Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsUlunar Breezhaler
ATC-kóðiR03AL04
Efniglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Ulunar Breezhaler 85 míkrógrömm/43 míkrógrömm, innöndunarduft, hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 143 µg af indacaterol maleati sem samsvarar 110 µg af indacateroli og 63 µg af glycopyrronium brómíði sem samsvarar 50 µg af glycopyrronium.

Hver skammtur sem er gefinn (skammturinn sem kemur úr munnstykki innöndunartækisins) inniheldur 110 µg af indacaterol maleati sem samsvarar 85 µg af indacateroli og 54 µg af glycopyrronium brómíði, sem samsvarar 43 µg af glycopyrronium.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 23,5 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innöndunarduft, hart hylki

Hylki með gegnsærri gulri hettu og náttúrulegum gegnsæjum bol, sem innihalda hvítt eða því sem næst hvítt duft, með kóða lyfsins „IGP110.50“ áprentuðum með bláu neðan við tvær bláar rendur á

bolnum og merki fyrirtækisins () áprentuðu með svörtu á hettunni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ulunar Breezhaler er ætlað til berkjuvíkkandi viðhaldsmeðferðar til að draga úr einkennum hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna lungnateppu (LLT).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er innöndun innihalds eins hylkis einu sinni á sólarhring, með því að nota Ulunar Breezhaler innöndunartækið.

Ráðlagt er að nota Ulunar Breezhaler á sama tíma dags á hverjum degi. Ef skammtur gleymist á að nota næsta skammt eins fljótt og hægt er sama daginn. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að nota ekki fleiri en einn skammt á sólarhring.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Nota má Ulunar Breezhaler í ráðlögðum skömmtum hjá öldruðum sjúklingum (75 ára og eldri).

Skert nýrnastarfsemi

Nota má ráðlagða skammta af Ulunar Breezhaler hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á skilunarmeðferð að halda skal einungis nota það ef ætlaður ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota má ráðlagða skammta af Ulunar Breezhaler hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi. Engin gögn eru fyrirliggjandi um notkun Ulunar Breezhaler hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, og skal því gæta varúðar hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Börn

Notkun Ulunar Breezhaler á ekki við hjá börnum (yngri en 18 ára) við langvinnri lungnateppu (LLT). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ulunar Breezhaler hjá börnum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Einungis til innöndunar. Ekki má gleypa hylkin.

Hylkin má aðeins nota með Ulunar Breezhaler innöndunartækinu (sjá kafla 6.6).

Leiðbeina skal sjúklingum um rétta notkun lyfsins. Ef öndun batnar ekki hjá sjúklingum á að spyrja þá hvort þeir gleypi lyfið í stað þess að anda því inn.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um meðhöndlun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ulunar Breezhaler má ekki nota samhliða lyfjum sem innihalda aðra langvirka beta-adrenvirka örva eða langvirka múskarínviðtakablokka, en það eru lyfjaflokkarnir sem innihaldsefni Ulunar Breezhaler tilheyra (sjá kafla 4.5).

Astmi

Ulunar Breezhaler á ekki að nota við astma þar sem upplýsingar um þessa ábendingu liggja ekki fyrir.

Notkun langvirkra beta2-adrenvirkra-örva við astma getur aukið hættuna á alvarlegum astmatengdum aukaverkunum, þar með talið dauðsföllum sem tengjast astma.

Ekki til notkunar í bráðatilvikum

Ulunar Breezhaler er ekki ætlað til meðferðar við bráðum berkjukrampaköstum.

Ofnæmi

Greint hefur verið frá bráðum ofnæmisviðbrögðum eftir notkun indacaterols eða glycopyrroniums, sem eru innihaldsefni Ulunar Breezhaler. Ef einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða koma fram, einkum ofnæmisbjúgur (öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, þroti í tungu, vörum og andliti), ofsakláði eða húðútbrot, skal hætta strax meðferð og hefja aðra meðferð í staðinn.

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Eins og við aðra meðferð með innöndunarlyfjum getur gjöf Ulunar Breezhaler valdið berkjukrampa vegna öfugra áhrifa, sem getur verið lífshættulegur. Í slíkum tilvikum skal tafarlaust stöðva meðferð og hefja aðra meðferð í staðinn.

Andkólínvirk áhrif sem tengjast glycopyrronium

Þrönghornsgláka

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum með þrönghornsgláku og skal því nota Ulunar Breezhaler með varúð hjá þessum sjúklingum.

Upplýsa skal sjúklinga um einkenni bráðrar þrönghornsgláku og gefa þeim fyrirmæli um að hætta að nota Ulunar Breezhaler ef einhver þessara einkenna koma fram.

Þvagteppa

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun hjá sjúklingum með þvagteppu og skal því nota Ulunar Breezhaler með varúð hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með verulega skerta nýrnastarfsemi

Fram kom miðlungsmikil meðalaukning á heildar útsetningu (AUClast) glycopyrronium, allt að 1,4 föld hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi og allt að 2,2 föld hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi. Einungis skal nota Ulunar Breezhaler hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði innan við 30 ml/mín./1,73 m2), þar með talið þeim sem eru með nýrnasjúkdóm á lokastigi og þurfa á skilunarmeðferð að halda, ef ætlaður ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta (sjá kafla 5.2). Hafa skal náið eftirlit með þessum sjúklingum með tilliti til hugsanlegra aukaverkana.

Áhrif á hjarta- og æðakerfi

Nota skal Ulunar Breezhaler með varúð hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma (kransæðasjúkdóma, brátt hjartadrep, hjartsláttaróreglu eða háan blóðþrýsting).

Beta2-adrenvirkir örvar geta haft klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðar hjá sumum sjúklingum, en þau koma fram sem aukinn hjartsláttarhraði, hækkaður blóðþrýstingur og/eða önnur einkenni. Ef slík áhrif koma fram við notkun þessa lyfs getur þurft að hætta meðferð. Auk þess hefur verið greint frá því að beta-adrenvirkir örvar hafi valdið breytingum á hjartalínuriti svo sem flatari T bylgju, lengingu á OT bili og ST-lækkun, en klínískt mikilvægi þess er óþekkt. Þess vegna á að gæta varúðar við notkun langvirkra beta2-adrenvirkra-örva hjá sjúklingum með þekkta lengingu á QT bili eða ef grunur er um slíkt eða ef þeir eru á meðferð með lyfjum sem hafa áhrif á QT bilið.

Sjúklingar með óstöðugan blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, bilun í vinstri slegli, sögu um hjartadrep, hjartsláttaróreglu (að undanskildu langvinnu, stöðugu gáttatifi), sögu um heilkenni langs QT bils eða með lengingu á OTc bili (Fridericia aðferð) (>450 msek) voru útilokaðir frá klínísku rannsóknunum og því er engin reynsla hjá þessum sjúklingahópum. Ulunar Breezhaler á að nota með varúð hjá þessum sjúklingahópum.

Kalíumlækkun í blóði

Beta2-adrenvirkir örvar geta valdið verulegri kalíumlækkun í blóði hjá sumum sjúklingum, en það getur hugsanlega valdið aukaverkunum á hjarta og æðar. Kalíumlækkunin í sermi er yfirleitt tímabundin og ekki þörf á kalíumuppbót. Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu á háu stigi geta súrefnisskortur í vefjum og samhliða lyfjagjöf aukið kalíumlækkun í blóði, en það getur aukið líkur á hjartsláttaróreglu (sjá kafla 4.5).

Klínískt mikilvæg áhrif kalíumlækkunar í blóði hafa ekki komið fram við ráðlagðan meðferðarskammt í klínískum rannsóknum á Ulunar Breezhaler (sjá kafla 5.1).

Blóðsykurshækkun

Innöndun stórra skammta af beta2-adrenvirkum örvum getur valdið blóðsykurshækkun. Þegar meðferð með Ulunar Breezhaler er hafin skal hafa nánara eftirlit með blóðsykri hjá sykursýkissjúklingum.

Í langtíma klínískum rannsóknum voru klínískt greinilegar breytingar á blóðsykri (4,9%) algengari hjá þeim sem fengu ráðlagðan skammt af Ulunar Breezhaler en hjá þeim sem fengu lyfleysu (2,7%). Ulunar Breezhaler hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa sykursýki án fullnægjandi meðhöndlunar.

Almennir sjúkdómar

Nota skal Ulunar Breezhaler með varúð hjá sjúklingum með krampasjúkdóma eða ofstarfsemi skjaldkirtils og hjá sjúklingum sem sýna óvenjulega mikla svörun við beta2-adrenvirkum örvum.

Hjálparefni

Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun indacaterols til innöndunar og glycopyrroniums, þegar bæði innihaldsefnin voru við jafnvægi, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf hvorugs innihaldsefnanna.

Engar sértækar milliverkanarannsóknir voru gerðar með Ulunar Breezhaler. Upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir byggjast á upplýsingum um hvort innihaldsefnið fyrir sig.

Samhliða notkun ekki ráðlögð

Beta-adrenvirkir blokkar

Beta-adrenvirkir blokkar geta dregið úr eða hamlað áhrifum beta2-adrenvirkra örva. Því skal ekki gefa Ulunar Breezhaler samhliða beta-adrenvirkum blokkum (þ.m.t. augndropum) nema mikilvægar ástæður liggi að baki notkun þeirra. Sé þeirra þörf, skal velja hjartasértæka beta-adrenvirka blokka, en þeir skulu þá gefnir með varúð.

Andkólínvirk lyf

Notkun Ulunar Breezhaler samhliða öðrum lyfjum sem innihalda andkólínvirk efna hefur ekki verið rannsökuð og er því ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4).

Adrenvirk lyf

Samhliða gjöf annarra adrenvirkra lyfja (einna sér eða í samsettri meðferð) getur aukið aukaverkanir indacaterols (sjá kafla 4.4).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

Meðferð við blóðkalíumlækkun

Samhliða meðferð við blóðkalíumlækkun með methylxanthin afleiðum, sterum eða þvagræsilyfjum sem ekki eru kalíumsparandi getur aukið hugsanleg kalíumlækkandi áhrif beta2-adrenvirkra örva og skal því gæta varúðar við slíka meðferð (sjá kafla 4.4).

Taka skal tillit til við samhliða notkun

Milliverkanir vegna áhrifa á efnaskipti og flutningsprótein

Hömlun á CYP3A4 og P-glýkópróteini (P-gp) sem eru mikilvæg fyrir úthreinsun indacaterols, eykur almenna útsetningu fyrir indacateroli allt að tvöfalt. Aukið umfang útsetningar vegna milliverkana gefur ekki tilefni til að draga öryggi lyfsins í efa í ljósi reynslu af öryggi meðferðar með indacateroli í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár, með skömmtum sem voru allt að tvöfaldur ráðlagður hámarksskammtur af indacateroli.

Cimetidin eða aðrir hemlar á flutning jákvætt hlaðinna lífrænna jóna

Í klínískri rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jók cimetidin, sem er hemill á flutning jákvætt hlaðinna lífrænna jóna (organic cation transport), sem talið er eiga þátt í útskilnaði glycopyrronium um nýru, heildarútsetningu (AUC) fyrir glycopyrronium um 22% og minnkaði úthreinsun um nýru um 23%. Á grundvelli umfangs þessara breytinga er ekki búist við klínískt marktækum milliverkunum þegar glycopyrronium er notað samhliða cimetidini eða öðrum hemlum á flutning jákvætt hlaðinna lífrænna jóna.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun Ulunar Breezhaler á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun við klínískt mikilvæga útsetningu (sjá kafla 5.3).

Indacaterol getur komið í veg fyrir fæðingarhríðir vegna slökunaráhrifa á slétta vöðva í legi. Því skal einungis nota Ulunar Breezhaler á meðgöngu ef ætlaður ávinningur fyrir sjúklinginn réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort indacaterol, glycopyrronium og umbrotsefni þeirra skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf/eiturefnafræði hafa sýnt að indacaterol, glycopyrronium og umbrotsefni þeirra skiljast út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Einungis skal íhuga að nota Ulunar Breezhaler hjá konum með barn á brjósti ef ætlaður ávinningur fyrir móðurina vegur þyngra en hugsanleg áhætta fyrir barnið (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Rannsóknir á æxlun og aðrar upplýsingar varðandi dýr benda ekki til þess að hafa þurfi áhyggjur af frjósemi hvorki hjá körlum né konum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lyfið hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar ef svimi kemur fram þá getur hann haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Upplýsingar um öryggi byggjast á reynslu af Ulunar Breezhaler og innihaldsefnunum hvoru fyrir sig.

Samantekt á öryggi lyfsins

Reynsla af öryggi Ulunar Breezhaler byggist á útsetningu í allt að 15 mánuði með ráðlögðum meðferðarskammti.

Svipaðar aukaverkanir komu fram af Ulunar Breezhaler og af innihaldsefnunum hvoru fyrir sig. Vegna þess að það inniheldur indacaterol og glycopyrronium má búast við að tegund og alvarleiki aukaverkana sem tengjast hvoru þessara innihaldsefna sé sá sami í samsetningunni.

Öryggismynd lyfsins einkennist af dæmigerðum andkólínvirkum og beta-adrenvirkum einkennum sem tengjast innihaldsefnunum í samsetningunni. Aðrar algengustu aukaverkanir sem tengjast lyfinu (hjá að minnsta kosti 3% sjúklinga á Ulunar Breezhaler og einnig algengari en hjá þeim sem fengu lyfleysu) voru hósti, nefkoksbólga og höfuðverkur.

Samantekt í töfluformi á aukaverkunum

Aukaverkanir sem komið hafa fram í klínískum rannsóknum og greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum (tafla 1). Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum raðað eftir tíðni, þær algengustu fyrst. Innan tíðniflokka er aukaverkununum raðað eftir alvarleika, þær alvarlegustu fyrst. Að auki byggist tíðniflokkun hverrar aukaverkunar á eftirfarandi skilgreiningu: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1

Aukaverkanir

 

 

 

Aukaverkun

Tíðniflokkur

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Sýking í efri öndunarvegum

Mjög algengar

Nefkoksbólga

Algengar

Þvagfærasýking

Algengar

Skútabólga

 

Algengar

Nefbólga

 

Algengar

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi

 

Algengar

Ofnæmisbjúgur2

Sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

 

Blóðsykurshækkun og sykursýki

Algengar

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

 

Sjaldgæfar

Taugakerfi

 

 

Sundl

 

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Húðskynstruflanir

Mjög sjaldgæfar

Augu

 

 

Gláka1

 

Sjaldgæfar

Hjarta

 

 

Blóðþurrð í hjarta

Sjaldgæfar

Gáttatif

 

Sjaldgæfar

Hraðsláttur

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

 

Algengar

Verkur í munni og koki þar með talið erting í hálsi

Algengar

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Sjaldgæfar

Raddtruflun2

Sjaldgæfar

Blóðnasir

 

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

Meltingartruflanir

Algengar

Tannskemmdir

Algengar

Maga- og garnabólga

Sjaldgæfar

Munnþurrkur

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

 

Kláði/útbrot

 

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Stoðkerfisverkir

Sjaldgæfar

Sinadráttur

 

Sjaldgæfar

Vöðvaverkir

 

Sjaldgæfar

Verkir í útlimum

Sjaldgæfar

Nýru og þvagfæri

 

Teppa í þvagblöðru og þvagteppa

Algengar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Hiti1

Algengar

Brjóstverkur

Algengar

Bjúgur á útlimum

Sjaldgæfar

Þreyta

Sjaldgæfar

1Aukaverkun sem kom fram við notkun Ulunar Breezhaler en ekki innihaldsefnanna hvors fyrir sig.

2Tilkynningar sem borist hafa eftir markaðssetningu lyfsins; tíðnin hins vegar reiknuð út frá upplýsingum úr klínískum rannsóknum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hósti var algengur, en yfirleitt vægur.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um klínískt mikilvæga ofskömmtun með Ulunar Breezhaler.

Ofskömmtun getur leitt til dæmigerðra en ýktra áhrifa af beta2-adrenvirkum örvum, þ.e. hraðtakts, skjálfta, hjartsláttarónota, höfuðverks, ógleði, uppkasta, syfju, sleglaóreglu, efnaskiptablóðsýringar, blóðkalíumlækkunar og blóðsykurslækkunar eða getur aukið andkólínvirk áhrif svo sem aukinn þrýsting í auga (veldur sársauka, sjóntruflunum eða roða í auga), hægðatregðu eða erfiðleikum við þvaglát. Veita skal stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum. Í alvarlegum tilfellum skulu sjúklingar lagðir inn á sjúkrahús. Íhuga má notkun hjartasértækra beta-blokka til meðferðar við beta2-adrenvirkum áhrifum, en aðeins undir eftirliti læknis og með ítrustu varúð þar sem notkun beta-adrenvirkra blokka gæti valdið berkjukrampa.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, adrenvirk lyf í blöndum með andkólínvirkum lyfjum, ATC-flokkur: R03AL04

Verkunarháttur

Ulunar Breezhaler

Þegar indacaterol og glycopyrronium eru gefin saman í Ulunar Breezhaler, veita þau viðbótarverkun vegna mismunandi verkunarháttar sem beinist að mismunandi viðtökum og ferlum, til að ná slökun sléttra vöðva. Vegna mismunandi þéttleika beta2-adrenvirkra viðtaka og M3-viðtaka í neðri öndunarvegi samanborið við efri öndunarveg ættu beta2-örvar að hafa meiri slakandi verkun í efri öndunarvegi á meðan andkólínvirk lyf gætu haft meiri slakandi verkun í neðri öndunarvegi. Þess vegna gæti verið ávinningur af að nota samsetningu beta2-adrenvirks örva og múskarínblokka til að ná berkjuvíkkun í neðri og efri öndunarvegi hjá mönnum.

Indacaterol

Indacaterol er langvirkur beta2-adrenvirkur örvi til notkunar einu sinni á sólarhring. Lyfjafræðileg áhrif beta2-adrenvirkra viðtakaörva, þar með talið indacaterols, eru að minnsta kosti að hluta til vegna örvunar adenýlcýclasa í frumum, ensíminu sem hvetur ummyndun adenósínþrífosfats (ATP) yfir í hringlaga 3‘, 5‘–adenósínmónófosfat (hringlaga AMP). Hækkuð gildi hringlaga AMP valda slökun sléttra vöðva í berkjum. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að indacaterol hefur margfalt meiri örvandi verkun á beta2-viðtaka en beta1 og beta3-viðtaka.

Við innöndun hefur indacaterol staðbundna berkjuvíkkandi verkun í lungum. Indacaterol er hlutaörvi (partial agonist) á beta2-adrenvirkan viðtaka hjá mönnum, með nanómólar krafti.

Þó að beta2-adrenvirkir viðtakar séu algengustu adrenvirku viðtakarnir í sléttum vöðvum í berkjum og beta1-adrenvirkir viðtakar séu algengusu viðtakarnir í hjarta hjá mönnum, eru einnig beta2-adrenvirkir viðtakar í hjartanu og eru þeir 10-50% af heildarfjölda adrenvirkra viðtaka. Það að þeir séu til staðar í hjartanu gefur möguleika á að jafnvel mjög sértækir beta2-adrenvirkir viðtakar geti haft áhrif á hjarta.

Glycopyrronium

Glycopyrronium er langvirkur múskarínviðtakablokki (andkólínvirkur) til innöndunar, til berkjuvíkkandi viðhaldsmeðferðar einu sinni á sólarhring við langvinnri lungnateppu (LLT). Utansemjutaugar (parasympathetic nerves) eru aðalberkjuþrengjandi taugaboðleiðin í öndunarveginum og spenna vegna kólínvirkni (cholinergic tone) er sá lykilþáttur í hindrun loftflæðis í langvinnri lungnateppu sem er afturkræfur. Glycopyrronium verkar með því að hindra berkjuþrengjandi verkun acetýlkólíns á sléttar vöðvafrumur í öndunarvegi, og víkkar þar með öndunarveginn.

Glycopyrronium brómíð er mjög öflugur múskarínviðtakablokki. Með rannsóknum á tengingu geislabindils (radioligand binding studies) hefur verið sýnt fram á meira en 4 falda valvísi (selectivity) fyrir M3 viðtökum hjá mönnum fram yfir M2 viðtaka.

Lyfhrif

Samsetningar indacaterols og glycopyrroniums í Ulunar Breezhaler byrjaði fljótt að verka, innan 5 mínútna frá skömmtun. Áhrifin héldust stöðug á öllu 24 klst. skammtamillibilinu.

Meðalberkjuvíkkandi áhrifin, sem fundin voru út frá endurteknum mælingum á FEV1 á 24 klst., voru 320 ml eftir 26 vikna meðferð. Áhrifin voru marktækt meiri við notkun Ulunar Breezhaler, samanborið við indacaterol, glycopyrronium eða tiotropium eitt sér (munurinn 110 ml, fyrir hvern samanburð).

Engar vísbendingar voru um skyndilega minnkaða svörun (tachyphylaxis) við áhrifum Ulunar Breezhaler með tímanum samanborið við lyfleysu eða einlyfjameðferð með innihaldsefnunum hvoru fyrir sig.

Áhrif á hjartsláttartíðni

Áhrif á hjartsláttartíðni hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum voru rannsökuð eftir stakan skammt sem var 4-faldur ráðlagður meðferðarskammtur Ulunar Breezhaler, gefinn í fjórum skrefum með einnar klukkustundar millibili og borin saman við áhrif lyfleysu, indacaterols, glycopyrroniums og salmeterols.

Mesta tímaparaða hækkun hjartsláttartíðni samanborið við lyfleysu var +5,69 slög á mínútu (90% CI [2,71; 8,66]), mesta lækkun var -2,51 slög á mínútu (90% CI [-5,48; 0,47]). Með tímanum var á heildina litið ekki samkvæmni í áhrifum lyfhrifa Ulunar Breezhaler á hjartsláttartíðni.

Hjartsláttartíðni hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu við skammta sem voru stærri en meðferðarskammtar var rannsakaður. Ulunar Breezhaler hafði engin mikilvæg áhrif á meðalhjartsláttartíðni á 24 klst. og hjartsláttartíðni við mat eftir 30 mínútur, 4 klst. og 24 klst.

QT bil

Ekki er vitað til þess að innihaldsefni Ulunar Breezhaler geti valdið lengingu á QT bili við klíníska skammta. Ítarleg QT rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu stóra skammta af indacateroli til innöndunar (allt að tvöfaldan ráðlagðan hámarksmeðferðarskammt) sýndi ekki klínískt mikilvæg áhrif á QT bil. Svipað gilti um glycopyrronium, engin lenging á QT bili kom fram í ítarlegri QT rannsókn eftir innöndun skammts sem var 8-faldur ráðlagður meðferðarskammtur.

Áhrif Ulunar Breezhaler á QTc bil voru rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir innöndun Ulunar Breezhaler í allt að 4-földum ráðlögðum meðferðarskammti í fjórum skrefum með einnar klukkustundar bili á milli hvers þeirra. Mesti tímaparaði munurinn samanborið við lyfleysu var 4,62 msek. (90% CI 0,40; 8,85 msek.), mesta tímaparaða minnkunin var -2,71 msek. (90% CI -6,97;

1,54 msek.) sem bendir til þess að Ulunar Breezhaler hafi engin mikilvæg áhrif á QT bil, eins og búist var við út frá eiginleikum innihaldsefnanna.

Þegar sjúklingar með langvinna lungnateppu (LLT) fengu skammta af Ulunar Breezhaler sem voru yfir meðferðarskömmtum, á bilinu 116 µg/86 µg og 464 µg/86 µg, varð lenging á QTcF bili hjá hærra hlutfalli sjúklinga miðað við grunnlínu, á milli 30 ms og 60 ms (á bilinu 16,0% til 21,6% á móti 1,9% hjá þeim sem fengu lyfleysu), en engin lenging á QTcF bili frá grunnlínu var >60 ms. Við hæsta skammt Ulunar Breezhaler, 464 µg/86 µg, hafði einnig hærri hlutfall algild QTcF gildi >450 ms (12,2% á móti 5,7% sem fengu lyfleysu).

Kalíum í sermi og blóðsykur

Áhrifin á kalíum í sermi voru mjög lítil (hámarksmunur -0,14 mmól/l samanborið við lyfleysu) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir gjöf 4 falds ráðlagðs meðferðarskammts af Ulunar Breezhaler. Hámarksáhrif á blóðsykur voru 0,67 mmól/l.

Öryggi og verkun

Klíníska III. stigs þróunaráætlunin fyrir Ulunar Breezhaler fól í sér sex rannsóknir með þátttöku fleiri en 8.000 sjúklinga: 1) 26-vikna rannsókn með samanburði við lyfleysu og við virkt lyf (indacaterol einu sinni á sólarhring, glycopyrronium einu sinni á sólarhring, opin (open-label) meðferð með tiotropium einu sinni á sólarhring); 2) 26-vikna rannsókn með samanburði við virkt lyf (fluticason/salmeterol tvisvar á sólarhring); 3) 64-vikna rannsókn með samanburði við virkt lyf (glycopyrronium einu sinni á sólarhring, opin (open-label) meðferð með tiotropium einu sinni á sólarhring); 4) 52-vikna rannsókn með samanburði við lyfleysu; 5) 3-vikna áreynsluþolsrannsókn með samanburði við lyfleysu og virkt lyf (tiotropium einu sinni á sólarhring) og 6) 52-vikna rannsókn með samanburði við virkt lyf (fluticason/salmeterol tvisvar á sólarhring).

Í fjórar þessara rannsókna voru teknir inn sjúklingar sem voru með klíníska sjúkdómsgreiningu í meðallagi alvarlegrar eða alvarlegrar langvinnrar lungnateppu (LLT). Í 64-vikna rannsóknina voru teknir inn sjúklingar með alvarlega eða mjög alvarlega langvinna lungnateppu (LLT) ) með sögu um ≥1 meðallagi alvarlega eða alvarlega versnun langvinnrar lungnateppu árið áður. Í 52-vikna rannsóknina með samanburði við virkt lyf voru teknir inn sjúklingar með í meðallagi alvarlega eða mjög alvarlega langvinna lungnateppu með sögu um ≥1 meðallagi alvarlega eða alverlega versnun langvinnrar lungnateppu árið áður.

Áhrif á lungnastarfsemi

Notkun Ulunar Breezhaler leiddi til klínískt mikilvægs bata á lungnastarfsemi (samkvæmt mælingum á kröftugu frámáli á fyrstu sekúndu útöndunar, FEV1) í fjölda klínískra rannsókna. Í III. stigs rannsóknum komu berkjuvíkkandi áhrif fram innan 5 mínútna frá fyrsta skammti og héldust yfir

24 klst. bilið milli skammta frá fyrsta skammti. Berkjuvíkkandi áhrifin minnkuðu ekki með tímanum.

Hversu mikil verkunin var fór eftir afturkræfni loftflæðistakmarkana við grunnlínu (prófað með því að gefa stuttverkandi berkjuvíkkandi múskarínviðtakablokka og stuttverkandi berkjuvíkkandi beta2-örva): Sjúklingar með lægsta stig afturkræfni (<5%) sýndu almennt minni svörun við grunnlínu en sjúklingar með hærra stig afturkræfni við grunnlínu (≥5%). Í 26. viku (aðalendapunktur), hækkaði Ulunar Breezhaler lággildi FEV1 um 80 ml hjá sjúklingum (Ulunar Breezhaler n=82; lyfleysa n=42) með lægsta stig afturkræfni (<5%) (p=0,053) og um 220 ml hjá sjúklingum (Ulunar Breezhaler n=392, lyfleysa n=190) með hærra stig afturkræfni við grunnlínu (≥5%) samanborið við lyfleysu (p<0,001).

Lággildi og hámarksgildi FEV1:

Ulunar Breezhaler jók lággildi FEV1 um 200 ml eftir skammt samanborið við lyfleysu við 26 vikna aðalendapunktinn (p<0,001) og sýndi tölfræðilega marktæka aukningu samanborið við meðferðarhópana sem fengu hvort innihaldsefnið fyrir sig eitt sér (indacaterol og glycopyrronium) sem og hópinn sem fékk meðferð með tiotropium, eins og sýnt er í töflunni hér fyrir neðan.

Lággildi FEV1 eftir skammt (meðaltal minnstu kvaðrata) á 1. degi og 26. viku (aðalendapunktur)

Munur á meðferð

1. dagur

26. vika

Ulunar Breezhaler – lyfleysa

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indacaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glycopyrronium

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Meðaltal FEV1 fyrir skammt (meðaltal gilda sem tekin voru -45 og -15 mínútum fyrir morgunskammt af rannsóknarlyfinu) var tölfræðilega marktækt Ulunar Breezhaler í hag á 26. viku samanborið við fluticason/salmeterol (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 100 ml; p<0,001) á 52. viku samanborið við lyfleysu (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 189 ml; p<0,001) og í öllum heimsóknum fram að 64. viku samanborið við glycopyrronium (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 70-80 ml; p<0,001) og tiotropium (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 60-80 ml, p<0,001). Í 52-vikna rannsókninni með samanburði við virkt lyf var meðaltal FEV1 fyrir skammt tölfræðilega marktækt Ulunar Breezhaler í hag í öllum heimsóknum fram að 52.viku samanborið við fluticason/salmeterol (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 62-86 ml; p<0,001). Á 26. viku leiddi notkun Ulunar Breezhaler til tölfræðilega marktækrar bætingar á hámarksgildi FEV1 samanborið við lyfleysu, á fyrstu 4 klst. eftir skammt (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

Ulunar Breezhaler jók FEV1 AUC0-12 (aðalendapunktur) eftir skammt um 140 ml á 26. viku (p<0,001) samanborið við fluticason/salmeterol.

Niðurstöður með tilliti til einkenna

Mæði:

Ulunar Breezhaler dró tölfræðilega marktækt úr mæði, metið samkvæmt TDI (Transitional Dyspnoea Index). Það sýndi tölfræðilega marktæka bætingu á TDI mælikvarðanum (focal score) í 26. viku, samanborið við lyfleysu (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 1,09; p<0,001), tiotropium (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 0,51; p=0,007) og fluticason/salmeterol (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 0,76; p=0,003). Bæting samanborið við indacaterol var 0,26 og 0,21 samanborið við glycopyrronium.

Tölfræðilega marktækt hærra prósent sjúklinga sem fengu Ulunar Breezhaler svöruðu með bætingu um 1 stig eða meira á TDI mælikvarðanum (focal score) í 26. viku, samanborið við lyfleysu (68,1% og 57,1%, talið í sömu röð, p=0,004). Hærra hlutfall sjúklinga á Ulunar Breezhaler sýndi klínískt mikilvæga svörun á 26. viku samanborið við tiotropium (68,1% Ulunar Breezhaler samanborið við 59,2% tiotropium, p=0,016) og fluticason/salmeterol (65,1% Ulunar Breezhaler samanborið við 55,5% fluticason/salmeterol, p=0,088).

Heilsutengd lífsgæði:

Ulunar Breezhaler hefur einnig sýnt tölfræðilega marktæk áhrif á heilsutengd lífsgæði sem mæld voru með SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), eins og minnkun á heildarskori samkvæmt SGRQ í 26. viku gefur til kynna, samanborið við lyfleysu (meðalmeðferðarmunur minnstu

kvaðrata -3,01; p=0,002) og tiotropium (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata -2,13; p=0,009) og lækkun samanborið við indacaterol og glycopyrronium var -1,09 og -1,18, talið í sömu röð. Í 64. viku var lækkunin samanborið við tiotropium tölfræðilega marktæk (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata -2,69; p<0,001). Eftir 52 vikur var lækkunin samanborið við fluticason/salmeterol tölfræðilega marktæk (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata -1,3; p=0,003).

Hærra hlutfall sjúklinga sem fengu Ulunar Breezhaler svaraði með klínískt mikilvægri bætingu á SGRQ skori (skilgreint sem minnkun um að minnsta kosti 4 einingar frá grunnlínu) á 26. viku samanborið við lyfleysu (63,7% og 56,6%, talið í sömu röð, p=0,088) og tiotropium (63,7% Ulunar Breezhaler samanborið við 56,4% tiotropium, p=0,047), á 64. viku samanborið við glycopyrronium og tiotropium (57,3% Ulunar Breezhaler samanborið við 51,8% glycopyrronium, p=0,055; samanborið við 50,8% tiotropium, p=0,051. talið í sömu röð) og á 52. viku samanborið við fluticason/salmeterol (49,2% Ulunar Breezhaler samanborið við 43,7% fluticason/salmeterol, líkindahlutfall: 1,30; p<0,001).

Daglegar athafnir

Með Ulunar Breezhaler var tölfræðilega meiri bæting samanborið við tiotropium hvað varðar hlutfall

„daga sem viðkomandi gat sinnt daglegum athöfnum“ á 26 vikna tímabili (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 8,45%; p<0,001). Í 64. viku sást töluleg bæting umfram glycopyrronium með Ulunar Breezhaler (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 1,95%; p=0,175) og tölfræðileg bæting umfram tiotropium (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 4,96%; p=0,001).

Versnun LLT

Í 64 vikna rannsókn þar sem borið var saman Ulunar Breezhaler (n=729), glycopyrronium (n=739) og tiotropium (n=737), dró Ulunar Breezhaler úr tíðni í meðallagi alvarlegra eða alvarlegra versnana LLT á árs grundvelli um 12% samanborið við glycopyrronium (p=0,038) og um 10% samanborið við tiotropium (p=0,096). Fjöldi í meðallagi alvarlegra eða alvarlegra versnana LLT/sjúklingaár var 0,94 fyrir Ulunar Breezhaler (812 tilvik), 1,07 fyrir glycopyrronium (900 tilvik) og 1,06 fyrir tiotropium (898 tilvik). Ulunar Breezhaler dró einnig tölfræðilega marktækt úr tíðni allra versnana LLT (vægra, í meðallagi alvarlegra eða alvarlegra) á árs grundvelli um 15% samanborið við glycopyrronium (p=0,001) og um 14% samanborið við tiotropium (p=0,002). Fjöldi allra versnana LLT/sjúklingaár var 3,34 fyrir Ulunar Breezhaler (2.893 tilvik), 3,92 fyrir glycopyrronium (3.294 tilvik) og 3,89 fyrir tiotropium (3.301 tilvik).

Í 52-vikna rannsókninni þar sem Ulunar Breezhaler (n=1.675) var borið saman við fluticason/salmeterol (n=1.679) náði Ulunar Breezhaler meginmarkmiðum rannsóknarinnar þ.e. var ekki lakara hvað varðar tíðni allra stiga versnunar langvinnrar lungnateppu (væg, meðallagi alvarleg eða alvarleg) samanborið við fluticason/salmeterol. Fjöldi allra tilvika versnandi langvinnrar lungnateppu/sjúklingaár var 3,59 fyrir Ulunar Breezhaler (4.531 tilvik) og 4,03 fyrir fluticason/salmeterol (4.969 tilvik). Ulunar Breezhaler sýndi einnig yfirburði í að draga úr árlegri tíðni allrar versnunar um 11% miðað við fluticason/salmeterol (p=0,003).

Samanborið við fluticason/salmeterol dró Ulunar Breezhaler úr árlegri tíðni bæði meðallagi alvarlegrar og alvarlegrar versnunar um 17% (p<0,001) og úr mjög alvarlegri versnun (krafðist sjúkrahúsinnlagnar) um 13% (ekki tölfræðilega marktækt, p=0,231). Fjöldi tilvika meðallagi alvarlegrar og alvarlegrar versnunar langvinnrar lungnateppu/sjúklingaár var 0,98 fyrir Ulunar Breezhaler (1.265 tilvik) og 1,19 fyrir fluticason/salmeterol (1.452 tilvik). Ulunar Breezhaler lengdi tímann fram að fyrstu meðallagi alvarlegri eða alvarlegri versnun með 22% áhættuminnkun versnunar (p<0,001) og lengdi tímann fram að fyrstu mjög alvarlegri versnun með 19% áhættuminnkun versnunar (p=0,046).

Tíðni lungnabólgu var 3,2% í Ulunar Breezhaler hópnum samanborið við 4,8% í fluticason/salmeterol hópnum (p=0,017). Tími þar til lungnabólga kom fyrst fram lengdist með notkun Ulunar Breezhaler samanborið við fluticason/salmeterol (p=0,013).

Í annarri rannsókn þar sem borið var saman Ulunar Breezhaler (n=258) og fluticason/salmeterol (n=264) í 26 vikur var fjöldi í meðallagi alvarlegra eða alvarlegra versnana LLT/sjúklingaár 0,15 samanborið við 0,18 (18 tilvik samanborið við 22 tilvik), talið í sömu röð (p=0,512), og fjöldi allra versnana LLT/sjúklingaár (vægra, í meðallagi alvarlegra og alvarlegra) var 0,72 samanborið við 0,94 (86 tilvik samanborið við 113 tilvik), talið í sömu röð (p=0,098).

Notkun bráðalyfja

Á 26 vikum dró Ulunar Breezhaler tölfræðilega marktækt úr notkun bráðalyfja (salbutamol) um 0,96 úðaskammta á sólarhring (p<0,001) samanborið við lyfleysu, 0,54 úðaskammta á sólarhring (p<0,001) samanborið við tiotropium og 0,39 úðaskammta á sólarhring (p=0,019) samanborið við fluticason/salmeterol. Á 64 vikum var þessi minnkun 0,76 úðaskammta á sólarhring (p<0,001) samanborið við tiotropium. Á 52 vikum dró Ulunar Breezhaler úr notkun neyðarlyfja um 0,25 púst á dag samanborið við fluticason/salmeterol (p<0,001).

Áreynsluþol

Ulunar Breezhaler, gefið að morgni, dró úr ofþenslu (dynamic hyperinflation) og lengdi tímann sem sjúklingarnir gátu stundað æfingarnar, frá og með fyrsta skammti. Á fyrsta degi meðferðar jókst aðmál (inspiratory capacity) meðan á æfingum stóð marktækt (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata

250 ml, p<0,001) samanborið við lyfleysu. Eftir þriggja vikna meðferð var bæting aðmáls með Ulunar Breezhaler meiri (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 320 ml; p<0,001) og æfingatími lengdist (meðalmeðferðarmunur minnstu kvaðrata 59,5 sekúndur; p=0,006) samanborið við lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Ulunar Breezhaler hjá öllum undirhópum barna við langvinnri lungnateppu (LLT) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Ulunar Breezhaler

Eftir innöndun Ulunar Breezhaler var miðgildi þess tíma sem tekur að ná hámarksþéttni indacaterols í sermi um það bil 15 mínútur og glycopyrroniums um það bil 5 mínútur.

Byggt á in vitro upplýsingum um árangur, er búist við að skammtur indacaterols sem berst til lungna sé svipaður af Ulunar Breezhaler og lyfi sem inniheldur indacaterol eitt sér. Útsetning fyrir indacateroli við jafnvægi eftir innöndun Ulunar Breezhaler var annaðhvort svipuð eða lítillega minni en altæk útsetning eftir innöndun lyfs sem inniheldur indacaterol eitt sér.

Heildaraðgengi indacaterols eftir innöndun Ulunar Breezhaler hefur verið áætlað á bilinu 61 til 85% af gefnum skammti, og glycopyrroniums um 47% af gefnum skammti.

Útsetning fyrir glycopyrronium við jafnvægi eftir innöndun Ulunar Breezhaler var svipuð og altæk útsetning eftir innöndun lyfs sem inniheldur glycopyrronium eitt sér.

Indacaterol

Jafnvægisþéttni indacaterols náðist innan 12 til 15 daga eftir gjöf einu sinni á sólarhring. Uppsöfnunarhlutfall indacaterols, þ.e. AUC á 24 klst. skammtabili á 14. degi eða 15. degi borið saman við AUC á 1.degi, var að meðaltali á bilinu 2,9 til 3,8 eftir innöndun skammta á bilinu 60 µg til 480 µg (gefinn skammtur) einu sinni á sólarhring.

Glycopyrronium

Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu náðist jafnvægi í lyfjahvörfum glycopyrronium innan viku frá því að meðferð hófst. Meðalhámarks- og meðallágmarksplasmaþéttni glycopyrronium við jafnvægi við meðferð með ráðlögðum skömmtum einu sinni á sólarhring var 166 píkógrömm/ml og

8 píkógrömm/ml, talið í sömu röð. Útsetning fyrir glycopyrronium við jafnvægi (AUC yfir 24 klst. bil milli skammta) var um það bil 1,4 til 1,7 falt meiri en eftir fyrsta skammtinn.

Dreifing

Indacaterol

Eftir innrennsli í bláæð var dreifingarrúmmál indacaterols á síðasta stigi brotthvarfsins 2557 lítrar sem sýnir víðtæka dreifingu. Próteinbinding í sermi og plasma manna in vitro var um það bil 95%.

Glycopyrronium

Eftir gjöf í bláæð var dreifingarrúmmál glycopyrronium við jafnvægi 83 lítrar og dreifingarrúmmál í lokafasanum var 376 lítrar. Sýnilegt (apparent) dreifingarrúmmál í lokafasanum var næstum því 20 falt meira, eftir innöndun, sem sýnir að brotthvarf eftir innöndun er mikið hægara. Binding glycopyrronium við plasmaprótein hjá mönnum in vitro var 38% til 41% við 1 til 10 nanógrömm/ml þéttni.

Umbrot

Indacaterol

Eftir inntöku geislamerkts indacaterols í rannsókn á frásogi dreifingu, umbrotum og útskilnaði, hjá mönnum, var óbreytt indacaterol aðalefnið í sermi eða alls um þriðji hluti lyfjatengds AUC á 24 klst. tímabili. Hydroxýltengd afleiða var mest áberandi umbrotsefnið í sermi. Fenól O-glúkúróníð indacaterols og hýdroxýltengt indacaterol voru einnig áberandi umbrotsefni. Fjölhverfa (diastereomer), hýdroxýltengdu afleiðunnar, N-glúkúróníð af indacateroli og C- og N-alkýlsvipt efnasambönd voru einnig meðal þeirra umbrotsefna sem greindust.

In vitro gegnir UGT1A1 isoformið stóru hlutverki í úthreinsun vegna umbrota ( metabolic clearance) indacaterols. Hins vegar, eins og fram hefur komið í klínískum rannsóknum með mismunandi UGT1A1-arfgerðir, hefur UGT1A1-arfgerð ekki veruleg áhrif á altæka útsetningu fyrir indacateroli.

Oxanleg umbrotsefni fundust í ræktunum með raðbrigða CYP1A1, CYP2D6 og CYP3A4. CYP3A4 er talið vera aðalísóensímið sem veldur hýdroxýltengingu indacaterols. In vitro rannsóknir sýndu einnig að indacaterol er hvarfefni með litla sækni í P-gp útflæðisdæluna.

Glycopyrronium

Rannsóknir á umbrotum in vitro sýndu samsvarandi umbrotsferla glycopyrronium brómíðs hjá dýrum og mönnum. Hýdroxýltenging sem leiddi til ýmissa ein- og tvíhýdroxýltengdra umbrotsefna og beint vatnsrof sem leiddi til myndunar karboxylsýruafleiðu (M9) sást. In vivo, myndast M9 úr þeim hluta af skammti glycopyrronium brómíðs til innöndunar sem er gleyptur. Glucuroníð og/eða súlfat samtengingar glycopyrronium fundust í þvagi manna eftir endurtekna innöndun, sem samsvarar um það til 3% af gefnum skammti.

Mörg CYP ísóensím eiga þátt í oxandi umbrotum glycopyrronium. Ólíklegt er að hömlun eða örvun glycopyrronium umbrota valdi mikilvægum breytingum á altækri útsetningu fyrir virka efninu.

In vitro rannsóknir á hömlun sýndu að glycopyrronium brómíð getur ekki valdið mikilvægri hömlun CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eða CYP3A4/5, útflæðisflutningspróteinanna MDR1, MRP2 eða MXR, og upptökuflutningspróteinanna OCT1 eða OCT2. In vitro rannsóknir á ensímhvötun bentu ekki til klínískt mikilvægrar hvötunar vegna glycopyrronium brómíðs á cytokróm P450 ísóensímin sem voru rannsökuð eða á UGT1A1 og flutningspróteinin MDR1 og MRP2.

Brotthvarf

Indacaterol

Íklínískum rannsóknum var magn indacaterols sem skildist út á óbreyttu formi í þvagi yfirleitt minna en 2,5% af gefnum skammti. Úthreinsun indacaterols um nýru var að meðaltali 0,46 til 1,20 lítrar/klst. Þegar það er borið saman við úthreinsun indacaterols úr sermi sem er 23,3 lítrar/klst. er greinilegt að úthreinsun um nýru er aðeins lítill þáttur (um 2 til 5% af úthreinsun úr blóði) í brotthvarfi indacaterols í blóði.

Írannsókn á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði hjá mönnum. skildist indacaterol, sem gefið var til inntöku, út í saur hjá mönnum á óbreyttu formi (54% af skammtinum) og í minna magni sem hýdroxýltengd indacaterol umbrotsefni (23% af skammtinum).

Þéttni indacaterols í sermi minnkaði í mörgum fösum og var endanlegur helmingunartími að meðaltali á bilinu 45,5 til 126 klukkustundir. Virkur helmingunartími, reiknaður út frá uppsöfnun indacaterols eftir endurtekna skammta var á bilinu 40 til 52 klukkustundir, en það er í samræmi við þann tíma sem tekur að ná jafnvægi sem er um það bil 12-15 dagar.

Glycopyrronium

Eftir gjöf [3H]-merkts glycopyrronium brómíðs í bláæð, samsvarar meðalútskilnaður geislavirkni í þvagi á 48 klst., um það bil 85% af skammtinum. Til viðbótar fundust 5% af skammtinum í galli.

Brotthvarf upphaflega lyfsins um nýru samsvarar um það bil 60 til 70% af heildarúthreinsun glycopyrroniums úr blóðrás, en um það bil 30 til 40% fer eftir úthreinsunarferlum sem ekki eru um nýru. Úthreinsun með galli er hluti af úthreinsun sem ekki er um nýru, en meirihluti úthreinsunar sem ekki er um nýru er talinn vera vegna umbrota.

Meðalúthreinsun glycopyrroniums um nýru, eftir innöndun, var á bilinu 17,4 til 24,4 lítrar/klst. Virk seyting um nýrnapíplur á þátt í brotthvarfi glycopyrroniums um nýru. Allt að 23% af skammtinum sem var gefinn, fannst í þvagi sem upphaflega lyfið.

Þéttni glycopyrroniums í plasma minnkaði á margfasa hátt (multi-phasic manner). Meðalhelmingunartími endanlegs brotthvarfs var mun lengri eftir innöndun (33 til 57 klst.) en eftir gjöf í bláæð (6,2 klst.) og eftir inntöku (2,8 klst.). Brotthvarfsmynstur bendir til viðvarandi frásogs í lungum og/eða flutnings glycopyrroniums yfir í blóðrásina 24 klst. eftir innöndun og lengur.

Línulegt/ólínulegt samband

Indacaterol

Altæk útsetning fyrir indacateroli jókst með auknum (gefnum) skammti (120 µg til 480 µg) í réttu hlutfalli við skammtinn.

Glycopyrronium

Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu eykst altæk útsetning og heildarútskilnaður glycopyrroniums í þvagi við jafnvægi um það bil í réttu hlutfalli við (gefna) skammta á skammtabilinu 44 til 176 µg.

Sérstakir sjúklingahópar

Ulunar Breezhaler

Þýðisgreining á lyfjahvörfum á upplýsingum varðandi sjúklinga með langvinna lungnateppu eftir innöndun Ulunar Breezhaler benti ekki til þess að aldur, kyn og líkamsþyngd (án fitu) hefði marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir indacateroli og glycopyrronium. Líkamsþyngd án fitu (lean body weight) (sem er reiknuð út frá þyngd og hæð) var skilgreind sem skýribreyta. Neikvætt samband milli altækrar útsetningar og líkamsþyngdar án fitu (eða líkamsþyngdar) kom fram, hins vegar er ekki ráðlagt að breyta skömmtum vegna umfangs breytingarinnar eða áætlaðrar nákvæmni líkamsþyngdar án fitu.

Reykingar og FEV1 við grunnlínu höfðu engin augljós áhrif á altæka útsetningu fyrir indacateroli og glycopyrronium eftir innöndun Ulunar Breezhaler.

Indacaterol

Greining á lyfjahvörfum hjá mismunandi hópum sýndi að aldur (hjá fullorðnum allt að 88 ára), kyn, þyngd (32-168 kg) og kynþáttur hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf indacaterols. Greiningin benti ekki til neins mismunar milli undirhópa af mismunandi kynþáttum.

Glycopyrronium

Þýðisgreining á lyfjahvörfum á upplýsingum varðandi sjúklinga með langvinna lungnateppu greindi líkamsþyngd og aldur sem þætti sem stuðla að breytileika milli sjúklinga á altækri útsetningu. Nota má glycopyrronium í ráðlögðum skömmtum á öruggan hátt hjá öllum aldurshópum og þyngdarflokkum.

Kyn, reykingar og FEV1 við grunnlínu höfðu engin augljós áhrif á altæka útsetningu.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ulunar Breezhaler:

Byggt á klínískum sérkennum lyfjahvarfa hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig, má nota Ulunar Breezhaler í ráðlögðum skammti hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Indacaterol:

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi komu hvorki fram mikilvægar breytingar á Cmax eða AUC fyrir indacaterol, né munur á próteinbindingu milli einstaklinga með væga eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðra einstaklinga. Rannsóknir hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar.

Glycopyrronium:

Ekki hafa verið gerðar klínískar rannsóknir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Glycopyrronium hreinsast fyrst og fremst úr blóðrásinni með útskilnaði um nýru. Skerðing á umbrotum glycopyrroniums í lifur er ekki talin valda klínískt mikilvægri aukningu á altækri útsetningu.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ulunar Breezhaler:

Byggt á klínískum sérkennum lyfjahvarfa hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig, má nota Ulunar Breezhaler í ráðlögðum skammti hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem þurfa á skilunarmeðferð að halda, skal einungis nota Ulunar Breezhaler ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta.

Indacaterol:

Þar sem heildarbrotthvarf lyfsins úr líkamanum verður að mjög litlu leyti með þvagi, var ekki gerð rannsókn hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Glycopyrronium:

Skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á altæka útsetningu fyrir glycopyrronium brómíði. Miðlungsmikil meðalaukning á altækri heildarútsetningu (AUClast), allt að 1,4 föld, kom fram hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi og allt að 2,2 föld hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi. Nota má glycopyrronium brómíð í ráðlögðum skömmtum hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði, eGFR ≥30 ml/mín./1,73 m2).

Þjóðerni

Ulunar Breezhaler:

Enginn meiri háttar munur var á altækri útsetningu í heild (AUC), fyrir bæði innihaldsefnin milli japanskra einstaklinga og einstaklinga af hvíta kynstofninum. Ófullnægjandi upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir varðandi önnur þjóðerni eða kynþætti.

Indacaterol:

Enginn munur kom fram milli þjóðerna. Takmörkuð reynsla liggur fyrir af meðferð hjá fólki af svarta kynstofninum.

Glycopyrronium:

Enginn meiri háttar munur var á altækri útsetningu í heild (AUC) á milli japanskra einstaklinga og einstaklinga af hvíta kynstofninum. Ófullnægjandi upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir varðandi önnur þjóðerni eða kynþætti.

5.3Forklínískar upplýsingar

Ulunar Breezhaler

Forklínískar rannsóknir fólu í sér in vitro og in vivo mat á lyfjafræðilegu öryggi, rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta til innöndunar hjá rottum og hundum og rannsókn á áhrifum innöndunar á þroska fósturvísis-fósturs hjá rottum.

Aukin hjartsláttartíðni kom fram hjá hundum við alla skammta af Ulunar Breezhaler og við meðferð með hvoru virka innihaldsefninu fyrir sig. Áhrif Ulunar Breezhaler á hjartsláttartíðni jukust að magni og varanleika samanborið við breytingar sem komu fram við notkun hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig, sem samræmist viðbótarsvörun. Einnig kom fram stytting bila á hjartalínuriti og lækkaður slagbils- og lagbilsþrýstingur. Indacaterol gefið hundum eitt sér eða í Ulunar Breezhaler tengdist svipaðri tíðni og alvarleika skemmda á hjartavöðva. Altæk útsetning (AUC) við NOAEL (gildi þar sem engin merkjanleg skaðleg áhrif komu fram) fyrir skemmdir á hjartavöðva var 64 og 59 falt hærri en hjá mönnum, fyrir hvort virka innihaldsefnið talið í sömu röð.

Engin áhrif á fósturvísi eða fóstur komu fram við neina skammtastærð Ulunar Breezhaler meðan á rannsókn á þroska fósturvísis-fósturs hjá rottum stóð. Altæk útsetning (AUC) við NOAEL (gildi þar sem engin merkjanleg skaðleg áhrif komu fram) var 79 og 126 falt hærri en hjá mönnum, fyrir indacaterol og glycopyrronium, talið í sömu röð.

Indacaterol

Áhrif á hjarta- og æðakerfi hunda, sem rekja má til beta2-örvandi eiginleika indacaterols, voru m.a. hraðtaktur, hjartsláttaróregla og skemmdir á hjartavöðva. Væg erting í nefholi og barkakýli kom fram hjá nagdýrum. Öll þessi áhrif komu fram við útsetningu fyrir lyfinu sem er meiri en búast má við hjá mönnum.

Þrátt fyrir að indacaterol hafði ekki áhrif á almenna æxlunargetu í rannsókn á frjósemi hjá rottum þá kom fram fækkun á fjölda þungaðra afkvæma F1 í rannsókn á þroska um og eftir fæðingu hjá rottum við útsetningu sem er 14 falt meiri en hjá mönnum á meðferð með indacateroli. Indacaterol og umbrotsefni þess bárust hratt yfir í mjólk hjá mjólkandi rottum. Indacaterol hafði ekki eiturverkanir á fósturvísa og olli ekki vansköpunum hjá rottum og kanínum.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni sýndu hvorki tilhneigingu til stökkbreytinga eða litningasundrunar. Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í tveggja ára rannsókn hjá rottum og sex mánaða rannsókn hjá erfðabreyttum músum. Aukin tíðni góðkynja vöðvahnúta í eggjastokkum og staðbundin offjölgun vöðvafruma í sléttum vöðva í eggjastokkum hjá rottum voru í samræmi við svipaðar niðurstöður fyrir aðra beta2-adrenvirka örva. Ekkert kom fram hjá músum sem benti til krabbameinsvaldandi áhrifa. Almenn útsetning (AUC) hjá rottum og músum við þéttni þar sem ekki komu fram neinar aukaverkanir í rannsóknunum (NOAEL), var að minnsta kosti 7 falt og 49 falt meiri, í hvoru tilviki fyrir sig, en hjá mönnum sem fengu meðferð með indacateroli einu sinni á sólarhring í ráðlögðum hámarksmeðferðarskammti.

Glycopyrronium

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Áhrif sem rekja mátti til múskarínviðtakablokkandi eiginleika glycopyrronium brómíðs voru væg eða í meðallagi mikil aukning á hjartsláttartíðni hjá hundum, ógegnsæi augasteins hjá rottum og breytingar sem gengu til baka og tengdust minnkaðri seytingu úr kirtlum hjá rottum og hundum. Hjá rottum kom fram væg erting eða aðlögunarbreytingar í öndunarvegi. Öll þessi áhrif komu fram við útsetningu sem nægði til að vera meiri en búast má við hjá mönnum.

Glycopyrronium var ekki vansköpunarvaldandi hjá rottum eða kanínum eftir innöndun. Hjá rottum komu ekki fram áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Glycopyrronium brómíð og umbrotsefni þess fara ekki marktækt yfir fylgju hjá músum, kanínum og hundum með fangi. Glycopyrronium brómíð (þar með talið umbrotsefni þess) skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum og náði allt að 10 falt hærri þéttni í mjólk en í blóði móðurinnar.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni sýndu ekki fram á stökkbreytandi eða litningasundrandi eiginleika glycopyrronium brómíðs. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum hjá erfðabreyttum músum eftir inntöku og hjá rottum eftir innöndun sýndu engin merki um krabbameinsvaldandi eiginleika við altæka útsetningu (AUC), sem var um það bil 53 falt meiri hjá músum og 75 falt meiri hjá rottum en ráðlagður hámarksskammtur, einu sinni á sólarhring hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Farga skal hverju innöndunartæki eftir 30 daga notkun.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið hylkin ávallt í upprunalegu þynnupakkningunni til varnar gegn raka og takið þau aðeins úr pakkningunni rétt fyrir notkun.

6.5Gerð íláts og innihald

Ulunar Breezhaler er stakskammta innöndunartæki. Tækið sjálft og lokið eru úr acrylonitril butadien stryreni, þrýstihnappar eru úr metyl metacrylat acrylonitril butadien styreni. Nálar og gormar eru úr ryðfríu stáli.

PA/ál/PVC - ál rifgataðar stakskammtaþynnur. Hver þynna inniheldur annað hvort 6 eða 10 hörð hylki.

Stakar pakkningar sem innihalda 6x1, 10x1, 12x1 eða 30x1 hart hylki, ásamt einu innöndunartæki.

Fjölpakkningar sem innihalda 90 (3 pakkningar sem hver inniheldur 30x1) hörð hylki og 3 innöndunartæki.

Fjölpakkningar sem innihalda 96 (4 pakkningar sem hver inniheldur 24x1) hörð hylki og 4 innöndunartæki.

Fjölpakkningar sem innihalda 150 (15 pakkningar sem hver inniheldur 10x1) hörð hylki og 15 innöndunartæki.

Fjölpakkningar sem innihalda 150 (25 pakkningar sem hver inniheldur 6x1) hörð hylki og 25 innöndunartæki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Nota skal innöndunartækið sem fylgir í hvert skipti sem lyfinu er ávísað. Farga skal hverju innöndunartæki eftir 30 daga notkun.

Leiðbeiningar um meðhöndlun og notkun

Leiðbeiningar um notkun innöndunartækisins

Dragðu hettuna af.

Opnaðu innöndunartækið:

Haltu þétt um neðsta hluta innöndunartækisins og hallaðu munnstykkinu. Þetta opnar innöndunartækið.

Hafðu hylkið tiltækt:

Taktu eina þynnuna af þynnuspjaldinu með því að rífa eftir rifgötunarlínunni.

Taktu eina þynnu og flettu bakhliðinni af þannig að hylkið komi í ljós.

Ekki þrýsta hylkinu í gegnum þynnuna.

Fjarlægðu hylki:

Geymdu hylkin ávallt í þynnupakkningunni og taktu þau aðeins úr pakkningunni rétt fyrir notkun. Gættu þess að hendur séu þurrar og taktu hylkið úr þynnunni.

Ekki gleypa hylkið.

Settu hylkið í:

Settu hylkið í hylkishólfið.

Aldrei má setja hylkið beint ofan í munnstykkið.

Lokaðu innöndunartækinu:

Lokaðu innöndunartækinu. Það á að heyrast smellur þegar það er alveg lokað.

Gataðu hylkið:

Haltu innöndunartækinu uppréttu, þannig að munnstykkið vísi upp.

Gataðu hylkið með því að þrýsta samtímis þétt á báða hliðarhnappana. Gerðu þetta einungis einu sinni.

Það á að heyrast smellur þegar hylkið gatast.

Slepptu hliðarhnöppunum alveg.

Andaðu frá þér:

Andaðu alveg frá þér áður en þú setur munnstykkið í munninn.

Ekki blása í munnstykkið.

Andaðu lyfinu að þér:

Til að anda lyfinu djúpt niður í öndunarveginn:

Haltu innöndunartækinu eins og sýnt er á myndinni. Hliðarhnapparnir eiga að vísa til vinstri og hægri. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Settu munnstykkið í munninn og umluktu það þétt með vörunum.

Andaðu hratt en stöðugt að þér og eins djúpt og þú getur. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Athugaðu:

Þegar þú andar að þér gegnum innöndunartækið snýst hylkið í hólfinu og þú ættir að heyra þyt. Þú finnur sætt bragð þegar lyfið fer niður í lungun.

Ef þú heyrir ekki þyt:

Það getur verið að hylkið sé fast í hylkishólfinu. Ef þetta gerist skaltu:

Opna innöndunartækið og losa hylkið varlega með því að slá létt á neðsta hluta innöndunartækisins. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Andaðu lyfinu aftur að þér með því að endurtaka skref 9 og 10.

Haltu niðri í þér andanum:

Eftir að þú hefur andað að þér lyfinu skaltu:Halda niðri í þér andanum í að minnsta

kosti 5-10 sekúndur eða eins lengi og þú getur með góðu móti á meðan þú tekur innöndunartækið úr munninum.

Andaðu síðan frá þér.

Opna innöndunartækið til að athuga hvort eitthvað duft sé eftir í hylkinu.

Ef duft er eftir í hylkinu:

Lokaðu innöndunartækinu.Endurtaktu skref 9 til 12.

Flestir geta tæmt hylkið með einni eða tveimur innöndunum.

Frekari upplýsingar

Sumir hósta stundum fljótlega eftir að hafa andað lyfi að sér. Ekki hafa áhyggjur þótt þú hóstir skömmu eftir að hafa andað lyfi að þér. Ef hylkið er tómt þá hefur þú fengið nóg af lyfi.

Eftir að þú hefur notað sólarhringsskammtinn af Ulunar Breezhaler:

Opnaðu munstykkið aftur, fjarlægðu tóma hylkið með því að hvolfa því úr hylkishólfinu. Settu tóma hylkið í ruslið.

Lokaðu innöndunartækinu og settu hettuna aftur á.

Ekki geyma hylkin í innöndunartækinu.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/917/001-008

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

23. apríl 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf