Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trizivir (abacavir (as sulfate) / lamivudine /...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTrizivir
ATC-kóðiJ05AR04
Efniabacavir (as sulfate) / lamivudine / zidovudine
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited  

1. HEITI LYFS

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur abacavír 300 mg (sem súlfat), lamivúdín 150 mg og zídóvúdín 300 mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Blágrænar, ílangar, filmuhúðaðar töflur, með ígreyptri áletrun „GX LL1“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Trizivir er ætlað til meðhöndlunar á HIV-sýkingum hjá fullorðnum (sjá kafla 4.4 og 5.1). Þetta samsetta lyf kemur í stað notkunar innihaldsefnanna (abacavírs, lamivúdíns og zídóvúdíns) hvers fyrir sig í svipuðum skömmtum. Mælt er með því að hefja lyfjameðferð með abacavíri, lamívúdíni og zídóvúdíni hverju fyrir sig fyrstu 6-8 vikurnar (sjá kafla 4.4). Ákvörðun um val meðferðar á ekki að ráðast af hugsanlegri aukinni meðferðarheldni, heldur aðallega af áætlaðri virkni og áhættu við notkun hinna þriggja núkleósíðahliðstæðnanna.

Gagnsemi Trizivir notkunar hefur aðallega verið sýnd með rannsóknum á sjúklingum sem eru að byrja eða eru með nokkra reynslu af retróveirulyfjameðferð og ekki með langt genginn sjúkdóm.

Huga verður sérstaklega að meðferðarþörf sjúklinga með mikið veirumagn í blóði (> 100.000 eintök/ml) (sjá kafla 5.1).

Yfir heildina gætu veiruhemjandi áhrif þessarar þriggja núkleósíða meðferðar verið síðri en þau sem fást með öðrum fjöllyfjameðferðum, þá helst þeim sem innihalda eflda próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð. Því skal notkun Trizivir einungis íhuguð við sérstakar aðstæður (t.d. þegar sjúklingur er einnig með berkla).

Áður en meðferð með abacavíri er hafin skal skima fyrir HLA-B*5701-samsætunni hjá sérhverjum HIV-smituðum sjúklingi, óháð kynþætti (sjá kafla 4.4). Ekki skal nota abacavír hjá sjúklingum sem vitað er að bera HLA-B*5701-samsætuna.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð á HIV-smituðum einstaklingum.

Ráðlagður skammtur af Trizivir fyrir fullorðna (18 ára og eldri) er ein tafla tvisvar á dag.

Trizivir má taka með eða án matar.

Þegar hætta þarf notkun eins virku efnanna í Trizivir eða ef minnka þarf skammta eru fáanleg sérlyf

með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni, hverju fyrir sig.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Þó ekki þurfi að aðlaga skammta af abacavíri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, hækkar lamivúdín- og zídóvúdínþéttni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minni úthreinsunar. Þar sem nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta þessara lyfja, er mælt með að abacavír, lamívúdín og zídóvúdín séu gefin sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≤ 50 ml/mín) hvert í sínu lagi. Læknar ættu að athuga sérstaklega samantekt á eiginleikum þessara lyfja. Sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi má ekki gefa Trizivir (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, því er notkun Trizivir ekki ráðlögð nema hún sé talin nauðsynleg. Hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5-6) er þörf á nákvæmu eftirliti ásamt reglulegum mælingum á plasmaþéttni abacavírs ef mögulegt er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Mælt er með sérstakri aðgát hjá sjúklingum í þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga, svo sem skertrar nýrnastarfsemi og breytinga á blóðfræðilegum þáttum.

Börn og unglingar

Öryggi og verkun Trizivir hjá unglingum og börnum hafa ekki verið staðfest. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aðlögun skammta hjá sjúklingum með aukaverkanir á blóðfrumur

Það getur reynst nauðsynlegt að breyta skammtastærðum á zídóvúdíni ef hemóglóbíngildi fellur niður fyrir 9 g/dl eða 5,59 mmól/l eða ef fjöldi hlutleysiskyrninga fellur niður fyrir 1,0 x 109/l (sjá kafla 4.3 og 4.4). Þar sem skammtaaðlögun er ekki möguleg með Trizivir skal gefa abacavír, lamivúdín og zídóvúdín hvert í sínu lagi. Læknum er bent á að skoða samantekt á eiginleikum þessara lyfja hvers fyrir sig.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjá kafla 4.4 og 4.8.

Sjúklingar með nýrnabilun á lokastigi.

Vegna virka efnisins zídóvúdíns, mega sjúklingar með óeðlilega fáa hlutleysiskyrninga (< 0,75 x 109/l) eða óeðlilega lágt hemóglóbíngildi (< 7,5 g/dl eða 4,65 mmól/l) ekki nota Trizivir (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Í þessum hluta er að finna sérstök varnaðarorð og varúðarreglur sem eiga við abacavír, lamivúdín og zídóvúdín. Engin frekari varnaðarorð eða varúðarreglur eru vegna samsetta lyfsins Trizivir.

Ofnæmisviðbrögð (sjá einnig kafla 4.8):

Abacavíri fylgir hætta á ofnæmisviðbrögðum (sjá kafla 4.8), sem einkennast af hita og/eða útbrotum

ásamt öðrum einkennum sem benda til þess að mörg líffæri eigi hlut að máli. Ofnæmisviðbrögð hafa komið fram við notkun abacavírs, sum lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn, þegar þau voru ekki meðhöndluð á viðeigandi hátt.

Hætta á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri er mikil hjá sjúklingum sem greinast með HLA-B*5701- samsætuna. Hins vegar hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum við abacavíri í lægri tíðni hjá sjúklingum sem ekki hafa þessa samsætu.

Því skal fylgja eftirfarandi atriðum:

Alltaf skal staðfesta hvort HLA-B*5701 samsætan sé til staðar áður en meðferð er hafin.

Aldrei má hefja meðferð með Trizivir hjá sjúklingum sem eru með HLA-B*5701 samsætuna eða hjá sjúklingum sem ekki eru með HLA-B*5701 samsætuna en hafa fengið ofnæmisviðbrögð sem talin eru tengjast abacavíri við meðferð sem abacavír var hluti af (t.d. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

Stöðva verður meðferð með Trizivir án tafar, jafnvel þó HLA-B*5701-samsætan sé ekki til staðar ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum. Ef tefst að hætta meðferð með Trizivir eftir að ofnæmi er farið að koma fram getur það valdið lífshættulegum viðbrögðum.

Þegar meðferð með Trizivir hefur verið hætt vegna gruns um ofnæmisviðbrögð má aldrei aftur hefja meðferð að nýju með Trizivir eða einhverju öðru lyfi sem inniheldur abacavír (t.d. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

Ef meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða sem talin eru við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

Til að forðast að notkun abacavírs sé hafin að nýju, skal gefa sjúklingum sem grunur leikur á að hafi fengið ofnæmisviðbrögð fyrirmæli um að farga því sem eftir er af Trizivir töflunum.

Klínísk lýsing á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri

Einkenni ofnæmisviðbragða við abacavíri eru vel þekkt úr klínískum rannsóknum og við eftirfylgni eftir að lyfið kom á markað. Einkenni komu yfirleitt fram á fyrstu sex vikunum (miðgildi tíma þar til þau komu fram er 11 dagar) eftir að meðferð með abacavíri var hafin, þó þessi viðbrögð geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur.

Næstum öllum ofnæmisviðbrögðum við abacavíri fylgja hiti og/eða útbrot. Öðrum einkennum sem hafa komið fram sem hluti ofnæmisviðbragða við abacavíri er lýst nákvæmlega í kafla 4.8 (Lýsing á völdum aukaverkunum), þ.m.t. einkenni frá öndunarfærum og meltingarfærum. Mikilvægt er að slík einkenni geta valdið því að ofnæmisviðbrögð séu ranglega greind sem öndunarfærasjúkdómar

(lungnabólga, berkjubólga, kverkabólga) eða maga- og þarmabólga.

Einkenni tengd ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg. Þessi einkenni hverfa venjulega þegar meðferð er hætt.

Mjög sjaldan hafa sjúklingar sem hætt hafa notkun abacavírs af öðrum ástæðum en vegna einkenna ofnæmisviðbragða einnig fengið lífhættuleg viðbrögð innan klukkustunda frá því að meðferð með abacavíri var hafin að nýju (sjá kafla 4.8 Lýsing á völdum aukaverkunum). Hjá slíkum sjúklingum verður að hefja notkun abacavírs að nýju við aðstæður þar sem læknishjálp er aðgengileg.

Mjólkursýrublóðsýring

Greint hefur verið frá uppsöfnun mjólkursýru í blóði, venjulega samfara mikilli lifrarstækkun og

fituhrörnun (steatosis) í tengslum við notkun á zídóvúdíni. Fyrstu merki (einkenni hækkaðra mjólkursýrugilda) eru m.a. væg einkenni frá meltingarvegi (ógleði, uppköst og kviðverkir), þreyta, lystarleysi, þyngdartap, einkenni frá öndunarvegi (ör og/eða djúpur andardráttur) eða einkenni frá taugakerfi (þ.m.t. máttleysi).

Mjólkursýrublóðsýring leiðir oft til dauða og henni getur fylgt brisbólga, lifrarbilun eða nýrnabilun.

Mjólkursýrublóðsýring hefur venjulega komið fram eftir nokkurra mánaða meðferð.

Meðferð með zídóvúdíni ber að stöðva ef vart verður við blóðsýringu af völdum umbrots/mjólkursýru, stækkun lifrar eða ört hækkandi amínótransferasagildi.

Aðgát skal höfð þegar zídóvúdín er gefið sjúklingum (sérstaklega of feitum konum) með lifrarstækkun, lifrarbólgu eða aðra þekkta áhættuþætti lifrarsjúkdóma eða lifrarhrörnunar (þ.m.t. viss lyf og alkóhól). Sjúklingar, sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu C og eru meðhöndlaðir með alfa interferóni og ríbavíríni, eru í sérstakri hættu.

Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru í aukinni áhættu.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Fiturýrnun

Meðferð með zídóvúdíni hefur tengst rýrnum á fitu undir húð í tengslum við eiturverkun á hvatbera. Algengi og alvarleiki fiturýrnunar tengist samanlagðri útsetningu. Rýrnunin á fitu sem er greinilegust í andliti, á útlimum og rasskinnum getur verið óafturkræf þegar skipt er í meðferð sem ekki inniheldur zídóvúdín. Reglulega skal meta sjúklinga m.t.t. vísbendinga um fiturýrnun meðan á meðferð með zídóvúdíni stendur og lyfjum sem innihalda zídóvúdín (Combivir og Trizivir). Skipta skal yfir í aðra meðferðaráætlun ef grunur um fiturýrnun vaknar.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitum og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Aukaverkanir á blóðfrumur

Búast má við blóðleysi, fækkun hlutleysiskyrninga og fækkun hvítra blóðkorna (venjulega í kjölfar fækkunar hlutleysiskyrninga) hjá sjúklingum sem fá zídóvúdín. Þessar aukaverkanir eiga sér frekar stað við hærri skammta (1200-1500 mg/dag) og hjá sjúklingum með lítinn beinmergsforða fyrir meðferð, sérstaklega við langt genginn HIV-sjúkdóm. Því ber að fylgjast vel með blóðhag (sjá kafla 4.3) hjá sjúklingum sem fá Trizivir. Þessi áhrif sjást venjulega ekki fyrr en eftir fjögurra til sex vikna

meðferð. Ráðlagt er að taka blóðprufur á a.m.k. tveggja vikna fresti fyrstu þrjá mánuði meðferðar hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm með einkennum og síðan a.m.k. mánaðarlega eftir það.

Aukaverkanir á blóðfrumur eru ekki algengar hjá sjúklingum með HIV-sjúkdóm á byrjunarstigi. Með hliðsjón af almennu ástandi sjúklings má taka blóðprufur sjaldnar, t.d. á eins til þriggja mánaða fresti. Þar að auki getur verið þörf á aðlögun zídóvúdínskammta ef alvarlegt blóðleysi eða beinmergsbæling á sér stað á meðan á meðferð með Trizivir stendur eða hjá sjúklingum með skerta

starfsemi beinmergs, t.d. hemóglóbín <9 g/dl (5,59 mmól/l) eða fjölda hlutleysiskyrninga < 1,0 x 109/l (sjá kafla 4.2). Þar sem skammtaaðlögun er ekki möguleg með Trizivir ætti að gefa zídóvúdín, abacavír og lamívúdín hvert í sínu lagi. Læknar ættu að skoða lyfjaskrártexta fyrir hvert þessara lyfja.

Brisbólga

Sjaldgæf dæmi eru um brisbólgutilfelli hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni. Hins vegar er ekki ljóst hvort rekja megi þessi tilfelli til þessara lyfja eða undirliggjandi HIV-sjúkdóms. Trizivir meðferð ber að stöðva strax ef vart verður við klínísk brisbólgueinkenni eða óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna.

Lifrarsjúkdómar

Ef lamivúdín er notað samhliða til meðferðar gegn HIV og HBV er nánari upplýsingar, um notkun lamivúdíns til meðferðar gegn lifrarbólgu B, að finna í samantekt á eiginleikum Zeffix.

Öryggi og verkun Trizivir hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Notkun Trizivir er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru á samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Ef meðferð með Trizivir er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B, er reglulegt eftirlit með niðurstöðum lifrarprófa og merkjum um eftirmyndun HBV ráðlagt, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt (sjá samantekt á eiginleikum Zeffix).

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvarandi virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem einnig eru smitaðir af lifrarbólguveiru B eða C

Ekki er ráðlagt að nota ríbavírin samhliða zídóvúdíni, vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.5).

Börn og unglingar

Þar eð ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar er ekki ráðlegt að nota Trizivir hjá börnum og unglingum. Greining ofnæmisviðbragða getur verið sérstaklega vandasöm hjá þessum sjúklingahópum.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-smituðum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)), getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun

einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum pneumocystis jirovecii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Tækifærissýkingar

Benda ætti sjúklingum á að Trizivir eða sérhver önnur retróveirulyf lækna ekki HIV-sýkingu og að þeir geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar skulu því vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun á þessum HIV-tengdu sjúkdómum.

Hjartadrep

Áhorfsrannsóknir hafa sýnt tengsl milli hjartadreps og notkunar abacavírs. Aðallega voru rannsakaðir sjúklingar sem áður höfðu fengið retróveirulyfjameðferð. Niðurstöður úr klínískum prófunum sýndu örfá tilvik hjartadreps og ekki var hægt að útiloka smávægilega aukna áhættu. Yfir heildina er nokkuð ósamræmi milli fyrirliggjandi niðurstaðna frá áhorfshópum og frá slembiprófunum þannig að hvorki er hægt að staðfesta né hafna orsakatengslum milli abacavírmeðferðar og hættunnar á hjartadrepi. Ekki hefur enn fundist líffræðilegur verkunarmáti sem skýrt getur hættuna á hjartadrepi. Þegar Trizivir er ávísað skal grípa til aðgerða til að reyna að lágmarka alla þá áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og of háa fitu í blóði).

Smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Lyfjamilliverkanir

Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um virkni og öryggi Trizivir gefnu samtímis bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð eða próteasahemlum (sjá kafla 5.1)

Trizivir skal ekki að taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín eða lyfjum sem innihalda emtricítabín.

Forðast á notkun stavúdíns samhliða zídóvúdíni (sjá kafla 4.5).

Ekki er mælt með að lamivúdín sé notað í samsettri meðferð með cladribíni (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Trizivir inniheldur abacavír, lamivúdín og zídóvúdín og því hafa allar milliverkanir sem komið hafa fram fyrir þessi lyf hvert um sig þýðingu fyrir Trizivir. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að engar milliverkanir af klínískri þýðingu eru á milli abacavírs, lamívúdíns og zídóvúdíns.

Abacavír er umbrotið af UDP-glúkúrónýltransferasaensímum (UGT-ensímum) og alkóhóldehýdrógenasa; gjöf samhliða UGT-ensímörvum eða -hemlum eða efnasamböndum sem hverfa brott fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa, gæti breytt útsetningu fyrir abacavíri. Zídóvúdín er aðallega umbrotið fyrir tilstilli UGT-ensíma; gjöf samhliða UGT-ensímörvum eða -hemlum gæti breytt útsetningu fyrir zídóvúdíni. Lamivúdín er hreinsað út um nýru. Virk nýrnaseyting á lamívúdíni í þvag verður fyrir tilstilli lífrænna katjónaferja; gjöf lamívúdíns samhliða hemlum á ferjur fyrir lífrænar katjónir gæti aukið útsetningu fyrir lamívúdíni.

Abacavír, lamivúdín og zídóvúdín umbrotna ekki marktækt fyrir tilstilli cýtókróm P450-ensíma (svo sem CYP 3A4, CYP 2C9 eða CYP 2D6) né hafa þau hamlandi eða örvandi áhrif á þetta ensímkerfi. Því eru litlar líkur á milliverkunum við retróveirupróteasahemla, lyf sem ekki eru núkleósíð og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli helstu P450-ensíma.

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum. Ekki skal líta á listann hér fyrir neðan sem tæmandi en hann er einkennandi fyrir þá flokka sem rannsakaðir voru.

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

RETRÓVEIRULYF

 

 

Dídanósín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Dídanósín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Dídanósín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Stavúdín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Samsett meðferð ekki ráðlögð.

Stavúdín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Stavúdín/zídóvúdín

Gagnkvæm blokkun in vitro, á

 

 

virkni gegn HIV, á milli

 

 

stavúdíns og zídóvúdíns, gæti

 

 

leitt til skertrar verkunar beggja

 

 

lyfja.

 

SÝKINGALYF

 

 

Atóvakón/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Atóvakón/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

upplýsingar liggja fyrir er ekki

Atóvakón/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 33%

ljóst hvaða klínísku þýðingu

(750 mg tvisvar á dag með

Atóvakón AUC

þetta hefur.

mat/200 mg þrisvar á dag)

 

 

Klaritrómýcín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Látið líða a.m.k. 2 klst. á milli

Klaritrómýcín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

þess sem Trizivir og

Klaritrómýcín/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 12%

klaritrómýcín eru gefin.

(500 mg tvisvar á dag/100 mg á

 

 

4 klst. fresti)

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól/aba

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun

cavír

 

fyrir Trizivir, nema sjúklingur

Trímetóprím/súlfametoxazól/lam

Lamivúdín: AUC 40%

sé með skerta nýrnastarfsemi

ivúdín

 

(sjá kafla 4.2).

(160 mg/800 mg einu sinni á dag

Trímetóprím: AUC

 

í 5 daga/300 mg stakur

Súlfametoxazól: AUC

Þegar gefa þarf

skammtur)

 

trímetóprím/súlfametoxazól

 

(hömlun á ferjum fyrir lífrænar

samhliða skal hafa klínískt

 

eftirlit með sjúklingum. Háir

 

katjónir)

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól/zíd

Milliverkun ekki rannsökuð.

skammtar af trímetóprími/

óvúdín

 

súlfametoxazóli, til meðferðar

 

 

við lungnabólgu af völdum

 

 

pneumocystis jirovecii (PCP)

 

 

og bogfrymlasótt

 

 

(toxoplasmosis), hafa ekki

 

 

verið rannsakaðir og skal

 

 

forðast notkun þeirra.

SVEPPALYF

 

 

Flúkónazól/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Flúkónazól/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

upplýsingar liggja fyrir er ekki

Flúkónazól/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 74%

ljóst hvaða klínísku þýðingu

(400 mg einu sinni á dag/200 mg

 

þetta hefur. Fylgist með

þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

LYF GEGN MYCOBACTERIACEAE-TEGUNDUM

 

Rífampisín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

plasmaþéttni zídóvúdíns, vegna

skammtaaðlögun.

 

UGT-örvunar.

 

Rífampisín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

Rífampisín/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 48%

upplýsingar til að veita

(600 mg einu sinni á dag/

 

ráðleggingar um

200 mg þrisvar á dag)

(UGT-örvun)

skammtaaðlögun.

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Fenóbarbital/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

plasmaþéttni abacavírs, vegna

skammtaaðlögun.

 

UGT-örvunar.

 

Fenóbarbital/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Fenóbarbital/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Möguleiki á aðeins minni

 

 

plasmaþéttni zídóvúdíns, vegna

 

 

UGT-örvunar.

 

 

 

 

Fenýtóín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

plasmaþéttni abacavírs, vegna

skammtaaðlögun.

 

UGT-örvunar.

 

Fenýtóín//lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Fylgist með þéttni fenýtóíns.

Fenýtóín//zídóvúdín

Fenýtóín AUC

 

Valpróínsýra/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Valpróínsýra/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

upplýsingar liggja fyrir er ekki

Valpróínsýra/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 80%

ljóst hvaða klínísku þýðingu

(250 mg eða 500 mg þrisvar á

 

þetta hefur. Fylgist með

dag/ 100 mg þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

ANDHISTAMÍN (HISTAMÍN-H2-VIÐTAKABLOKKAR)

 

Ranitidín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Ranitidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

ólíkleg. Brotthvarf ranitidíns er

 

 

aðeins að hluta um

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

katjónir í nýrum.

 

Ranitidín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð

 

Címetidín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Címetidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

ólíkleg. Brotthvarf címetidíns er

 

 

aðeins að hluta um

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

katjónir í nýrum.

 

Címetidín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

FRUMUEYÐANDI LYF

 

 

Cladribín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð

Vegna þessa er ekki mælt með

 

 

samhliða notkun lamivúdíns og

 

In vitro hindrar lamivúdín

cladribíns (sjá kafla 4.4).

 

innanfrumu-fosfórýleringu á

 

 

cladribíni, sem bendir til

 

 

hugsanlegrar hættu á minni

 

 

virkni cladribíns við samhliða

 

 

notkun við klínískar aðstæður.

 

 

Sumar klínískar niðurstöður

 

 

benda einnig til mögulegrar

 

 

milliverkunar lamivúdíns og

 

 

cladribíns.

 

 

 

 

ÓPÍÓÍÐ

 

 

Metadón/abacavír

Abacavír: AUC

Þar sem einungis takmarkaðar

(40 til 90 mg einu sinni á dag í

Cmax 35%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

14 daga/600 mg stakur

 

ljóst hvaða klínísku þýðingu

skammtur, síðan 600 mg tvisvar

Metadón: CL/F 22%

þetta hefur. Fylgist með

á dag í 14 daga)

 

einkennum um eiturverkanir af

Metadón/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

völdum zídóvúdíns (sjá

Metadón/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 43%

kafla 4.8).

(30 til 90 mg einu sinni á dag/

Metadón AUC

 

200 mg á 4 klst. fresti)

 

Aðlögun metadónskammta

 

 

ólíkleg hjá meirihluta

 

 

sjúklinga; stöku sinnum getur

 

 

þurft að aðlaga

 

 

metadónskammtinn.

RETÍNÓÍÐ

 

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

(t.d. ísótretínóín)/abacavír

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á milliverkun vegna

ráðleggingar um

 

sameiginlegs brotthvarfsferils

skammtaaðlögun.

 

fyrir tilstilli

 

 

alkóhóldehýdrógenasa.

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

(t.d. ísótretínóín)/lamivúdín

 

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

(t.d. ísótretínóín)/zídóvúdín

 

 

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

ÞVAGSÝRULOSANDI LYF

 

 

Próbenesíð/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Próbenesíð/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

upplýsingar liggja fyrir er ekki

Próbenesíð/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 106%

ljóst hvaða klínísku þýðingu

(500 mg fjórum sinnum á dag/

 

þetta hefur. Fylgist með

2 mg/kg þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

ÝMISLEGT

 

 

Etanól/abacavír

Abacavír: AUC 41%

Engin þörf á skammtaaðlögun.

(0,7 g/kg stakur skammtur/

Etanól: AUC

 

600 mg stakur skammtur)

 

 

 

(Hömlun alkóhóldehýdrógenasa)

 

Etanól/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Etanól/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Skammstafanir: = Hækkun; = lækkun; = engin marktæk breyting; AUC = flatarmál undir blóðþéttnitímaferli; Cmax = hámarksþéttni; CL/F = úthreinsun eftir inntöku

Greint hefur verið frá versnandi blóðleysi vegna ríbavíríns þegar zídóvúdín er hluti lyfjameðferðar gegn HIV, þó enn eigi eftir að sýna nákvæmlega fram á hvernig þetta gerist. Ekki er mælt með notkun ríbavíríns samhliða zídóvúdíni, vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Íhuga ætti að skipta zídóvúdíni út í samsettri retróveirulyfjameðferð ef hún er þegar hafin. Það er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídóvúdíns.

Samhliða meðferð, sérstaklega bráðameðferð, með lyfjum sem geta haft eiturverkanir á nýru eða mergbælandi áhrif (t.d. pentamídíni með altæka verkun, dapsóni, pýrimetamíni, trímetóprími/súlfametoxazóli, amfóterisíni, flúcýtósíni, gancíklóvíri, interferóni, vínkristíni, vínblastíni og doxórúbisíni), getur einnig aukið hættuna á aukaverkunum af völdum zídóvúdíns (sjá kafla 4.8). Ef nauðsynlegt er að nota Trizivir samhliða einhverju þessara lyfja þarf að fylgjast sérstaklega vel með nýrnastarfsemi og blóðhag og ef þörf krefur minnka skammta eins eða fleiri lyfja.

Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum benda ekki til marktækt aukinnar hættu á aukaverkunum af völdum zídóvúdíns samhliða trímetóprími/súlfametoxazóli (sjá upplýsingar um

milliverkanir lamivúdíns og trímetópríms/súlfametoxazóls), pentamídíni til innöndunar, pýrimetamíni og acíklóvíri, í skömmtum sem notaðir eru við fyrirbyggjandi meðferð.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Sem almenna reglu, við ákvörðun um notkun retróveirulyfja til meðferðar við HIV-sýkingu hjá barnshafandi konum og þar með til að draga úr hættu á HIV-smiti hjá nýburanum, skal hafa í huga niðurstöður úr dýrarannsóknum sem og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum. Eins og er hefur notkun zídóvúdíns hjá barnhafandi konum, ásamt notkun hjá nýburanum í framhaldinu, sýnt að dregið hefur úr tíðni HIV-smits frá móður til fósturs. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Trizivir á meðgöngu. Miðlungsmiklar upplýsingar um barnshafandi konur sem tóku virku efnin, abacavír, lamivúdín og zídóvúdín, hvert fyrir sig í samsettri meðferð, benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana (yfir 300 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu). Umfangsmiklar upplýsingar um barnshafandi konur, sem tóku lamívúdín eða zídóvúdín, benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana (yfir 3000 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu fyrir hvort lyf, þar af yfir 2.000 fæðingar eftir útsetningu fyrir bæði lamivúdíni og zídóvúdíni). Miðlungsmiklar upplýsingar (yfir 600 fæðingar eftir notkun á fyrsta þriðjungi meðgöngu) benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana af völdum abacavírs. Með hliðsjón af þessum miðlungsmiklu upplýsingum er ólíklegt að hætta sé á vanskapandi áhrifum hjá mönnum.

Virku innihaldsefnin í Trizivir geta hugsanlega hindrað eftirmyndun DNA, zídóvúdín hefur sýnt krabbameinsvaldandi áhrif yfir fylgju í einni dýrarannsókn og abacavír heufr sýnt krabbameinsvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu og eru í meðferð með lyfi sem inniheldur lamivúdín, svo sem Trizivir og verða barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan gæti hugsanlega tekið sig upp þegar meðferð með lamivúdíni er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera

Sýnt hefur verið fram á að hliðstæður núkleósíða og núkleótíða valda ýmsum skemmdum á hvatberum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá truflun á hvatberastarfsemi hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Abacavír og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk hjá rottum. Abacavír skilst einnig út í brjóstamjólk kvenna.

Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingar ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi abacavírs og lamivúdíns við gjöf hjá börnum yngri en 3 mánaða.

Eftir gjöf staks 200 mg skammts af zídóvúdíni hjá HIV-sýktum konum var meðalþéttni zídóvúdíns svipuð í brjóstamjólk og sermi.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum komu engin áhrif á frjósemi fram af völdum abacavírs, lamivúdíns eða zídóvúdíns (sjá kafla 5.3). Sýnt hefur verið fram á að zídóvúdín hefur ekki áhrif á fjölda sáðfrumna, byggingu þeirra eða hreyfanleika hjá mönnum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hafa ætti í huga klínískt ástand sjúklings og mögulegar aukaverkanir af völdum Trizivir þegar hæfileikar sjúklingsins til aksturs eða notkunar véla eru metnir.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á aukaverkunum

Greint hefur verið frá aukaverkunum við meðferð á HIV-sjúkdómnum með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni, hverju í sínu lagi eða saman. Þar eð Trizivir inniheldur abacavír, lamivúdín og zídóvúdín, má vænta þeirra aukaverkana sem tengjast þessum lyfjum.

Aukaverkanir einstakra innihaldsefna settar upp í töflu

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá í tengslum við abacavír, lamivúdín og zídóvúdín er að finna í töflu 1. Þeim er raðað eftir líffærakerfum, líffærum og rauntíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til 1/10), sjaldgæfar ( 1/1000 til 1/100), mjög sjaldgæfar

( 1/10.000 til 1/1000) og koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000). Gæta þarf vel að því að ekki sé um ofnæmisviðbrögð að ræða ef einhver þessara einkenna koma fram.

Tafla 1. Þekktar aukaverkanir einstakra innihaldsefna Trizivir

Abacavír

Lamivúdín

Zídóvúdín

 

 

 

MIKILVÆGT: Varðandi upplýsingar um abacavírofnæmi, sjá upplýsingar hér á eftir undir Lýsing á völdum aukaverkunum.

Ofnæmi fyrir abacavíri

Blóð og eitlar

 

Sjaldgæfar:

Algengar: blóðleysi,

 

hlutleysiskyrningafæð, blóðleysi

hlutleysiskyrningafæð og

 

(bæði alvarleg í einstaka

hvítkornafæð

 

tilfellum), blóðflagnafæð

Sjaldgæfar: blóðflagnafæð og

 

Koma örsjaldan fyrir: hrein

blóðfrumnafæð með mergbilun

 

rauðkornafæð

Mjög sjaldgæfar: hrein

 

 

rauðkornafæð

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

 

 

vanmyndunarblóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Algengar: ofnæmi

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

Algengar: lystarleysi

Koma örsjaldan fyrir:

Mjög sjaldgæfar: lystarleysi,

Koma örsjaldan fyrir:

Mjólkursýrublóðsýring

mjólkursýrublóðsýring án

 

lækkaðrar súrefnisþéttni í blóði

Mjólkursýrublóðsýring

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

Mjög sjaldgæfar: kvíði,

 

 

þunglyndi

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar: höfuðverkur

Algengar: höfuðverkur,

Mjög algengar: höfuðverkur

 

svefnleysi

Algengar: sundl

 

Koma örsjaldan fyrir: útlægir

Mjög sjaldgæfar: svefnleysi,

 

taugakvillar (skyntruflanir í

skyntruflanir í húð, svefndrungi,

 

húð)

skert einbeiting, krampar

 

 

 

Hjarta og æðakerfi

 

 

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

 

 

hjartavöðvakvilli

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

Algengar: hósti, einkenni frá

Sjaldgæfar: mæði

 

nefi

Mjög sjaldgæfar: hósti

 

 

 

 

 

 

Abacavír

Lamivúdín

Zídóvúdín

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Algengar: ógleði, uppköst,

Algengar: ógleði, uppköst,

Mjög algengar: ógleði

niðurgangur

kviðverkir, niðurgangur

Algengar: uppköst, kviðverkir

Mjög sjaldgæfar: brisbólga

Mjög sjaldgæfar: hækkun

og niðurgangur

 

amýlasa í sermi, brisbólga

Sjaldgæfar: vindgangur

 

 

Mjög sjaldgæfar: litarútfellingar

 

 

í munnslímhúð,

 

 

bragðskynstruflanir,

 

 

meltingartruflanir, brisbólga

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar: skammvinn hækkun

Algengar: hækkun lifrarensíma

 

lifrarensíma (AST, ALT)

og bilirúbíns í blóði

 

Mjög sjaldgæfar: lifrarbólga

Mjög sjaldgæfar:

 

 

lifrarsjúkdómar svo sem

 

 

alvarleg lifrarstækkun með

 

 

fituhrörnum (steatosis)

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

Algengar: útbrot (án almennra

Algengar: útbrot, hárlos

Sjaldgæfar: útbrot og kláði

einkenna)

 

Mjög sjaldgæfar: litarútfellingar

Koma örsjaldan fyrir:

 

í nöglum og húð, ofsakláði og

regnbogaroðasótt, Stevens-

 

aukin svitamyndun

Johnson-heilkenni og

 

 

eitrunardreplos húðþekju

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

Algengar: liðverkir,

Algengar: vöðvaverkir

 

vöðvakvillar

Sjaldgæfar: vöðvakvilli

 

Mjög sjaldgæfar: rákvöðvalýsa

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög sjaldgæfar: tíð þvaglát

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög sjaldgæfar: brjóstastækkun hjá körlum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: hiti, svefnhöfgi,

Algengar: þreyta, lasleiki, hiti

Algengar: slappleiki

þreyta

 

Sjaldgæfar: hiti, almennir verkir

 

 

og þróttleysi

 

 

Mjög sjaldgæfar: kuldahrollur,

 

 

verkur fyrir brjósti og

 

 

inflúensuheilkenni

 

 

 

Margar af þeim aukaverkunum sem taldar eru upp í töflunni (ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti, svefnhöfgi, útbrot) eru algengar hjá sjúklingum með abacavírofnæmi. Því þarf að athuga vandlega hvort um ofnæmisviðbrögð sé að ræða hjá sjúklingum sem fá þessi einkenni (sjá kafla 4.4). Örsjaldan hefur verið greint frá regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju, þar sem ekki var hægt að útiloka abacavírofnæmi. Í slíkum tilvikum skal notkun lyfja sem innihalda abacavír hætt til frambúðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmi fyrir abacavíri

Einkenni þessara ofnæmisviðbragða eru talin upp hér á eftir. Þau hafa komið fram annaðhvort í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins. Þau sem komið hafa fram hjá að minnsta kosti 10% sjúklinga með ofnæmisviðbrögð eru feitletruð.

Næstum allir sjúklingar sem fá ofnæmisviðbrögð fá hita og/eða útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláða) sem hluta heilkennisins, hins vegar hafa viðbrögð komið fram án útbrota eða hita. Önnur lykileinkenni eru m.a. einkenni frá meltingarfærum, öndunarfærum eða almenn einkenni svo sem svefnhöfgi og lasleiki.

Húð

Útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláði).

Meltingarfæri

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, sár í munni.

Öndunarfæri

Mæði, hósti, særindi í hálsi, andnauðarheilkenni hjá

 

fullorðnum (adult respiratory distress syndrome),

 

öndunarbilun.

Ýmislegt

Hiti, svefnhöfgi, lasleiki, bjúgur, eitlakvilli, lágur

 

blóðþrýstingur, tárubólga, bráðaofnæmi.

Taugakerfi/Geðræn vandamál

Höfuðverkur, náladofi.

Blóð og eitlar

Eitilfrumufæð.

 

Lifur/bris

Hækkun lifrarprófa, lifrarbólga, lifrarbilun.

Stoðkerfi

Vöðvaverkir, mjög sjaldan vöðvalýsa, liðverkir, hækkun

 

kreatínkínasa.

Þvagfæri

Hækkun kreatíníns, nýrnabilun.

Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn.

Ef meðferð með abacavíri er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma ofnæmisviðbragða er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða. Svipuð viðbrögð hafa einnig sjaldan komið fram eftir að notkun abacavírs er hafin að nýju hjá sjúklingum sem aðeins fengu eitt lykileinkenna ofnæmisins (sjá hér að framan) áður en notkun abacavírs var hætt; og örsjaldan einnig hjá sjúklingum sem hafa hafið meðferð að nýju án þess að hafa áður fengið nein einkenni ofnæmisviðbragða (þ.e. sjúklingum sem áður voru taldir þola abacavír).

Aukaverkanir zídóvúdíns á blóð

Blóðleysi, hlutleysiskyrningafæð og fækkun hvítra blóðkorna áttu sér stað oftar við háa skammta (1200-1500 mg/dag) og hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm (sérstaklega ef beinmergsforði var lítill fyrir meðferð) og sér í lagi hjá sjúklingum með fjölda CD4-fruma lægri en 100/mm3. Það getur reynst nauðsynlegt að lækka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.4). Blóðleysið getur krafist blóðgjafa.

Tíðni hlutleysiskyrningafæðar var einnig hærri hjá þeim sjúklingum þar sem fjöldi hlutleysiskyrninga, hemóglóbíngildi og gildi fyrir B12-vítamín í sermi voru lág í upphafi meðferðar með zídóvúdíni.

Mjólkursýrublóðsýring

Greint hefur verið frá mjólkursýrublóðsýringartilvikum, stundum banvænum, venjulega samfara mikilli lifrarstækkun og fituhrörnun (steatosis), í tengslum við notkun á zídóvúdíni (sjá kafla 4.4).

Fiturýrnun

Meðferð með zídóvúdíni hefur tengst rýrnum á fitu undir húð sem er greinilegust í andliti, á útlimum og rasskinnum. Sjúklingar sem fá Trizivir skal skoða reglulega og spyrja þá um vísbendingar um fiturýrnun. Ef vísbendingar koma fram skal ekki halda meðferð með Trizivir áfram (sjá kafla 4.4).

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-smituðum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)), getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun með Trizivir. Engin sérstök einkenni eða merki hafa verið greind eftir bráða ofskömmtun með zídóvúdíni eða lamivúdíni, fyrir utan þau sem talin eru upp sem aukaverkanir. Engin dauðsföll hafa átt sér stað og allir sjúklingar hafa jafnað sig. Stakir skammtar allt að 1.200 mg og dagsskammtar allt að 1.800 mg af abacavíri hafa verið gefnir sjúklingum í klínískum rannsóknum. Ekki var greint frá neinum óvæntum aukaverkunum. Áhrif hærri skammta eru ekki þekkt.

Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til eitrunar (sjá kafla 4.8) og beita venjulegri stuðningsmeðferð eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið prófað. Blóðskilun og kviðskilun virðast hafa takmörkuð áhrif á losun zídóvúdíns, en auka útskilnað á glúkúróníð-umbrotsefninu. Ekki er vitað hvort hægt sé að fjarlægja abacavír með kviðskilun eða blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til meðferðar á HIV-sýkingum, blöndur. ATC-flokkur: J05AR04.

Verkunarháttur: Abacavír, lamivúdín og zídóvúdín eru allt bakritahemlar í flokki núkleósíðahliðstæðna og hafa öflug og sérhæfð hemjandi áhrif á HIV-1 og HIV-2. Öll lyfin þrjú eru umbrotin af innanfrumukínösum í samsvarandi 5’-þrífosfat (TP). Lamivúdín-TP, carbóvír-TP (hið virka þrífosfatform abacavírs) og zídóvúdín-TP eru hvarfefni fyrir og samkeppnishemlar HIV-bakrita (reverse transcriptase - RT). Hins vegar byggjast veiruhemjandi áhrif þeirra aðallega á innlimun mónófosfatformsins inn í DNA-keðju veirunnar, sem veldur lokun keðjunnar. Abacavír-, lamivúdín- og zídóvúdin-þrífosföt sýna afgerandi minni sækni í DNA-pólýmerasa hýsilfrumunnar.

Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: abacavír, dídanósín og nevírapín). Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli zídóvúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: dídanósín og alfa-interferón). Mótverkandi áhrif á veiruhömlun abacavírs í frumuræktun voru ekki fyrir hendi í samsetningu með núkleósíðabakritahemlunum dídanósíni, emtricítabíni, stavúdíni eða tenófóvíri, með nevírapíni sem er bakritahemill sem ekki er núkleósíð eða próteasahemlinum amprenavíri.

Ónæmi in vitro: HIV-1-ónæmi fyrir lamivúdíni tengist amínósýrubreytingu á M184I eða, eins og algengara er, M184V, nálægt virka setinu á bakrita veirunnar.

Einangraðir hafa verið stofnar af HIV-1 in vitro sem eru ónæmir fyrir abacavíri. Þeir tengjast tilteknum arfgerðarbreytingum á táknasvæði gensins fyrir bakrita (RT) (táknar M184V, K65R, L74V og Y115F). Ónæmi gegn abacavíri myndast tiltölulega hægt in vitro og þarf margar stökkbreytingar til þess að ná klínískt marktækri hækkun á EC50 miðað við villigerð veirunnar.

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður): Afbrigðin M184V og M184I koma fram hjá HIV-1-smituðum sjúklingum sem fá retróveirulyfjameðferð sem inniheldur lamivúdín. Í klínískri grunnrannsókn með Combivir (stöðluð skammtasamsetning með lamivúdíni og zídóvúdíni)

fundust, hjá flestum sjúklinganna þar sem meðferð sem innihélt abacavír brást, annaðhvort engar breytingar tengdar núkleósíða-bakritahemlum miðað við upphafsgildi (15%) eða einungis M184V eða M184I (78%). Heildartíðni breytinga á M184V og M184I var há (85%) og breytingar á L74V, K65R og Y115F sáust ekki (sjá töflu). Stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum, sem zídóvúdín stuðlar að, fundust einnig (8%).

Meðferð

Abacavír + Combivír

 

 

 

Fjöldi einstaklinga

 

Fjöldi tilvika þar sem meðferð brást

 

 

 

Fjöldi arfgerða í meðferð

40 (100%)

 

 

 

K65R

 

 

 

 

L74V

 

Y115F

 

M184V/I

(85%)

TAMs1

(8%)

1. Fjöldi einstaklinga með 1 stökkbreytingu tengda týmidínhliðstæðum.

Stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum geta myndast þegar týmidínhliðstæður eru notaðar með abacavíri. Í heildargreiningu á 6 klínískum rannsóknum komu stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum ekki fram þegar meðferð innihélt abacavír án zídóvúdíns (0/127) en komu hins vegar fram þegar meðferð innihélt abacavír og týmidínhliðstæðuna zídóvúdín (22/86, 26%). Auk þess dró úr breytingum á L74V og K65R þegar abacavír var gefið samhliða zídóvúdíni (K65R: án zídóvúdíns: 13/127, 10%; með zídóvúdíni: 1/86, 1%; L74V: án zídóvúdíns: 51/127, 40%; með zídóvúdíni: 2/86, 2%).

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður): Afbrigðin M184V og M184I koma fram hjá HIV-1-smituðum sjúklingum sem fá retróveirulyfjameðferð sem inniheldur lamivúdín, en þau valda ónæmi á háu stigi fyrir lamivúdíni. Niðurstöður in vitro virðast benda til þess að áframhaldandi notkun lamivúdíns í retróveirulyfjameðferð, þrátt fyrir myndun M184V, geti veitt örlitla retróveiruverkun (líklega með því að skerða hæfni veirunnar). Klínísk þýðing þessa hefur ekki verið staðfest. Þær klínísku niðurstöður sem liggja fyrir eru vissulega mjög takmarkaðar og útiloka að hægt sé að draga áreiðanlegar ályktanir á þessu sviði. Að minnsta kosti ætti alltaf frekar að hefja meðferð með virkum núkleósíða-bakritahemli en að halda áfram meðferð með lamivúdíni. Áframhaldandi meðferð með lamivúdíni, þrátt fyrir myndun M184V-stökkbreytingar, ætti því einungis að koma til greina í tilvikum þar sem enginn annar virkur núkleósíða-bakritahemill er til staðar.

Á svipaðan hátt stuðla stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum að ónæmi fyrir zídóvúdíni.

Klínískt marktæk minnkun á næmi fyrir abacavíri hefur komið fram hjá stofnum ræktuðum úr sjúklingum með hömlulausa veirufjölgun, sem áður hafa verið meðhöndlaðir með og eru ónæmir fyrir öðrum núkleósíða-bakritahemlum (NRTI). Í heildargreiningu á fimm klínískum rannsóknum þar sem abacavíri var bætt við til þess að styrkja meðferð 166 sjúklinga, voru 123 (74%) með M184V/I,

50 (30%) voru með T215Y/F, 45 (27%) voru með M41L, 30 (18%) voru með K70R og 25 (15%) voru með D67N. K65R var ekki til staðar og L74V og Y115F voru sjaldgæf ( 3%). Í aðhvarfsgreiningu á forspárgildi arfgerðar (leiðrétt fyrir grunngildi HIV-1 RNA vRNA í plasma, CD4+ frumufjölda, fjölda og tímalengd fyrri retróveirulyfjameðferða) kom fram að þegar til staðar eru 3 eða fleiri stökkbreytingar sem tengjast ónæmi fyrir núkleósíða-bakritahemlum, tengdist það minnkaðri svörun í

4.viku (p=0,015) eða 4 eða fleiri stökkbreytingum í 24. viku (p≤0,012). Að auki veldur innsetning í stöðu 69 eða Q151M-stökkbreytingin, sem yfirleitt finnst með A62V, V75I, F77L og F116Y, ónæmi á háu stigi fyrir abacavíri.

 

 

 

Vika 4

Bakritastökkbreytingar

 

 

(n = 166)

 

Miðgildi –

 

 

í upphafi

 

 

Hundraðshlutfall með

n

Breyting á vRNA

 

<400 eintök/ml vRNA

 

 

(log10 eintök/ml)

 

 

 

Engar

-0,96

 

40%

M184V eingöngu

-0,74

 

64%

Einhver ein

-0,72

 

65%

NRTI-stökkbreyting

 

 

 

 

 

Einhverjar tvær

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,82

 

32%

stökkbreytingar

 

 

 

 

Einhverjar þrjár

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,30

 

5%

stökkbreytingar

 

 

 

 

Fjórar eða fleiri

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,07

 

11%

stökkbreytingar

 

 

 

 

Arfgerðarónæmi og krossónæmi: Fyrir arfgerðarónæmi gegn abacavíri þarf M184V ásamt a.m.k. einni annarri stökkbreytingu tengdri abacavíri, eða M184V ásamt margföldum stökkbreytingum tengdum týmidínhliðstæðum. Arfgerðarkrossónæmi gegn öðrum núkleósíða-bakritahemlum, eingöngu með stökkbreytingu á M184V eða M184I, er takmarkað. Zídóvúdín, dídanósín, stavúdín og tenófóvír halda sinni retróveiruvirkni gegn slíkum HIV-1-afbrigðum. Hins vegar, þegar M184V er til staðar ásamt K65R, stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs, tenófóvírs, dídanósíns og lamivúdíns og M184V ásamt L74V stuðlar að krossónæmi á milli abacavírs dídanósíns og lamivúdíns. Þegar M184V er til staðar ásamt Y115F stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs og lamivúdíns. Fá má leiðbeiningar um viðeigandi notkun á abacavíri með því að nota núgildandi algóritma fyrir myndun ónæmis.

Krossónæmi á milli abacavírs, lamivúdíns eða zídóvúdíns og retróveirulyfja úr öðrum flokkum, t.d. próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð, er ólíklegt.

Verkun og öryggi

Ein slembuð, tvíblind, lyfleysustýrð, klínísk rannsókn hefur borið saman meðferð sem samsett var af abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni og meðferð samsetta af indínavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni hjá sjúklingum sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður. Þar eð hlutfallslega margir hættu í meðferð (42% sjúklinga hættu í slembaðri meðferð fyrir 48. viku), er ekki hægt að draga ályktanir um jafngildi þessara meðferða eftir 48 vikur. Þótt svipaðra áhrifa á veirur hafi gætt af meðferð sem innihélt abacavír og indínavír hvað varðar hlutfall sjúklinga með ógreinanlegt veirumagn í blóði

( 400 eintök/ml; meðferðarmarkmiðagreining (intention to treat (ITT)), 47% á móti 49%; raunmeðferðargreining (as treated (AT)), 86% á móti 94% fyrir samsetta meðferð með abacavíri annars vegar og indínavíri hins vegar), voru niðurstöður indínavíri í hag, sérstaklega hjá sjúklingum með mikið veirumagn í blóði (> 100.000 eintök/ml; ITT, 46% á móti 55%; AT 84% á móti 93% fyrir samsetta meðferð með abacavíri annars vegar og indínavíri hins vegar).

ACTG5095 var slembuð (1:1:1), tvíblind, lyfleysustýrð rannsókn, framkvæmd á 1147 HIV-1- smituðum fullorðnum einstaklingum, sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, þar sem bornar voru saman þrennskonar lyfjasamsetningar: zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz, zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og zídóvúdín/lamivúdín/abacavír. Það kom í ljós eftir 32 vikna eftirfylgni (miðgildi) að þriggja lyfja meðferð með núkleósíðunum zídóvúdíni/lamivúdíni/abacavíri kom veirufræðilega lakar út, en hinar tvær samsetningarnar, óháð veirumagni í upphafi

(< eða > 100 000 eintök/ml). Meðferðin var veirufræðilega talin hafa brugðist

(HIV RNA >200 eintök/ml) hjá 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír, 16% þeirra sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 13% þeirra sem fengu fjögurra lyfja meðferð. Við 48 vikur var hlutfall einstaklinga, með HIV RNA < 50 eintök/ml, 63% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír, 80% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 86%

hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz. Á þessum tímapunkti var zídóvúdín/lamivúdín/abacavír-hlutinn stöðvaður af öryggiseftirlitsnefnd (Data Safety Monitoring Board) rannsóknarinnar, vegna hærra hlutfalls sjúklinga þar sem meðferðin hafði brugðist. Hinum tveimur öngum rannsóknarinnar var haldið áfram á “blindan” hátt. Við 144 vikna eftirfylgni (miðgildi) hafði meðferðin brugðist hjá 25% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz og 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz. Enginn marktækur munur reyndist vera á milli anganna tveggja hvað varðar tímann þar til meðferðin brást í fyrsta skipti (p=0,73, “log-rank test”). Í þessari rannsókn hafði það engin marktæk áhrif á verkunina að bæta abacavíri við zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz.

 

 

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lamivúdín/

 

 

vúdín/abacavír

vúdín/efavírenz

abacavír/efavírenz

Meðferð bregst (HIV

32 vikur

26%

16%

13%

RNA > 200 eintök/ml)

144 vikur

-

26%

25%

 

 

 

 

 

Meðferð virkar

 

63%

80%

86%

(48 vikur HIV RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/ml)

 

 

 

 

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður og voru meðhöndlaðir með abacavíri, lamivúdíni, zídóvúdíni og efavírenzi, í lítilli opinni rannsókn, var hlutfall sjúklinga með ógreinanlegt veirumagn í blóði (< 400 eintök/ml) u.þ.b. 90% og þar af 80% sem höfðu < 50 eintök/ml, eftir meðferð í 24 vikur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Trizivir hjá sjúklingum sem fengið hafa mikla fyrri meðferð, sjúklingum þar sem önnur meðferð hefur brugðist eða hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm (CD4-frumur < 50 frumur/mm3).

Hve mikinn hag sjúklingar, sem fengið hafa mikla fyrri meðferð með núkleósíða-bakritahemlum, hafa af þessari núkleósíðasamsetningu er háð eðli og lengd fyrri meðferðar, sem gæti hafa valið út HIV-1- afbrigði með krossónæmi gegn abacavíri, lamivúdíni eða zídóvúdíni.

Ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um virkni og öryggi Trizivir við notkun samhliða próteasahemlum eða bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Abacavír, lamivúdín og zídóvúdín frásogast hratt og vel frá meltingarvegi eftir inntöku. Aðgengi (absolute bioavailability) abacavírs, lamivúdíns og zídóvúdíns hjá fullorðnum er u.þ.b. 83%, 80-85% og 60-70% fyrir hvert um sig.

Írannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum smituðum af HIV-1 voru lyfjahvarfafræðilegar breytur abacavírs, lamivúdíns og zídóvúdíns við jafnvægi svipaðar, hvort heldur Trizivir var gefið eitt sér eða samsett tafla með lamivúdíni/zídóvúdíni saman með abacavíri, og líka svipaðar niðurstöðum sem fengust í frásogsprófi á Trizivir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Ísamanburðarrannsókn (bioequivalence study) var Trizivir borið saman við abacavír 300 mg, lamivúdín 150 mg og zídóvúdín 300 mg töflur teknar saman. Áhrif fæðu á hraða og umfang frásogs voru einnig skoðuð. Trizivir reyndist jafngilt abacavíri 300 mg, lamivúdíni 150 mg og zídóvúdíni 300 mg gefin hvert í sínu lagi, hvað varðar AUC0-∞ og Cmax. Fæða dró úr frásogshraða hjá Trizivir (lítilsháttar lækkun á Cmax (að meðaltali 18-32%) og aukning á Tmax (u.þ.b. 1 klst.)), en ekki heildarfrásogi (AUC0-∞). Þessar breytingar eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu og engar takmarkanir varðandi fæðu eru ráðlagðar vegna notkunar á Trizivir.

Við meðferðarskammta hjá sjúklingum (ein Trizivir tafla tvisvar á dag) er Cmax abacavírs, lamivúdíns

og zídóvúdíns í plasma við jafnvægi að meðaltali (CV) 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) og 1,56 µg/ml (83%). Samsvarandi gildi fyrir Cmin var ekki hægt að staðfesta fyrir abacavír en þau eru 0,14 µg/ml (70%) fyrir lamivúdín og 0,01 µg/ml (64%) fyrir zídóvúdín. Meðalgildi (CV) AUC fyrir abacavír, lamivúdín og zídóvúdín á 12 klukkustunda skammtatímabili eru 6,39 µg.klst./ml (31%), 5,73 µg.klst./ml (31%) og 1,50 µg.klst./ml (47%).

Væg hækkun á Cmax (28%) sást hjá zídóvúdíni ef gefið samhliða lamivúdíni, hins vegar sást ekki marktæk breyting á AUC. Zídóvúdín hefur engin áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns. Abacavír hefur áhrif á zídóvúdín (Cmax lækkar um 20%) og á lamivúdín (Cmax lækkar um 35%).

Dreifing

Rannsóknir á abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni gefnum í æð sýndu að meðaltal reiknaðs dreifingarrúmmáls er 0,8, 1,3, og 1,6 l/kg fyrir hvert um sig. Lamivúdín sýnir línuleg lyfjahvörf við venjulega skammta og takmarkaða bindingu við albúmín, helsta plasmapróteinið (< 36% binding in vitro). Próteinbinding zídóvúdíns í plasma er 34% til 38%. Rannsóknir in vitro á próteinbindingu abacavírs í blóði benda til þess að abacavír bindist aðeins lítillega til miðlungi mikið (~49%) próteinum í plasma manna við lækningalega þéttni. Þetta gefur til kynna litlar líkur á milliverkunum við önnur lyf vegna samkeppni um plasmapróteinbindingu.

Ekki er gert ráð fyrir milliverkunum við Trizivir sem byggjast á samkeppni um próteinbindingu.

Gögn sýna fram á að abacavír, lamivúdín og zídóvúdín komast inn í miðtaugakerfið og komast í heila- og mænuvökvann (CSF). Meðalhlutföll fyrir þéttni lamivúdíns og zídóvúdíns í heila- og mænuvökva og sermi (CSF/sermi), 2-4 klst. eftir inntöku, voru u.þ.b. 0,12 og 0,5. Í hve miklum mæli lamivúdín kemst raunverulega inn í miðtaugakerfið og samband þessa við klíníska virkni er ekki vitað.

Rannsóknir á abacavíri sýna fram á AUC-hlutfall, CSF/plasma, milli 30 og 44%. Mæld gildi fyrir hámarksþéttni voru 9 sinnum hærri en IC50 fyrir abacavír, 0,08 µg/ml eða 0,26 µM þegar abacavír var gefið í 600 mg skömmtum tvisvar á dag.

Umbrot

Umbrot taka ekki stóran þátt í brotthvarfi lamivúdíns. Úthreinsun fer aðallega fram við útskilnað óbreytts lamivúdíns í þvagi. Litlar líkur eru á milliverkun við lamivúdín í tengslum við umbrot, vegna lítils umfangs umbrota í lifur (5-10%) og lítillar próteinbindingar í plasma.

Fyrir zídóvúdín er 5’-glúkúróníðíð helsta umbrotsefnið, bæði í plasma og þvagi og svarar til u.þ.b. 50-80% af gefnum skammti sem skilinn er út um nýru. 3’-amino-3’-deoxýtýmidín (AMT) hefur verið greint sem umbrotsefni zídóvúdíns eftir inngjöf í æð.

Abacavír er aðallega umbrotið í lifur. U.þ.b. 2% af gefnum skammti eru skilin út um nýru, sem óbreytt lyf. Helstu efnaferli umbrota hjá mönnum eiga sér stað fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa og með glúkúróníðtengingu sem myndar 5’-karboxýlsýru og 5’glúkúróníð sem svara til u.þ.b. 66% skammtsins sem skilinn er út í þvagi.

Brotthvarf

Mældur helmingunartími brotthvarfs lamivúdíns er 5 til 7 klst. Meðalúthreinsun úr blóði fyrir lamivúdín er u.þ.b. 0,32 l/klst./kg, aðallega sem nýrnaúthreinsun (> 70%) eftir lífræna katjónaflutningskerfinu. Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Minnka þarf skammta hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín. (sjá kafla 4.2).

Í rannsóknum á zídóvúdíni, sem gefið var í æð, mældist lokahelmingunartíminn í plasma að meðaltali 1,1 klst. og úthreinsun í plasma að meðaltali 1,6 l/klst./kg. Nýrnaúthreinsun zídóvúdíns er áætluð 0,34 l/klst./kg, sem bendir til gauklasíunar og virks útskilnaðar í nýrnapíplum. Þéttni zídóvúdíns eykst

við alvarlega nýrnabilun.

Meðalhelmingunartími abacavírs er u.þ.b. 1,5 klst. Eftir endurtekna abacavírskammta, 300 mg tvisvar á dag, í inntökum, reyndist engin marktæk uppsöfnun á abacavíri. Brotthvarf abacavírs er með umbrotum í lifur og eftirfylgjandi útskilnaði umbrotsefna, aðallega í þvagi. Umbrotsefnin og óbreytt abacavír svara til u.þ.b. 83% af gefnum abacavírskammti í þvaginu. Afgangurinn er skilinn út með hægðum.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar fyrir abacavír, lamivúdín og zídóvúdín hvort í sínu lagi. Takmörkuð gögn varðandi sjúklinga með skorpulifur gefa til kynna að uppsöfnun zídóvúdíns geti átt sér stað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi vegna minnkaðrar glúkúróníðmyndunar. Upplýsingar varðandi sjúklinga með miðlungsmikla til verulega skerta lifrarstarfsemi sýna að skert lifrarstarfsemi hefur ekki veruleg áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns.

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Lyfjahvörf abacavírs hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 5-6) eftir að hafa fengið 600 mg í einum skammti; miðgildi (bil) AUC-gildis var 24,1 (10,4 til 54,8) míkróg.klst./ml. Niðurstöður sýndu að meðaltali (90%CI) 1,89-falda [1,32;2,70] aukningu á AUC fyrir abacavír og 1,58-falda [1,22;2,04] lengingu á helmingunartíma abacavírs. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna lækkun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi vegna verulegs breytileika í heildarþéttni abacavírs hjá þessum sjúklingum. Notkun abacavírs er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Mældur helmingunartími brotthvarfs lamivúdíns er 5 til 7 klst.

Meðalúthreinsun úr blóði fyrir lamivúdín er u.þ.b. 0,32 l/klst./kg, aðallega sem nýrnaúthreinsun (> 70%) eftir lífræna katjónaflutningskerfinu. Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á losun lamivúdíns.

Í rannsóknum á zídóvúdíni, sem gefið var í æð, mældist lokahelmingunartíminn í plasma að meðaltali 1,1 klst. og úthreinsun að meðaltali 1,6 l/klst./kg. Nýrnaúthreinsun zídóvúdíns er áætluð 0,34 l/klst./kg, sem bendir til gauklasíunar og virks útskilnaðar í nýrnapíplum. Þéttni zídóvúdíns eykst við alvarlega nýrnabilun.

Abacavír er aðallega umbrotið í lifur með u.þ.b. 2% af abacavíri skilin út óbreytt í þvagi. Lyfjahvörf abacavírs, hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi, eru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þess vegna er ekki þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Vegna þess að skammtaaðlögun fyrir lamivúdín og zídóvúdín getur verið nauðsynleg, er mælt með því að gefa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín.) abacavír, lamivúdín og zídóvúdín hvert í sínu lagi. Trizivir má ekki nota hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 4.3).

Aldraðir: Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar upplýsingar liggja fyrir um samsetta meðferð með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni hjá dýrum. Klínískt mikilvægar eiturverkanir þessara þriggja lyfja eru blóðleysi, hlutleysiskyrningafæð og hvítkornafæð.

Stökkbreytandi áhrif og krabbameinsvaldandi áhrif

Lamivúdín, zídóvúdín og abacavír valda ekki stökkbreytingum í bakteríuprófum en eins og aðrar núkleósíðahliðstæður hindra þau eftirmyndun DNA í spendýraprófum in vitro, svo sem í eitlaæxlaprófi á músum.

Lamivúdín hefur ekki sýnt nein skaðleg erfðafræðileg áhrif í rannsóknum in vivo við skammta sem gáfu allt að 40-50 sinni hærri blóðþéttni en fæst við ráðlagða skammta. Zídóvúdín olli sundrun litninga, (clastogenic effect) í örkjarnaprófum á músum og rottum, eftir endurtekna skammta til inntöku. Eitilfrumur úr blóði alnæmissjúklinga sem fá zídóvúdínmeðferð hafa einnig greinst með fleiri skaddaða litninga.

Undirbúningsrannsókn hefur sýnt fram á að zídóvúdín er tekið upp í DNA í kjarna hvítra blóðkorna í fullorðnum, þ.m.t. barnshafandi konum, sem taka zídóvúdín til meðferðar gegn HIV-1-sýkingu, eða til fyrirbyggjandi meðferðar gegn veirusmiti frá móður til barns. Zídóvúdín var einnig tekið upp í DNA hvítra blóðkorna úr naflastreng hjá ungbörnum mæðra sem fengu meðferð með zídóvúdíni. Í rannsókn á eiturverkunum á erfðaefni gegnum fylgju, sem gerð var á öpum, var zídóvúdín eitt sér borið saman við zídóvúdín og lamivúdín, í skömmtum sem jafngilda þeim sem gefnir eru mönnum. Rannsóknin sýndi að hjá fóstrum sem eru útsett fyrir samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni in utero, verður enn meiri upptaka á núkleósíða-DNA-hliðstæðum í ýmis líffæri hjá fóstrunum og einnig að meiri stytting varð á telómerum en hjá apafóstrum sem eingöngu voru útsett fyrir zídóvúdíni. Ekki er ljóst hver klínísk þýðing þessara uppgötvana er.

Abacavír er vægur áhættuþáttur fyrir litningaskemmdir, bæði in vitro og in vivo við háa tilraunastyrkleika og því þarf að meta hugsanlega áhættu fyrir menn með tilliti til áætlaðs ávinnings af meðferðinni.

Hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum af völdum samsettrar meðferðar með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni hefur ekki verið prófuð. Lamivúdín sem tekið var inn í endurteknum skömmtum um munn, í langtímarannsóknum á músum og rottum, sýndi engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum zídóvúdíns eftir inntöku hjá músum og rottum, greindust síðkomin æxli í þekjuvef í leggöngum. Eftirfylgjandi rannsókn sem gerð var á krabbameinsvaldandi áhrifum innan í leggöngum, staðfesti tilgátuna um að æxlin í leggöngunum stöfuðu af langtímasnertingu þekjuvefs í leggöngum nagdýranna við óumbreytt zídóvúdín í háum styrkleika í þvaginu. Hjá báðum kynjum beggja dýrategundanna greindust engin önnur æxli tengd zídóvúdíni.

Þar að auki voru gerðar tvær rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum yfir fylgju hjá músum. Í rannsókn sem US National Cancer Institute gerði, voru ungafullum músum gefnir hæstu þolanlegu skammtar af zídóvúdíni, frá degi 12 til 18 á meðgöngu. Einu ári eftir got fannst aukning í tíðni æxla í lungum, lifur og fæðingarvegi hjá afkvæmum sem urðu fyrir hæstu skömmtunum (420 mg/kg líkamsþunga).

Í annarri rannsókn voru músum gefnir zídóvúdínskammtar sem voru allt að 40 mg/kg í 24 mánuði, í fyrsta sinn fyrir fæðingu á 10. degi meðgöngu. Niðurstöður sem rekja mátti til meðferðarinnar takmörkuðust við síðkomin æxli í þekjuvef í leggöngum, sem sáust með svipaðri tíðni og á svipuðum tíma og í hinni stöðluðu rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum skammta teknum um munn. Seinni rannsóknin gaf því ekki neinar sannanir fyrir því að zídóvúdín hafi krabbameinsvaldandi áhrif yfir fylgju.

Ályktað er að aukin tíðni æxla í fyrri rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum yfir fylgju sýni fræðilega áhættu sem þarf að meta miðað við sannað klínískt notagildi.

Krabbameinsrannsóknir á músum og rottum sem fengu abacavír um munn sýndu aukna tíðni illkynja og ekki illkynja æxla. Illkynja æxli fundust í forhúðarkirtlinum hjá karldýrum og snípskirtlinum hjá kvendýrum beggja tegunda, í skjaldkirtli karlrotta og í lifur, þvagblöðru, eitlum og undir húð hjá kvenrottum.

Meirihluti þessara æxla kom fram við hæstu abacavírskammtana, 330 mg/kg/dag hjá músum og

600 mg/kg/dag hjá rottum. Æxlin í forhúðarkirtlinum voru undantekning. Þau komu fram við

110 mg/kg skammt. Þeir skammtar sem höfðu engin áhrif hjá músum og rottum jafngiltu 3-földum og 7-földum skömmtum hjá mönnum í meðferð.

Á meðan klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt benda þessar upplýsingar til þess að hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum vegi minna en mögulegur klínískur ávinningur.

Eiturhrif endurtekinna skammta:

Í eiturefnafræðilegum rannsóknum reyndist abacavír valda lifrarstækkun hjá rottum og öpum. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur. Það hefur ekkert komið í ljós í klínískum rannsóknum sem bendir til að abacavír hafi eiturhrif á lifur. Þess utan hefur örvun abacavírs á eigið umbrot eða annarra lyfja sem umbrotna í lifur, ekki greinst hjá mönnum.

Væg hrörnun í hjartavöðva greindist hjá músum og rottum sem fengið höfðu abacavír í tvö ár. Þéttnin var samsvarandi 7 til 24-faldri áætlaðri þéttni hjá mönnum. Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu hefur ekki verið metin.

Eiturefnafræði og æxlun

Lamivúdín olli ekki vansköpun í dýratilraunum en það eru merki um að það valdi aukningu í fósturdauða snemma á meðgöngu hjá kanínum við tiltölulega lága þéttni í samanburði við þá sem næst hjá mönnum. Svipuð áhrif fundust ekki hjá rottum, jafnvel við mjög háa þéttni.

Zídóvúdín hafði svipuð áhrif hjá báðum tegundum, en eingöngu við mjög háa þéttni. Zídóvúdín olli aukinni tíðni vansköpunar þegar það var gefið rottum í skömmtum sem höfðu eituráhrif á mæðurnar, á meðan líffæramyndun átti sér stað, en engin merki um vansköpun sáust við lægri skammta.

Abacavír sýndi eiturhrif á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum. Niðurstöðurnar sýndu minnkaða líkamsþyngd hjá fóstrum, fósturbjúg og aukningu á breytingum/vansköpunum í beinabyggingu, fósturdauða snemma á meðgöngu og andvana fæðingar. Ekki er hægt að draga neinar ályktanir varðandi hugsanlegan fósturskaða af völdum abacavírs vegna þessara eituráhrifa á fósturvísi eða fóstur.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum leiddi í ljós að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra. Hvorki lamivúdín né zídóvúdín höfðu heldur áhrif á frjósemi. Zídóvúdín hefur ekki sýnt áhrif á fjölda, lögun og hreyfanleika sæðisfrumna hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi,

natríumsterkjuglýkólat (gerð A), magnesíumsterat.

Töfluhúð:

Opadry Green 03B11434, sem inniheldur: hýprómellósa, títantvíoxíð, pólýetýlenglýkól, álindígókarmín, gult járnoxíð.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C

6.5Gerð íláts og innihald

Trizivir töflur eru fáanlegar í ógegnsæjum, hvítum PCTFE/PVC-ál-þynnupakkningum eða PVC/PCTFE/PVC-ál/pappírs-þynnupakkningum með barnaöryggi sem innihalda 60 töflur eða HDPE- glösum með barnaöryggi, sem innihalda 60 töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/00/156/002 – ógegnsæ, hvít PCTFE/PVC-ál-þynnupakkning (60 töflur) EU/1/00/156/003 – Töfluglas (60 töflur)

EU/1/00/156/004 – PVC/PCTFE/PVC-ál/pappírs-þynnupakkning með barnaöryggi (60 töflur)

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. janúar 2001

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. janúar 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf