Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVelcade
ATC-kóðiL01XX32
Efnibortezomib
FramleiðandiJanssen-Cilag International NV

1.HEITI LYFS

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 1 mg af bortezomibi (sem mannitólbórester).

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn til inndælingar í bláæð 1 mg af bortezomibi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn, lausn.

Hvít til beinhvít kaka eða duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

VELCADE sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini eða dexametasoni er ætlað fullorðnum sjúklingum með versnandi mergæxli (multiple myeloma) sem hafa fengið a.m.k. eina fyrri meðferð og hafa þegar gengist undir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna eða ef hún hentar ekki.

VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem ekki hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni eða ásamt dexametasoni og thalidomíði er ætlað sem innleiðslumeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

VELCADE í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli þar sem ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna hentar ekki.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með VELCADE á að hefja undir eftirliti læknis með reynslu í meðferð krabbameinssjúklinga, hins vegar má heilbrigðisstarfsmaður með reynslu í notkun krabbameinslyfja gefa VELCADE. Blöndun VELCADE á að vera í höndum heilbrigðisstarfsmanns (sjá kafla 6.6).

Skömmtun við meðferð versnandi mergæxlis (sjúklingar sem hafa fengið a.m.k. eina meðferð áður)

Einlyfjameðferð

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags

meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Mælt er með því að sjúklingar fái 2 meðferðarlotur af VELCADE eftir að staðfesting á fullnaðarsvörun liggur fyrir. Einnig er mælt með því að sjúklingar, sem svara meðferð en ná ekki fullum bata, fái samtals 8 meðferðarlotur af VELCADE. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur og þegar einlyfjameðferð er hafin að nýju

Gera verður hlé á meðferð með VELCADE ef fram kemur einhver 3. stigs eiturverkun sem ekki varðar blóðmynd eða 4. stigs eiturverkun á blóðmynd, að undanskildum taugakvilla eins og fram kemur hér á eftir (sjá einnig kafla 4.4). Þegar einkenni eiturverkana eru horfin má hefja meðferð með VELCADE að nýju með 25% minni skammti (1,3 mg/m2 minnkuð í 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 minnkuð í 0,7 mg/m2). Hverfi eiturverkanir ekki eða ef þær koma aftur fram við minnsta skammt, verður að íhuga að hætta notkun VELCADE, nema ávinningur vegi augljóslega þyngra en áhættan.

Taugaverkir og/eða útlægur taugakvilli

Sjúklinga, sem fá taugaverk og/eða útlægan taugakvilla í tengslum við bortezomib, á að meðhöndla eins og fram kemur í töflu 1 (sjá kafla 4.4). Sjúklinga, sem fyrir eru með alvarlegan taugakvilla, má einungis meðhöndla með VELCADE eftir ítarlegt mat á áhættu gegn ávinningi.

Tafla 1:

Ráðlagðar* skammtabreytingar vegna taugakvilla í tengslum við bortezomib.

Alvarleiki taugakvilla

Skammtabreyting

1. stig (án einkenna; missir djúpsinaviðbragða

Engin

eða náladofi) án verks eða skerðingar á færni

 

1. stig með verk eða 2. stig (miðlungsmikil

Minnka VELCADE í 1,0 mg/m2

einkenni; sem takmarka almennar athafnir

eða

daglegs lífs)**

Breyta áætlun um meðferð með VELCADE í

 

 

1,3 mg/m2 einu sinni í viku

2. stig með verk eða 3. stig (veruleg einkenni;

Gera hlé á meðferð með VELCADE þar til

sem takmarka getu til athafna daglegs lífs sem

einkenni eiturverkana eru horfin. Þegar

lúta að sjálfsumönnun***)

eiturverkanir eru horfnar skal hefja meðferð með

 

 

VELCADE að nýju og minnka skammt í

 

 

0,7 mg/m2 einu sinni í viku

4. stig (lífshættulegar afleiðingar; brýn þörf á

Hætta notkun VELCADE

inngripi)

 

 

og/eða alvarlegur taugakvilli í ósjálfráða

 

taugakerfinu

 

*Byggt á skammtabreytingum í II. og III. stigs rannsóknum á mergæxli og reynslu eftir markaðssetningu lyfsins. Stigun byggð á NCI Common Toxicity Criteria CTCAE útgáfu 4.0.

**Almennar athafnir daglegs lífs: Átt er við getu til að matbúa, kaupa inn matvöru eða föt, nota síma, fara með peninga o.s.frv.

***Athafnir daglegs líf sem lúta að sjálfsumönnun: Átt er við getu til að baða, klæða og afklæða sig, matast, nota salerni, taka lyf og að viðkomandi sé ekki rúmfastur.

Samsett meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefið í bláæð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs tvisvar í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Pegýlerað liposomal doxorubicin er gefið sem 30 mg/m² á 4. degi í meðferðarlotu með VELCADE með 1 klst. innrennsli í bláæð á eftir inndælingu með VELCADE.

Gefa má allt að 8 lotur af þessari samsettu meðferð svo framarlega sem sjúkdómurinn hefur ekki versnað og sjúklingurinn þolir meðferðina. Sjúklingar sem ná fullkominni svörun geta haldið meðferð áfram í a.m.k. 2 lotur eftir fyrstu merki um fullkomna svörun, jafnvel þótt það krefjist meðferðar í meira en 8 lotur. Sjúklingar með parapróteingildi sem fara áfram lækkandi eftir 8 lotur geta einnig haldið áfram svo lengi sem þeir þola meðferðina og þeir halda áfram að svara henni.

Viðbótarupplýsingar um pegýlerað liposomal doxorubicin, sjá samantekt á eiginleikum viðkomandi lyfs.

Samsett meðferð með dexametasoni

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefið í bláæð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs tvisvar í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna

tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason 20 mg til inntöku er gefið á 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. og 12. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Sjúklingar sem ná svörun eða stöðugleika sjúkdóms eftir 4 lotur af samsettu meðferðinni geta haldið áfram sömu samsettu meðferðinni í að hámarki 4 lotur til viðbótar.

Viðbótarupplýsingar um dexametason, sjá samantekt á eiginleikum viðkomandi lyfs.

Skammtaaðlögun fyrir samsetta meðferð fyrir sjúklinga með versnandi mergæxli

Varðandi skammtaaðlögun fyrir VELCADE í samsettri meðferð skal fylgja leiðbeiningum um skammtaaðlögun fyrir einlyfjameðferð hér að ofan.

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ekki ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna

Samsett meðferð með melfalani og prednisóni

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð ásamt melfalani til inntöku og prednisóni til inntöku eins og sýnt er í töflu 2. Sex vikna tímabil er talið ein meðferðarlota. Í lotum 1-4 er VELCADE gefið tvisvar í viku á degi 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. Í lotum 5-9 er VELCADE gefið einu sinni í viku á degi 1, 8, 22 og 29. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Gefa skal bæði melfalan og prednisón til inntöku á degi 1, 2, 3 og 4 í fyrstu viku hverrar VELCADE meðferðarlotu.

Gefnar eru níu meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð.

Tafla 2:

Ráðlagðir skammtar af VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni

 

 

 

 

VELCADE tvisvar í viku (lotur 1-4)

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag-

--

--

Dag

Dag

Dag

Hvíld

Dag-

Dag-

Dag-

Dag-

Hvíld

(1,3 mg/m2)

ur 1

 

 

ur 4

ur 8

ur

 

ur 22

ur 25

ur 29

ur 32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

Dag-

Dag

Dag

Dag

--

--

Hvíld

--

--

--

--

Hvíld

P (60 mg/m2)

ur 1

ur 2

ur 3

ur 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE

einu sinni í viku (lotur 5-9)

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag-

--

--

--

Dagur 8

Hvíld

Dagur 22

Dagur 29

Hvíld

(1,3 mg/m2)

ur 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

Dag-

Dag

Dag

Dag

 

--

Hvíld

 

--

 

--

Hvíld

P (60 mg/m2)

ur 1

ur 2

ur 3

ur 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE, M = melfalan, P = prednisón

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur og þegar samsett meðferð með melfalani og prednisóni er hafin að nýju

Áður en byrjað er á nýrri meðferðarlotu:

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 70 x 109/l og heildarfjöldi daufkyrninga (absolute neutrophil count (ANC)) skal vera ≥ 1,0 x 109/l

Eiturverkanir, sem ekki tengjast blóði, skulu hafa gengið til baka niður á 1. stig eða að grunngildi

Tafla 3: Skammtabreytingar í eftirfylgjandi meðferðarlotum með VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni

Eiturverkanir

Skammtabreyting eða seinkun skammts

Eiturverkanir á blóðmynd í meðferðarlotu

 

 

Ef langvarandi 4. stigs daufkyrningafæð

Íhugið að minnka skammtinn af melfalani um

 

eða blóðflagnafæð eða blóðflagnafæð

25% í næstu meðferðarlotu

 

með blæðingum kemur fram í fyrri lotu

 

 

Ef blóðflagnafjöldi er ≤ 30 x 109/l eða

Sleppa skal meðferð með VELCADE

 

ANC ≤ 0,75 x 109/l á degi sem

 

 

VELCADE er gefið (öðrum en degi 1)

 

 

Ef nokkrum skömmtum af VELCADE er

Minnka skal skammtinn af VELCADE um eitt

 

sleppt í sömu meðferðarlotu

skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2 eða úr

 

(≥ 3 skammtar þegar gefa á tvo skammta á

1 mg/m2 í 0,7 mg/m2)

 

viku eða ≥ 2 skammtar þegar gefa á einn

 

 

skammt á viku)

 

 

 

≥ 3. stigs eiturverkanir sem ekki tengjast blóði

Fresta skal meðferð með VELCADE þar til

 

 

einkenni eiturverkana hafa gengið til baka niður

 

 

á 1. stig eða að grunngildi. Þá má hefja meðferð

 

 

með VELCADE að nýju með eins skammtabils

 

 

minnkun (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2 eða úr

 

 

1 mg/m2 í 0,7 mg/m2). Varðandi taugaverki

 

 

og/eða útlægan taugakvilla í tengslum við

 

 

VELCADE, skal stöðva og/eða breyta meðferð

 

 

með VELCADE eins og lýst er í töflu 1.

Frekari upplýsingar um melfalan og prednisón er að finna í samantekt á eiginleikum hvors lyfs fyrir sig (SPC).

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna (innleiðslumeðferð)

Samsett meðferð með dexametasoni

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags

meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason er gefið til inntöku í 40 mg skammti á 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. og 11. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Gefnar eru fjórar meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð.

Samsett meðferð með dexametasoni og thalidomíði

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 28 daga

meðferðarlotu. Þetta 4 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason er gefið til inntöku í 40 mg skammti á 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. og 11. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Thalidomíð er gefið til inntöku í 50 mg skammti daglega á 1.-14. degi og ef sá skammtur þolist er skammturinn aukinn í 100 mg á 15.-28. degi og síðan má auka skammtinn í 200 mg daglega frá 2. lotu (sjá töflu 4).

Gefnar eru fjórar meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð. Mælt er með því að sjúklingar sem svara að minnsta kosti að hluta til fái 2 lotur til viðbótar.

Tafla 4: Skömmtun VELCADE í samsettri meðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna

Vc+ Dx

 

 

Lotur 1 til 4

 

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

 

Dagur 8, 11

 

 

Hvíldartímabil

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

 

Dagur 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+ Dx+T

 

 

 

Lota 1

 

 

 

 

 

Vika

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

Dagur 8, 11

Hvíldartíma-

Hvíldartíma-

 

 

 

 

 

 

bil

 

 

bil

 

T 50 mg

Daglega

 

Daglega

-

 

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

Daglega

Daglega

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

Dagur 8, 9, 10, 11

-

-

 

 

 

Lotur 2 til 4b

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

Dagur 8, 11

Hvíldartíma-

Hvíldartíma-

 

 

 

 

 

bil

bil

 

T 200 mga

Daglega

 

Daglega

Daglega

Daglega

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

Dagur 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametason; T = thalidomíð

aThalidomíð skammtur er einungis aukinn í 100 mg frá 3. viku í lotu 1 ef 50 mg þolast og í 200 mg frá lotu 2 ef 100 mg þolast.

bSjúklingum sem svara að minnsta kosti að hluta til eftir 4 lotur má gefa allt að 6 lotur.

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem hentar ígræðsla

Varðandi skammtaaðlögun VELCADE skal fylgja leiðbeiningum um skammtaaðlögun fyrir einlyfjameðferð.

Þegar VELCADE er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum, skal auk þess íhuga viðeigandi skammtaminnkun þessara lyfja ef til eiturverkana kemur, í samræmi við ráðleggingar í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli (MCL)

Samsett meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð í ráðlögðum skammti

1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi og í kjölfarið er 10 daga hvíldartímabil á 12.-21. degi. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Mælt er með sex VELCADE meðferðarlotum, þó að gefa megi tvær viðbótar VELCADE meðferðarlotur hjá sjúklingum sem svara fyrst meðferð í meðferðarlotu 6. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Eftirfarandi lyf eru gefin með innrennsli í bláæð á 1. degi hverrar 3 vikna VELCADE meðferðarlotu: rituximab 375 mg/m2, cyclophosphamíð 750 mg/m2 og doxorubicin 50 mg/m2.

Prednisón er gefið til inntöku í 100 mg/m2 skammti á 1., 2., 3., 4. og 5. degi hverrar VELCADE meðferðarlotu.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli

Áður en byrjað er á nýrri meðferðarlotu:

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 100.000 frumur/μl og heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) skal vera ≥ 1.500 frumur/μl

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 75.000 frumur/μl hjá sjúklingum með beinmergsíferð eða bindingu í milta (splenic sequestration)

Blóðrauði ≥ 8 g/dl

Eiturverkanir, sem ekki tengjast blóði, skulu hafa gengið til baka niður á 1. stig eða að grunngildi.

Gera verður hlé á meðferð með VELCADE ef fram kemur einhver ≥ 3. stigs eiturverkun tengd VELCADE sem ekki varðar blóðmynd (taugakvillar undanskildir) eða ≥ 3. stigs eiturverkun á blóðmynd (sjá einnig kafla 4.4). Skammtaaðlögun sést í töflu 5 hér á eftir.

Gefa má hvítkornavaxtarþætti (granulocyte colony stimulating factors) við eiturverkun á blóðmynd í samræmi við gildandi venjur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með hvítkornavaxtarþáttum ef endurtekið þarf að fresta gjöf meðferðarlota. Íhuga skal gjöf blóðflagna sem meðferð við blóðflagnafæð þegar það er klínískt viðeigandi.

Tafla 5:

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað

 

 

möttulfrumu eitlaæxli

 

 

Eiturverkanir

Skammtabreyting eða seinkun skammts

Eiturverkanir á blóðmynd

 

 

 

≥ 3. stigs daufkyrningafæð með hita,

Fresta skal VELCADE meðferð í allt að 2 vikur

 

4. stigs daufkyrningafæð sem varir lengur

þar til sjúklingurinn hefur ANC ≥ 750 frumur/μl

 

en 7 daga, blóðflagnafjöldi

og blóðflagnafjölda ≥ 25.000 frumur/μl.

 

< 10.000 frumur/μl

 

Ef eiturverkanir hverfa ekki eftir að

 

 

 

 

VELCADE hefur verið frestað eins og

 

 

 

 

lýst er að ofan, skal hætta VELCADE

 

 

 

 

meðferð.

 

 

 

Ef eiturverkanir ganga til baka, þ.e.

 

 

 

 

sjúklingurinn hefur ANC ≥ 750 frumur/μl

 

 

 

 

og blóðflagnafjölda≥ 25.000 frumur/μl,

 

 

 

 

má hefja meðferð með VELCADE að

 

 

 

 

nýju með skammti sem er minnkaður um

 

 

 

 

eitt skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2

 

 

 

 

eða úr 1 mg/m2 í 0,7 mg/m2).

 

Ef blóðflagnafjöldi er < 25.000 frumur/μl

Sleppa skal meðferð með VELCADE

 

eða ANC < 750 frumur/μl á degi sem

 

 

 

VELCADE skammtur er gefinn (fyrir

 

 

 

utan 1. dag hverrar lotu)

 

 

≥ 3. stigs eiturverkanir sem ekki tengjast blóði

Fresta skal meðferð með VELCADE þar til

og eru taldar tengjast VELCADE

einkenni eiturverkana hafa gengið til baka niður

 

 

 

á 2. stig eða neðar. Þá má hefja meðferð með

 

 

 

VELCADE að nýju með skammti sem er

 

 

 

minnkaður um eitt skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í

 

 

 

1 mg/m2 eða úr 1 mg/m2 í 0,7 mg/m2). Varðandi

 

 

 

taugaverki og/eða útlægan taugakvilla í

 

 

 

tengslum við VELCADE, skal stöðva og/eða

 

 

 

breyta meðferð með VELCADE eins og lýst er í

 

 

 

töflu 1.

Þegar VELCADE er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum, skal auk þess íhuga viðeigandi skammtaminnkun þessara lyfja ef til eiturverkana kemur, í samræmi við ráðleggingar í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Engar vísbendingar eru um að aðlaga þurfi skammta hjá sjúklingum eldri en 65 ára með mergæxli eða möttulfrumu eitlaæxli.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á notkun VELCADE hjá öldruðum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Þess vegna er ekki hægt að veita neinar ráðleggingar um skammta hjá þessum sjúklingahópi.

Í rannsókn á sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli sem fengu VELCADE, voru 42,9% sjúklinga á aldrinum 65-74 ára og 10,4% sjúklinga voru ≥ 75 ára. Sjúklingar sem voru ≥ 75 ára þoldu verr báðar meðferðirnar, VcR-CAP sem og R-CHOP (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi og skal meðhöndla sjúklingana með ráðlögðum skömmtum. Hefja skal meðferð hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi með minni skammti af VELCADE, 0,7 mg/m2 í hverri inndælingu í fyrstu meðferðarlotunni, og í kjölfarið má íhuga að auka skammtinn í 1,0 mg/m2 eða minnka skammtinn í 0,5 mg/m2 eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina (sjá töflu 6 og kafla 4.4 og 5.2).

Tafla 6:

Ráðlagðar breytingar á upphafsskammti VELCADE hjá sjúklingum með skerta

 

 

lifrarstarfsemi

 

 

 

Alvarleiki

 

Bilirúbín gildi

SGOT (AST)

Breytingar á upphafsskammti

 

skerðingar á

 

gildi

 

 

lifrarstarfsemi*

 

 

 

 

Væg

 

≤ 1,0x ULN

> ULN

Engin

 

 

> 1,0x 1,5x ULN

Mælist

Engin

 

 

 

 

Í meðallagi

> 1,5x 3x ULN

Mælist

Minnka VELCADE í 0,7 mg/m2 í

 

mikil

 

 

 

fyrstu meðferðarlotunni. Íhuga skal að

 

Veruleg

> 3x ULN

Mælist

auka skammtinn í 1,0 mg/m2 eða

 

 

 

 

 

minnka skammtinn í 0,5 mg/m2 í

 

 

 

 

 

síðari meðferðarlotum miðað við

 

 

 

 

 

hvernig sjúklingur þolir lyfið.

 

Skammstafanir: SGOT = glútamín oxaloacetic transamínasi í sermi;

AST = aspartat amínótransferasi; ULN = efri mörk eðlilegra gilda (upper limit of the normal range).

*Byggt á flokkun NCI Organ Dysfunction Working Group á skerðingu á lifrarstarfsemi (væg, í meðallagi mikil, veruleg).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun [CrCl]

> 20 ml/mín./1,73 m2) koma ekki fram breytingar á lyfjahvörfum bortezomibs, og því er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá þessum sjúklingum. Ekki er þekkt hvort lyfjahvörf bortezomibs breytast hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi sem ekki eru í skilun (CrCl < 20 ml/mín./1,73 m2). Þar sem skilun getur lækkað þéttni bortezomibs skal gefa VELCADE eftir að skilun hefur farið fram (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun VELCADE hjá börnum yngri en 18 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Nýjustu upplýsingum sem liggja fyrir er lýst í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er eingöngu ætlað til notkunar í bláæð.

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætlað til notkunar í bláæð eða undir húð.

VELCADE má ekki nota með öðrum íkomuleiðum. Gjöf í mænuvökva hefur valdið dauða.

Gjöf með inndælingu í bláæð

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er einungis ætluð til notkunar í bláæð. Fullbúin lausnin er gefin með einni inndælingu í bláæð á 3-5 sekúndum um útlægan eða miðlægan æðalegg og síðan er skolað með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum skal fylgja leiðbeiningum um lyfjagjöf í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, fyrir bóri eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Bráð, dreifð lungnaíferð eða sjúkdómur í gollurshúsi.

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum skal einnig skoða frábendingar í samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir hin lyfin.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum verður að taka mið af samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir hin lyfin áður en meðferð með VELCADE er hafin. Þegar thalidomíð er notað þarf sérstaklega að huga að þungunarprófum og nauðsyn þess að koma í veg fyrir þungun (sjá kafla 4.6).

Gjöf í mænuvökva

Orðið hafa dauðsföll vegna þess að VELCADE var gefið af vangá í mænuvökva. VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er einungis ætluð til notkunar í bláæð en VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætluð til notkunar í bláæð eða undir húð. VELCADE má ekki gefa í mænuvökva.

Eiturverkanir á meltingarfæri

Eiturverkanir á meltingarfæri, þ.m.t. ógleði, niðurgangur, uppköst og hægðatregða, eru mjög algengar við meðferð með VELCADE. Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá garnastíflu (sjá kafla 4.8), því skal fylgjast náið með sjúklingum sem fá hægðatregðu.

Eiturverkanir á blóðmynd

Meðferð með VELCADE tengist mjög oft eiturverkunum á blóðmynd (blóðflagnafæð, daufkyrninga- fæð og blóðleysi). Ein algengasta eiturverkunin á blóðmynd í rannsóknum hjá sjúklingum með endurkomið mergæxli sem fengu meðferð með VELCADE og hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli sem fengu meðferð með VELCADE samhliða rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP) var skammvinn blóðflagnafæð. Blóðflagnafjöldi var í lágmarki á 11. degi hverrar meðferðarlotu með VELCADE og var almennt kominn upp í grunngildi í næstu lotu. Engin merki voru um að blóðflagnafæðin færi versnandi. Minnsti fjöldi blóðflagna mældist að meðaltali um 40% af grunngildi í rannsóknunum á mergæxli með stöku lyfi og 50% í rannsókninni á möttulfrumu eitlaæxli (MCL). Hjá sjúklingum með langt gengið mergæxli tengdist alvarleiki blóðflagnafæðar fjölda blóðflagna fyrir meðferð: Hvað varðar blóðflagnafjölda sem í upphafi með- ferðar var < 75.000/µl, voru 90% af 21 sjúklingi með fjölda ≤ 25.000/µl meðan á rannsókninni stóð, þar af 14% < 10.000/µl; af sjúklingum með blóðflagnafjölda sem í upphafi rannsóknar var

> 75.000/µl, voru hins vegar aðeins 14% af 309 sjúklingum með fjölda ≤ 25.000/µl meðan á rann- sókninni stóð.

Hjá sjúklingum með MCL (rannsókn LYM-3002) var tíðni ≥ 3. stigs blóðflagnafæðar hærri (56,7% samanborið við 5,8%) hjá VELCADE meðferðarhópnum (VcR-CAP) samanborið við meðferðarhópinn sem fékk ekki VELCADE (rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón [R-CHOP]). Heildartíðni blæðinga af öllum stigum var sambærileg hjá báðum meðferðarhópunum (6,3% hjá VcR-CAP hópnum og 5,0% hjá R-CHOP hópnum) og einnig tíðni

3. stigs blæðinga og hærri (VcR-CAP: 4 sjúklingar [1,7%]; R-CHOP: 3 sjúklingar [1,2%]). Í VcR-CAP hópnum voru 22,5% sjúklinga gefnar blóðflögur samanborið við 2,9% sjúklinga í R-CHOP hópnum.

Greint hefur verið frá blæðingum í meltingarvegi og heila í tengslum við meðferð með VELCADE. Því skal telja blóðflögur fyrir gjöf sérhvers skammts af VELCADE. Bíða skal með meðferð með VELCADE þegar fjöldi blóðflagna er < 25.000/µl eða í tilfellum þar sem fjöldi blóðflagna er

≤ 30.000/µl ef lyfið er gefið samhliða melfalani og prednisóni (sjá kafla 4.2). Meta skal vandlega mögulegan ávinning meðferðar gegn áhættu, sérstaklega ef um er að ræða í meðallagi alvarlega til alvarlega blóðflagnafæð og áhættuþætti fyrir blæðingu.

Heildarblóðkornatalningu, ásamt deilitalningu og að meðtalinni talningu á blóðflögum, skal framkvæma oft meðan á meðferð með VELCADE stendur. Íhuga skal gjöf blóðflagna þegar það er klínískt viðeigandi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með MCL kom fram skammvinn daufkyrningafæð sem gekk til baka milli lota, en engin merki voru um uppsafnaða daufkyrningafæð. Daufkyrningar voru fæstir á 11. degi hverrar meðferðarlotu með VELCADE og voru almennt komnir upp í grunngildi við næstu lotu. Í rannsókn LYM-3002 fengu 78% sjúklinga í VcR-CAP hópnum stuðning með vaxtarþáttum og 61% sjúklinga í R-CHOP hópnum. Þar sem sjúklingar með daufkyrningafæð eru í meiri hættu á að fá sýkingar skal

fylgjast með þeim m.t.t. einkenna um sýkingu og meðhöndla tafarlaust. Gefa má hvítkornavaxtarþætti við eiturverkunum á blóðmynd í samræmi við gildandi venjur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með hvítkornavaxtarþáttum ef endurtekið þarf að fresta gjöf meðferðarlota (sjá kafla 4.2).

Endurvirkjun herpes zoster veiru

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með VELCADE.

Í III. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli var heildartíðni endurvirkjunar herpes zoster hærri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með VELCADE + melfalan + prednisón samanborið við melfalan + prednisón (14% miðað við 4%, talið í sömu röð). Hjá sjúklingum með MCL (rannsókn LYM-3002) var tíðni herpes zoster sýkinga 6,7% í VcR-CAP hópnum og 1,2% í R-CHOP hópnum (sjá kafla 4.8).

Lifrarbólgu B veirusýking og endurvirkjun veirunnar

Þegar rituximab er notað í samsettri meðferð með VELCADE verður alltaf að skima fyrir lifrarbólgu B veiru hjá sjúklingum sem eru í hættu á lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð hefst. Fylgjast verður náið með lifrarbólgu B smitberum og sjúklingum með sögu um lifrarbólgu B m.t.t. klínískra og mælanlegra einkenna virkrar lifrarbólgu B veirusýkingar á meðan samsettri meðferð með rituximabi og VELCADE stendur, og eftir að meðferð lýkur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum. Frekari upplýsingar má finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rituximab.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML))

Hjá sjúklingum á meðferð með VELCADE hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum John Cunningham veirusýkingar af óþekktum orsökum, sem leiddi til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu og dauða. Sjúklingarnir sem greindust með ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu höfðu verið eða voru á ónæmisbælandi meðferð. Flest tilvik ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu greindust innan

12 mánaða frá fyrsta skammti VELCADE. Fylgjast skal með sjúklingum með reglubundnu millibili með tilliti til nýrra eða vernsandi einkenna frá taugakerfi sem gætu bent til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu sem hluta af mismunagreiningu kvilla í miðtaugakerfi. Ef grunur er um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu skal vísa sjúklingum til sérfræðings í meðferð ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu og grípa til viðeigandi úrræða til greiningar ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu. Hættið meðferð með VELCADE ef ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga greinist.

Útlægur taugakvilli

Mjög algengt er að meðferð með VELCADE tengist útlægum taugakvilla sem er einkum í skyn- taugum. Hins vegar hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum hreyfitaugakvilla með eða án útlægs skyntaugakvilla. Tíðni útlægs taugakvilla eykst snemma í meðferðinni og hefur reynst ná hámarki í 5. meðferðarlotu.

Mælt er með að vandlega sé fylgst með sjúklingum varðandi einkenni um taugakvilla, t.d. sviða- tilfinningu, aukið húðskyn, skert húðskyn, náladofa, óþægindum, taugaverk eða máttleysi.

Leggja skal taugafræðilegt mat á sjúklinga sem fá úttaugakvilla í fyrsta sinn eða versnandi úttauga- kvilla og vera má að breyta þurfi skammti eða meðferðaráætlun VELCADE (sjá kafla 4.2). Taugakvilli hefur verið meðhöndlaður með stuðningsmeðferð og öðrum meðferðum.

Hafa skal í huga að fylgjast snemma og reglulega með einkennum meðferðartengds taugakvilla með taugafræðilegu mati hjá sjúklingum sem fá VELCADE samhliða lyfjum sem vitað er að tengjast taugakvilla (t.d. thalidomíði) og íhuga skal viðeigandi skammtaminnkun eða stöðvun meðferðar.

Auk útlægs taugakvilla getur taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu valdið aukaverkunum, t.d. stöðu- bundnum lágþrýstingi og alvarlegri hægðatregðu með garnastíflu. Upplýsingar um taugakvilla í ósjálfráða taugakerfinu og hvaða áhrif hann hefur með tilliti til þessara aukaverkana eru takmarkaðar.

Flog

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá flogum hjá sjúklingum sem ekki hafa sögu um flog eða flogaveiki. Sérstakrar varúðar þarf að gæta þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með einhverja áhættuþætti floga.

Lágþrýstingur

Algengt er að meðferð með VELCADE tengist réttstöðu-/stöðubundum lágþrýstingi. Flestar auka- verkanir eru vægar til í meðallagi alvarlegar og koma fram allan meðferðartímann. Sjúklingar, sem fengu réttstöðubundinn lágþrýsting meðan á meðferð með VELCADE (gefið með inndælingu í bláæð) stóð, höfðu engin merki um réttstöðubundinn lágþrýsting fyrir meðferð með VELCADE. Flestir sjúklingar þurftu meðferð við réttstöðubundna lágþrýstingnum. Lítill hluti sjúklinga með réttstöðubundinn lágþrýsting fann fyrir aðsvifum. Réttstöðu-/stöðubundinn lágþrýstingur kom ekki fram í beinu framhaldi af VELCADE innrennsli. Ekki er þekkt hvað liggur að baki þessari aukaverkun þótt einn þátturinn geti verið vegna taugakvilla í ósjálfráða taugakerfinu. Kvilli í ósjálfráða taugakerfinu getur tengst bortezomibi eða að bortezomib getur gert undirliggjandi ástand verra, svo sem sykursýkis- eða mýlildistaugakvilla. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með sögu um yfirlið sem fá lyf sem vitað er að tengjast lágþrýstingi eða sem eru með vessaþurrð vegna endurtekins niðurgangs eða uppkasta. Meðhöndlun réttstöðu-/stöðubundins lágþrýstings getur falið í sér breytingar á skömmtum blóðþrýstingslyfja, vökvagjöf eða gjöf saltstera og/eða adrenvirkra lyfja. Leiðbeina á sjúklingum um að leita læknis ef þeir finna fyrir einkennum á borð við sundl, vægan svima eða yfirlið.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)) Greint hefur verið frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni hjá sjúklingum sem fá VELCADE. Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni er ástand með einkennum frá taugakerfi sem er mjög sjaldgæft, oft afturkræft og þróast hratt. Því geta fylgt flog, háþrýstingur, höfuðverkur, svefnhöfgi, rugl, blinda og fleiri truflanir á sjón og í taugakerfi. Myndgreining af heila, einkum segulómun (MRI), er notuð til að staðfesta greininguna. Stöðva skal notkun VELCADE hjá sjúklingum sem fá afturkræft aftara heilakvillaheilkenni.

Hjartabilun

Greint hefur verið frá bráðri hjartabilun eða versnun hennar og/eða nýjum tilvikum minnkaðs útfallsbrots vinstri slegils hjá sjúklingum meðan á meðferð með bortezomibi stóð. Vökvasöfnun getur aukið líkur á einkennum hjartabilunar. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem eru með hjartasjúkdóm eða áhættuþætti hjartasjúkdóma.

Rannsóknir á hjartalínuriti

Komið hafa fram einstaka tilvik lengingar QT-bils í klínískum rannsóknum en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband.

Lungnakvillar

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum bráðrar, dreifðrar lungnaíferðar af óþekktum orsökum, t.d. lungnabólgu, millivefslungnabólgu, lungnaíferð og brátt andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome [ARDS]) hjá sjúklingum í meðferð með VELCADE (sjá kafla 4.8). Sum þessara tilvika hafa reynst banvæn. Mælt er með að röntgenmynd af brjósti sé tekin fyrir meðferð til að nota sem grunnviðmið fyrir hugsanlegar breytingar sem verða á lungum eftir meðferð.

Komi fram ný einkenni eða versnun einkenna lungnasjúkdóms (t.d. hósti, mæði) skal tafarlaust fara fram sjúkdómsgreining og sjúklingarnir meðhöndlaðir í samræmi við hana. Meta skal ávinning og áhættu áður en meðferð með VELCADE er haldið áfram.

Í klínískri rannsókn dóu tveir sjúklingar (af tveimur) úr bráðu andnauðarheilkenni snemma í meðferð þar sem þeir fengu háskammta cytarabin (2 g/m² á sólarhring), sem gefið var með samfelldu innrennsli á 24 klst. samhliða daunorubicini og VELCADE, við endurkomnu bráðu kyrningahvítblæði, og rannsókninni var hætt. Því er ekki mælt með þessari tilteknu skömmtun samhliða háskammta cytarabini (2 g/m² á sólarhring) sem gefið er með samfelldu innrennsli á 24 klst.

Skert nýrnastarfsemi

Fylgikvillar í nýrum eru tíðir hjá sjúklingum með mergæxli. Fylgjast skal náið með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Bortezomib er umbrotið af lifrarensímum. Útsetning fyrir bortezomibi eykst hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi. Meðhöndla skal þessa sjúklinga með minni skömmtum af VELCADE og fylgjast vel með eiturverkunum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Áhrif á lifur

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum lifrarbilunar hjá sjúklingum sem fengu VELCADE samhliða öðrum lyfjum og voru með undirliggjandi alvarlega sjúkdóma. Aðrar aukaverkanir á lifur, sem greint hefur verið frá, eru aukning á lifrarensímum, gallrauðadreyri og lifrarbólga. Slíkar breytingar gætu gengið til baka þegar notkun bortezomibs er hætt (sjá kafla 4.8).

Æxlislýsuheilkenni

Vegna þess að bortezomib er frumudrepandi lyf og getur drepið illkynja plasmafrumur og möttulfrumu eitlaæxlisfrumur hratt, geta fylgikvillar æxlislýsuheilkennis komið fram. Sjúklingar, sem eiga á hættu að fá æxlislýsuheilkenni, eru þeir sem eru með mikla æxlisbyrði fyrir meðferð. Fylgjast þarf vel með þessum sjúklingum og gera viðeigandi ráðstafanir.

Lyf sem notuð eru samhliða

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá bortezomib ásamt öflugum CYP3A4-hemlum. Gæta skal varúðar þegar bortezomib er gefið ásamt hvarfefnum CYP3A4 eða CYP2C19 (sjá kafla 4.5).

Staðfesta skal eðlilega lifrarstarfsemi og gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá blóðsykurslækkandi lyf til inntöku (sjá kafla 4.5).

Möguleg viðbrögð fyrir tilstilli ónæmisfléttna

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum viðbragða sem mögulega voru vegna ónæmisfléttna, t.d. viðbrögðum sem líkjast sermissótt, fjölliðagigt með útbrotum og gauklabólgu með frumufjölgun. Ef alvarleg viðbrögð koma fram skal hætta notkun bortezomibs.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

In vitro rannsóknir benda til þess að bortezomib sé vægur hemill cýtókróm P450 (CYP) ísóensímanna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Á grundvelli þess hve CYP2D6 hefur lítil áhrif (7%) á umbrot bortezomibs er ekki búist við að svipgerð CYP2D6 með lítil umbrot hafi áhrif á heildardreifingu og -brotthvarf (disposition) bortezomibs.

Írannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif ketoconazols, öflugs CYP3A4-hemils, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var sýnt fram á 35% meðalaukningu á AUC

fyrir bortezomib (CI90% [1,032 til 1,772]), byggt á gögnum um 12 sjúklinga. Því skal fylgjast vandlega með sjúklingum sem fá bortezomib ásamt öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketaconazol, ritonavir).

Írannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif omeprazols, öflugs CYP2C19-hemils, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var ekki sýnt fram á marktæk áhrif á lyfjahvörf bortezomibs, byggt á gögnum um 17 sjúklinga.

Írannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif rifampicins, öflugs CYP3A4-örva, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var sýnt fram á 45% meðallækkun á AUC fyrir bortezomib, byggt á gögnum um 6 sjúklinga. Því er ekki ráðlagt að nota bortezomib samhliða öflugum CYP3A4-örvum (t.d. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)) þar sem verkunin getur minnkað.

Ísömu rannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif dexametasons, vægari CYP3A4-örva, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var ekki sýnt fram á marktæk áhrif á lyfjahvörf bortezomibs, byggt á gögnum um 7 sjúklinga.

Írannsókn á lyfjamilliverkunum, sem er byggð á gögnum um 21 sjúkling, þar sem áhrif melfalans- prednisóns á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð) voru metin, var sýnt fram á 17% hækkun á meðaltali AUC fyrir bortezomib. Þessar upplýsingar eru ekki taldar skipta máli klínískt.

Meðan á klínískum rannsóknum stóð var tilkynnt um sjaldgæf tilvik blóðsykurslækkunar og algeng tilvik blóðsykurshækkunar hjá sykursýkissjúklingum sem fengu blóðsykurslækkandi lyf til inntöku. Sjúklingar á sykursýkislyfjum til inntöku, sem fá meðferð með VELCADE, geta þurft náið eftirlit með blóðsykursgildum og skammtastillingu sykursýkislyfja.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Karlar og konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir að henni lýkur.

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um bortezomib varðandi útsetningu á meðgöngu. Vansköpunaráhrif bortezomibs hafa ekki verið rannsökuð að fullu.

Í rannsóknum, sem ekki voru klínískar, hafði bortezomib engin áhrif á þroska fósturvísa/fóstra í rottum og kanínum við stærstu skammta sem móðirin þoldi. Dýrarannsóknir til að ganga úr skugga um áhrif bortezomibs í fæðingu og á þroska eftir fæðingu voru ekki gerðar (sjá kafla 5.3). Ekki má nota VELCADE á meðgöngu nema meðferð með VELCADE sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar.

Ef VELCADE er notað á meðgöngu eða ef kona verður þunguð meðan hún fær lyfið, skal gera henni kunnugt um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Thalidomíð er þekkt vansköpunarvaldandi virkt efni hjá mönnum sem veldur alvarlegum lífshættulegum fæðingargöllum. Ekki má nota thalidomíð á meðgöngu eða handa konum sem geta orðið þungaðar nema öll skilyrði áætlunarinnar um að koma í veg fyrir þungun („thalidomide pregnancy prevention“) séu uppfyllt. Sjúklingar sem fá VELCADE samhliða thalidomíði eiga að fylgja áætluninni fyrir thalidomíð til að koma í veg fyrir þungun. Vísað er í frekari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir thalidomíð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort bortezomib skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum af völdum VELCADE hjá brjóstmylkingum skal hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með VELCADE stendur.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á frjósemi með VELCADE (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VELCADE getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. VELCADE getur tengst þreytu, mjög algengt; sundli, algengt; yfirliði, sjaldgæft; og réttstöðu-/stöðubundum lágþrýstingi eða þokusýn, algengt. Því verða sjúklingar að sýna aðgæslu við akstur og stjórnun véla og skal ráðleggja þeim að aka ekki eða stjórna vélum ef þeir finna fyrir þessum einkennum (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Alvarlegar sjaldgæfar aukaverkanir, sem greint hefur verið frá við notkun VELCADE, eru m.a. hjartabilun, æxlislýsuheilkenni, lungnaháþrýstingur, afturkræft aftara heilakvillaheilkenni, bráð dreifð lungnaíferð og í mjög sjaldgæfum tilvikum taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu.

Algengustu aukaverkanirnar, sem greint hefur verið frá við notkun VELCADE, eru ógleði, niðurgangur, hægðatregða, uppköst, þreyta, sótthiti, blóðflagnafæð, blóðleysi, daufkyrningafæð, útlægur taugakvilli (þ.á m. skyntaugakvilli), höfuðverkur, náladofi, minni matarlyst, mæði, útbrot, ristill og vöðvaverkir.

Samantekt á aukaverkunum í töflu

Mergæxli

Rannsakendur töldu eftirtaldar aukaverkanir í töflu 7 hafa a.m.k. hugsanleg eða líkleg orsakatengsl við VELCADE. Þessar aukaverkanir eru byggðar á samantekt upplýsinga um 5.476 sjúklinga, en af þeim voru 3.996 sjúklingar meðhöndlaðir með VELCADE 1,3 mg/m2, og eru þær taldar upp í töflu 7.

Í heildina var VELCADE notað til meðferðar við mergæxli hjá 3.974 sjúklingum.

Aukaverkanir eru taldar upp hér að aftan og flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniskilgreiningar: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Notuð var útgáfa 14.1 af MedDRA við gerð töflu 7.

Einnig eru meðtaldar aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins.

Tafla 7: Aukaverkanir hjá sjúklingum með mergæxli sem meðhöndlaðir voru með VELCADE sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum

Algengar

Ristill (þ.m.t. útbreiddur og í augum), lungnabólga*, herpes

sýkla og sníkjudýra

 

simplex*, sveppasýking*

 

Sjaldgæfar

Sýking*, bakteríusýkingar*, veirusýkingar*, sýklasótt (þ.m.t.

 

 

sýklasóttarlost)*, berkjulungnabólga, herpes veirusýking*,

 

 

heilahimnu- og heilabólga vegna herpes veirusýkingar#, bakteríur í

 

 

blóði (þ.m.t. stafýlókokkar), vogrís (hordeolum), inflúensa,

 

 

húðnetjubólga, sýking sem tengist búnaði, sýking í húð*, sýking í

 

 

eyra*, stafýlókokkasýking, sýking í tönn*

 

Mjög

Heilahimnubólga (þ.m.t. vegna bakteríusýkingar), Epstein-Barr

 

sjaldgæfar

veirusýking, kynfæraáblástur, eitlubólga (tonsillitis), stikilbólga

 

 

(mastoiditis), þreytuheilkenni eftir veirusýkingu

Æxli góðkynja og

Mjög

Illkynja æxli, plasmafrumuhvítblæði (leukaemia plasmacytic),

illkynja (einnig

sjaldgæfar

nýrnafrumukrabbamein, fyrirferð, húð-eitilvefjaæxli (mycosis

blöðrur og separ)

 

fungoides), góðkynja æxli*

Blóð og eitlar

Mjög

Blóðflagnafæð*, daufkyrningafæð*, blóðleysi*

 

algengar

 

 

Algengar

Hvítfrumnafæð*, eitilfrumnafæð*

 

Sjaldgæfar

Blóðfrumnafæð*, daufkyrningafæð með hita, blóðstorkukvilli*,

 

 

hvítfrumnafjölgun*, eitlakvilli, rauðalosblóðleysi#

 

Mjög

Dreifð blóðstorknun (disseminated intravascular coagulation),

 

sjaldgæfar

blóðflagnafjölgun*, heilkenni ofseigju (hyperviscosity syndrome),

 

 

blóðflagnakvilli sem ekki er nánara skilgreindur, blóðflagnafæðar-

 

 

purpuri, röskun á blóðmynd sem ekki er nánara skilgreind,

 

 

blæðingarhneigð, íferð eitilfrumna

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmisbjúgur#, ofnæmi*

 

Mjög

Ofnæmislost, mýlildi, teg. III viðbrögð vegna ónæmisfléttna (type

 

sjaldgæfar

III immune complex mediated reaction)

Innkirtlar

Sjaldgæfar

Cushing's heilkenni*, ofvirkni skjaldkirtils*, óviðeigandi seyting

 

 

þvagstemmuvaka

 

Mjög

Vanvirkni skjaldkirtils

 

sjaldgæfar

 

Efnaskipti og

Mjög

Minnkuð matarlyst

næring

algengar

 

 

Algengar

Vökvaskortur, blóðkalíumlækkun*, blóðnatríumlækkun*, óeðlileg

 

 

blóðsykursgildi*, blóðkalsíumlækkun*, ensím óeðlileg*

 

Sjaldgæfar

Æxlislýsuheilkenni, vanþrif*, blóðmagnesíumlækkun*,

 

 

blóðfosfatlækkun*, blóðkalíumhækkun*, blóðkalsíumhækkun*,

 

 

blóðnatríumhækkun*, óeðlileg gildi þvagsýru*, sykursýki*,

 

 

vökvasöfnun

 

Mjög

Blóðmagnesíumhækkun*, blóðsýring, blóðsaltaójafnvægi*,

 

sjaldgæfar

vökvaóhóf, blóðklóríðlækkun*, blóðþurrð, blóðklóríðhækkun*,

 

 

blóðfosfathækkun*, efnaskiptaröskun, allsherjar B vítamínskortur,

 

 

B12 vítamínskortur, þvagsýrugigt, aukin matarlyst, óþol fyrir

 

 

alkóhóli

Geðræn vandamál

Algengar

Lyndisraskanir og -truflanir*, kvíðaröskun*, svefnraskanir og

 

 

-truflanir*

 

Sjaldgæfar

Geðsjúkdómur*, ofskynjun*, geðrof*, ringlun*, eirðarleysi

 

Mjög

Sjálfsvígshugleiðingar*, aðlögunarröskun, óráð, minnkuð kynhvöt

 

sjaldgæfar

 

Taugakerfi

Mjög

Taugakvillar*, útlægur skyntaugakvilli, tilfinningartruflun

 

algengar

(dysaesthesia)*, taugaverkur*

 

Algengar

Hreyfitaugakvilli*, meðvitundarmissir (þ.m.t. aðsvif), sundl*,

 

 

bragðskynstruflun*, svefnhöfgi, höfuðverkur*

 

Sjaldgæfar

Skjálfti, útlægur skynhreyfitaugakvilli, hreyfingatregða*, truflun á

 

 

samhæfingar- og jafnvægistjórn litla heila*, minnisleysi (ekki

 

 

vitglöp)*, heilakvilli*, afturkræft aftara heilakvillaheilkenni#,

 

 

eiturverkun á taugar, krampasjúkdómar*, verkur eftir ristil,

 

 

taltruflun*, fótaóeirð, mígreni, settaugarbólga, truflun á athygli,

 

 

óeðlileg viðbrögð*, truflun á lyktarskyni

 

Mjög

Heilablæðing*, innankúpublæðing (þ.m.t. innanskúmsblæðing)*,

 

sjaldgæfar

heilabjúgur, skammvinn blóðþurrðarköst, dá, ójafnvægi í

 

 

ósjálfráða taugakerfinu, taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu,

 

 

heilalömun (Cranial palsy)*, lömun*,lömunarsnertur*,

 

 

yfirliðstilfinning, heilastofnsheilkenni, truflanir á blóðflæði til

 

 

heila, taugarótarskemmd, skynhreyfiofvirkni, þrýstingur á mænu

 

 

(spinal cord compression), vitsmunaröskun sem ekki er skilgreind

 

 

nánar, hreyfitruflun, kvilli í taugakerfi sem ekki er skilgreindur

 

 

nánar, taugarótarbólga (radiculitis), slef, minnkuð vöðvaspenna

Augu

Algengar

Augnbólga*, óeðlileg sjón*, tárubólga*

 

Sjaldgæfar

Augnblæðing*, sýking í augnloki*, augnbólga*, tvísýni,

 

 

augnþurrkur*, erting í auga*, augnverkur, aukin táramyndun,

 

 

útferð úr auga

 

Mjög

Sár á glæru*, útstæð augu (exophthalmos), sjónhimnubólga,

 

sjaldgæfar

sjónsviðseyða, augnkvilli (þ.m.t. í augnloki) sem er ekki nánara

 

 

skilgreindur, áunnin tárakirtilsbólga, ljósfælni, sjúklingur sé

 

 

ljósblossa (photopsia), sjóntaugarkvilli#, mismunandi stig

 

 

sjónskerðingar (allt að blindu)*

Eyru og

Algengar

Svimi*

völundarhús

Sjaldgæfar

Hljóðkvöl (þ.m.t. eyrnasuð)*, heyrnarskerðing (allt að og þ.m.t.

 

 

heyrnarleysi), óþægindi í eyra*

 

Mjög

Eyrnablæðing, andartaugarbólga (vestibular neuronitis),

 

sjaldgæfar

eyrnakvilli sem er ekki nánara skilgreindur

Hjarta

 

 

 

Sjaldgæfar

Gollurshússþrenging#, hjarta- og öndunarstopp*, hjartatif (þ.m.t.

 

 

gáttatif), hjartabilun (þ.m.t. vinstri og hægri slegilsbilun)*,

 

 

hjartsláttaróregla*, hraðsláttur*, hjartsláttarónot, hjartaöng,

 

 

gollurshússbólga (þ.m.t. gollurshússvökvi)*, hjartavöðvakvilli*,

 

 

vanstarfsemi slegils*, hægsláttur

 

Mjög

Gáttaflökt, hjartadrep*, gátta-slegla rof*, hjarta- og æðasjúkdómur

 

sjaldgæfar

(þ.m.t. hjartalost), Torsade de pointes, hvikul hjartaöng,

 

 

hjartalokukvillar*, kransæðabilun, sínusstöðvun (sinus arrest)

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur*, stöðubundinn lágþrýstingur, háþrýstingur*

 

Sjaldgæfar

Heilaslag#, djúpbláæðasegi*, blæðing*, segabláæðabólga (þ.m.t.

 

 

yfirborðsbláæðabólga), blóðrásarbilun (þ.m.t. lost vegna minnkaðs

 

 

blóðmagns), bláæðarbólga, andlitsroði*, margúll (þ.m.t. við

 

 

nýra)*, lélegt blóðflæði í útlimum*, æðabólga, blóðsókn (þ.m.t.

 

 

blóðsókn í auga (ocular hyperaemia))*

 

Mjög

Útlægt segarek, sogæðabjúgur, fölvi, roði og verkir í útlimum

 

sjaldgæfar

(erythromelalgia), æðavíkkun, mislitun sem tengist bláæðum, skert

 

 

blóðflæði í bláæðum

Öndunarfæri,

Algengar

Mæði*, blóðnasir, sýking í efri/neðri öndunarvegi*, hósti*

brjósthol og

Sjaldgæfar

Lungnasegarek, fleiðruvökvi, lungnabjúgur (þ.m.t. bráður),

miðmæti

 

blæðing í lungnablöðrum#, berkjukrampi, langvinn lungnateppa*,

 

 

súrefnisskortur í blóði*, teppa í öndunarvegi*, súrefnisskortur,

 

 

brjósthimnubólga*, hiksti, nefrennsli, raddtruflun, hvæsandi öndun

 

Mjög

Öndunarbilun, heilkenni bráðrar andnauðar, öndunarstopp,

 

sjaldgæfar

loftbrjóst, samfall á lunga, lungnaháþrýstingur, blóðhósti, oföndun,

 

 

leguandköf, lungnabólga, öndunarlýting (respiratory alkalosis),

 

 

hröð öndun, bandvefsmyndun í lungum, berkjukvillar*,

 

 

koltvísýringslækkun*, millivefslungnasjúkdómur, íferð í lunga,

 

 

herpingur í koki, þurrkur í kverkum, aukin slímmyndun í efri

 

 

öndunarvegi, erting í kverkum, hóstaheilkenni í efri öndunarvegi

Meltingarfæri

Mjög

Ógleði og uppköst*, niðurgangur*, hægðatregða

 

algengar

 

 

Algengar

Blæðing í meltingarvegi (þ.m.t. í slímhúð)*, meltingartruflanir,

 

 

munnbólga*, þaninn kviður, verkur í munnkoki*, kviðverkur

 

 

(þ.m.t. verkur í meltingarvegi og milta)*, kvilli í munni*,

 

 

vindgangur

 

Sjaldgæfar

Brisbólga (þ.m.t. langvinn)*, blóðuppköst, þroti á vörum*, teppa í

 

 

meltingarvegi (þ.m.t. teppa í mjógirni, garnastífla)*, óþægindi í

 

 

kvið, sáramyndun í munni*, garnabólga*, magabólga*,

 

 

tannholdsblæðing, vélindabakflæðissjúkdómur*, ristilbólga (þ.m.t.

 

 

vegna clostridium difficile)*, blóðþurrðarristilbólga#, bólga í

 

 

meltingarvegi*, kyngingartregða, heilkenni ristilertingar,

 

 

sjúkdómur í meltingarvegi sem ekki er nánar skilgreindur, skán á

 

 

tungu, röskun á maga- og þarmahreyfingum*,

 

 

munnvatnskirtilskvilli*

 

Mjög

Bráð brisbólga, lífhimnubólga*, bjúgur á tungu*, kviðarholsvökvi,

 

sjaldgæfar

vélindabólga, varabólga, hægðaleki, spennuleysi í hringvöðva

 

 

endaþarms, hægðaköggull*, sáramyndun og rof í

 

 

meltingarfærum*, ofholdgun tannholds, risaristill, útferð frá

 

 

endaþarmi, blöðrumyndun í munnkoki*, verkur í vör,

 

 

tannholdsbólga, sprungur við endaþarmsop, breyting á

 

 

hægðavenjum, verkur í endaþarmi, óeðlilegar hægðir

Lifur og gall

Algengar

Óeðlileg gildi lifrarensíma*

 

Sjaldgæfar

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. röskun á lifrarstarfsemi), lifrarbólga*,

 

 

gallteppa

 

Mjög

Lifrarbilun, lifrarstækkun, Budd-Chiari heilkenni, lifrarbólga af

 

sjaldgæfar

völdum cytomegaloveiru, lifrarblæðing, gallsteinar

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot*, kláði*, roði, húðþurrkur

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Regnbogaroðasótt, ofsakláði, bráður daufkyrningahúðsjúkdómur

 

 

með hita (acute febrile neutrophilic dermatosis), eitrunarútþot,

 

 

eitrunardrep í húðþekju#, Stevens-Johnson heilkenni#, húðbólga*,

 

 

breyting á hári*, depilblæðingar, flekkblæðingar, sár á húð,

 

 

purpuri, massi í húð*, psoriasis, ofsvitnun, nætursviti, legusár#,

 

 

þrymlabólur*, blöðrur*, röskun á húðlit*

 

Mjög

Húðviðbrögð, Jessner's eitilfrumuíferð, handa- og fótaheilkenni

 

sjaldgæfar

(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), blæðing undir

 

 

húð, marmarahúð (livedo reticularis), hersli í húð, nabbar,

 

 

ljósnæmisviðbrögð, flasa, kaldur sviti, húðkvilli sem er ekki nánar

 

 

skilgreindur, blóðríkisroði, húðsár, naglakvilli

Stoðkerfi og

Mjög

Verkir í stoðkerfi og stoðvef*

stoðvefur

algengar

 

 

Algengar

Vöðvakrampar*, verkur í útlim, vöðvaslappleiki

 

Sjaldgæfar

Vöðvakippir, liðbólga, liðagigt*, stirðleiki í liðum, vöðvakvillar*,

 

 

þyngslatilfinning

 

Mjög

Rákvöðvalýsa, heilkenni kjálkaliðsröskunar, fistill, vökvi í lið,

 

sjaldgæfar

verkur í kjálka, beinkvilli, sýkingar og bólgur í stoðkerfi og

 

 

stoðvef*, hálahimnubelgur (synovial cyst)

Nýru og þvagfæri

Algengar

Skert nýrnastarfsemi*

 

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabilun, langvinn nýrnabilun*, þvagfærasýking*,

 

 

einkenni frá þvagfærum*, blóð í þvagi*, þvagteppa, röskun á

 

 

þvaglátum*, prótein í þvagi, blóðniturhækkun (azotaemia),

 

 

þvagþurrð*, óeðlilega tíð þvaglát

 

Mjög

Erting í þvagblöðru

 

sjaldgæfar

 

Æxlunarfæri og

Sjaldgæfar

Blæðing frá leggöngum, verkur í kynfærum*, ristruflun

brjóst

Mjög

Kvilli í eistum*, blöðruhálskirtilsbólga, brjóstakvilli hjá konum,

 

sjaldgæfar

viðkvæmni í eistalyppum, eistalyppubólga, verkur í grindarholi,

 

 

sáramyndun á sköpum

Meðfætt og

Mjög

Vanmyndun frumna, vansköpun á meltingarvegi, hreisturhúð

fjölskyldubundið/

sjaldgæfar

 

arfgengt ástand

 

 

Almennar

Mjög

Hiti*, þreyta, þróttleysi

aukaverkanir og

algengar

 

aukaverkanir á

Algengar

Bjúgur (þ.m.t. útlægur), hrollur, verkur*, lasleiki*

íkomustað

Sjaldgæfar

Versnun almenns líkamlegs heilsufars*, bjúgur í andliti*, viðbrögð

 

 

á stungustað*, slímhúðarkvilli*, brjóstverkur, truflun á göngulagi,

 

 

kuldatilfinning, lyfið berst út fyrir æð*, fylgikvillar sem tengjast

 

 

æðalegg*, breyting á þorsta*, óþægindi fyrir brjósti, tilfinning um

 

 

breytingu á líkamshita*, verkur á stungustað*

 

Mjög

Dauði (þ.m.t. skyndidauði), fjöllíffærabilun, blæðing á

 

sjaldgæfar

stungustað*, kviðslit (þ.m.t. þindarslit)*, truflun á gróanda*, bólga,

 

 

bláæðabólga á stungustað*, viðkvæmni, sár, skapstyggð,

 

 

brjóstverkur sem ekki stafar frá hjarta, verkur við æðalegg,

 

 

tilfinning um að aðskotahlutur sé til staðar

Rannsóknar-

Algengar

Þyngdartap

niðurstöður

Sjaldgæfar

Bilirúbínhækkun í blóði*, óeðlilegar niðurstöður mælinga á

 

 

próteini*, þyngdaraukning, óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna*,

 

 

hækkun á CRP (C-reactive protein)

 

Mjög

Óeðlilegar niðurstöður mælinga á blóðgösum*, óeðlilegt

 

sjaldgæfar

hjartalínurit (þ.m.t. lenging QT-bils)*, INR gildi (international

 

 

normalised ratio) óeðlilegt*, lækkað sýrustig í maga, aukin

 

 

samloðun blóðflagna, troponin I hækkun, veirur og mótefni

 

 

greinast*, óeðlilegar niðurstöður þvagrannsóknar*

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Fall, mar

 

Mjög

Viðbrögð við blóðgjöf, beinbrot*, stífleiki*, áverkar í andliti,

 

sjaldgæfar

liðáverkar*, bruni, svöðusár, verkur vegna aðgerðar, skaði vegna

 

 

geislunar*

Skurðaðgerðir og

Mjög

Virkjun stórátfrumna

aðrar aðgerðir

sjaldgæfar

 

*Á við um heiti þar sem fleiri en eitt heiti samkvæmt MedDRA flokkun er meðtalið

#Tilkynningar eftir markaðssetningu

Möttulfrumu eitlaæxli

Öryggi VELCADE hjá 240 sjúklingum með möttulfrumu eitlaæxli (MCL) sem fengu VELCADE 1,3 mg/m2 í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP) samanborið við 242 sjúklinga sem fengu meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini, vincristini og prednisóni [R-CHOP] var tiltölulega sambærilegt við það sem sést hjá sjúklingum með mergæxli en helsta muninum er lýst hér á eftir. Viðbótar aukaverkanir sem komu fram og voru tengdar við notkun samsettrar meðferðar (VcR-CAP) voru lifrarbólgu B sýking (< 1%) og hjartavöðvablóðþurrð (1,3%). Svipuð tíðni þessara aukaverkana í báðum meðferðarhópum bendir til þess að aukaverkanirnar séu ekki eingöngu rekjanlegar til VELCADE. Merkjanlegur munur hjá MCL sjúklingunum samanborið við sjúklinga í rannsóknunum á mergæxli var ≥ 5% hærri tíðni aukaverkana á blóðmynd (daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eitilfrumnafæð), útlægs skyntaugakvilla, háþrýstings, hita, lungnabólgu, munnbólgu og breytinga á hári.

Aukaverkanir sem greindust með tíðni ≥ 1%, sambærilega eða hærri tíðni í VcR-CAP hópnum og með að minnsta kosti hugsanleg eða líkleg orsaktengsl við lyfjasamsetningu VcR-CAP hópsins eru taldar upp í töflu 8 hér á eftir. Einnig eru meðtaldar aukaverkanir sem komu fram í VcR-CAP hópnum og rannsakendur töldu að hefðu að minnsta kosti hugsanleg eða líkleg orsaktengsl við VELCADE út frá sögulegum gögnum í rannsóknunum á mergæxli.

Aukaverkanir eru taldar upp hér að aftan og flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniskilgreiningar: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Notuð var útgáfa 16 af MedDRA við gerð töflu 8.

Tafla 8: Aukaverkanir hjá sjúklingum með möttulfrumu eitlaæxli sem fengu meðferð með VcR-CAP

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af

Mjög algengar

Lungnabólga*

völdum sýkla og

Algengar

Sýklasótt (þ.m.t. sýklasóttarlost) *, ristill (þ.m.t. útbreiddur og í

sníkjudýra

 

augum), herpes veirusýking*, bakteríusýkingar*, sýking í

 

 

efri/neðri öndunarvegi*, sveppasýking*, herpes simplex*

 

Sjaldgæfar

Lifrarbólgu B sýking*, berkjulungnabólga

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Blóðflagnafæð*, daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð*,

 

 

hvítfrumnafæð*, blóðleysi*, eitilfrumnafæð*

 

Sjaldgæfar

Blóðfrumnafæð*

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi*

 

Sjaldgæfar

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

næring

Algengar

Blóðkalíumlækkun*, óeðlileg blóðsykursgildi*,

 

 

blóðnatríumlækkun*, sykursýki*, vökvasöfnun

 

Sjaldgæfar

Æxlislýsuheilkenni

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnraskanir og -truflanir*

Taugakerfi

Mjög algengar

Útlægur skyntaugakvilli, tilfinningatruflun (dysaesthesia)*,

 

 

taugaverkur*

 

Algengar

Taugakvillar*, hreyfitaugakvilli*, meðvitundarmissir (þ.m.t.

 

 

aðsvif), heilakvilli*, útlægur skynhreyfitaugakvilli, sundl*,

 

 

bragðskynstruflun*, taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu

 

Sjaldgæfar

Ójafnvægi í ósjálfráða taugakerfinu

Augu

Algengar

Óeðlileg sjón*

Eyru og

Algengar

Hljóðkvöl (þ.m.t. eyrnasuð)*

völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi*, heyrnarskerðing (allt að og þ.m.t. heyrnarleysi)

Hjarta

Algengar

Hjartatif (þ.m.t. gáttatif), hjartsláttaróregla*, hjartabilun (þ.m.t.

 

 

vinstri og hægri slegilsbilun)*, hjartavöðvablóðþurrð,

 

 

vanstarfsemi slegils*

 

Sjaldgæfar

Hjarta- og æðasjúkdómur (þ.m.t. hjartalost)

Æðar

Algengar

Háþrýstingur*, lágþrýstingur*, stöðubundinn lágþrýstingur

Öndunarfæri,

Algengar

Mæði*, hósti*, hiksti

brjósthol og

Sjaldgæfar

Heilkenni bráðrar andnauðar, lungnasegarek, lungnabólga,

miðmætti

 

lungnaháþrýstingur, lungnabjúgur (þ.m.t. bráður)

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði og uppköst*, niðurgangur*, munnbólga*, hægðatregða

 

Algengar

Blæðing í meltingarvegi (þ.m.t. í slímhúð)*, þaninn kviður,

 

 

meltingartruflanir, verkur í munnkoki*, magabólga*,

 

 

sáramyndun í munni*, óþægindi í kvið, kyngingartregða, bólga í

 

 

meltingarvegi*, kviðverkur (þ.m.t. verkur í meltingarvegi og

 

 

milta)*, kvilli í munni*

 

Sjaldgæfar

Ristilbólga (þ.m.t. vegna clostridium difficile)*

Lifur og gall

Algengar

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. röskun á lifrarstarfsemi)

 

Sjaldgæfar

Lifrarbilun

Húð og undirhúð

Mjög algengar

Breyting á hári*

 

Algengar

Kláði*, húðbólga*, útbrot*

Stoðkerfi og

Algengar

Vöðvakrampar*, verkir í stoðkerfi og stoðvef*, verkur í útlim

stoðvefur

 

 

Nýru og þvagfæri

Algengar

Þvagfærasýking*

Almennar

Mjög algengar

Hiti*, þreyta, þróttleysi

aukaverkanir og

Algengar

Bjúgur (þ.m.t. útlægur), hrollur, viðbrögð á stungustað*,

aukaverkanir á

 

lasleiki*

íkomustað

 

 

Rannsóknar-

Algengar

Bilirúbínhækkun í blóði*, óeðlilegar niðurstöður mælinga á

niðurstöður

 

próteini*, þyngdartap, þyngdaraukning

*Á við um heiti þar sem fleiri en eitt heiti samkvæmt MedDRA flokkun er meðtalið.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Endurvirkjun herpes zoster-veiru

Mergæxli

Í Vc+M+P meðferðarhópnum fengu 26% sjúklinga fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum. Tíðni herpes zoster hjá sjúklingum í Vc+M+P meðferðarhópnum var 17% hjá sjúklingum sem fengu ekki fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum, samanborið við 3% hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum.

Möttulfrumu eitlaæxli

Fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum var gefin 137 af 240 sjúklingum (57%) í VcR-CAP hópnum. Tíðni ristils í VcR-CAP hópnum var 10,7% hjá sjúklingum sem ekki fengu fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum samanborið við 3,6% hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með veiurlyfjum (sjá kafla 4.4).

Lifrarbólgu B veirusýking og endurvirkjun veirunnar

Möttulfrumu eitlaæxli

Lifrarbólgu B veirusýkingar sem leiddu til dauða komu fram hjá 0,8% (n = 2) sjúklinga í meðferðarhópnum sem fékk ekki VELCADE (rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón; R-CHOP) og 0,4% (n = 1) sjúklinga sem fengu VELCADE í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP). Heildartíðni lifrarbólgu B sýkinga var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu meðferð með VcR-CAP og sjúklingum sem fengu meðferð með R-CHOP (0,8% samanborið við 1,2%, talið í sömu röð).

Útlægur taugakvilli við samsetta meðferð

Mergæxli

Í rannsóknum þar sem VELCADE var gefið sem innleiðslumeðferð ásamt dexametasoni (rannsókn IFM-2005-01), og dexametasoni-thalidomíði (rannsókn MMY-3010), var tíðni útlægs taugakvilla við samsetta meðferð eins og fram kemur í töflunni hér fyrir neðan:

Tafla 9:

Tíðni útlægs taugakvilla meðan á innnleiðslumeðferð stóð, eftir stigi eiturverkana og

 

stöðvun meðferðar vegna útlægs taugakvilla

 

 

 

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Tíðni PN (%)

 

 

 

 

PN af öllum stigum

≥ stig 2 PN

≥ stig 3 PN

< 1

Stöðvun meðferðar vegna

< 1

PN (%)

 

 

 

 

 

VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VcDx = VELCADE, dexametason; TDx = thalidomíð, dexametason; VcTDx = VELCADE, thalidomíð, dexametason; PN = útlægur taugakvilli

Athugið: Útlægur taugakvilli fól í sér valin sjúkdómsheiti sem voru: útlægur taugakvilli, útlægur hreyfitaugakvilli, útlægur skyntaugakvilli og fjöltaugakvilli.

Möttulfrumu eitlaæxli

Í rannsókn LYM-3002, þar sem VELCADE var gefið ásamt rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (R-CAP), kemur tíðni útlægs taugakvilla við samsetta meðferð fram í töflunni hér á eftir:

Tafla 10: Tíðni útlægs taugakvilla í rannsókn LYM-3002 eftir stigi eiturverkana og stöðvun meðferðar vegna útlægs taugakvilla

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Tíðni PN (%)

 

 

PN af öllum stigum

≥ stig 2 PN

≥ stig 3 PN

Stöðvun meðferðar vegna PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin og prednisón; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón; PN = útlægur taugakvilli

Útlægur taugakvilli fól í sér valin sjúkdómsheiti sem voru: útlægur skyntaugakvilli, útlægur taugakvilli, útlægur hreyfitaugakvilli og útlægur skynhreyfitaugakvilli.

Aldraðir sjúklingar með möttulfrumu eitlaæxli

42,9% sjúklinga í VcR-CAP hópnum var á aldrinum 65-74 ára og 10,4% var ≥ 75 ára. Þó að sjúklingar sem voru ≥ 75 ára þoldu verr bæði VcR-CAP og R-CHOP, var tíðni alvarlegra aukaverkana í VcR-CAP hópnum 68% samanborið við 42% í R-CHOP hópnum.

Endurmeðferð hjá sjúklingum við endurkomu mergæxlis

Í rannsókn þar sem 130 sjúklingum var gefin endurmeðferð með VELCADE við endurkomu mergæxlis, sem höfðu áður svarað að minnsta kosti að hluta til meðferð sem innihélt VELCADE, voru algengustu aukaverkanirnar af öllum alvarleikastigum sem komu fram hjá a.m.k. 25% sjúklinga blóðflagnafæð (55%), taugakvilli (40%), blóðleysi (37%), niðurgangur (35%) og hægðatregða (28%). Útlægur taugakvilli af öllum alvarleikastigum kom fram hjá 40% sjúklinga og útlægur taugakvilli

≥ stig 3 kom fram hjá 8,5% sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hjá sjúklingum hefur ofskömmtun, sem er meiri en tvöfaldur ráðlagður skammtur, verið tengd við bráð einkenni lágþrýstings og blóðflagnafæð sem leitt hefur til dauðsfalla. Upplýsingar um forklínískar lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi fyrir hjarta má finna í kafla 5.3.

Ekkert þekkt sértækt mótefni er til við ofskömmtun bortezomibs. Komi til ofskömmtunar skal fylgjast með lífsmörkum og veita viðeigandi stuðning til að viðhalda blóðþrýstingi (svo sem vökva, blóðþrýstingshækkandi lyf og/eða lyf sem breyta samdráttarkrafti hjartans) og líkamshita (sjá

kafla 4.2 og 4.4).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX32.

Verkunarháttur

Bortezomib er próteasómhemill. Það er sérstaklega hannað til að hamla chymotrypsin-líkri virkni 26S- próteasómsins í frumum spendýra. 26S-próteasómið er stór próteinflétta sem brýtur niður ubiquitin- merkt prótein. Ubiquitin-próteasóm ferlið gegnir mikilvægu hlutverki í stjórnun endurnýjunar sértækra próteina og viðheldur þannig jafnvægi innan frumna. Hömlun á 26S-próteasóminu kemur í veg fyrir próteinsundrun sem stefnt var að og hefur áhrif á margþátta keðjuverkun boða innan frumunnar, sem að lokum veldur dauða krabbameinsfrumu.

Bortezomib er afar sértækt fyrir próteasómið. Við 10 míkróM þéttni hamlar bortezomib ekki neinum af þeim fjölda viðtaka og próteasa, sem rannsakaðir voru við kembileit, og er meira en 1.500 sinnum sértækara fyrir próteasómið en fyrir næsta markensím. Lyfjahvörf próteasómhömlunar voru metin

in vitro og reyndist bortezomib klofna frá próteasóminu á helmingunartíma sem nam 20 mínútum, sem sýnir að próteasómhömlun fyrir tilstilli bortezomibs gengur til baka.

Próteasómhömlun fyrir tilstilli bortezomibs hefur margvísleg áhrif á krabbameinsfrumur, þar á meðal, en ekki eingöngu, með því að breyta stýripróteinum sem stjórna framvindu frumuferils og nuclear factor kappa B (NF kB) örvun. Hömlun próteasómsins veldur stöðvun á frumuferli og stýrðum frumudauða. NF-kB er umritunarþáttur sem þarf að virkja til margra þátta æxlismyndunar, að meðtöldum frumuvexti og lifun, æðamyndun, frumumilliverkunum og meinvörpum. Í mergæxlum hefur bortezomib áhrif á hæfni mergæxlisfrumna til að milliverka við nánasta umhverfi beinmergs.

Í rannsóknum hefur verið sýnt fram á að bortezomib er frumudrepandi fyrir margs konar krabbameins- frumugerðir og að krabbameinsfrumur eru viðkvæmari fyrir áhrifum stýrðs frumudauða próteasóm- hömlunar en eðlilegar frumur. Bortezomib dregur úr æxlisvexti in vivo í mörgum forklínískum æxlis- líkönum, þar á meðal mergæxli.

Gögn úr in vitro og ex vivo líkönum og dýralíkönum með bortezomibi benda til þess að það auki sérhæfingu og virkni beinkímfrumna og hemji starfsemi beinætufrumna. Þessi áhrif hafa komið fram hjá sjúklingum með mergæxli sem einnig hafa langt genginn beineyðingarsjúkdóm og eru meðhöndlaðir með bortezomibi.

Klínísk verkun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli

Framsýn, alþjóðleg, slembiröðuð (1:1), opin, III. stigs klínísk rannsókn (MMY-3002 VISTA) á

682 sjúklingum var framkvæmd til að ákvarða hvort VELCADE (1,3 mg/m2 gefin með inndælingu í bláæð) ásamt melfalani (9 mg/m2) og prednisóni (60 mg/m2) leiddi til hægari framrásar sjúkdóms samanborið við melfalan (9 mg/m2) og prednisón (60 mg/m2) hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað

mergæxli. Meðferð var gefin að hámarki í 9 meðferðarlotur (um það bil 54 vikur) og var hætt snemma ef um var að ræða versnun sjúkdóms eða óásættanlegar eiturverkanir. Miðgildi aldurs sjúklinganna í rannsókninni var 71 ár, 50% voru karlar, 88% af hvíta kynstofninum og miðgildi skors samkvæmt Karnofsky mælikvarða á færni var 80. Sjúklingar sem voru með IgG/IgA/léttkeðju mergæxli í 63%/25%/8% tilvika, miðgildi blóðrauða var 105 g/l og miðgildi blóðflagnafjölda 221,5 x 109/l. Svipað hlutfall sjúklinga var með kreatínínúthreinsun ≤ 30 ml/mín. (3% í hvorum armi).

Þegar greining var gerð fyrir áður ákvarðað tímabil (pre-specified interim analysis) var fyrsta endapunkti, tíma að framrás sjúkdóms, náð og sjúklingum í M+P hópnum var boðin Vc+M+P meðferð. Miðgildi eftirfylgni var 16,3 mánuðir. Lokauppfærsla greiningar á lifun var gerð með 60,1 mánaðar miðgildi tímalengdar eftirfylgni. Sýnt var fram á að lifun var tölfræðilega marktækt hagstæðari hjá Vc+M+P meðferðarhópnum (áhættuhlutfall = 0,695; p = 0,00043) þrátt fyrir síðari meðferðir, þ.á m. meðferðaráætlanir byggðar á VELCADE. Miðgildi lifunar í Vc+M+P meðferðarhópnum var 56,4 mánuðir samanborið við 43,1 mánuðir í M+P meðferðarhópnum. Virkniniðurstöður er að finna í töflu 11:

Tafla 11: Virkniniðurstöður eftir lokauppfærslu með tilliti til lifunar í VISTA-rannsókninni

Endapunktur virkni

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tími að framrás sjúkdóms

 

 

 

Tilfelli n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Miðgildia (95% CI)

20,7 mán.

 

15,0 mán.

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Áhættuhlutfallb

 

0,54

(95% CI)

 

(0,42; 0,70)

p-gildic

 

0,000002

Lifun án framrásar sjúkdóms

 

 

 

Tilfelli n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Miðgildia (95% CI)

18,3 mán.

 

14,0 mán.

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Áhættuhlutfallb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

p-gildic

 

0,00001

Heildarlifun*

 

 

 

Tilfelli (dauði) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Miðgildia

56,4 mán.

 

43,1 mán.

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Áhættuhlutfallb

 

0,695

(95% CI)

 

(0,567; 0,852)

p- gildic

 

0,00043

Svarhlutfall

n = 337

 

n = 331

þýðie n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PR f n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-gildid

 

<10-10

Lækkun M-próteina í sermi

n = 336

 

n = 331

þýðig n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tími að fyrstu svörun í CR + PR

 

 

 

Miðgildi

1,4 mán.

 

4,2 mán.

Miðgildi svörunarlengdar

 

 

 

CRf

24,0 mán.

 

12,8 mán.

CR+PRf

19,9 mán.

 

13,1 mán.

Tími að næstu meðferð

 

 

 

Tilfelli n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Miðgildia

27,0 mán.

 

19,2 mán.

(95% CI)

(24,7, 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Áhættuhlutfallb

 

0,557

(95% CI)

 

(0,462; 0,671)

p-gildic

 

<0,000001

aKaplan-Meier mat

bMat á áhættuhlutfalli er byggt á Cox-hlutfallalíkani þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum: 2-míkróglóbúlín, albúmín og svæði. Áhættuhlutfall minna en 1 gefur til kynna yfirburði VMP

cReiknað p-gildi byggt á lagskiptu log-rank prófi þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum: 2-míkróglóbúlín, albúmín og svæði

dp-gildi fyrir svarhlutfall (CR+PR) fengið með Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum

eSvörunarþýði nær yfir sjúklinga sem höfðu mælanlegan sjúkdóm í upphafi

fCR = fullnaðarsvörun (complete response), PR = hlutasvörun (partial response). EBMT viðmið

gAllir slembiraðaðir sjúklingar með seytingarsjúkdóm

* Uppfærð lifun byggð á miðgildi tímalengdar eftirfylgni sem var 60,1 mánuðir mán.: mánuðir

CI = öryggisbil (confidence interval)

Sjúklingar sem hentar ígræðsla stofnfrumna

Tvær slembaðar, opnar, fjölsetra III. stigs rannsóknir (IFM-2005-01, MMY-3010) voru gerðar til að sýna fram á öryggi og verkun VELCADE í tveggja og þriggja lyfja samsetningum með öðrum krabbameinslyfjum, sem innleiðslumeðferð fyrir ígræðslu stofnfrumna hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli.

Í rannsókn IFM-2005-01 var VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni [VcDx, n = 240] borið saman við meðferð með vincristini- doxorubicini-dexametasoni [VDDx, n = 242]. Sjúklingarnir í VcDx hópnum fengu fjórar 21 dags meðferðarlotur, sem hver fyrir sig samanstóð af VELCADE (1,3 mg/m2 gefið í bláæð tvisvar í viku á 1., 4., 8. og 11. degi) og dexametasoni til inntöku (40 mg/dag á 1. til 4. dags og 9. til 12. dags, í 1. og 2. lotu, og á 1. til 4. dags í 3. og 4. lotu).

Samgena stofnfrumuígræðsla var gerð hjá 198 (82%) sjúklingum í VDDx hópnum og 208 (87%) sjúklingum í VcDx hópnum. Meirihluti sjúklinganna gekkst undir eina staka ígræðslu. Lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu voru svipaðar í meðferðarhópunum. Miðgildi aldurs sjúklinganna í rannsókninni var 57 ár, 55% voru karlar og 48% sjúklinganna voru frumuerfðafræðilega séð í mikilli áhættu. Miðgildi meðferðartíma var 13 vikur í VDDx hópnum og 11 vikur í VcDx hópnum. Miðgildi fjölda meðferðarlota í báðum hópunum var 4 lotur.

Aðalendapunktur verkunar var svarhlutfall eftir innleiðslu (CR+nCR). Tölfræðilega marktækur munur á CR+nCR kom fram sem var í hag hópnum sem fékk samsetta meðferð með VELCADE ásamt dexametasoni. Aukaendapunkar verkunar voru m.a. svarhlutföll eftir innleiðslu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun. Helstu niðurstöður varðandi verkun er að finna í töflu 12.

Tafla 12: Niðurstöður varðandi verkun í rannsókn IFM-2005-01

Endapunktar

VcDx

VDDx

OR; 95% CI; P-gildia

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT sjúklinga-

 

 

sjúklingahópur)

hópur)

 

Svarhlutfall (eftir

 

 

 

innleiðslu)

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

*CR+nCR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

Svarhlutfall (eftir

 

 

 

ígræðslu)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

CI = öryggisbil; CR = fullnaðarsvörun; nCR = nálægt fullnaðarsvörun; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat);

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR = mjög góð hlutasvörun; PR = hlutasvörun; OR = líkindahlutfall

*Aðalendapunktur

aOR fyrir svörunarhlutföll byggt á Mantel-Haenszel áætlun á almennu líkindahlutfalli fyrir lagskiptar töflur; p-gildi fengin með Cochran Mantel-Haenszel prófi.

bVísar til svarhlutfalls eftir aðra ígræðslu hjá sjúklingum sem fengu aðra ígræðslu (42/240 [18% ] í VcDx hópnum og

52/242 [21%] í VDDx hópnum).

Athugið: OR > 1 bendir til þess að innleiðslumeðferð með Vc sé hagstæðari.

Í rannsókn MMY-3010 var gerður samanburður á samsettri innleiðslumeðferð með VELCADE ásamt thalidomíði og dexametasoni [VcTDx, n = 130] og meðferð með thalidomíði-dexametasoni [TDx,

n = 127]. Sjúklingarnir í VcTDx hópnum fengu sex 4-vikna meðferðarlotur, sem hver fyrir sig samanstóð af VELCADE (1,3 mg/m2 gefið tvisvar í viku á 1., 4., 8. og 11. degi, með 17 daga hvíldartímabili frá 12. degi til 28. dags), dexametasoni (40 mg til inntöku á 1. til 4. dags og 8. til 11. dags) og thalidomíði (til inntöku 50 mg daglega á 1.-14. dags, skammtahækkun í 100 mg á 15.-28. dags og eftir það í 200 mg daglega).

Ein stök samgena stofnfrumuígræðsla var gerð hjá 105 (81%) sjúklingum í VcTDx hópnum og

78 (61%) sjúklingum í TDx hópnum. Lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu voru svipaðar í meðferðarhópunum. Hjá VcTDx og TDx hópunum, talið í sömu röð, var miðgildi aldurs 57 á móti 56 ár, 99% á móti 98% sjúklinga voru af hvíta kynstofninum og 58% á móti 54% voru karlar. Í VcTDx hópnum voru 12% sjúklinga fumuerfðafræðilega séð skilgreindir í mikilli áhættu á móti 16% sjúklinga í TDx hópnum. Miðgildi meðferðartíma var 24,0 vikur og miðgildi fjölda meðferðarlota var 6,0 og var það eins í báðum meðferðarhópunum.

Aðalendapunktar verkunar voru svarhlutföll eftir innleiðslu og eftir ígræðslu (CR+nCR). Tölfræðilega marktækur munur á CR+nCR kom fram sem var í hag hópnum sem fékk samsetta meðferð með VELCADE ásamt dexametasoni og thalidomíði. Aukaendapunktar verkunar voru m.a. lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun. Helstu niðurstöður varðandi verkun er að finna í töflu 13.

Tafla 13: Niðurstöður varðandi verkun í rannsókn MMY-3010

Endapunktar

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; P-gildia

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

 

 

 

sjúklingahópur)

sjúklingahópur)

 

 

*Svarhlutfall (eftir innleiðslu)

 

 

 

(2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

CR+nCR +PR % (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46

(1,90; 6,27); < 0,001a

*Svarhlutfall (eftir ígræðslu)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

CR+nCR +PR % (95% CI)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57); < 0,001a

CI = öryggisbil; CR = fullnaðarsvörun; nCR = nálægt fullnaðarsvörun; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat);

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomíð, dexametason; TDx = thalidomíð, dexametason; PR = hlutasvörun; OR = líkindahlutfall

*Aðalendapunktur

a

OR fyrir svörunarhlutföll byggt á Mantel-Haenszel áætlun á almennu líkindahlutfalli fyrir lagskiptar töflur; p-gildi

 

fengin með Cochran Mantel-Haenszel prófi.

Athugið: OR > 1 bendir til þess að innleiðslumeðferð með Vc sé hagstæðari.

Klínísk verkun hjá sjúklingum með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli

Öryggi og verkun VELCADE (gefið með inndælingu í bláæð) var metin í 2 rannsóknum við ráðlagðan skammt 1,3 mg/m2: í III. stigs, slembaðri, samanburðarrannsókn (APEX) með dexametasoni (Dex) á 669 sjúklingum með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli sem höfðu fengið 1-3 meðferðartegundir og II. stigs rannsókn á einum hópi 202 sjúklinga með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli, sem höfðu fengið minnst 2 meðferðartegundir og versnaði við síðustu meðferð.

Í III. stigs rannsókninni leiddi meðferð með VELCADE til marktækt lengri tíma fram að versnun, marktækt lengri lifunar og marktækt hærra svörunarhlutfalls samanborið við meðferð með dexametasoni (sjá töflu 14), hjá öllum sjúklingum sem og sjúklingum sem áður höfðu fengið

1 meðferðartegund. Vegna fyrirfram áætlaðrar milligreiningar, var dexametason-hópurinn stöðvaður samkvæmt ráðleggingum umsjónarnefndarinnar og öllum sjúklingum, sem var slembiraðað á dexametason, var síðan boðið VELCADE, óháð sjúkdómsástandi. Vegna þessarar snemmbæru

víxlunar er miðgildi tímalengdar, vegna eftirlits á lifun sjúklinga, 8,3 mánuðir. Bæði hjá sjúklingum, sem fengu sjúkdóminn aftur eftir síðustu meðferð, og þeim sem ekki fengu sjúkdóminn aftur eftir síðustu meðferð, var heildarlifun marktækt lengri og svörunarhlutfall marktækt hærra í VELCADE- hópnum.

Af 669 sjúklingum, sem tóku þátt, voru 245 (37%) 65 ára eða eldri. Svörunarbreytur sem og tími fram að versnun (TTP) héldust marktækt betri fyrir VELCADE óháð aldri. Óháð grunngildi 2-míkróglóbúlíns voru allar virknibreytur (tími fram að versnun og heildarlifun, sem og svörunarhlutfall) marktækt betri í VELCADE-hópnum.

Í hópnum með illviðráðanlegan sjúkdóm í II. stigs rannsókninni var svörun ákvörðuð af óháðri umsagnarnefnd og svörunarviðmið voru þau sömu og hjá European Bone Marrow Transplant Group. Miðgildi lifunar allra sjúklinga, sem þátt tóku, var 17 mánuðir (á bilinu < 1 til 36+ mánuðir). Þessi lifun var hærri en það sex til níu mánaða miðgildi lifunar sem klínískir rannsóknarráðgjafar gera ráð fyrir að gildi um svipaðan sjúklingahóp. Með fjölbreytugreiningu var svörunartíðnin óháð gerð mergæxlis, líkamlegu ástandi sjúklings, hvort um var að ræða brottfellingu á æxlislitningi 13 eða fjölda og gerð fyrri meðferða. Hjá sjúklingum, sem höfðu fengið 2 til 3 fyrri meðferðartegundir, var svörunartíðnin 32% (10/32) og hjá sjúklingum, sem fengu meira en 7 fyrri meðferðartegundir, var svörunartíðnin 31% (21/67).

Tafla 14: Samantekt á útkomu sjúkdóms úr III. stigs (APEX) og II. stigs rannsóknum

 

III. stig

III. stig

III. stig

II. stig

 

Allir sjúklingar

1 fyrri meðferð

> 1 fyrri meðferð

≥ 2 fyrri

 

meðferðir

 

 

 

 

 

 

 

Tímatengdir

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

atburðir

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dagar

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

[148, 211]

[86,

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

128]

 

 

 

 

 

 

 

1 árs lifun, %

80d

66d

89d

72d

[95% CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

Besta svörun

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

CR

20 (6) b

2 (<1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

CR+nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

242 (8,0)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

tímalengdar

(5,6)

Dagar (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími fram að

38*

svörun

CR+PR (dagar)

 

 

 

 

 

 

 

aSjúklingahópur sem á að meðhöndla (ITT)

bp-gildi úr lagskiptu log-rank prófi; greining eftir meðferðartegund útilokar lagskiptingu m.t.t. meðferðarsögu; p<0,0001

cÍ svarþýði eru sjúklingar sem voru með mælanlegan sjúkdóm við grunnlínu og fengu a.m.k. 1 skammt af rannsóknarlyfi

dp-gildi úr Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi aðlagað með tilliti til lagskiptingarþátta; greining eftir

meðferðartegund útilokar lagskiptingu m.t.t. meðferðarsögu. * CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = á ekki við, NE = ekki metið

TTP = tími að framrás sjúkdóms (time to progression) CI = öryggisbil (confidence interval)

Vc = VELCADE; Dex = dexametason

CR = fullnaðarsvörun; nCR = nánast fullnaðarsvörun (near complete response) PR = hlutasvörun; MR = lágmarkssvörun (minimal response)

Sjúklingar, sem náðu ekki ákjósanlegri svörun við meðferð með VELCADE einu sér í II. stigs rannsókninni, gátu fengið háskammta dexametason samhliða VELCADE. Aðferðarlýsingin heimilaði sjúklingum að fá dexametason ef þeir sýndu ekki hagstæða svörun við VELCADE einu sér. Alls var 74 sjúklingum gefið dexametason samhliða VELCADE. Átján prósent sjúklinga sýndu árangur [MR (11%) eða PR (7%)] við samsetta meðferð.

VELCADE í samsettri meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini (rannsókn DOXIL MMY 3001)

Í III. stigs slembaðri, opinni, fjölsetra rannsókn með samhliða hópum með 646 sjúklingum var gerður samanburður á öryggi og verkun VELCADE ásamt pegýleruðu liposomal doxorubicini og VELCADE einlyfjameðferð hjá sjúklingum með mergæxli sem höfðu fengið a.m.k. eina meðferð áður og þar sem sjúkdómurinn hafði ekki versnað við meðferð sem byggist á anthracyclini. Aðalendapunktur verkunar var tími fram að versnun (TTP) og aukaendapunktar verkunar var heildarlifun (OS) og hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR) samkvæmt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) viðmiði.

Milligreining skilgreind samkvæmt rannsóknaráætluninni (byggð á 249 TTP tilvikum) varð til þess að hætta þurfti rannsókninni með tilliti til hluta verkunar. Þessi milligreining sýndi 45% áhættuminnkun varðandi TTP (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með VELCADE og pegýleruðu liposomal doxorubicini. Miðgildi tíma fram að versnun var 6,5 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu VELCADE einlyfjameðferð samanborið við 9,3 mánuði hjá sjúklingum sem fengu VELCADE ásamt pegýleruðu liposomal doxorubicini. Þessar niðurstöður sýna, þótt þær séu ekki fullmótaðar, endanlega greiningu samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunarinnar. Lokagreiningin á heildarlifun sem var gerð eftir eftirfylgni í 8,6 ár (miðgildi) sýndi ekki fram á marktækan mun á heildarlifun meðferðarhópanna tveggja. Miðgildi heildarlifunar var 30,8 mánuðir (95% CI: 25,2-36,5 mánuðir) fyrir sjúklingana sem fengu VELCADE einlyfjameðferð og

33,0 mánuðir (95% CI: 28,9-37,1 mánuður) fyrir sjúklingana sem fengu samsetta meðferð með VELCADE og pegýleruðu lípósóm doxórúbicíni.

VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni

Þar sem ekki er beinn samanburður fyrir hendi á VELCADE og VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni hjá sjúklingum með versnandi mergæxli var tölfræðileg pöruð greining gerð til að bera saman niðurstöður frá óslembuðum hóp sem fékk VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni (opin II. stigs rannsókn MMY 2045) við niðurstöður frá VELCADE hópnum sem fékk einlyfjameðferð í öðrum III. stigs slembuðum rannsóknum (M34101 039 [APEX] og DOXIL MMY 3001) við sömu ábendingu.

Paraða greiningin er tölfræðiaðferð þar sem sjúklingar í meðferðarhópnum (t.d. VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni) og sjúklingar í samanburðarhópnum (t.d.VELCADE) eru gerðir sambærilegir með tilliti til truflandi þátta með einstaklingsbundinni pörun. Þetta dregur úr áhrifum truflandi þátta sem komu fram þegar meta á áhrif meðferðarinnar með því að nota óslembaðar niðurstöður.

Eitt hundrað tuttugu og sjö sjúklingapör voru skilgreind. Greiningin sýndi bætt hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR) (líkindahlutfall 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), lifun án versnunar (áhættuhlutfall 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), tími fram að versnun (áhættuhlutfall 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) fyrir VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni fram yfir VELCADE einlyfjameðferð.

Takmarkaðar upplýsingar eru til um endurmeðferð með VELCADE við endurkomu mergæxlis.

II. stigs rannsóknin MMY-2036 (RETRIEVE), einarma, opin rannsókn var gerð til að ákvarða verkun og öryggi endurmeðferðar með VELCADE. Hundrað og þrjátíu sjúklingum (≥ 18 ára) með mergæxli, sem höfðu áður svarað að minnsta kosti að hluta til meðferð sem innihélt VELCADE, voru meðhöndlaðir aftur þegar sjúkdómurinn versnaði. A.m.k. 6 mánuðum eftir fyrri meðferð, var meðferð með VELCADE hafin með skammtinum sem þoldist seinast, sem var 1,3 mg/m2 (n = 93) eða

≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) og gefinn á 1., 4., 8. og 11. degi á 3 vikna fresti í hámark 8 lotur, annaðhvort sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með dexametasoni í samræmi við venjubundna umönnun (standard of care). Dexametason var gefið í samsettri meðferð með VELCADE hjá 83 sjúklingum í

1. lotu og 11 sjúklingar til viðbótar fengu dexametason á meðan endurmeðferðlotum með VELCADE stóð.

Aðalendapunkturinn var besta staðfesta svörun við endurmeðferð sem var metin með EBMT viðmiði. Besta heildarsvarhlutfallið (CR+PR) við endurmeðferð hjá 130 sjúklingum var 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klínísk verkun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli (MCL)

Rannsókn LYM-3002 var III. stigs, slembuð, opin rannsókn sem bar verkun og öryggi samsetningar með VELCADE, rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP, n = 243) saman við samsetningu með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini, vincristini og prednisóni (R-CHOP, n = 244) hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað MCL (II., III. eða IV. stigs). Sjúklingar í VcR-CAP hópnum fengu VELCADE (1,3 mg/m2 á 1., 4., 8. og 11. degi, hvíldardagar á 12.-21. degi), rituximab 375 mg/m2 í bláæð á 1. degi, cyclophosphamíð 750 mg/m2 í bláæð á 1. degi, doxorubicin 50 mg/m2 í bláæð á 1. degi og prednison 100 mg/m2 til inntöku á 1. til 5. degi 21 dags VELCADE meðferðarlotunnar. Gefnar voru tvær viðbótar VELCADE meðferðarlotur hjá sjúklingum sem svara fyrst í meðferðarlotu 6.

Aðalendapunktur fyrir virkni var lifun án versnunar byggt á mati óháðrar umsagnarnefndar (IRC). Aukaendapunktar fólu í sér tíma að framrás sjúkdóms, tíma að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini, lengd tímabils án meðferðar, heildarsvörunarhlutfall og hlutfall fullnaðarsvörunar (CR/CRu), heildarlifun og svörunarlengd.

Almennt voru lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu í góðu jafnvægi á milli meðferðarhópanna tveggja: miðgildi aldurs sjúklinganna var 66 ár, 74% voru karlar, 66% voru af hvítum kynþætti og 32% af asískum kynþætti, 69% sjúklinga voru með jákvætt beinmergssýni og/eða jákvætt beinmergs vefjasýni fyrir MCL, 54% sjúklinga höfðu ≥ 3 á IPI (International Prognostic Index) skala og 76% voru með sjúkdóm á IV. stigi. Meðferðarlengd (miðgildi = 17 vikur) og lengd eftirfylgni (miðgildi = 40 mánuðir) voru sambærileg í báðum meðferðarhópunum. Miðgildi fjölda meðferðarlota var 6 í báðum meðferðarhópunum, þar sem 14% sjúklinga í VcR-CAP hópnum og 17% sjúklinga í R-CHOP hópnum fengu 2 viðbótar meðferðarlotur. Meirihluti sjúklinga í báðum hópunum lauk meðferðinni, eða 80% í VcR-CAP hópnum og 82% í R-CHOP hópnum. Niðurstöður um virkni eru birtar í töflu 15:

Tafla 15: Niðurstöður um virkni úr rannsókn LYM-3002

Endapunktur virkni

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT sjúklingar

 

 

Lifun án versnunar (IRC)a

 

 

 

 

Tilfelli n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Miðgildic (95% CI) (mánuðir)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-gildid < 0,001

Svörunarhlutfall

 

 

 

 

n: sjúklingar þar sem hægt var

 

 

 

 

að meta svörun

 

 

Heildarfullnaðarsvörun

122 (53,3%)

95(41,7%)

ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;

(CR+CRu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

 

p-gildig = 0,007

Heildarsvörun

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

 

p-gildig = 0,275

aByggt á mati óháðrar umsagnarnefndar (Independent Review Committee (IRC)) (einungis gögn um geislagreiningu).

bMat á áhættuhlutfalli er byggt á Cox líkani sem er lagskipt eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms. Áhættuhlutfall < 1 gefur til kynna yfirburði VcR-CAP.

cByggt á Kaplan-Meier product limit mati.

dByggt á Log rank prófi sem er lagskipt eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms.

eMantel-Haenszel mat á almennu líkindahlutfalli (OR) fyrir lagskiptar töflur er notað, lagskipt er eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms. Líkindahlutfall > 1 gefur til kynna yfirburði VcR-CAP.

fMeðtalin öll CR + Cru, út frá IRC, beinmerg og LDH.

gP-gildi úr Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi, lagskipt er eftir IPI og stigi sjúkdóms.

hMeðtalin öll CR+CRu+PR við geislagreiningu, út frá IRC, óháð staðfestingu með beinmerg og LDH.

CR = fullnaðarsvörun; CRu = fullnaðarsvörun óstaðfest; PR = hlutasvörun; CI = öryggisbil, HR = áhættuhlutfall; OR = líkindahlutfall; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat)

Miðgildi lifunar án versnunar að mati rannsakenda var 30,7 mánuðir hjá VcR-CAP hópnum og

16,1 mánuðir hjá R-CHOP hópnum (áhættuhlutfall [HR] = 0,51; p < 0,001). Tölfræðilega marktækur ávinningur (p < 0,001) fyrir VcR-CAP hópinn fram yfir R-CHOP hópinn kom fram fyrir tíma að framrás sjúkdóms (miðgildi 30,5 samanborið við 16,1 mánuð), tíma að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini (miðgildi 44,5 samanborið við 24,8 mánuðir) og lengd tímabils án meðferðar (miðgildi 40,6 samanborið við 20,5 mánuðir). Miðgildi lengdar fullnaðarsvörunar var 42,1 mánuður hjá VcR-CAP hópnum samanborið við 18 mánuði í R-CHOP hópnum. Lengd heildarsvörunar var 21,4 mánuðum lengri hjá VcR-CAP hópnum (miðgildi 36,5 mánuðir samanborið við 15,1 mánuður í R-CHOP hópnum). Þar sem miðgildi lengdar eftirfylgni var 40 mánuðir, er miðgildi heildarlifunar (56,3 mánuðir í R-CHOP hópnum, ekki náð í VcR-CAP hópnum) hagstæðara fyrir VcR-CAP hópinn (áætlað HR = 0,80; p = 0,173). Það var tilhneiging til lengri heildarlifunar hjá VcR-CAP hópnum, áætlað 4 ára lifunarhlutfall var 53,9% í R-CHOP hópnum og 64,4% í VcR-CAP hópnum.

Sjúklingar með áður meðhöndlað léttkeðju (AL) mýlildi (amyloidosis)

Opin I./II. stigs rannsókn, sem ekki var slembiröðuð, var framkvæmd til að ákvarða öryggi og verkun VELCADE hjá sjúklingum með áður meðhöndlað léttkeðju (AL) mýlildi. Engin ný öryggisatriði komu fram í rannsókninni og sérstaklega olli VELCADE ekki versnun á skemmdum í marklíffærum (hjarta, nýru og lifur). Í rannsóknarvirknigreiningu (exploratory efficacy analysis) var greint frá 67,3% svarhlutfalli (með 28,6% CR hlutfalli) sem var mælt með blóðsvörun (M-prótein) hjá 49 sjúklingum, sem hægt var að meta, meðhöndlaðir með hámarksleyfilegum skammti sem var 1,6 mg/m2 vikulega og 1,3 mg/m2 tvisvar í viku. Hjá hópunum, sem fengu þessa skammta, var sameinað eins árs lifunarhlutfall 88,1%.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á VELCADE hjá öllum undirhópum barna við mergæxli og við möttulfrumu eitlaæxli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Samtökin Children’s Oncology Group gerðu II. stigs rannsókn í einum hópi (single arm) á virkni, öryggi og lyfjahvörfum til að meta áhrif þess að gefa bortezomib sem viðbót við endurtekna fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð hjá börnum og ungum fullorðnum sjúklingum með illkynja eitilfrumu- sjúkdóma (B-frumuforvera bráðaeitilfrumuhvítblæði [ALL], T-frumu ALL og T-frumu eitilfrumuhvítblæði [LL]). Virk endurtekin fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð var gefin í

3 samsetningum (blocks). VELCADE var einungis gefið í samsetningum 1 og 2 til að forðast hugsanlega skörun eiturverkunar við lyf gefin samhliða í samsetningu 3.

Við lok samsetningar 1 var fullnaðarsvörun (complete response) metin. Hjá B-ALL sjúklingum sem fengu bakslag innan 18 mánaða frá sjúkdómsgreiningu (n = 27) var tíðni fullnaðarsvörunar 67% (95% CI: 46; 84); tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 44% (95% CI: 26; 62). Hjá B-ALL sjúklingum sem fengu bakslag 18-36 mánuðum frá sjúkdómsgreiningu (n = 33) var tíðni fullnaðarsvörunar 79% (95% CI: 61; 91) og tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 73% (95% CI: 54; 85). Tíðni fullnaðarsvörunar hjá sjúklingum með fyrsta bakslag af T-frumu ALL (n = 22) var 68% (95% CI: 45; 86) og tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 67% (95% CI: 42; 83). Upplýsingarnar um virkni sem greint var frá eru taldar vera ófullnægjandi (sjá kafla 4.2).

Það voru 140 sjúklingar með ALL eða LL teknir með við mat á öryggi; miðgildi aldurs var 10 ár (aldursbil 1 til 26). Engin ný öryggisatriði komu fram þegar VELCADE var bætt við viðtekna grunnmeðferð með krabbameinslyfjum hjá börnum með B-frumuforvera ALL. Tíðni eftirfarandi aukaverkana (stig ≥ 3) var hærri í meðferðaráætluninni sem innihélt VELCADE samanborið við eldri samanburðarrannsókn þar sem eingöngu grunnmeðferðin var gefin: í samsetningu 1, útlægur skyntaugakvilli (3% samanborið við 0%); garnastífla (2,1% samanborið við 0%); súrefnisskortur (8% samanborið við 2%). Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi í þessari rannsókn um mögulegar afleiðingar útlægs taugakvilla eða um tíðni þess að hann gangi til baka. Einnig kom fram hærri tíðni sýkinga með daufkyrningafæð af stigi ≥ 3 (24% samanborið við 19% í samsetningu 1 og 22% samanborið við 11% í samsetningu 2), aukning á ALT (17% samanborið við 8% í samsetningu 2), blóðkalíumlækkun (18% samanborið við 6% í samsetningu 1 og 21% samanborið við 12% í samsetningu 2) og

blóðnatríumlækkun (12% samanborið við 5% í samsetningu 1 og 4% samanborið við 0% í samsetningu 2).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inndælingu í bláæð, þar sem 11 sjúklingum með mergæxli og kreatínínúthreinsun yfir 50 ml/mín. var gefinn 1,0 mg/m² eða 1,3 mg/m² skammtur, var hámarksþéttni bortezomibs í plasma eftir fyrsta skammt að meðaltali 57 og 112 ng/ml, tilgreint í sömu röð. Við síðari skammta voru meðaltalsgildi hámarksþéttni í plasma á bilinu 67 til 106 ng/ml þegar gefinn var 1,0 mg/m² skammtur og 89 til

120 ng/ml þegar gefinn var 1,3 mg/m² skammtur.

Dreifing

Meðaltalsgildi dreifingarrúmmáls (Vd) bortezomibs var á bilinu 1.659 l til 3.294 l eftir staka og endurtekna 1,0 mg/m² og 1,3 mg/m² skammta með gjöf í bláæð handa sjúklingum með mergæxli. Þetta bendir til þess að bortezomib dreifist mikið til útvefja. Við þéttni bortezomibs á bilinu 0,01 til

1,0 míkróg/ml var próteinbinding in vitro að meðaltali 82,9% í plasma manna. Hlutfall bortezomibs, sem bundið var plasmapróteinum, var ekki háð þéttni.

Umbrot

In vitro rannsóknir á lifrarfrymisögnum manna og cDNA-tjáðum cýtókróm P450 ísóensímum manna benda til þess að bortezomib umbrotni einkum með oxun fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna 3A4, 2C19 og 1A2. Helsta umbrotaleiðin er bórsvipting sem gefur af sér tvö bórsvipt umbrotsefni sem síðan umbrotna í ýmis umbrotsefni með hýdroxýtengingu. Bórsvipt umbrotsefni bortezombibs eru óvirk hvað varðar hömlun á 26S-próteasómi.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími (t1/2) brotthvarfs bortezomibs eftir endurtekna skammta var á bilinu 40-193 klst. Brotthvarf bortezomibs er hraðara eftir fyrsta skammtinn en eftir síðari skammta. Heildarúthreinsun úr líkamanum eftir fyrsta skammtinn var að meðaltali 102 l/klst. eftir

1,0 mg/m2 skammt og 112 l/klst. eftir 1,3 mg/m2 skammt. Eftir síðari skammta var hún á bilinu 15 til 32 l/klst. eftir 1,0 mg/m2 skammt og á bilinu 18 til 32 l/klst. eftir 1,3 mg/m2 skammt.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf bortezomibs voru metin í I. stigs rannsókn í fyrstu meðferðarlotu hjá 61 sjúklingi, aðallega með föst æxli (solid tumors) og mismunandi mikið skerta lifrarstarfsemi, sem fengu bortezomib skammta á bilinu 0,5 til 1,3 mg/m2.

Í samanburði við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi breytti væg skerðing á lifrarstarfsemi ekki AUC fyrir bortezomib, sem var leiðrétt fyrir skammta. Hins vegar stækkaði meðaltal AUC, sem var leiðrétt fyrir skammta, um u.þ.b. 60% hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi. Mælt er með minni upphafsskammti hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi og fylgjast skal vel með þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2, töflu 6).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn á lyfjahvörfum var framkvæmd hjá sjúklingum með hin ýmsu stig skertrar nýrnastarfsemi, sem voru skilgreind í samræmi við gildi kreatínínúthreinsunar (CrCl) í eftirfarandi hópa: eðlileg nýrnastarfsemi (CrCl ≥ 60 ml/mín./1,73 m2, n = 12), væg skerðing (CrCl = 40-59 ml/mín./1,73 m2,

n = 10), í meðallagi mikil skerðing (CrCl = 20-39 ml/mín./1,73 m2, n = 9) og veruleg skerðing (CrCl < 20 ml/mín./1,73 m2, n = 3). Hópur sjúklinga, sem var í skilun og fékk skammta eftir skilun, var einnig með í rannsókninni (n = 8). Sjúklingum voru gefnir 0,7 til 1,3 mg/m2 skammtar af

VELCADE í bláæð tvisvar á viku. Útsetning fyrir VELCADE (AUC og Cmax, leiðrétt fyrir skammta) var sambærileg milli allra hópanna (sjá kafla 4.2).

Aldur

Lyfjahvörf bortezomibs voru greind eftir gjöf staks 1,3 mg/m2 skammts í bláæð tvisvar sinnum á viku hjá 104 sjúklingum (2-16 ára) með bráðaeitilfrumuhvítblæði (ALL) eða brátt kyrningahvítblæði (AML). Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar þýðis jókst úthreinsun bortezomibs með stækkandi flatarmáli líkamsyfirborðs. Margfeldismeðaltal (%CV) úthreinsunar var 7,79 (25%) l/klst./m2, dreifingarrúmmál við jafnvægi var 834 (39%) l/m2 og helmingunartími brotthvarfs var 100 (44%) klst. Eftir að leiðrétt hafði verið fyrir áhrifum flatarmáls líkamsyfirborðs höfðu aðrir lýðfræðilegir þættir svo sem aldur, líkamsþyngd og kyn ekki klínískt marktæk áhrif á úthreinsun bortezomibs. Úthreinsun bortezomibs, stöðluð fyrir áhrifum flatarmáls líkamsyfirborðs, hjá börnum var svipuð og hjá fullorðnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Bortezomib sýndi litningasundrandi virkni (frávik á uppbyggingu litninga) í in vitro prófun á litninga- frávikum þar sem frumur úr eggjastokkum kínverskra hamstra voru notaðar við þéttni niður í

3,125 míkróg/ml sem var lægsta þéttni sem metin var. Bortezomib hafði ekki eiturverkun á erfðaefni þegar það var prófað í in vitro stökkbreytingarprófi (Ames-prófi) og in vivo smákjarnaprófi á músum.

Írannsóknum á eiturverkunum á þroska hjá rottum og kanínum hefur verið sýnt fram á fósturvísa- og fósturdauða við skammta sem voru eitraðir fyrir móðurina, en enga beina eiturverkun á fósturvísa og fóstur í skömmtum sem voru undir þeim skömmtum sem voru eitraðir fyrir móðurina. Frjósemis- rannsóknir voru ekki gerðar en æxlunarvefir voru metnir í almennum rannsóknum á eiturverkunum. Í 6 mánaða rannsókn á rottum komu bæði fram hrörnunaráhrif í eistum og eggjastokkum. Því er líklegt að bortezomib geti hugsanlega haft áhrif, hvort sem er, á frjósemi karl- eða kvendýra. Ekki voru gerðar rannsóknir á burðarmáls- og eftirburðarþroska.

Írannsóknum á almennum eiturverkunum, sem samanstóðu af mörgum lotum og gerðar voru á rottum og öpum, voru helstu marklíffæri meltingarvegur, sem leiddi til uppkasta og/eða niðurgangs; blóð- myndandi vefir og eitilvefir, en það olli frumufæð í útæðablóði, rýrnun eitilvefs og frumufæð í blóðmyndandi beinmerg; útlægir taugakvillar (kom fram hjá öpum, músum og hundum) sem náði til skyntaugaþráða; og vægar nýrnabreytingar. Í öllum þessum marklíffærum hefur orðið bati að einhverju eða öllu leyti eftir að meðferð var hætt.

Á grundvelli dýrarannsókna virðist flæði bortezomibs yfir blóðheilaþröskuld vera takmarkað ef eitthvað og mikilvægi þess hjá mönnum er óþekkt.

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi fyrir hjarta- og æðakerfi hjá öpum og hundum sýna að skammtar gefnir í bláæð, sem eru tvö- til þrefaldir ráðlagðir klínískir skammtar á grundvelli mg/m2 tengjast aukningu á hjartsláttartíðni, minni samdráttarhæfni, lágþrýstingi og dauða. Hjá hundum svaraði minnkuð samdráttarhæfni hjartans og lágþrýstingur bráðum inngripum með lyfjum sem auka samdráttarkraft hjartans eða blóðþrýstingshækkandi lyfjum. Ennfremur sást í rannsóknum á hundum smávægileg aukning á leiðréttu QT-bili.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól (E 421)

Köfnunarefni

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár.

Fullbúin lausn

Nota skal blönduðu lausnina strax og hún er tilbúin. Ef hún er ekki notuð strax er geymslutími meðan á notkun stendur og geymsluskilyrðin fyrir notkun á ábyrgð notanda. Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 8 klukkustundir við 25°C, ef lyfið er geymt í upprunalegu hettuglasi og/eða sprautu. Heildargeymslutími fullbúinnar lausnar fyrir notkun má ekki vera lengri en

8 klukkustundir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið hettuglasið í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

5 ml hettuglas úr gleri af gerð I með gráum brómóbútýltappa og álinnsigli með grænni hettu, sem inniheldur 1 mg af bortezomibi.

Hettuglasið er í gegnsærri þynnupakkningu sem samanstendur af bakka með loki. Hver pakkning innheldur 1 einnota hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Almennar varúðarráðstafanir

Bortezomib er frumudrepandi lyf. Því skal gæta varúðar við meðhöndlun og blöndun VELCADE. Mælt er með notkun hanska og annars hlífðarfatnaðar til að koma í veg fyrir að lyfið snerti húð.

Fyllsta smitgát skal viðhöfð við alla meðhöndlun VELCADE þar sem það inniheldur ekkert rotvarnarefni.

Orðið hafa dauðsföll vegna þess að VELCADE var gefið af vangá í mænuvökva. VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er einungis ætluð til notkunar í bláæð en VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætluð til notkunar í bláæð eða undir húð. VELCADE má ekki gefa í mænuvökva.

Leiðbeiningar um blöndun

Blöndun VELCADE á að vera í höndum heilbrigðisstarfsmanns.

Innihald hvers 5 ml hettuglass af VELCADE á að leysa varlega upp með 1 ml af natríumklóríði

9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf, með því að nota 1 ml sprautu, án þess að fjarlægja tappann úr hettuglasinu. Frostþurrkaða duftið leysist upp á innan við 2 mínútum.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af lausn 1 mg af bortezomibi. Blönduð lausnin er tær og litlaus með lokasýrustig sem nemur 4 til 7.

Fyrir notkun verður að skoða blönduðu lausnina m.t.t. agna og mislitunar. Verði vart við einhverja mislitun eða agnir, verður að farga blönduðu lausninni.

Förgun

VELCADE er einungis einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/274/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. apríl 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 10. janúar 2014.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 3,5 mg af bortezomibi (sem mannitólbórester).

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn til inndælingar undir húð 2,5 mg af bortezomibi.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af lausn til inndælingar í bláæð 1 mg af bortezomibi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn, lausn.

Hvít til beinhvít kaka eða duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

VELCADE sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini eða dexametasoni er ætlað fullorðnum sjúklingum með versnandi mergæxli (multiple myeloma) sem hafa fengið a.m.k. eina fyrri meðferð og hafa þegar gengist undir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna eða ef hún hentar ekki.

VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem ekki hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni eða ásamt dexametasoni og thalidomíði er ætlað sem innleiðslumeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

VELCADE í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli þar sem ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna hentar ekki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með VELCADE á að hefja undir eftirliti læknis með reynslu í meðferð krabbameinssjúklinga, hins vegar má heilbrigðisstarfsmaður með reynslu í notkun krabbameinslyfja gefa VELCADE. Blöndun VELCADE á að vera í höndum heilbrigðisstarfsmanns (sjá kafla 6.6).

Skömmtun við meðferð versnandi mergæxlis (sjúklingar sem hafa fengið a.m.k. eina meðferð áður)

Einlyfjameðferð

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Mælt er með því að sjúklingar fái 2 meðferðarlotur af VELCADE eftir að staðfesting á fullnaðarsvörun liggur fyrir. Einnig er mælt með

því að sjúklingar, sem svara meðferð en ná ekki fullum bata, fái samtals 8 meðferðarlotur af VELCADE. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur og þegar einlyfjameðferð er hafin að nýju

Gera verður hlé á meðferð með VELCADE ef fram kemur einhver 3. stigs eiturverkun sem ekki varðar blóðmynd eða 4. stigs eiturverkun á blóðmynd, að undanskildum taugakvilla eins og fram kemur hér á eftir (sjá einnig kafla 4.4). Þegar einkenni eiturverkana eru horfin má hefja meðferð með VELCADE að nýju með 25% minni skammti (1,3 mg/m2 minnkuð í 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 minnkuð í 0,7 mg/m2). Hverfi eiturverkanir ekki eða ef þær koma aftur fram við minnsta skammt, verður að íhuga að hætta notkun VELCADE, nema ávinningur vegi augljóslega þyngra en áhættan.

Taugaverkir og/eða útlægur taugakvilli

Sjúklinga, sem fá taugaverk og/eða útlægan taugakvilla í tengslum við bortezomib, á að meðhöndla eins og fram kemur í töflu 1 (sjá kafla 4.4). Sjúklinga, sem fyrir eru með alvarlegan taugakvilla, má einungis meðhöndla með VELCADE eftir ítarlegt mat á áhættu gegn ávinningi.

Tafla 1:

Ráðlagðar* skammtabreytingar vegna taugakvilla í tengslum við bortezomib.

Alvarleiki taugakvilla

Skammtabreyting

1. stig (án einkenna; missir djúpsinaviðbragða

Engin

eða náladofi) án verks eða skerðingar á færni

 

1. stig með verk eða 2. stig (miðlungsmikil

Minnka VELCADE í 1,0 mg/m2

einkenni; sem takmarka almennar athafnir

eða

daglegs lífs)**

Breyta áætlun um meðferð með VELCADE í

 

 

1,3 mg/m2 einu sinni í viku

2. stig með verk eða 3. stig (veruleg einkenni;

Gera hlé á meðferð með VELCADE þar til

sem takmarka getu til athafna daglegs lífs sem

einkenni eiturverkana eru horfin. Þegar

lúta að sjálfsumönnun***)

eiturverkanir eru horfnar skal hefja meðferð með

 

 

VELCADE að nýju og minnka skammt í

 

 

0,7 mg/m2 einu sinni í viku.

4. stig (lífshættulegar afleiðingar; brýn þörf á

Hætta notkun VELCADE

inngripi)

 

 

og/eða alvarlegur taugakvilli í ósjálfráða

 

taugakerfinu

 

*Byggt á skammtabreytingum í II. og III. stigs rannsóknum á mergæxli og reynslu eftir markaðssetningu lyfsins. Stigun byggð á NCI Common Toxicity Criteria CTCAE útgáfu 4.0.

**Almennar athafnir daglegs lífs: Átt er við getu til að matbúa, kaupa inn matvöru eða föt, nota síma, fara með peninga o.s.frv.

***Athafnir daglegs líf sem lúta að sjálfsumönnun: Átt er við getu til að baða, klæða og afklæða sig, matast, nota salerni, taka lyf og að viðkomandi sé ekki rúmfastur.

Samsett meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefið í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs tvisvar í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Pegýlerað liposomal doxorubicin er gefið sem 30 mg/m² á 4. degi í meðferðarlotu með VELCADE með 1 klst. innrennsli í bláæð á eftir inndælingu með VELCADE.

Gefa má allt að 8 lotur af þessari samsettu meðferð svo framarlega sem sjúkdómurinn hefur ekki versnað og sjúklingurinn þolir meðferðina. Sjúklingar sem ná fullkominni svörun geta haldið meðferð áfram í a.m.k. 2 lotur eftir fyrstu merki um fullkomna svörun, jafnvel þótt það krefjist meðferðar í meira en 8 lotur. Sjúklingar með parapróteingildi sem fara áfram lækkandi eftir 8 lotur geta einnig haldið áfram svo lengi sem þeir þola meðferðina og þeir halda áfram að svara henni. Viðbótarupplýsingar um pegýlerað liposomal doxorubicin, sjá samantekt á eiginleikum viðkomandi lyfs.

Samsett meðferð með dexametasoni

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefið í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs tvisvar í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason 20 mg til inntöku er gefið á 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. og 12. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Sjúklingar sem ná svörun eða stöðugleika sjúkdóms eftir 4 lotur af samsettu meðferðinni geta haldið áfram sömu samsettu meðferðinni í að hámarki 4 lotur til viðbótar.

Viðbótarupplýsingar um dexametason, sjá samantekt á eiginleikum viðkomandi lyfs.

Skammtaaðlögun fyrir samsetta meðferð fyrir sjúklinga með versnandi mergæxli

Varðandi skammtaaðlögun fyrir VELCADE í samsettri meðferð skal fylgja leiðbeiningum um skammtaaðlögun fyrir einlyfjameðferð hér að ofan.

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ekki ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna

Samsett meðferð með melfalani og prednisóni

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð eða undir húð ásamt melfalani til inntöku og prednisóni til inntöku eins og sýnt er í töflu 2. Sex vikna tímabil er talið ein meðferðarlota. Í lotum 1-4 er VELCADE gefið tvisvar í viku á degi 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. Í lotum 5-9 er VELCADE gefið einu sinni í viku á degi 1, 8, 22 og 29. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Gefa skal bæði melfalan og prednisón til inntöku á degi 1, 2, 3 og 4 í fyrstu viku hverrar VELCADE meðferðarlotu.

Gefnar eru níu meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð.

Tafla 2:

Ráðlagðir skammtar af VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni

 

 

 

 

VELCADE tvisvar í viku (lotur 1-4)

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag-

--

--

Dag

Dag

Dag

Hvíld

Dag-

Dag-

Dag

Dag-

Hvíld

(1,3 mg/m2)

ur 1

 

 

ur 4

ur 8

ur

 

ur 22

ur 25

ur

ur 32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

Dag-

Dag

Dag

Dag

--

--

Hvíld

--

--

--

--

Hvíld

P (60 mg/m2)

ur 1

ur 2

ur 3

ur 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE

einu sinni í viku (lotur 5-9)

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag-

--

--

--

Dagur 8

Hvíld

Dagur 22

Dagur 29

Hvíld

(1,3 mg/m2)

ur 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

Dag-

Dag

Dag

Dag

 

--

Hvíld

 

--

 

--

Hvíld

P (60 mg/m2)

ur 1

ur 2

ur 3

ur 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE, M = melfalan, P = prednisón

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur og þegar samsett meðferð með melfalani og prednisóni er hafin að nýju

Áður en byrjað er á nýrri meðferðarlotu:

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 70 x 109/l og heildarfjöldi daufkyrninga (absolute neutrophil count (ANC)) skal vera ≥ 1,0 x 109/l

Eiturverkanir, sem ekki tengjast blóði, skulu hafa gengið til baka niður á 1. stig eða að grunngildi

Skammtabreyting eða seinkun skammts
Íhugið að minnka skammtinn af melfalani um 25% í næstu meðferðarlotu
Sleppa skal meðferð með VELCADE
Minnka skal skammtinn af VELCADE um eitt skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2 eða úr
1 mg/m2 í 0,7 mg/m2)
Fresta skal meðferð með VELCADE þar til einkenni eiturverkana hafa gengið til baka niður á 1. stig eða að grunngildi. Þá má hefja meðferð með VELCADE að nýju með eins skammtabils minnkun (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2 eða úr
1 mg/m2 í 0,7 mg/m2). Varðandi taugaverki og/eða útlægan taugakvilla í tengslum við VELCADE, skal stöðva og/eða breyta meðferð með VELCADE eins og lýst er í töflu 1.

Tafla 3: Skammtabreytingar í eftirfylgjandi meðferðarlotum með VELCADE í samsettri meðferð með melfalani og prednisóni

Eiturverkanir

Eiturverkanir á blóðmynd í meðferðarlotu

Ef langvarandi 4. stigs daufkyrningafæð eða blóðflagnafæð eða blóðflagnafæð með blæðingum kemur fram í fyrri lotu

Ef blóðflagnafjöldi er ≤ 30 x 109/l eða ANC ≤ 0,75 x 109/l á degi sem VELCADE er gefið (öðrum en degi 1)

Ef nokkrum skömmtum af VELCADE er sleppt í sömu meðferðarlotu

(≥ 3 skammtar þegar gefa á tvo skammta á viku eða ≥ 2 skammtar þegar gefa á einn skammt á viku)

≥ 3. stigs eiturverkanir sem ekki tengjast blóði

Frekari upplýsingar um melfalan og prednisón er að finna í samantekt á eiginleikum hvors lyfs fyrir sig (SPC).

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna (innleiðslumeðferð)

Samsett meðferð með dexametasoni

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 21 dags meðferðarlotu. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason er gefið til inntöku í 40 mg skammti á 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. og 11. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Gefnar eru fjórar meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð.

Samsett meðferð með dexametasoni og thalidomíði

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi í 28 daga meðferðarlotu. Þetta 4 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Dexametason er gefið til inntöku í 40 mg skammti á 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. og 11. degi í meðferðarlotu með VELCADE.

Thalidomíð er gefið til inntöku í 50 mg skammti daglega á 1.-14. degi og ef sá skammtur þolist er skammturinn aukinn í 100 mg á 15.-28. degi og síðan má auka skammtinn í 200 mg daglega frá 2 lotu (sjá töflu 4).

Gefnar eru fjórar meðferðarlotur af þessari samsettu meðferð. Mælt er með því að sjúklingar sem svara að minnsta kosti að hluta til fái 2 lotur til viðbótar.

Tafla 4: Skömmtun VELCADE í samsettri meðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar ígræðsla blóðmyndandi stofnfrumna

Vc+ Dx

 

 

Lotur 1 til 4

 

 

Vika

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

Dagur 8, 11

Hvíldartímabil

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

 

Dagur 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+ Dx+T

 

 

 

Lota 1

 

 

 

 

 

Vika

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

Dagur 8, 11

Hvíldartíma-

Hvíldartíma-

 

 

 

 

 

 

bil

 

 

bil

 

T 50 mg

Daglega

 

Daglega

-

 

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

Daglega

Daglega

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

Dagur 8, 9, 10, 11

-

 

 

-

 

 

 

Lotur 2 til 4b

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dagur 1, 4

 

Dagur 8, 11

Hvíldartíma-

Hvíldartíma-

 

 

 

 

 

 

bil

 

 

bil

 

T 200 mga

Daglega

 

Daglega

Daglega

Daglega

 

Dx 40 mg

Dagur 1, 2, 3, 4

 

Dagur 8, 9, 10, 11

-

 

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametason; T = thalidomíð

 

 

 

 

 

 

 

aThalidomíð skammtur er einungis aukinn í 100 mg frá 3. viku í lotu 1 ef 50 mg þolast og í 200 mg frá lotu 2 ef 100 mg þolast.

bSjúklingum sem svara að minnsta kosti að hluta til eftir 4 lotur má gefa allt að 6 lotur.

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum sem hentar ígræðsla

Varðandi skammtaaðlögun VELCADE skal fylgja leiðbeiningum um skammtaaðlögun fyrir einlyfjameðferð.

Þegar VELCADE er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum, skal auk þess íhuga viðeigandi skammtaminnkun þessara lyfja ef til eiturverkana kemur, í samræmi við ráðleggingar í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

Skömmtun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli (MCL)

Samsett meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er gefin með inndælingu í bláæð eða undir húð í ráðlögðum skammti 1,3 mg/m2 líkamsyfirborðs, tvisvar sinnum í viku í tvær vikur á 1., 4., 8. og 11. degi og í kjölfarið er 10 daga hvíldartímabil á 12.-21. degi. Þetta 3 vikna tímabil er skilgreint sem meðferðarlota. Mælt er með sex VELCADE meðferðarlotum, þó að gefa megi tvær viðbótar VELCADE meðferðarlotur hjá sjúklingum sem svara fyrst meðferð í meðferðarlotu 6. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Eftirfarandi lyf eru gefin með innrennsli í bláæð á 1. degi hverrar 3 vikna VELCADE meðferðarlotu: rituximab 375 mg/m2, cyclophosphamíð 750 mg/m2 og doxorubicin 50 mg/m2.

Prednisón er gefið til inntöku í 100 mg/m2 skammti á 1., 2., 3., 4. og 5. degi hverrar VELCADE meðferðarlotu.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli

Áður en byrjað er á nýrri meðferðarlotu:

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 100.000 frumur/μl og heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) skal vera ≥ 1.500 frumur/μl

Blóðflagnafjöldi skal vera ≥ 75.000 frumur/μl hjá sjúklingum með beinmergsíferð eða bindingu í milta (splenic sequestration)

Blóðrauði ≥ 8 g/dl

Eiturverkanir, sem ekki tengjast blóði, skulu hafa gengið til baka niður á 1. stig eða að grunngildi.

Gera verður hlé á meðferð með VELCADE ef fram kemur einhver ≥ 3. stigs eiturverkun tengd VELCADE sem ekki varðar blóðmynd (taugakvillar undanskildir) eða ≥ 3. stigs eiturverkun á blóðmynd (sjá einnig kafla 4.4). Skammtaaðlögun sést í töflu 5 hér á eftir.

Gefa má hvítkornavaxtarþætti (granulocyte colony stimulating factors) við eiturverkun á blóðmynd í samræmi við gildandi venjur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með hvítkornavaxtarþáttum ef endurtekið þarf að fresta gjöf meðferðarlota. Íhuga skal gjöf blóðflagna sem meðferð við blóðflagnafæð þegar það er klínískt viðeigandi.

Tafla 5:

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað

 

 

möttulfrumu eitlaæxli

 

 

Eiturverkanir

Skammtabreyting eða seinkun skammts

Eiturverkanir á blóðmynd

 

 

 

≥ 3. stigs daufkyrningafæð með hita,

Fresta skal VELCADE meðferð í allt að 2 vikur

 

4. stigs daufkyrningafæð sem varir lengur

þar til sjúklingurinn hefur ANC ≥ 750 frumur/μl

 

en 7 daga, blóðflagnafjöldi

og blóðflagnafjölda ≥ 25.000 frumur/μl.

 

< 10.000 frumur/μl

 

Ef eiturverkanir hverfa ekki eftir að

 

 

 

 

VELCADE hefur verið frestað eins og

 

 

 

 

lýst er að ofan, skal hætta VELCADE

 

 

 

 

meðferð.

 

 

 

Ef eiturverkanir ganga til baka, þ.e.

 

 

 

 

sjúklingurinn hefur ANC ≥ 750 frumur/μl

 

 

 

 

og blóðflagnafjölda≥ 25.000 frumur/μl,

 

 

 

 

má hefja meðferð með VELCADE að

 

 

 

 

nýju með skammti sem er minnkaður um

 

 

 

 

eitt skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í 1 mg/m2

 

 

 

 

eða úr 1 mg/m2 í 0,7 mg/m2).

 

Ef blóðflagnafjöldi er < 25.000 frumur/μl

Sleppa skal meðferð með VELCADE

 

eða ANC < 750 frumur/μl á degi sem

 

 

 

VELCADE skammtur er gefinn (fyrir

 

 

 

utan 1. dag hverrar lotu)

 

 

≥ 3. stigs eiturverkanir sem ekki tengjast blóði

Fresta skal meðferð með VELCADE þar til

og eru taldar tengjast VELCADE

einkenni eiturverkana hafa gengið til baka niður

 

 

 

á 2. stig eða neðar. Þá má hefja meðferð með

 

 

 

VELCADE að nýju með skammti sem er

 

 

 

minnkaður um eitt skammtabil (úr 1,3 mg/m2 í

 

 

 

1 mg/m2 eða úr 1 mg/m2 í 0,7 mg/m2). Varðandi

 

 

 

taugaverki og/eða útlægan taugakvilla í

 

 

 

tengslum við VELCADE, skal stöðva og/eða

 

 

 

breyta meðferð með VELCADE eins og lýst er í

 

 

 

töflu 1.

Þegar VELCADE er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum, skal auk þess íhuga viðeigandi skammtaminnkun þessara lyfja ef til eiturverkana kemur, í samræmi við ráðleggingar í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Engar vísbendingar eru um að aðlaga þurfi skammta hjá sjúklingum eldri en 65 ára með mergæxli eða möttulfrumu eitlaæxli.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á notkun VELCADE hjá öldruðum sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli, sem hentar krabbameinslyfjameðferð í stórum skömmtum ásamt ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Þess vegna er ekki hægt að veita neinar ráðleggingar um skammta hjá þessum sjúklingahópi.

Í rannsókn á sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli sem fengu VELCADE, voru 42,9% sjúklinga á aldrinum 65-74 ára og 10,4% sjúklinga voru ≥ 75 ára. Sjúklingar sem voru ≥ 75 ára þoldu verr báðar meðferðirnar, VcR-CAP sem og R-CHOP (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi og skal meðhöndla sjúklingana með ráðlögðum skömmtum. Hefja skal meðferð hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi með minni skammti af VELCADE, 0,7 mg/m2 í hverri inndælingu í fyrstu meðferðarlotunni, og í kjölfarið má íhuga að auka skammtinn í 1,0 mg/m2 eða minnka skammtinn í 0,5 mg/m2 eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina (sjá töflu 6 og kafla 4.4 og 5.2).

Tafla 6:

Ráðlagðar breytingar á upphafsskammti VELCADE hjá sjúklingum með skerta

 

 

lifrarstarfsemi

 

 

 

Alvarleiki

Bilirúbín gildi

SGOT (AST)

Breytingar á upphafsskammti

 

skerðingar á

 

gildi

 

 

lifrarstarfsemi*

 

 

 

 

Væg

 

≤ 1,0x ULN

> ULN

Engin

 

 

> 1,0x 1,5x ULN

Mælist

Engin

 

 

 

 

Í meðallagi

> 1,5x 3x ULN

Mælist

Minnka VELCADE í 0,7 mg/m2 í

 

mikil

 

 

 

fyrstu meðferðarlotunni. Íhuga skal að

 

Veruleg

> 3x ULN

Mælist

auka skammtinn í 1,0 mg/m2 eða

 

 

 

 

 

minnka skammtinn í 0,5 mg/m2 í

 

 

 

 

 

síðari meðferðarlotum miðað við

 

 

 

 

 

hvernig sjúklingur þolir lyfið.

 

Skammstafanir: SGOT = glútamín oxaloacetic transamínasi í sermi;

AST = aspartat amínótransferasi; ULN = efri mörk eðlilegra gilda (upper limit of the normal range).

*Byggt á flokkun NCI Organ Dysfunction Working Group á skerðingu á lifrarstarfsemi (væg, í meðallagi mikil, veruleg).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun [CrCl]

> 20 ml/mín./1,73 m2) koma ekki fram breytingar á lyfjahvörfum bortezomibs, og því er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá þessum sjúklingum. Ekki er þekkt hvort lyfjahvörf bortezomibs breytast hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi sem ekki eru í skilun (CrCl < 20 ml/mín./1,73 m2). Þar sem skilun getur lækkað þéttni bortezomibs skal gefa VELCADE eftir að skilun hefur farið fram (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun VELCADE hjá börnum yngri en 18 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Nýjustu upplýsingum sem liggja fyrir er lýst í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætlað til notkunar í bláæð eða undir húð.

VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er eingöngu ætlað til notkunar í bláæð.

VELCADE má ekki nota með öðrum íkomuleiðum. Gjöf í mænuvökva hefur valdið dauða.

Gjöf með inndælingu í bláæð

VELCADE 3,5 mg fullbúin lausn er gefin með einni inndælingu í bláæð á 3-5 sekúndum um útlægan eða miðlægan æðalegg og síðan er skolað með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn. Að minnsta kosti 72 klst. eiga að líða á milli VELCADE skammta.

Gjöf með inndælingu undir húð

Velcade 3,5 mg fullbúin lausn er gefin undir húð í læri (hægra eða vinstra) eða kvið (hægra eða vinstra megin). Lausnina skal gefa með inndælingu undir húð við 45-90° horn. Skipta skal um stungustaði til að inndælingarnar gangi vel fyrir sig.

Ef fram koma staðbundin viðbrögð á stungustað í kjölfar inndælingar VELCADE undir húð er mælt með því annaðhvort að gefa vægari VELCADE lausn (VELCADE 3,5 mg blandað þannig að styrkurinn verði 1 mg/ml í stað 2,5 mg/ml) undir húð eða skipta yfir í inndælingu í bláæð.

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum skal fylgja leiðbeiningum um lyfjagjöf í samantekt á eiginleikum lyfjanna.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, fyrir bóri eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Bráð, dreifð lungnaíferð eða sjúkdómur í gollurshúsi.

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum skal einnig skoða frábendingar í samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir hin lyfin.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar VELCADE er gefið samhliða öðrum lyfjum verður að taka mið af samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir hin lyfin áður en meðferð með VELCADE er hafin. Þegar thalidomíð er notað þarf sérstaklega að huga að þungunarprófum og nauðsyn þess að koma í veg fyrir þungun (sjá kafla 4.6).

Gjöf í mænuvökva

Orðið hafa dauðsföll vegna þess að VELCADE var gefið af vangá í mænuvökva. VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er einungis ætluð til notkunar í bláæð en VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætluð til notkunar í bláæð eða undir húð. VELCADE má ekki gefa í mænuvökva.

Eiturverkanir á meltingarfæri

Eiturverkanir á meltingarfæri, þ.m.t. ógleði, niðurgangur, uppköst og hægðatregða, eru mjög algengar við meðferð með VELCADE. Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá garnastíflu (sjá kafla 4.8), því skal fylgjast náið með sjúklingum sem fá hægðatregðu.

Eiturverkanir á blóðmynd

Meðferð með VELCADE tengist mjög oft eiturverkunum á blóðmynd (blóðflagnafæð, daufkyrninga- fæð og blóðleysi). Ein algengasta eiturverkunin á blóðmynd í rannsóknum hjá sjúklingum með endurkomið mergæxli sem fengu meðferð með VELCADE og hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli sem fengu meðferð með VELCADE samhliða rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP) var skammvinn blóðflagnafæð. Blóðflagnafjöldi var í lágmarki á 11. degi hverrar meðferðarlotu með VELCADE og var almennt kominn upp í grunngildi í næstu lotu. Engin merki voru um að blóðflagnafæðin færi versnandi. Minnsti fjöldi blóðflagna mældist að meðaltali um 40% af grunngildi í rannsóknunum á mergæxli með stöku lyfi og 50% í rannsókninni á möttulfrumu eitlaæxli (MCL). Hjá sjúklingum með langt gengið mergæxli tengdist alvarleiki blóðflagnafæðar fjölda blóðflagna fyrir meðferð: Hvað varðar blóðflagnafjölda sem í upphafi með- ferðar var < 75.000/µl, voru 90% af 21 sjúklingi með fjölda ≤ 25.000/µl meðan á rannsókninni stóð, þar af 14% < 10.000/µl; af sjúklingum með blóðflagnafjölda sem í upphafi rannsóknar var

> 75.000/µl, voru hins vegar aðeins 14% af 309 sjúklingum með fjölda ≤ 25.000/µl meðan á rann- sókninni stóð.

Hjá sjúklingum með MCL (rannsókn LYM-3002) var tíðni ≥ 3. stigs blóðflagnafæðar hærri (56,7% samanborið við 5,8%) hjá VELCADE meðferðarhópnum (VcR-CAP) samanborið við meðferðarhópinn sem fékk ekki VELCADE (rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón [R-CHOP]). Heildartíðni blæðinga af öllum stigum var sambærileg hjá báðum meðferðarhópunum (6,3% hjá VcR-CAP hópnum og 5,0% hjá R-CHOP hópnum) og einnig tíðni

3. stigs blæðinga og hærri (VcR-CAP: 4 sjúklingar [1,7%]; R-CHOP: 3 sjúklingar [1,2%]). Í VcR-CAP hópnum voru 22,5% sjúklinga gefnar blóðflögur samanborið við 2,9% sjúklinga í R-CHOP hópnum.

Greint hefur verið frá blæðingum í meltingarvegi og heila í tengslum við meðferð með VELCADE. Því skal telja blóðflögur fyrir gjöf sérhvers skammts af VELCADE. Bíða skal með meðferð með VELCADE þegar fjöldi blóðflagna er < 25.000/µl eða í tilfellum þar sem fjöldi blóðflagna er

≤ 30.000/µl ef lyfið er gefið samhliða melfalani og prednisóni (sjá kafla 4.2). Meta skal vandlega mögulegan ávinning meðferðar gegn áhættu, sérstaklega ef um er að ræða í meðallagi alvarlega til alvarlega blóðflagnafæð og áhættuþætti fyrir blæðingu.

Heildarblóðkornatalningu, ásamt deilitalningu og að meðtalinni talningu á blóðflögum, skal framkvæma oft meðan á meðferð með VELCADE stendur. Íhuga skal gjöf blóðflagna þegar það er klínískt viðeigandi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með MCL kom fram skammvinn daufkyrningafæð sem gekk til baka milli lota, en engin merki voru um uppsafnaða daufkyrningafæð. Daufkyrningar voru fæstir á 11. degi hverrar meðferðarlotu með VELCADE og voru almennt komnir upp í grunngildi við næstu lotu. Í rannsókn LYM-3002 fengu 78% sjúklinga í VcR-CAP hópnum stuðning með vaxtarþáttum og 61% sjúklinga í R-CHOP hópnum. Þar sem sjúklingar með daufkyrningafæð eru í meiri hættu á að fá sýkingar skal fylgjast með þeim m.t.t. einkenna um sýkingu og meðhöndla tafarlaust. Gefa má hvítkornavaxtarþætti við eiturverkunum á blóðmynd í samræmi við gildandi venjur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með hvítkornavaxtarþáttum ef endurtekið þarf að fresta gjöf meðferðarlota (sjá kafla 4.2).

Endurvirkjun herpes zoster veiru

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með VELCADE.

Í III. stigs rannsókninni hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli var heildartíðni endurvirkjunar herpes zoster hærri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með VELCADE + melfalan + prednisón samanborið við melfalan + prednisón (14% miðað við 4%, talið í sömu röð). Hjá sjúklingum með MCL (rannsókn LYM-3002) var tíðni herpes zoster sýkinga 6,7% í VcR-CAP hópnum og 1,2% í R-CHOP hópnum (sjá kafla 4.8).

Lifrarbólgu B veirusýking og endurvirkjun veirunnar

Þegar rituximab er notað í samsettri meðferð með VELCADE verður alltaf að skima fyrir lifrarbólgu B veiru hjá sjúklingum sem eru í hættu á lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð hefst. Fylgjast verður náið með lifrarbólgu B smitberum og sjúklingum með sögu um lifrarbólgu B m.t.t. klínískra og mælanlegra einkenna virkrar lifrarbólgu B veirusýkingar á meðan samsettri meðferð með rituximabi og VELCADE stendur, og eftir að meðferð lýkur. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum. Frekari upplýsingar má finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rituximab.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML))

Hjá sjúklingum á meðferð með VELCADE hefur örsjaldan verið greint frá tilvikum John Cunningham veirusýkingar af óþekktum orsökum, sem leiddi til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu og dauða. Sjúklingarnir sem greindust með ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu höfðu verið eða voru á ónæmisbælandi meðferð. Flest tilvik ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu greindust innan

12 mánaða frá fyrsta skammti VELCADE. Fylgjast skal með sjúklingum með reglubundnu millibili með tilliti til nýrra eða vernsandi einkenna frá taugakerfi sem gætu bent til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu sem hluta af mismunagreiningu kvilla í miðtaugakerfi. Ef grunur er um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu skal vísa sjúklingum til sérfræðings í meðferð ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu og grípa til viðeigandi úrræða til greiningar ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu. Hættið meðferð með VELCADE ef ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga greinist.

Útlægur taugakvilli

Mjög algengt er að meðferð með VELCADE tengist útlægum taugakvilla sem er einkum í skyn- taugum. Hins vegar hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum hreyfitaugakvilla með eða án útlægs skyntaugakvilla. Tíðni útlægs taugakvilla eykst snemma í meðferðinni og hefur reynst ná hámarki í 5. meðferðarlotu.

Mælt er með að vandlega sé fylgst með sjúklingum varðandi einkenni um taugakvilla, t.d. sviða- tilfinningu, aukið húðskyn, skert húðskyn, náladofa, óþægindum, taugaverk eða máttleysi.

Í III. stigs rannsókninni, þar sem meðferð með VELCADE í bláæð var borin saman við meðferð undir húð var tíðni tilvika úttaugakvilla af ≥ 2. stigi 24% í hópnum sem fékk lyfið með inndælingu undir húð og 41% hjá hópnum sem fékk það með inndælingu í bláæð (p = 0,0124). Taugakvilli af ≥ 3. stigi kom fyrir hjá 6% sjúklinga í meðferðarhópnum sem fékk lyfið undir húð samanborið við 16% í meðferðarhópnum sem fékk lyfið í bláæð (p = 0,0264). Tíðni úttaugakvilla af öllum stigum, þar sem

VELCADE var gefið í bláæð, var lægri í sögulegu rannsóknunum á VELCADE sem var gefið í bláæð samanborið við MMY-3021 rannsóknina.

Leggja skal taugafræðilegt mat á sjúklinga sem fá úttaugakvilla í fyrsta sinn eða versnandi úttauga- kvilla og vera má að breyta þurfi skammti, meðferðaráætlun eða íkomuleið yfir í gjöf undir húð (sjá kafla 4.2). Taugakvilli hefur verið meðhöndlaður með stuðningsmeðferð og öðrum meðferðum.

Hafa skal í huga að fylgjast snemma og reglulega með einkennum meðferðartengds taugakvilla með taugafræðilegu mati hjá sjúklingum sem fá VELCADE samhliða lyfjum sem vitað er að tengjast taugakvilla (t.d. thalidomíði) og íhuga skal viðeigandi skammtaminnkun eða stöðvun meðferðar.

Auk útlægs taugakvilla getur taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu valdið aukaverkunum, t.d. stöðu- bundnum lágþrýstingi og alvarlegri hægðatregðu með garnastíflu. Upplýsingar um taugakvilla í ósjálfráða taugakerfinu og hvaða áhrif hann hefur með tilliti til þessara aukaverkana eru takmarkaðar.

Flog

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá flogum hjá sjúklingum sem ekki hafa sögu um flog eða flogaveiki. Sérstakrar varúðar þarf að gæta þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með einhverja áhættuþætti floga.

Lágþrýstingur

Algengt er að meðferð með VELCADE tengist réttstöðu-/stöðubundum lágþrýstingi. Flestar auka- verkanir eru vægar til í meðallagi alvarlegar og koma fram allan meðferðartímann. Sjúklingar, sem fengu réttstöðubundinn lágþrýsting meðan á meðferð með VELCADE (gefið með inndælingu í bláæð) stóð, höfðu engin merki um réttstöðubundinn lágþrýsting fyrir meðferð með VELCADE. Flestir sjúklingar þurftu meðferð við réttstöðubundna lágþrýstingnum. Lítill hluti sjúklinga með réttstöðubundinn lágþrýsting fann fyrir aðsvifum. Réttstöðu-/stöðubundinn lágþrýstingur kom ekki fram í beinu framhaldi af VELCADE innrennsli. Ekki er þekkt hvað liggur að baki þessari aukaverkun þótt einn þátturinn geti verið vegna taugakvilla í ósjálfráða taugakerfinu. Kvilli í ósjálfráða taugakerfinu getur tengst bortezomibi eða að bortezomib getur gert undirliggjandi ástand verra, svo sem sykursýkis- eða mýlildistaugakvilla. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með sögu um yfirlið sem fá lyf sem vitað er að tengjast lágþrýstingi eða sem eru með vessaþurrð vegna endurtekins niðurgangs eða uppkasta. Meðhöndlun réttstöðu-/stöðubundins lágþrýstings getur falið í sér breytingar á skömmtum blóðþrýstingslyfja, vökvagjöf eða gjöf saltstera og/eða adrenvirkra lyfja. Leiðbeina á sjúklingum um að leita læknis ef þeir finna fyrir einkennum á borð við sundl, vægan svima eða yfirlið.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)) Greint hefur verið frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni hjá sjúklingum sem fá VELCADE. Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni er ástand með einkennum frá taugakerfi sem er mjög sjaldgæft, oft afturkræft og þróast hratt. Því geta fylgt flog, háþrýstingur, höfuðverkur, svefnhöfgi, rugl, blinda og fleiri truflanir á sjón og í taugakerfi. Myndgreining af heila, einkum segulómun (MRI), er notuð til að staðfesta greininguna. Stöðva skal notkun VELCADE hjá sjúklingum sem fá afturkræft aftara heilakvillaheilkenni.

Hjartabilun

Greint hefur verið frá bráðri hjartabilun eða versnun hennar og/eða nýjum tilvikum minnkaðs útfallsbrots vinstri slegils hjá sjúklingum meðan á meðferð með bortezomibi stóð. Vökvasöfnun getur aukið líkur á einkennum hjartabilunar. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem eru með hjartasjúkdóm eða áhættuþætti hjartasjúkdóma.

Rannsóknir á hjartalínuriti

Komið hafa fram einstaka tilvik lengingar QT-bils í klínískum rannsóknum en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband.

Lungnakvillar

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum bráðrar, dreifðrar lungnaíferðar af óþekktum orsökum, t.d. lungnabólgu, millivefslungnabólgu, lungnaíferð og brátt andnauðarheilkenni (acute

respiratory distress syndrome [ARDS]) hjá sjúklingum í meðferð með VELCADE (sjá kafla 4.8). Sum þessara tilvika hafa reynst banvæn. Mælt er með að röntgenmynd af brjósti sé tekin fyrir meðferð til að nota sem grunnviðmið fyrir hugsanlegar breytingar sem verða á lungum eftir meðferð.

Komi fram ný einkenni eða versnun einkenna lungnasjúkdóms (t.d. hósti, mæði) skal tafarlaust fara fram sjúkdómsgreining og sjúklingarnir meðhöndlaðir í samræmi við hana. Meta skal ávinning og áhættu áður en meðferð með VELCADE er haldið áfram.

Í klínískri rannsókn dóu tveir sjúklingar (af tveimur) úr bráðu andnauðarheilkenni snemma í meðferð þar sem þeir fengu háskammta cytarabin (2 g/m² á sólarhring), sem gefið var með samfelldu innrennsli á 24 klst. samhliða daunorubicini og VELCADE, við endurkomnu bráðu kyrningahvítblæði, og rannsókninni var hætt. Því er ekki mælt með þessari tilteknu skömmtun samhliða háskammta cytarabini (2 g/m² á sólarhring) sem gefið er með samfelldu innrennsli á 24 klst.

Skert nýrnastarfsemi

Fylgikvillar í nýrum eru tíðir hjá sjúklingum með mergæxli. Fylgjast skal náið með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Bortezomib er umbrotið af lifrarensímum. Útsetning fyrir bortezomibi eykst hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi. Meðhöndla skal þessa sjúklinga með minni skömmtum af VELCADE og fylgjast vel með eiturverkunum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Áhrif á lifur

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum lifrarbilunar hjá sjúklingum sem fengu VELCADE samhliða öðrum lyfjum og voru með undirliggjandi alvarlega sjúkdóma. Aðrar aukaverkanir á lifur, sem greint hefur verið frá, eru aukning á lifrarensímum, gallrauðadreyri og lifrarbólga. Slíkar breytingar gætu gengið til baka þegar notkun bortezomibs er hætt (sjá kafla 4.8).

Æxlislýsuheilkenni

Vegna þess að bortezomib er frumudrepandi lyf og getur drepið illkynja plasmafrumur og möttulfrumu eitlaæxlisfrumur hratt, geta fylgikvillar æxlislýsuheilkennis komið fram. Sjúklingar, sem eiga á hættu að fá æxlislýsuheilkenni, eru þeir sem eru með mikla æxlisbyrði fyrir meðferð. Fylgjast þarf vel með þessum sjúklingum og gera viðeigandi ráðstafanir.

Lyf sem notuð eru samhliða

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá bortezomib ásamt öflugum CYP3A4-hemlum. Gæta skal varúðar þegar bortezomib er gefið ásamt hvarfefnum CYP3A4 eða CYP2C19 (sjá kafla 4.5).

Staðfesta skal eðlilega lifrarstarfsemi og gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá blóðsykurslækkandi lyf til inntöku (sjá kafla 4.5).

Möguleg viðbrögð fyrir tilstilli ónæmisfléttna

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum viðbragða sem mögulega voru vegna ónæmisfléttna, t.d. viðbrögðum sem líkjast sermissótt, fjölliðagigt með útbrotum og gauklabólgu með frumufjölgun. Ef alvarleg viðbrögð koma fram skal hætta notkun bortezomibs.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

In vitro rannsóknir benda til þess að bortezomib sé vægur hemill cýtókróm P450 (CYP) ísóensímanna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Á grundvelli þess hve CYP2D6 hefur lítil áhrif (7%) á umbrot bortezomibs er ekki búist við að svipgerð CYP2D6 með lítil umbrot hafi áhrif á heildardreifingu og -brotthvarf (disposition) bortezomibs.

Í rannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif ketoconazols, öflugs CYP3A4-hemils, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var sýnt fram á 35% meðalaukningu á AUC

fyrir bortezomib (CI90% [1,032 til 1,772]), byggt á gögnum um 12 sjúklinga. Því skal fylgjast vandlega með sjúklingum sem fá bortezomib ásamt öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketaconazol, ritonavir).

Írannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif omeprazols, öflugs CYP2C19-hemils, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var ekki sýnt fram á marktæk áhrif á lyfjahvörf bortezomibs, byggt á gögnum um 17 sjúklinga.

Írannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif rifampicins, öflugs CYP3A4-örva, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var sýnt fram á 45% meðallækkun á AUC fyrir bortezomib, byggt á gögnum um 6 sjúklinga. Því er ekki ráðlagt að nota bortezomib samhliða öflugum CYP3A4-örvum (t.d. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)) þar sem verkunin getur minnkað.

Ísömu rannsókn á lyfjamilliverkunum þar sem metin voru áhrif dexametasons, vægari CYP3A4-örva, á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð), var ekki sýnt fram á marktæk áhrif á lyfjahvörf bortezomibs, byggt á gögnum um 7 sjúklinga.

Írannsókn á lyfjamilliverkunum, sem er byggð á gögnum um 21 sjúkling, þar sem áhrif melfalans- prednisóns á lyfjahvörf bortezomibs (gefið með inndælingu í bláæð) voru metin, var sýnt fram á 17% hækkun á meðaltali AUC fyrir bortezomib. Þessar upplýsingar eru ekki taldar skipta máli klínískt.

Meðan á klínískum rannsóknum stóð var tilkynnt um sjaldgæf tilvik blóðsykurslækkunar og algeng tilvik blóðsykurshækkunar hjá sykursýkissjúklingum sem fengu blóðsykurslækkandi lyf til inntöku. Sjúklingar á sykursýkislyfjum til inntöku, sem fá meðferð með VELCADE, geta þurft náið eftirlit með blóðsykursgildum og skammtastillingu sykursýkislyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Karlar og konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir að henni lýkur.

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um bortezomib varðandi útsetningu á meðgöngu. Vansköpunaráhrif bortezomibs hafa ekki verið rannsökuð að fullu.

Í rannsóknum, sem ekki voru klínískar, hafði bortezomib engin áhrif á þroska fósturvísa/fóstra í rottum og kanínum við stærstu skammta sem móðirin þoldi. Dýrarannsóknir til að ganga úr skugga um áhrif bortezomibs í fæðingu og á þroska eftir fæðingu voru ekki gerðar (sjá kafla 5.3). Ekki má nota VELCADE á meðgöngu nema meðferð með VELCADE sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands konunnar.

Ef VELCADE er notað á meðgöngu eða ef kona verður þunguð meðan hún fær lyfið, skal gera henni kunnugt um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Thalidomíð er þekkt vansköpunarvaldandi virkt efni hjá mönnum sem veldur alvarlegum lífshættulegum fæðingargöllum. Ekki má nota thalidomíð á meðgöngu eða handa konum sem geta orðið þungaðar nema öll skilyrði áætlunarinnar um að koma í veg fyrir þungun („thalidomide pregnancy prevention“) séu uppfyllt. Sjúklingar sem fá VELCADE samhliða thalidomíði eiga að fylgja áætluninni fyrir thalidomíð til að koma í veg fyrir þungun. Vísað er í frekari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir thalidomíð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort bortezomib skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum af völdum VELCADE hjá brjóstmylkingum skal hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með VELCADE stendur.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á frjósemi með VELCADE (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VELCADE getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. VELCADE getur tengst þreytu, mjög algengt; sundli, algengt; yfirliði, sjaldgæft; og réttstöðu-/stöðubundum lágþrýstingi eða þokusýn, algengt. Því verða sjúklingar að sýna aðgæslu við akstur og stjórnun véla og skal ráðleggja þeim að aka ekki eða stjórna vélum ef þeir finna fyrir þessum einkennum (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Alvarlegar sjaldgæfar aukaverkanir, sem greint hefur verið frá við notkun VELCADE, eru m.a. hjartabilun, æxlislýsuheilkenni, lungnaháþrýstingur, afturkræft aftara heilakvillaheilkenni, bráð dreifð lungnaíferð og í mjög sjaldgæfum tilvikum taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu.

Algengustu aukaverkanirnar, sem greint hefur verið frá við notkun VELCADE, eru ógleði, niðurgangur, hægðatregða, uppköst, þreyta, sótthiti, blóðflagnafæð, blóðleysi, daufkyrningafæð, útlægur taugakvilli (þ.á m. skyntaugakvilli), höfuðverkur, náladofi, minni matarlyst, mæði, útbrot, ristill og vöðvaverkir.

Samantekt á aukaverkunum í töflu

Mergæxli

Rannsakendur töldu eftirtaldar aukaverkanir í töflu 7 hafa a.m.k. hugsanleg eða líkleg orsakatengsl við VELCADE. Þessar aukaverkanir eru byggðar á samantekt upplýsinga um 5.476 sjúklinga, en af þeim voru 3.996 sjúklingar meðhöndlaðir með VELCADE 1,3 mg/m2, og eru þær taldar upp í töflu 7.

Í heildina var VELCADE notað til meðferðar við mergæxli hjá 3.974 sjúklingum.

Aukaverkanir eru taldar upp hér að aftan og flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniskilgreiningar: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Notuð var útgáfa 14.1 af MedDRA við gerð töflu 7.

Einnig eru meðtaldar aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum en greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins.

Tafla 7: Aukaverkanir hjá sjúklingum með mergæxli sem meðhöndlaðir voru með VELCADE sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum

Algengar

Ristill (þ.m.t. útbreiddur og í augum), lungnabólga*, herpes

sýkla og sníkjudýra

 

simplex*, sveppasýking*

 

Sjaldgæfar

Sýking*, bakteríusýkingar*, veirusýkingar*, sýklasótt (þ.m.t.

 

 

sýklasóttarlost)*, berkjulungnabólga, herpes veirusýking*,

 

 

heilahimnu- og heilabólga vegna herpes veirusýkingar#, bakteríur í

 

 

blóði (þ.m.t. stafýlókokkar), vogrís (hordeolum), inflúensa,

 

 

húðnetjubólga, sýking sem tengist búnaði, sýking í húð*, sýking í

 

 

eyra*, stafýlókokkasýking, sýking í tönn*

 

Mjög

Heilahimnubólga (þ.m.t. vegna bakteríusýkingar), Epstein-Barr

 

sjaldgæfar

veirusýking, kynfæraáblástur, eitlubólga (tonsillitis), stikilbólga

 

 

(mastoiditis), þreytuheilkenni eftir veirusýkingu

Æxli góðkynja og

Mjög

Illkynja æxli, plasmafrumuhvítblæði (leukaemia plasmacytic),

illkynja (einnig

sjaldgæfar

nýrnafrumukrabbamein, fyrirferð, húð-eitilvefjaæxli (mycosis

blöðrur og separ)

 

fungoides), góðkynja æxli*

Blóð og eitlar

Mjög

Blóðflagnafæð*, daufkyrningafæð*, blóðleysi*,

 

algengar

 

 

Algengar

Hvítfrumnafæð*, eitilfrumnafæð*

 

Sjaldgæfar

Blóðfrumnafæð*, daufkyrningafæð með hita, blóðstorkukvilli*,

 

 

hvítfrumnafjölgun*, eitlakvilli, rauðalosblóðleysi#

 

Mjög

Dreifð blóðstorknun (disseminated intravascular coagulation),

 

sjaldgæfar

blóðflagnafjölgun*, heilkenni ofseigju (hyperviscosity syndrome),

 

 

blóðflagnakvilli sem ekki er nánara skilgreindur, blóðflagnafæðar-

 

 

purpuri, röskun á blóðmynd sem ekki er nánara skilgreind,

 

 

blæðingarhneigð, íferð eitilfrumna

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmisbjúgur#, ofnæmi*

 

Mjög

Ofnæmislost, mýlildi, teg. III viðbrögð vegna ónæmisfléttna (type

 

sjaldgæfar

III immune complex mediated reaction)

Innkirtlar

Sjaldgæfar

Cushing's heilkenni*, ofvirkni skjaldkirtils*, óviðeigandi seyting

 

 

þvagstemmuvaka

 

Mjög

Vanvirkni skjaldkirtils

 

sjaldgæfar

 

Efnaskipti og

Mjög

Minnkuð matarlyst

næring

algengar

 

 

Algengar

Vökvaskortur, blóðkalíumlækkun*, blóðnatríumlækkun*, óeðlileg

 

 

blóðsykursgildi*, blóðkalsíumlækkun*, ensím óeðlileg*

 

Sjaldgæfar

Æxlislýsuheilkenni, vanþrif*, blóðmagnesíumlækkun*,

 

 

blóðfosfatlækkun*, blóðkalíumhækkun*, blóðkalsíumhækkun*,

 

 

blóðnatríumhækkun*, óeðlileg gildi þvagsýru*, sykursýki*,

 

 

vökvasöfnun

 

Mjög

Blóðmagnesíumhækkun*, blóðsýring, blóðsaltaójafnvægi*,

 

sjaldgæfar

vökvaóhóf, blóðklóríðlækkun*, blóðþurrð, blóðklóríðhækkun*,

 

 

blóðfosfathækkun*, efnaskiptaröskun, allsherjar B vítamínskortur,

 

 

B12 vítamínskortur, þvagsýrugigt, aukin matarlyst, óþol fyrir

 

 

alkóhóli

Geðræn vandamál

Algengar

Lyndisraskanir og -truflanir*, kvíðaröskun*, svefnraskanir og

 

 

-truflanir*

 

Sjaldgæfar

Geðsjúkdómur*, ofskynjun*, geðrof*, ringlun*, eirðarleysi

 

Mjög

Sjálfsvígshugleiðingar*, aðlögunarröskun, óráð, minnkuð kynhvöt

 

sjaldgæfar

 

Taugakerfi

Mjög

Taugakvillar*, útlægur skyntaugakvilli, tilfinningartruflun

 

algengar

(dysaesthesia)*, taugaverkur*

 

Algengar

Hreyfitaugakvilli*, meðvitundarmissir (þ.m.t. aðsvif), sundl*,

 

 

bragðskynstruflun*, svefnhöfgi, höfuðverkur*

 

Sjaldgæfar

Skjálfti, útlægur skynhreyfitaugakvilli, hreyfingatregða*, truflun á

 

 

samhæfingar- og jafnvægistjórn litla heila*, minnisleysi (ekki

 

 

vitglöp)*, heilakvilli*, afturkræft aftara heilakvillaheilkenni#,

 

 

eiturverkun á taugar, krampasjúkdómar*, verkur eftir ristil,

 

 

taltruflun*, fótaóeirð, mígreni, settaugarbólga, truflun á athygli,

 

 

óeðlileg viðbrögð*, truflun á lyktarskyni

 

Mjög

Heilablæðing*, innankúpublæðing (þ.m.t. innanskúmsblæðing)*,

 

sjaldgæfar

heilabjúgur, skammvinn blóðþurrðarköst, dá, ójafnvægi í

 

 

ósjálfráða taugakerfinu, taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu,

 

 

heilalömun (Cranial palsy)*, lömun*,lömunarsnertur*,

 

 

yfirliðstilfinning, heilastofnsheilkenni, truflanir á blóðflæði til

 

 

heila, taugarótarskemmd, skynhreyfiofvirkni, þrýstingur á mænu

 

 

(spinal cord compression), vitsmunaröskun sem ekki er skilgreind

 

 

nánar, hreyfitruflun, kvilli í taugakerfi sem ekki er skilgreindur

 

 

nánar, taugarótarbólga (radiculitis), slef, minnkuð vöðvaspenna

Augu

Algengar

Augnbólga*, óeðlileg sjón*, tárubólga*

 

Sjaldgæfar

Augnblæðing*, sýking í augnloki*, augnbólga*, tvísýni,

 

 

augnþurrkur*, erting í auga*, augnverkur, aukin táramyndun,

 

 

útferð úr auga

 

Mjög

Sár á glæru*, útstæð augu (exophthalmos), sjónhimnubólga,

 

sjaldgæfar

sjónsviðseyða, augnkvilli (þ.m.t. í augnloki) sem er ekki nánara

 

 

skilgreindur, áunnin tárakirtilsbólga, ljósfælni, sjúklingur sé

 

 

ljósblossa (photopsia), sjóntaugarkvilli#, mismunandi stig

 

 

sjónskerðingar (allt að blindu)*

Eyru og

Algengar

Svimi*

völundarhús

Sjaldgæfar

Hljóðkvöl (þ.m.t. eyrnasuð)*, heyrnarskerðing (allt að og þ.m.t.

 

 

heyrnarleysi), óþægindi í eyra*

 

Mjög

Eyrnablæðing, andartaugarbólga (vestibular neuronitis),

 

sjaldgæfar

eyrnakvilli sem er ekki nánara skilgreindur

Hjarta

 

 

 

Sjaldgæfar

Gollurshússþrenging#, hjarta- og öndunarstopp*, hjartatif (þ.m.t.

 

 

gáttatif), hjartabilun (þ.m.t. vinstri og hægri slegilsbilun)*,

 

 

hjartsláttaróregla*, hraðsláttur*, hjartsláttarónot, hjartaöng,

 

 

gollurshússbólga (þ.m.t. gollurshússvökvi)*, hjartavöðvakvilli*,

 

 

vanstarfsemi slegils*, hægsláttur

 

Mjög

Gáttaflökt, hjartadrep*, gátta-slegla rof*, hjarta- og æðasjúkdómur

 

sjaldgæfar

(þ.m.t. hjartalost), Torsade de pointes, hvikul hjartaöng,

 

 

hjartalokukvillar*, kransæðabilun, sínusstöðvun (sinus arrest)

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur*, stöðubundinn lágþrýstingur, háþrýstingur*

 

Sjaldgæfar

Heilaslag#, djúpbláæðasegi*, blæðing*, segabláæðabólga (þ.m.t.

 

 

yfirborðsbláæðabólga), blóðrásarbilun (þ.m.t. lost vegna minnkaðs

 

 

blóðmagns), bláæðarbólga, andlitsroði*, margúll (þ.m.t. við

 

 

nýra)*, lélegt blóðflæði í útlimum*, æðabólga, blóðsókn (þ.m.t.

 

 

blóðsókn í auga (ocular hyperaemia))*

 

Mjög

Útlægt segarek, sogæðabjúgur, fölvi, roði og verkir í útlimum

 

sjaldgæfar

(erythromelalgia), æðavíkkun, mislitun sem tengist bláæðum, skert

 

 

blóðflæði í bláæðum

Öndunarfæri,

Algengar

Mæði*, blóðnasir, sýking í efri/neðri öndunarvegi*, hósti*

brjósthol og

Sjaldgæfar

Lungnasegarek, fleiðruvökvi, lungnabjúgur (þ.m.t. bráður),

miðmæti

 

blæðing í lungnablöðrum#, berkjukrampi, langvinn lungnateppa*,

 

 

súrefnisskortur í blóði*, teppa í öndunarvegi*, súrefnisskortur,

 

 

brjósthimnubólga*, hiksti, nefrennsli, raddtruflun, hvæsandi öndun

 

Mjög

Öndunarbilun, heilkenni bráðrar andnauðar, öndunarstopp,

 

sjaldgæfar

loftbrjóst, samfall á lunga, lungnaháþrýstingur, blóðhósti, oföndun,

 

 

leguandköf, lungnabólga, öndunarlýting (respiratory alkalosis),

 

 

hröð öndun, bandvefsmyndun í lungum, berkjukvillar*,

 

 

koltvísýringslækkun*, millivefslungnasjúkdómur, íferð í lunga,

 

 

herpingur í koki, þurrkur í kverkum, aukin slímmyndun í efri

 

 

öndunarvegi, erting í kverkum, hóstaheilkenni í efri öndunarvegi

Meltingarfæri

Mjög

Ógleði og uppköst*, niðurgangur*, hægðatregða

 

algengar

 

 

Algengar

Blæðing í meltingarvegi (þ.m.t. í slímhúð)*, meltingartruflanir,

 

 

munnbólga*, þaninn kviður, verkur í munnkoki*, kviðverkur

 

 

(þ.m.t. verkur í meltingarvegi og milta)*, kvilli í munni*,

 

 

vindgangur

 

Sjaldgæfar

Brisbólga (þ.m.t. langvinn)*, blóðuppköst, þroti á vörum*, teppa í

 

 

meltingarvegi (þ.m.t. teppa í mjógirni, garnastífla)*, óþægindi í

 

 

kvið, sáramyndun í munni*, garnabólga*, magabólga*,

 

 

tannholdsblæðing, vélindabakflæðissjúkdómur*, ristilbólga (þ.m.t.

 

 

vegna clostridium difficile)*, blóðþurrðarristilbólga#, bólga í

 

 

meltingarvegi*, kyngingartregða, heilkenni ristilertingar,

 

 

sjúkdómur í meltingarvegi sem ekki er nánar skilgreindur, skán á

 

 

tungu, röskun á maga- og þarmahreyfingum*,

 

 

munnvatnskirtilskvilli*

 

Mjög

Bráð brisbólga, lífhimnubólga*, bjúgur á tungu*, kviðarholsvökvi,

 

sjaldgæfar

vélindabólga, varabólga, hægðaleki, spennuleysi í hringvöðva

 

 

endaþarms, hægðaköggull*, sáramyndun og rof í

 

 

meltingarfærum*, ofholdgun tannholds, risaristill, útferð frá

 

 

endaþarmi, blöðrumyndun í munnkoki*, verkur í vör,

 

 

tannholdsbólga, sprungur við endaþarmsop, breyting á

 

 

hægðavenjum, verkur í endaþarmi, óeðlilegar hægðir

Lifur og gall

Algengar

Óeðlileg gildi lifrarensíma*

 

Sjaldgæfar

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. röskun á lifrarstarfsemi), lifrarbólga*,

 

 

gallteppa

 

Mjög

Lifrarbilun, lifrarstækkun, Budd-Chiari heilkenni, lifrarbólga af

 

sjaldgæfar

völdum cytomegaloveiru, lifrarblæðing, gallsteinar

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot*, kláði*, roði, húðþurrkur

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Regnbogaroðasótt, ofsakláði, bráður daufkyrningahúðsjúkdómur

 

 

með hita (acute febrile neutrophilic dermatosis), eitrunarútþot,

 

 

eitrunardrep í húðþekju#, Stevens-Johnson heilkenni#, húðbólga*,

 

 

breyting á hári*, depilblæðingar, flekkblæðingar, sár á húð,

 

 

purpuri, massi í húð*, psoriasis, ofsvitnun, nætursviti, legusár#,

 

 

þrymlabólur*, blöðrur*, röskun á húðlit*

 

Mjög

Húðviðbrögð, Jessner's eitilfrumuíferð, handa- og fótaheilkenni

 

sjaldgæfar

(palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), blæðing undir

 

 

húð, marmarahúð (livedo reticularis), hersli í húð, nabbar,

 

 

ljósnæmisviðbrögð, flasa, kaldur sviti, húðkvilli sem er ekki nánar

 

 

skilgreindur, blóðríkisroði, húðsár, naglakvilli

Stoðkerfi og

Mjög

Verkir í stoðkerfi og stoðvef*

stoðvefur

algengar

 

 

Algengar

Vöðvakrampar*, verkur í útlim, vöðvaslappleiki

 

Sjaldgæfar

Vöðvakippir, liðbólga, liðagigt*, stirðleiki í liðum, vöðvakvillar*,

 

 

þyngslatilfinning

 

Mjög

Rákvöðvalýsa, heilkenni kjálkaliðsröskunar, fistill, vökvi í lið,

 

sjaldgæfar

verkur í kjálka, beinkvilli, sýkingar og bólgur í stoðkerfi og

 

 

stoðvef*, hálahimnubelgur (synovial cyst)

Nýru og þvagfæri

Algengar

Skert nýrnastarfsemi*

 

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabilun, langvinn nýrnabilun*, þvagfærasýking*,

 

 

einkenni frá þvagfærum*, blóð í þvagi*, þvagteppa, röskun á

 

 

þvaglátum*, prótein í þvagi, blóðniturhækkun (azotaemia),

 

 

þvagþurrð*, óeðlilega tíð þvaglát

 

Mjög

Erting í þvagblöðru

 

sjaldgæfar

 

Æxlunarfæri og

Sjaldgæfar

Blæðing frá leggöngum, verkur í kynfærum*, ristruflun

brjóst

Mjög

Kvilli í eistum*, blöðruhálskirtilsbólga, brjóstakvilli hjá konum,

 

sjaldgæfar

viðkvæmni í eistalyppum, eistalyppubólga, verkur í grindarholi,

 

 

sáramyndun á sköpum

Meðfætt og

Mjög

Vanmyndun frumna, vansköpun á meltingarvegi, hreisturhúð

fjölskyldubundið/

sjaldgæfar

 

arfgengt ástand

 

 

Almennar

Mjög

Hiti*, þreyta, þróttleysi

aukaverkanir og

algengar

 

aukaverkanir á

Algengar

Bjúgur (þ.m.t. útlægur), hrollur, verkur*, lasleiki*

íkomustað

Sjaldgæfar

Versnun almenns líkamlegs heilsufars*, bjúgur í andliti*, viðbrögð

 

 

á stungustað*, slímhúðarkvilli*, brjóstverkur, truflun á göngulagi,

 

 

kuldatilfinning, lyfið berst út fyrir æð*, fylgikvillar sem tengjast

 

 

æðalegg*, breyting á þorsta*, óþægindi fyrir brjósti, tilfinning um

 

 

breytingu á líkamshita*, verkur á stungustað*

 

Mjög

Dauði (þ.m.t. skyndidauði), fjöllíffærabilun, blæðing á

 

sjaldgæfar

stungustað*, kviðslit (þ.m.t. þindarslit)*, truflun á gróanda*, bólga,

 

 

bláæðabólga á stungustað*, viðkvæmni, sár, skapstyggð,

 

 

brjóstverkur sem ekki stafar frá hjarta, verkur við æðalegg,

 

 

tilfinning um að aðskotahlutur sé til staðar

Rannsóknar-

Algengar

Þyngdartap

niðurstöður

Sjaldgæfar

Bilirúbínhækkun í blóði*, óeðlilegar niðurstöður mælinga á

 

 

próteini*, þyngdaraukning, óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna*,

 

 

hækkun á CRP (C-reactive protein)

 

Mjög

Óeðlilegar niðurstöður mælinga á blóðgösum*, óeðlilegt

 

sjaldgæfar

hjartalínurit (þ.m.t. lenging QT-bils)*, INR gildi (international

 

 

normalised ratio) óeðlilegt*, lækkað sýrustig í maga, aukin

 

 

samloðun blóðflagna, troponin I hækkun, veirur og mótefni

 

 

greinast*, óeðlilegar niðurstöður þvagrannsóknar*

Áverkar og eitranir

Sjaldgæfar

Fall, mar

 

Mjög

Viðbrögð við blóðgjöf, beinbrot*, stífleiki*, áverkar í andliti,

 

sjaldgæfar

liðáverkar*, bruni, svöðusár, verkur vegna aðgerðar, skaði vegna

 

 

geislunar*

Skurðaðgerðir og

Mjög

Virkjun stórátfrumna

aðrar aðgerðir

sjaldgæfar

 

*Á við um heiti þar sem fleiri en eitt heiti samkvæmt MedDRA flokkun er meðtalið

#Tilkynningar eftir markaðssetningu

Möttulfrumu eitlaæxli

Öryggi VELCADE hjá 240 sjúklingum með möttulfrumu eitlaæxli (MCL) sem fengu VELCADE 1,3 mg/m2 í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP) samanborið við 242 sjúklinga sem fengu meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini, vincristini og prednisóni [R-CHOP] var tiltölulega sambærilegt við það sem sést hjá sjúklingum með mergæxli en helsta muninum er lýst hér á eftir. Viðbótar aukaverkanir sem komu fram og voru tengdar við notkun samsettrar meðferðar (VcR-CAP) voru lifrarbólgu B sýking (< 1%) og hjartavöðvablóðþurrð (1,3%). Svipuð tíðni þessara aukaverkana í báðum meðferðarhópum bendir til þess að aukaverkanirnar séu ekki eingöngu rekjanlegar til VELCADE. Merkjanlegur munur hjá MCL sjúklingunum samanborið við sjúklinga í rannsóknunum á mergæxli var ≥ 5% hærri tíðni aukaverkana á blóðmynd (daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eitilfrumnafæð), útlægs skyntaugakvilla, háþrýstings, hita, lungnabólgu, munnbólgu og breytinga á hári.

Aukaverkanir sem greindust með tíðni ≥ 1%, sambærilega eða hærri tíðni í VcR-CAP hópnum og með að minnsta kosti hugsanleg eða líkleg orsaktengsl við lyfjasamsetningu VcR-CAP hópsins eru taldar upp í töflu 8 hér á eftir. Einnig eru meðtaldar aukaverkanir sem komu fram í VcR-CAP hópnum og rannsakendur töldu að hefðu að minnsta kosti hugsanleg eða líkleg orsaktengsl við VELCADE út frá sögulegum gögnum í rannsóknunum á mergæxli.

Aukaverkanir eru taldar upp hér að aftan og flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniskilgreiningar: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Notuð var útgáfa 16 af MedDRA við gerð töflu 8.

Tafla 8: Aukaverkanir hjá sjúklingum með möttulfrumu eitlaæxli sem fengu meðferð með VcR-CAP

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af

Mjög algengar

Lungnabólga*

völdum sýkla og

Algengar

Sýklasótt (þ.m.t. sýklasóttarlost) *, ristill (þ.m.t. útbreiddur og í

sníkjudýra

 

augum), herpes veirusýking*, bakteríusýkingar*, sýking í

 

 

efri/neðri öndunarvegi*, sveppasýking*, herpes simplex*

 

Sjaldgæfar

Lifrarbólgu B sýking*, berkjulungnabólga

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Blóðflagnafæð*, daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð*,

 

 

hvítfrumnafæð*, blóðleysi*, eitilfrumnafæð*

 

Sjaldgæfar

Blóðfrumnafæð*

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi*

 

Sjaldgæfar

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

næring

Algengar

Blóðkalíumlækkun*, óeðlileg blóðsykursgildi*,

 

 

blóðnatríumlækkun*, sykursýki*, vökvasöfnun

 

Sjaldgæfar

Æxlislýsuheilkenni

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnraskanir og -truflanir*

Taugakerfi

Mjög algengar

Útlægur skyntaugakvilli, tilfinningatruflun (dysaesthesia)*,

 

 

taugaverkur*

 

Algengar

Taugakvillar*, hreyfitaugakvilli*, meðvitundarmissir (þ.m.t.

 

 

aðsvif), heilakvilli*, útlægur skynhreyfitaugakvilli, sundl*,

 

 

bragðskynstruflun*, taugakvilli í ósjálfráða taugakerfinu

 

Sjaldgæfar

Ójafnvægi í ósjálfráða taugakerfinu

Augu

Algengar

Óeðlileg sjón*

Eyru og

Algengar

Hljóðkvöl (þ.m.t. eyrnasuð)*

völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi*, heyrnarskerðing (allt að og þ.m.t. heyrnarleysi)

Hjarta

Algengar

Hjartatif (þ.m.t. gáttatif), hjartsláttaróregla*, hjartabilun (þ.m.t.

 

 

vinstri og hægri slegilsbilun)*, hjartavöðvablóðþurrð,

 

 

vanstarfsemi slegils*

 

Sjaldgæfar

Hjarta- og æðasjúkdómur (þ.m.t. hjartalost)

Æðar

Algengar

Háþrýstingur*, lágþrýstingur*, stöðubundinn lágþrýstingur

Öndunarfæri,

Algengar

Mæði*, hósti*, hiksti

brjósthol og

Sjaldgæfar

Heilkenni bráðrar andnauðar, lungnasegarek, lungnabólga,

miðmætti

 

lungnaháþrýstingur, lungnabjúgur (þ.m.t. bráður)

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði og uppköst*, niðurgangur*, munnbólga*, hægðatregða

 

Algengar

Blæðing í meltingarvegi (þ.m.t. í slímhúð)*, þaninn kviður,

 

 

meltingartruflanir, verkur í munnkoki*, magabólga*,

 

 

sáramyndun í munni*, óþægindi í kvið, kyngingartregða, bólga í

 

 

meltingarvegi*, kviðverkur (þ.m.t. verkur í meltingarvegi og

 

 

milta)*, kvilli í munni*

 

Sjaldgæfar

Ristilbólga (þ.m.t. vegna clostridium difficile)*

Lifur og gall

Algengar

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. röskun á lifrarstarfsemi)

 

Sjaldgæfar

Lifrarbilun

Húð og undirhúð

Mjög algengar

Breyting á hári*

 

Algengar

Kláði*, húðbólga*, útbrot*

Stoðkerfi og

Algengar

Vöðvakrampar*, verkir í stoðkerfi og stoðvef*, verkur í útlim

stoðvefur

 

 

Nýru og þvagfæri

Algengar

Þvagfærasýking*

Almennar

Mjög algengar

Hiti*, þreyta, þróttleysi

aukaverkanir og

Algengar

Bjúgur (þ.m.t. útlægur), hrollur, viðbrögð á stungustað*,

aukaverkanir á

 

lasleiki*

íkomustað

 

 

Rannsóknar-

Algengar

Bilirúbínhækkun í blóði*, óeðlilegar niðurstöður mælinga á

niðurstöður

 

próteini*, þyngdartap, þyngdaraukning

*Á við um heiti þar sem fleiri en eitt heiti samkvæmt MedDRA flokkun er meðtalið.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Endurvirkjun herpes zoster-veiru

Mergæxli

Í Vc+M+P meðferðarhópnum fengu 26% sjúklinga fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum. Tíðni herpes zoster hjá sjúklingum í Vc+M+P meðferðarhópnum var 17% hjá sjúklingum, sem fengu ekki fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum, samanborið við 3% hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum.

Möttulfrumu eitlaæxli

Fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum var gefin 137 af 240 sjúklingum (57%) í VcR-CAP hópnum. Tíðni ristils í VcR-CAP hópnum var 10,7% hjá sjúklingum sem ekki fengu fyrirbyggjandi meðferð með veirulyfjum samanborið við 3,6% hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með veiurlyfjum (sjá kafla 4.4).

Lifrarbólgu B veirusýking og endurvirkjun veirunnar

Möttulfrumu eitlaæxli

Lifrarbólgu B veirusýkingar sem leiddu til dauða komu fram hjá 0,8% (n = 2) sjúklinga í meðferðarhópnum sem fékk ekki VELCADE (rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón; R-CHOP) og 0,4% (n = 1) sjúklinga sem fengu VELCADE í samsettri meðferð með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP). Heildartíðni lifrarbólgu B sýkinga var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu meðferð með VcR-CAP og sjúklingum sem fengu meðferð með R-CHOP (0,8% samanborið við 1,2%, talið í sömu röð).

Útlægur taugakvilli við samsetta meðferð

Mergæxli

Í rannsóknum þar sem VELCADE var gefið sem innleiðslumeðferð ásamt dexametasoni (rannsókn IFM-2005-01), og dexametasoni-thalidomíði (rannsókn MMY-3010), var tíðni útlægs taugakvilla við samsetta meðferð eins og fram kemur í töflunni hér fyrir neðan:

Tafla 9:

Tíðni útlægs taugakvilla meðan á innnleiðslumeðferð stóð, eftir stigi eiturverkana og

 

stöðvun meðferðar vegna útlægs taugakvilla

 

 

 

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Tíðni PN (%)

 

 

 

 

PN af öllum stigum

≥ stig 2 PN

≥ stig 3 PN

< 1

Stöðvun meðferðar vegna

< 1

PN (%)

 

 

 

 

 

VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VcDx = VELCADE, dexametason; TDx = thalidomíð, dexametason; VcTDx = VELCADE, thalidomíð, dexametason; PN = útlægur taugakvilli

Athugið: Útlægur taugakvilli fól í sér valin sjúkdómsheiti sem voru: útlægur taugakvilli, útlægur hreyfitaugakvilli, útlægur skyntaugakvilli og fjöltaugakvilli.

Möttulfrumu eitlaæxli

Í rannsókn LYM-3002, þar sem VELCADE var gefið ásamt rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (R-CAP), kemur tíðni útlægs taugakvilla við samsetta meðferð fram í töflunni hér á eftir:

Tafla 10: Tíðni útlægs taugakvilla í rannsókn LYM-3002 eftir stigi eiturverkana og stöðvun meðferðar vegna útlægs taugakvilla

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Tíðni PN (%)

 

 

PN af öllum stigum

≥ stig 2 PN

≥ stig 3 PN

Stöðvun meðferðar vegna PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin og prednisón; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamíð, doxorubicin, vincristin og prednisón; PN = útlægur taugakvilli

Útlægur taugakvilli fól í sér valin sjúkdómsheiti sem voru: útlægur skyntaugakvilli, útlægur taugakvilli, útlægur hreyfitaugakvilli og útlægur skynhreyfitaugakvilli.

Aldraðir sjúklingar með möttulfrumu eitlaæxli

42,9% sjúklinga í VcR-CAP hópnum var á aldrinum 65-74 ára og 10,4% var ≥ 75 ára. Þó að sjúklingar sem voru ≥ 75 ára þoldu verr bæði VcR-CAP og R-CHOP, var tíðni alvarlegra aukaverkana í VcR-CAP hópnum 68% samanborið við 42% í R-CHOP hópnum.

Eftirtektarverður munur á öryggi VELCADE þegar það var gefið undir húð samanborið við í bláæð sem einlyfjameðferð

Hjá sjúklingum í III. stigs rannsókninni sem fengu VELCADE undir húð, samanborið við þá sem fengu lyfið í bláæð, var heildartíðni meðferðartengdra aukaverkana, sem voru af 3. stigi eða hærra stigi eiturverkana, 13% lægri og tíðni stöðvunar VELCADE meðferðar var 5% lægri. Heildartíðni niðurgangs, verkja í meltingarvegi og kvið, þróttleysisástands, sýkinga í efri öndunarvegi og úttaugakvilla var 12-15% lægri í hópnum sem fékk lyfið undir húð samanborið við hópinn sem fékk það í bláæð. Auk þess var tíðni 3. stigs eða hærra stigs úttaugakvilla 10% lægri og tíðni stöðvunar meðferðar vegna úttaugakvilla var 8% lægri í hópnum sem fékk lyfið undir húð samanborið við hópinn sem fékk það í bláæð.

Greint var frá staðbundnum aukaverkunum hjá 6% sjúklinga sem fengu lyfið undir húð, oftast roða. Að miðgildi 6 dagar liðu þangað til bati náðist, breyta þurfti skammti hjá tveimur sjúklingum. Tveir (1%) sjúklingar fengu slæm viðbrögð; 1 tilvik kláða og 1 tilvik roða.

Tíðni dauða á meðan meðferð stóð var 5% í meðferðarhópnum sem fékk lyfið undir húð og 7% í meðferðarhópnum sem fékk lyfið í bláæð. Tíðni dauða vegna „ágengi sjúkdóms“ var 18% í hópnum sem fékk lyfið undir húð og 9% í hópnum sem fékk lyfið í bláæð.

Endurmeðferð hjá sjúklingum við endurkomu mergæxlis

Í rannsókn þar sem 130 sjúklingum var gefin endurmeðferð með VELCADE við endurkomu mergæxlis, sem höfðu áður svarað að minnsta kosti að hluta til meðferð sem innihélt VELCADE, voru algengustu aukaverkanirnar af öllum alvarleikastigum sem komu fram hjá a.m.k. 25% sjúklinga blóðflagnafæð (55%), taugakvilli (40%), blóðleysi (37%), niðurgangur (35%) og hægðatregða (28%). Útlægur taugakvilli af öllum alvarleikastigum kom fram hjá 40% sjúklinga og útlægur taugakvilli

≥ stig 3 kom fram hjá 8,5% sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Hjá sjúklingum hefur ofskömmtun, sem er meiri en tvöfaldur ráðlagður skammtur, verið tengd við bráð einkenni lágþrýstings og blóðflagnafæð sem leitt hefur til dauðsfalla. Upplýsingar um forklínískar lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi fyrir hjarta má finna í kafla 5.3.

Ekkert þekkt sértækt mótefni er til við ofskömmtun bortezomibs. Komi til ofskömmtunar skal fylgjast með lífsmörkum og veita viðeigandi stuðning til að viðhalda blóðþrýstingi (svo sem vökva, blóðþrýstingshækkandi lyf og/eða lyf sem breyta samdráttarkrafti hjartans) og líkamshita (sjá

kafla 4.2 og 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX32.

Verkunarháttur

Bortezomib er próteasómhemill. Það er sérstaklega hannað til að hamla chymotrypsin-líkri virkni 26S- próteasómsins í frumum spendýra. 26S-próteasómið er stór próteinflétta sem brýtur niður ubiquitin- merkt prótein. Ubiquitin-próteasóm ferlið gegnir mikilvægu hlutverki í stjórnun endurnýjunar sértækra próteina og viðheldur þannig jafnvægi innan frumna. Hömlun á 26S-próteasóminu kemur í veg fyrir próteinsundrun sem stefnt var að og hefur áhrif á margþátta keðjuverkun boða innan frumunnar, sem að lokum veldur dauða krabbameinsfrumu.

Bortezomib er afar sértækt fyrir próteasómið. Við 10 míkróM þéttni hamlar bortezomib ekki neinum af þeim fjölda viðtaka og próteasa, sem rannsakaðir voru við kembileit, og er meira en 1.500 sinnum sértækara fyrir próteasómið en fyrir næsta markensím. Lyfjahvörf próteasómhömlunar voru metin

in vitro og reyndist bortezomib klofna frá próteasóminu á helmingunartíma sem nam 20 mínútum, sem sýnir að próteasómhömlun fyrir tilstilli bortezomibs gengur til baka.

Próteasómhömlun fyrir tilstilli bortezomibs hefur margvísleg áhrif á krabbameinsfrumur, þar á meðal, en ekki eingöngu, með því að breyta stýripróteinum sem stjórna framvindu frumuferils og nuclear factor kappa B (NF kB) örvun. Hömlun próteasómsins veldur stöðvun á frumuferli og stýrðum frumudauða. NF-kB er umritunarþáttur sem þarf að virkja til margra þátta æxlismyndunar, að meðtöldum frumuvexti og lifun, æðamyndun, frumumilliverkunum og meinvörpum. Í mergæxlum hefur bortezomib áhrif á hæfni mergæxlisfrumna til að milliverka við nánasta umhverfi beinmergs.

Í rannsóknum hefur verið sýnt fram á að bortezomib er frumudrepandi fyrir margs konar krabbameins- frumugerðir og að krabbameinsfrumur eru viðkvæmari fyrir áhrifum stýrðs frumudauða próteasóm- hömlunar en eðlilegar frumur. Bortezomib dregur úr æxlisvexti in vivo í mörgum forklínískum æxlis- líkönum, þar á meðal mergæxli.

Gögn úr in vitro og ex vivo líkönum og dýralíkönum með bortezomibi benda til þess að það auki sérhæfingu og virkni beinkímfrumna og hemji starfsemi beinætufrumna. Þessi áhrif hafa komið fram hjá sjúklingum með mergæxli sem einnig hafa langt genginn beineyðingarsjúkdóm og eru meðhöndlaðir með bortezomibi.

Klínísk verkun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli

Framsýn, alþjóðleg, slembiröðuð (1:1), opin, III. stigs klínísk rannsókn (MMY-3002 VISTA) á

682 sjúklingum var framkvæmd til að ákvarða hvort VELCADE (1,3 mg/m2 gefin með inndælingu í bláæð) ásamt melfalani (9 mg/m2) og prednisóni (60 mg/m2) leiddi til hægari framrásar sjúkdóms samanborið við melfalan (9 mg/m2) og prednisón (60 mg/m2) hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli. Meðferð var gefin að hámarki í 9 meðferðarlotur (um það bil 54 vikur) og var hætt snemma ef um var að ræða versnun sjúkdóms eða óásættanlegar eiturverkanir. Miðgildi aldurs sjúklinganna í rannsókninni var 71 ár, 50% voru karlar, 88% af hvíta kynstofninum og miðgildi skors samkvæmt Karnofsky mælikvarða á færni var 80. Sjúklingar sem voru með IgG/IgA/léttkeðju mergæxli í 63%/25%/8% tilvika, miðgildi blóðrauða var 105 g/l og miðgildi blóðflagnafjölda 221,5 x 109/l. Svipað hlutfall sjúklinga var með kreatínínúthreinsun ≤ 30 ml/mín. (3% í hvorum armi).

Þegar greining var gerð fyrir áður ákvarðað tímabil (pre-specified interim analysis) var fyrsta endapunkti, tíma að framrás sjúkdóms, náð og sjúklingum í M+P hópnum var boðin Vc+M+P meðferð. Miðgildi eftirfylgni var 16,3 mánuðir. Lokauppfærsla greiningar á lifun var gerð með 60,1 mánaðar miðgildi tímalengdar eftirfylgni. Sýnt var fram á að lifun var tölfræðilega marktækt hagstæðari hjá Vc+M+P meðferðarhópnum (áhættuhlutfall = 0,695; p = 0,00043) þrátt fyrir síðari meðferðir, þ.á m. meðferðaráætlanir byggðar á VELCADE. Miðgildi lifunar í Vc+M+P meðferðarhópnum var 56,4 mánuðir samanborið við 43,1 mánuðir í M+P meðferðarhópnum. Virkniniðurstöður er að finna í töflu 11:

Tafla 11: Virkniniðurstöður eftir lokauppfærslu með tilliti til lifunar í VISTA-rannsókninni

Endapunktur virkni

Vc+M+P

M+P

 

n = 344

n = 338

Tími að framrás sjúkdóms

 

 

Tilfelli n (%)

101 (29)

152 (45)

Miðgildia (95% CI)

20,7 mán.

 

15,0 mán.

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Áhættuhlutfallb

 

0,54

(95% CI)

 

(0,42; 0,70)

p-gildic

 

0,000002

Lifun án framrásar sjúkdóms

 

 

 

Tilfelli n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Miðgildia (95% CI)

18,3 mán.

 

14,0 mán.

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Áhættuhlutfallb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

p-gildic

 

0,00001

Heildarlifun*

 

 

 

Tilfelli (dauði) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Miðgildia

56,4 mán.

 

43,1 mán.

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Áhættuhlutfallb

 

0,695

(95% CI)

 

(0,567; 0,852)

p- gildic

 

0,00043

Svarhlutfall

n = 337

 

n = 331

þýðie n = 668

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PR f n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-gildid

 

<10-10

Lækkun M-próteina í sermi

n = 336

 

n = 331

þýðig n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tími að fyrstu svörun í CR + PR

 

 

 

Miðgildi

1,4 mán.

 

4,2 mán.

Miðgildi svörunarlengdar

 

 

 

CRf

24,0 mán.

 

12,8 mán.

CR+PRf

19,9 mán.

 

13,1 mán.

Tími að næstu meðferð

 

 

 

Tilfelli n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Miðgildia

27,0 mán.

 

19,2 mán.

(95% CI)

(24,7, 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Áhættuhlutfallb

 

0,557

(95% CI)

 

(0,462; 0,671)

p-gildic

 

<0,000001

aKaplan-Meier mat

bMat á áhættuhlutfalli er byggt á Cox-hlutfallalíkani þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum: 2-míkróglóbúlín, albúmín og svæði. Áhættuhlutfall minna en 1 gefur til kynna yfirburði VMP

cReiknað p-gildi byggt á lagskiptu log-rank prófi þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum: 2-míkróglóbúlín, albúmín og svæði

dp-gildi fyrir svarhlutfall (CR+PR) fengið með Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi þar sem leiðrétt er fyrir lagskiptandi þáttum

eSvörunarþýði nær yfir sjúklinga sem höfðu mælanlegan sjúkdóm í upphafi

fCR = fullnaðarsvörun (complete response), PR = hlutasvörun (partial response). EBMT viðmið

gAllir slembiraðaðir sjúklingar með seytingarsjúkdóm

* Uppfærð lifun byggð á miðgildi tímalengdar eftirfylgni sem var 60,1 mánuðir mán.: mánuðir

CI = öryggisbil (confidence interval)

Sjúklingar sem hentar ígræðsla stofnfrumna

Tvær slembaðar, opnar, fjölsetra III. stigs rannsóknir (IFM-2005-01, MMY-3010) voru gerðar til að sýna fram á öryggi og verkun VELCADE í tveggja og þriggja lyfja samsetningum með öðrum krabbameinslyfjum, sem innleiðslumeðferð fyrir ígræðslu stofnfrumna hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað mergæxli.

Í rannsókn IFM-2005-01 var VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni [VcDx, n = 240] borið saman við meðferð með vincristini- doxorubicini-dexametasoni [VDDx, n = 242]. Sjúklingarnir í VcDx hópnum fengu fjórar 21 dags meðferðarlotur, sem hver fyrir sig samanstóð af VELCADE (1,3 mg/m2 gefið í bláæð tvisvar í viku á 1., 4., 8. og 11. degi) og dexametasoni til inntöku (40 mg/dag á 1. til 4. dags og 9. til 12. dags, í 1. og 2. lotu, og á 1. til 4. dags í 3. og 4. lotu).

Samgena stofnfrumuígræðsla var gerð hjá 198 (82%) sjúklingum í VDDx hópnum og 208 (87%) sjúklingum í VcDx hópnum. Meirihluti sjúklinganna gekkst undir eina staka ígræðslu. Lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu voru svipaðar í meðferðarhópunum. Miðgildi aldurs sjúklinganna í rannsókninni var 57 ár, 55% voru karlar og 48% sjúklinganna voru frumuerfðafræðilega séð í mikilli áhættu. Miðgildi meðferðartíma var 13 vikur í VDDx hópnum og 11 vikur í VcDx hópnum. Miðgildi fjölda meðferðarlota í báðum hópunum var 4 lotur.

Aðalendapunktur verkunar var svarhlutfall eftir innleiðslu (CR+nCR). Tölfræðilega marktækur munur á CR+nCR kom fram sem var í hag hópnum sem fékk samsetta meðferð með VELCADE ásamt dexametasoni. Aukaendapunkar verkunar voru m.a. svarhlutföll eftir innleiðslu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun. Helstu niðurstöður varðandi verkun er að finna í töflu 12.

Tafla 12: Niðurstöður varðandi verkun í rannsókn IFM-2005-01

Endapunktar

VcDx

VDDx

OR; 95% CI; P-gildia

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT sjúklinga-

 

 

sjúklingahópur)

hópur)

 

Svarhlutfall (eftir

 

 

 

innleiðslu)

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

(95% CI)

 

 

 

Svarhlutfall (eftir

 

 

 

ígræðslu)b

 

 

 

CR+nCR

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR+VGPR+PR %

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

(95% CI)

 

 

 

CI = öryggisbil; CR = fullnaðarsvörun; nCR = nálægt fullnaðarsvörun; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat);

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR = mjög góð hlutasvörun; PR = hlutasvörun; OR = líkindahlutfall

*Aðalendapunktur

aOR fyrir svörunarhlutföll byggt á Mantel-Haenszel áætlun á almennu líkindahlutfalli fyrir lagskiptar töflur; p-gildi fengin með Cochran Mantel-Haenszel prófi.

bVísar til svarhlutfalls eftir aðra ígræðslu hjá sjúklingum sem fengu aðra ígræðslu (42/240 [18% ] í VcDx hópnum og

52/242 [21%] í VDDx hópnum).

Athugið: OR > 1 bendir til þess að innleiðslumeðferð með Vc sé hagstæðari.

Í rannsókn MMY-3010 var gerður samanburður á samsettri innleiðslumeðferð með VELCADE ásamt thalidomíði og dexametasoni [VcTDx, n = 130] og meðferð með thalidomíði-dexametasoni [TDx,

n = 127]. Sjúklingarnir í VcTDx hópnum fengu sex 4-vikna meðferðarlotur, sem hver fyrir sig samanstóð af VELCADE (1,3 mg/m2 gefið tvisvar í viku á 1., 4., 8. og 11. degi, með 17 daga hvíldartímabili frá 12. degi til 28. dags), dexametasoni (40 mg til inntöku á 1. til 4. dags og 8. til 11. dags) og thalidomíði (til inntöku 50 mg daglega á 1.-14. dags, skammtahækkun í 100 mg á 15.-28. dags og eftir það í 200 mg daglega).

Ein stök samgena stofnfrumuígræðsla var gerð hjá 105 (81%) sjúklingum í VcTDx hópnum og

78 (61%) sjúklingum í TDx hópnum. Lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu voru svipaðar í meðferðarhópunum. Hjá VcTDx og TDx hópunum, talið í sömu röð, var miðgildi aldurs 57 á móti 56 ár, 99% á móti 98% sjúklinga voru af hvíta kynstofninum og 58% á móti 54% voru karlar. Í VcTDx hópnum voru 12% sjúklinga fumuerfðafræðilega séð skilgreindir í mikilli áhættu á móti 16%

sjúklinga í TDx hópnum. Miðgildi meðferðartíma var 24,0 vikur og miðgildi fjölda meðferðarlota var 6,0 og var það eins í báðum meðferðarhópunum.

Aðalendapunktar verkunar voru svarhlutföll eftir innleiðslu og eftir ígræðslu (CR+nCR). Tölfræðilega marktækur munur á CR+nCR kom fram sem var í hag hópnum sem fékk samsetta meðferð með VELCADE ásamt dexametasoni og thalidomíði. Aukaendapunktar verkunar voru m.a. lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun. Helstu niðurstöður varðandi verkun er að finna í töflu 13.

Tafla 13: Niðurstöður varðandi verkun í rannsókn MMY-3010

Endapunktar

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; P-gildia

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

 

 

 

sjúklingahópur)

sjúklingahópur)

 

 

*Svarhlutfall (eftir innleiðslu)

 

 

 

(2,61; 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

CR+nCR +PR % (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46

(1,90; 6,27); < 0,001a

*Svarhlutfall (eftir ígræðslu)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

CR+nCR +PR % (95% CI)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57); < 0,001a

CI = öryggisbil; CR = fullnaðarsvörun; nCR = nálægt fullnaðarsvörun; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat);

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomíð, dexametason; TDx = thalidomíð, dexametason; PR = hlutasvörun; OR = líkindahlutfall

*Aðalendapunktur

a

OR fyrir svörunarhlutföll byggt á Mantel-Haenszel áætlun á almennu líkindahlutfalli fyrir lagskiptar töflur; p-gildi

 

fengin með Cochran Mantel-Haenszel prófi.

Athugið: OR > 1 bendir til þess að innleiðslumeðferð með Vc sé hagstæðari.

Klínísk verkun hjá sjúklingum með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli

Öryggi og verkun VELCADE (gefið með inndælingu í bláæð) var metin í 2 rannsóknum við ráðlagðan skammt 1,3 mg/m2: í III. stigs, slembaðri, samanburðarrannsókn (APEX) með dexametasoni (Dex) á 669 sjúklingum með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli sem höfðu fengið 1-3 meðferðartegundir og II. stigs rannsókn á einum hópi 202 sjúklinga með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli, sem höfðu fengið minnst 2 meðferðartegundir og versnaði við síðustu meðferð.

Í III. stigs rannsókninni leiddi meðferð með VELCADE til marktækt lengri tíma fram að versnun, marktækt lengri lifunar og marktækt hærra svörunarhlutfalls samanborið við meðferð með dexametasoni (sjá töflu 14), hjá öllum sjúklingum sem og sjúklingum sem áður höfðu fengið

1 meðferðartegund. Vegna fyrirfram áætlaðrar milligreiningar, var dexametason-hópurinn stöðvaður samkvæmt ráðleggingum umsjónarnefndarinnar og öllum sjúklingum, sem var slembiraðað á dexametason, var síðan boðið VELCADE, óháð sjúkdómsástandi. Vegna þessarar snemmbæru víxlunar er miðgildi tímalengdar, vegna eftirlits á lifun sjúklinga, 8,3 mánuðir. Bæði hjá sjúklingum, sem fengu sjúkdóminn aftur eftir síðustu meðferð, og þeim sem ekki fengu sjúkdóminn aftur eftir síðustu meðferð, var heildarlifun marktækt lengri og svörunarhlutfall marktækt hærra í VELCADE- hópnum.

Af 669 sjúklingum, sem tóku þátt, voru 245 (37%) 65 ára eða eldri. Svörunarbreytur sem og tími fram að versnun (TTP) héldust marktækt betri fyrir VELCADE óháð aldri. Óháð grunngildi 2-míkróglóbúlíns voru allar virknibreytur (tími fram að versnun og heildarlifun, sem og svörunarhlutfall) marktækt betri í VELCADE-hópnum.

Í hópnum með illviðráðanlegan sjúkdóm í II. stigs rannsókninni var svörun ákvörðuð af óháðri umsagnarnefnd og svörunarviðmið voru þau sömu og hjá European Bone Marrow Transplant Group. Miðgildi lifunar allra sjúklinga, sem þátt tóku, var 17 mánuðir (á bilinu < 1 til 36+ mánuðir). Þessi lifun var hærri en það sex til níu mánaða miðgildi lifunar sem klínískir rannsóknarráðgjafar gera ráð fyrir að gildi um svipaðan sjúklingahóp. Með fjölbreytugreiningu var svörunartíðnin óháð gerð mergæxlis, líkamlegu ástandi sjúklings, hvort um var að ræða brottfellingu á æxlislitningi 13 eða fjölda og gerð fyrri meðferða. Hjá sjúklingum, sem höfðu fengið 2 til 3 fyrri meðferðartegundir, var svörunartíðnin 32% (10/32) og hjá sjúklingum, sem fengu meira en 7 fyrri meðferðartegundir, var svörunartíðnin 31% (21/67).

Tafla 14: Samantekt á útkomu sjúkdóms úr III. stigs (APEX) og II. stigs rannsóknum

 

III. stig

III. stig

 

III. stig

II. stig

 

Allir sjúklingar

1 fyrri meðferð

> 1 fyrri meðferð

≥ 2 fyrri

 

meðferðir

 

 

 

 

 

 

 

Tímatengdir

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

atburðir

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dagar

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

[148, 211]

[86,

[188,

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

128]

267]

 

 

 

 

 

 

1 árs lifun, %

80d

66d

89d

72d

[95% CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

Besta svörun

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

CR

20 (6) b

2 (<1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

CR+nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

242 (8,0)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

tímalengdar

(5,6)

Dagar (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími fram að

38*

svörun

CR+PR (dagar)

 

 

 

 

 

 

 

aSjúklingahópur sem á að meðhöndla (ITT)

bp-gildi úr lagskiptu log-rank prófi; greining eftir meðferðartegund útilokar lagskiptingu m.t.t. meðferðarsögu; p<0,0001

cÍ svarþýði eru sjúklingar sem voru með mælanlegan sjúkdóm við grunnlínu og fengu a.m.k. 1 skammt af rannsóknarlyfi

dp-gildi úr Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi aðlagað með tilliti til lagskiptingarþátta; greining eftir

meðferðartegund útilokar lagskiptingu m.t.t. meðferðarsögu. * CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = á ekki við, NE = ekki metið

TTP = tími að framrás sjúkdóms (time to progression) CI = öryggisbil (confidence interval)

Vc = VELCADE; Dex = dexametason

CR = fullnaðarsvörun; nCR = nánast fullnaðarsvörun (near complete response) PR = hlutasvörun; MR = lágmarkssvörun (minimal response)

Sjúklingar, sem náðu ekki ákjósanlegri svörun við meðferð með VELCADE einu sér í II. stigs rannsókninni, gátu fengið háskammta dexametason samhliða VELCADE. Aðferðarlýsingin heimilaði sjúklingum að fá dexametason ef þeir sýndu ekki hagstæða svörun við VELCADE einu sér. Alls var 74 sjúklingum gefið dexametason samhliða VELCADE. Átján prósent sjúklinga sýndu árangur [MR (11%) eða PR (7%)] við samsetta meðferð.

Klínísk verkun VELCADE sem gefið er undir húð hjá sjúklingum með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli

Íopinni, slembaðri III. stigs jafngildisrannsókn var verkun og öryggi gjafar VELCADE undir húð

borin saman við gjöf lyfsins með inndælingu í bláæð. Þátttakendur í rannsókninni voru 222 sjúklingar með endurtekið eða illviðráðanlegt mergæxli, sem var slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá 1,3 mg/m2 af VELCADE, annaðhvort með gjöf undir húð eða í bláæð í 8 lotum. Sjúklingar sem ekki náðu ákjósanlegri svörun (minna en fullnaðarsvörun [CR]) við meðferð með VELCADE eingöngu eftir

4 lotur máttu fá dexametason 20 mg á sólarhring daginn sem VELCADE var gefið og eftir það. Sjúklingar með ≥ 2. stigs úttaugakvilla eða blóðflagnafjölda <50.000/µl við grunnlínu voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni. Í heild var hægt að meta svörun hjá 218 sjúklingum.

Írannsókninni náðist aðalmarkmiðið, jafngildi með tilliti til svörunarhlutfalls (fullnaðarsvörun + svörun að hluta til (CR+PR)) eftir 4 lotur með VELCADE eingöngu, bæði gefnu undir húð og í bláæð, 42% í báðum hópunum. Auk þess voru niðurstöður varðandi verkun með tilliti til aukaviðmiða

svörunar og tíma fram að verkunartengdu tilviki í samræmi hvað varðar gjöf undir húð og gjöf í bláæð (tafla 15).

Tafla 15: Samantekt á greiningum á verkun þar sem borin er saman gjöf VELCADE undir húð og í bláæð

 

VELCADE hópur sem

VELCADE hópur sem

 

fékk lyfið í bláæð (i.v.)

fékk lyfið undir húð

 

 

 

(s.c.)

Metanlegt þýði m.t.t. svörunar

n = 73

n = 145

Svörunarhlutfall eftir 4 lotur n (%)

 

 

 

 

Hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR)

(42)

(42)

p-gildia

 

0,00201

 

CR n (%)

(8)

(6)

PR n (%)

(34)

(36)

nCR n (%)

(5)

(6)

Svörunarhlutfall eftir 8 lotur n (%)

 

 

 

 

Hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR)

(52)

(52)

p-gildia

 

0,0001

 

CR n (%)

9 (12)

(10)

PR n (%)

(40)

(42)

nCR n (%)

7 (10)

(10)

Þýðið sem ætlunin var að meðhöndlab

n = 74

n = 148

Tími að framrás sjúkdóms, mánuðir

9,4

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Áhættuhlutfall (95% CI)c

 

0,839 (0,564;1,249)

 

p-gildid

 

0,38657

 

Lifun án versnunar sjúkdóms, mánuðir

8,0

10,2

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Áhættuhlutfall (95% CI)c

 

0,824 (0,574; 1,183)

 

p-gildid

 

0,295

 

1. árs heildarlifun (%)e

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

ap-gildi á við um jafngildistilgátuna að s.c. hópurinn nái að minnsta kosti 60% af svörunarhlutfalli í i.v. hópnum

b222 einstaklingar voru valdir til þátttöku í rannsókninni; 221 einstaklingur var meðhöndlaður með VELCADE

cÁætlað áhættuhlutfall byggir á Cox módeli aðlöguðu að lagskiptingarþáttum: ISS-stigun (International Staging System) og fjöldi fyrri meðferða

dLog-rank próf aðlagað að stigunarþáttum: ISS stigun og fjöldi fyrri meðferða

eMiðgildi eftirfylgni er 11,8 mánuðir

VELCADE í samsettri meðferð með pegýleruðu liposomal doxorubicini (rannsókn DOXIL MMY 3001)

Í III. stigs slembaðri, opinni, fjölsetra rannsókn með samhliða hópum með 646 sjúklingum var gerður samanburður á öryggi og verkun VELCADE ásamt pegýleruðu liposomal doxorubicini og VELCADE einlyfjameðferð hjá sjúklingum með mergæxli sem höfðu fengið a.m.k. eina meðferð áður og þar sem sjúkdómurinn hafði ekki versnað við meðferð sem byggist á anthracyclini. Aðalendapunktur verkunar var tími fram að versnun (TTP) og aukaendapunktar verkunar var heildarlifun (OR) og hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR) samkvæmt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) viðmiði.

Milligreining skilgreind samkvæmt rannsóknaráætluninni (byggð á 249 TTP tilvikum) varð til þess að hætta þurfti rannsókninni með tilliti til hluta verkunar. Þessi milligreining sýndi 45% áhættuminnkun varðandi TTP (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með VELCADE og pegýleruðu liposomal doxorubicini. Miðgildi tíma fram að versnun var 6,5 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu VELCADE einlyfjameðferð samanborið við 9,3 mánuði hjá sjúklingum sem fengu VELCADE ásamt pegýleruðu liposomal doxorubicini. Þessar niðurstöður sýna, þótt þær séu ekki fullmótaðar, endanlega greiningu samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunarinnar. Lokagreiningin á heildarlifun sem var gerð eftir eftirfylgni í 8,6 ár (miðgildi) sýndi ekki fram á marktækan mun á heildarlifun meðferðarhópanna tveggja. Miðgildi heildarlifunar var 30,8 mánuðir (95% CI: 25,2-36,5 mánuðir) fyrir sjúklingana sem fengu VELCADE einlyfjameðferð og

33,0 mánuðir (95% CI: 28,9-37,1 mánuður) fyrir sjúklingana sem fengu samsetta meðferð með VELCADE og pegýleruðu lípósóm doxórúbicíni.

VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni

Þar sem ekki er beinn samanburður fyrir hendi á VELCADE og VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni hjá sjúklingum með versnandi mergæxli var tölfræðileg pöruð greining gerð til að bera saman niðurstöður frá óslembuðum hóp sem fékk VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni (opin II. stigs rannsókn MMY 2045) við niðurstöður frá VELCADE hópnum sem fékk einlyfjameðferð í öðrum III. stigs slembuðum rannsóknum (M34101 039 [APEX] og DOXIL MMY 3001) við sömu ábendingu.

Paraða greiningin er tölfræðiaðferð þar sem sjúklingar í meðferðarhópnum (t.d. VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni) og sjúklingar í samanburðarhópnum (t.d. VELCADE) eru gerðir sambærilegir með tilliti til truflandi þátta með einstaklingsbundinni pörun. Þetta dregur úr áhrifum truflandi þátta sem komu fram þegar meta á áhrif meðferðarinnar með því að nota óslembaðar niðurstöður.

Eitt hundrað tuttugu og sjö sjúklingapör voru skilgreind. Greiningin sýndi bætt hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR) (líkindahlutfall 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), lifun án versnunar (áhættuhlutfall 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), tími fram að versnun (áhættuhlutfall 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) fyrir VELCADE í samsettri meðferð með dexametasoni fram yfir VELCADE einlyfjameðferð.

Takmarkaðar upplýsingar eru til um endurmeðferð með VELCADE við endurkomu mergæxlis.

II. stigs rannsóknin MMY-2036 (RETRIEVE), einarma, opin rannsókn var gerð til að ákvarða verkun og öryggi endurmeðferðar með VELCADE. Hundrað og þrjátíu sjúklingum (≥ 18 ára) með mergæxli, sem höfðu áður svarað að minnsta kosti að hluta til meðferð sem innihélt VELCADE, voru meðhöndlaðir aftur þegar sjúkdómurinn versnaði. A.m.k. 6 mánuðum eftir fyrri meðferð, var meðferð með VELCADE hafin með skammtinum sem þoldist seinast, sem var 1,3 mg/m2 (n = 93) eða

≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) og gefinn á 1., 4., 8. og 11. degi á 3 vikna fresti í hámark 8 lotur, annaðhvort sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með dexametasoni í samræmi við venjubundna umönnun (standard of care). Dexametason var gefið í samsettri meðferð með VELCADE hjá 83 sjúklingum í

1. lotu og 11 sjúklingar til viðbótar fengu dexametason á meðan endurmeðferðlotum með VELCADE stóð.

Aðalendapunkturinn var besta staðfesta svörun við endurmeðferð sem var metin með EBMT viðmiði. Besta heildarsvarhlutfallið (CR+PR) við endurmeðferð hjá 130 sjúklingum var 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klínísk verkun hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað möttulfrumu eitlaæxli (MCL)

Rannsókn LYM-3002 var III. stigs, slembuð, opin rannsókn sem bar verkun og öryggi samsetningar með VELCADE, rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini og prednisóni (VcR-CAP, n = 243) saman við samsetningu með rituximabi, cyclophosphamíði, doxorubicini, vincristini og prednisóni (R-CHOP, n = 244) hjá fullorðnum sjúklingum með áður ómeðhöndlað MCL (II., III. eða IV. stigs). Sjúklingar í VcR-CAP hópnum fengu VELCADE (1,3 mg/m2 á 1., 4., 8. og 11. degi, hvíldardagar á 12.-21. degi), rituximab 375 mg/m2 í bláæð á 1. degi, cyclophosphamíð 750 mg/m2 í bláæð á 1. degi, doxorubicin 50 mg/m2 í bláæð á 1. degi og prednison 100 mg/m2 til inntöku á 1. til 5. degi 21 dags VELCADE meðferðarlotunnar. Gefnar voru tvær viðbótar VELCADE meðferðarlotur hjá sjúklingum sem svara fyrst í meðferðarlotu 6.

Aðalendapunktur fyrir virkni var lifun án versnunar byggt á mati óháðrar umsagnarnefndar (IRC). Aukaendapunktar fólu í sér tíma að framrás sjúkdóms, tíma að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini, lengd tímabils án meðferðar, heildarsvörunarhlutfall og hlutfall fullnaðarsvörunar (CR/CRu), heildarlifun og svörunarlengd.

Almennt voru lýðfræðilegar breytur og sjúkdómsbreytur við grunnlínu í góðu jafnvægi á milli meðferðarhópanna tveggja: miðgildi aldurs sjúklinganna var 66 ár, 74% voru karlar, 66% voru af hvítum kynþætti og 32% af asískum kynþætti, 69% sjúklinga voru með jákvætt beinmergssýni og/eða jákvætt beinmergs vefjasýni fyrir MCL, 54% sjúklinga höfðu ≥ 3 á IPI (International Prognostic Index) skala og 76% voru með sjúkdóm á IV. stigi. Meðferðarlengd (miðgildi = 17 vikur) og lengd eftirfylgni (miðgildi = 40 mánuðir) voru sambærileg í báðum meðferðarhópunum. Miðgildi fjölda

meðferðarlota var 6 í báðum meðferðarhópunum, þar sem 14% sjúklinga í VcR-CAP hópnum og 17% sjúklinga í R-CHOP hópnum fengu 2 viðbótar meðferðarlotur. Meirihluti sjúklinga í báðum hópunum lauk meðferðinni, eða 80% í VcR-CAP hópnum og 82% í R-CHOP hópnum. Niðurstöður um virkni eru birtar í töflu 16:

Tafla 16: Niðurstöður um virkni úr rannsókn LYM-3002

Endapunktur virkni

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT sjúklingar

 

 

Lifun án versnunar (IRC)a

 

 

 

 

Tilfelli n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Miðgildic (95% CI) (mánuðir)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-gildid < 0,001

Svörunarhlutfall

 

 

 

 

n: sjúklingar þar sem hægt var

 

 

 

 

að meta svörun

 

 

Heildarfullnaðarsvörun

122 (53,3%)

95(41,7%)

ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;

(CR+CRu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

 

p-gildig = 0,007

Heildarsvörun

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

 

p-gildig = 0,275

aByggt á mati óháðrar umsagnarnefndar (Independent Review Committee (IRC)) (einungis gögn um geislagreiningu).

bMat á áhættuhlutfalli er byggt á Cox líkani sem er lagskipt eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms. Áhættuhlutfall < 1 gefur til kynna yfirburði VcR-CAP.

cByggt á Kaplan-Meier product limit mati.

dByggt á Log rank prófi sem er lagskipt eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms.

eMantel-Haenszel mat á almennu líkindahlutfalli (OR) fyrir lagskiptar töflur er notað, lagskipt er eftir IPI áhættu og stigi sjúkdóms. Líkindahlutfall > 1 gefur til kynna yfirburði VcR-CAP.

fMeðtalin öll CR + Cru, út frá IRC, beinmerg og LDH.

gP-gildi úr Cochran Mantel-Haenszel kí-kvaðrat prófi, lagskipt er eftir IPI og stigi sjúkdóms.

hMeðtalin öll CR+CRu+PR við geislagreiningu, út frá IRC, óháð staðfestingu með beinmerg og LDH.

CR = fullnaðarsvörun; CRu = fullnaðarsvörun óstaðfest; PR = hlutasvörun; CI = öryggisbil, HR = áhættuhlutfall; OR = líkindahlutfall; ITT = sem á að meðhöndla (intent to treat)

Miðgildi lifunar án versnunar að mati rannsakenda var 30,7 mánuðir hjá VcR-CAP hópnum og

16,1 mánuðir hjá R-CHOP hópnum (áhættuhlutfall [HR] = 0,51; p < 0,001). Tölfræðilega marktækur ávinningur (p < 0,001) fyrir VcR-CAP hópinn fram yfir R-CHOP hópinn kom fram fyrir tíma að framrás sjúkdóms (miðgildi 30,5 samanborið við 16,1 mánuð), tíma að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini (miðgildi 44,5 samanborið við 24,8 mánuðir) og lengd tímabils án meðferðar (miðgildi 40,6 samanborið við 20,5 mánuðir). Miðgildi lengdar fullnaðarsvörunar var 42,1 mánuður hjá VcR-CAP hópnum samanborið við 18 mánuði í R-CHOP hópnum. Lengd heildarsvörunar var 21,4 mánuðum lengri hjá VcR-CAP hópnum (miðgildi 36,5 mánuðir samanborið við 15,1 mánuður í R-CHOP hópnum). Þar sem miðgildi lengdar eftirfylgni var 40 mánuðir, er miðgildi heildarlifunar (56,3 mánuðir í R-CHOP hópnum, ekki náð í VcR-CAP hópnum) hagstæðara fyrir VcR-CAP hópinn (áætlað HR = 0,80; p = 0,173). Það var tilhneiging til lengri heildarlifunar hjá VcR-CAP hópnum, áætlað 4 ára lifunarhlutfall var 53,9% í R-CHOP hópnum og 64,4% í VcR-CAP hópnum.

Sjúklingar með áður meðhöndlað léttkeðju (AL) mýlildi (amyloidosis)

Opin I./II. stigs rannsókn, sem ekki var slembiröðuð, var framkvæmd til að ákvarða öryggi og verkun VELCADE hjá sjúklingum með áður meðhöndlað léttkeðju (AL) mýlildi. Engin ný öryggisatriði komu fram í rannsókninni og sérstaklega olli VELCADE ekki versnun á skemmdum í marklíffærum (hjarta, nýru og lifur). Í rannsóknarvirknigreiningu (exploratory efficacy analysis) var greint frá 67,3% svarhlutfalli (með 28,6% CR hlutfalli) sem var mælt með blóðsvörun (M-prótein) hjá 49 sjúklingum, sem hægt var að meta, meðhöndlaðir með hámarksleyfilegum skammti sem var 1,6 mg/m2 vikulega og 1,3 mg/m2 tvisvar í viku. Hjá hópunum, sem fengu þessa skammta, var sameinað eins árs lifunarhlutfall 88,1%.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á VELCADE hjá öllum undirhópum barna við mergæxli og við möttulfrumu eitlaæxli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Samtökin Children’s Oncology Group gerðu II. stigs rannsókn í einum hópi (single arm) á virkni, öryggi og lyfjahvörfum til að meta áhrif þess að gefa bortezomib sem viðbót við endurtekna fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð hjá börnum og ungum fullorðnum sjúklingum með illkynja eitilfrumu- sjúkdóma (B-frumuforvera bráðaeitilfrumuhvítblæði [ALL], T-frumu ALL og T-frumu eitilfrumuhvítblæði [LL]). Virk endurtekin fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð var gefin í

3 samsetningum (blocks). VELCADE var einungis gefið í samsetningum 1 og 2 til að forðast hugsanlega skörun eiturverkunar við lyf gefin samhliða í samsetningu 3.

Við lok samsetningar 1 var fullnaðarsvörun (complete response) metin. Hjá B-ALL sjúklingum sem fengu bakslag innan 18 mánaða frá sjúkdómsgreiningu (n = 27) var tíðni fullnaðarsvörunar 67% (95% CI: 46; 84); tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 44% (95% CI: 26; 62). Hjá B-ALL sjúklingum sem fengu bakslag 18-36 mánuðum frá sjúkdómsgreiningu (n = 33) var tíðni fullnaðarsvörunar 79% (95% CI: 61; 91) og tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 73% (95% CI: 54; 85). Tíðni fullnaðarsvörunar hjá sjúklingum með fyrsta bakslag af T-frumu ALL (n = 22) var 68% (95% CI: 45; 86) og tíðni fjögurra mánaða lifunar án tilvika var 67% (95% CI: 42; 83). Upplýsingarnar um virkni sem greint var frá eru taldar vera ófullnægjandi (sjá kafla 4.2).

Það voru 140 sjúklingar með ALL eða LL teknir með við mat á öryggi; miðgildi aldurs var 10 ár (aldursbil 1 til 26). Engin ný öryggisatriði komu fram þegar VELCADE var bætt við viðtekna grunnmeðferð með krabbameinslyfjum hjá börnum með B-frumuforvera ALL. Tíðni eftirfarandi aukaverkana (stig ≥ 3) var hærri í meðferðaráætluninni sem innihélt VELCADE samanborið við eldri samanburðarrannsókn þar sem eingöngu grunnmeðferðin var gefin: í samsetningu 1, útlægur skyntaugakvilli (3% samanborið við 0%); garnastífla (2,1% samanborið við 0%); súrefnisskortur (8% samanborið við 2%). Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi í þessari rannsókn um mögulegar afleiðingar útlægs taugakvilla eða um tíðni þess að hann gangi til baka. Einnig kom fram hærri tíðni sýkinga með daufkyrningafæð af stigi ≥ 3 (24% samanborið við 19% í samsetningu 1 og 22% samanborið við 11% í samsetningu 2), aukning á ALT (17% samanborið við 8% í samsetningu 2), blóðkalíumlækkun (18% samanborið við 6% í samsetningu 1 og 21% samanborið við 12% í samsetningu 2) og blóðnatríumlækkun (12% samanborið við 5% í samsetningu 1 og 4% samanborið við 0% í samsetningu 2).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inndælingu í bláæð, þar sem 11 sjúklingum með mergæxli og kreatínínúthreinsun yfir 50 ml/mín. var gefinn 1,0 mg/m² eða 1,3 mg/m² skammtur, var hámarksþéttni bortezomibs í plasma eftir fyrsta skammt að meðaltali 57 og 112 ng/ml, tilgreint í sömu röð. Við síðari skammta voru meðaltalsgildi hámarksþéttni í plasma á bilinu 67 til 106 ng/ml þegar gefinn var 1,0 mg/m² skammtur og 89 til

120 ng/ml þegar gefinn var 1,3 mg/m² skammtur.

Eftir inndælingu 1,3 mg/m2 skammts í bláæð eða undir húð hjá sjúklingum með mergæxli (n = 14 í hópnum sem fékk lyfið í bláæð, n = 17 í hópnum sem fékk lyfið undir húð) var altæk útsetning í heild eftir endurtekna skammta (AUClast) jafngild fyrir gjöf undir húð og gjöf í bláæð. Cmax eftir gjöf undir húð (20,4 ng/ml) var lægri en eftir gjöf í bláæð (223 ng/ml). Hlutfall faldmeðaltals (geometric mean ratio) AUClast var 0,99 og 90% öryggisbila voru 80,18%-122,80%.

Dreifing

Meðaltalsgildi dreifingarrúmmáls (Vd) bortezomibs var á bilinu 1.659 l til 3.294 l eftir staka og endurtekna 1,0 mg/m² og 1,3 mg/m² skammta með gjöf í bláæð handa sjúklingum með mergæxli. Þetta bendir til þess að bortezomib dreifist mikið til útvefja. Við þéttni bortezomibs á bilinu 0,01 til

1,0 míkróg/ml var próteinbinding in vitro að meðaltali 82,9% í plasma manna. Hlutfall bortezomibs, sem bundið var plasmapróteinum, var ekki háð þéttni.

Umbrot

In vitro rannsóknir á lifrarfrymisögnum manna og cDNA-tjáðum cýtókróm P450 ísóensímum manna benda til þess að bortezomib umbrotni einkum með oxun fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna 3A4, 2C19 og 1A2. Helsta umbrotaleiðin er bórsvipting sem gefur af sér tvö bórsvipt umbrotsefni sem síðan umbrotna í ýmis umbrotsefni með hýdroxýtengingu. Bórsvipt umbrotsefni bortezombibs eru óvirk hvað varðar hömlun á 26S-próteasómi.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími (t1/2) brotthvarfs bortezomibs eftir endurtekna skammta var á bilinu 40-193 klst. Brotthvarf bortezomibs er hraðara eftir fyrsta skammtinn en eftir síðari skammta. Heildarúthreinsun úr líkamanum eftir fyrsta skammtinn var að meðaltali 102 l/klst. eftir

1,0 mg/m2 skammt og 112 l/klst. eftir 1,3 mg/m2 skammt. Eftir síðari skammta var hún á bilinu 15 til 32 l/klst. eftir 1,0 mg/m2 skammt og á bilinu 18 til 32 l/klst. eftir 1,3 mg/m2 skammt.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf bortezomibs voru metin í I. stigs rannsókn í fyrstu meðferðarlotu hjá 61 sjúklingi, aðallega með föst æxli (solid tumors) og mismunandi mikið skerta lifrarstarfsemi, sem fengu bortezomib skammta á bilinu 0,5 til 1,3 mg/m2.

Í samanburði við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi breytti væg skerðing á lifrarstarfsemi ekki AUC fyrir bortezomib, sem var leiðrétt fyrir skammta. Hins vegar stækkaði meðaltal AUC, sem var leiðrétt fyrir skammta, um u.þ.b. 60% hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi. Mælt er með minni upphafsskammti hjá sjúklingum með í meðallagi mikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi og fylgjast skal vel með þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2, töflu 6).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn á lyfjahvörfum var framkvæmd hjá sjúklingum með hin ýmsu stig skertrar nýrnastarfsemi, sem voru skilgreind í samræmi við gildi kreatínínúthreinsunar (CrCl) í eftirfarandi hópa: eðlileg nýrnastarfsemi (CrCl ≥ 60 ml/mín./1,73 m2, n = 12), væg skerðing (CrCl = 40-59 ml/mín./1,73 m2,

n = 10), í meðallagi mikil skerðing (CrCl = 20-39 ml/mín./1,73 m2, n = 9) og veruleg skerðing (CrCl < 20 ml/mín./1,73 m2, n = 3). Hópur sjúklinga, sem var í skilun og fékk skammta eftir skilun, var einnig með í rannsókninni (n = 8). Sjúklingum voru gefnir 0,7 til 1,3 mg/m2 skammtar af

VELCADE í bláæð tvisvar á viku. Útsetning fyrir VELCADE (AUC og Cmax, leiðrétt fyrir skammta) var sambærileg milli allra hópanna (sjá kafla 4.2).

Aldur

Lyfjahvörf bortezomibs voru greind eftir gjöf staks 1,3 mg/m2 skammts í bláæð tvisvar sinnum á viku hjá 104 sjúklingum (2-16 ára) með bráðaeitilfrumuhvítblæði (ALL) eða brátt kyrningahvítblæði (AML). Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar þýðis jókst úthreinsun bortezomibs með stækkandi flatarmáli líkamsyfirborðs. Margfeldismeðaltal (%CV) úthreinsunar var 7,79 (25%) l/klst./m2, dreifingarrúmmál við jafnvægi var 834 (39%) l/m2 og helmingunartími brotthvarfs var 100 (44%) klst. Eftir að leiðrétt hafði verið fyrir áhrifum flatarmáls líkamsyfirborðs höfðu aðrir lýðfræðilegir þættir svo sem aldur, líkamsþyngd og kyn ekki klínískt marktæk áhrif á úthreinsun bortezomibs. Úthreinsun bortezomibs, stöðluð fyrir áhrifum flatarmáls líkamsyfirborðs, hjá börnum var svipuð og hjá fullorðnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Bortezomib sýndi litningasundrandi virkni (frávik á uppbyggingu litninga) í in vitro prófun á litninga- frávikum þar sem frumur úr eggjastokkum kínverskra hamstra voru notaðar við þéttni niður í

3,125 míkróg/ml sem var lægsta þéttni sem metin var. Bortezomib hafði ekki eiturverkun á erfðaefni þegar það var prófað í in vitro stökkbreytingarprófi (Ames-prófi) og in vivo smákjarnaprófi á músum.

Í rannsóknum á eiturverkunum á þroska hjá rottum og kanínum hefur verið sýnt fram á fósturvísa- og fósturdauða við skammta sem voru eitraðir fyrir móðurina, en enga beina eiturverkun á fósturvísa og

fóstur í skömmtum sem voru undir þeim skömmtum sem voru eitraðir fyrir móðurina. Frjósemis- rannsóknir voru ekki gerðar en æxlunarvefir voru metnir í almennum rannsóknum á eiturverkunum. Í 6 mánaða rannsókn á rottum komu bæði fram hrörnunaráhrif í eistum og eggjastokkum. Því er líklegt að bortezomib geti hugsanlega haft áhrif, hvort sem er, á frjósemi karl- eða kvendýra. Ekki voru gerðar rannsóknir á burðarmáls- og eftirburðarþroska.

Í rannsóknum á almennum eiturverkunum, sem samanstóðu af mörgum lotum og gerðar voru á rottum og öpum, voru helstu marklíffæri meltingarvegur, sem leiddi til uppkasta og/eða niðurgangs; blóð- myndandi vefir og eitilvefir, en það olli frumufæð í útæðablóði, rýrnun eitilvefs og frumufæð í blóðmyndandi beinmerg; útlægir taugakvillar (kom fram hjá öpum, músum og hundum) sem náði til skyntaugaþráða; og vægar nýrnabreytingar. Í öllum þessum marklíffærum hefur orðið bati að einhverju eða öllu leyti eftir að meðferð var hætt.

Á grundvelli dýrarannsókna virðist flæði bortezomibs yfir blóðheilaþröskuld vera takmarkað ef eitthvað og mikilvægi þess hjá mönnum er óþekkt.

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi fyrir hjarta- og æðakerfi hjá öpum og hundum sýna að skammtar gefnir í bláæð, sem eru tvö- til þrefaldir ráðlagðir klínískir skammtar á grundvelli mg/m2 tengjast aukningu á hjartsláttartíðni, minni samdráttarhæfni, lágþrýstingi og dauða. Hjá hundum svaraði minnkuð samdráttarhæfni hjartans og lágþrýstingur bráðum inngripum með lyfjum sem auka samdráttarkraft hjartans eða blóðþrýstingshækkandi lyfjum. Ennfremur sást í rannsóknum á hundum smávægileg aukning á leiðréttu QT-bili.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól (E 421)

Köfnunarefni

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár.

Fullbúin lausn:

Nota skal blönduðu lausnina strax og hún er tilbúin. Ef hún er ekki notuð strax er geymslutími meðan á notkun stendur og geymsluskilyrðin fyrir notkun á ábyrgð notanda. Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 8 klukkustundir við 25°C, ef lyfið er geymt í upprunalegu hettuglasi og/eða sprautu. Heildargeymslutími fullbúinnar lausnar fyrir notkun má ekki vera lengri en

8 klukkustundir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið hettuglasið í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

10 ml hettuglas úr gleri af gerð I með gráum brómóbútýltappa og álinnsigli með kóngablárri hettu, sem inniheldur 3,5 mg af bortezomibi.

Hettuglasið er í gegnsærri þynnupakkningu sem samanstendur af bakka með loki. Hver pakkning inniheldur 1 einnota hettuglas.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Almennar varúðarráðstafanir

Bortezomib er frumudrepandi lyf. Því skal gæta varúðar við meðhöndlun og blöndun VELCADE. Mælt er með notkun hanska og annars hlífðarfatnaðar til að koma í veg fyrir að lyfið snerti húð.

Fyllsta smitgát skal viðhöfð við alla meðhöndlun VELCADE þar sem það inniheldur ekkert rotvarnarefni.

Orðið hafa dauðsföll vegna þess að VELCADE var gefið af vangá í mænuvökva. VELCADE 1 mg stungulyfsstofn, lausn er einungis ætluð til notkunar í bláæð en VELCADE 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn er ætluð til notkunar í bláæð eða undir húð. VELCADE má ekki gefa í mænuvökva.

Leiðbeiningar um blöndun

Blöndun VELCADE á að vera í höndum heilbrigðisstarfsmanns.

Inndæling í bláæð

Innihald hvers 10 ml hettuglass af VELCADE á að leysa varlega upp með 3,5 ml af natríumklóríði

9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf, með því að nota sprautu í viðeigandi stærð, án þess að fjarlægja tappann úr hettuglasinu. Frostþurrkaða duftið leysist upp á innan við 2 mínútum.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af lausn 1 mg af bortezomibi. Blönduð lausnin er tær og litlaus með lokasýrustig sem nemur 4 til 7.

Fyrir notkun verður að skoða blönduðu lausnina m.t.t. agna og mislitunar. Verði vart við einhverja mislitun eða agnir, verður að farga blönduðu lausninni.

Inndæling undir húð

Innihald hvers 10 ml hettuglass af VELCADE á að leysa varlega upp með 1,4 ml af natríumklóríði

9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf, með því að nota sprautu í viðeigandi stærð, án þess að fjarlægja tappann úr hettuglasinu. Frostþurrkaða duftið leysist upp á innan við 2 mínútum.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af lausn 2,5 mg af bortezomibi. Blönduð lausnin er tær og litlaus með lokasýrustig sem nemur 4 til 7. Fyrir notkun verður að skoða blönduðu lausnina m.t.t. agna og mislitunar. Verði vart við einhverja mislitun eða agnir, verður að farga blönduðu lausninni.

Förgun

VELCADE er einungis einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/274/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. apríl 2004.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 10. janúar 2014.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf