Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsValdoxan
ATC-kóðiN06AX22
Efniagomelatine
FramleiðandiLes Laboratoires Servier

1.HEITI LYFS

Valdoxan 25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg af agómelatíni.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver tafla inniheldur 61,84 mg af laktósa (sem einhýdrat)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla [tafla].

Appelsínugul-gul, ílöng, 9,5 mm löng, 5,1 mm á breidd filmuhúðuð tafla með bláu kennimerki fyrirtækis á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við alvarlegum þunglyndistímabilum.

Valdoxan er ætlað fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 25 mg einu sinni á dag, til inntöku áður er farið er að sofa á kvöldin.

Eftir meðferð í tvær vikur, má auka skammtinn ef enginn bati hefur orðið, í 50 mg einu sinni á dag, þ.e. tvær 25 mg töflur, teknar saman áður en farið er að sofa á kvöldin.

Við ákvörðun um hækkun skammta þarf að taka tillit til aukinnar hættu á transamínasa hækkunum. Aukning skammta í 50 mg skal byggja á einstaklingsbundnu mati á ávinningi/áhættu og taka mið af ströngum kröfum um eftirlit með lifrarprófum.

Gera skal lifrarpróf hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin. Ekki á að hefja meðferð ef gildi transamínasa eru hærri en 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Meðan á meðferð stendur á að fylgjast reglulega með gildum transamínasa eftir um þrjár vikur, sex vikur (lok bráðafasa), eftir um tólf og tuttugu og fjórar vikur (lok viðhaldsfasa) og síðan þegar klínískar vísbendingar gefa tilefni til (sjá einnig kafla 4.4). Hætta á meðferð ef gildi transamínasa eru hærri en 3 sinnum efri mörk eðlilegra gilda (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Þegar skammtar eru auknir á að framkvæma próf á lifrarstarfsemi aftur með sömu tíðni og þegar meðferð er hafin.

Meðferðarlengd

Sjúklinga með þunglyndi skal meðhöndla í nægilega langan tíma, minnst 6 mánuði til að tryggja að þeir séu orðnir einkennalausir.

Skipt úr meðferð með SSRI/SNRI þunglyndislyfjum yfir í agómelatín

Sjúklingar geta fengið meðferðarrofseinkenni eftir að meðferð með SSRI/SNRI þunglyndislyfjum er hætt.

Til að komast hjá þessu ætti að skoða ráðleggingar í SmPC SSRI/SNRI þunglyndislyfsins um hvernig skuli hætta meðferð. Hægt er að hefja meðferð með agómelatíni samtímis því að dregið er úr skömmtum SSRI/SNRI lyfs (sjá kafla 5.1).

Meðferð hætt

Ekki er þörf fyrir að lækka skammta smám saman þegar meðferð er hætt.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Sýnt hefur verið fram á verkun og öryggi agómelatíns (25 til 50 mg/dag) hjá öldruðum þunglyndissjúklingum (< 75 ára). Engin áhrif eru staðfest fyrir sjúklinga ≥ 75 ára. Því á ekki að nota agómelatín hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki er þörf á skammtaaðlögun vegna aldurs (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin breyting hefur komið fram sem skiptir máli á lyfjahvörfum agómelatíns hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Hins vegar liggja aðeins fyrir takmörkuð klínísk gögn varðandi notkun Valdoxan hjá þunglyndissjúklingum með alvarlega eða miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Því skal gæta varúðar þegar Valdoxan er ávísað hjá þessum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Valdoxan hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Valdoxan hjá börnum 7 ára og eldri í meðferð við alvarlegum þunglyndistímabilum. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 4.4). Notkun Valdoxan á ekki við hjá börnum frá fæðingu að 2 ára aldri sem meðferð við alvarlegum þunglyndistímabilum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Valdoxan filmuhúðaðar töflur má taka með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Skert lifrarstarfsemi (t.d. skorpulifur eða virkur lifrarsjúkdómur) eða ef gildi transamínasa eru meiri en þreföld efri mörk eðlilegra gilda (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samhliða notkun öflugs CYP1A2 hemils (t.d. flúvoxamíns, cíprófloxacíns) (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Tilkynnt hefur verið um lifrarskaða, þar með talin lifrarbilun (í örfáum óvenjulegum tilfellum var tilkynnt um dauða eða lifrarígræðslu hjá sjúklingum með lifrar áhættuþætti), hækkun í gildum lifrarensíma upp fyrir tíföld efri mörk eðlilegra gilda, lifrarbólgu og gulu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Valdoxan eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.8). Meirihluti þessara frávika kom fram á fyrstu mánuðum meðferðar. Lifrarskaðar sem koma fram eru einkum skemmdir á lifrarfrumum og færast gildi transamínasa yfirleitt í eðlilegt horf á ný þegar notkun Valdoxan er hætt.

Gæta skal varúðar áður en meðferð er hafin og viðhafa náið eftirlit meðan á meðferð stendur hjá öllum sjúklingum, einkum ef til staðar eru áhættuþættir vegna lifrarskemmda eða ef lyf sem tengjast hættu á lifrarskemmdum eru tekin samhliða.

Áður en meðferð er hafin

Ekki á að ávísa Valdoxan nema að undangengnu ítarlegu mati á ávinningi og áhættu hjá sjúklingum með áhættuþætti vegna lifrarskemmda, t.d:

-offitu/ofþyngd/fitulifur (ekki af völdum áfengis), sykursýki

-áfengisfíkn og/eða umtalsverða áfengisneyslu

og hjá sjúklingum sem fá samtímis lyf sem tengjast hættu á lifrarskaða.

Gera á mælingar á lifrarstarfsemi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin og ekki á að hefja meðferð hjá sjúklingum þar sem upphafsgildi ALT og/eða AST eru >3 efri mörk eðlilegra gilda (sjá kafla 4.3). Gæta skal varúðar þegar Valdoxan er gefið sjúklingum sem eru með hækkuð gildi

transamínasa áður en meðferð hefst (> efri mörk eðlilegra gilda og ≤ 3 efri mörk eðlilegra gilda).

Tíðni lifrarprófa

-áður en meðferð er hafin

-og síðan:

-eftir u.þ.b. 3 vikur,

-eftir u.þ.b. 6 vikur (lok bráðafasa),

-eftir u.þ.b. 12 og 24 vikur (lok viðhaldsfasa),

-og síðan eftir því sem klínískt tilefni er til.

-Ef skammtar eru auknir á að gera mælingar á lifrarstarfsemi með sömu tíðni og þegar meðferð er hafin

Ef gildi transamínasa í sermi hækka á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi sjúklingsins innan

48klukkustunda.

Meðan á meðferð stendur

Hætta á meðferð með Valdoxan tafarlaust ef:

fram koma einkenni eða ummerki hugsanlegra lifrarskemmda (svo sem dökkt þvag, ljósar hægðir, gul húð/augu, verkur í efri hluta kviðarhols, viðvarandi nýtilkomin og óútskýrð þreyta),

gildi transamínasa í sermi hækka í meira en 3 x efri mörk eðlilegra gilda.

Eftir að meðferð með Valdoxan hefur verið hætt á að endurtaka mælingar á lifrarstarfsemi þar til gildi transamínasa í sermi eru aftur orðin eðlileg.

Notkun hjá börnum

Ekki er mælt með notkun Valdoxan við meðferð gegn þunglyndi hjá sjúklingum yngri en 18 ára, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Valdoxan hjá þessum aldurshópi. Hegðun tengd sjálfsvígum (sjálfsvígstilraun og sjálfsvígshugsanir) og óvild (aðallega árásargirni, mótþróahegðun og reiði) kom oftar fyrir í klínískum rannsóknum hjá börnum og unglingum sem fengu meðferð með öðrum þunglyndislyfjum en þeim sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.2).

Aldraðir einstaklingar

Engin áhrif af agómelatíni hjá sjúklingum ≥ 75 ára hafa verið staðfest og því eiga sjúklingar í þessum aldurshópi ekki að nota agómelatín (sjá einnig kafla 4.2 og 5.1).

Notkun hjá öldruðum einstaklingum með vitglöp

Valdoxan skal ekki nota við alvarlegum þunglyndistímabilum hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Valdoxan hjá þessum sjúklingum.

Geðhvarfasýki/Oflæti / ólmhugur

Gæta skal varúðar við notkun Valdoxan hjá sjúklingum með sögu um geðhvarfasýki, oflæti eða ólmhug og skal notkun hætt ef einkenni oflætis koma fram hjá sjúklingi (sjá kafla 4.8).

Sjálfsvíg/sjálfsvígshugsanir

Þunglyndi fylgir aukin hætta á sjálfsvígshugsunum, sjálfsskaða og sjálfsvígi (sjálfsvígstengd tilvik). Þessi hætta er fyrir hendi þar til umtalsverður bati á sér stað. Þar sem bati verður e.t.v. ekki á fyrstu vikum meðferðar eða lengur, þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingum þar til slíkur bati verður. Það er almenn klínísk reynsla að sjálfsvígshætta getur aukist á fyrstu stigum batans.

Vitað er að sjúklingar með sögu um sjálfsvígstengda hegðun og þeir sem hafa umtalsverðar sjálfsvígshugsanir áður en meðferð er hafin, eiga frekar á hættu að fá sjálfsvígshugsanir eða gera tilraunir til sjálfsvígs og ætti að fylgjast mjög náið með þeim meðan á meðferð stendur. Safngreining á

klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu á þunglyndislyfjum hjá fullorðnum sjúklingum með geðsjúkdóma sýndi fram á aukna hættu á sjálfsvígshegðun tengda þunglyndislyfjum samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum yngri en 25 ára.

Fylgjast skal náið með sjúklingum og sérstaklega þeim sem eru í verulegri áhættu, einkum í upphafi meðferðar og þegar skömmtum er breytt. Vekja ætti athygli sjúklinga (og umönnunaraðila sjúklinga) á nauðsyn þess að fylgjast með allri klínískri afturför, sjálfsvígshegðun eða hugsunum og óvenjulegum breytingum á hegðun og að leita læknis samstundis ef þessi einkenni koma fram.

Notkun ásamt CYP1A2 hemlum (sjá kafla 4.3 og 4.5)

Gæta skal varúðar við ávísun Valdoxan samhliða miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. própranólóli, enoxacíni) sem gæti leitt til aukinnar útsetningar agómelatíns.

Laktósaóþol

Valdoxan inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir sem hugsanlega hafa áhrif á agómelatín

Agómelatín er umbrotið aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450 1A2 (CYP1A2) (90%) og CYP2C9/19 (10%). Lyf sem hafa milliverkanir við þessi ísóensím gætu skert eða aukið aðgengi agómelatíns. Flúvoxamín, öflugur CYP1A2 og miðlungi öflugur CYP2C9 hemill hindrar greinilega umbrot agómelatíns sem veldur 60-faldri (á bilinu 12-412) aukningu á útsetningu agómelatíns.

Því má ekki nota Valdoxan samhliða öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. flúvoxamíni, cíprófloxacíni). Samhliða notkun agómelatíns og östrógena (miðlungi öflugugra CYP1A2 hemla) leiðir til þess að útsetning fyrir agómelatíni eykst margfalt. Þó að engin sérstök öryggisvísbending hafi komið fram hjá 800 sjúklingum sem fengu meðferð samhliða östrógen notkun, skal gæta varúðar við ávísun agómelatíns samhlða öðrum miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. própranólóli, enoxacíni) þar til meiri reynsla liggur fyrir (sjá kafla 4.4).

Rifampicín, sem örvar öll þrjú cýtókrómin sem eiga þátt í umbroti agómelatíns, getur dregið úr aðgengi agómelatíns.

Reykingar örva CYP1A2 og hafa sýnt að þær draga úr aðgengi agómelatíns, sérstaklega hjá stórreykingamönnum (≥ 15 sígarettur/dag) (sjá kafla 5.2).

Lyf sem hugsanlega verða fyrir áhrifum af agómelatíni

Agómelatín örvar ekki CYP450 ísóensím in vivo. Agómelatín hindrar hvorki CYP1A2 in vivo né önnur CYP450 in vitro. Agómelatín mun því ekki breyta útsetningu fyrir lyfjum sem eru umbrotin fyrir tilstilli CYP 450.

Lyf sem eru að verulegu leyti bundin próteinum í plasma

Agómelatín breytir ekki þéttni óbundinna lyfja sem eru að verulegu leyti próteinbundin í plasma og öfugt.

Önnur lyf

Engar vísbendingar um milliverkanir tengdar lyfjahvörfum eða lyfhrifum lyfja sem kann að vera ávísað samhliða Valdoxan komu fram hjá markhópnum í klínískum I. stigs rannsóknum: benzódíazepín, litíum, paroxetín, flúkónazól og teófyllín.

Áfengi

Samhliða notkun Valdoxan og áfengis er ekki ráðlögð.

Rafstuðsmeðferð

Engin reynsla er af samhliða notkun agómelatíns og raflostsmeðferðar. Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt neina krampavaldandi eiginleika (sjá kafla 5.3). Klínískar afleiðingar af raflostsmeðferð samhliða Valdoxan notkun eru því taldar ólíklegar.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun agómelatíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Til að gæta varúðar er æskilegt að forðast notkun Valdoxan á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort agómelatín/umbrotsefni þess eru skilin út í mjólk hjá mönnum. Tiltæk gögn um lyfhrif/eiturverkanir hjá dýrum hafa sýnt útskilnað agómelatíns eða umbrotsefna þess í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir nýbura/ungbörn. Taka þarf ákvörðun um hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hvort hætta eigi eða gera hlé á meðferð með Valdoxan að teknu tilliti til gagnsemi brjóstagjafar fyrir barnið og gagnsemi meðferðarinnar fyrir konuna.

Frjósemi

Rannsóknir á æxlun hjá rottum og kanínum sýndu engin áhrif af agómelatíni á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Þar sem svimi og svefnhöfgi eru algengar aukaverkanir ætti hins vegar að vara sjúklinga við hugsanlegum áhrifum á hæfni þeirra til að aka bifreið eða stjórna vélum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Fleiri en 8.000 þunglyndissjúklingar hafa fengið Valdoxan í klínískum rannsóknum. Aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungi alvarlegar og komu fram á fyrstu tveimur vikum meðferðar. Algengustu aukaverkanirnar voru höfuðverkur, ógleði og svimi.

Þessar aukaverkanir voru yfirleitt skammvinnar og leiddu almennt ekki til þess að meðferð var hætt.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér fyrir neðan eru taldar upp aukaverkanir sem komu fram í samanburðarrannsóknum við lyfleysu og samanburðarrannsóknum með samanburði við aðra virka meðferð.

Aukaverkanir eru skráðar hér á eftir með notkun eftirfarandi tíðniflokka: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tíðnin hefur ekki verið leiðrétt miðað við lyfleysu.

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Geðræn vandamál

Algengar

Kvíði

 

 

Óeðlilegir draumar*

 

Sjaldgæfar

Sjálfsvígshugsanir eða -hegðun (sjá kafla 4.4)

 

 

Æsingur og tengd einkenni* (svo sem

 

 

skapstyggð og eirðarleysi)

 

 

Árásarhneigð*

 

 

Martraðir*

 

 

Geðhæð/ólmhugur*.

 

 

Þessi einkenni geta líka stafað af

 

 

undirliggjandi sjúkdómi (sjá kafla 4.4).

 

 

Ringlun*

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Ofskynjanir*

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

Algengar

 

 

 

Sundl

 

 

Svefnhöfgi

 

 

Svefnleysi

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Mígreni

 

 

Náladofi

 

 

Fótaóeirð*

 

Mjög sjaldgæfar

Hvíldaróþol

Augu

Sjaldgæfar

Þokusýn

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Eyrnasuð*

Meltingarfæri

Algengar

Ógleði

 

 

Niðurgangur

 

 

Hægðatregða

 

 

Verkir í kvið

 

 

Uppköst*

Lifur og gall

Algengar

Hækkað ALAT og/eða ASAT (í klínískum

 

 

rannsóknum, hækkun > 3 sinnum eðlileg efri

 

 

mörk á ALAT og/eða ASAT kom fram hjá

 

 

1,2% sjúklinga á 25 mg af agómelatíni á dag

 

 

og 2,6% á 50 mg agómelatíni á dag

 

 

samanborið við 0,5% hjá sjúklingum á

 

 

lyfleysu.

 

Sjaldgæfar

Hækkaður gamma-glútamýltransferasi*

 

 

(GGT) (> 3 sinnum eðlileg efri mörk)

 

Mjög sjaldgæfar

Lifrarbólga

 

 

Hækkaður alkalískur fosfatasi* (>3 sinnum

 

 

eðlileg efri mörk)

 

 

Lifrarbilun*(1)

 

 

Gula*

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Ofsviti

 

 

Exem

 

 

Kláði *

 

 

Ofsakláði*

 

Mjög sjaldgæfar

Útbrot er líkjast roðaþoti

 

 

Bjúgur í andliti og ofsabjúgur*

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Bakverkir

Nýru og þvagfæri

Mjög sjaldgæfar

Þvagtregða*

Almennar aukaverkanir

Algengar

Þreyta

og aukaverkanir á

 

 

íkomustað

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar

Þyngdaraukning*

 

Sjaldgæfar

Þyngdartap*

* Tíðni áætluð út frá aukaverkanatilkynningum úr klínískum rannsóknum.

(1) Í örfáum óvenjulegum tilfellum var tilkynnt um dauða eða lifrarígræðslu hjá sjúklingum með lifrar áhættuþætti.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Takmörkuð reynsla er af ofskömmtun agómelatíns. Reynsla af agómelatíni í of stórum skömmtum hefur bent til að tilkynnt hafi verið um uppmagálsverki, svefndrunga, þreytu, æsing, kvíða, spennu, svima, bláma eða lasleika.

Einn einstaklingur sem tók 2450 mg af agómelatíni náði sér af sjálfsdáðum án óeðlilegra einkenna frá hjarta og æðakerfi eða annarra óeðlilegra líffræðilegra afleiðinga.

Meðferð

Engin sértæk mótefni eru þekkt gegn agómelatíni.

Meðferð ofskömmtunar felst í meðferð við klínískum einkennum og reglulegu eftirliti. Mælt er með eftirfylgni í sérhæfðu umhverfi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, önnur þunglyndislyf, ATC flokkur: N06AX22.

Verkunarháttur

Agómelatín er melatónínvirkur örvi (MT1 og MT2 viðtakar) og 5-HT2c hemill. Rannsóknir á tengingu benda til að agómelatín hafi engin áhrif á mónóamínupptöku og enga sækni í α, ß adrenvirka, histamínvirka, kólínvirka, dópamínvirka og benzódíazepín viðtaka.

Agómelatín endursamstillir dægursveiflu í dýralíkönum fyrir dægursveiflutruflanir. Agómelatín eykur losun noradrenalíns og dópamíns á sértækan hátt í framheilaberki og hefur engin áhrif á utanfrumuþéttni serótóníns.

Lyfhrif

Agómelatín hefur reynst hafa áhrif gegn þunglyndi í dýralíkönum fyrir þunglyndi (lært úrræðaleysispróf, örvæntingarpróf, langvinn væg streita) auk líkana með truflun á dægursveiflu og í líkönum tengdum streitu og kvíða.

Valdoxan hefur jákvæða fasaskiptaeiginleika hjá mönnum; það setur í gang svefnfasa, lækkun líkamshita og melatónínvirkni.

Klínísk verkun og öryggi

Verkun og öryggi Valdoxan gegn alvarlegum þunglyndislotum hafa verið rannsökuð í klínískri rannsóknaráætlun þar sem 7.900 sjúklingar hafa fengið meðferð með Valdoxan.

Tíu rannsóknir hafa verið gerðar með samanburði við lyfleysu til að kanna skammtímaverkun Valdoxan gegn alvarlegu þunglyndi hjá fullorðnum með föstum skammti og/eða stigvaxandi skammti. Við lok meðferðar (eftir 6 eða 8 vikur), kom fram marktæk verkun agómelatíns 25-50 mg í 6 af tíu skammtíma tvíblindu rannsóknunum með samanburði við lyfleysu. Aðalendapunktur var breyting í HAMD-17 gildum frá upphafi rannsóknar. Ekki kom fram munur á agómelatíni og lyfleysu í tveimur rannsóknum þar sem virka samanburðarlyfið, paroxetín eða flúoxetín sýndi næmi við prófun (assay sensitivity). Agómelatín var ekki borið beint saman við paroxetín og flúoxetín þar sem þessum samanburðarlyfjum var bætt við til að tryggja næmi við prófun í rannsókninni. Í tveimur öðrum rannsóknum var ekki mögulegt að draga neinar ályktanir vegna þess að ekki kom fram munur á lyfleysu og virku samanburðarlyfjunum, paroxetíni eða flúoxetíni. Hins vegar var ekki leyfilegt í þessum rannsóknum að auka upphafsskammt af hvorki agómelatíni, paroxetíni eða flúoxetíni jafnvel þó að svörunin væri ekki viðunandi.

Verkun kom einnig fram hjá sjúklingum með alvarlegra þunglyndi (grunngildi HAM-D ≥ 25) í öllum jákvæðum rannsóknum með samanburði við lyfleysu.

Svörunartíðni var tölfræðilega marktækt hærri fyrir Valdoxan samanborið við lyfleysu. Yfirburðir (2 rannsóknir) eða ekki síðri útkoma (4 rannsóknir) hefur komið fram í sex af sjö rannsóknum á verkun hjá ólíku þýði fullorðinna sjúklinga með þunglyndi í samanburði við SSRI/SNRI (sertralín, escitalópram, flúoxetín, venlafaxín eða duloxetín). Áhrif á þunglyndi voru metin með HAMD-17 gildum annaðhvort sem aðal- eða aukaendapunktur.

Sýnt var fram á áframhaldandi verkun gegn þunglyndi í rannsókn á vörnum gegn endurkomu einkenna. Sjúklingum sem svöruðu 8/10 vikna bráðameðferð í opinni rannsókn með Valdoxan

25-50 mg einu sinni á dag var slembiraðað til að taka annað hvort Valdoxan 25-50 mg einu sinni á dag eða lyfleysu í 6 mánuði til viðbótar. Valdoxan 25-50 mg einu sinni á dag reyndist hafa tölfræðilega marktæka yfirburði samanborið við lyfleysu (p=0,0001) við mælingu á megin niðurstöðu, að fyrirbyggja afturkomu þunglyndis, mælt í tíma að endurkomu. Tíðni afturkipps á 6 mánaða tvíblinda eftirfylgnitímabilinu var 22% fyrir Valdoxan og 47% fyrir lyfleysu.

Valdoxan breytir hvorki virkni að degi til né minni hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hjá þunglyndissjúklingum jók meðferð með Valdoxan 25 mg hægbylgjusvefn (slow wave sleep) án breytinga á magni REM svefns eða REM biðtíma. Valdoxan 25 mg stytti einnig tímann sem það tók að festa svefn og ná lægstu hjartsláttartíðni. Frá fyrstu viku meðferðar, komu fram verulegar framfarir við að ná svefni og á svefngæðum án klaufagangs að degi til samkvæmt mati sjúklinga.

Í sértækri rannsókn með samanburðarhópi á kynlífstruflunum í sjúkdómshléi hjá þunglyndissjúklingum, kom fram tilhneiging (ekki tölfræðilega marktæk) til minni tilkomu kynlífsvandamála með töku Valdoxan en eftir venlafaxín á kynlífsvirknikvarða (SEXFX) varðandi örvun og fullnægingu. Safngreining rannsóknanna með notkun ASEX kvarða (Arizona Sexual Experience Scale) sýndi að Valdoxan tengdist ekki kynlífstruflunum. Valdoxan skerti ekki kynlífsvirkni í samanburði við paroxetín hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Valdoxan hafði hlutlaus áhrif á hjartsláttartíðni og blóðþrýsting í klínískum rannsóknum.

Í rannsókn sem hönnuð var til að meta fráhvarfseinkenni samkvæmt DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) gátlistanum hjá sjúklingum með endurtekið þunglyndi, olli Valdoxan ekki fráhvarfseinkennum þegar meðferð var hætt skyndilega.

Valdoxan hefur ekki eiginleika er valda ávanabindingu samkvæmt mælingum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum á sértækum sjónrænum hliðstæðukvarða (specific visual analogue scale) eða ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) gátlistanum.

Í 8 vikna rannsókn á notkun 25-50 mg af agómelatíni á dag, með samanburði við lyfleysu, hjá öldruðum þunglyndissjúklingum (≥ 65 ára, N=222, þar af fékk 151 agómelatín) var sýnt fram á tölfræðilega marktækan mun sem nam 2,67 stigum á HAM-D heildarskori, sem var aðalmælibreytan. Greining á svörunartíðni var agómelatíni í hag. Enginn bati kom fram hjá mjög öldruðum sjúklingum (≥ 75 ára, N= 69, þar af fengu 48 agómelatín). Agómelatín þoldist sambærilega hjá öldruðum sjúklingum og hjá yngri fullorðnum einstaklingum.

Sértæk, stýrð 3 vikna rannsókn var gerð hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi sem höfðu ekki fengið bata með fyrri meðferð með paroxetíni (SSRI lyf) eða venlafaxíni (SNRI lyf). Þegar skipt var um meðferð frá þunglyndislyfjunum yfir á agómelatín komu fram meðferðarrofseinkenni eftir að meðferð með SSRI eða SNRI lyfi var hætt, hvort sem var eftir að fyrri meðferð var hætt skyndilega eða skammtar minnkaðir smám saman. Meðferðarrofseinkennin geta tengst því að ávinningur af agómelatín meðferð er lítill í upphafi.

Hlutfall sjúklinga með að minnsta kosti eitt meðferðarrofseinkenni einni viku eftir að SSRI/SNRI meðferð var hætt var lægra hjá hópnum sem hætti meðferð smám saman (skammtar fyrri meðferðar með SSRI/SNRI lyfjum minnkaðir og meðferð hætt á 2 vikum) heldur en hjá hópnum sem hætti meðferð á skemmri tíma (skammtar fyrri meðferðar með SSRI/SNRI lyfjum minnkaðir og meðferð hætt á 1 viku) og í hópnum sem hætti meðferð skyndilega: 56,1%, 62,6% og 79,8% hver hópur fyrir sig.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Valdoxan hjá einum eða fleiri undirhópum barna við alvarlegum þunglyndistímabilum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog og aðgengi

Agómelatín frásogast hratt og vel (≥ 80%) eftir inntöku. Heildaraðgengi er lítið (< 5% við ráðlagða skammta til inntöku) og einstaklingsbundinn breytileiki er verulegur. Aðgegni er meira hjá konum en körlum. Aðgengi eykst við töku getnaðarvarnarlyfja til inntöku og skerðist við reykingar. Hámarksþéttni í plasma næst innan 1 til 2 klst.

Útsetning fyrir agómelatíni við ráðlagða skammta eykst í hlutfalli við skammta. Við hærri skammta kemur fram mettun á áhrifum fyrstu umferðar um lifur.

Inntaka fæðu (venjuleg máltíð eða fiturík máltíð) breytir ekki aðgenginu eða frásogshraða. Breytileikinn eykst með fituríkri fæðu.

Dreifing

Dreifingarrúmmál við jafnvægi er um 35 l og próteinbinding í plasma er 95% óháð styrk og breytist ekki með aldri eða hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en óbundni hlutinn tvöfaldast hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Umbrot

Agómelatín er umbrotið hratt eftir inntöku aðallega fyrir tilstilli CYP1A2 í lifur; ísóensímin CYP2C9 og CYP2C19 taka einnig þátt en aðeins að litlu leyti.

Aðalumbrotsefnin, hýdroxýlerað og afmetýlerað agómelatín eru ekki virk og samtengjast hratt og skiljast út í þvagi.

Brotthvarf

Brotthvarf er hratt, meðal helmingunartími í plasma er á milli 1 og 2 klst. og úthreinsun er hröð (um 1100 ml/mín) og aðallega með umbrotum.

Útskilnaður er aðallega (80%) með þvagi og í formi umbrotsefna, heimtur óbreytts efnis með þvagi eru óverulegar.

Lyfjahvörf breytast ekki við endurtekna gjöf.

Skert nýrnastarfsemi

Engin breyting er skiptir máli hefur komið fram á lyfjahvörfum agómelatíns hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (n=8, stakur 25 mg skammtur), en gæta skal varúðar hjá sjúklingum með alvarlega eða miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi þar sem aðeins liggja fyrir takmörkuð klínísk gögn varðandi þessa sjúklinga (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Í sértækri rannsókn hjá sjúklingum með skorpulifur með langvinna væga (Child-Pugh tegund A) eða miðlungi mikla (Child-Pugh tegund B) skerðingu á lifrarstarfsemi, jókst útsetning fyrir agómelatíni 25 mg verulega (annars vegar 70 og hins vegar 140 falt) samanborið við sambærilega sjálfboðaliða (aldur, þyngd og reykingavenjur) sem ekki höfðu lifrarbilun (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4).

Aldraðir

Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) var sýnt fram á að við 25 mg skammt voru meðaltal AUC u.þ.b. 4 sinnum hærri og meðaltal Cmax u.þ.b. 13 sinnum hærri fyrir sjúklinga

≥ 75 ára en fyrir sjúklinga < 75 ára. Heildarfjöldi sjúklinga sem fengu 50 mg skammt var of lítill til að hægt væri að draga ályktanir af þeim niðurstöðum. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum sjúklingum.

Kynþættir

Engin gögn liggja fyrir varðandi áhrif kynþáttar á lyfjahvörf agómelatíns.

5.3Forklínískar upplýsingar

Sefandi áhrif komu fram hjá músum, rottum og öpum eftir staka og endurtekna lyfjagjöf í háum skömmtum.

Í nagdýrum kom fram greinileg örvun á CYP2B og miðlungi mikil örvun á CYP1A og CYP3A af 125 mg/kg/dag en hjá öpum var örvunin aftur á móti svolítil fyrir CYP2B og CYP3A við

375 mg/kg/dag. Engin eituráhrif á lifur komu fram hjá nagdýrum og öpum í rannsóknum á eituráhrifum við endurtekna skammta.

Agómelatín fer yfir fylgju og til fóstra hjá ungafullum rottum.

Rannsóknir á æxlun hjá rottum og kanínum sýndi engin áhrif agómelatíns á frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs og þroska fyrir og eftir fæðingu (pre og post natal).

Samkvæmt niðurstöðum úr safni hefðbundinna in vitro og in vivo rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni er ekki líklegt að agómelatín hafi stökkbreytandi- eða litningasundrandi áhrif.

Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum stuðlaði agómelatín að aukinni tíðni lifraræxla hjá rottum og músum í skammti sem var minnst 110 sinnum hærri en ráðlagði skammturinn. Lifraræxli eru líklegast tengd ensímörvun sem er bundin við nagdýr. Tíðni góðkynja kirtilbandvefshnúta (fibroadenomas) sem kom fram hjá rottum jókst við háa útsetningu (60 falda útsetningu við ráðlagða skammta) en er innan viðmiðunarmarka.

Við rannsóknir á lyfjafræðilegu öryggi komu ekki fram nein áhrif agómelatíns á hERG (human Ether à-go-go Related Gene) straum eða á boðspennu Purkinje frumna. Ekki komu fram krampaörvandi áhrif af völdum agómelatíns við skammta allt að 128 mg/kg hjá músum og rottum.

Agómelatín sýndi engin áhrif á hegðun, sjón eða æxlun hjá ungum dýrum. Væg minnkun í líkamsþyngd kom fram, sem var ekki skammtaháð, í tengslum við lyfjafræðilega eiginleika og minniháttar áhrif á æxlunarfæri karla án skerðingar á æxlunargetu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

-Laktósaeinhýdrat

-Maíssterkja

-Póvídón K 30

-Natríumsterkjuglýkólat tegund A

-Sterínsýra

-Magnesíumsterat

-Vatnsfrí kísilkvoða

Filmuhúð:

-Hýprómellósi

-Gult járnoxíð (E172)

-Glýceról

-Makrógól 6000

-Magnesíumsterat

-Títantvíoxíð (E171)

Prentblek inniheldur gljálakk, própýlenglýkol og indigótín (E132).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/PVC þynnur sem pakkað er í öskjur (dagatal).

Pakkningar innihalda 7, 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmuhúðaðar töflur. Pakkningar með 100 filmuhúðuð töflum fyrir sjúkrahús.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/499/001-008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. febrúar 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 13. nóvember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf