Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsUrorec
ATC-kóðiG04CA04
Efnisilodosin
FramleiðandiRecordati Ireland Ltd

1.HEITI LYFS

Urorec 4 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 4 mg sílódósín.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Gult, ógegnsætt, hart gelatínhylki, stærð 3.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við merkjum og einkennum góðkynja stækkunar blöðruhálskirtils hjá fullorðnum körlum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er eitt hylki af Urorec 8 mg á dag. Mælt er með einu hylki af Urorec 4 mg á dag fyrir sérstaka sjúklingahópa (sjá hér á eftir).

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir aldraða (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLCR ≥50 til ≤80 ml/mín).

Mælt er með upphafsskammtinum 4 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (CLCR ≥30 til <50 ml/mín) sem auka má í 8 mg einu sinni á dag eftir einnar viku meðferð, eftir svörun hvers sjúklings fyrir sig. Ekki er mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi.

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir er ekki mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Notkun Urorec á ekki við hjá börnum við ábendingunni.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Taka skal hylkið með mat, helst á sama tíma á hverjum degi. Ekki skal brjóta hylkið eða tyggja það heldur gleypa það í heilu lagi, helst með glasi af vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

IFIS (tegund þrengingarheilkennis á sjáöldrum) hefur komið fram við dreraðgerðir hjá sumum sjúklingum sem fá α1-blokka eða sem áður hafa fengið meðferð með α1-blokkum. Þetta kann að valda aukinni hættu á vandkvæðum meðan á aðgerð stendur.

Ekki er mælt með að hefja meðferð með sílódósíni hjá sjúklingum sem eiga að gangast undir dreraðgerð. Mælt hefur verið með því að hætta meðferð með α1-blokka 1-2 vikum fyrir dreraðgerð en ávinningurinn af því að hætta meðferð fyrir dreraðgerð og tímalengd hafa ekki enn verið staðfest. Þegar mat er framkvæmt fyrir aðgerð skulu augnskurðlæknar og augnlæknateymi taka tillit til þess hvort sjúklingar sem eiga að gangast undir dreraðgerð séu eða hafi verið meðhöndlaðir með sílódósíni til að tryggja að viðeigandi aðbúnaður sé til staðar til að takast á við IFIS meðan á skurðaðgerð stendur.

Réttstöðuáhrif

Nýgengi réttstöðuáhrifa við notkun sílódósíns er mjög lítið. Hins vegar kann að verða vart við lækkun blóðþrýstings hjá einstökum sjúklingum sem leiðir í mjög sjaldgæfum tilfellum til yfirliðs. Við fyrstu merki réttstöðulágþrýstings (svo sem réttstöðusvima) skal sjúklingur setjast eða leggjast niður þar til einkennin eru horfin. Ekki er mælt með meðferð með sílódósíni hjá sjúklingum með réttstöðulágþrýsting.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með notkun sílódósíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er ekki mælt með notkun sílódósíns hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Krabbamein í blöðruhálskirtli

Þar sem góðkynja stækkun blöðruhálskirtils og krabbamein í blöðruhálskirtli kunna að hafa sömu einkenni og geta bæði verið til staðar á sama tíma, skal skoða sjúklinga sem taldir eru vera með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils áður en meðferð er hafin með sílódósíni til að útiloka krabbamein í blöðruhálskirtli. Framkvæma skal endaþarmsskoðun með fingri og, ef þörf er á, mæla mótefnavaka blöðruhálskirtils (PSA) fyrir meðferð og með reglulegu millibili eftir að meðferð lýkur.

Meðferð með sílódósíni dregur úr því magni sæðis sem losnar við kynferðislega fullnægingu sem kann að hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanns. Þessi áhrif hverfa eftir að notkun sílódósíns er hætt (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sílódósín umbrotnar verulega, einkum fyrir tilstilli CYP3A4, alkóhóldehýdrógenasa og UGT2B7. Sílódósín er hvarfefni P-glýkópróteins. Lyf sem hamla (svo sem ketókónasól, itrakónasól, rítónavír eða cýklósporín) eða virkja (svo sem rifampicín, barbítúröt, karbamasepín, fenýtóín) þessi ensím og flutningsprótein kunna að hafa áhrif á styrk sílódósíns og virka umbrotsefnis þess í blóðvökva.

Alfablokkar

Ekki liggja fullnægjandi upplýsingar fyrir um örugga notkun sílódósíns ásamt öðrum α-blokkum. Þar af leiðandi er ekki mælt með samhliða notkun annarra α-blokka.

CYP3A4 hemlar

Í rannsókn á milliverkunum kom í ljós 3,7-föld aukning á hámarksstyrk sílódósíns í blóðvökva og 3,1-föld aukning útsetningar fyrir sílódósíni (þ.e. AUC) við samhliða lyfjagjöf með öflugum CYP3A4

hemli (ketókónasól 400 mg). Ekki er mælt með notkun lyfsins ásamt öflugum CYP3A4 hemlum (svo sem ketókónasól, itrakónasól, rítónavír eða cýklósporín).

Þegar sílódósín var gefið samhliða miðlungs öflugum CYP3A4 hemli eins og diltiazem kom fram aukning AUC sílódósíns sem nam u.þ.b. 30% en Cmax og helmingunartíminn urðu ekki fyrir áhrifum. Þessi breyting hefur ekki klínískt marktæki og ekki er þörf á skammtaaðlögun.

PDE-5 hemlar

Vart hefur orðið við minniháttar milliverkanir hvað varðar lyfhrif milli sílódósíns og hámarksskammta af síldenafíl eða tadalafíl. Í samanburðarrannsókn með lyfleysu á 24 einstaklingum á aldrinum

45-78 ára sem fengu sílódósín, olli samhliða lyfjagjöf síldenafíls 100 mg eða tadalafíls 20 mg engum klínískt marktækum meðaltalslækkunum á slagbils- eða hlébilsblóðþrýstingi samkvæmt mati með réttstöðuprófi (standandi samanborið við liggjandi). Hjá einstaklingum eldri en 65 ára voru meðaltalslækkanir á mismunandi tímapunktum á milli 5 og 15 mmHg (slagbils) og milli 0 og

10 mmHg (hlébils). Jákvæð réttstöðupróf voru aðeins örlítið algengari við samhliða lyfjagjöf, hins vegar komu ekki fram nein einkenni við áframhaldandi réttstöðu eða svimi. Fylgjast skal með sjúklingum sem taka PDE-5 hemla samhliða sílódósíni með tilliti til hugsanlegra aukaverkana.

Blóðþrýstingslækkandi lyf

Í klínískri rannsóknaráætlun fengu margir sjúklingar samhliða blóðþrýstingslækkandi meðferð (aðallega lyf sem höfðu áhrif á renín-angíótensín kerfið, betablokka, kalsíumblokka og þvagræsilyf) án þess að vart yrði við aukið nýgengi réttstöðulágþrýstings. Engu að síður skal sýna aðgát þegar samhliða notkun með blóðþrýstingslækkandi lyfjum er hafin og fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til hugsanlegra aukaverkana.

Dígoxín

Við stöðugt ástand urðu gildi dígoxíns, sem er hvarfefni P-glýkópróteins, ekki fyrir marktækum áhrifum af samhliða lyfjagjöf með sílódósíni 8 mg einu sinni á dag. Ekki er þörf á skammtaaðlögun.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og brjóstagjöf

Á ekki við þar sem sílódósín er aðeins ætlað karlkyns sjúklingum.

Frjósemi

Í klínískum rannsóknum varð vart við sáðlát með litlu eða engu sæði meðan á meðferð með sílódósíni stóð (sjá kafla 4.8), vegna lyfhrifa sílódósíns. Áður en meðferð hefst ber að upplýsa sjúkling um að þessi áhrif kunni að koma fram og hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanns.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Urorec hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinga um hugsanleg einkenni tengd réttstöðulágþrýstingi (svo sem svima) og vara við akstri eða stjórnun véla þar til ljóst er hvaða áhrif sílódósín hefur á þá.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi sílódósíns var metið í fjórum tvíblindum klínískum II.-III. stigs samanburðarrannsóknum (þar sem 931 sjúklingur fékk sílódósín 8 mg einu sinni á dag og 733 sjúklingar fengu lyfleysu) og tveimur opnum langtímarannsóknum með framhaldsfasa. Alls fengu 1.581 sjúklingur sílódósín í skömmtum sem námu 8 mg einu sinni á dag, þ.m.t. 961 sjúklingur sem fékk lyfið í minnst 6 mánuði og

384 sjúklingar sem fengu lyfið í minnst 1 ár.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í tengslum við sílódósín í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og við langtíma notkun voru kvillar við sáðlát eins og bakskot og lítið eða ekkert sáðlát, tíðni þessa var 23%. Þetta kann að hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanna. Þetta gengur til baka innan nokkurra daga eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Á töflunni hér á eftir koma fram aukaverkanir sem tilkynnt var um í öllum klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu á heimsvísu sem hafa trúverðug orsakatengsl við lyfið, skráð samkvæmt MedDRA líffærakerfum og tíðni: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar sem komu fram taldar upp fyrst.

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmislík

 

 

 

 

 

 

viðbrögð

 

 

 

 

 

 

m.a. bólga í

 

 

 

 

 

 

andliti, bólga

 

 

 

 

 

 

í tungu og

 

 

 

 

 

 

kokbjúgur1

 

Geðræn

 

 

Minnkuð

 

 

 

vandamál

 

 

kynhvöt

 

 

 

Taugakerfi

 

Svimi

 

Yfirlið

 

 

 

 

 

 

Meðvitundar-

 

 

 

 

 

 

leysi

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur1

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

 

ónot1

 

 

Æðar

 

Réttstöðulágþ

Lágþrýstingur1

 

 

 

 

 

rýstingur

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Stíflað nef

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur

Ógleði

 

 

 

 

 

 

Þurrkur í

 

 

 

 

 

 

munni

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Afbrigðilegar

 

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

lifrarprófa1

 

 

 

Húð og

 

 

Útbrot í húð1,

 

 

 

undirhúð

 

 

kláði1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ofsakláði1,

 

 

 

 

 

 

lyfjaútbrot1

 

 

 

Æxlunarfæri

Raskanir

 

Ristruflun

 

 

 

og brjóst

á sáðláti,

 

 

 

 

 

 

svo sem

 

 

 

 

 

 

bakskot

 

 

 

 

 

 

lítið eða

 

 

 

 

 

 

ekkert

 

 

 

 

 

 

sáðlát

 

 

 

 

 

Áverkar og

 

 

 

 

 

Intraoperative

eitranir

 

 

 

 

 

Floppy Iris

 

 

 

 

 

 

Syndrome

1 – aukaverkanir sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu á heimsvísu (tíðni er reiknuð út frá aukaverkunum sem tilkynnt var um í I.-IV. stigs klínískum rannsóknum og í rannsóknum án inngrips).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Réttstöðulágþrýstingur

Nýgengi réttstöðulágþrýstings í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var 1,2% með sílódósíni og 1,0% með lyfleysu. Réttstöðulágþrýstingur kann stöku sinnum að valda yfirliði (sjá kafla 4.4).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

Tilkynnt hefur verið um IFIS við dreraðgerðir (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Sílódósín var metið í skömmtum sem námu allt að 48 mg/dag hjá heilbrigðum karlmönnum. Aukaverkunin sem varð til þess að takmarka þurfti skammta var réttstöðulágþrýstingur. Ef stutt er frá inntöku má íhuga að framkalla uppköst eða framkvæma magaskolun. Ef ofskömmtun af sílódósíni veldur lágþrýstingi þarf að styrkja hjarta og blóðrás. Ólíklegt er að skilun beri marktækan árangur þar sem sílódósín er verulega (96,6%) próteinbundið.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, alfablokkar, ATC-flokkur: G04CA04.

Verkunarháttur

Sílódósín er verulega sértækt fyrir α1A-viðtaka sem aðallega er að finna í blöðruhálskirtli, blöðrubotni, blöðruhálsi, blöðruhálskirtilshýði og blöðruhálskirtilshluta þvagrásar hjá mönnum. Blokkun þessara α1A-viðtaka slakar á sléttum vöðvum í þessum vefjum og dregur þar með úr viðnámi gegn tæmingu blöðru án þess að hafa áhrif á samdráttarhæfni slétta vöðvans sem tæmir blöðruna. Þetta bætir bæði uppsöfnunar- (ertandi) og þvaglátseinkenni (teppandi) (einkenni í neðri hluta þvagrásar, lower urinary tract symptoms, LUTS) sem tengd eru við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils.

Sílódósín hefur mun minni sækni í α1B-viðtaka sem er aðallega að finna í hjarta- og æðakerfinu. Sýnt hefur verið fram á það in vitro að α1A1B bindingarhlutfall sílódósíns (162:1) er ákaflega hátt.

Verkun og öryggi

Í II. stigs tvíblindri klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu til að ákvarða skammta þar sem sílódósín 4 eða 8 mg var gefið einu sinni á dag, kom í ljós meiri bati samkvæmt einkennastuðli American Urologic Association (AUA) með sílódósín 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) og sílódósín 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) borið saman við lyfleysu (-4,0±5,5, n=83).

Fleiri en 800 sjúklingar með miðlungs alvarleg eða alvarleg einkenni góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli (alþjóðleg blöðruhálskirtilseinkenna stig, International Prostate Symptom Score, IPSS, grunngildi ≥13) fengu sílódósín 8 mg einu sinni á dag í tveimur III. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem framkvæmdar voru í Bandaríkjunum og í einni klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku efni sem framkvæmd var í Evrópu. Í öllum rannsóknunum var sjúklingum sem svöruðu ekki lyfleysu sem var gefin á 4 vikna byrjunarskeiði (run-in phase) slembiraðað til að fá rannsóknarmeðferð. Í öllum rannsóknunum fundu sjúklingar sem fengu sílódósín fyrir meiri minnkun uppsöfnunar- (ertandi) og þvaglátseinkenna (teppandi) vegna góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli en þeir sem fengu lyfleysu samkvæmt mati eftir 12 vikna meðferð. Upplýsingar varðandi meðferðarhópana (Intent-to-treat) í hverri rannsókn koma fram hér á eftir:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

Meðferðar-

Fjöldi

Heildarstig

 

Ertandi einkenni

Teppueinkenni

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn

Grunn-

Breyting

Munur

Breyting

Munur

Breyting

Munur

armur

sjúklinga

 

 

 

gildi

frá

(95% CI)

frá

(95% CI)

frá

(95% CI)

 

 

 

grunn-

miðað við

grunn-

miðað við

grunn-

miðað við

 

 

 

(±SD)

 

 

 

gildi

lyfleysu

gildi

lyfleysu

gildi

lyfleysu

 

 

 

 

US-1

Sílódósín

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

21±5

-3,6

(-3,9; -1.7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Sílódósín

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sílódósín

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evrópa

Tamsúlósín

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Lyfleysa

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 miðað við lyfleysu; ° p=0,002 miðað við lyfleysu

Íklínísku samanburðarrannsókninni með virku efni sem framkvæmd var í Evrópu kom í ljós að sílódósín 8 mg einu sinni á dag virkaði ekki síður en tamsúlósín 0,4 mg einu sinni á dag: leiðréttur meðaltalsmunur (95% CI) á IPSS heildarstigum milli meðferða hjá hópnum samkvæmt meðferðaráætlun (per-protocol population) var 0,4 (-0,4 til 1,1). Svörunarhlutfallið (þ.e. aukning IPSS heildarstiga um minnst 25%) var marktækt hærra í sílódósín (68%) og tamsúlósín hópunum (65%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (53%).

Íopna, langtíma framhaldsfasa samanburðarrannsóknanna fengu sjúklingar sílódósín í allt að 1 ár. Áhrifum sílódósíns við að bæta einkenni á 12. viku meðferðar var viðhaldið í 1 ár.

Íklínískri IV. stigs rannsókn sem var gerð í Evrópu, með meðal IPSS heildarstig sem námu

18,9 punktum við grunngildi, kom fram svörun hjá 77,1 % sjúklinga við sílódósín (metið sem breyting frá grunngildi IPSS heildarstiga um minnst 25 %). Um helmingur sjúklinga tilkynnti bata hvað varðar einkenni sem mest var kvartað undan við grunngildi (þ.e. næturmiga, tíð þvaglát, minnkuð buna, bráð þvaglát, leki í lok þvagláts og ófullkomin tæming) samkvæmt spurningalista ICS (International Continence Society) fyrir karla.

Ekki kom fram marktæk lækkun blóðþrýstings við liggjandi stöðu í neinum af klínísku rannsóknunum sem voru framkvæmdar með sílódósíni.

Sílódósín 8 mg og 24 mg daglega hafði engin tölfræðilega marktæk áhrif rafleiðnilengd skv. hjartalínuriti eða endurskautun hjarta miðað við lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Urorec hjá öllum undirhópum barna við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf sílódósíns og helstu umbrotsefna þess voru metin hjá fullorðnum karlmönnum með og án góðkynja stækkunar blöðruhálskirtils í kjölfar stakra og margra skammta á bilinu 0,1 mg til 48 mg á dag. Lyfjahvörf sílódósíns eru línuleg á þessu skammtabili.

Útsetningin fyrir helsta umbrotsefninu í blóðvökva, sílódósín glúkúróníði (KMD-3213G), við jafnvægi er u.þ.b. 3-falt meiri en fyrir móðurefninu. Sílódósín nær stöðugu ástandi eftir 3 daga meðferð og glúkúróníð þess nær stöðugu ástandi eftir 5 daga meðferð.

Frásog

Sílódósín frásogast vel þegar það er gefið til inntöku og frásogið er í hlutfalli við skammtastærð. Heildaraðgengið er u.þ.b. 32%.

In vitro rannsókn á Caco-2 frumum leiddi í ljós að sílódósín er hvarfefni P-glýkópróteins. Fæða dregur úr Cmax um u.þ.b. 30%, eykur tmax um u.þ.b. 1 klst. og hefur lítil áhrif á AUC.

Hjá heilbrigðum karlmönnum á markaldursbili (n=16, meðalaldur 55±8 ár) komu í kjölfar inntöku 8 mg einu sinni á dag tafarlaust eftir morgunverð í 7 daga fram efirfarandi lyfjahvarfabreytur: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 klst. (á bilinu 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•klst./ml.

Dreifing

Dreifingarrúmmál sílódósíns er 0,81 l/kg og binst blóðvökvapróteinum sem nemur 96,6%. Það dreifist ekki inn í blóðfrumur.

Próteinbinding sílódósín glúkúróníðs nemur 91%.

Umbrot

Sílódósín gengst undir verulegt umbrot fyrir tilstilli glúkúroníðiseringar (UGT2B7), alkóhól og aldehýðdehýdrógenasa og oxunarferla, einkum CYP3A4. Helsta umbrotsefnið í blóðvökva er glúkúroníðasamband sílódósíns (KMD-3213G) sem komið hefur í ljós að er virkt in vitro, er með framlengdan helmingunartíma (u.þ.b. 24 klst.) og nær u.þ.b. fjórum sinnum meiri styrk í blóðvökva en sílódósín. In vitro upplýsingar gefa til kynna að sílódósín geti ekki haft hamlandi eða örvandi áhrif á sýtókróm P450 ensímkerfi.

Brotthvarf

Í kjölfar inntöku á 14C-merktu sílódósíni kom fram geislavirkni sem nam u.þ.b. 33,5% í þvagi og 54,9% í hægðum eftir 7 daga. Úthreinsun sílódósíns úr líkamanum var u.þ.b. 0,28 l/klst./kg. Sílódósín skilst fyrst og fremst út sem umbrotsefni og mjög lítið magn óbreytts lyfs kemur fram í þvagi. Lokahelmingunartími móðurefnisins er u.þ.b. 11 klst. og lokahelmingunartími glúkúroníðs þess er u.þ.b. 18 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Útsetning fyrir sílódósíni og helsta umbrotsefni þess breytist ekki marktækt með aldrinum, jafnvel hjá sjúklingum sem eru eldri en 75 ára.

Börn

Sílódósín hefur ekki verið metið hjá sjúklingum sem eru yngri en 18 ára.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn með stökum skömmtum breyttust lyfjahvörf sílódósíns ekki hjá níu sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 7 til 9) samanborið við níu heilbrigða einstaklinga. Túlka skal niðurstöður rannsóknarinnar með varúð þar sem sjúklingar sem tóku þátt í henni voru með eðlileg lífefnafræðileg gildi, sem gáfu til kynna eðlileg efnaskipti, og voru flokkaðir sem sjúklingar með miðlungs skerta lifrarstarfsemi byggt á skinuholsvökva og lifrarheilakvilla.

Lyfjahvörf sílódósíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn með stökum skömmtum olli útsetning fyrir sílódósíni (óbundnu) hjá sjúklingum með væga (n=8) og miðlungs skerðingu á nýrnastarfsemi (n=8) að meðaltali aukningu á Cmax (1,6-falt) og AUC (1,7-falt) miðað við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=8). Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (n=5) var aukning útsetningar 2,2-föld hvað varðar Cmax og 3,7-föld hvað varðar AUC. Útsetning jókst einnig fyrir helstu umbrotsefnunum, sílódósín glúkúroníði og KMD-3293.

Eftirlit með blóðvökvagildum í III. stigs klínískri rannsókn leiddi í ljós að heildargildi sílódósíns eftir 4 vikna meðferð breyttust ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu (n=70) í samanburði við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=155), á meðan gildin tvöfölduðust að meðaltali hjá sjúklingum með miðlungs mikla skerðingu (n=7).

Yfirlit yfir öryggisupplýsingar um sjúklinga sem tóku þátt í öllum klínísku rannsóknunum gefur ekki til kynna að væg skerðing á nýrnastarfsemi (n=487) dragi frekar úr öryggi við sílódósín meðferð (svo sem með aukningu á svimi eða réttstöðulágþrýstingi) samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=955). Því er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem aðeins liggur fyrir takmörkuð reynsla hvað varðar sjúklinga með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (n=35) er mælt með minni upphafsskammti sem nemur 4 mg. Ekki er mælt með lyfjagjöf með Urorec hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, krabbameinsvaldandi áhrifum, stökkbreytingum og fósturskemmandi áhrifum. Áhrif á dýr (sem koma fram í skjaldkirtli hjá nagdýrum) komu einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn að litlu skiptir fyrir klíníska notkun.

Hjá karlkyns rottum dróg úr frjósemi við útsetningu sem svaraði u.þ.b. tvisvar sinnum útsetningu við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn. Áhrifin sem fram komu voru afturkræf.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkisins

Sterkja, forhleypt (maís)

Mannitól (E421)

Magnesíum sterat

Natríum lárilsúlfat

Skel hylkisins

Gelatín

Títan tvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Hylkin fást í PVC/PVDC/álþynnupakkningum sem pakkað er í pappaöskju.

Pakkningar með 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 hylkjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Írland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29/01/2010

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18/09/2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Urorec 8 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 8 mg sílódósín.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hvítt, ógegnsætt, hart gelatínhylki, stærð 0.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við merkjum og einkennum góðkynja stækkunar blöðruhálskirtils hjá fullorðnum körlum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er eitt hylki af Urorec 8 mg á dag. Mælt er með einu hylki af Urorec 4 mg á dag fyrir sérstaka sjúklingahópa (sjá hér á eftir).

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir aldraða (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLCR ≥50 til ≤80 ml/mín).

Mælt er með upphafsskammtinum 4 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (CLCR ≥30 til <50 ml/mín) sem auka má í 8 mg einu sinni á dag eftir einnar viku meðferð, eftir svörun hvers sjúklings fyrir sig. Ekki er mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi.

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir er ekki mælt með notkun lyfsins hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Notkun Urorec á ekki við hjá börnum við ábendingunni.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Taka skal hylkið með mat, helst á sama tíma á hverjum degi. Ekki skal brjóta hylkið eða tyggja það heldur gleypa það í heilu lagi, helst með glasi af vatni.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

IFIS (tegund þrengingarheilkennis á sjáöldrum) hefur komið fram við dreraðgerðir hjá sumum sjúklingum sem fá α1-blokka eða sem áður hafa fengið meðferð með α1-blokkum. Þetta kann að valda aukinni hættu á vandkvæðum meðan á aðgerð stendur.

Ekki er mælt með að hefja meðferð með sílódósíni hjá sjúklingum sem eiga að gangast undir dreraðgerð. Mælt hefur verið með því að hætta meðferð með α1-blokka 1-2 vikum fyrir dreraðgerð en ávinningurinn af því að hætta meðferð fyrir dreraðgerð og tímalengd hafa ekki enn verið staðfest. Þegar mat er framkvæmt fyrir aðgerð skulu augnskurðlæknar og augnlæknateymi taka tillit til þess hvort sjúklingar sem eiga að gangast undir dreraðgerð séu eða hafi verið meðhöndlaðir með sílódósíni til að tryggja að viðeigandi aðbúnaður sé til staðar til að takast á við IFIS meðan á skurðaðgerð stendur.

Réttstöðuáhrif

Nýgengi réttstöðuáhrifa við notkun sílódósíns er mjög lítið. Hins vegar kann að verða vart við lækkun blóðþrýstings hjá einstökum sjúklingum sem leiðir í mjög sjaldgæfum tilfellum til yfirliðs. Við fyrstu merki réttstöðulágþrýstings (svo sem réttstöðusvima) skal sjúklingur setjast eða leggjast niður þar til einkennin eru horfin. Ekki er mælt með meðferð með sílódósíni hjá sjúklingum með réttstöðulágþrýsting.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með notkun sílódósíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er ekki mælt með notkun sílódósíns hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Krabbamein í blöðruhálskirtli

Þar sem góðkynja stækkun blöðruhálskirtils og krabbamein í blöðruhálskirtli kunna að hafa sömu einkenni og geta bæði verið til staðar á sama tíma, skal skoða sjúklinga sem taldir eru vera með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils áður en meðferð er hafin með sílódósíni til að útiloka krabbamein í blöðruhálskirtli. Framkvæma skal endaþarmsskoðun með fingri og, ef þörf er á, mæla mótefnavaka blöðruhálskirtils (PSA) fyrir meðferð og með reglulegu millibili eftir að meðferð lýkur.

Meðferð með sílódósíni dregur úr því magni sæðis sem losnar við kynferðislega fullnægingu sem kann að hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanns. Þessi áhrif hverfa eftir að notkun sílódósíns er hætt (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sílódósín umbrotnar verulega, einkum fyrir tilstilli CYP3A4, alkóhóldehýdrógenasa og UGT2B7. Sílódósín er hvarfefni P-glýkópróteins. Lyf sem hamla (svo sem ketókónasól, itrakónasól, rítónavír eða cýklósporín) eða virkja (svo sem rifampicín, barbítúröt, karbamasepín, fenýtóín)þessi ensím og flutningsprótein kunna að hafa áhrif á styrk sílódósíns og virka umbrotsefnis þess í blóðvökva.

Alfablokkar

Ekki liggja fullnægjandi upplýsingar fyrir um örugga notkun sílódósíns ásamt öðrum α-blokkum. Þar af leiðandi er ekki mælt með samhliða notkun annarra α-blokka.

CYP3A4 hemlar

Í rannsókn á milliverkunum kom í ljós 3,7-föld aukning á hámarksstyrk sílódósíns í blóðvökva og 3,1-föld aukning útsetningar fyrir sílódósíni (þ.e. AUC) við samhliða lyfjagjöf með öflugum CYP3A4

hemli (ketókónasól 400 mg). Ekki er mælt með notkun lyfsins ásamt öflugum CYP3A4 hemlum (svo sem ketókónasól, itrakónasól, rítónavír eða cýklósporín).

Þegar sílódósín var gefið samhliða miðlungs öflugum CYP3A4 hemli eins og diltiazem kom fram aukning AUC sílódósíns sem nam u.þ.b. 30% en Cmax og helmingunartíminn urðu ekki fyrir áhrifum. Þessi breyting hefur ekki klínískt marktæki og ekki er þörf á skammtaaðlögun.

PDE-5 hemlar

Vart hefur orðið við minniháttar milliverkanir hvað varðar lyfhrif milli sílódósíns og hámarksskammta af síldenafíl eða tadalafíl. Í samanburðarrannsókn með lyfleysu á 24 einstaklingum á aldrinum

45-78 ára sem fengu sílódósín, olli samhliða lyfjagjöf síldenafíls 100 mg eða tadalafíls 20 mg engum klínískt marktækum meðaltalslækkunum á slagbils- eða hlébilsblóðþrýstingi samkvæmt mati með réttstöðuprófi (standandi samanborið við liggjandi). Hjá einstaklingum eldri en 65 ára voru meðaltalslækkanir á mismunandi tímapunktum á milli 5 og 15 mmHg (slagbils) og milli 0 og

10 mmHg (hlébils). Jákvæð réttstöðupróf voru aðeins örlítið algengari við samhliða lyfjagjöf, hins vegar komu ekki fram nein einkenni við áframhaldandi réttstöðu eða svimi. Fylgjast skal með sjúklingum sem taka PDE-5 hemla samhliða sílódósíni með tilliti til hugsanlegra aukaverkana.

Blóðþrýstingslækkandi lyf

Í klínískri rannsóknaráætlun fengu margir sjúklingar samhliða blóðþrýstingslækkandi meðferð (aðallega lyf sem höfðu áhrif á renín-angíótensín kerfið, betablokka, kalsíumblokka og þvagræsilyf) án þess að vart yrði við aukið nýgengi réttstöðulágþrýstings. Engu að síður skal sýna aðgát þegar samhliða notkun með blóðþrýstingslækkandi lyfjum er hafin og fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til hugsanlegra aukaverkana.

Dígoxín

Við stöðugt ástand urðu gildi dígoxíns, sem er hvarfefni P-glýkópróteins, ekki fyrir marktækum áhrifum af samhliða lyfjagjöf með sílódósíni 8 mg einu sinni á dag. Ekki er þörf á skammtaaðlögun.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og brjóstagjöf

Á ekki við þar sem sílódósín er aðeins ætlað karlkyns sjúklingum.

Frjósemi

Í klínískum rannsóknum varð vart við sáðlát með litlu eða engu sæði meðan á meðferð með sílódósíni stóð (sjá kafla 4.8), vegna lyfhrifa sílódósíns. Áður en meðferð hefst ber að upplýsa sjúkling um að þessi áhrif kunni að koma fram og hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanns.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Urorec hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinga um hugsanleg einkenni tengd réttstöðulágþrýstingi (svo sem svima) og vara við akstri eða stjórnun véla þar til ljóst er hvaða áhrif sílódósín hefur á þá.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi sílódósíns var metið í fjórum tvíblindum klínískum II.-III. stigs samanburðarrannsóknum (þar sem 931 sjúklingur fékk sílódósín 8 mg einu sinni á dag og 733 sjúklingar fengu lyfleysu) og tveimur opnum langtímarannsóknum með framhaldsfasa. Alls fengu 1.581 sjúklingur sílódósín í skömmtum sem námu 8 mg einu sinni á dag, þ.m.t. 961 sjúklingur sem fékk lyfið í minnst 6 mánuði og

384 sjúklingar sem fengu lyfið í minnst 1 ár.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í tengslum við sílódósín í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og við langtíma notkun voru kvillar við sáðlát eins og bakskot og lítið eða ekkert sáðlát, tíðni þessa var 23%. Þetta kann að hafa tímabundin áhrif á frjósemi karlmanna. Þetta gengur til baka innan nokkurra daga eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Á töflunni hér á eftir koma fram aukaverkanir sem tilkynnt var um í öllum klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu á heimsvísu sem hafa trúverðug orsakatengsl við lyfið, skráð samkvæmt MedDRA líffærakerfum og tíðni: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar sem komu fram taldar upp fyrst.

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmislík

 

 

 

 

 

 

viðbrögð

 

 

 

 

 

 

m.a. bólga í

 

 

 

 

 

 

andliti, bólga

 

 

 

 

 

 

í tungu og

 

 

 

 

 

 

kokbjúgur1

 

Geðræn

 

 

Minnkuð

 

 

 

vandamál

 

 

kynhvöt

 

 

 

Taugakerfi

 

Svimi

 

Yfirlið

 

 

 

 

 

 

Meðvitundar-

 

 

 

 

 

 

leysi

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur1

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

 

ónot1

 

 

Æðar

 

Réttstöðulágþ

Lágþrýstingur1

 

 

 

 

 

rýstingur

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Stíflað nef

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur

Ógleði

 

 

 

 

 

 

Þurrkur í

 

 

 

 

 

 

munni

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Afbrigðilegar

 

 

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

lifrarprófa1

 

 

 

Húð og

 

 

Útbrot í húð1,

 

 

 

undirhúð

 

 

kláði1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ofsakláði1,

 

 

 

 

 

 

lyfjaútbrot1

 

 

 

Æxlunarfæri

Raskanir

 

Ristruflun

 

 

 

og brjóst

á sáðláti,

 

 

 

 

 

 

svo sem

 

 

 

 

 

 

bakskot,

 

 

 

 

 

 

lítið eða

 

 

 

 

 

 

ekkert

 

 

 

 

 

 

sáðlát

 

 

 

 

 

Áverkar og

 

 

 

 

 

Intraoperative

eitranir

 

 

 

 

 

Floppy Iris

 

 

 

 

 

 

Syndrome

1 – aukaverkanir sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu á heimsvísu (tíðni er reiknuð út frá aukaverkunum sem tilkynnt var um í I.-IV. stigs klínískum rannsóknum og í rannsóknum án inngrips).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Réttstöðulágþrýstingur:

Nýgengi réttstöðulágþrýstings í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var 1,2% með sílódósíni og 1,0% með lyfleysu. Réttstöðulágþrýstingur kann stöku sinnum að valda yfirliði (sjá kafla 4.4).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS):

Tilkynnt hefur verið um IFIS við dreraðgerðir (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Sílódósín var metið í skömmtum sem námu allt að 48 mg/dag hjá heilbrigðum karlmönnum. Aukaverkunin sem varð til þess að takmarka þurfti skammta var réttstöðulágþrýstingur. Ef stutt er frá inntöku má íhuga að framkalla uppköst eða framkvæma magaskolun. Ef ofskömmtun af sílódósíni veldur lágþrýstingi þarf að styrkja hjarta og blóðrás. Ólíklegt er að skilun beri marktækan árangur þar sem sílódósín er verulega (96,6%) próteinbundið.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, alfablokkar, ATC-flokkur: G04CA04.

Verkunarháttur

Sílódósín er verulega sértækt fyrir α1A-viðtaka sem aðallega er að finna í blöðruhálskirtli, blöðrubotni, blöðruhálsi, blöðruhálskirtilshýði og blöðruhálskirtilshluta þvagrásar hjá mönnum. Blokkun þessara α1A-viðtaka slakar á sléttum vöðvum í þessum vefjum og dregur þar með úr viðnámi gegn tæmingu blöðru án þess að hafa áhrif á samdráttarhæfni slétta vöðvans sem tæmir blöðruna. Þetta bætir bæði uppsöfnunar- (ertandi) og þvaglátseinkenni (teppandi) (einkenni í neðri hluta þvagrásar, lower urinary tract symptoms, LUTS) sem tengd eru við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils.

Sílódósín hefur mun minni sækni í α1B-viðtaka sem er aðallega að finna í hjarta- og æðakerfinu. Sýnt hefur verið fram á það in vitro að α1A1B bindingarhlutfall sílódósíns (162:1) er ákaflega hátt.

Verkun og öryggi

Í II. stigs tvíblindri klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu til að ákvarða skammta þar sem sílódósín 4 eða 8 mg var gefið einu sinni á dag, kom í ljós meiri bati samkvæmt einkennastuðli American Urologic Association (AUA) með sílódósín 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) og sílódósín 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) borið saman við lyfleysu (-4,0±5,5, n=83).

Fleiri en 800 sjúklingar með miðlungs alvarleg eða alvarleg einkenni góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli (alþjóðleg blöðruhálskirtilseinkenna stig, International Prostate Symptom Score, IPSS, grunngildi ≥13) fengu sílódósín 8 mg einu sinni á dag í tveimur III. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem framkvæmdar voru í Bandaríkjunum og í einni klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku efni sem framkvæmd var í Evrópu. Í öllum rannsóknunum var sjúklingum sem svöruðu ekki lyfleysu sem var gefin á 4 vikna byrjunarskeiði (run-in phase) slembiraðað til að fá rannsóknarmeðferð. Í öllum rannsóknunum fundu sjúklingar sem fengu sílódósín fyrir meiri minnkun uppsöfnunar- (ertandi) og þvaglátseinkenna (teppandi) vegna góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli en þeir sem fengu lyfleysu samkvæmt mati eftir 12 vikna meðferð. Upplýsingar varðandi meðferðarhópana (Intent-to-treat) í hverri rannsókn koma fram hér á eftir:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

Meðferðar-

Fjöldi

Heildarstig

 

Ertandi einkenni

Teppueinkenni

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn

Grunn-

Breyting

Munur

Breyting

Munur

Breyting

Munur

armur

sjúklinga

 

 

 

gildi

frá

(95% CI)

frá

(95% CI)

frá

(95% CI)

 

 

 

grunn-

miðað við

grunn-

miðað við

grunn-

miðað við

 

 

 

(±SD)

 

 

 

gildi

lyfleysu

gildi

lyfleysu

gildi

lyfleysu

 

 

 

 

US-1

Sílódósín

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

21±5

-3,6

(-3,9; -1.7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Sílódósín

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sílódósín

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evrópa

Tamsúlósín

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Lyfleysa

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 miðað við lyfleysu; ° p=0,002 miðað við lyfleysu

Íklínísku samanburðarrannsókninni með virku efni sem framkvæmd var í Evrópu kom í ljós að sílódósín 8 mg einu sinni á dag virkaði ekki síður en tamsúlósín 0,4 mg einu sinni á dag: leiðréttur meðaltalsmunur (95% CI) á IPSS heildarstigum milli meðferða hjá hópnum samkvæmt meðferðaráætlun (per-protocol population) var 0,4 (-0,4 til 1,1). Svörunarhlutfallið (þ.e. aukning IPSS heildarstiga um minnst 25%) var marktækt hærra í sílódósín (68%) og tamsúlósín hópunum (65%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (53%).

Íopna, langtíma framhaldsfasa samanburðarrannsóknanna fengu sjúklingar sílódósín í allt að 1 ár. Áhrifum sílódósíns við að bæta einkenni á 12. viku meðferðar var viðhaldið í 1 ár.

Íklínískri IV. stigs rannsókn sem var gerð í Evrópu, með meðal IPSS heildarstig sem námu

18,9 punktum við grunngildi, kom fram svörun hjá 77,1 % sjúklinga við sílódósín (metið sem breyting frá grunngildi IPSS heildarstiga um minnst 25 %). Um helmingur sjúklinga tilkynnti bata hvað varðar einkenni sem mest var kvartað undan við grunngildi (þ.e. næturmiga, tíð þvaglát, minnkuð buna, bráð þvaglát, leki í lok þvagláts og ófullkomin tæming) samkvæmt spurningalista ICS (International Continence Society) fyrir karla.

Ekki kom fram marktæk lækkun blóðþrýstings við liggjandi stöðu í neinum af klínísku rannsóknunum sem voru framkvæmdar með sílódósíni.

Sílódósín 8 mg og 24 mg daglega hafði engin tölfræðilega marktæk áhrif rafleiðnilengd skv. hjartalínuriti eða endurskautun hjarta miðað við lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Urorec hjá öllum undirhópum barna við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf sílódósíns og helstu umbrotsefna þess voru metin hjá fullorðnum karlmönnum með og án góðkynja stækkunar blöðruhálskirtils í kjölfar stakra og margra skammta á bilinu 0,1 mg til 48 mg á dag. Lyfjahvörf sílódósíns eru línuleg á þessu skammtabili.

Útsetningin fyrir helsta umbrotsefninu í blóðvökva, sílódósín glúkúróníði (KMD-3213G), við jafnvægi er u.þ.b. 3-falt meiri en fyrir móðurefninu. Sílódósín nær stöðugu ástandi eftir 3 daga meðferð og glúkúróníð þess nær stöðugu ástandi eftir 5 daga meðferð.

Frásog

Sílódósín frásogast vel þegar það er gefið til inntöku og frásogið er í hlutfalli við skammtastærð. Heildaraðgengið er u.þ.b. 32%.

In vitro rannsókn á Caco-2 frumum leiddi í ljós að sílódósín er hvarfefni P-glýkópróteins. Fæða dregur úr Cmax um u.þ.b. 30%, eykur tmax um u.þ.b. 1 klst. og hefur lítil áhrif á AUC.

Hjá heilbrigðum karlmönnum á markaldursbili (n=16, meðalaldur 55±8 ár) komu í kjölfar inntöku 8 mg einu sinni á dag tafarlaust eftir morgunverð í 7 daga fram efirfarandi lyfjahvarfabreytur: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 klst. (á bilinu 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•klst./ml.

Dreifing

Dreifingarrúmmál sílódósíns er 0,81 l/kg og binst blóðvökvapróteinum sem nemur 96,6%. Það dreifist ekki inn í blóðfrumur.

Próteinbinding sílódósín glúkúróníðs nemur 91%.

Umbrot

Sílódósín gengst undir verulegt umbrot fyrir tilstilli glúkúroníðiseringar (UGT2B7), alkóhól og aldehýðdehýdrógenasa og oxunarferla, einkum CYP3A4. Helsta umbrotsefnið í blóðvökva er glúkúroníðasamband sílódósíns (KMD-3213G) sem komið hefur í ljós að er virkt in vitro, er með framlengdan helmingunartíma (u.þ.b. 24 klst.) og nær u.þ.b. fjórum sinnum meiri styrk í blóðvökva en sílódósín. In vitro upplýsingar gefa til kynna að sílódósín geti ekki haft hamlandi eða örvandi áhrif á sýtókróm P450 ensímkerfi.

Brotthvarf

Í kjölfar inntöku á 14C-merktu sílódósíni kom fram geislavirkni sem nam u.þ.b. 33,5% í þvagi og 54,9% í hægðum eftir 7 daga. Úthreinsun sílódósíns úr líkamanum var u.þ.b. 0,28 l/klst./kg. Sílódósín skilst fyrst og fremst út sem umbrotsefni og mjög lítið magn óbreytts lyfs kemur fram í þvagi. Lokahelmingunartími móðurefnisins er u.þ.b. 11 klst. og lokahelmingunartími glúkúroníðs þess er u.þ.b. 18 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Útsetning fyrir sílódósíni og helsta umbrotsefni þess breytist ekki marktækt með aldrinum, jafnvel hjá sjúklingum sem eru eldri en 75 ára.

Börn

Sílódósín hefur ekki verið metið hjá sjúklingum sem eru yngri en 18 ára.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn með stökum skömmtum breyttust lyfjahvörf sílódósíns ekki hjá níu sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 7 til 9) samanborið við níu heilbrigða einstaklinga. Túlka skal niðurstöður rannsóknarinnar með varúð þar sem sjúklingar sem tóku þátt í henni voru með eðlileg lífefnafræðileg gildi, sem gáfu til kynna eðlileg efnaskipti, og voru flokkaðir sem sjúklingar með miðlungs skerta lifrarstarfsemi byggt á skinuholsvökva og lifrarheilakvilla.

Lyfjahvörf sílódósíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn með stökum skömmtum olli útsetning fyrir sílódósíni (óbundnu) hjá sjúklingum með væga (n=8) og miðlungs skerðingu á nýrnastarfsemi (n=8) að meðaltali aukningu á Cmax (1,6-falt) og AUC (1,7-falt) miðað við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=8). Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (n=5) var aukning útsetningar 2,2-föld hvað varðar Cmax og 3,7-föld hvað varðar AUC. Útsetning jókst einnig fyrir helstu umbrotsefnunum, sílódósín glúkúroníði og KMD-3293.

Eftirlit með blóðvökvagildum í III. stigs klínískri rannsókn leiddi í ljós að heildargildi sílódósíns eftir 4 vikna meðferð breyttust ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu (n=70) í samanburði við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=155), á meðan gildin tvöfölduðust að meðaltali hjá sjúklingum með miðlungs mikla skerðingu (n=7).

Yfirlit yfir öryggisupplýsingar um sjúklinga sem tóku þátt í öllum klínísku rannsóknunum gefur ekki til kynna að væg skerðing á nýrnastarfsemi (n=487) dragi frekar úr öryggi við sílódósín meðferð (svo sem með aukningu á svimi eða réttstöðulágþrýstingi) samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=955). Því er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem aðeins liggur fyrir takmörkuð reynsla hvað varðar sjúklinga með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (n=35) er mælt með minni upphafsskammti sem nemur 4 mg. Ekki er mælt með lyfjagjöf með Urorec hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, krabbameinsvaldandi áhrifum, stökkbreytingum og fósturskemmandi áhrifum. Áhrif á dýr (sem koma fram í skjaldkirtli hjá nagdýrum) komu einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn að litlu skiptir fyrir klíníska notkun.

Hjá karlkyns rottum dróg úr frjósemi við útsetningu sem svaraði u.þ.b. tvisvar sinnum útsetningu við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn. Áhrifin sem fram komu voru afturkræf.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkisins

Sterkja, forhleypt (maís)

Mannitól (E421)

Magnesíum sterat

Sodium laurilsulfate

Skel hylkisins

Gelatín

Títan tvíoxíð (E171)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hylkin fást í PVC/PVDC/álþynnupakkningum sem pakkað er í pappaöskju.

Pakkningar með 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 hylkjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Írland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29/01/2010

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18/09/2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf