Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Triumeq (abacavir sulfate / dolutegravir sodium...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR13

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTriumeq
ATC-kóðiJ05AR13
Efniabacavir sulfate / dolutegravir sodium / lamivudine
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg af dolutegravíri (sem natríum), 600 mg af abacavíri (sem súlfat) og 300 mg af lamivúdíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Fjólubláar, tvíkúptar, filmuhúðaðar, sporöskjulaga töflur, u.þ.b. 22 x 11 mm, með ígreyptri áletrun „572 Trı“ á annarri hlið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Triumeq er ætlað til meðferðar við HIV-sýkingu (Human Immunodeficiency Virus) hjá fullorðnum og unglingum eldri en 12 ára sem vega a.m.k. 40 kg að þyngd (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Áður en meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin skal skima fyrir HLA-B*5701- samsætunni hjá sérhverjum HIV-sjúklingi, óháð kynþætti (sjá kafla 4.4). Ekki skal nota abacavír hjá sjúklingum sem vitað er að bera HLA-B*5701-samsætuna.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal ávísað af sérfræðingi í smitsjúkdómum, sem hefur reynslu af meðferð HIV-sýkingar.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar (sem vega a.m.k. 40 kg)

Ráðlagður skammtur af Triumeq hjá fullorðnum og unglingum er ein tafla einu sinni á dag.

Triumeq skal ekki gefa fullorðnum eða unglingum sem vega innan við 40 kg þar sem lyfjaformið býður ekki upp á minnkun skammta.

Triumeq inniheldur þrjú virk efni í sömu töflunni og skal því ekki ávísað sjúklingum sem þarfnast skammtaaðlögunar. Sérlyf sem innihalda dolutegravír, abacavír og lamivúdín hvert í sínu lagi eru til fyrir þau tilvik þar sem hætta þarf meðferð eða aðlaga þarf skammt af einu virku efnanna. Í slíkum tilvikum er læknum vísað á upplýsingar um þessi lyf.

Skammtar sem gleymast

Ef sjúklingur gleymir að taka skammt af Triumeq, skal hann taka Triumeq eins fljótt og hægt er, að því tilskildu að ekki séu innan við 4 klst. þar til taka skal næsta skammt. Ef taka á næsta skammt innan

4 klst. skal sjúklingurinn ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur einfaldlega halda áfram samkvæmt venjulegri skammtaáætlun.

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns hjá sjúklingum 65 ára og eldri. Engar vísbendingar eru um að nota þurfi annan skammt hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Mælt er með sérstakri aðgát hjá sjúklingum í þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga svo sem skertrar nýrnastarfsemi og breytinga á blóðfræðilegum þáttum.

Skert nýrnastarfsemi

Triumeq er ekki ráðlagt til notkunar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín (sjá kafla 5.2)

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, því er notkun Triumeq ekki ráðlögð nema hún sé talin nauðsynleg. Hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5-6) er þörf á nákvæmu eftirliti ásamt reglulegum mælingum á plasmaþéttni abacavírs ef mögulegt er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Triumeq hjá börnum yngri en 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Triumeq má taka með eða án matar (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir dolutegravíri, abacavíri eða lamivúdíni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjá kafla 4.4 og 4.8.

Samtímis notkun dófetilíðs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

HIV smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ofnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.8)

Hætta á ofnæmisviðbrögðum tengist bæði abacavíri og dolutegravíri (sjá kafla 4.8) og einkenni geta verið þau sömu svo sem hiti og/eða útbrot með öðrum einkennum sem benda til þess að mörg líffæri eigi hlut að máli. Ekki er hægt að meta með klínískum aðferðum hvort ofnæmisviðbrögð af völdum Triumeq séu af völdum abacavírs eða dolutegravírs. Ofnæmisviðbrögð hafa oftar komið fram við notkun abacavírs, sum lífshættuleg og mjög sjaldan banvæn ef þau voru ekki meðhöndluð á viðeigandi hátt. Hætta á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri er mikil hjá sjúklingum sem greinast með HLA-B*5701-samsætuna. Hins vegar hefur verið greint frá lágri tíðni ofnæmisviðbragða við abacavíri hjá sjúklingum sem ekki hafa þessa samsætu.

Eftirfarandi atriðum skal því alltaf vera fylgt:

-Alltaf skal staðfesta hvort HLA-B*5701 samsætan sé til staðar áður en meðferð er hafin.

-Aldrei má hefja meðferð með Triumeq hjá sjúklingum sem eru með HLA-B*5701 samsætuna eða hjá sjúklingum sem ekki eru með HLA-B*5701 samsætuna en hafa fengið ofnæmisviðbrögð sem talin eru tengjast abacavíri eða meðferð sem abacavír var hluti af.

-Stöðva verður meðferð með Triumeq án tafar, jafnvel þó HLA-B*5701-samsætan sé ekki til staðar, ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum. Ef tefst að hætta meðferð með Triumeq eftir að ofnæmi er farið að koma fram getur það valdið skyndilegum og lífshættulegum viðbrögðum. Hafa skal eftirlit með klínísku ástandi, þ.m.t. lifrar amínótransferösum og bilírúbíni.

-Þegar meðferð með Triumeq hefur verið hætt vegna gruns um ofnæmisviðbrögð má aldrei hefja meðferð að nýju með Triumeq eða einhverju öðru lyfi sem inniheldur abacavír eða dolutegravír.

-Ef meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða sem talin eru við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

-Til að forðast að notkun abacavírs eða dolutegravírs sé hafin að nýju, skal gefa sjúklingum sem grunur leikur á að hafi fengið ofnæmisviðbrögð fyrirmæli um að farga því sem eftir er af Triumeq töflunum.

Klínísk lýsing á ofnæmisviðbrögðum

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum hjá <1% sjúklinga sem fengu meðferð með dolutegravíri í klínískum rannsóknum og voru einkennin útbrot, almenn einkenni og stundum starfstruflun í líffærum, þ.m.t. alvarleg viðbrögð í lifur.

Einkenni ofnæmisviðbragða við abacavíri eru vel þekkt úr klínískum rannsóknum og við eftirfylgni eftir að lyfið kom á markað. Einkenni komu yfirleitt fram á fyrstu sex vikunum (miðgildi tíma þar til þau komu fram var 11 dagar) eftir að meðferð með abacavíri var hafin, þó þessi viðbrögð geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur.

Næstum öllum ofnæmisviðbrögðum við abacavíri fylgja hiti og/eða útbrot. Öðrum einkennum sem komið hafa fram sem hluti ofnæmisviðbragða við abacavíri er lýst nákvæmlega í kafla 4.8 (Lýsing á völdum aukaverkunum), þ.m.t. einkenni frá öndunarfærum og meltingarfærum, sem geta leitt til

þess að ofnæmi sé ranglega greint sem öndunarfærasjúkdómur (lungnabólga, berkjubólga, hálsbólga) eða maga- og þarmabólga. Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg. Þessi einkenni hverfa venjulega þegar meðferð með abacavíri er hætt.

Mjög sjaldan hafa sjúklingar sem hætt hafa notkun abacavírs af öðrum ástæðum en vegna einkenna ofnæmisviðbragða einnig fengið lífshættuleg viðbrögð innan klukkustunda eftir að meðferð með abacavíri er hafin að nýju (sjá kafla 4.8 Lýsing á völdum aukaverkunum). Í slíkum tilvikum verður að hefja meðferð með abacavíri að nýju í umhverfi þar sem læknishjálp er aðgengileg.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra

leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitum og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Triumeq hafa ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Triumeq er ekki ætlað sjúklingum með miðlungs mikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjá sjúklingum með undirliggjandi skerðingu á lifrarstarfsemi, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og skal hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef merki eru um versnun lifrarsjúkdóma hjá þessum sjúklingum skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta henni.

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru í samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Triumeq inniheldur lamivúdín, sem er virkt gegn lifrarbólgu B. Abacavír og dolutegravír hafa ekki slíka virkni. Einlyfjameðferð með lamivúdíni er yfirleitt ekki talin fullnægjandi við lifrarbólgu B, þar sem hætta á myndun ónæmis lifrarbólgu B er mikil. Ef Triumeq er notað hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B er yfirleitt þörf fyrir frekari veirulyfjameðferð. Vísað er í leiðbeiningar um meðferð.

Ef meðferð með Triumeq er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B, er reglulegt eftirlit með lifrarprófum og merkjum um eftirmyndun HBV ráðlagt, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýkóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þörf krefur. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Hækkanir á lifrarprófum, sem benda til ónæmisendurvirkjunarheilkennis, komu fram hjá sumum sjúklingum sem einnig voru sýktir af lifrarbólgu B og/eða C í upphafi meðferðar með dolutegravíri. Mælt er með eftirliti lifrarprófa hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B og/eða C. (Sjá

„Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C“ fyrr í þessum kafla og einnig kafla 4.8).

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar.

Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Hjartadrep

Áhorfsrannsóknir hafa sýnt tengsl milli hjartadreps og notkunar abacavírs. Aðallega voru rannsakaðir sjúklingar sem áður höfðu fengið retróveirulyfjameðferð. Niðurstöður úr klínískum prófunum sýndu örfá tilvik hjartadreps og ekki var hægt að útiloka smávægilega aukna áhættu. Yfir heildina er nokkuð ósamræmi milli fyrirliggjandi niðurstaðna frá áhorfshópum og frá slembuðum rannsóknum þannig að hvorki er hægt að staðfesta né hafna orsakatengslum milli abacavírmeðferðar og hættunnar á hjartadrepi. Ekki hefur enn fundist líffræðilegur verkunarmáti sem skýrt getur hættuna á hjartadrepi. Þegar Triumeq er ávísað skal grípa til aðgerða til að reyna að lágmarka alla þá áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og of háa fitu í blóði).

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, bisfosfónata, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Tækifærissýkingar

Benda skal sjúklingum á að Triumeq sem og önnur retróveirulyf lækna ekki HIV-sýkingu og að þeir geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar skulu þess vegna vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun á þessum HIV-tengdu sjúkdómum.

Lyfjaónæmi

Þar sem ráðlagður skammtur af dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag hjá sjúklingum með ónæmi fyrir integrasahemlum, er notkun Triumeq ekki ráðlögð hjá sjúklingum með ónæmi fyrir integrasahemlum.

Milliverkanir lyfja

Þar sem ráðlagður skammtur af dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag við notkun samhliða efavírenzi (án örvaðra próteasahemla), nevírapíni, rífampicíni, tipranavíri/rítónavíri, karbamazepíni, fenýtóíni, fenóbarbitali og jóhannesarjurt, er notkun Triumeq ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem taka þessi lyf (sjá kafla 4.5).

Triumeq skal ekki gefa samtímis sýrubindandi lyfjum sem innihalda fjölgildar katjónir. Ráðlagt er að gefa Triumeq 2 klst. á undan eða 6 klst. á eftir þessum lyfjum (sjá kafla 4.5).

Ráðlagt er að gefa Triumeq 2 klst. á undan eða 6 klst. á eftir bætiefnum sem innihalda kalsíum eða járn (sjá kafla 4.5).

Dolutegravír eykur þéttni metformíns. Íhuga skal aðlögun metformínskammta þegar byrjað og hætt er að nota dolutegravír samhliða metformíni, til að viðhalda blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.5). Metformín hverfur brott um nýru og því er mikilvægt að hafa eftirlit með nýrnastarfsemi þegar dolutegravír er notað samhliða. Þessi samsetning getur aukið hættu á mjólkusýrublóðsýringu hjá sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi (stig 3a kreatínínúthreinsun [CrCl] 45– 59 ml/mín.) og því ráðlagt að gæta varúðar. Íhuga skal vandlega að minnka metformínskammtinn.

Samhliða notkun lamivúdíns og cladribíns er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Triumeq skal ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda dolutegravír, abacavír, lamivúdín eða emtricítabín.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Triumeq inniheldur dolutegravír, abacavír og lamivúdín, því geta allar milliverkanir sem fundist hafa hjá þessum lyfjum hverju fyrir sig haft þýðingu fyrir Triumeq. Ekki er búist við neinum milliverkunum er hafa klíníska þýðingu á milli dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns

Dolutegravír hverfur brott aðallega með umbrotum fyrir tilstilli UGT1A1. Dolutegravír er einnig hvarfefni UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp, og BCRP. Samtímisgjöf Triumeq og annarra lyfja sem hindra UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, og/eða P-gp, geta því hækkað þéttni dolutegravírs í plasma. Lyf sem örva þessi ensím eða ferjur geta lækkað þéttni dolutegravírs í plasma og minnkað læknandi áhrif dolutegravírs (sjá Töflu 1).

Sum sýrubindandi lyf skerða frásog dolutegravírs (sjá Töflu 1).

Abacavír er umbrotið af UDP-glúkúrónýltransferasaensímum (UGT-ensímum) og alkóhóldehýdrógenasa; gjöf samhliða UGT-ensímörvum eða -hemlum eða efnasamböndum sem hverfa brott fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa, gæti breytt útsetningu fyrir abacavíri.

Lamivúdín er hreinsað út um nýru. Virk nýrnaseyting á lamivúdíni í þvag verður fyrir tilstilli lífrænu katjónaferjunnar (OCT2) og fjöllyfja- og eiturútpressunarferja (multidrug and toxin extrusion transporters) (MATE1 og MATE2-K). Gjöf lamivúdíns samhliða hemlum á ferjur fyrir lífrænar katjónir (OCT) og hemlum á fjöllyfja- og eiturútpressunar ferjur (MATE) gæti aukið útsetningu fyrir lamivúdíni. Dolutegravír er OCT2 og MATE1 hemill en þéttni lamivúdíns var hins vegar svipuð með og án samtímisgjafar dolutegravírs samkvæmt víxlgreiningu á rannsóknum, sem bendir til að dolutegravír hafi engin áhrif á útsetningu fyrir lamivúdíni in vivo.

Abacavír og lamivúdín umbrotna ekki marktækt fyrir tilstilli CYP ensíma.

Áhrif dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns á lyfjahvörf annarra lyfja

In vivo hafði dolutegravír ekki áhrif á mídazólam, CYP3A4 könnunarefni. Samkvæmt in vivo og/eða in vitro gögnum er ekki búist við að dolutegravír hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni helstu ensíma eða ferja svo sem CYP3A4, CYP2C9 og P-gp (sjá nánari upplýsingar í kafla 5.2).

In vitro hindraði dolutegravír ferjurnar OCT2 og MATE1 í nýrum. In vivo minnkaði kreatínínúthreinsun hjá sjúklingum um 10-14% (seytti hlutinn er háður flutningi með OCT2 og MATE-1). In vivo getur dolutegravír aukið plasmaþéttni lyfja sem eru háð OCT2 eða MATE-1 (t.d. dófetilíðs, metformíns) (sjá töflu 1 og kafla 4.3).

In vitro hindraði dolutegravír upptöku lífrænu anjónaferjanna OAT1 og OAT3 í nýrum. Miðað við skort á áhrifum in vivo, á lyfjahvörf OAT hvarfefnisins tenófovírs er hindrun OAT1 in vivo ólíkleg. Hindrun á OAT3 hefur ekki verið rannsökuð in vivo. Dolutegravír getur aukið plasmaþéttni lyfja með útskilnað sem er háður OAT3.

Abacavír og lamivúdín hindra hvorki né örva CYP ensím (svo sem CYP 3A4, CYP 2C9 eða CYP 2D6). In vitro gögn benda til þess að ekki sé hægt að útiloka að abacavír hindri P-gp og BCRP í þörmum. Lamivúdín hindraði OCT1 og OCT2 in vitro.

Staðfestar og fræðilega mögulegar milliverkanir valinna retróveirulyfja og annarra lyfja eru taldar upp í töflu 1.

Milliverkanatafla

Milliverkanir á milli dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflu 1 (aukning er sýnd sem „↑“, skerðing sem „↓“, engin breyting sem „↔“, flatarmál undir þéttnitímaferli sem „AUC“ og hámarksþéttni sem „Cmax“). Ekki skal líta á töfluna sem tæmandi en hún er einkennandi fyrir þá flokka sem rannsakaðir voru.

Tafla 1: Milliverkanir lyfja

 

 

 

 

 

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

Retróveirulyf

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

 

Etravírín (án örvaðra

Dolutegravír

Etravírín (án örvaðra próteasahemla)

próteasahemla)/Dolutegravír

AUC 71%

lækkar þéttni dolutegravírs í plasma. Þar

 

Cmax 52%

sem ráðlagður skammtur af dolutegravíri

 

C 88%

er 50 mg tvisvar á dag, hjá sjúklingum

 

 

sem taka etravírín án örvaðra

 

Etravírín

próteasahemla, er ekki mælt með notkun

 

(örvun UGT1A1 og

Triumeq hjá sjúklingum sem taka

 

etravírín án þess að atazanavír/rítónavír,

 

CYP3A ensíma)

 

darúnavír/rítónavír eða

 

 

 

 

lópínavír/rítónavír séu notuð samhliða

 

 

(sjá nánar aftar í töflunni).

Lópínavír+rítónavír+etravírín/

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Dolutegravír

AUC 11%

 

 

Cmax 7%

 

 

C 28%

 

 

Lópínavír

 

 

Rítónavír

 

 

Etravírín

 

Darúnavír+rítónavír+etravírín/

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Dolutegravír

AUC 25%

 

 

Cmax 12%

 

 

C 36%

 

 

Darúnavír

 

 

Rítónavír

 

 

Etravírín

 

Efavírenz/Dolutegravír

Dolutegravír

Þar sem skammtur dolutegravírs er 50

 

AUC 57%

mg tvisvar á dag við notkun samhliða

 

Cmax 39%

efavírenz, er gjöf efavírenz ásamt

 

C 75%

Triumeq ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

 

Efavírenz

 

 

(eldri samanburður)

 

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Nevírapín/Dolutegravír

Dolutegravír

Samtímis gjöf nevírapíns getur lækkað

 

(Ekki verið rannsakað,

þéttni dolutegravírs í plasma vegna

 

 

ensímörvunar og hefur ekki verið

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

 

gert ráð fyrir svipaðri

rannsökuð. Áhrif nevírapíns á útsetningu

 

minnkun í útsetningu og

fyrir dolutegravíri eru líklega svipuð eða

 

kemur fram með

minni en fyrir efavírenz. Þar sem

 

efavírenzi vegna örvunar)

skammtur dolutegravírs er 50 mg tvisvar

 

 

á dag við notkun samhliða nevírapíni, er

 

 

gjöf nevírapíns ásamt Triumeq ekki

 

 

ráðlögð.

Rilpivírín

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 12%

 

 

Cmax 13%

 

 

Cτ 22%

 

 

Rilpívírín

 

Núkleósíðabakritahemlar

 

 

Tenofóvír

Dolutegravír

Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar

 

AUC 1%

Triumeq er gefið ásamt

 

Cmax 3%

núkleósíðabakritahemlum.

 

Cτ 8%

 

 

Tenofóvír

 

Emtricítabín, dídanósín,

Milliverkun ekki

Ekki er ráðlagt að nota Triumeq ásamt

stavúdín, zídóvúdín.

lyfjum sem innihalda emtricítabín, þar

rannsökuð

 

sem bæði lamivúdín (í Triumeq) og

 

 

 

 

emtricítabín eru cýtidínhliðstæður (þ.e.

 

 

hætta á innanfrumumilliverkunum (sjá

 

 

kafla 4.4))

Próteasahemlar

 

 

Atazanavír/Dolutegravír

Dolutegravir

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 91%

 

 

Cmax 50%

 

 

C 180%

 

 

Atazanavír

 

 

(eldri samanburður)

 

 

(hindrun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Atazanavír+ rítónavír/

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Dolutegravír

AUC 62%

 

 

Cmax 34%

 

 

C 121%

 

 

Atazanavír

 

 

Rítónavír

 

Tipranavír+rítónavír/

Dolutegravír

Þar sem ráðlagður skammtur af

Dolutegravír

AUC 59%

dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag við

 

Cmax 47%

gjöf samtímis tipranavíri/rítónavíri, er

 

C 76%

gjöf tipranavírs/rítónavírs ásamt

 

 

Triumeq ekki ráðlögð.

 

Tipranavír

 

 

Rítónavír

 

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Fosamprenavír+rítónavír/

Dolutegravír

Fosamprenavír/rítónavír lækkar þéttni

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

Dolutegravír

AUC 35%

dolutegravírs, en samkvæmt

 

Cmax 24%

takmörkuðum upplýsingum skerti það

 

C 49%

ekki verkun í III. stigs rannsóknum. Ekki

 

 

þörf á skammtaaðlögun.

 

Fosamprenavír

 

 

Rítónavír

 

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Nelfinavír/Dolutegravír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

(Ekki rannsakað)

 

Lópínavír+rítónavír/

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Dolutegravír

AUC 4%

 

 

Cmax 0%

 

 

C24 6%

 

 

Lopinavír

 

 

Rítónavír

 

Darúnavír+rítónavír/

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Dolutegravír

AUC 22%

 

 

Cmax 11%

 

 

C 38%

 

 

Darúnavír

 

 

Rítónavír

 

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Önnur veirulyf

 

 

Telaprevír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 25%

 

 

Cmax 19%

 

 

Cτ 37%

 

 

Telaprevír

 

 

(eldri samanburður)

 

 

(hindrun CYP3A ensíma)

 

Boceprevír

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 7%

 

 

Cmax 5%

 

 

Cτ 8%

 

 

Boceprevír

 

 

(eldri samanburður)

 

Daclatasvír/Dolutegravír

Dolutegravír

Daclatasvír breytti ekki þéttni

 

AUC 33%

dolutegravírs í plasma að því marki að

 

Cmax 29%

það hefði klíníska þýðingu. Dolutegravír

 

C 45%

breytti ekki plasmaþéttni daclatasvírs.

 

Daclatasvír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

Sýkingalyf

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól

Milliverkun ekki

Ekki þörf á aðlögun skammta af

(Co-trimoxazól)/Abacavír

rannsökuð.

Triumeq nema sjúklingur sé með skerta

 

 

nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Trímetóprím/súlfametoxazól

Lamivúdín:

 

(Co-trimoxazól)/Lamivúdín

AUC 43%

 

(160mg/800mg einu sinni á dag

Cmax 7%

 

í 5 daga/300mg stakur

 

 

skammtur)

Trímetóprím:

 

 

AUC

 

 

Súlfametoxazól:

 

 

AUC

 

 

(hindrun lífrænnar

 

 

katjónaferju)

 

Lyf gegn mýkóbakteríum

 

 

Rífampicín/Dolutegravír

Dolutegravír

Þar sem skammtur dolutegravírs er 50

 

AUC 54%

mg tvisvar á dag við notkun samhliða

 

Cmax 43%

rífampicíni, er gjöf rífampicíns ásamt

 

C 72%

Triumeq ekki ráðlögð.

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Rífabútín

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 5%

 

 

Cmax 16%

 

 

Cτ 30%

 

 

(örvun UGT1A1 og

 

 

CYP3A ensíma)

 

Krampaleysandi lyf

 

 

Karbamazepine/Dolutegravír

Dolutegravír

Þar sem ráðlagður skammtur af

 

AUC 49%

dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag, við

 

Cmax 33%

gjöf samhliða karbamazepíni, er ekki

 

C 73%

ráðlagt að nota fasta

 

 

skammtasamsetningu af

 

 

dolutegravíri/abacavíri/lamavúdíni hjá

 

 

sjúklingum sem taka karbamazepín.

Fenóbarbital/Dolutegravír

Dolutegravír

Þar sem ráðlagður skammtur af

Fenýtóín/Dolutegravír

(Ekki rannsakað, búist við

dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag, við

Oxkarbazepín/Dolutegravír

lækkun vegna örvunar

gjöf samhliða þessum ensímörvum, er

 

UGT1A1 og CYP3A

ekki ráðlagt að nota fasta

 

ensíma, búist við svipaðri

skammtasamsetningu af

 

skerðingu í útsetningu og

dolutegravíri/abacavíri/lamavúdíni hjá

 

kom fram með

sjúklingum sem nota þessa ensímörva.

 

karbamazepíni)

 

Andhistamín (histamín H2 viðtakablokkar)

 

Ranitidín

Milliverkun ekki

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

rannsökuð.

 

 

Milliverkun af klínískri

 

 

þýðingu ólíkleg.

 

Címetidín

Milliverkun ekki

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

 

rannsökuð.

 

 

Milliverkun af klínískri

 

 

þýðingu ólíkleg.

 

Frumueyðandi lyf

 

 

Cladribín/Lamivúdín

Milliverkun ekki

Samhliða notkun Triumeq og cladribíns

 

rannsökuð

er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

 

In vitro hindrar lamivúdín

 

 

innanfrumu-

 

 

fosfórtengingu á

 

 

cladribíni, sem bendir til

 

 

hugsanlegrar hættu á

 

 

minni virkni cladribíns

 

 

við samhliða notkun við

 

 

klínískar aðstæður. Sumar

 

 

klínískar niðurstöður

 

 

benda einnig til

 

 

mögulegrar milliverkunar

 

 

lamivúdíns og cladribíns.

 

 

 

 

Ópíóíð

 

 

Metadón/Abacavír

Abacavír:

Líklega ekki þörf á aðlögun

(40 til 90mg einu sinni á dag í

AUC

metadónskammta hjá meirihluta

14 daga/600mg stakur

Cmax 35%

sjúklinga; stöku sinnum getur þurft að

skammtur, síðan 600mg tvisvar

 

aðlaga metadónskammtinn.

á dag í 14 daga)

Metadón:

 

 

CL/F 22%

 

Retínóíð

 

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

(t.d. ísótretínóín)

rannsökuð.

upplýsingar til að veita ráðleggingar um

 

 

skammtaaðlögun.

 

Möguleiki á milliverkun

 

 

vegna sameiginlegs

 

 

brotthvarfsferils fyrir

 

 

tilstilli

 

 

alkóhóldehýdrógenasa

 

 

(abacavír).

 

Ýmislegt

 

 

Áfengi

 

 

Etanól/Dolutegravír

Milliverkun ekki

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

Etanól/Lamivúdín

rannsökuð (Hömlun

 

 

alkóhóldehýdrógenasa)

 

Etanól/Abacavír

Abacavír:

 

(0,7 g/kg stakur

AUC 41%

 

skammtur/600mg stakur

Etanól:

 

skammtur)

AUC

 

 

 

 

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

Lyf gegn hjartsláttartruflunum

 

 

Dófetilíð/Dolutegravír

Dófetilíð

Ekki má gefa Triumeq samhliða

 

(Ekki rannsakað, aukning

dófetilíði vegna hugsanlegra

 

hugsanleg vegna

lífshættulegra eiturverkana af völdum

 

hindrunar OCT2 ferju)

hárrar þéttni dófetilíðs (sjá kafla 4.3).

Sýrubindandi lyf og bætiefni

 

 

Sýrubindandi lyf sem innihalda

Dolutegravír

Sýrubindandi lyf sem innihalda

magnesíum/ál/Dolutegravír

AUC 74%

magnesíum/ál skal taka vel aðskilin frá

 

Cmax 72%

gjöf Triumeq (að lágmarki 2 klst. eftir

 

 

eða 6 klst. fyrir).

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Bætiefni sem innihalda

Dolutegravír

Taka skal fjölvítamín og bætiefni sem

kalsíum/Dolutegravír

AUC 39%

innihalda kalsíum eða járn vel aðskilið

 

Cmax 37%

frá gjöf Triumeq (að lágmarki 2 klst.

 

C24 39%

eftir eða 6 klst. fyrir).

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Bætiefni sem innihalda

Dolutegravir

 

járn/Dolutegravír

AUC 54%

 

 

Cmax 57%

 

 

C24 56%

 

 

(Mynda komplexa með

 

 

fjölgildum jónum)

 

Fjölvítamín/Dolutegravír

Dolutegravír

 

 

AUC 33%

 

 

Cmax 35%

 

 

C24 32%

 

Barksterar

 

 

Prednison

Dolutegravír

Ekki þörf á skammtaaðlögun.

 

AUC 11%

 

 

Cmax 6%

 

 

Cτ 17%

 

Lyf, eftir verkunarsviði

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

 

margfeldismeðaltal

 

 

breytingar (%)

 

Sykursýkislyf

 

 

Metformín/Dolutegravír

Metformín

Íhuga skal aðlögun metformínskammta

 

Dolutegravír

þegar byrjað og hætt er að nota

 

Við gjöf samtímis

dolutegravír samhliða metformíni, til að

 

dolutegravíri 50 mg einu

viðhalda blóðsykursstjórnun. Hjá

 

sinni á dag:

sjúklingum með miðlungsskerta

 

Metformín

nýrnastarfsemi skal íhuga aðlögun

 

AUC 79%

metformínskammta við gjöf samtímis

 

Cmax 66%

dolutegravíri, þar sem aukin hætta er á

 

Við gjöf samtímis

mjólkursýrublóðsýringu hjá sjúklingum

 

með miðlungsskerta nýrnastarfsemi,

 

dolutegravíri 50 mg

 

vegna aukinnar þéttni metformíns (sjá

 

tvisvar á dag:

 

kafla 4.4).

 

Metformín

 

 

 

AUC 145 %

 

 

Cmax 111%

 

Náttúrulyf

 

 

Jóhannesarjurt/Dolutegravír

Dolutegravír

Þar sem ráðlagður skammtur af

 

(Ekki rannsakað, búist við

dolutegravíri er 50 mg tvisvar á dag, við

 

lækkun vegna örvunar

gjöf samhliða jóhannesarjurt, er ekki

 

UGT1A1 og CYP3A

ráðlagt að nota fasta

 

ensíma), búist við svipaðri

skammtasamsetningu af

 

skerðingu í útsetningu og

dolutegravíri/abacavíri/lamavúdíni.

 

kom fram með

 

 

karbamazepíni

 

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

 

 

Etinýlestradíól (EE) og

Áhrif dolutegravírs:

Dolutegravír hafði engin áhrif á lyfhrif

Norgestromín

EE

gulbúsörvandi hormóns (LH),

(NGMN))/Dolutegravír

AUC 3%

eggbúsörvandi hormóns (FSH) eða

 

Cmax 1%

prógesteróns. Ekki er þörf á aðlögun

 

 

skammta getnaðarvarnarlyfja til inntöku

 

Áhrif dolutegravírs:

við notkun samhliða Triumeq.

 

NGMN

 

 

AUC 2%

 

 

Cmax 11%

 

Börn

 

 

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Sem almenna reglu, við ákvörðun um notkun retróveirulyfja til meðferðar við HIV-sýkingu hjá barnshafandi konum og þar með til að draga úr hættu á HIV-smiti hjá nýburanum, skal hafa í huga niðurstöður úr dýrarannsóknum sem og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum.

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Triumeq á meðgöngu.

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dolutegravírs hjá barnshafandi konum. Áhrif dolutegravírs á meðgöngu eru ekki þekkt. Miðlungsmiklar upplýsingar um barnshafandi konur sem tóku virku efnin, abacavír og lamivúdín, hvort fyrir sig í samsettri meðferð, benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana (yfir 400 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu).

Umfangsmiklar upplýsingar varðandi lamivúdín (yfir 3000 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu) benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana. Miðlungsmiklar upplýsingar (yfir

600 fæðingar eftir notkun á fyrsta þriðjungi meðgöngu) benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana af völdum abacavírs.

Í dýrarannsóknum á eiturverkunum á æxlun reyndist dolutegravír fara yfir fylgju. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa hvað varðar eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Abacavír og lamivúdín geta hugsanlega hindrað eftirmyndun DNA og abacavír hefur sýnt krabbameinsvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Triumeq skal aðeins notað á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið.

Hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B og eru í meðferð með lyfi sem inniheldur lamivúdín, svo sem Triumeq og verða barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan gæti hugsanlega tekið sig upp þegar meðferð með lamivúdíni er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera

Sýnt hefur verið fram á að hliðstæður núkleósíða og núkleótíða valda ýmsum skemmdum á hvatberum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá truflun á hvatberastarfsemi hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort dolutegravír skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi eiturefnafræðilegar upplýsingar hjá dýrum sýna útskilnað dolutegravírs í mjólk. Hjá mjólkandi rottum sem fengu stakan 50 mg/kg skammt til inntöku 10 dögum eftir fæðingu greindist dolutegravír í mjólk, þéttnin var yfirleitt hærri en í blóði.

Abacavír og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk hjá rottum. Abacavír skilst einnig út í brjóstamjólk kvenna.

Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingar ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi abacavírs og lamivúdíns við gjöf hjá börnum yngri en 3 mánaða.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif dolutegravírs, abacavírs eða lamivúdíns á frjósemi hjá körlum eða konum. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna áhrifa dolutegravírs, abacavírs eða lamivúdíns á frjósemi karl- eða kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Upplýsa skal sjúklinga um að greint hafi verið frá sundli meðan á meðferð með dolutegravíri stendur. Við mat á hæfni sjúklings til aksturs og notkunar véla skal hafa í huga klínískt ástand sjúklingsins og aukaverkanamynstur Triumeq.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Klínískar upplýsingar um öryggi Triumeq eru takmarkaðar. Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá og taldar eru hugsanlega eða líklega tengdar dolutegravíri og abacavír/lamivúdíni [safn upplýsinga frá 679 einstaklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyf áður og fengu þessa samsetningu í klínískum rannsóknum á stigi IIb til IIIb, sjá kafla 5.1], voru ógleði (12%), svefnleysi (7%), sundl (6%) og höfuðverkur (6%).

Margar af aukaverkununum sem taldar eru upp í töflunni hér á eftir (ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti, svefnhöfgi, útbrot) eru algengar hjá sjúklingum með abacavírofnæmi. Því þarf að athuga vandlega hvort um ofnæmisviðbrögð sé að ræða hjá sjúklingum sem fá þessi einkenni (sjá kafla 4.4). Örsjaldan hefur verið greint frá regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju, þar sem ekki var hægt að útiloka abacavírofnæmi. Í slíkum tilvikum skal notkun lyfja sem innihalda abacavír hætt til frambúðar.

Alvarlegustu aukaverkanirnar sem komu fram hjá einstökum sjúklingum og tengdust hugsanlega meðferð með dolutegravíri og abacavír/lamivúdíni voru ofnæmisviðbrögð sem fólu í sér m.a. útbrot og alvarleg áhrif á lifur (sjá kafla 4.4 og Lýsing á völdum aukaverkunum í þessum kafla).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem taldar eru a.m.k. hugsanlega tengdar virkum efnum Triumeq samkvæmt klínískum rannsóknum og reynslu eftir að lyfið kom á markað eru taldar upp í töflu 2 samkvæmt líffærakerfum, líffærum og heildartíðni. Tíðni er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(<1/10.000).

Aukaverkanir sem komu fram við samsetningu dolutegravírs + abacavírs/lamivúdíns í greiningu á safni upplýsinga úr klínískum IIb til IIIb stigs rannsóknum voru almennt í samræmi við aukaverkanamynstur fyrir einstöku virku efnin dolutegravír, abacavír og lamivúdín.

Enginn munur var á alvarleikastigi neinna aukaverkana sem komu fram á milli samsetningarinnar og einstakra virkra efna.

Tafla 2: Tafla yfir aukaverkanir tengdar samsetningu dolutegravírs + abacavírs/lamivúdíns í greiningu á safni upplýsinga úr: klínískum IIb til IIIb stigs rannsóknum; og aukaverkanir við meðferð með abacavíri og lamivúdíni úr klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu eða með dolutegravíri við reynslu eftir markaðssetningu, við notkun ásamt öðrum retróveirulyfjum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

Blóð og eitlar:

 

 

 

Sjaldgæfar:

Daufkyrningafæð1, blóðleysi1, blóðflagnafæð1

Koma örsjaldan fyrir:

einangruð vanmyndun (aplasia) rauðra blóðkorna1

Ónæmiskerfi:

 

 

 

Algengar

ofnæmi (sjá kafla 4.4)

 

 

Sjaldgæfar:

ónæmisendurvirkjunarheilkenni (sjá kafla 4.4)

 

 

Efnaskipti og næring:

 

 

 

Algengar:

lystarleysi1

Sjaldgæfar:

hækkun þríglýseríða í blóði, blóðsykurshækkun

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

mjólkursýrublóðsýring1

Geðræn vandamál:

 

 

 

Mjög algengar:

svefnleysi

 

 

Algengar:

óeðlilegir draumar, þunglyndi, martraðir, svefntruflanir

 

 

Sjaldgæfar:

sjálfsvígshugsanir eða sjálfsvígstilraunir (einkum hjá

 

sjúklingum með sögu um þunglyndi eða geðsjúkdóm)

 

 

Taugakerfi:

 

 

 

Mjög algengar:

höfuðverkur

 

 

Algengar:

sundl, svefndrungi, svefnhöfgi1

Koma örsjaldan fyrir:

Úttaugakvilli1, náladofi1

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

 

 

Algengar:

Hósti1, einkenni frá nefi1

Meltingarfæri:

 

 

 

Mjög algengar:

ógleði, niðurgangur

 

 

Algengar:

uppköst, vindgangur, kviðverkur, verkur ofarlega í kvið,

 

þaninn kviður, óþægindi í kvið, maga-

 

vélindisbakflæðissjúkdómur, meltingartruflanir

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Brisbólga1

Lifur og gall:

 

 

 

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga

 

 

Húð og undirhúð:

 

 

 

Algengar:

útbrot, kláði, hárlos1

Koma örsjaldan fyrir:

regnbogaroðasótt1, Stevens-Johnson-heilkenni1,

 

eitrunardreplos húðþekju1

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

 

 

Algengar:

Liðverkir1,2, vöðvavandamál1 (þar með talið vöðvaverkir2)

Mjög sjaldgæfar:

Rákvöðvalýsa1

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

 

 

Mjög algengar:

þreyta

 

 

Algengar:

þróttleysi, hiti1, lasleiki1

Rannsóknaniðurstöður:

 

 

 

Algengar:

Hækkun kreatínfosfókínasa (CPK), hækkanir

 

alanínamínótransferasa (ALT)/aspartatamínótransferasa

 

(AST)

 

 

Mjög sjaldgæfar:

amýlasahækkun1

1Þessi aukaverkun kom ekki fram í klínískum 3 stigs rannsóknum með Triumeq (dolutegravír + abacavír/lamivúdín) eða dolutegravíri, heldur í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu abacavírs eða lamivúdíns, þegar þau voru notuð ásamt öðrum retróveirulyfjum.

2Þessi aukaverkun kom ekki fram í klínískum 3 stigs rannsóknum með Triumeq (dolutegravír + abacavír/lamivúdín) eða dolutegravíri, heldur eftir markaðssetningu dolutegravírs þegar það var notað ásamt öðrum retróveirulyfjum. Hæsti tíðniflokkur úr

upplýsingum um virku efnin hvert fyrir sig var notaður (þ.e. lamivúdín).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmisviðbrögð

Bæði abacavír og dolutegravír tengjast hættu á ofnæmisviðbrögðum, sem komu oftar fram með abacavíri. Ofnæmisviðbrögð sem komu fram fyrir hvert þessara lyfja (lýst hér á eftir) hafa nokkur sameiginleg algeng einkenni svo sem hita og/eða útbrot og önnur einkenni sem benda til að mörg líffæri eigi hlut að máli. Tími þar til einkenni komu fram var yfirleitt 10-14 dagar, bæði fyrir viðbrögð tengd abacavíri og dolutegravíri, þó viðbrögð við abacavíri geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur. Meðferð með Triumeq skal hætt án tafar ef ekki er hægt að útiloka ofnæmisviðbrögð á klínískum forsendum og aldrei hefja aftur meðferð með Triumeq eða öðrum lyfjum sem innihalda abacavír eða dolutegravír. Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.4 varðandi meðferð sjúklinga ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum við Triumeq.

Ofnæmi fyrir dolutegravíri

Einkenni hafa verið m.a. útbrot, almenn einkenni og stundum starfstruflun í líffærum, þ.m.t. alvarleg viðbrögð í lifur.

Ofnæmi fyrir abacavíri

Einkenni þessara ofnæmisviðbragða eru talin upp hér á eftir. Þau hafa komið fram annaðhvort í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins. Aukaverkanir sem komu fram hjá a.m.k. 10% sjúklinga sem fengu ofnæmisviðbrögð eru feitletraðar.

Næstum allir sjúklingar sem fá ofnæmisviðbrögð fá hita og/eða útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláða) sem hluta heilkennisins, hins vegar hafa viðbrögð komið fram án hita eða útbrota. Önnur lykileinkenni eru m.a. frá meltingarfærum, öndunarfærum eða almenn einkenni svo sem svefnhöfgi og lasleiki.

Húð

Útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláði)

Meltingarfæri

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkur, sár í munni

Öndunarfæri

Mæði, hósti, særindi í hálsi, andnauðarheilkenni hjá fullorðnum

 

(adult respiratory distress syndrome), öndunarbilun

Ýmislegt

Hiti, svefnhöfgi, lasleiki, bjúgur, eitlakvilli, lágþrýstingur, tárubólga,

 

bráðaofnæmi

Taugakerfi/Geðræn vandamál

Höfuðverkur, náladofi

Blóð

Eitilfrumnafæð

Lifur/bris

Hækkun lifrarprófa, lifrarbólga, lifrarbilun

Stoðkerfi

Vöðvaverkir, mjög sjaldan vöðvalýsa, liðverkir, hækkun

 

kreatínfosfókínasa

Þvagfæri

Hækkun kreatíníns, nýrnabilun

Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn.

Ef meðferð með abacavíri er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða. Svipuð viðbrögð hafa einnig sjaldan komið fram eftir að notkun abacavírs er hafin að nýju hjá sjúklingum sem aðeins

fengu eitt lykileinkenna ofnæmisins (sjá hér að framan) áður en notkun abacavírs var hætt; og örsjaldan einnig hjá sjúklingum sem hafa hafið meðferð að nýju án þess að hafa áður fengið nein einkenni ofnæmisviðbragða (þ.e. sjúklingum sem áður voru taldir þola abacavír).

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá sjálfsofnæmissjúkdómum (svo sem Graves sjúkdómi); tíminn þar til þeir koma fram er hins vegar breytilegri og þessi tilvik geta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Breytingar á rannsóknaniðurstöðum

Hækkanir á kreatíníni í sermi komu fram í fyrstu viku meðferðar með dolutegravíri og héldust stöðugar í 96 vikur. Í SINGLE rannsókninni kom fram meðalbreyting frá upphaflegu gildi 12,6 μmól/l eftir meðferð í 96 vikur. Þessar breytingar eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu því þær endurspegla ekki breytingu á gaukulsíunarhraða.

Einnig hefur verið greint frá einkennalausum hækkunum kreatínfosfókínasa (CPK), aðallega í tengslum við áreynslu, við meðferð með dolutegravíri.

Samhliða sýking af völdum lifrarbólgu B eða C

Sjúklingum með lifrarbólgu B og/eða C var heimiluð þátttaka í III. stigs rannsóknum með dolutegravíri, að því tilskyldu að grunngildi lifrarprófa væru ekki yfir 5 sinnum eðlilegum efri mörkum (ULN). Í öllum meðferðarhópum var almennt aukaverkanamynstur hjá sjúklingum með samhliða sýkingu lifrarbólgu B og/eða C svipað og hjá sjúklingum sem ekki voru einnig sýktir af lifrarbólgu B og/eða C, þó tíðni frávika í AST og ALT væri hærri í undirhópnum með samhliða sýkingu lifrarbólgu B og/eða C í öllum meðferðarhópum.

Börn

Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum Triumeq hjá börnum. Virku efnin hvert fyrir sig hafa verið rannsökuð hjá unglingum (12 til 17 ára).

Samkvæmt takmörkuðum upplýsingum sem liggja fyrir með dolutegravír eitt sér notað ásamt öðrum retróveirulyfjum við meðferð hjá unglingum (12 til 17 ára) komu engar viðbótartegundir aukaverkana fram, umfram þær sem komu fram hjá fullorðnum.

Sérlyf með virku efnunum abacavíri og lamivúdíni hafa verið rannsökuð ein sér og sem tvíþætt núkleósíðaundirstöðumeðferð, í samsettri retróveirulyfjameðferð hjá HIV sýktum börnum, bæði með og án reynslu af notkun retróveirulyfja (upplýsingar um notkun abacavírs og lamivúdíns hjá ungbörnum yngri en þriggja mánaða eru takmarkaðar). Engar viðbótartegundir aukaverkana komu fram, umfram þær sem þekktar eru hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin sérstök einkenni eða merki hafa verið greind eftir bráða ofskömmtun með dolutegravíri, abacavíri eða lamivúdíni, fyrir utan þau sem talin eru upp sem aukaverkanir.

Frekari meðferð skal vera samkvæmt klínískum ábendingum eða samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð, þar sem þær eru aðgengilegar. Engin sértæk meðferð er til við ofskömmtun Triumeq. Ef ofskömmtun verður skal sjúklingurinn fá stuðningsmeðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið prófað. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja abacavír með kviðskilun eða blóðskilun. Þar sem dolutegravír er að verulegu leyti próteinbundið í plasma er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það að verulegu marki með skilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar (systemic use), veirulyf til meðferðar á HIV- sýkingum, blöndur. ATC-flokkur: J05AR13.

Verkunarháttur

Dolutegravír hindrar HIV-integrasa með því að bindast virku seti integrasans og blokka flutningsþrep retróveiru-DNA-samþættingar, sem er HIV-afritunarlotunni nauðsynlegt.

Abacavír og lamivúdín eru öflugir sértækir hemlar á HIV-1 og HIV-2. Bæði abacavír og lamivúdín eru umbrotin af innanfrumukínösum í samsvarandi 5’-þrífosföt (TP), sem eru virku hlutarnir með lengri innanfrumuhelmingunartíma, sem gera skömmtun einu sinni á dag mögulega (sjá kafla 5.2). Lamivúdínþrífosfat (cýtidín-hliðstæða) og karbóvírþrífosfat (hið virka þrífosfatform abacavírs, gúanósínhliðstæða) eru hvarfefni fyrir og samkeppnishemlar HIV-bakrita (RT). Hins vegar byggist veiruhamlandi virkni þeirra aðallega á innlimun einfosfatformsins inn í DNA-keðju veirunnar en það veldur lokun keðjunnar. Abacavír- og lamivúdín-þrífosföt sýna afgerandi minni sækni í DNA- pólýmerasa hýsilfrumunnar.

Lyfhrif

Veiruhamlandi virkni in vitro

Sýnt hefur verið fram á að dolutegravír, abacavír og lamivúdín hindra afritun rannsóknastofustofna og klínískra einangraðra stofna af HIV í mörgum frumutegundum, þ.m.t. ummynduðum T-frumulínum, frumulínum frá einkjörnungum/stórátfrumum og frumurækt með virkjuðum, útlægum blóðeitilfrumum og einkjörnungum/stórátfrumum. Styrkurinn sem þurfti til að hafa 50% áhrif á afritun veiranna (IC50 - miðgildisheftistyrkur), var mismunandi eftir veirustofni og hýsilfrumutegundinni.

IC50 fyrir dolutegravír í ýmsum rannsóknastofustofnum, með notkun einkyrninga í blóði (PBMC), var 0,5 nM og á bilinu 0,7-2 nM með notkun MT-4-frumna. Svipuð IC50-gildi komu fram fyrir einangaða veirustofna frá sjúklingum, án verulegs munar á milli undirtegunda; í safni 24 einangraðra HIV-1- stofna úr klösum (clades) A, B, C, D, E, F og G og hópi O var IC50 að meðaltali 0,2 nM (á bilinu 0,02-2,14). IC50 fyrir 3 HIV-2-stofna var 0,18 mM (á bilinu 0,09-0,61).

Meðaltal IC50 fyrir abacavír, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-1IIIB og HIV-1HXB2, var á bilinu frá 1,4 til 5,8 µM. Miðgildi eða meðaltal IC50 fyrir lamivúdín, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-1,

voru á bilinu 0,007 til 2,3 µM. Meðaltal IC50, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-2 (LAV2 og EHO), var á bilinu 1,57 til 7,5 µM fyrir abacavír og 0,16 til 0,51 µM fyrir lamivúdín.

IC50-gildi fyrir abacavír, gegn HIV-1-undirtegundum (A-G) í flokki M, voru á bilinu 0,002 til 1,179 µM, gegn flokki O frá 0,022 til 1,21 µM og gegn einangruðum HIV-2-stofnum frá 0,024 til 0,49 µM. IC50-gildi fyrir lamivúdín, gegn HIV-1-undirtegundum (A-G), voru á bilinu 0,001 til 0,170 µM, gegn flokki O frá 0,030 til 0,160 µM og gegn einangruðum HIV-2 stofnum frá 0,002 til 0,120 µM í einkjarna frumum í útæðablóði.

Einangraðir HIV-1-stofnar (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og undirtegund C eða CRF_AC, n=13) frá 37 sjúklingum í Afríku og Asíu sem ekki höfðu fengið meðferð og voru næmir fyrir abacavíri (margfeldi breytinga á IC50 < 2,5) og lamivúdíni (margfeldi breytinga á IC50 < 3,0), nema fyrir tvo einangraða CRF02_AG-stofna með margfeldi breytinga 2,9 og 3,4 fyrir abacavír. Einangraðir stofnar í flokki O, frá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með veirulyfjum áður og prófaðir voru fyrir virkni lamivúdíns, reyndust mjög næmir.

Sýnt hefur verið fram á veiruhamlandi virkni samsetningar af abacavíri og lamivúdíni í frumurækt, gegn einangruðum stofnum sem ekki eru af undirflokki B og einangruðum HIV-2-stofnum, með jafnmikla veiruhamlandi virkni og fyrir einangraða stofna af undirflokki B.

Veiruhamlandi virkni við notkun ásamt öðrum veirulyfjum

Engin mótverkandi áhrif komu fram in vitro við notkun dolutegravírs samhliða öðrum retróveirulyfjum (prófuð voru: stavúdín, abacavír, efavírenz, nevírapín, lópínavír, amprenavír, enfúvirtíð, maraviroc og raltegravír). Auk þess hafði ríbavírín engin greinileg áhrif á virkni dolutegravírs.

Veiruhamlandi virkni abacavírs í frumurækt skertist ekki við notkun ásamt núkleósíðabakritahemlunum dídanósini, emtrícítabíni, lamivúdíni, stavúdíni, tenofóvíri, zalicítabíni eða zídóvúdíni, bakritahemlinum sem er ekki núkleósíð, nevírapíni eða próteasahemlinum amprenavíri.

Engin mótverkandi áhrif komu fram in vitro við notkun lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (prófuð voru: abacavír, dídanósín, nevírapín, zalcítabín og zídóvúdín).

Áhrif mannasermis

Í 100% mannasermi var meðalhliðrun próteinsvipmótunar 75-föld fyrir virkni dolutegravírs, sem leiddi til 0,064 ug/ml próteinaðlagaðs IC90. Rannsóknir á plasmapróteinbindingu in vitro benda til að próteinbinding abacavírs í plasma hjá mönnum sé aðeins lítil eða miðlungsmikil (~49%) við meðferðarþéttni. Lyfjahvörf lamivúdíns eru línuleg yfir meðferðarskammtabilið og próteinbinding í plasma er lítil (innan við 36%).

Ónæmi

Ónæmi in vitro: (dolutegravír)

Raðræktanir eru notaðar til að rannsaka þróun ónæmis in vitro. Þegar rannsóknarstofustofninn HIVIII er notaður við ræktun í 112 daga, birtast valdar stökkbreytingar hægt, með útskiptingum í stöðum S153Y og F. Þessar stökkbreytingar komu ekki fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dolutegravíri í klínísku rannsóknunum. Með notkun NL432-stofns komu fram stökkbreytingarnar E92Q (FC 3) og G193E (einnig FC 3). E92Q-stökkbreytingin kom fram hjá sjúklingum með raltegravírónæmi fyrir, sem voru síðan meðhöndlaðir með dolutegravíri (skráð sem afleidd stökkbreyting fyrir dolutegravíri).

Í frekari valtilraunum með notkun klínískra stofna af undirtegund B, sást stökkbreytingin R263K í öllum fimm stofnum (eftir 20 vikur og áfram). Í undirtegund C (n=2) og A/G (n=2) var integrasaútskiptingin R263K valin í einum stofni og G118R í tveimur stofnum. Greint var frá R263K hjá tveimur sjúklingum með undirtegundir B og C, í klínísku áætluninni fyrir þá sem fengið höfðu meðferð með retróveirulyfjum en ekki integrasahemlum, en án þess að áhrif kæmu fram á næmi fyrir

dolutegravíri in vitro. G118R minnkar næmi fyrir dolutegravíri í sætismiðuðum stökkbrigðum (FC 10) en greindist ekki hjá sjúklingum sem fengu dolutegravír í III. stigs þróunarferlinu.

Frumkomnar stökkbreytingar fyrir raltegravír/elvítegravír (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) höfðu ekki áhrif á næmi fyrir dolutegravíri in vitro sem stakar stökkbreytingar. Þegar stökkbreytingum, sem skráðar eru sem afleiddar stökkbreytingar tengdar integrasahemli (fyrir raltegravír/elvítegravír), er bætt við frumstökkbreytingar (að undanskilinni Q148), í tilraunum með sætismiðuðum stökkbrigðum, er næmi fyrir dolutegravíri enn það sama eða næstum það sama og fyrir villigerð veirunnar. Þegar um er að ræða Q148-stökkbreyttar veirur sjást hærri FC fyrir dolutegravír eftir því sem afleiddum stökkbreytingum fjölgar. Áhrif Q148-stökkbreytinganna (H/R/K) voru einnig staðfest í ræktunartilraunum með sætismiðuðum stökkbrigðum. Í raðræktun með stofni NL432, þar sem byrjað var með stofna með sætismiðuðum stökkbrigðum með N155H eða E92Q, kom ekki fram frekara ónæmisval (FC óbreytt í kringum 1). Hins vegar ef byrjað var með stökkbrigði með stökkbreytinguna Q148H (FC 1), komu ýmsar tegundir afleiddra stökkbreytinga fram sem hækkuðu FC upp í gildi >10.

Viðmiðunargildi af klínískri þýðingu fyrir svipgerðina (FC samanborið við villigerð veirunnar) hefur ekki verið ákvarðað; arfgerðarónæmi hafði meira forspárgildi varðandi niðurstöður.

Sjöhundruð og fimm ónæmir stofnar fyrir raltegravíri, úr sjúklingum sem notað höfðu raltegravír, voru rannsakaðir með tilliti til næmis fyrir dolutegravíri. Dolutegravír reyndist með <10 FC gegn 94% klínísku stofnanna 705.

Ónæmi in vivo: (dolutegravír)

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og fengu dolutegravír +

2 núkleósíðabakritahemla, í rannsóknum á stigi IIb og III, kom ekki fram nein þróun ónæmis gegn integrasaflokknum eða bakritahemlaflokknum (n=876, eftirfylgni í 48-96 vikur).

Hjá sjúklingum sem fengið höfðu árangurslausa meðferð en höfðu ekki fengið lyf úr integrasaflokknum áður (SAILING-rannsóknin) komu integrasahemilsútskiptingar fram hjá

4/354 sjúklingum (eftirfylgni í 48 vikur) sem fengu meðferð með dolutegravíri, sem var gefið ásamt bakgrunnsmeðferð samkvæmt vali rannsóknarlæknis. Af þessum fjórum höfðu tveir einstaka R263K- integrasaútskiptingu, með FC að hámarki 1,93, einn var með margbreytilega V151V/I- integrasaútskiptingu, með FC að hámarki 0,92 og einn var með integrasastökkbreytingar fyrir og er talinn hafa fengið integrasa áður eða smitaður af integrasaónæmri veiru. R263K-stökkbreytingin var einnig valin in vitro (sjá hér að framan).

Ónæmi in vitro og in vivo: (abacavír og lamivúdín)

HIV-1-stofnar, ónæmir fyrir abacavíri, hafa verið valdir in vitro og in vivo og tengjast tilteknum arfgerðarbreytingum á táknasvæði gensins fyrir bakrita (táknar M184Vm, K65R, L74V og Y115F). Við abacavírval in vitro kom M184V-stökkbreytingin fyrst fram og leiddi til u.þ.b. tvöföldunar á IC50, en það er minna en 4,5-földun, sem eru mörkin fyrir klínísk áhrif abacavírs. Áframhaldandi færsla (passage) við vaxandi þéttni lyfsins olli vali á stofnum með tvöföldum bakritastökkbreytingum, 65R/184V og 74V/184V eða stofni með þrefaldri bakritastökkbreytingu, 74V/115Y/184V. Tvær stökkbreytingar ollu því að næmi fyrir abacavíri breyttist 7 til 8-falt og þrjár stökkbreytingar saman þurfti til að valda meira en 8-faldri breytingu á næmi.

HIV-1-ónæmi fyrir lamivúdíni tengist amínósýrubreytingu á M184I eða M184V, nálægt virka setinu á bakrita veirunnar. Þetta afbrigði kemur fram bæði in vitro og hjá HIV-sjúklingum í retróveirumeðferð sem inniheldur lamivúdín. Næmi M184V stökkbrigða fyrir lamivúdíni er verulega skert og eftirmyndunarhæfni veirunnar minni in vitro. M184V tengist u.þ.b. tvöföldun ónæmis fyrir abacavíri, en veldur ekki klínísku ónæmi fyrir abacavíri.

Skert næmi fyrir lamivúdíni getur einnig komið fram hjá stofnum sem eru ónæmir fyrir abacavíri. Minna næmi fyrir samsetningu abacavírs/lamivúdíns hefur komið fram hjá veirum með K65R- útskiptingar með eða án M184V/I-útskiptingar og veirum með útskiptingu í L74V ásamt M184V/I.

Ólíklegt er að víxlónæmi verði á milli dolutegravírs eða abacavírs og retróveirulyfja úr öðrum flokkum, þ.e. próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð.

Áhrif á hjartalínurit

Engin marktæk áhrif á QTc-bil komu fram, með um þrisvar sinnum stærri dolutegravírskömmtum en við klíníska notkun. Sambærilegar rannsóknir hafa hvorki verið gerðar fyrir abacavír né lamivúdín.

Verkun og öryggi

Verkun Triumeq hjá HIV-sýktum einstaklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður, er byggð á greiningu á upplýsingum úr nokkrum rannsóknum. Greiningin fól í sér tvær slembaðar, alþjóðlegar, tvíblindar rannsóknir með virkum samanburði SINGLE (ING114467) og SPRING-2 (ING113086), alþjóðlega opna rannsókn með virkum samanburði, FLAMINGO (ING114915) og slembaða, opna, fjölsetra rannsókn með virkum samanburði til að sýna að verkun sé ekki lakari ARIA (ING117172).

STRIIVING rannsóknin (201147) var slembuð, opin, fjölsetra víxlrannsókn með virkum samanburði til að sýna að verkun sé ekki lakari hjá veirufræðilega bældum einstaklingum með enga skráða sögu um ónæmi gegn neinum flokki.

Í SINGLE, fengu 833 sjúklingar meðferð með dolutegravíri 50 mg einu sinni á dag ásamt ákveðnum skammti af abacavíri-lamivúdíni (DTG + ABC/3TC) eða ákveðnum skammti af efavírenzi-tenofovíri- emtricítabíni (EFV/TDF/FTC). Í upphafi var miðgildi aldurs sjúklinga 35 ár, 16% voru konur, 32% voru ekki af hvíta kynþættinum, 7% voru einnig með lifrarbólgu C og 4% voru í CDC-flokki C. Þessi sérkenni voru svipuð hjá báðum meðferðarhópum. Niðurstöður í viku 48 (þ.m.t. niðurstöður samkvæmt lykilstýribreytum í upphafi) eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3:

Veirufræðilegar niðurstöður eftir slembaða meðferð í SINGLE eftir 48 vikur (örreiknirit)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 vikur

 

 

 

DTG 50 mg + ABC/3TC

 

EFV/TDF/FTC

 

 

 

einu sinni á dag

 

einu sinni á dag

 

 

 

N=414

 

N=419

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

88%

 

81%

 

Meðferðarmunur*

7,4% (95% CI: 2,5%; 12,3%)

 

Engin veirusvörun†

5%

 

6%

 

Engar veirufræðilegar

7%

 

13%

 

upplýsingar í viku 48

 

 

 

 

 

 

Ástæður

 

 

 

 

 

Hætt rannsókn/notkun

 

 

 

 

rannsóknarlyfs vegna

2%

 

10%

 

aukaverkunar eða

 

 

 

 

 

 

dauðsfalls‡

 

 

 

 

 

Hætt rannsókn/notkun

 

 

 

 

rannsóknarlyfs af öðrum

5%

 

3%

 

ástæðum§

 

 

 

 

 

Vantar upplýsingar á þessum

 

 

 

 

tímapunkti, en enn í

 

<1%

 

rannsókninni

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml samkvæmt stýribreytum í upphafi

 

Veirufjöldi í plasma í

n / N (%)

 

n / N (%)

 

upphafi (eintök/ml)

 

 

 

 

 

 

100.000

 

253 / 280 (90%)

 

238 / 288 (83%)

 

>100.000

 

111 / 134 (83%)

 

100 / 131 (76%)

 

CD4+ í upphafi

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

<200

 

45 / 57 (79%)

 

48 / 62 (77%)

 

200 til <350

143 / 163 (88%)

 

126 / 159 (79%)

 

 

176 / 194 (91%)

 

164 / 198 (83%)

 

Kyn

 

 

 

 

 

Karlar

 

307 / 347 (88%)

 

291 / 356 (82%)

 

Konur

 

57 / 67 (85%)

 

47 / 63 (75%)

 

Kynþáttur

 

 

 

 

 

Hvítur

 

255 / 284 (90%)

 

238 /285 (84%)

 

Afrísk-amerískur/afrískur/

 

 

 

 

annar

 

109 / 130 (84%)

 

99 / 133 (74%)

 

 

 

 

 

 

 

Aldur (ár)

 

 

 

 

 

<50

 

319 / 361 (88%)

 

302 / 375 (81%)

 

 

45 / 53 (85%)

 

36 / 44 (82%)

 

* Aðlagað miðað við lagskiptingu í upphafi.

 

 

 

† Þ.m.t. einstaklingar semhættu þátttöku fyrir viku 48 vegna skorts eða taps á verkun og einstaklingar sem

 

voru með 50 eintök í viku 48.

 

 

 

 

‡ Þ.m.t. einstaklingar semhættu vegna aukaverkunar eða dauðsfalls á einhverjumtímapunkti frá degi 1 til

 

loka viku 48 ef engar veirufræðilegar upplýsingar komu fram um meðferð á tímabilinu.

 

§ M.a. ástæður eins og hætt við samþykki, skortur á eftirfylgni, flutningar, frávik frá rannsóknaráætlun.

 

Ath.: ABC/3TC = abacavír 600 mg, lamivúdín 300 mg í formi Kivexa/Epzicom fastrar

 

skammtasamsetningar (FDC)

 

 

 

 

EFV/TDF/FTC = efavírenz 600 mg, tenofovír 300 mg, emtricítabín 200 mg í formi Atripla FDC.

 

 

 

 

 

 

 

Í aðalgreiningunni í viku 48 var hlutfall sjúklinga með veirufræðilega bælingu betra hjá hópnum sem fékk dolutegravír + ABC/3TC en hjá EFV/TDC/FTC-hópnum, p=0,003, sami meðferðarmunur kom

fram hjá einstaklingum sem voru skilgreindir samkvæmt HIV-RNA-magni í upphafi (< eða > en 100.000 eintök/ml). Miðgildi tíma að veirubælingu var styttra fyrir ABC/3TC + DTG (28 samanborið við 84 daga, p<0,0001). Aðlöguð meðalbreyting á fjölda CD4+ T-frumna var 267 frumur samanborið við 208 frumur/mm3 (p<0,001). Bæði greiningar á tíma að veirubælingu og breytingum frá upphafsgildum voru skilgreindar fyrirfram og aðlagaðar miðað við fjölbreytileika. Í viku 96 var svörunin annars vegar 80% og hins vegar 72%. Munurinn í endapunktinum var áfram tölfræðilega marktækur (p=0,006). Tölfræðilega meiri svörun við DTG + ABC/3TC skýrðist af hærra brottfallshlutfalli vegna aukaverkana í EFV/TDF/FTC-hópnum, óháð lagskiptingu samkvæmt veirufjölda í upphafi. Heildarmeðferðarmunur í viku 96 átti við um sjúklinga með mikinn og lítinn veirufjölda í upphafi. Eftir 144 vikur í opna fasanum í SINGLE var veirufræðileg bæling viðvarandi, DTG + ABC/3TC hópurinn (71%) hafði yfirburði miðað við EFV/TDF/FTC hópinn (63%), meðferðarmunur var 8,3% (2,0; 14,6).

Í SPRING-2 fengu 822 sjúklingar meðferð með annaðhvort 50 mg af dolutegravíri einu sinni á dag eða 400 mg af raltegravíri tvisvar á dag, í báðum tilvikum með ákveðnum skammti af ABC/3TC ( um 40%) eða TDF/FTC (um 60%), gefið óblindað. Lýðfræðiupplýsingar og niðurstöður eru teknar saman í töflu 4. Dolutegravír var ekki síðra en raltegravír, þ. á m. hjá undirflokki sjúklinga sem fékk bakgrunnsmeðferð með abacavíri/lamivúdíni.

Tafla 4: Lýðfræðiupplýsingar og veirufræðilegar niðurstöður eftir slembaða meðferð í SPRING-2 (örreiknirit)

 

DTG 50 mg

RAL 400mg

 

einu sinni á

tvisvar á dag

 

dag

+ 2 NRTI

 

+ 2 NRTI

N=411

 

N=411

 

Lýðfræðiupplýsingar

 

 

Miðgildi aldurs (ár)

Konur

15%

14%

Ekki hvítir

16%

14%

Lifrarbólga B og/eða C

13%

11%

CDC-flokkur C

2%

2%

ABC/3TC-bakgrunnsmeðferð

41%

40%

Verkun í viku 48

 

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

88%

85%

Meðferðarmunur*

2,5% (95% CI: -2,2%; 7,1%)

Engin veirusvörun†

5%

8%

Engar veirufræðilegar upplýsingar í viku 48

7%

7%

Ástæður

 

 

Rannsókn/notkun rannsóknarlyfs hætt vegna aukaverkunar

2%

1%

eða dauðsfalls‡

 

 

Rannsókn/notkun rannsóknarlyfs hætt af öðrum ástæðum§

5%

6%

HIV-1-RNA <50 eintök/ml fyrir þá sem nota ABC/3TC

86%

87%

Verkun í viku 96

 

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

81%

76%

Meðferðarmunur*

4,5% (95% CI: -1,1%; 10,0%)

HIV-1-RNA <50 eintök/ml fyrir þá sem fengu ABC/3TC

74%

76%

* Aðlagað miðað við lagskiptingu í upphafi.

† Þ.m.t. einstaklingar sem hættu þátttöku fyrir viku 48 vegna skorts eða taps á verkun og einstaklingar sem voru með 50 eintök í viku 48.

‡ Þ.m.t. einstaklingar sem hættu vegna aukaverkunar eða dauðsfalls á einhverjum tímapunkti frá degi 1 til loka viku 48 ef engar veirufræðilegar upplýsingar komu fram um meðferð á rannsóknartímabilinu.

§ Ástæður eins og frávik frá rannsóknaráætlun, skortur á eftirfylgni, hætt við samþykki. Aths.: DTG = dolutegravír, RAL = raltegravír.

Í FLAMINGO fengu 485 sjúklingar meðferð með annaðhvort 50 mg af dolutegravíri einu sinni á dag eða 800 mg/100 mg af darúnavíri/rítónavíri (DRV/r), einu sinni á dag, í báðum tilvikum með ABC/3TC ( um 33%) eða TDF/FTC (um 67%). Allar meðferðir voru gefnar á opinn hátt. Helstu lýðfræðiupplýsingar og niðurstöður eru teknar saman í töflu 5.

Tafla 5: Lýðfræðiupplýsingar og 48 vikna veirufræðilegar niðurstöður eftir slembaða meðferð í FLAMINGO (örreiknirit)

 

DTG 50 mg

DRV+RTV

 

einu sinni á dag

800mg + 100mg

 

+ 2 NRTI

einu sinni á dag

 

 

+2 NRTI

 

N=242

N=242

Lýðfræðiupplýsingar

 

 

 

 

 

Miðgildi aldurs(ár)

Konur

13%

17%

Ekki hvítir

28%

27%

Lifrarbólga B og/eða C

11%

8%

CDC-flokkur C

4%

2%

ABC/3TC-bakgrunnsmeðferð

33%

33%

 

 

 

Verkun í viku 48

 

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

90%

83%

Meðferðarmunur*

7,1% (95% CI: 0,9%; 13,2%)

Engin veirusvörun†

6%

7%

Engar veirufræðilegar upplýsingar í viku 48

4%

10%

Ástæður

 

 

Rannsókn/notkun rannsóknarlyfs hætt vegna aukaverkunar

1%

4%

eða dauðsfalls‡

 

 

Rannsókn/notkun rannsóknarlyfs hætt af öðrum ástæðum§

2%

5%

Vantar upplýsingar á þessum tímapunkti, þó enn í

<1%

2%

rannsókninni

 

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml fyrir þá sem nota ABC/3TC

90%

85%

Miðgildi tíma að veirubælingu**

28 dagar

85 dagar

* Aðlagað miðað við lagskiptingu í upphafi, p=0,025.

† Þ.m.t. einstaklingar sem hættu þátttöku fyrir viku 48 vegna skorts eða taps á verkun og einstaklingar

sem voru með 50 eintök í viku 48.

‡ Þ.m.t. einstaklingar sem hættu vegna aukaverkunar eða dauðsfalls á einhverjum tímapunkti frá degi 1 til loka viku 48 ef engar veirufræðilegar upplýsingar komu fram um meðferð á tímabilinu.

§ Ástæður eins og hætt við samþykki, skortur á eftirfylgni, frávik frá rannsóknaráætlun. ** p<0,001.

Aths.: DRV+RTV = darúnavír + rítónavír, DTG = dolutegravír.

Eftir 96 vikur var veirufræðileg bæling hjá dolutegravír hópnum (80%) meiri en hjá DRV/r hópnum (68%), (aðlagaður meðferðarmunur [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]). Tíðni svörunar í viku 96 var 82% fyrir DTG+ABC/3TC og 75% fyrir DRV/r+ABC/3TC.

Í ARIA (ING117172), slembaðri, opinni, fjölsetra rannsókn með virkum samanburði, samhliða hópum til að sýna fram á að verkun sé ekki lakari var 499 fullorðnum konum með HIV-1 sýkingu, sem ekki höfðu áður fengið meðferð með retróveirulyfjum, slembiraðað 1:1 til að fá annað hvort DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg eða atazanavír 300 mg ásamt ritonavíri 100 mg auk tenofovír disproxil fumarat/ emtricítabín 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC) allt gefið einu sinni á sólarhring.

Tafla 6: Lýðfræðiupplýsingar og 48 vikna veirufræðilegar niðurstöður eftir slembaða meðferð í ARIA (örreiknirit)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC FDC

FDCN=247

N=248

Lýðfræðiupplýsingar

Miðgildi aldurs (ár)

Konur

100 %

100 %

Ekki-hvítir

54 %

57 %

Lifrarbólga B og/eða C

6 %

9 %

CDC flokkur C

4 %

4 %

Verkun í viku 48

 

 

HIV-1 RNA <50 eintök/ml

82 %

71 %

Meðferðarmunur

10,5 (3,1% til 17,8%) [p=0,005].

Veirufræðilegur brestur

6 %

14 %

Ástæður

 

 

Upplýsingar á þessum tímapunkti ekki

2 %

6 %

undir 50 eintök/ml þröskuldi

 

 

Hætt vegna skort á verkun

2 %

<1 %

Hætt af öðrum ástæðum meðan ekki undir

3 %

7 %

þröskuldi

 

 

Engin veirufræðileg gögn

12 %

15 %

Hætt vegna aukaverkunar eða dauðsfalls

4 %

7 %

Hætt af öðrum ástæðum

6 %

6 %

Vantar upplýsingar á þessum tímapunkti en

2 %

2 %

er enn í rannsókninni

 

 

STRIIVING (201147) er 48-vikna slembuð, opin, fjölsetra rannsókn með virkum samanburði til að sýna að verkun sé ekki lakari hjá sjúklingum sem ekki hafa áður fengið meðferðarbrest og eru ekki með skráð ónæmi gegn einhverjum flokki. Veirubældum einstaklingum (HIV-1 RNA<50 eintök/ml) var slembiraðað (1:1) til að halda áfram á núverandi retróveirulyfjameðferð (2 NRTI annað hvort PI, NNRTI eða INI) eða víxlað í ABC/DTG/3TC FDC einu sinni á sólarhring (snemmbúin víxlun). Samhliða sýking með lifrarbólgu B var eitt aðal útilokunarskilyrðið.

Sjúklingar voru aðallega hvítir (66%) eða svartir (28%) karlkyns (87%). Helstu fyrri smitleiðir voru samkynhneigð (73%) eða gagnkynhneigð (29%) snertismit. Hlutfallið með jákvætt HCV í sermi var 7%. Miðgildi tíma frá því retróveirulyfjameðferð hófst fyrst var u.þ.b. 4,5 ár.

Tafla 7: Niðurstöður eftir slembaða meðferð í STRIIVING (örreiknirit)

Niðurstöður rannsóknar (Plasma HIV-1 RNA <50 eintök/ml) í viku 24 og viku 48 – Örgreining (útsett þýði sem á að meðhöndla)

 

ABC/DTG/3TC

Núverandi

Snemmbúin

Síðbúin

 

FDC

retróveirulyfja-

víxlun

víxlun

 

N=275

meðferð

ABC/DTG/3TC

ABC/DTG/3T

 

n (%)

N=278

FDC

C FDC

 

 

n (%)

N=275

N=244

 

 

 

n (%)

n (%)

Niðurstöður

Dagur 1 til

Dagur 1 til

Dagur 1 til

Vika 24 til

tímapunktur

viku 24

viku 24

viku 48

viku 48

Veirufræðilegur

85 %

88 %

83 %

92 %

árangur

 

 

 

 

Veirufræðilegur brestur

1 %

1 %

<1 %

1 %

Ástæður

 

 

 

 

Upplýsingar á þessum

1 %

1 %

<1 %

1 %

tímapunkti ekki undir

 

 

 

 

þröskuldi

 

 

 

 

Engar veirufræðilegar

14 %

10 %

17 %

7 %

upplýsingar

 

 

 

 

Hætt vegna

4 %

0 %

4 %

2 %

aukaverkunar eða

 

 

 

 

dauðsfalls

 

 

 

 

Hætt af öðrum ástæðum

9 %

10 %

12 %

3 %

Vantar upplýsingar á

1 %

<1 %

2 %

2 %

þessum tímapunkti en er

 

 

 

 

enn í rannsókninni

 

 

 

 

ABC/DTG/3TC FDC = abacavír/dolutegravií/lamivúdín samsetning fastir skammtar; HIV-1 = human immunodeficiency virus tegund 1

Veirufræðileg bæling (HIV-1 RNA <50 eintök/ml) í ABC/DTC/3TC FDC hópnum (85%) var tölfræðilega ekki lakari en núverandi retróveirulyfjaflokkarnir (88%) við viku 24. Aðlagaður munur á hlutfalli og 95%CI [ABC/DTG/3TC á móti núverandi retróveirulyfjameðferð] var 3,4%; 95%CI [-9,1; 2,4]. Eftir 24 vikur víxluðu allir þátttakendur sem voru eftir í ABC/DTG/3TC FDC (síðbúin víxlun). Svipuð gildi á veirufræðilegri bælingu héldust í báðum hópum, með snemmbúna og síðbúna víxlun við viku 48.

Ónæmi vegna nýrra stökkbreytinga (de novo) hjá sjúklingum sem svöruðu ekki meðferð í SINGLE, SPRING-2 og FLAMINGO

Ónæmi vegna nýrra stökkbreytinga kom ekki fram gagnvart integrasaflokknum eða NRTI-flokknum hjá neinum sjúklingum sem fengu meðferð með dolutegravíri + abacavíri/lamivúdíni, í rannsóknunum þremur sem nefndar voru.

Fyrir samanburðarlyfin greindist dæmigert ónæmi með TDF/FTC/EFV (SINGLE; sex með ónæmi tengt NNRTI og einn með meiriháttar NRTI-ónæmi) og með 2 NRTI-lyfjum + raltegravíri (SPRING-2; fjórir með meiriháttar NRTI-ónæmi og einn með raltegravírónæmi), á meðan ekkert ónæmi vegna nýrra stökkbreytinga greindist hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 2 NRTI-lyfjum + DRV/RTV (FLAMINGO).

Börn

Í 48 vikna, fjölsetra, opinni I./II. stigs rannsókn (P1093/ING112578) var lagt mat á lyfjahvarfabreytur, öryggi, þol og verkun dolutegravírs, í samsettum meðferðaráætlunum hjá HIV-1-smituðum ungbörnum, börnum og unglingum.

Eftir 24 vikur höfðu 16 af 23 (69%) unglingum (12 ára til 18 ára), sem fengu meðferð með dolutegravíri einu sinni á dag (35 mg n=4, 50 mg n=19) auk kjörbakgrunnsmeðferðar, náð veirufjölda <50 eintök/ml.

Tuttugu af 23 börnum og unglingum (87%) voru með >1 log10 eintök/ml fækkun frá upphafsgildi á HIV-1-RNA eða HIV-1-RNA <400 eintök/ml í viku 24. Meðferðarbrestur varð hjá fjórum einstaklingum, enginn þeirra var með INI-ónæmi þegar meðferðarbresturinn kom fram.

5.2Lyfjahvörf

Sýnt hefur verið fram á að Triumeq taflan er jafngild, hvað aðgengi varðar, töflu með dolutegravíri einu sér og samsettri töflu með stökum skömmtum af abacavíri/lamivúdíni (ABC/3TC) gefnum sitt í hvoru lagi. Sýnt var fram á þetta í stakskammtarannsókn á aðgengi með tvöfaldri víxlun (crossover), með Triumeq (fastandi) samanborið við 1 x 50 mg töflu af dolutegravíri og 1 x 600 mg af abacavíri/300 mg af lamivúdíni (fastandi) hjá heilbrigðum einstaklingum (n=66). Áhrif fituríkrar máltíðar á Triumeq voru metin hjá undirhópi einstaklinga í þessari rannsókn (n=12). Cmax fyrir dolutegravír í plasma eftir gjöf Triumeq með fituríkri máltíð var 37% hærra og AUC 48% meira en eftir gjöf Triumeq á fastandi maga. Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu (sjá frásog). Áhrif fæðu á útsetningu fyrir abacavíri og lamivúdíni í plasma eftir gjöf Triumeq með fituríkri máltíð voru svipuð og áður hafa komið fram fyrir samsetta töflu með ákveðnum skömmtum af ABC/3TC. Þessar niðurstöður benda til að taka megi Triumeq með eða án fæðu.

Lyfjahvörfum dolutegravírs, lamivúdíns og abacavírs er lýst hér á eftir.

Frásog

Dolutegravír, abacavír og lamivúdín frásogast hratt eftir inntöku. Raunaðgengi dolutegravírs hefur

ekki verið staðfest. Raunaðgengi eftir inntöku hjá fullorðnum er u.þ.b. 83% fyrir abacavír og 80-85% fyrir lamivúdín. Meðaltímalengd að hámarksblóðþéttni (tmax) er u.þ.b. 2 til 3 klst. fyrir dolutegravír (eftir inntöku töflu), 1,5 klst. fyrir abacavír og 1,0 klst. fyrir lamivúdín.

Útsetning fyrir dolutegravíri var almennt svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og HIV-1-sýktum einstaklingum. Hjá HIV-1-sýktum fullorðnum einstaklingum, eftir töku 50 mg af dolutegravíri einu sinni á dag, eru lyfjahvarfabreytur (margfeldismeðaltöl [%CV]) samkvæmt þýðisgreiningu á

lyfjahvörfum, AUC(0-24) = 53,6 (27) μg.klst./ml, Cmax = 3,67 (20) μg/ml og Cmin = 1,11 (46) μg/ml. Eftir einn 600 mg skammt af abacavíri er meðalgildi (CV) Cmax 4,26 g/ml (28%) og meðalgildi (CV)

AUC er 11,95 g.klst./ml (21%). Eftir endurtekna skammta til inntöku, af 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag í sjö daga, er meðalgildi (CV) Cmax við jafnvægi 2,04 g/ml (26%) og meðalgildi (CV) AUC24 8,87 g.klst./ml (21%).

Eftir gjöf Triumeq með fituríkri máltíð er Cmax í plasma fyrir dolutegravír 37% hærra og AUC 48% meira en eftir gjöf Triumeq á fastandi maga. Cmax fyrir abacavír lækkaði um 23% en AUC var óbreytt. Útsetning fyrir lamivúdíni var svipuð með og án fæðu. Þessar niðurstöður benda til að Triumeq megi taka með eða án fæðu.

Dreifing

Dreifingarrúmmál dolutegravírs (eftir inntöku dreifu, Vd/F) er áætlað 12,5 l. Rannsóknir á abacavíri og lamivúdíni gefnum í æð sýndu að reiknað dreifingarrúmál er að meðaltali 0,8 og 1,3 l/kg.

Samkvæmt niðurstöðum in vitro er próteinbinding dolutegravírs í plasma hjá mönnum veruleg (>99%). Próteinbinding dolutegravírs í plasma er óháð þéttni dolutegravírs. Hlutföll lyfjatengdrar geislavirkni í blóði og plasma til samans voru að meðaltali á milli 0,441 til 0,535, sem bendir til þess að tengsl geislavirkni við blóðfrumuþætti séu í lágmarki. Hlutfall óbundins dolutegravírs í plasma hækkar við lága albúmínþéttni í sermi (<35 g/l) eins og kemur fram hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi. Rannsóknir á próteinbindingu í blóði in vitro sýna að abacavír binst

aðeins lítillega eða miðlungsmikið ( 49%) við plasmaprótein hjá mönnum við ráðlagða skammta. Lyfjahvörf lamivúdíns eru línuleg á ráðlögðu skammtabili og próteinbinding in vitro er takmörkuð (< 36%).

Dolutegravír, abacavír og lamivúdín eru til staðar í heila- og mænuvökva.

Hjá 13 einstaklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og voru í stöðugri meðferð með dolutegravíri og abacavíri/lamivúdíni, var þéttni dolutegravírs í heila- og mænuvökva að meðaltali

18 ng/ml (svipuð og þéttni óbundins lyfs í plasma og yfir IC50). Rannsóknir á abacavíri sýna að AUC- hlutfall heila- og mænuvökva á móti plasma er á bilinu 30 til 44%. Mæld gildi fyrir hámarksþéttni voru 9 sinnum hærri en IC50 fyrir abacavír, sem er 0,08 µg/ml eða 0,26 µM þegar abacavír er gefið í 600 mg skömmtum tvisvar á dag. Meðalhlutfall fyrir þéttni lamivúdíns í heila- og mænuvökva/sermi, 2-4 klst. eftir inntöku, var u.þ.b. 12%. Í hve miklum mæli lamivúdín kemst raunverulega inn í miðtaugakerfið og samband þessa við klíníska verkun er ekki þekkt.

Dolutegravír er til staðar í kynfærum kvenna og karla. AUC í legháls- leggangavökva, leghálsvef og leggangavef var 6-10% af samsvarandi plasmaþéttni við jafnvægi. AUC í sæði var 7% og í endaþarmsvef 17% af samsvarandi plasmaþéttni við jafnvægi.

Umbrot

Umbrot dolutegravírs fara aðallega fram fyrir tilstilli UGT1A1 og að litlu leyti CYP3A (9,7% af heildarskammti sem gefinn var í massajafnvægisrannsókn hjá mönnum). Dolutegravír er aðalefnið sem finnst í blóðrás; brotthvarf óbreytts virks efnis um nýru er lítið (<1% af skammti). Fimmtíu og þrjú prósent af heildarskammti til inntöku eru skilin út óbreytt í hægðum. Ekki er vitað hvort þetta er allt eða að hluta ófrásogað virkt efni eða útskilnaður á glúkúróníðsamtenginu með galli, sem getur umbrotnað frekar og myndað upphaflega lyfið í þörmum. Þrjátíu og tvö prósent af heildarskammti til inntöku eru skilin út í þvagi, sem eterglúkúróníð dolutegravírs (18,9% af heildarskammti),

N-alkýlsvipt umbrotsefni (3,6% af heildarskammti) og umbrotsefni myndað með oxun við benzýlkolefnið (3,0% af heildarskammti).

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur. Um það bil 2% af gefnum skammti eru skilin út um nýru sem óbreytt lyf. Helstu efnaferli umbrota hjá mönnum eiga sér stað fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa og með glúkúróníðtengingu, til myndunar á 5’-karboxýlsýru og 5’-glúkúróníði sem svara til u.þ.b. 66% af gefnum skammti. Þessi umbrotsefni eru skilin út í þvagi.

Umbrot eiga ekki stóran þátt í brotthvarfi lamivúdíns. Úthreinsun fer aðallega fram með útskilnaði óbreytts lamivúdíns í þvagi. Litlar líkur eru á umbrotamilliverkunum við lamivúdín, vegna lítils umfangs umbrota í lifur (5-10%).

Milliverkanir lyfja

In vitro sýndi dolutegravír engin eða lítil bein hindrandi áhrif (IC50>50 μM) á cýtókróm P450 ensímin (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, úridíntvífosfat glúkúrónósýl transferasa (UGT)1A1 eða UGT2B7, eða ferjurnar Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 eða MRP4. In vitro örvaði dolutegravír ekki CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4. Samkvæmt þessum upplýsingum er ekki búist við að dolutegravír hafi áhrif á lyfjahvörf lyfja sem eru hvarfefni helstu ensíma eða ferja (sjá kafla 4.5).

In vitro var dolutegravír ekki hvarfefni OATP 1B1, OATP 1B3 eða OCT 1 úr mönnum.

Brotthvarf

Lokahelmingunartími dolutegravírs er ̴14 klst. Úthreinsun eftir inntöku (CL/F) er u.þ.b. 1 l/klst. hjá HIV-sjúklingum samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Meðalhelmingunartími abacavírs er u.þ.b. 1,5 klst. Margfeldismeðaltal fyrir lokahelmingunartíma virka innanfrumuhlutans, karbóvírþrífosfats, er 20,6 klst við jafnvægi. Eftir endurtekna abacavírskammta til inntöku, 300 mg tvisvar á dag, reyndist engin marktæk uppsöfnun á abacavíri. Brotthvarf abacavírs verður með umbrotum í lifur og útskilnaði umbrotsefna, aðallega í þvagi. Umbrotsefnin og óbreytt abacavír í þvagi svara til u.þ.b. 83% af gefnum abacavírskammti. Afgangurinn skilst út með hægðum.

Mældur helmingunartími brotthvarfs fyrir lamivúdín er 5 til 7 klukkustundir. Hjá sjúklingum sem fengu 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag var lokahelmingunartími lamivúdínþrífosfats, innan frumna, 16 til 19 klst. Meðalúthreinsun lamivúdíns úr blóði er u.þ.b. 0,32 l/klst./kg. Aðallega er um nýrnaúthreinsun að ræða (> 70%) eftir lífræna katjónaflutningskerfinu. Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Minnka þarf skammta hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín. (sjá kafla 4.2).

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í slembaðri rannsókn með mismunandi skömmtum, hjá HIV-1-smituðum einstaklingum sem fengu meðferð með dolutegravíri einu sér (ING111521), kom fram hröð og skammtaháð veiruhamlandi virkni, þar sem meðalskerðing á HIV-1-RNA var 2,5 log10 á degi 11 fyrir 50 mg skammt. Þessi veiruhamlandi svörun hélst í 3-4 daga eftir töku síðasta skammts hjá 50 mg hópnum.

Lyfjahvörf í frumum

Margfeldismeðaltal lokahelmingunartíma karbóvírþrífosfats, við jafnvægi innan frumna, var

20,6 klukkustundir, samanborið við margfeldismeðaltal helmingunartíma abacavírs í plasma sem var 2,6 klukkustundir. Lokahelmingunartími lamivúdínþrífosfats innan frumna lengdist í

16-19 klukkustundir, samanborið við við helmingunartíma lamivúdíns í plasma sem er 5-7 klukkustundir, sem gerir skömmtun ABC og 3TC einu sinni á dag mögulega.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar fyrir dolutegravír, abacavír og lamivúdín, hvert í sínu lagi.

Umbrot og brotthvarf dolutegravírs fara aðallega fram í lifur. Stakur 50 mg skammtur af dolutegravíri var gefinn 8 einstaklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkur B) sem paraðir voru við 8 fullorðna heilbrigða einstaklinga til samanburðar. Þótt heildarþéttni dolutegravírs í plasma væri svipuð reyndist útsetning fyrir óbundnu dolutegravíri 1,5 til 2-falt meiri hjá einstaklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Skammtaaðlögun er ekki talin nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Áhrif alvarlegrar skerðingar á lifrarstarfsemi á lyfjahvörf dolutegravírs hafa ekki verið rannsökuð.

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Lyfjahvörf abacavírs hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-stig 5-6) eftir að hafa fengið stakan 600 mg skammt. Niðurstöður sýndu að meðaltali 1,89-falda 1,32;2,70 aukningu á AUC fyrir abacavír og 1,58-falda 1,22;2,04 lengingu á helmingunartíma abacavírs. Ekki er hægt að ráðleggja lækkaða skammta handa sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi, vegna verulega breytilegrar útsetningar fyrir abacavíri.

Rannsóknir hjá sjúklingum með miðlungs- eða verulega skerta lifrarstarfsemi sýna að lyfjahvörf lamivúdíns verða ekki fyrir marktækum áhrifum af skerðingu á lifrarstarfsemi.

Byggt á niðurstöðum fyrir abacavír er notkun Triumeq ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungs- eða verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar fyrir dolutegravír, abacavír og lamivúdín, hvert í sínu lagi.

Úthreinsun óbreytts virks efnis um nýru skiptir litlu máli fyrir brotthvarf dolutegravírs. Rannsókn á lyfjahvörfum dolutegravírs var gerð hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.). Ekki kom fram klínískt mikilvægur munur á lyfjahvörfum milli einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mín) og samsvarandi heilbrigðra einstaklinga. Dolutegravír hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum í skilun en þó er ekki reiknað með breyttri útsetningu.

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur en u.þ.b. 2% af abacavíri útskiljast óbreytt í þvagi.

Lyfjahvörf abacavírs hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi eru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi.

Rannsóknir á lamivúdíni sýna að plasmaþéttni (AUC) er aukin hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, vegna minnkaðrar úthreinsunar.

Byggt á upplýsingum um lamivúdín er notkun Triumeq ekki ráðlögð hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun <50 ml/mín.

Aldraðir

Samkvæmt þýðisgreining á lyfjahvörfum dolutegravírs með notkun gagna frá HIV-1-smituðum fullorðnum hafði aldur engin áhrif af klínískri þýðingu á útsetningu fyrir dolutegravíri.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf dolutegravírs, abacavírs og lamivúdíns hjá einstaklingum >65 ára.

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum dolutegravírs hjá 10 HIV-1-smituðum unglingum (12 ára til 17 ára) sem fengið höfðu meðferð með retróveirulyfjum áður, reyndist notkun 50 mg af dolutegravíri einu sinni á dag gefa sambærilega útsetningu fyrir dolutegravíri og hjá fullorðnum sem fengu 50 mg af dolutegravíri einu sinni á dag.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá unglingum sem fengu 600 g af abacavíri og 300 mg af lamivúdíni einu sinni. Lyfjahvarfabreytur eru sambærilegar og greint hefur verið frá hjá fullorðnum.

Fjölbreytileiki tengdur umbrotsensímum

Engar vísbendingar eru um að algengur fjölbreytileiki tengdur umbrotsensímum valdi breytingum á lyfjahvörfum dolutegravírs, sem hafa klíníska þýðingu. Í safngreiningu með lyfjaerfðafræðilegum sýnum, sem safnað var úr klínískum rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum, voru einstaklingar með arfgerðir UGT1A1 (n=7), sem tengjast slökum dolutegravírumbrotum, með 32% minni úthreinsun dolutegravírs og 46% hærra AUC, samanborið við einstaklinga með arfgerðir sem tengjast eðlilegum umbrotum fyrir tilstilli UGT1A1 (n=41).

Kyn

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr safni gagna um lyfjahvörf úr rannsóknum á stigum IIb og III hjá fullorðnum komu ekki fram nein áhrif tengd kyni á útsetningu fyrir dolutegravíri, abacavíri eða lamivúdíni er höfðu klíníska þýðingu.

Kynþáttur

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr safni gagna um lyfjahvörf, úr rannsóknum á stigum IIb og III hjá fullorðnum, komu ekki fram nein áhrif tengd kynþætti á útsetningu fyrir dolutegravíri er höfðu klíníska þýðingu. Lyfjahvörf dolutegravírs eftir stakan skammt til inntöku virðast svipuð hjá japönskum einstaklingum og þau sem komu fram hjá einstaklingum á Vesturlöndum (Bandaríkjunum). Engar vísbendingar eru um að þörf sé að skammtaaðlögun fyrir dolutegravír, abacavír eða lamivúdín vegna áhrifa kynþáttar á lyfjahvörf.

Samhliða sýking af lifrarbólgu B eða C

Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti til að sýking af lifrarbólguveiru C samhliða hefði engin áhrif af klínískri þýðingu á útsetningu fyrir dolutegravíri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu B (sjá kafla 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Að undanskildu neikvæðu smákjarnaprófi in vivo í rottum, þar sem áhrif samsettrar meðferðar með abacavíri og lamivúdíni voru könnuð, liggja engar upplýsingar fyrir um samsetta meðferð með abacavíri og lamivúdíni hjá dýrum.

Stökkbreytandi áhrif og krabbameinsvaldandi áhrif

Dolutegravír hafði hvorki stökkbreytandi né litningasundrandi áhrif í prófunum in vitro á bakteríum og ræktuðum spendýrafrumum og örkjarnaprófum hjá nagdýrum in vivo.

Hvorki abacavír né lamivúdín ollu stökkbreytingum í bakteríuprófum en eins og aðrar núkleósíðahliðstæður hindruðu þau eftirmyndun DNA í spendýraprófum in vitro, svo sem í eitlaæxlaprófi á músum. Niðurstöður smákjarnaprófs in vivo í rottum, sem fengu abacavír og lamivúdín samhliða, voru neikvæðar.

Lamivúdín hefur ekki sýnt nein skaðleg erfðafræðileg áhrif í rannsóknum in vivo. Abacavír hefur væga tilhneigingu til að valda litningaskemmdum, bæði in vitro og in vivo, þegar það er prófað við háa þéttni.

Tilhneiging samsettrar meðferðar með abacavíri og lamivúdíni til krabbameinsvaldandi áhrifa hefur ekki verið prófuð. Dolutegravír hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í langtímarannsóknum á músum og rottum. Í langtímarannsóknum á músum og rottum sýndi lamivúdín til inntöku engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum abacavírs til inntöku hjá músum og rottum, var tíðni illkynja og góðkynja æxla aukin. Illkynja æxli fundust í forhúðarkirtlinum hjá karldýrum og snípskirtlinum hjá kvendýrum beggja tegunda, einnig í skjaldkirtli karlrotta og í lifur, þvagblöðru, eitlum og undirhúð hjá kvenrottum.

Meirihluti þessara æxla kom fram við hæstu abacavírskammtana, 330 mg/kg/dag hjá músum og 600 mg/kg/dag hjá rottum. Æxlin í forhúðarkirtlinum voru undantekning. Þau komu fram við 110 mg/kg hjá músum. Útsetning sem hafði engin áhrif á mýs samsvaraði þrefaldri og sjöfaldri

útsetningu sem fæst við meðferð hjá mönnum. Á meðan klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt benda þessar upplýsingar til þess að hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum vegi minna en klínískur ávinningur.

Eiturhrif endurtekinna skammta

Áhrif daglegrar meðferðar í langan tíma með stórum skömmtum af dolutegravíri hafa verið metin í rannsóknum á eiturverkunum, eftir endurtekna skammta til inntöku hjá rottum (allt að 26 vikur) og hjá öpum (allt að 38 vikur). Helstu áhrif dolutegravírs voru óþol eða erting í meltingarvegi hjá rottum og öpum, við skammta sem gáfu altæka útsetningu sem var um 38-föld og 1,5-föld klínísk útsetning við 50 mg skammt hjá mönnum miðað við AUC. Þar sem óþol í meltingarvegi er talið stafa af staðbundinni gjöf virks efnis, eru mælikvarðarnir mg/kg eða mg/m2 viðeigandi til að meta öryggismörk fyrir þessar eiturverkanir. Óþol í meltingarvegi kom fram hjá öpum við skammt sem jafngildir 30-földum skammti hjá mönnum í mg/kg (miðað við 50 kg mann) og 11-földum skammti hjá mönnum í mg/m2, miðað við 50 mg klínískan dagskammt.

Í eiturefnafræðilegum rannsóknum reyndist abacavír auka lifrarþyngd hjá rottum og öpum. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur. Í klínískum rannsóknum hefur ekkert komið í ljós sem bendir til að abacavír hafi eiturhrif á lifur. Þess utan hefur örvun abacavírs á eigið umbrot eða annarra lyfja sem umbrotna í lifur ekki greinst hjá mönnum.

Væg hrörnun í hjartavöðva greindist hjá músum og rottum sem fengið höfðu abacavír í tvö ár. Útsetningin samsvaraði 7- til 21-faldri áætlaðri heildarþéttni hjá mönnum. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna hefur ekki verið metin.

Eiturverkanir á æxlun

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun kom fram að dolutegravír, lamivúdín og abacavír fara yfir fylgju.

Gjöf dolutegravírs til inntöku hjá rottum með fangi, í skömmtum allt að 1.000 mg/kg á dag frá degi 6 til 17 á meðgöngu, hafði ekki eiturverkanir á meðgöngu, eiturverkanir á þroska eða vansköpunarvaldandi áhrif (50-föld útsetning við 50 mg skammta hjá mönnum þegar það var gefið samhliða abacavíri og lamivúdíni miðað við AUC).

Gjöf dolutegravírs til inntöku hjá kanínum með fangi, í skömmtum allt að 1000 mg/kg á dag, frá degi 6 til 18 á meðgöngu, hafði ekki eiturverkanir á þroska eða vansköpunarvaldandi áhrif (0,74-föld útsetning við gjöf 50 mg skammta samhliða abacavíri og lamivúdíni, miðað við AUC). Eiturverkanir á móður (minni neysla fæðu, litlar/engar hægðir/þvag, skert þyngdaraukning) komu fram hjá kanínum við 1000 mg/kg (0,74-föld útsetning við 50 mg skammta tvisvar á dag hjá mönnum, miðað við AUC).

Lamivúdín olli ekki vansköpunum í dýratilraunum en merki eru um að það valdi aukningu í fósturvísadauða snemma á meðgöngu hjá kanínum, við tiltölulega lága þéttni í samanburði við þá sem næst hjá mönnum. Svipuð áhrif sáust ekki hjá rottum, jafnvel við mjög háa þéttni.

Abacavír hafði eiturhrif á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum. Niðurstöðurnar sýndu m.a. minnkaða fósturþyngd, fósturbjúg og aukinn breytileika/vansköpun í beinabyggingu, fósturdauða snemma á meðgöngu og andvana fæðingar. Ekki er hægt að draga neinar ályktanir varðandi hugsanleg vanskapandi áhrif af völdum abacavírs vegna þessara eituráhrifa á fósturvísi eða fóstur.

Frjósemirannsóknir á rottum leiddu í ljós að dolutegravír, abacavír og lamivúdín hafa engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Mannitól (E421)

Örkristallaður sellulósi Póvidón K29/32 Natríumsterkjuglýkólat Magnesíumsterat

Töfluhúð

Opadry II Purple 85F90057 sem inniheldur: Pólývínýlalkóhól - að hluta vatnsrofið títantvíoxíð

makrógól

talkúm

svart járnoxíð rautt járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið glasið vel lokað. Ekki fjarlægja þurrkefnið.

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvít HDPE glös lokuð með pólýprópýlen barnaöryggislæsingu, með pólýetýlen hitainnsiglislagi. Hvert glas inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur og þurrkefni.

Fjölpakkningar sem innihalda 90 (3 pakkningar með 30) filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning með 30 filmuhúðuðum töflum inniheldur þurrkefni.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. september 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf