Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsUnituxin
ATC-kóðiL01XC
Efnidinutuximab
FramleiðandiUnited Therapeutics Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Unituxin 3,5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

1 ml þykknis inniheldur 3,5 mg af dínútúxímabi.

Hvert hettuglas inniheldur 17,5 mg af dínútúxímabi í 5 ml.

Dínútúxímab er einstofna blendingsmótefni manna/músa sem búið er til í mergæxlisfrumulínu músa (Sp2/0) með raðbrigða DNA-tækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert 5 ml hettuglas inniheldur 17,2 mg af natríum. Sjá lista yfir öll hjálp refni í kafla 6.1.

3.

LYFJAFORM

 

 

 

með

markaðsleyfi

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

 

 

 

Tær, litlaus vökvi.

 

 

lengur

 

 

 

 

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

 

 

 

 

ekki

 

 

4.1

Ábendingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Unituxin er ætlað til meðferðar við hættulegu taugakímsæxli (neuroblastoma) hjá sjúklingum á aldrinum frá

 

 

er

 

 

 

 

framhaldi af því fengið be nmergseyðandi meðferð og samgena stofnfrumuígræðslu (ASCT). Lyfið er gefið ásamt hvítkornavaxtarþætti (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), interleukíni-2

12 mánaða til 17 ára semLyfiðhafa áður fengið undirbúningslyfjameðferð og náð a.m.k. hlutasvörun, og í

(IL-2) og ísótretínóíni.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Unituxin má eingöngu nota á sjúkrahúsum og má aðeins gefa undir umsjón læknis sem hefur reynslu af notkun krabbameinslyfja. Aðeins heilbrigðisstarfsmaður sem er búinn undir að takast á við alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, má gefa lyfið og aðeins má gefa það þar sem aðstaða gerir kleift að beita fullum endurlífgunaraðgerðum án tafar.

Skammtar

Unituxin skal gefa með innrennsli í bláæð í fimm meðferðarlotum þar sem dagskammtur er 17,5 mg/m2. Lyfið er gefið á degi 4–7 í meðferðarlotum 1, 3 og 5 (hver meðferðarlota varir í um 24 sólarhringa) og á degi 8–11 í meðferðarlotum 2 og 4 (hvor af þessum meðferðarlotum varir í um 28 sólarhringa).

Lyfin sem notuð eru í meðferðinni eru dínútúxímab, GM-CSF, IL-2 og ísótretínóín, sem gefin eru í sex

meðferðarlotum í röð. Heildarskammtaáætlun er lýst í töflu 1 og töflu 2.

Tafla 1: Meðferðarlotur 1, 3 og 5 ‒ skammtaáætlun fyrir Unituxin, GM-CSF og ísótretínóín

Sólarhringur

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dínútúxímab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Ísótretínóín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Hvítkornavaxtarþáttur (GM-CSF): 250 μg/m2/sólarhring, sem gefin eru annað hvort með inndælingu undir húð (eindregið ráðlagt) eða með innrennsli í bláæð á 2 klst.

2.Dínútúxímab: 17,5 mg/m2/sólarhring, gefið með innrennsli í bláæð á 10–20 klst.

3.Ísótretínóín: Fyrir líkamsþyngd yfir 12 kg: 80 mg/m2 til inntöku tvisvar á sólarhring með heildarskammti

160 mg/m2/sólarhring; fyrir líkamsþyngd allt að 12 kg: 2,67 mg/kg gefið með inntöku tvisvar á sólarhring með heildarskammti 5,33 mg/kg/sólarhring (hækkið skammt upp í næstu 10 mg).

Tafla 2: Meðferðarlotur 2 og 4 ‒ skammtaáætlun fyrir Unituxin og IL-2; meðferðarlotur 2, 4 og 6 ‒ skammtaáætlun fyrir ísótretínóín

 

 

Sólarhringur

 

 

 

12-14

15-28

 

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

Dínútúxímab2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

Ísótretínóín3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

 

1.

Interleukín-2 (IL

-2): 3

MIU/m2/sólarhring gefið með samfelldu innrennsli í 96 klst.

á dögum

1-4 og

4,5 MIU/m2/sólarhring á dögum 8-11.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.

Dínútúxímab: 17,5 mg/m2/sólarhring, gefið með innrennsli í bláæð ámarkaðsleyfi10–20 klst.

3.

Ísótretínóín: Fyrir líkamsþyngd yfir 12 kg: 80 mg/m2 til inntöku tvisvar á sólarhring með heildarskammti

 

160 mg/m2/sólarhring; fyrir líkamsþyngd allt að 12 kg: 2,67

 

g/kg til inntöku tvisvar á sólarhring með heildarskammti

 

5,33 mg/kg/sólarhring (hækkið skammt upp í næst

10 mg). með

 

 

 

 

 

 

Áður en hver meðferðarlota er hafin skal skoða töflu 3, sem hefur að geyma viðmið yfir skilyrði sem þarf að

meta.

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Tafla 3: Klínísk viðmið sem þarf að meta áður en hver meðferðarlota með Unituxin er hafin.

 

ekki

 

Miðtaugakerfi, eiturverkanir

 

 

• Frestið því að hefja meðf rðarlotu þar til eiturverkun á miðtaugakerfi er komin á stig 1 eða er horfin

 

 

er

 

 

og/eða góð stjórn er á krampaflogum.

Vanstarfsemi lifrar

 

 

 

 

• Frestið því að hefja fyrstu meðferðarlotu þar til alanínamínótransferasinn (ALT) er kominn undir 5-

 

Lyfið

 

 

 

föld eðlileg efri mörk (ULN). Frestið því að byrja á meðferðarlotum 2-6 þar til ALT-gildi er minna

en 10-föld eðlileg efri mörk (ULN).

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

Frestið því að hefja meðferðarlotu þar til blóðflagnafjöldi er a.m.k. 20.000/μl.

Sé sjúklingur með meinvörp í miðtaugakerfi skal fresta því að byrja meðferðarlotu og gefa blóðflögur til að viðhalda blóðflagnafjölda í a.m.k. 50.000/μl.

Vanstarfsemi öndunarfæra

Frestið því að hefja meðferðarlotu þar til hvíldarmæði hefur lagast og/eða útlæg súrefnismettun er a.m.k. 94% í innilofti.

Vanstarfsemi nýrna

Frestið því að hefja meðferðarlotu þar til kreatínúthreinsun eða gauklasíunarhraði (GFR) er a.m.k.

70 ml/mín/1,73 m2.

Altæk sýking eða blóðeitrun

• Frestið því að hefja meðferðarlotu þar til altæk sýking eða blóðeitrun hefur lagast.

Hvítfrumnafæð

Frestið því að hefja meðferðarlotu þar til heildarfjöldi átfrumna (APC) er a.m.k. 1.000/μl.

Auk ofangreindra skilyrða þarf að beita klínískri dómgreind við mat á hjarta- og æðastarfsemi sjúklings.

Skammtaaðlögun

Tafla 4 veitir leiðbeiningar um skammtaaðlögun dínútúxímabs, GM-CSF og IL-2. Uppfylli sjúklingar skilyrði fyrir því að að hætta lyfjagjöf má halda meðferð áfram með ísótretínóíni eftir því sem klínísk þörf er á.

Tafla 4: Leiðbeiningar um skammtaaðlögun til að stjórna aukaverkunum sem koma fram í meðferð meðan á gjöf á dínútúxímabi í samsetningu með GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni stendur.

Ofnæmisviðbrögð

Stig 1 eða 2

Þegar einkenni byrja

 

 

Dragið úr hraða innrennslis niður í 0,875 mg/m2/klst.

 

 

 

• Grípið til stuðningsaðgerða (sjá kafla 4.4).

Eftir hjöðnun

 

 

Byrjið aftur innrennslisgjöf á upphaflegum hraða. Ef það þolist ekki

 

 

 

 

0,875 mg/m2/klst.

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

skal minnka hraða niður í 0,875 mg/m2/klst.

Stig 3 eða 4

 

 

 

 

 

 

 

Þegar einkenni byrja

 

 

Hættið þegar í stað að gefa dínútúxímab og gefa GM-CSF eða IL-2 í

 

 

 

 

bláæð.

 

 

 

 

 

 

• Grípið til stuðningsaðgerða (sjá kafla 4.4).

Eftir hjöðnun

 

 

Ef teikn og einkenni hverfa hr tt við ofangreindar ráðstafanir má halda

 

 

 

 

áfram að gefa dínútúxímab

eð innrennsli á hraðanum

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

Ekki má gefa GM-CSF ða IL-2 aftur fyrr en daginn eftir.

 

 

 

• Í GM-CSF meðferðarlotum skal gefa 50% af skammti GM-CSF næsta

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

dag, og ef það þolist má gefa fullan skammt af GM-CSF þegar búið er

 

 

 

 

að gefa dínútúxímabskammtinn fyrir þá meðferðarlotu.

 

 

 

• Í IL-2 meðferðarlotum skal gefa 50% af IL-2 skammtinum frá og með

 

 

 

 

næsta d gi og halda áfram út meðferðarlotuna.

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

Ef ein enni koma aftur fram við að bæta GM-CSF eða IL-2 við skal

 

 

 

hætta gjöf GM-CSF eða IL-2 og dínútúxímabs.

 

 

 

Hv rfi einkennin daginn eftir skal aftur byrja að gefa dínútúxímab á

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

þeim hraða sem þolist án GM-CSF og IL-2.

Endurkoma

Lyfið

 

Hættið gjöf dínútúxímabs og GM-CSF eða IL-2 það sem eftir er

 

 

 

dagsins.

 

 

 

 

 

• Ef einkenni hverfa þann dag skal halda áfram næsta dag með

 

 

 

lyfjaforgjöf við gjörgæsluaðstæður (sjá kafla 4.4).

Síðari meðferðarlotur

 

Viðhaldið í öllum síðari meðferðarlotum með GM-CSF eða IL-2 þeim

 

 

 

 

innrennslishraða dínútúxímabs sem þolist.

Bráðaofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

Stig 3 eða 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Hættið varanlega lyfjagjöf með dínútúxímabi og GM-CSF eða IL-2.

Háræðalekaheilkenni

 

 

 

 

 

 

Stig 3 (alvarlegt)

 

 

 

 

 

 

 

Þegar einkenni byrja

 

 

Hættið þegar í stað að gefa dínútúxímab og að gefa GM-CSF eða IL-2 í

 

 

 

 

bláæð.

 

 

 

 

 

 

• Grípið til stuðningsaðgerða (sjá kafla 4.4).

Eftir hjöðnun

 

 

Byrjið aftur að gefa dínútúxímab með innrennsli á hraðanum

 

 

 

 

0,875 mg/m2/klst.

 

 

 

 

 

• Byrjið aftur að gefa GM-CSF eða IL-2 daginn eftir, á 50% af

 

 

 

 

skammtinum fram að síðasta skammti af dínútúxímabi fyrir þá

 

 

 

 

meðferðarlotu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síðari meðferðarlotur

 

Ef sjúklingur þoldi 50% skammt af GM-CSF eða IL-2 skal byrja á þeim

 

 

 

skammti og gefa dínútúxímab á hraðanum 0,875 mg/m2/klst. Ef það

 

 

 

þolist skal auka gjöfina á GM-CSF eða IL-2 í fullan skammt daginn

 

 

 

eftir.

 

 

 

 

• Ef GM-CSF þolist ekki á 50% skammti skal gefa dínútúxímab eitt sér

 

 

það sem eftir er af GM-CSF meðferðarlotunum.

 

 

Ef IL-2 þolist ekki á 50% skammti skal gefa GM-CSF í staðinn það

 

 

 

sem eftir er af IL-2 meðferðarlotunum.

Stig 4 (lífshættulegt)

 

 

 

 

Þegar einkenni byrja

 

Hættið að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2 í þeirri

 

 

 

meðferðarlotu.

 

 

 

• Grípið til stuðningsaðgerða (sjá kafla 4.4).

Síðari meðferðarlotur

 

Ef háræðalekaheilkenni kom fram í IL-2 meðferðarlotunni skal gefa

 

 

 

GM-CSF í staðinn það sem eftir er af IL-2 meðferðarlotum.

 

 

• Ef háræðalekaheilkenni kom fram í GM-CSF meðferðarlotunni skal

 

 

 

gefa dínútúxímab eitt sér í síðari GM-CSF meðferðarlotum.

Blóðnatríumlækkun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Stig 4 (lífshættulegt) - <120 mmól/l þrátt fyrir viðeigandi vökvagjöf

 

 

• Hættið varanlega að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Lágþrýstingur

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur og/eða slagbilsþrýstingur undir 70 mmHg eða lækkun ni ur í meira en 15% undir

upphafsgildi

 

 

 

 

Þegar einkenni byrja

 

Hættið að gefa dínútúxímab og gefa GM-CSF eða IL-2 í bláæð.

 

 

• Grípið til stuðningsaðgerða (sjá kafla 4.4).

Eftir hjöðnun

 

Byrjið aftur að gefa dínútúxí ab með innrennsli á hraðanum

 

 

 

GM-CSF eða IL-2. með

 

 

 

 

0,875 mg/m2/klst.

 

 

 

• Ef blóðþrýstingur er stöðugur í a.m.k. 2 klst. skal byrja aftur að gefa

 

 

 

lengur

 

 

 

Ef blóðþrýsting er stöðugur í a.m.k. 2 klst. eftir að byrjað er aftur að

 

 

 

gefa GM-CSF eða IL-2 skal auka innrennsli á dínútúxímabi í

 

 

 

1,75 mg/m2/klst.

 

 

 

 

ekki

 

 

Endurkoma

 

Hætt ð að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

 

 

• Byrjið aftur að gefa dínútúxímab á hraðanum 0,875 mg/m2/klst. þegar

 

 

 

blóðþrýstingur er orðinn stöðugur.

Eftir hjöðnun

 

Byrjið aftur að gefa GM-CSF eða IL-2 daginn eftir á 50% af

Lyfið

 

er skammtinum ef blóðþrýstingur helst stöðugur.

 

Byrjið að gefa GM-CSF eða IL-2 á 50% af skammtinum þegar þessi lyf

 

 

 

 

 

eru gefin með dínútúxímabi. Aukið síðan í fullan skammt, ef það þolist,

 

 

 

það sem eftir er af meðferðarlotunni.

 

 

• Ef GM-CSF þolist ekki á 50% skammti skal gefa dínútúxímab eitt sér

 

 

 

það sem eftir er af meðferðarlotunni.

 

 

• Ef IL-2 þolist ekki á 50% skammti skal gefa dínútúxímab eitt sér það

 

 

 

sem eftir er af meðferðarlotunum.

Síðari meðferðarlotur

 

Byrjið að gefa GM-CSF eða IL-2 á 50% af skammtinum, aukið í fullan

 

 

 

skammt næsta dag ef það þolist.

 

 

• Ef GM-CSF þolist ekki við 50% af skammti skal gefa dínútúxímab eitt

 

 

 

sér það sem eftir er af GM-CSF meðferðarlotunum.

 

 

• Ef IL-2 þolist ekki við 50% af skammti skal gefa GM-CSF í staðinn það

 

 

 

sem eftir er af IL-2 meðferðarlotunum.

Taugakvillar í auga

 

 

 

 

Útvíkkað sjáaldur með hægum ljósviðbrögðum

 

Þegar einkenni byrja

 

Hættið að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Eftir hjöðnun

 

Gefið dínútúxímab á hraðanum 0,875 mg/m2/klst. og byrjið aftur að

 

 

 

gefa GM-CSF eða IL-2.

 

 

 

 

 

 

Endurkoma

• Hættið að gefa dínútúxímab, GM-CSF og IL-2 það sem eftir er af

 

meðferðarlotunum.

Síðari meðferðarlotur

• Séu frábrigði stöðug eða batna fyrir næstu meðferðarlotu skal gefa

 

dínútúxímab á hraðanum 0,875 mg/m2/klst. og fullan skammt af GM-

 

CSF eða IL-2.

 

• Ef það þolist án þess að einkenni versni skal gefa dínútúxímab á

 

hraðanum 1,75 mg/m2/klst. í síðari meðferðarlotum.

 

• Ef einkenni koma upp aftur skal hætta að gefa dínútúxímab, GM-CSF

 

og IL-2 það sem eftir er af meðferðarlotunum.

Sermissótt

Stig 4 (lífshættulegt)

Hættið varanlega að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Altæk sýking eða sýklasótt

 

 

Stig 3 eða 4

 

 

Þegar einkenni byrja

• Hættið að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2 það sem eftir er af

 

 

meðferðarlotunni.

 

Eftir hjöðnun

• Haldið áfram áætluðum síðari dínútúxímab- og GM-CSF- eða IL-2-

 

 

meðferðarlotum.

 

Verkir

 

 

Stig 4

 

 

 

 

• Hættið að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Útlægur taugakvilli

 

 

Stig 2, útlægur hreyfitaugakvilli

 

 

 

• Hættið varanlega að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

 

markaðsleyfi

Stig 3 (skynbreytingar í meira

en 2 vikur, hlutlægt metinn hreyfislappleiki) eða stig 4

 

 

• Hættið að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Ódæmigert blóðlýsu-þvageitrunarheilkenni

með

 

 

Hættið varanlega að gefa dínútúxímab og GM-CSF eða IL-2.

Börn

lengur

 

 

 

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Unituxin hjá börnum yngri en 12 mánaða.

Lyfjagjöf

 

 

Unituxin skal ekki gefa sem stakan skammt (bolus) eða hleðsluskammt í bláæð. Lyfið skal gefa með

 

ekki

 

innrennsli í bláæð á 10 klst. Byrjað er á skömmtunarhraðanum 0,875 mg/m2/klst. og er þeim hraða haldið í

er

/klst. og haldið áfram á þeim hraða það sem eftir er af

30 mínútur; svo er hraðinn aukinn í 1,75 mg/m

innrennslisgjöfinni ef þaðLyfiðþolist. Lengja má innrennslistímann í 20 klst. til að lágmarka viðbrögð meðan á innrennsli stendur (sjá kafla 4.4 og 4.8) hjá þeim sem ekki svara nægilega vel öðrum stuðningsaðgerðum. Stöðva skal innrennsli eftir 20 klst. jafnvel þótt ekki sé hægt að gefa fullan skammt innan þess tímaramma.

Ávallt skal íhuga lyfjaforgjöf áður en hver innrennslisgjöf er hafin (sjá kafla 4.4).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi (á stigi 4) fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð

Lyfjaforgjöf með andhistamíni (t.d. hýdroxýsíni eða dífenhýdramíni) skal fara fram með inndælingu í bláæð u.þ.b. 20 mínútum áður en byrjað er á hverri dínútúxímab innrennslisgjöf. Ráðlagt er að gjöf andhistamínlyfs sé endurtekin á 4–6 klst. fresti eftir þörfum meðan á Unituxin innrennsli stendur.

Hafa skal gætur á hugsanlegum teiknum og einkennum innrennslistengdra aukaverkana hjá sjúklingum í 4 klukkustundir eftir að innrennsli Unituxin lýkur.

Á meðan dínútúxímab er gefið skulu adrenalín og hýdrókortisón til gjafar í bláæð vera til taks við rúmið án tafar til að meðhöndla lífshættuleg ofnæmisviðbrögð. Ráðlagt er að meðferð við slíkum viðbrögðum feli einnig í sér að hýdrókortisón sé gefið með stökum skammti (bolus) í bláæð og adrenalín sé gefið með stökum skammti (bolus) einu sinni á 3–5 mínútna fresti eftir því sem nauðsynlegt er eftir klínískum viðbrögðum.

Allt eftir alvarleika aukaverkana skal draga úr innrennslishraða eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Háræðalekaheilkenni

Líkur á háræðalekaheilkenni (capillary leak syndrome) aukast þegar dínútúxímab er gefið samhliða IL-2. Ráðlegt er að gefa metólasón til inntöku eða fúrósemíð í bláæð á 6–12 klst. fresti eftir þörfum. Viðbótarsúrefni, öndunaraðstoð og uppbótarmeðferð með albúmíni skal beita eftir því sem nauðsynlegt er samkvæmt klínískum viðbrögðum.

Meðal einkenna og teikna eru lágþrýstingur, almennur bjúgur, skinuholsvökvi, andnauð, lungnabjúgur og

bráð nýrnabilun tengd blóðalbúmínlækkun og blóðstyrkt (haemoconcentration).

hámarksstuðningsaðgerðum sé beitt (sjá kafla 4.2 og 4.8).

markaðsleyfi

Verkur

 

Alvarlegur verkur (stig 3 eða 4) kemur oftast fram í fyrstu 4 sólarhringa me ferðarlotunni með dínútúxímabi en dvínar oft með tímanum í síðari meðferðarlotum.

Ef um svæsinn verk er að ræða skal draga úr innrennslishraða Unituxin niður í 0,875 mg/m2/klst. Hætta skal

gjöf Unituxin ef ekki næst viðunandi stjórn á verkjum þrátt fyrir hægt sé á innrennsli og

 

með

Gefa skal parasetamól með inntöku 20 mínútum fyrir upphaf hvers innrennslis á dínútúxímabi og endurtaka

lengur

 

það á 4–6 klst. fresti eftir þörfum. Regluleg gjöf á 4–6 klst. fresti er ráðlögð þegar IL-2 er gefið samhliða. Gefa skal íbúprófen til inntöku á 6 klst. fresti milli skammta af parasetamóli ef nauðsynlegt er vegna þrálátra verkja. Ekki skal gefa íbúprófen ef merki eru um blóðflagnafæð, blæðingar eða skerta nýrnastarfsemi.

Ráðlagt er að gefa ópíóíð á borð við morfínsúlfat með innrennsli í bláæð fyrir hvert innrennsli á dínútúxímabi og halda skal því áfram með innrennsli í bláæð meðan á meðferð stendur og í 2 klst. eftir að

meðferð lýkur. Einnig er ráðlagt að g fa til viðbótar staka ópíóíð skammta í bláæð eftir þörfum við verkjum

 

 

ekki

allt að því einu sinni á 2 klst. fr sti meðan á dínútúxímab innrennsli stendur. Ef morfín þolist ekki má nota

fentanýl eða hýdrómorfón.

er

 

Lídókaín má gefa meðLyfiðinnrennsli í bláæð (2 mg/kg í 50 ml af 0,9% natríumklóríði) í 30 mínútur áður en byrjað er á hverju innrennsli á dínútúxímabi og skal halda slíkri gjöf áfram með innrennsli í bláæð á hraðanum 1 mg/kg/klst. í allt að 2 klst. eftir að meðferð lýkur. Hætta skal skal innrennsli á lídókaíni ef sjúklingur finnur fyrir sundli, dofa kringum munn eða eyrnasuði.

Þegar hafin er morfínlyfjaforgjöf má gefa gabapentín í inntöku á 10 mg/kg/sólarhring. Í framhaldinu má auka skammtinn (í að hámarki 60 mg/kg/sólarhring eða 3.600 mg/sólarhring) eftir þörfum til að draga úr verkjum.

Lágþrýstingur

Gefa skal í bláæð natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn (10 ml/kg) í eina klst. rétt fyrir dínútúxímab innrennslið. Komi fram lágþrýstingur er hægt að endurtaka gjöfina eða gefa albúmín í bláæð eða pökkuð rauð blóðkorn eftir því sem klínísk þörf er á. Ráðlagt er að veita einnig æðaþrengjandi meðferð ef nauðsynlegt er til að koma aftur á viðunandi gegnumflæðisþrýstingi.

Taugakvillar í auga

Augntruflanir geta komið fram, einkum við endurteknar meðferðarlotur (sjá kafla 4.8). Venjulega ganga þessar breytingar til baka með tímanum. Sjúklingar ættu að fara í augnrannsókn áður en meðferð er hafin og fylgjast skal með breytingum á sjón.

Vanstarfsemi lifrar

Ráðlagt er að fylgjast reglulega með lifrarstarfsemi meðan á ónæmismeðferð með dínútúxímabi stendur.

Altækar sýkingar

Algengt er að sjúklingar séu með miðlægan æðalegg í bláæð og þegar um er að ræða fyrri samgena stofnfrumuígræðslu eru þeir líklegir til að vera ónæmisbældir og eiga því á hættu að verða fyrir altækri sýkingu. Engin merki mega vera hjá sjúklingum um altæka sýkingu og ná verður stjórn á hvers konar sýkingu sem fundist hefur áður en meðferð hefst.

Frábrigði í niðurstöðum prófana á rannsóknastofu

Greint hefur verið frá óeðlilegum blóðsaltagildum hjá sjúklingum sem fengu Unituxin (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal daglega með blóðsöltum meðan á meðferð með Unituxin stendur yfir.

Ódæmigert blóðlýsu-þvageitrunarheilkenni

Greint hefur verið frá blóðlýsu-þvageitrunarheilkenni án þess að fyrir lægi skjalfest sýking, sem leiddi til vanstarfsemi nýrna, óeðlilegra blóðsaltagilda, blóðleysis og háþrýstings. Grípa skal til stuðningsaðgerða, þ. á

m. eftirlits með vökvabúskap, óeðlilegum blóðsaltagildum, háþrýstingi og bló

leysi

Natríuminntaka

 

 

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) á skammt. Þ þýðir

lyfið er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

markaðsleyfi

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Ekki er hægt að útiloka hættu á milliverkunum

við lyf sem eru notuð samhliða.

lengur

með

 

Barksterar

 

 

 

Ekki er ráðlegt að nota altæk barksteralyf því þau kunna að stofna í hættu ónæmisvirkni, sem er nauðsynleg

 

 

ekki

fyrir meðferðarvirkni dínútúxímabs.

Ónæmisglóbúlín í bláæð

er

 

Ekki er ráðlagt að nota ónæmisglóbúlín í bláæð eftir samgena stofnfrumuígræðslu (ASCT). Ef nauðsyn

Lyfið

 

 

krefur verður að takmarka notkun þess við fyrstu 100 sólarhringana eftir samgena stofnfrumuígræðslu því ónæmisglóbúlín getur ha t neikvæð áhrif á frumueiturhrif dínútúxímabs. Ónæmisglóbúlín má hvorki gefa næstu tvær vikur á undan né fyrstu vikuna eftir að Unituxin meðferðarlotunni lýkur.

Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

Lyfhrifamilliverkanir

Alvarleg ofnæmisviðbrögð eru líklegri þegar dínútúxímab er gefið samhliða IL-2. Því skal gæta varúðar þegar bæði lyfin eru gefin samhliða (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dínútúxímabs hjá konum á meðgöngu.

Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Þar af leiðandi er hvorki mælt með notkun lyfsins á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir. Mælt er með því að konur á barneignaraldri noti getnaðarvarnir í 6 mánuði

eftir að meðferð með Unituxin er hætt.
Brjóstagjöf
Vitað er til þess að ónæmisglóbúlín-G hjá mönnum skiljist út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar um útskilnað dínútúxímabs í brjóstamjólk. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með Unituxin stendur. Ráðlagt er að 6 mánuðir líði frá því að meðferð með Unituxin er hætt þar til brjóstagjöf hefst.
Frjósemi
Áhrif dínútúxímabs á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt. Frjósemisrannsóknir á dýrum hafa ekki farið fram. Þó hefur ekki verið greint frá neinum aukaverkunum á æxlunarfæri karl- og kvenrottna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Unituxin hefur veruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Aukaverkanir sem tilkynnt var um í fjórum klínískum rannsóknum á dínútúxímabi (rannsóknum ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A, og DIV-NB-201) hjá sjúklingum (N=984) með hættuleg (high-risk) taugakímsæxli eru teknar saman í töflu 5. Aukaverkanir eru skilgreindar sem þær aukaverkanir sem voru tíðari í hópnum sem fékk meðferð með dínútúxímabi, GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni en í

viðmiðunarhópnum, sem fékk meðferð með ísótretínóíni, í sle buðu, stýrðu lykilrannsókninni ANBL0032

 

 

markaðsleyfi

og sem hafa líkleg verkunartengsl við meðferð með dínútúxímabi. Upphaflega tilkynntum hugtökum hefur

verið breytt í stöðluð hugtök (samkvæmt MedDRA).

með

 

 

 

Tafla 5 hefur að geyma yfirlit um aukaverkanir sem tilkynntar voru þegar dínútúxímab var gefið í

lengur

 

 

samsetningu með GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni. Vegna þess að lyfið er notað í samsetningu með GM-CSF,

IL-2 og ísótretínóíni er erfitt að fá fullvissu um orsakasamhengi milli hverrar aukaverkunar og einstakra lyfja.

daufkyrninga (31%). Einnig var tilkynnt um aukaverkanir sem einkenna ofnæmisviðbrögð – þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð (18%) og berkjukrampa (4%).

Algengustu aukaverkanir (yfir 30% sjú linga) sem tilkynnt var um meðan rannsóknir á taugakímsæxlum

stóðu yfir voru lágþrýstingur (67%), v rkir (66%), ofnæmi (56%), sótthiti (53%), ofsakláði (49%),

 

 

ekki

háræðalekaheilkenni (45%), blóðl ysi (45%), blóðkalíumlækkun (41%), fækkun blóðflagna (40%),

 

er

 

blóðnatríumlækkun (37%), aukning alanínamínótransferasa (35%), fækkun eitilfrumna (34%) og fækkun

Lyfið

 

 

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu dínútúxímab í samsetningu með GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni eru teknar saman í töflu 5. Þessar aukaverkanir eru flokkaðar samkvæmt MedDRA- líffærakerfi og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem hér segir: Mjög algengar (≥1/10); algengar

(≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100). Innan hvers tíðniflokks er aukaverkunum raðað eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 5: Aukaverkanir sem komið hafa fram í rannsóknum hjá sjúklingum með taugakímsæxli með aukna áhættu sem fá dínútúxímab í samsetningu með GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni.

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

 

Algengar

Sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

 

Sýking vegna

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

innrennslistækja, aukin

 

 

 

 

sýkingarhætta,

 

 

 

 

 

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

blóðsýking, garna- og

 

 

 

 

 

 

ristilbólga

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi

Daufkyrningafæð með

Ódæmigert blóðlýsu-

 

 

 

 

 

sótthita

þvageitrunarheilkenni

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Bráðaofnæmisviðbrögð,

Heilkenni cýtókína

Sermissótt

 

 

ofnæmi

losunar

 

Innkirtlar

 

 

 

 

 

 

Ofvirkur skjaldkirtill

 

 

 

 

 

 

 

(skjaldvakaofseyting)

Efnaskipti og næring

 

Blóðkalíumlækkun,

Blóðmagnesíumlækkun,

 

 

 

blóðnatríumlækkun,

blóðsýring,

 

 

 

blóðkalsíumlækkun,

blóðsykurslækkun

 

 

 

blóðfosfatlækkun,

 

 

 

 

 

lækkað albúmín í sermi,

 

 

 

 

 

blóðsykurshækkun,

 

 

 

 

 

minnkuð matarlyst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Taugakerfi

 

 

 

 

Taugahvot, útlægur

Afturkræft aftara

 

 

 

 

 

taugakvilli, höfuðverkur

heilakvillaheilkenni

 

 

 

 

 

 

 

(posterior reversible

 

 

 

 

 

 

 

encephalopathy

 

 

 

 

 

 

 

syndrome (PRES))

Augu

 

 

 

 

Óskýr sjón, ljósfælni,

Misstór sjáöldur

 

 

 

 

 

sjáaldursstækkun

 

Hjarta

 

Hraðtaktur (gúls-, gátta-,

með

 

Gáttatif,

 

 

slegils-)

 

hjartsláttartruflun slegla

 

 

 

 

Æðar

 

Háræðalekaheilkenni,

 

 

 

 

 

lágþrýstingur,

 

 

 

 

 

háþrýstingur

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

Súrefnisskortur, hósti,

Berkjukrampi,

Sog, bjúgur í koki

og miðmæti

 

mæði

 

lungnabjúgur

 

 

 

lengur

 

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur, uppköst,

Hægðatregða, blæðingar

 

 

 

ógleði

ekki

í meltingarvegi

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Ofsakláði, kláði

Dröfnuörðuútbrot

 

Nýru og þvagfæri

 

 

er

 

Þvagteppa,

Nýrnabilun

 

 

 

 

prótínmiga, blóðmiga

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir

Sótthiti, verkir1,

Útlægur bjúgur, hrollur,

 

og aukaverkanir á

 

andlitsbjúgur

þreyta, pirringur,

 

íkomustað

 

 

 

 

viðbrögð á stungustað

 

Rannsóknaniðurstöður

Fækkun blóðflagna,

Aukinn gamma-

Jákvæð blóðræktun

 

 

fækkun eitilfrumna,

glútamýltransferasi,

 

 

 

fækkun hvítra blóðkorna,

aukið magn kreatíníns í

 

 

 

fækkun daufkyrninga,

blóði, þyngdaraukning

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

 

aspartatamínótransferasi,

 

 

 

 

 

aukinn

 

 

 

 

 

 

alanínamínótransferasi.

 

 

 

1 Felur í sér viðurkenndu heitin: kviðverkir, verkir í efra kviðarholi, liðverkir, bakverkir, verkir í þvagblöðru, beinverkir, brjóstverkir, verkir í andliti, tannholdsverkir, stoðkerfisverkir í brjósti, vöðvaþrautir, hálsverkir, taugaverkir, verkir í munni og koki, verkir, verkir í útlimum og endaþarmsverkir.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sjá kafla 4.2 um ráð til að draga smám saman úr eða hætta notkun lyfsins. Sjá kafla 4.4 um aðgerðir sem grípa þarf til við sérstökum aukaverkunum.

Ofnæmisviðbrögð

Á meðal alvarlegra innrennslisviðbragða sem tafarlaust þurfti að grípa inn í, þ.m.t. með blóðþrýstingsstuðningi, berkjuvíkkandi meðferð, barksterum, því að hægja á innrennsli, gera hlé á innrennsli eða hætta varanlega að gefa Unituxin, voru bjúgur í andliti og efri öndunarvegi, mæði, berkjukrampi, sog, ofsabjúgur og lágþrýstingur. Innrennslisviðbrögð komu yfirleitt fram meðan á innrennsli á Unituxin stóð eða innan 24 klst. frá því að því var lokið. Greint var frá alvarlegum bráðaofnæmis-/ofnæmisviðbrögðum hjá 14% sjúklinga. Vegna þess að teikn og einkenni sköruðust var í sumum tilfellum ekki hægt að greina á milli innrennslisviðbragða og ofnæmisviðbragða.

Háræðalekaheilkenni

Háræðalekaheilkenni var mjög algeng aukaverkun (45% sjúklinga) og kom oftar fram þegar Unituxin var gefið samhliða IL-2; það var alvarlegt (> stig 3) hjá 14% sjúklinga.

Verkir

Verkir voru venjulega samfara innrennslisgjöf með Unituxin og oftast tilkynntir sem kviðverkir, almennir verkir, verkir í útlimum, bakverkir, taugaverkir, stoðkerfisverkir í brjósti og liðverkir; 41% sjúklinga fann fyrir miklum verkjum. Verkjastillandi lyf, þ.m.t. ópóíð í bláæð, skal gefa áður en hver skammtur af Unituxin er gefinn og halda skal áfram að gefa verkjastillandi lyf í tvær klst. eftir að Unituxin innrennsli lýkur. Greint var frá útlægum skyntaugakvilla hjá 3% sjúklinga og útlægum hreyfitaugakvi a hjá 2% sjúklinga; minna en 1% sjúklinga fengu alvarlegan útlægan taugakvilla.

Frábrigði í niðurstöðum prófana á rannsóknastofu

Elektrólýtatruflun kom fram hjá a.m.k. 25% sjúklinga sem fengu Unituxin, voru .a. blóðnatríumlækkun og

blóðkalíumlækkun.

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

 

 

 

 

 

með

 

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því.

Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins.

Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkyn

a allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju

andi fyrir sig, sjá Appendix V

.

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

4.9 Ofskömmtun

Ekki hefur verið tilkynntLyfiðum neinertilfelli ofskömmtunar á dínútúxímabi. Í klínískum rannsóknum hafa áætlaðir skammtar dínútúxímabs, allt upp í 120 mg/m2 (60 mg/m2/sólarhring), leitt til svipaðra aukaverkana og lýst er í kafla 4.8. Við ofskömmtun skal fylgjast náið með teiknum og einkennum aukaverkana hjá sjúklingum og hefja viðeigandi einkennameðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01XC16

Verkunarháttur

Dínútúxímab er einstofna blendingsmótefni sem gert er úr breytilegum þungum og léttum keðjusvæðum úr músum og stöðuga svæðinu úr mönnum fyrir þungu keðjuna IgG1 og létta kappa-keðju. Dínútúxímab hvarfast sérstaklega við ganglíósíðið GD2, sem er sterkt tjáð á yfirborði frumna taugakímsæxlis en veikt tjáð á yfirborði venjulegra taugafrumna hjá mönnum, útlægra verkjaþráða og húðsortufrumna.

Lyfhrif

Sýnt hefur verið fram á að dínútúxímab binst frumulínum taugakímsæxlis sem þekktar eru fyrir að tjá GD2 in vitro. Auk þess hefur komið fram að það innleiðir bæði mótefnaháð frumueiturhrif (ADCC) og komplement-háð eiturhrif in vitro. Nánar tiltekið kom í ljós að þegar um var að ræða verkfrumur úr mönnum, þ.m.t. útlægar einkjarna blóðfrumur (PBMC) og kyrninga úr heilbrigðum gjöfum, að dínútúxímab kom af stað rofi nokkurra frumulína taugakímsæxlis með skammtaháðum hætti. Kyrningar reyndust áhrifaríkari en PBMC í að koma af stað dínútúxímab-háðum frumueiturhrifum á frumur taugakímsæxlis, með aukinni sundrun (lysis) frumu þegar GM-CSF var bætt við. Auk þess sýna in vivo rannsóknir að dínútúxímab, hvort sem er eitt sér eða í samsetningu með IL-2, getur að hluta hindrað æxlisvöxt í músum. Grunnforsenda þess að sameina þessi ónæmisboðefni og dínútúxímab í klínískum rannsóknum var aukning ADCC þegar GM- CSF og IL-2 eru til staðar.

Forklínískar rannsóknir sýna að taugaeiturhrif fyrir tilstuðlan dínútúxímabs eru líklega vegna innleiðingar snertisársauka, sem kann að vera vegna viðbragða dínútúxímabs við GD2 mótefni sem staðsett er á yfirborði taugaþráða útlægra tauga og/eða yfirborði mýelíns/taugaslíðra.

Verkun og öryggi

sjúklings (yfir 12 mánuðum) og stigi æxlis við greiningu og/eða markaðsleyfiþví hvo t líffræðilegir áhættuþættir voru til staðar, svo sem MYCN-mögnun.

ANBL0032 var slembuð samanburðarrannsókn þar sem mat var lagt á áhrif dínútúxímabs, sem gefið var í

samsetningu með GM-CSF, IL-2 og ísótretínóíni samanborið við ísótretínóín eitt sér hjá sjúklingum í aukinni áhættu með taugakímsæxli. Það hvort taugakímsæxli var metið „hættulegt“ (high-risk) byggðist á aldri

Sjúklingar voru á aldrinum 11 mánaða til 15 ára og höfðu á ur náð .m.k. hlutasvörun með

undirbúningslyfjameðferð og í framhaldi af því fengið beinm rgseyðandi meðferð og samgena

dínútúxímabi (fimm meðferðarlotur með dínútúxímabi í samsetningu með ýmist GM-CSF og IL-2; ásamt ísótretínóíni samtímis í sex meðferðarlotur). Dí útúxímab var gefið í skömmtum sem jafngiltu

stofnfrumuígræðslu (ASCT) og geislameðferð. Eftir ASCT var 226 sjúklingum slembiraðað 1:1 í ýmist hóp

 

 

með

sem fékk hefðbundna meðferð (sex meðferðarlotur með ísótretínóíni) eða hóp sem fékk ónæmismeðferð með

lengur

 

17,5 mg/m2/sólarhring í fjóra daga í röð (dagar 4–7) í meðferðarlotum 1–5. GM-CSF var gefið í skammtinum 250 μg/ m /sólarhring í meðferðarlotumekki1, 3 og 5 og gefið daglega í 14 daga. IL-2 var gefið samtímis dínútúxímabi með samfelldri innrennslisgjöf í bláæð í fjóra daga í viku 1 í meðferðarlotum 2 og 4 með skammtinum 3,0 MIU/m2/sólarhering, og í viku 2 í meðferðarlotum 2 og 4 með skammtinum

4,5 MIU/m2/sólarhring. Á síðustu tveimur vikum í hverri af meðferðarlotunum sex var sjúklingum í bæði samanburðarhópnum ogLyfiðhópnum sem fékk ónæmismeðferð með dínútúxímabi einnig gefið ísótretínóín til inntöku á skammtinum 160 mg/m2/sólarhring (gefið sem 80 mg/m2 tvisvar á sólarhring).

Meginviðmið verkunar var lifun án meintilvika (event-free survival eða EFS) að mati rannsakanda og var hún skilgreind sem tími frá slembiröðun fram að fyrsta bakslagi, því að sjúkdómurinn versnaði (progressive disease), meðferðartengdu krabbameini (secondary malignancy) eða dauða. Upphafleg greining samkvæmt meðferðaráætlun (ITT analysis) sýndi framfarir í lifun án meintilvika í tengslum við ónæmismeðferð með dínútúxímabi auk ísótretínóíns, samanborið við ísótretínóín eitt sér. Metnar líkur á lifun án meintilvika í 2 ár voru 66% hjá sjúklingum sem fengu ónæmismeðferð með dínútúxímabi auk ísótretínóíns samanborið við 48% hjá sjúklingum sem fengu ísótretínóín eitt sér (log-rank-próf, p = 0,033) þótt munurinn teldist ekki ná því að vera formlega tölfræðilega marktækur samkvæmt fyrirfram skilgreindri áætlun um milligreiningu. Auk þess var heildarlifun (overall survival, OS) metin í 3 ára eftirfylgni eftir greininguna á lifun án meintilvika sem aukaendapunktur; marktæk bötnun kom fram hjá sjúklingum sem áttu að fá meðferðina (ITT patients) og var slembiraðað til að fá ónæmismeðferð með dínútúxímabi auk ísótretínóíns, samanborið við ísótretínóín eitt sér. Metnar líkur á heildarlifun til 3ja ára var 80% hjá sjúklingum sem fengu ónæmismeðferð með dínútúxímabi auk ísótretínóíns, samanborið við 67% hjá sjúklingum sem fengu ísótretínóín eitt sér (log- rank-próf, p = 0,0165). Langtímaheildarlifun var metin með eftirfylgni í 5 ár eftir greiningu á lifun án meintilvika og reyndist lifun áfram betri hjá sjúklingum sem fengu ónæmismeðferð með dínútúxímabi

samanborið við þá sem fengu ísótretínóín eitt sér. Metnar líkur á heildarlifun í 5 ár voru 74% fyrir ónæmismeðferð með dínútúxímabi, samanborið við 57% fyrir ísótretínóín eitt sér (log-rank-próf, p = 0,030).

Greiningar á undirhópum að því er varðar svörun með tilliti til lifunar án meintilvika og heildarlifunar bentu til þess að sjúklingar með sjúkdómsleifar (minimum residual disease), DNA oflitnun (DNA hyperploidy) og þeir sem fengu beinmergshreinsun (purged bone marrow) höfðu hugsanlega ekki hag af ónæmismeðferð með dínútúxímabi.

Ónæmissvörun

Eins og á við um öll meðferðarprótín er möguleiki á ónæmissvörun. Upplýsingar um 409 sjúklinga sem tóku þátt í nokkrum rannsóknum á taugakímsæxli og voru með sýni til ákvörðunar á andblendingsmótefnum manna (human anti-chimeric antibodies, HACA) sýndu að 71 (17%) þróaði með sér bindandi mótefni en 15 (4%) þróuðu með sér hlutleysandi mótefnasvörun. Plasmaþéttni dínútúxímabs, einkum lággildi, hafði tilhneigingu til að vera lægri hjá sjúklingum með HACA. Engin augljós fylgni var á milli þróunar þessara mótefna og ofnæmisviðbragða.

Nýgengi mótefnamyndunar er mjög háð næmi og sértækni mælingarinnar og því getur samanburður á nýgengi mótefna gegn dínútúxímabi við nýgengi mótefna gegnmarkaðsleyfiöðrum lyfjum verið v llandi.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Unituxin hjá einum eða fleiri undirhópum barna við taugakímsæxli (sjá upplýsingar í afla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

ísótretínóíni. Í rannsókninni fengu 27 börn með tau akímsæxli með aukna áhættu (aldur: 3,9 ± 1,9 ár) allt að 5 lotur af Unituxin 17,5 mg/m2/sólarhring með i rennsli í bláæð á 10 til 20 klst. í 4 sólarhringa í röð á

Dreifing

 

með

 

 

Lyfjahvörf dínútúxímabs voru metin í klínískri rannsókn á Unituxin í samsetningu með GM-CSF, IL-2 og

 

lengur

 

28 sólarhringa fresti. Meðalgildi (± staðalfrávik) hámarksþéttni dínútúxímabs í plasma var við skoðun eftir

 

 

 

ekki

fjórða innrennsli 11,5 (± 2,3) mcg/ml. Í þýð sgreiningu á lyfjahvörfum var margfeldismeðaltal

dreifingarrúmmáls við stöðugt ástand metið sem 5,2 l.

Umbrot

Lyfið

er

 

 

 

Dínútúxímab er prótín og búast má við því að umbrotaleið þess sé niðurbrot í lítil peptíð og stakar amínósýrur með alltuml kjandi prótínsundrandi ensímum. Ekki hafa farið fram hefðbundnar rannsóknir á umbrotum.

Brotthvarf

Margfeldismeðaltal úthreinsunar var metið sem 0,025 l/klst. og jókst með líkamsstærð. Lokahelmingunartíminn var áætlaður 10 (+ 6) sólarhringar.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sem framkvæmd var á grundvelli allra fáanlegra klínískra gagna bendir til þess að dreifing og brotthvarf dínútúxímabs séu hvorki háð aldri, kynþætti, kyni, samhliða lyfjagjöf (IL-2, GM- CSF), því hvort viðkomandi sé með háræðalekaheilkenni né skertri nýrna- eða lifrarstarfsemi. Hins vegar virðast andblendingsmótefni manna (HACA) auka úthreinsun dínútúxímabs um u.þ.b. 60%.

5.3Forklínískar upplýsingar

Almennar eiturverkanir

Dínútúxímab (eða einstofna mótefnið 14.18 úr músum) hefur verið gefið músum, kanínum, rottum og hundum í stökum eða endurteknum skömmtum, sem eru hærri en klínískir skammtar. Meðal annars komu fram meðferðartengdar aukaverkanir á lifur hjá rottum (sem einkenndust af blóðríki í miðju lifrarblaða,

óeðlilegri frumuskiptingu, lifrarfrumadrepi og trefjun kringum æðar og milli lifrarblaða (pericentral vein/interlobular fibrosis)) sem geta tengst blóðrásartruflunum og breytingum sem benda til aukinnar blóðfrumnamyndunar (hátt grisjufrumnahlutfall og/eða blóðflagnafjöldi, aukið frumumagn blóðmyndandi frumna í lærleggs- og bringubeinsmerg og/eða blóðfrumnamyndun utan beinmergs í lifur og milta). Þessar breytingar töldust mjög litlar til litlar að alvarleika og löguðust eða höfðu tilhneigingu til að lagast eftir að lyfjagjöf var hætt. Ekki varð vart við nein klínísk merki um eiturverkanir á miðtaugakerfi.

Lyfjafræðilegt öryggi

Dínútúxímab var gefið krabbaloðöpum (Macaca fascicularis) en það hafði áhrif á hjarta- og æðakerfi þeirra og lýsti sér í miðlungsmikilli hækkun blóðþrýstings (hjá einu af hverjum þremur dýrum) og hjartsláttar (hjá tveimur af hverjum þremur dýrum). Ekki varð vart við bein áhrif á breytur í hjartalínuriti eða á öndunarfæri.

Annað

Ekki hafa farið fram neinar forklínískar rannsóknir til að meta hvort dínútúxímab getur valdið krabbameini, erfðaeiturhrifum eða eiturhrifum á þroska og æxlun. Hjá karl- og kvenrottum hafði gjöf dínútúxímabs engar aukaverkanir í för með sér á æxlunarfæri við útsetningu sem var a.m.k. 60-falt meiri en hafði verið rannsökuð við klínískar aðstæður.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR markaðsleyfi

6.1

Hjálparefni

 

með

Histidín

lengur

 

Pólýsorbat 20 (E 432)

 

Natríumklóríð

 

Vatn fyrir stungulyf

 

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn á grundvelli hefðbundinna rannsókna sem framkvæmdar hafa verið hingað til. Rannsóknirnar styðja núverandi skammtaáætlun fyrir dínútúxímab, þ.e. 17,5 mg/m2/sólarhring sem gefin eru fjóra sólarhring í röð í fimm mánaðarlegum meðferðarlotum.

6.2Ósamrýmanleiki

 

 

er

ekki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Lyfið

 

 

Órofið hettuglas

 

 

18 mánuðir Þynnt lausn

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við umhverfisaðstæður (minna en 25°C).

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið þegar í stað nema aðferðin við að opna/leysa upp/þynna lyfið komi í veg fyrir örverumengun. Ef það er ekki notað strax eru geymsluþol og geymsluaðstæður á ábyrgð notanda.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið og flytjið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Upplýsingar um geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins fyrir notkun er að finna í kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glært hettuglas úr gleri af gerð I með brómóbútýlgúmmítappa og smelluinnsigli úr áli sem inniheldur 5 ml af innrennslisþykkni, lausn.

Hver askja inniheldur eitt hettuglas.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Dæla skal nákvæmlega réttu magni af Unituxin innrennslisþykkni, lausn, sem þarf í hvern skammt sjúklings (sjá kafla 4.2) í 100 ml poka með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) stungulyfslausn.

Draga skal upp nauðsynlegt magn af dínútúxímabi og dæla í 100 ml poka með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) stungulyfslausn. Blanda skal lausnina með því að hvolfa henni varlega.

Þynning skal fara fram við smitgátaraðstæður. Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið þegar í stað. Upplýsingar um geymsluþol eftir þynningu er að finna í kafla 6.3. Þynnta innrennslislausn skal nota innan

KT16 9FG

24 klst. frá því að hún er útbúin.

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

 

með

 

 

lengur

 

United Therapeutics Europe, Ltd.

 

 

Unither House

 

ekki

 

Curfew Bell Road

 

 

 

 

 

Chertsey

 

 

 

Surrey

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BretlandLyfið

Sími: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

Netfang:druginfo@unither.com

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1022/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf