkin).

Samhliða sýking af lifrarbólgu B eða C

Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti til að samhliða sýking af lifrarbólguveiru C hefði engin áhrif af klínískri þýðingu á útsetningu fyrir dolutegravíri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B.

5.3Forklínískar upplýsingar

Dolutegravír hafði hvorki stökkbreytandi né litningasundrandi áhrif í prófunum in vitro á bakteríum og ræktuðum spendýrafrumum og örkjarnaprófum hjá nagdýrum in vivo. Dolutegravír var ekki krabbameinsvaldandi í langtímarannsóknum hjá músum og rottum.

Dolutegravír hafði hvorki áhrif á frjósemi karl- eða kvenrotta í skömmtum allt að 1000 mg/kg/dag, hæsti skammtur sem prófaður var (24 sinnum útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum miðað við AUC).

Gjöf dolutegravírs til inntöku hjá rottum með fangi, í skömmtum allt að 1.000 mg/kg á dag frá degi 6 til 17 á meðgöngu, hafði ekki eiturverkanir á meðgöngu, eiturverkanir á þroska eða vansköpunarvaldandi áhrif (27 til 50 sinnum útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum miðað við AUC).

Gjöf dolutegravírs til inntöku hjá kanínum með fangi, í skömmtum allt að 1000 mg/kg á dag, frá degi 6 til 18 á meðgöngu, hafði ekki eiturverkanir á þroska eða vansköpunarvaldandi áhrif (0,40 sinnum útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum miðað við AUC). Eiturverkanir á móður (minni neysla fæðu, litlar/engar hægðir/þvag, skert þyngdaraukning) komu fram hjá kanínum við 1000 mg/kg (0,40 sinnum útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum miðað við AUC).

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum sem voru enn á spena og fengu dolutegravír

75 mg/kg/dag urðu tvö dauðsföll. Við meðferð á spenatímabilinu var meðalþyngdaraukning minni hjá þessum hóp og minnkunin var viðvarandi alla rannsóknina hjá kvendýrum eftir spenatímabilið. Altæk útsetning fyrir dolutegravíri við þennan skammt (byggt á AUC) var ~17-20-falt hærri en hjá mönnum við ráðlagða útsetningu hjá börnum. Ekki var um að ræða önnur marklíffæri hjá ungum rottum en hjá fullorðnum rottum. Í rannsókn á þroska fyrir/eftir fæðingu hjá rottum kom fram að líkamsþyngd minnkaði hjá ungviði í þroska meðan á mjólkurgjöf stóð við skammta sem höfðu eiturverkun á móður (u.þ.b. 27-föld útsetning hjá mönnum við ráðlagða hámarksskammta).

Áhrif daglegrar meðferðar í langan tíma með stórum skömmtum af dolutegravíri hafa verið metin í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta til inntöku hjá rottum (allt að 26 vikur) og hjá öpum (allt að 38 vikur). Helstu áhrif dolutegravírs voru óþol eða erting í meltingarvegi hjá rottum við skammta sem gáfu altæka útsetningu sem var 21 sinni útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum miðað við AUC og 0,82 sinnum hjá öpum. Vegna óþols í meltingarvegi sem talið er vera vegna staðbundinnar gjafar virks efnis eru mælikvarðarnir mg/kg eða mg/m2 viðeigandi til að meta öryggismörk fyrir þessar eiturverkanir. Óþol í meltingarvegi kom fram hjá öpum við skammt sem jafngildir 15 sinnum skammti hjá mönnum í mg/kg (miðað við 50 kg mann) og 5 sinnum skammti hjá mönnum í mg/m2 fyrir klínískan skammt 50 mg tvisvar á dag.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mannitól (E421) Örkristallaður sellulósi

Póvídón K29/32

Natríumsterkjuglýkólat

Natríumsterýlfúmarat

Töfluhúð

Pólývínýlalkóhól- að hluta vatnsrofið

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól

Talkúm

Gult járnoxíð (E172) (fyrir 25 mg og 50 mg töflur)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Tivicay 10 mg og 25 mg filmuhúðaðar töflur 3 ár

Tivicay 50 mg filmuhúðaðar töflur 2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Tivicay 10 mg filmuhúðaðar töflur

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið glasið vel lokað. Ekki fjarlægja þurrkhylkið.

Tivicay 25 mg og 50 mg filmuhúðaðar töflur

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE glös, lokuð með pólýprópýlen skrúftöppum með barnaöryggi, með pólýetýlen hitainnsiglislagi. Glösin innihalda 30 eða 90 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

Tivicay 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hvert glas inniheldur þurrkhylki.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. janúar 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf