Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tyverb (lapatinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTyverb
ATC-kóðiL01XE07
Efnilapatinib
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

Tyverb 250 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lapatiníbtvítosýlateinhýdrat, jafngildi 250 mg af lapatiníbi. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Sporöskjulaga, tvíkúptar, gular, filmuhúðaðar töflur, merktar „GS XJG“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tyverb er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með brjóstakrabbamein, þegar æxlin yfirtjá HER2 (ErbB2);

ásamt capecitabíni hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm eða sjúkdóm með meinvörpum sem fer versnandi eftir fyrri lyfjameðferð, sem verður að hafa innihaldið antracýklín og taxön, sem og trastuzúmab þegar um meinvörp er að ræða (sjá kafla 5.1).

ásamt trastuzúmabi hjá sjúklingum með hormónaviðtakaneikvæðan sjúkdóm með meinvörpum sem hefur versnað á fyrri meðferð(um) með trastuzumabi ásamt meðferð með krabbameinslyfjum (sjá kafla 5.1).

ásamt arómatasahemli hjá konum eftir tíðahvörf með hormónaviðtakajákvæðan sjúkdóm með meinvörpum, sem fram að þessu hefur ekki verið ætlunin að meðhöndla með krabbameinslyfjum. Sjúklingarnir í skráningarrannsókninni höfðu hvorki fengið meðferð með trastuzúmabi eða arómatasahemli áður (sjá kafla 4.4 og 5.1). Engar upplýsingar liggja fyrir um verkun þessarar samsetningar miðað við trastuzúmab ásamt arómatasahemli, hjá þessum hópi sjúklinga.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Tyverb skal aðeins hafin af lækni með reynslu af notkun krabbameinslyfja.

Æxli sem yfirtjá HER2 (ErbB2) eru skilgreind samkvæmt IHC3+, eða IHC2+ með genamögnun eða genamögnun eingöngu. Ákvarða skal HER2-stöðu með nákvæmum og gilduðum aðferðum.

Skammtar

Tyverb/capecitabín – skammtar við samsetta meðferð

Ráðlagður skammtur af Tyverb er 1250 mg (þ.e. fimm töflur) í einu lagi, einu sinni á dag.

Ráðlagður skammtur af capecitabíni er 2000 mg/m2/dag, tekin í 2 skömmtum með 12 klst. millibili, á dögum 1-14 í 21 dags lotu (sjá kafla 5.1). Capecitabín skal taka með mat eða innan við 30 mínútum eftir mat. Sjá samantekt á eiginleikum capecitabíns.

Tyverb/trastuzúmab - skammtar við samsetta meðferð

Ráðlagður skammtur af Tyverb er 1000 mg (þ.e. fjórar töflur) í einu lagi, einu sinni á dag, samfellt.

Ráðlagður skammtur af trastuzúmabi er 4 mg/kg gefin sem hleðsluskammtur í bláæð, fylgt eftir með 2 mg/kg í bláæð einu sinni í viku (sjá kafla 5.1). Sjá samantekt á eiginleikum trastuzúmabs.

Tyverb/arómatasahemill – skammtar við samsetta meðferð

Ráðlagður skammtur af Tyverb er 1500 mg (þ.e. sex töflur) í einu lagi, einu sinni á dag.

Sjá samantekt á eiginleikum arómatasahemilsins sem gefinn er samhliða, varðandi upplýsingar um skömmtun.

Seinkun skammta og skammtalækkun

Atvik tengd hjarta

Hætta skal notkun Tyverb hjá sjúklingum með einkenni sem tengjast minnkuðu útfallsbroti vinstri slegils (LVEF) sem, samkvæmt skilgreiningu á aukaverkunum frá National Cancer Institue Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), er á stigi 3 eða hærra eða ef LVEF fellur niður fyrir neðri eðlileg mörk sem stofnunin setur (sjá kafla 4.4). Hefja má notkun Tyverb aftur í lægri skammti (750 mg/dag þegar það er gefið samhliða trastuzúmabi, 1000 mg/dag þegar það er gefið samhliða capecitabíni eða 1250 mg/dag þegar það er gefið samhliða arómatasahemli) eftir að lágmarki 2 vikur og ef LVEF nær að nýju eðlilegum mörkum og sjúklingurinn er einkennalaus.

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga

Hætta skal notkun Tyverb hjá sjúklingum sem finna fyrir einkennum frá lungum sem eru á stigi 3 eða hærra samkvæmt NCI CTCAE (sjá kafla 4.4).

Niðurgangur

Gera skal hlé á skömmtun Tyverb hjá sjúklingum með niðurgang sem er af NCI CTCAE stigi 3 eða stigi 1 eða 2 ásamt fylgikvillum (miðlungi alvarlegir til alvarlegir krampar í kvið, ógleði eða uppköst af NCI CTCAE stigi 2 eða hærra, almennt lakara heilsufar, hiti, blóðsýking, daufkyrningafæð, greinileg blæðing eða ofþornun) (sjá kafla 4.4 og 4.8). Notkun Tyverb má hefja aftur í minni skömmtum (minnkaðir úr 1.000 mg/dag í 750 mg/dag, úr 1.250 mg/dag í 1.000 mg/dag eða úr

1.500 mg/dag í 1.250 mg/dag) þegar niðurgangur gengur til baka að stigi 1 eða lægra. Notkun Tyverb skal hætta endanlega hjá sjúklingum með niðurgang sem er af NCI CTCAE stigi 4.

Önnur eituráhrif

Íhuga ætti að hætta, eða gera hlé á meðferð með Tyverb, þegar eituráhrif koma fram hjá sjúklingi, sem eru af stigi 2 eða hærra, skv. NCI CTCAE. Hefja má lyfjagjöf aftur, þegar eituráhrif hafa minnkað niður á stig 1 eða lægra, með 1000 mg/dag þegar það er gefið samhliða trastuzúmabi, 1250 mg/dag þegar það er gefið samhliða capecitabíni eða 1500 mg/dag þegar það er gefið samhliða arómatasahemli. Ef eituráhrif koma aftur fram, á að hefja meðferð aftur með lægri skammti af Tyverb (750 mg/dag þegar það er gefið samhliða trastuzúmabi, 1000 mg/dag þegar það er gefið samhliða capecitabíni eða 1250 mg/dag þegar það er gefið samhliða arómatasahemli).

Skert nýrnastarfsemi

Skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með mikla skerðingu á nýrnastarfsemi, þar sem engin reynsla er af notkun Tyverb hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Hætta skal meðferð með Tyverb ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar og skulu sjúklingar ekki meðhöndlaðir aftur (sjá kafla 4.4).

Gæta skal varúðar við gjöf Tyverb hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða mikla skerðingu á lifrarstarfsemi, vegna aukinnar útsetningar fyrir lyfinu. Upplýsingar varðandi notkun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eru ekki nægilegar til að hægt sé að gefa ráðleggingar varðandi skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Tyverb / capecitabíns og Tyverb / trastuzúmabs hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Í III. stigs klínísku rannsókninni á Tyverb samhliða letrózóli, voru 44% af heildarfjölda sjúklinga með hormónaviðtakajákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum (þýði sem ætlunin var að meðhöndla (ITT) N=642), ≥ 65 ára aldri. Yfir heildina kom ekki fram neinn munur á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með Tyverb og letrózóli, á milli þessara sjúklinga og sjúklinga < 65 ára aldri.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Tyverb hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Dagsskammtinum af Tyverb skal ekki skipt upp. Tyverb skal taka annað hvort a.m.k. einni klukkustund fyrir mat eða a.m.k. einni klukkustund eftir mat. Til að lágmarka breytileika hjá hverjum sjúklingi, skal gjöf Tyverb haldið í föstum skorðum m.t.t. matar, t.d. alltaf tekið einni klukkustund fyrir mat (sjá kafla 4.5 og 5.2 varðandi upplýsingar um frásog).

Ekki skal bæta upp fyrir skammta sem gleymist að taka, en meðferð skal haldið áfram með næsta áætlaða dagsskammti (sjá kafla 4.9).

Sjá upplýsingar í samantektum á eiginleikum lyfja sem gefin eru samhliða, varðandi mikilvægar upplýsingar um skammta þeirra, þ.m.t. hugsanlegar skammtalækkanir, frábendingar og öryggisupplýsingar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Upplýsingar sýna að Tyverb ásamt krabbameinslyfjameðferð er ekki eins virkt og trastuzúmab við notkun ásamt krabbameinslyfjameðferð. Tyverb er ekki ætlað til notkunar sem viðbótarmeðferð.

Eiturverkanir á hjarta

Greint hefur verið frá tengslum lapatiníbs við lækkun á útfallsbroti vinstri slegils (LVEF) (sjá kafla 4.8). Notkun lapatiníbs hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með hjartabilun með einkennum. Gæta skal varúðar ef gefa á Tyverb sjúklingum með sjúkdóma sem gætu skert virkni vinstri slegils (þ.m.t. gjöf samhliða lyfjum sem hugsanlega hafa eiturverkanir á hjarta). Meta skal starfsemi hjarta, þ.m.t. LVEF hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Tyverb er hafin til að tryggja að grunngildi LVEF hjá sjúklingnum sé innan eðlilegra marka sem stofnunin setur. LVEF skal metið áfram meðan á

meðferð með Tyverb stendur til að tryggja að LVEF falli ekki niður fyrir ásættanleg mörk (sjá kafla 4.2). Í sumum tilvikum getur LVEF-lækkun verið alvarleg og valdið hjartabilun. Greint hefur verið frá dauðsföllum, en dánarorsök er óljós. Í rannsóknum sem gerðar voru samkvæmt klínísku þróunaráætluninni fyrir lapatiníb, var greint frá aukaverkunum á hjarta, m.a. lækkun á LVEF hjá u.þ.b. 1% sjúklinga. Lækkanir á LVEF með einkennum komu fram hjá u.þ.b. 0,3% sjúklinga sem fengu lapatiníb. Í lykilrannsókninni þegar lapatiníb var gefið ásamt trastuzúmabi þegar meinvörp voru til staðar, var tíðni aukaverkana á hjarta, þ.m.t. lækkanir á LVEF, hins vegar hærri (7%) en í hópnum sem fékk lapatiníb eitt sér (2%). Aukaverkanir á hjarta sem komu fram í þessari rannsókn voru sambærilegar þeim sem áður höfðu komið fram fyrir lapatiníb, bæði hvað varðar eðli og alvarleika.

Engin sérstök rannsókn hefur verið gerð til að meta hugsanleg áhrif lapatiníbs á lengingu QT-bils. Lítil, þéttniháð lenging QTc-bils kom fram, í opinni rannsókn á lapatiníbskammtahækkunum, án samanburðar, hjá krabbameinssjúklingum með langt genginn sjúkdóm, þannig að ekki er hægt að útiloka áhrif á QT-bil. Gæta skal varúðar ef Tyverb er gefið sjúklingum með sjúkdóm sem getur valdið lengingu QTc (þ.m.t. of lágt kalíum, of lágt magnesíum, meðfætt heilkenni langs QT-bils, eða samhliða gjöf lyfja sem vitað er að lengja QT-bil). Leiðrétta skal kalíumskort eða magnesíumskort áður en meðferð er hafin. Íhuga skal mælingar á QT með hjartalínuriti áður en meðferð með Tyverb er hafin og meðan á henni stendur.

Millivefslungnasjúkdómur og lungnabólga

Lapatiníb hefur verið tengt tilkynningum um eituráhrif á lungu, þ.m.t. millivefslungnasjúkdóm og lungnabólgu (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal með einkennum um eituráhrif á lungu hjá sjúklingum (mæði, hósti, hiti) og hætta meðferð hjá sjúklingum sem fá einkenni sem eru af 3. stigi NCI CTCAE eða hærra. Eituráhrif á lungu geta verið alvarleg og valdið öndunarbilun. Greint hefur verið frá dauðsföllum en dánarorsök er óljós.

Eituráhrif á lifur

Eituráhrif á lifur hafa komið fyrir við notkun Tyverb, sem geta í mjög sjaldgæfum tilvikum verið banvæn. Eituráhrifin á lifur geta komið fram nokkrum dögum eða mánuðum eftir að meðferð er hafin. Í upphafi meðferðar skal upplýsa sjúklinga um hugsanleg eituráhrif á lifur. Fylgjast á með lifrarstarfsemi (transamínösum, bílirúbíni og alkalískum fosfatösum) áður en meðferðin er hafin og síðan mánaðarlega, eða eftir því sem klínískt á við. Skömmtun Tyverb skal hætt ef breytingar á lifrarstarfsemi eru alvarlegar og skulu sjúklingar ekki meðhöndlaðir aftur. Hjá sjúklingum sem hafa HLA-samsæturnar DQA1*02:01 og DRB1*07:01 er aukin hætta á eituráhrifum á lifur í tengslum við notkun Tyverb. Í stórri, slembaðri, klínískri rannsókn á einlyfjameðferð með Tyverb (n=1.194), var uppsöfnuð heildartíðni alvarlegs lifrarskaða (ALT>5 sinnum eðlileg efri mörk, NCI CTCAE stig 3) eftir meðferð í 1 ár, 2,8%. Uppsöfnuð tíðni hjá þeim sem voru með DQA1*02:01 og DRB1*07:01 samsæturnar var 10,3% og 0,5% hjá þeim sem ekki voru með samsæturnar. Áhættutengdu HLA- samsæturnar eru algengar (15 til 25%) hjá einstaklingum af hvítum kynstofni, asískum, afrískum og suður amerískum uppruna, en tíðni þeirra er lægri (1%) hjá Japönum.

Gæta skal varúðar ef Tyverb er ávísað sjúklingum með miðlungsmikla eða mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Gæta skal varúðar ef Tyverb er ávísað sjúklingum með mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Niðurgangur

Greint hefur verið frá niðurgangi, þ.m.t. alvarlegum niðurgangi, við meðferð með Tyverb (sjá kafla 4.8). Niðurgangur getur verið lífshættulegur ef honum fylgir ofþornun, skert nýrnastarfsemi, daufkyrningafæð og/eða truflanir á saltajafnvægi. Greint hefur verið frá dauðsföllum. Niðurgangur kemur yfirleitt snemma fram í meðferð með Tyverb og um helmingur sjúklinga með niðurgang finna fyrst fyrir honum innan 6 daga. Hann varir yfirleitt í 4-5 daga. Niðurgangur af völdum Tyverb er yfirleitt á lágu stigi, en alvarlegur niðurgangur á NCI CTCAE stigi 3 kemur fyrir hjá < 10% og á

stigi 4 hjá < 1% sjúklinga. Við upphaf meðferðar skal meta hægðamynstur sjúklingsins og önnur einkenni (t.d. hita, verkjakrampa, ógleði, uppköst, sundl og þorsta), til að hægt sé að greina breytingar meðan á meðferð stendur og til að auðvelda greiningu sjúklinga í aukinni hættu á að fá niðurgang. Sjúklingum skal ráðlagt að greina strax frá öllum breytingum á hægðamynstri sínu. Ef um er að ræða niðurgang sem hugsanlega getur orðið alvarlegur skal íhuga talningu daufkyrninga og mælingu á líkamshita. Fyrirbyggjandi meðferð gegn niðurgangi með stoppandi lyfjum er mikilvæg. Í alvarlegum tilvikum gæti þurft að meðhöndla niðurganginn með söltum og vökva, til inntöku eða í bláæð, notkun sýklalyfja svo sem flúorókínólóna (einkum ef niðurgangur er viðvarandi í meira en sólarhring, um er að ræða hita eða daufkyrningafæð á stigi 3 eða 4) og gera hlé eða stöðva meðferð með Tyverb (sjá kafla 4.2 - seinkum skammta og skammtalækkun - niðurgangur).

Alvarleg húðviðbrögð

Greint hefur verið frá alvarlegum húðviðbrögðum við notkun Tyverb. Ef grunur er um regnbogaroða eða lífshættuleg viðbrögð svo sem Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardreplos húðþekju (t.d. versnandi útbrot á húð, oft ásamt blöðrum eða sárum í slímhúð) skal meðferð með Tyverb hætt.

Samhliða meðferð með CYP3A4-hemlum eða -örvum

Forðast skal samhliða meðferð með CYP3A4-örvum vegna hættu á minnkaðri útsetningu fyrir lapatiníbi (sjá kafla 4.5).

Forðast skal samhliða meðferð með öflugum CYP3A4-hemlum vegna hættu á aukinni útsetningu fyrir lapatiníbi (sjá kafla 4.5).

Forðast skal neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með Tyverb stendur (sjá kafla 4.5).

Forðast skal notkun Tyverb samhliða lyfjum til inntöku, með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni CYP3A4 og/eða CYP2C8 (sjá kafla 4.5).

Forðast ætti samhliða meðferð með lyfjum sem hækka pH-gildi í maga, þar sem dregið getur úr leysni og frásogi lapatiníbs (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á lapatiníb

Lapatiníb umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A (sjá kafla 5.2).

Útsetning heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu ketókónazól, öflugan CYP3A4-hemil, 200 mg tvisvar á dag í 7 daga, fyrir lapatiníbi (100 mg á dag), jókst u.þ.b. 3,6-falt og helmingunartíminn lengdist 1,7-falt. Forðast ætti samhliða gjöf Tyverb og öflugra CYP3A4-hemla (t.d. rítónavírs, saquínavírs, telitrómýcíns, ketókónazóls, ítrakónazóls, vorikónazóls, posakónazóls, nefzódóns). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf Tyverb og miðlungsöflugra CYP3A4-hemla og fylgjast skal vandlega með klínískum aukaverkunum.

Útsetning heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu karbamazepín, CYP3A4-örva, 100 mg tvisvar á dag í 3 daga og 200 mg tvisvar á dag í 17 daga, fyrir lapatiníbi, minnkaði um u.þ.b. 72%. Forðast ætti samhliða notkun Tyverb og þekktra CYP3A4-örva (t.d. rífampicíns, rífabútíns, karbamazepíns, fenýtóíns eða Jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)).

Lapatiníb er hvarfefni flutningspróteinanna Pgp og BCRP. Hemlar (ketókónazól, ítrakónazól, kínidín, verapamíl, ciklospórín, erýtrómýcín) og örvar (rífampicín, Jóhannesarjurt) þessara próteina gætu breytt útsetningu fyrir og/eða dreifingu lapatiníbs (sjá kafla 5.2).

Leysni lapatiníbs er háð sýrustigi. Forðast skal samhliða meðferð með lyfjum sem hækka pH-gildi í maga, þar sem dregið getur úr leysni og frásogi lapatiníbs. Fyrri meðferð með prótónupumpuhemli

(esómeprasóli) dró úr útsetningu fyrir lapatiníbi um að meðaltali 27% (bil: 6% til 49%). Þessi áhrif minnka með hækkandi aldri frá um það bil 40 til 60 ára.

Áhrif lapatiníbs á önnur lyf

Lapatiníb hindrar CYP3A4 in vitro í þéttni sem hefur klíníska þýðingu. Notkun Tyverb samhliða mídazólami til innöku leiddi til u.þ.b. 45% aukningar á AUC fyrir mídazólam. Engin klínískt mikilvæg aukning varð á AUC þegar mídazólam var gefið í æð. Forðast skal notkun Tyverb samhliða lyfjum til inntöku, með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni CYP3A4 (t.d. cisapríði, pimózíði og kínidíni) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lapatiníb hindrar CYP2C8 in vitro í þéttni sem hefur klíníska þýðingu. Forðast skal notkun Tyverb samhliða lyfjum með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni CYP2C8 (t.d. repaglíníði) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Gjöf lapatiníbs samhliða paklítaxeli í bláæð jók útsetningu fyrir paklítaxeli um 23% vegna hindrunar lapatiníbs á CYP2C8 og/eða Pgp. Aukin tíðni og alvarleiki niðurgangs og daufkyrningafæðar hefur komið fram með þessari samsetningu í klínískum rannsóknum. Gæta skal varúðar ef lapatiníb er gefið samhliða paklítaxeli.

Við gjöf lapatiníbs samhliða dóketaxeli í bláæð varð hvorugt virku efnanna fyrir marktækum áhrifum hvað varðar AUC eða Cmax. Tíðni daufkyrningafæðar af völdum dóketaxels jókst hins vegar.

Gjöf Tyverb samhliða írínótekani (gefnu sem hluta af FOLFIRI-meðferð) leiddi til u.þ.b. 40% aukningar á AUC fyrir SN-38, hið virka umbrotsefni írínótekans. Ekki er vitað nákvæmlega hvernig þessi milliverkun verður, en gert er ráð fyrir að hún stafi af hömlun lapatiníbs á einu eða fleiri flutningspróteinum. Fylgjast skal vandlega með aukaverkunum ef Tyverb er gefið samhliða írínótekani og íhuga skal að minnka skammta írínótekans.

Lapatiníb hindrar flutningspróteinið Pgp in vitro í þéttni af klínískri þýðingu. Gjöf lapatiníbs samhliða dígoxíni til inntöku leiddi til um 80% aukningar á AUC fyrir dígoxín. Gæta skal varúðar við gjöf lapatiníbs samhliða lyfjum með þröngt lækningabil, sem eru hvarfefni Pgp og íhuga skal minnkun á skammti Pgp-hvarfefnisins.

Lapatiníb hindrar flutningspróteinin BCRP og OATP1B1 in vitro. Klínísk þýðing þessara áhrifa hefur ekki verið metin. Ekki er hægt að útloka að lapatiníb hafi áhrif á lyfjahvörf hvarfefna BCRP (t.d. tópótecans) og OATP1B1 (t.d. rósuvastatíns) (sjá kafla 5.2).

Samhliða notkun Tyverb og capecítabíns, letrózóls eða trastuzúmabs hafði ekki merkjanleg áhrif á lyfjahvörf þessara lyfja (eða umbrotsefna capecítabíns) eða lapatiníbs.

Milliverkanir við mat og drykk

Aðgengi lapatiníbs allt að því fjórfaldast með mat, háð t.d. fituinnihaldi máltíðarinnar. Ennfremur, háð tegund fæðunnar, er aðgengið u.þ.b. 2-3-sinnum meira þegar lapatiníb er tekið 1 klukkustund eftir máltíð borið saman við 1 klukkustund fyrir fyrstu máltíð dagsins (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Forðast ætti neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með Tyverb stendur þar sem hann getur hindrað CYP3A4 í þarmaveggnum og aukið aðgengi lapatiníbs.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota viðeigandi getnaðarvarnir og forðast að verða þungaðar meðan á meðferð með Tyverb stendur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun Tyverb á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt.

Tyverb ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi notkunar Tyverb meðan á brjóstagjöf stendur. Ekki er vitað hvort lapatiníb berst í brjóstamjólk hjá konum. Vaxtarskerðing kom fram hjá rottuungum sem útsettir voru fyrir lapatiníbi með brjóstamjólk. Konur skulu hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með Tyverb stendur.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um notkun Tyverb hjá konum á barneignaraldri.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lyfjafræðileg verkun lapatiníbs ætti ekki að skerða slíka hæfni. Hafa skal í huga klínískt ástand sjúklings og aukaverkanamynstur lapatiníbs við mat á hæfni sjúklings til að framkvæma verk er krefjast dómgreindar, hreyfi- og vitsmunalegrar færni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á aukaverkunum

Öryggi notkunar lapatiníbs einlyfjameðferðar og með öðrum krabbameinslyfjameðferðum, hefur verið metið í ýmsum gerðum krabbameina hjá meira en 20.000 sjúklingum, þ.m.t. 198 sjúklingum sem fengu lapatiníb ásamt capecitabíni, 149 sjúklingum sem fengu lapatiníb ásamt trastuzúmabi og 654 sjúklingum sem fengu lapatiníb ásamt letrózóli (sjá kafla 5.1).

Algengustu aukaverkanirnar (>25%) við meðferð með lapatiníbi voru frá meltingarvegi (svo sem niðurgangur, ógleði og uppköst) og útbrot. Handa-fótaheilkenni [PPE; palmar-plantar erythrodysesthesia] var einnig algengt (>25%) þegar lapatiníb var gefið ásamt capecitabíni. Tíðni PPE var svipuð í hópnum sem fékk lapatiníb og capecitabín og hópnum sem fékk capecitabín eitt sér. Niðurgangur var algengasta aukaverkunin sem leiddi til þess að meðferð var hætt þegar lapatiníb var gefið ásamt capecitabíni, eða letrózóli.

Ekki hefur verið greint frá neinum viðbótaraukaverkunum tengdum notkun lapatiníbs ásamt trastuzúmabi. Tíðni eiturverkana á hjarta jókst, en eðli og alvarleiki þessara aukaverkana voru svipuð og þeim sem greint var frá í klínískri áætlun fyrir lapatiníb (sjá kafla 4.4 - eiturverkanir á hjarta). Þessar upplýsingar eru byggðar á útsetningu fyrir þessari samsetningu hjá 149 sjúklingum í lykilrannsókninni.

Tíðni aukaverkana er flokkuð á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla yfir aukaverkanir

Greint hefur verið frá orsakatengslum milli eftirtaldra aukaverkana og notkunar lapatiníbs eins sér eða ásamt capecitabíni, trastuzúmabi eða letrózóli:

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

 

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi (sjá kafla 4.3)

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar

 

Lystarleysi

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar

 

Svefnleysi*

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar

 

Höfuðverkur

Algengar

 

Höfuðverkur*

Hjarta

 

Algengar

 

Lækkað útfallsbrot vinstri slegils (sjá kafla 4.2 - skammtalækkun - atvik tengd

 

 

 

hjarta - og kafla 4.4)

Æðar

 

Mjög algengar

 

Hitakóf

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög algengar

 

Blóðnasir†, hósti, mæði.

Sjaldgæfar

 

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga.

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

 

Niðurgangur, sem valdið getur ofþornun (sjá kafla 4.2 - seinkun skammta og

 

 

 

skammtalækkun - önnur eituráhrif og kafla 4.4), ógleði, uppköst,

 

 

 

meltingartruflanir*, munnbólga*, hægðatregða*, kviðverkir*.

Algengar

 

Hægðatregða

Lifur og gall

 

Algengar

 

Gallrauðadreyri, lifrareitrun (sjá kafla 4.4).

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

 

Útbrot (þ.m.t. húðbólga sem líkist þrymlabólum (dermatitis acneiform)) (sjá

 

 

 

kafla 4.2 - seinkun skammta og skammtalækkun - önnur eituráhrif), þurr

 

 

 

húð*, handa-fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia)*, hárlos,

 

 

 

kláði.

Algengar

 

Naglakvillar þ.m.t. naglgerðisbólga

Tíðni ekki þekkt

 

Alvarleg húðviðbrögð

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

 

Verkir í útlimum*, bakverkir*, liðverkir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

 

Þreyta, bólgur í slímhúð*, þróttleysi.

*Þessar aukaverkanir komu fram þegar lapatiníb var gefið ásamt capecítabíni.

Þessar aukaverkanir komu fram þegar lapatiníb var gefið ásamt letrózóli.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lækkað útfallsbrot vinstri slegils og lenging QT-bils

Greint hefur verið frá skertu útfalli vinstri slegils (LVEF) hjá u.þ.b. 1% sjúklinga á lapatiníbi, sem var án einkenna í meira en 70% tilvika. LVEF-skerðing gekk til baka eða minnkaði í yfir 70% tilvika, í u.þ.b. 60% þeirra þegar meðferð með lapatiníbi var hætt og í u.þ.b. 40% tilvika var notkun lapatiníbs haldið áfram. Skerðing á LVEF, með einkennum, kom fram hjá u.þ.b. 0,3% sjúklinga sem fengu meðferð með lapatiníbi einu sér eða ásamt öðrum krabbameinslyfjum. Aukaverkanir sem komu fram voru m.a. mæði, hjartabilun og hjartsláttarónot. Alls náðu 58% þessara sjúklinga sem fengu einkenni bata. Greint var frá LVEF-skerðingu hjá 2,5% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt capecitabíni, samanborið við 1,0% hjá þeim sem fengu capecitabín eitt sér. Greint var frá LVEF-skerðingu hjá 3,1% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt letrózóli, samanborið við 1,3% sjúklinga sem fengu letrózól og lyfleysu. Greint var frá lækkunum á LVEF hjá 6,7% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt trastuzúmabi,

samanborið við 2,1% sjúklinga sem fengu lapatiníb eitt sér.

Lítil, styrkháð lenging QTc-bils kom fram í I. stigs rannsókn án samanburðar. Hugsanleg áhrif lapatiníbs til lengingar QTc-bils hafa ekki verið útilokuð (sjá kafla 4.4).

Niðurgangur

Niðurgangur kom fram hjá u.þ.b. 65% sjúklinga sem fengu meðferð með lapatiníbi ásamt capecitabíni, hjá 64% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt letrózóli og hjá 62% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt trastuzúmabi. Í flestum tilvikum var niðurgangurinn á stigi 1 eða 2 og leiddi ekki til þess að meðferð með lapatiníbi var hætt. Niðurgangur svarar fyrirbyggjandi meðferð vel (sjá kafla 4.4). Þó hefur verið tilkynnt um nokkur tilvik af bráðri nýrnabilun, sem afleiðing af alvarlegri ofþornun af völdum niðurgangs.

Útbrot

Útbrot komu fram hjá u.þ.b. 28% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt capecitabíni, hjá 45% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt letrózóli og hjá 23% sjúklinga sem fengu lapatiníb ásamt trastuzúmabi. Útbrotin voru yfirleitt væg og leiddu ekki til þess að meðferð með lapatiníbi var hætt. Læknum sem ávísa lyfinu er ráðlagt að skoða húð áður en meðferð er hafin og reglulega meðan á meðferð stendur. Sjúklingar sem finna fyrir viðbrögðum í húð skulu hvattir til að forðast sólarljós og að bera á sig virka sólarvörn með sólarvarnarstuðli ≥ 30. Ef viðbrögð koma fram í húð skal skoða allan líkamann í hverri læknisheimsókn þar til einn mánuður er liðinn frá því að einkenni hurfu. Sjúklingum með veruleg eða viðvarandi viðbrögð í húð skal vísa til húðsjúkdómalæknis.

Eituráhrif á lifur

Hætta á eituráhrifum á lifur af völdum lapatiníbs tengdist því að HLA-samsæturnar DQA1*02:01 og DRB1*07:01 væru til staðar (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert sértækt móteitur er til sem hindrar EGFR (ErB1)- og/eða HER2 ( ErbB2)-týrosínfosfórun. Hæsti skammtur til inntöku af lapatiníbi sem gefinn hefur verið í klínískum rannsóknum er 1800 mg einu sinni á dag.

Greint hefur verið frá ofskömmtunartilvikum, með og án einkenna, hjá sjúklingum í meðferð með Tyverb. Hjá sjúklingum sem tóku allt að 5000 mg af lapatiníbi, fólu einkenni í sér þekktar aukaverkanir af völdum lapatiníbs (sjá kafla 4.8) og í sumum tilvikum særindi í hársverði og/eða bólgu í slímhúð. Í einu tilviki, þar sem sjúklingur tók 9000 mg af Tyverb, kom einnig fram sínus-hraðsláttur (á annars eðlilegu hjartalínuriti).

Lapatiníb skilst ekki marktækt út um nýru og er að stórum hluta bundið próteinum í plasma. Því er ekki gert ráð fyrir að blóðskilun sé áhrifarík aðferð við að auka útskilnað lapatiníbs.

Frekari meðferð skal vera í samræmi við klínísk einkenni eða ráðleggingar eitrunarmiðstöðvar, þar sem þær liggja fyrir.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE07

Verkunarháttur

Lapatiníb, sem er 4-anilínókínazólín, er hemill á innanfrumutýrósínkínasahneppi (intracellular tyrosine kinase domains) bæði hjá EGFR (ErbB1)- og HER2 (ErbB2)- viðtökum (áætluð Kiappgildi annars vegar 3 nM og hins vegar 13 nM) með hægan losunarhraða frá þessum viðtökum (helmingunartími 300 mínútur eða meira). Lapatiníb hindrar ErbB-hvattan æxlisvöxt in vitro og í ýmsum dýralíkönum.

Með notkun lapatiníbs ásamt trastuzúmabi getur fengist viðbótarverkunarháttur, auk þess er hugsanlegt að ónæmisferlar skarist ekki. Vaxtarhamlandi áhrif lapatiníbs voru metin í trastuzúmab- skilyrtum frumulínum. Lapatiníb hélt marktækri verkun gegn HER2-mögnuðum frumulínum brjóstakrabbameins sem valdar voru til langtímavaxtar í trastuzúmab-umhverfi in vitro og hafði samverkandi áhrif við notkun ásamt trastuzúmabi í þessum frumulínum.

Verkun og öryggi

Samsett meðferð með Tyverb og capecitabíni

Verkun og öryggi Tyverb ásamt capecitabíni hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein en almennt gott heilsufar, voru metin í slembaðri, III. stigs rannsókn. Sjúklingar sem töldust hæfir til þátttöku voru með HER2-yfirtjáningu, langt gengið staðbundið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum, í framgangi eftir fyrri meðferð sem fól í sér notkun taxana, antracýklína og trastuzúmabs. Útfallsbrot vinstri slegils (LVEF) var metið hjá öllum sjúklingum (með hjartaómun [Echo] eða ísótópaskanni [MUGA]) áður en meðferð var hafin með Tyverb, til að tryggja að LVEF- grunngildi væri innan eðlilegra marka stofnunarinnar. Í klínísku rannsókninni var fylgst með LVEF, með u.þ.b. átta vikna millibili meðan á meðferð með Tyverb stóð, til að tryggja að það lækkaði ekki niður fyrir neðri eðlileg mörk stofnunarinnar. Meirihluti tilvika LVEF-lækkunar (meira en 60% af tilvikunum) kom fram á fyrstu níu vikum meðferðar, hins vegar lágu takmarkaðar upplýsingar fyrir varðandi langtímanotkun.

Sjúklingum var slembiraðað í hópa sem fengu annað hvort Tyverb, 1250 mg einu sinni á dag (í einu lagi), og capecitabín (2000 mg/m2/dag á dögum 1-14 af hverjum 21 degi), eða capecitabín eitt sér (2500 mg/m2/dag á dögum 1-14 af hverjum 21 degi). Meginendapunkturinn var tími að framgangi (TTP). Um matið sáu rannsóknaraðili og óháð matsnefnd og voru þessir aðilar blindaðir gagnvart meðferðinni. Rannsóknin var stöðvuð á grundvelli fyrirfram ákveðinnar milligreiningar á niðurstöðum, sem sýndi lengdan tíma að framgangi hjá sjúklingum sem fengu Tyverb ásamt capecitabíni. Frá því að milligreiningin var gerð og þar til hætt var að skrá sjúklinga til þátttöku, voru 75 sjúklingar til viðbótar skráðir til þátttöku í rannsókninni. Greining rannsóknaraðila á niðurstöðunum, við lok innskráningar sjúklinga, er sýnd í töflu 1.

Tafla 1 Upplýsingar um tíma að framgangi úr EGF100151-rannsókninni (Tyverb/capecitabín)

 

Mat rannsóknaraðila

 

 

 

 

 

Tyverb (1250 mg/dag)+

 

Capecitabín (2500 mg/m2/dag,

 

capecitabín (2000 mg/m2/dag,

 

daga 1-14 af hverjum 21 degi)

 

daga 1-14 af hverjum 21 degi)

 

 

 

(N = 198)

 

(N = 201)

Fjöldi TTP-tilvika

 

Miðgildi TTP, vikur

23,9

 

18,3

Áhættuhlutfall

 

0,72

(95% öryggismörk)

(0,56; 0,92)

p-gildi

 

0,008

Óháð mat á niðurstöðunum sýndi einnig að þegar Tyverb var gefið ásamt capecitabíni var tíminn að framgangi marktækt lengri (áhættuhlutfall 0,57 [95 % öryggismörk 0,43, 0,77] p=0,0001) en þegar capecitabín var gefið eitt sér.

Niðurstöður uppfærðrar greiningar á gögnum um heildarlifun til 28. september 2007 eru sýndar í töflu 2.

Tafla 2 Upplýsingar um heildarlifun úr EGF100151-rannsókninni (Tyverb/capecitabín)

 

Tyverb (1250 mg/dag)+

 

Capecitabín (2500 mg/m2/dag,

 

capecitabín (2000 mg/m2/dag,

 

daga 1-14 af hverjum 21 degi)

 

daga 1-14 af hverjum 21 degi)

 

 

 

(N = 207)

 

(N = 201)

Fjöldi látinna

 

einstaklinga

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar,

74,0

 

65,9

vikur

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

0,9

(95% öryggismörk)

(0,71; 1,12)

p-gildi

 

0,3

Í hópnum sem fékk samsetta meðferð voru 4 (2%) með framgang í miðtaugakerfi samanborið við 13 (6%) í hópnum sem fékk capecitabín eitt sér.

Upplýsingar liggja fyrir um verkun og öryggi Tyverb ásamt capecítabíni samanborið við trastuzúmab ásamt capecítabíni. Í slembaðri III. stigs rannsókn (EGF111438) (N=540) var borin saman verkun meðferðaráætlananna tveggja, varðandi tíðni þess að fyrsta endurkoma sjúkdóms sé í miðtaugakerfi, hjá konum með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem yfirtjá HER2. Sjúklingum var slembiraðað á annað hvort Tyverb 1.250 mg einu sinni á dag (samfellt) og capecítabín (2.000 mg/m2/dag á dögum 1-14 af hverjum 21 degi), eða trastuzúmab (8 mg/kg hleðsluskammt fylgt eftir með innrennsli 6 mg/kg þriðju hverja viku) og capecítabín (2.500 mg/m2/dag á dögum 1-14 af hverjum 21 degi). Slembiröðuninni var stýrt samkvæmt fyrri meðferð með trastuzúmabi og fjölda fyrri meðferða gegn sjúkdóm með meinvörpum. Rannsóknin var stöðvuð þar sem milligreining (N=475) sýndi lága tíðni tilvika í miðtaugakerfi og meiri verkun hjá arminum sem fékk trastuzúmab og capecítabín hvað varðar lifun án framgangs og heildarlifun (sjá niðurstöður úr lokagreiningu í töflu 3).

Í arminum sem fékk Tyverb og capecítabín kom framgangur fyrst fram í miðtaugakerfi hjá

8 sjúklingum (3,2%) samanborið við 12 sjúklinga (4,8%) í arminum sem fékk trastuzúmab og capecítabín.

Áhrif lapatiníbs á meinvörp í miðtaugakerfinu

Hvað varðar hlutlæga svörun reyndist virkni lapatiníbs í meðferð gegn staðfestum meinvörpum í

miðtaugakerfinu vera hófleg. Takmörkuð fyrirbyggjandi virkni gegn meinvörpum í miðtaugakerfinu kom fram þegar um brjóstakrabbamein með meinvörpum og brjóstakrabbamein á byrjunarstigi var að ræða.

Tafla 3 Greining á lifun án framgangs og heildarlifun samkvæmt mati rannsóknaraðila

 

Lifun án framgangs (PFS)

Heildarlifun

 

samkvæmt mati rannsóknaraðila

 

 

 

 

Tyverb (1.250

 

Trastuzúmab

Tyverb (1.250

 

Trastuzúmab

 

mg/dag) +

 

(8 mg/kg

mg/dag) +

 

(8 mg/kg

 

capecítabín

 

hleðsluskammtur

capecítabín

 

hleðsluskammtur

 

(2.000

 

fylgt eftir með

(2.000

 

fylgt eftir með

 

mg/m2/dag,

 

innrennsli

mg/m2/dag,

 

innrennsli

 

daga 1-14 af

 

6 mg/kg þriðju

daga 1-14 af

 

6 mg/kg þriðju

 

hverjum

 

hverja viku) +

hverjum

 

hverja viku) +

 

21 degi)

 

capecítabín

21 degi)

 

capecítabín

 

 

 

(2.500

 

 

(2.500

 

 

 

mg/m2/dag, daga

 

 

mg/m2/dag, daga

 

 

 

1-14 af hverjum

 

 

1-14 af hverjum

 

 

 

21 degi)

 

 

21 degi)

ITT þýði

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Fjöldi (%) með

160 (59)

 

134 (50)

70 (26)

 

58 (22)

tilvik1

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier mat,

 

 

 

 

 

 

mánuðira

 

 

 

 

 

 

Miðgildi (95% CI)

6,6 (5,7, 8,1)

 

8,0 (6,1, 8,9)

22,7 (19,5, -)

 

27,3 (23,7, -)

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

 

 

eftir skiptingub

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

1,30 (1,04, 1,64)

1,34 (0,95, 1,90)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

0,021

 

0,095

Einstaklingar sem höfðu áður fengið trastuzúmab*

 

 

 

N

 

 

Fjöldi (%) með

103 (62)

 

86 (54)

43 (26)

 

38 (24)

tilvik1

 

 

 

 

 

 

Miðgildi (95% CI)

6,6 (5,7, 8,3)

 

6,1 (5,7, 8,0)

22,7 (20,1,-)

 

27,3 (22,5, 33,6)

Áhættuhlutfall

1,13 (0,85, 1,50)

1,18 (0,76, 1,83)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Einstaklingar sem ekki höfðu áður fengið trastuzúmab*

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Fjöldi (%) með

57 (55)

 

48 (44)

27 (26)

 

20 (18)

tilvik1

 

 

 

 

 

 

Miðgildi (95% CI)

6,3 (5,6, 8,1)

 

10,9 (8,3, 15,0)

NE2 (14,6, -)

 

NE2 (21,6, -)

Áhættuhlutfall

1,70 (1,15, 2,50)

1,67 (0,94, 2,96)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

CI = öryggisbil

 

 

 

 

 

 

a.PFS var skilgreint sem tími frá slembiröðun að fyrsta degi framgangs sjúkdómsins eða dauðsfall af hvaða ástæðu sem er eða að stöðvun rannsóknar.

b.Mat (Pike estimate) á áhættuhlutfalli meðferðarinnar, <1 bendir til minni hættu fyrir Tyverb og capecítabín samanborið við trastuzúmab og capecítabín.

1. PFS tilvik eru framgangur eða dauðsfall og tilvik fyrir heildarlifun eru dauðsfall af hvaða ástæðu sem er. 2. NE=Miðgildi náðist ekki.

* Eftirá greining (Post hoc)

Samsett meðferð með Tyverb og trastuzúmabi

Verkun og öryggi lapatiníbs ásamt trastuzúmabi við brjóstakrabbameini með meinvörpum, voru metin

í slembaðri rannsókn. Sjúklingar sem uppfylltu þátttökuskilyrði voru konur, með ErbB2 magnað brjóstakrabbamein (eða sem yfirtjáir prótein) með meinvörpum á stigi IV, sem höfðu verið útsettar fyrir meðferð með antracýklínum og taxönum. Samkvæmt rannsóknaráætlun áttu sjúklingar auk þess að hafa verið flokkaðir, af rannsóknarlæknum, með versnandi sjúkdóm, í síðustu meðferðaráætlun sem innihélt trastuzúmab, gegn sjúkdómi með meinvörpum. Miðgildi fyrri meðferðaráætlana sem innihéldu trastuzúmab var þrír. Sjúklingum var slembiraðað á annað hvort lapatiníb til inntöku

1000 mg einu sinni á dag ásamt trastuzúmabi 4 mg/kg sem gefið var sem hleðsluskammtur í bláæð, fylgt eftir með 2 mg/kg einu sinni í viku (N = 148), eða lapatiníb til inntöku 1500 mg einu sinni á dag (N = 148). Sjúklingar með hlutlæga versnun sjúkdóms eftir að hafa fengið einlyfjameðferð með lapatiníbi í a.m.k. 4 vikur uppfylltu skilyrði um að skipta yfir á samsetta meðferð. Af þeim

148 sjúklingum sem fengu einlyfjameðferð, völdu 77 (52%) sjúklinganna að fá samsettu meðferðina við sjúkdómsversnun.

Lifun án framgangs (PFS) var skilgreind sem aðalendapunktur rannsóknarinnar með svörunartíðni og heildarlifun sem aðra endapunkta. Miðgildi aldurs var 51 ár og 13% voru 65 ára eða eldri. Níutíuogfjögur prósent (94%) voru af hvítum kynstofni. Flestir sjúklingar í báðum meðferðarörmum voru með sjúkdóm í innyflum (215 [73%] sjúklinga alls). Auk þess voru 150 [50%] sjúklinga hormónaviðtakaneikvæðir. Yfirlit yfir endapunkta verkunar og heildarlifun er að finna í töflu 4. Niðurstöður í greiningu undirhópa byggist á fyrirfram skilgreindum flokkunarþætti (stöðu hormónaviðtaka) eru einnig sýndar í töflu 5.

Tafla 4 Upplýsingar um lifun án framgangs og heildarlifun (Tyverb / trastuzúmab)

 

Lapatiníb og trastuzúmab

Lapatiníb eitt sér

 

(N = 148)

(N = 148 )

Miðgildi PFS1, vikur

12,0

8,1

(95% CI)

(8,1; 16,0)

(7,6; 9,0)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,73 (0,57; 0,93)

 

P gildi

0,008

 

Svörunartíðni, %

10,3

6,9

(95% CI)

(5,9; 16,4)

(3,4; 12,3)

Látnir

Miðgildi heildarlifunar1, mánuðir

14,0

9,5

(95% CI)

(11,9; 17,2)

(7,6; 12,0)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,74 (0,57; 0,97)

 

P gildi

0,026

 

PFS = lifun án framgangs; CI = öryggisbil. 1Kaplan-Meier mat

Tafla 5 Yfirlit yfir PFS og heildarlifun í rannsóknum með hormónaviðtakaneikvæðum

 

Miðgildi PFS

Miðgildi heildarlifunar

Lap+Tras

15,4 vikur (8,4; 16,9)

17,2 mán. (13,9; 19,2)

 

 

 

Lap

8,2 vikur (7,4; 9,3)

8,9 mán. (6,7; 11,8)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,73 (0,52; 1,03)

0,62 (0,42; 0,90)

Samsett meðferð með Tyverb og letrózóli

Tyverb hefur verið rannsakað ásamt letrózóli við meðferð hjá konum eftir tíðahvörf með brjóstakrabbamein sem er hormónaviðtakajákvætt (estrogenviðtakajákvætt [ER] og/eða prógesterónviðtakajákvætt [PgR]), langt gengið eða með meinvörpum.

III. stigs rannsóknin (EGF30008) var slembiröðuð, tvíblind og með samanburði við lyfleysu. Í rannsóknina voru skráðir til þátttöku sjúklingar sem höfðu ekki fengið meðferð áður við sjúkdómi með meinvörpum. Á tímabilinu sem þátttakendur voru skráðir til þátttöku í rannsóknina (desember 2003 - desember 2006) var notkun trastúzúmabs í samsettri meðferð með arómatasahemlum ekki hafin. Samanburðarrannsókn milli lapatiníbs og trastúzúmabs hjá þessum sjúklingahópi hefur ekki verið

gerð.

Í hópnum með yfirtjáningu á HER2 voru aðeins 2 sjúklingar sem höfðu áður fengið trastúzúmab, 2 sjúklingar höfðu áður fengið meðferð með arómatasahemlum og u.þ.b. helmingur hafði fengið tamoxifen.

Sjúklingum var slembiraðað á letrózól 2,5 mg einu sinni á dag auk Tyverb 1500 mg einu sinni á dag eða letrózól með lyfleysu. Slembiröðuninni var stýrt samkvæmt staðsetningu sjúkdómsins og tíma frá því að fyrri stuðningsmeðferð með andestrógenum var hætt. Staða HER2-viðtaka var ákvörðuð afturvirkt með prófum á miðlægri rannsóknarstofu. 219 sjúklingar af þeim sem var slembiraðað í meðferð höfðu æxli sem yfirtjáðu HER2-viðtaka og þetta var fyrirfram skilgreint meginþýði til greiningar á verkun. 952 sjúklingar voru með HER2-neikvæð æxli og hjá alls 115 sjúklingum var HER2-staða óstaðfest (ekkert sýni úr æxli, engin niðurstaða úr prófi eða önnur ástæða).

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum með HER2-yfirtjáningu, var lifun án framgangs (PFS) að mati rannsóknaraðila, marktækt lengri með letrózóli og Tyverb samanborið við letrózól og lyfleysu. Hjá þýðinu sem var HER2-neikvætt kom enginn ávinningur fram í lifun án framgangs þegar letrózól og Tyverb voru borin saman við letrózól og lyfleysu (sjá töflu 6).

Tafla 6 Upplýsingar um lifun án framgangs (PFS) í EGF30008-rannsókninni (Tyverb/letrózól)

 

Þýði með HER2-yfirtjáningu

HER2-neikvætt þýði

 

N = 111

 

N = 108

N = 478

 

N = 474

 

Tyverb

 

Letrózól

Tyverb

 

Letrózól

 

1500 mg/dag

 

2,5 mg/dag

1500 mg/dag

 

2,5 mg/dag

 

+ letrózól

 

+ lyfleysa

+ letrózól

 

+ lyfleysa

 

2,5 mg/dag

 

 

2,5 mg/dag

 

 

Miðgildi PFS, vikur

35,4

 

13,0

59,7

 

58,3

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

(24,1; 39,4)

 

(12,0; 23,7)

(48,6; 69,7)

 

(47,9; 62,0)

Áhættuhlutfall

0,71 (0,53; 0,96)

0,90 (0,77; 1,05)

P-gildi

 

0,019

 

0,188

Hlutlæg

27,9%

 

14,8%

32,6%

 

31,6%

svörunartíðni

 

 

 

 

 

 

Hlutfallslíkur

0,4 (0,2; 0,9)

0,9 (0,7; 1,3)

P-gildi

 

0,021

 

0,26

Tíðni klínísks

47,7%

 

28,7%

58,2%

 

31,6%

ávinnings

 

 

 

 

 

 

Hlutfallslíkur

0,4 (0,2; 0,8)

1,0 (0,7; 1,2)

P-gildi

 

0,003

 

0,199

CI= Öryggismörk

HER2-yfirtjáning = IHC3+ og/eða FISH-jákvætt; HER2-neikvæð = IHC 0, 1+ eða 2+ og/eða FISH-neikvætt

Tíðni klínísks ávinnings var skilgreind sem svörun að fullu eða að hluta og sjúkdómur í jafnvægi í ≥ 6 mánuði.

Þegar lokagreining á lifun án framgangs var gerð (með miðgildi fyrir eftirfylgnitíma 2,64 ár) voru gögn varðandi heildarlifun ekki fullunnin og ekki marktækur munur á milli meðferðarhópanna í HER2-jákvæða þýðinu; þetta hafði ekki breyst við frekari eftirfylgni (miðgildi fyrir eftirfylgnitíma >7,5 ár; tafla 7).

Tafla 7 Niðurstöður varðandi heildarlifun úr EGF30008 rannsókninni (aðeins fyrir HER2- jákvæða þýðið)

 

Tyverb 1.500 mg/dag +

 

Letrózól 2,5 mg/dag

 

letrózól 2,5 mg/dag

 

+ lyfleysa

 

N = 111

 

N = 108

Fyrirfram ákveðin greining á heildarlifun (gerð á sama tíma og lokagreining á lifun án

framgangs, 3. júní 2008)

 

 

 

Eftirfylgni, miðgildi (ár)

2,64

 

2,64

Dauðsföll (%)

50 (45)

 

54 (50)

Áhættuhlutfalla (95% CI), p-gildib

0,77 (0,52; 1,14); 0,185

Lokagreining á heildarlifun (eftirá greining (post-hoc), 7. ágúst 2013)

 

Eftirfylgni, miðgildi (ár)

7,78

 

7,55

Dauðsföll (%)

86 (77)

 

78 (72)

Áhættuhlutfall (95% CI), p-gildi

0,97 (0,07; 1,33); 0,848

Miðgildi samkvæmt Kaplan-Meier greiningu; áhættuhlutfall og p-gildi samkvæmt Cox aðhvarfslíkönum aðlöguðum samkvæmt mikilvægum þáttum tengdum batahorfum.

a.Mat á áhættuhlutfalli meðferðar, þar sem <1 bendir til minni hættu með notkun letrózóls 2,5 mg + lapatiníbs 1.500 mg samanborið við letrózól 2,5 mg + lyfleysu.

b.P-gildi samkvæmt Cox aðhvarfslíkani, lagskiptu m.t.t. staðsetningar sjúkdóms og fyrri stuðningsmeðferðar við skimun.

Áhrif fæðu á útsetningu fyrir lapatiníbi

Aðgengi og þar með plasmaþéttni lapatiníbs eykst með fæðu, háð innihaldi og tímasetningu máltíðarinnar. Lapatiníbskammtur tekinn einni klukkustund eftir máltíð leiðir til u.þ.b. 2-3-sinnum hærri almennrar útsetningar en skammtur tekinn einni klukkstund fyrir máltíð (sjá kafla 4.5 og 5.2).

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Tyverb hjá öllum undirhópum barna við meðferð við brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Heildaraðgengi lapatiníbs eftir inntöku er ekki þekkt, en það er ófullkomið og breytilegt (u.þ.b. 70% breytistuðull í AUC). Þéttni kemur fram í sermi eftir biðtíma með miðgildi 0,25 klst. (á bilinu 0-1,5 klst.). Hámarksþéttni lapatiníbs í plasma (Cmax) næst u.þ.b. 4 klst. eftir gjöf. Daglegir 1250 mg skammtar gefa miðhlutfallatölur fyrir þéttni við jafnvægi (breytistuðull) fyrir Cmax-gildi sem eru 2,43 (76%) míkróg/ml og AUC-gildi sem eru 36,2 (79%) míkróg*klst/ml.

Almenn útsetning fyrir lapatiníbi eykst ef það er gefið með mat. AUC-gildi lapatiníbs var u.þ.b. þrefalt hærra (Cmax u.þ.b. 2,5-falt hærra) við gjöf með fitusnauðu fæði (5% fita [500 hitaeiningar]) og fjórfalt hærra (Cmax u.þ.b. þrefalt hærra) með fituríku fæði (50% fita [1000 hitaeiningar]) borið saman við fastandi ástand. Almenn útsetning fyrir lapatiníbi er einnig háð því hvenær lyfið er tekið miðað við máltíðir. AUC-gildi voru u.þ.b. 2-sinnum hærri þegar lapatiníb var tekið 1 klukkustund eftir fitulitla máltíð og 3-sinnum hærri eftir fituríka máltíð, borið saman við skammt tekinn 1 klukkstund fyrir fitulítinn morgunverð.

Dreifing

Lapatiníb er að verulegu leyti (yfir 99%) bundið albúmíni og alfa-1-sýruglýkópróteini. Rannsóknir in vitro benda til að lapatiníb sé hvarfefni flutningspróteinanna BCRP (ABCG1) og p-glýkópróteins (ABCB1). Einnig hefur verið sýnt fram á in vitro að lapatiníb hindrar þessi úflæðisflutningsprótein, sem og lifrarupptökuflutningspróteinið OATP 1B1, í þéttni sem hefur klínískt vægi (IC50-gildi jafngiltu 2,3 míkróg/ml). Klínískt mikilvægi þessara áhrifa á lyfjahvörf annarra lyfja eða

lyfjafræðilega virkni annarra krabbameinslyfja er ekki þekkt.

Umbrot

Umbrot lapatiníbs eru veruleg, einkum fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP3A5 með smávægilegri þátttöku CYP2C19 og CYP2C8, í margs konar oxuð umbrotsefni en ekkert þeirra skráist fyrir meira en 14% af skammtinum sem finnst í hægðum eða 10% af þéttni lapatiníbs í plasma.

Lapatiníb hindrar CYP3A (Ki 0,6 til 2,3 míkróg/ml) og CYP2C8 (0,3 míkróg/ml) in vitro í þéttni sem hefur klínískt vægi. Lapatiníb hindraði ekki marktækt eftirtalin ensím í lifrarmíkrósómum manna: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 eða UGT-ensímin (IC50-gildi in vitro voru hærri en eða jöfn og 6,9 míkróg/ml).

Brotthvarf

Helmingunartími lapatiníbs, mældur eftir staka skammta, eykst með hækkandi skammti. Dagleg skömmtun lapatiníbs leiðir hins vegar til að jafnvægi næst innan 6 til 7 daga, sem bendir til að virkur helmingunartími sé 24 klst. Brotthvarf lapatiníbs er að mestu með umbrotum fyrir tilstilli CYP3A4/5. Útskilnaður með galli getur einnig lagt sitt af mörkum við brotthvarf. Útskilnaður lapatiníbs og umbrotsefna þess er að mestu með hægðum. Miðgildi fyrir heimtur óbreytts lapatiníbs í hægðum er 27% (á bilinu 3 til 67%) af skammti til inntöku. Innan við 2% af skammti sem tekinn er inn eru skilin út í þvagi (sem lapatiníb og umbrotsefni þess).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf lapatiníbs hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum í blóðskilun. Gögn sem liggja fyrir benda til að skammtaaðlögun sé ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lapatiníbs voru rannsökuð hjá sjúklingum með miðlungsmikla (Child-Pugh-gildi 7-9) (n=8) eða mikla (Child-Pugh-gildi meira en 9) (n=4) skerðingu á lifrarstarfsemi og 8 heilbrigðum einstaklingum til samanburðar. Útsetning (AUC) fyrir lapatiníbi eftir stakan 100 mg skammt til inntöku jókst u.þ.b. um 56% hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og um 85% hjá sjúklingum með mikla skerðingu. Gæta skal varúðar við notkun lapatiníbs hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Lapatiníb var rannsakað hjá þunguðum rottum og kanínum sem fengu skammta til inntöku sem voru 30, 60 og 120 mg/kg/dag. Engin vanskapandi áhrif komu fram; hins vegar komu smávægileg frávik (naflaslagæð vinstra megin, hálsrif og bráðger beinmyndun) fram hjá rottum við skammta

≥ 60 mg/kg/dag (4 sinnum væntanleg klínísk útsetning hjá mönnum). Hjá kanínum tengdist lapatiníb eituráhrifum á móður við 60 mg/kg/dag (8% af væntanlegri klínískri útsetningu hjá mönnum) og 120 mg/kg/dag (23% af væntanlegri klínískri útsetningu hjá mönnum) og fósturlátum við

120 mg/kg/dag. Við ≥ 60 mg/kg/dag kom fram skerðing á fósturþyngd og smávægilegar breytingar á beinagrind. Í rannsókninni á þroska fósturvísis/fósturs hjá rottum kom fram skerðing á hlutfalli lifandi unga á tímabilinu frá fæðingu og að degi 21, við skammta sem voru 60 mg/kg/dag eða hærri (5 sinnum væntanleg klínísk útsetning hjá mönnum). Hæsti skammtur sem hafði engin áhrif í þessari rannsókn var 20 mg/kg/dag.

Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum lapatiníbs til inntöku sáust miklar vefjaskemmdir í húð, við hæstu skammta sem prófaðir voru. Þeir ollu útsetningu sem var allt að tvöföld hjá músum og karlrottum og allt að 15-föld hjá kvenrottum, í samanburði við þá útsetningu sem fæst þegar mönnum eru gefin 1250 mg af lapatiníbi einu sinni á dag byggt á AUC. Engar vísbendingar komu fram um krabbameinsvaldandi áhrif hjá músum. Hjá rottum var tíðni góðkynja æðaæxla í hengiseitlum hærri

hjá sumum hópum í samanburði við samhliða viðmiðunarhópa. Einnig varð aukning í tíðni fleygdreps í nýrum og nýrnavörtudreps hjá kvenrottum við 7- og 10-falda þá útsetningu sem samsvarar ef mönnum væru gefin 1250 mg af lapatiníbi einu sinni á dag. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir menn er óljós.

Engin áhrif komu fram á starfsemi kynkirtla karl- eða kvenrotta, mökun, eða frjósemi við skammta allt að 120 mg/kg/dag (kvendýr) (8 sinnum væntanleg klínísk útsetning hjá mönnum) og allt að

180 mg/kg/dag (karldýr) (3 sinnum væntanleg klínísk útsetning hjá mönnum). Áhrif á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

Lapatiníb reyndist hvorki valda litningasundrun né stökkbreytingum í röð tilrauna sem gerðar voru, m.a. frávikaprófi á litningum kínverskra hamstra (Chinese hamster chromosome aberration assay), Ames-prófi, frávikaprófi á litningum úr eitilfrumum manna og in vivo prófi á litningafrávikum í beinmerg hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Póvídón (K30)

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A) Magnesíumsterat

Töfluhúð

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 400

Pólýsorbat 80

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Tyverb er fáanlegt bæði í þynnupakkningum og glösum.

Þynnupakkningar Tyverb/capecitabín – samsett meðferð

Hver pakkning af Tyverb inniheldur 70 filmuhúðaðar töflur í þynnum (pólýamíð/ál/pólývínylklóríð/ál), með 10 töflum í hverri þynnu. Hver þynna er götuð í miðjunni þannig að hægt er að skipta þynnunni niður í dagskammtinn, 5 töflur.

Fjölpakkningar innihalda 140 (2 pakkningar sem innihalda 70) filmuhúðaðar töflur.

Tyverb/arómatasahemlar – samsett meðferð

Hver pakkning af Tyverb inniheldur 84 filmuhúðaðar töflur í þynnum (pólýamíð/ál/pólývínylklóríð/ál), með 12 töflum í hverri þynnu. Hver þynna er götuð í miðjunni þannig að hægt er að skipta þynnunni niður í dagskammtinn, 6 töflur.

Glös

Tyverb er einnig fáanlegt í HDPE-glösum (háþéttni pólýprópýlen) með barnaöryggisloki úr pólýprópýlen, með 70, 84, 105 eða 140 filmuhúðuðum töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/440/001-007

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. júní 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 10. júní 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf