Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vfend (voriconazole) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVfend
ATC-kóðiJ02AC03
Efnivoriconazole
FramleiðandiPfizer Limited

1.HEITI LYFS

VFEND 50 mg filmuhúðaðar töflur

VFEND 200 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 50 eða 200 mg vórikónazól.

Hjálparefni með þekkta verkun

VFEND 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 63,42 mg af mjólkursykur einhýdrati.

VFEND 200 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 253,675 mg af mjólkursykur einhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

VFEND 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hvítar til beinhvítar, kringlóttar töflur, merktar ,,Pfizer“ á annarri hliðinni og ,,VOR50“ á hinni.

VFEND 200 mg filmuhúðaðar töflur

Hvítar til beinhvítar, hylkislaga töflur, merktar ,,Pfizer“ á annarri hliðinni og ,,VOR200“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

VFEND er breiðvirkt tríazól sveppalyf og eru ábendingar þess handa fullorðnum og börnum 2 ára og eldri eftirfarandi:

Meðferð á ífarandi aspergillosis.

Meðferð á candidasýkingum í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð.

Meðferð á alvarlegum ífarandi candidasýkingum (þar á meðal C. krusei) sem eru flúkónazólónæmar.

Meðferð á alvarlegum sveppasýkingum af völdum Scedosporium spp. og Fusarium spp.

VFEND ætti fyrst og fremst að nota hjá sjúklingum með versnandi og hugsanlega banvæna sýkingu.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem fengið hafa ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fylgjast á með hvort truflun verði á saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferðin með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.4).

VFEND er einnig fáanlegt sem 200 mg innrennslisstofn, lausn, 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn og 40 mg/ml mixtúruduft, dreifa.

Meðferð

Fullorðnir

Hefja á meðferð með gjöf ákveðinna hleðsluskammta, annaðhvort með gjöf VFEND í bláæð eða til inntöku, til að ná á fyrsta degi sem næst stöðugri plasmaþéttni. Á grundvelli þess hversu mikið aðgengið er eftir inntöku (96%; sjá kafla 5.2) má skipta á gjöf í bláæð og gjöf til inntöku eftir klínísku ástandi.

Ítarlegar upplýsingar um ráðlagðar skammtastærðir eru í eftirfarandi töflu:

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

 

Sjúklingar 40 kg eða

Sjúklingar léttari en

 

 

þyngri*

40 kg*

Hleðsluskammtur

6 mg/kg á 12 klst. fresti

400 mg á 12 klst.

200 mg á 12 klst.

(fyrstu 24 klst.)

 

fresti

fresti

Viðhaldsskammtur

4 mg/kg tvisvar sinnum á

200 mg tvisvar

100 mg tvisvar

(eftir fyrstu

sólarhring

sinnum á sólarhring

sinnum á sólarhring

24 klst.)

 

 

 

* Á einnig við um sjúklinga 15 ára og eldri

Lengd meðferðar

Meðferðin skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er, háð klínísku ástandi sjúklings og svörun við sveppalyfinu. Langtímaútsetning fyrir vórikónazóli, lengri en 180 dagar (6 mánuðir), krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Skammtaaðlögun (fullorðnir)

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka viðhaldsskammt í 300 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring. Fyrir sjúklinga léttari en 40 kg má auka skammt til inntöku í 150 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Ef sjúklingur þolir ekki meðferð með stærri skammti skal minnka skammt til inntöku í 50 mg þrepum að viðhaldsskammti 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring (eða 100 mg tvisvar sinnum á sólarhring fyrir sjúklinga léttari en 40 kg).

Ef um er að ræða fyrirbyggjandi notkun sjá upplýsingar neðar.

Börn (2 til <12 ára) og yngri unglingar með lága líkamsþyngd (12 til 14 ára og <50 kg)

Vórikónazól skammtar eiga að vera þeir sömu og fyrir börn þar sem umbrot hjá þessum yngri unglingum getur verið líkara og hjá börnum en fullorðnum.

Mælt er með eftirfarandi skömmtum:

 

 

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

Hleðsluskammtur

9 mg/kg á 12 klst. fresti

Ekki ráðlagt

 

(fyrstu 24 klst.)

 

 

 

Viðhaldsskammtur

8 mg/kg tvisvar sinnum á

9 mg/kg tvisvar sinnum á

 

(eftir fyrstu 24 klst.)

sólarhring

sólarhring (hámarksskammtur er

 

 

 

 

350 mg tvisvar sinnum á

 

 

 

 

sólarhring)

 

Athugið:

Byggt á þýðisgreiningu

á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum börnum á aldrinum 2 til

 

 

<12 ára og 26 ónæmisbældum unglingum á aldrinum 12 til <17 ára.

Ráðlagt er að hefja meðferð með því að gefa lyfið í bláæð og ekki ætti að íhuga að gefa lyfið til inntöku fyrr en marktækur klínískur bati hefur sést. Athugið að 8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Þessar ráðlögðu skammtaleiðbeiningar til inntöku hjá börnum byggja á rannsóknum þar sem vórikónazól var gefið sem mixtúra. Líffræðilegt jafngildi milli mixtúru og taflna hefur ekki verið rannsakað hjá börnum. Ef haft er í huga að gert er ráð fyrir styttri tíma í maga og þörmum hjá börnum, getur frásog taflnanna verið frábrugðið hjá börnum og fullorðnum. Því er mælt með notkun mixtúrunnar hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára.

Aðrir unglingar (12 til 14 ára og ≥50 kg; 15 til 17 ára óháð líkamsþyngd)

Skammtar af vórikónazóli eiga að vera eins og fyrir fullorðna.

Skammtaaðlögun (börn [2 til <12 ára] og yngri unglingar með litla líkamsþyngd [12 til 14 ára <50 kg])

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka skammtinn í 1 mg/kg þrepum (eða í 50 mg þrepum, ef meðferð var hafin með 350 mg hámarksskammti til inntöku). Ef sjúklingur þolir ekki meðferðina á að minnka skammtinn í 1 mg/kg þrepum (eða í 50 mg þrepum, ef meðferð var hafin með 350 mg hámarksskammti til inntöku).

Notkun hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi hefur ekki verið rannsökuð (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og börnum

Hefja skal fyrirbyggjandi meðferð á deginum sem ígræðslan er framkvæmd og gefa má lyfið í allt að 100 daga. Fyrirbyggjandi meðferð skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er með hliðsjón af hættunni á því að ífarandi sveppasýking komi fram eins og skilgreint er með daufkyrningafæð eða ónæmisbælingu. Aðeins má halda meðferð áfram í allt að 180 daga eftir ígræðslu ef um er að ræða framhald á ónæmisbælingu eða hýsilssótt (e. graft versus host disease) (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Ráðlögð skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð er sú sama og fyrir meðferð í viðkomandi aldurshópum. Sjá meðferðartöflurnar hér að framan.

Lengd fyrirbyggjandi meðferðar

Öryggi og verkun vórikónazóls við notkun lengur en í 180 daga hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum á fullnægjandi hátt.

Notkun vórikónazóls í fyrirbyggjandi meðferð sem varir lengur en 180 daga (6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Eftirfarandi leiðbeiningar eiga bæði við um meðferð og fyrirbyggjandi meðferð

Skammtaaðlögun

Ekki er mælt með skammtaaðlögun við fyrirbyggjandi meðferð þegar verkun er ekki fullnægjandi eða meðferðartengdar aukaverkanir hafa komið fram. Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferðina er að ræða skal íhuga að hætta notkun vórikónazóls og nota önnur sveppalyf (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skammtaaðlaganir þegar lyfið er gefið samhliða öðrum lyfjum

Gefa má fenýtóín samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn úr 200 mg í 400 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring (100 mg í 200 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum léttari en 40 kg), sjá kafla 4.4 og 4.5.

Ef hægt er skal forðast notkun vórikónazóls samhliða rífabútíni. Hins vegar má auka viðhaldsskammtinn af vórikónazóli úr 200 mg í 350 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring (100 mg í 200 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum léttari en 40 kg) ef þessi lyfjasamsetning er algerlega nauðsynleg, sjá kafla 4.4 og 4.5.

Gefa má efavírenz samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn í 400 mg á 12 klukkustunda fresti og skammtur efavírenz er minnkaður um 50%, þ.e. í 300 mg einu sinni á sólarhring. Þegar meðferð með vórikónazóli er hætt skal aftur gefa upphaflegan skammt af efavírenzi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Aldraðir

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum handa öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf vórikónazóls sem tekið er inn breytast ekki við skerta nýrnastarfsemi. Þar af leiðandi er ekki þörf á að breyta skömmtum handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Blóðskilun í 4 klst. fjarlægir ekki vórikónazól nægilega mikið úr blóði til að það réttlæti skammtabreytingu.

Skert lifrarstarfsemi

Mælt er með hefðbundnum hleðsluskömmtum vórikónazóls hjá sjúklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en að viðhaldsskammtur sé helmingaður (sjá kafla 5.2).

Vóríkónazól hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega langvinna skorpulifur (Child-Pugh C).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi VFEND hjá sjúklingum með óeðlilegar niðurstöður úr lifrarprófum (aspartattransamínasi [AST], alaníntransamínasi [ALT], alkalískur fosfatasi [ALP] eða heildarbilírúbín >5 sinnum efri viðmiðunarmörk).

Vóríkónazól hefur verið tengt hækkun á lifrarensímum og vísbendingum um lifrarskemmdir, t.d. gulu og ætti aðeins að nota hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta. Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi m.t.t. eiturverkana (sjá kafla 4.8).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun VFEND hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

VFEND filmuhúðaðar töflur á að taka að minnsta kosti einni klukkustund fyrir máltíð, eða einni klukkustund eftir máltíð.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Má ekki nota samtímis CYP3A4 hvarfefnunum terfenadíni, astemízóli, cisapríði, pímósíði eða kínidíni því aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til lengingar á QTc bili og mjög sjaldgæfra tilvika af torsades de pointes (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis rifampicíni, karbamazepíni eða fenóbarbitali því gera má ráð fyrir marktækri lækkun á plasmaþéttni vórikónazóls þegar þessi lyf eru gefin samtímis (sjá kafla 4.5).

Venjulega skammta af vórikónasóli má ekki nota samtímis efavírenz í skömmtum sem nema 400 mg eða meira einu sinni á sólarhring, vegna þess að í þessum skömmtum lækkar efavírenz marktækt þéttni vórikónazóls í plasma hjá heilbrigðum einstaklingum. Vórikónasól eykur einnig þéttni efavírenz í plasma marktækt (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis stórum skammti af rítónavíri (400 mg eða meira tvisvar á sólarhring) þar sem rítónavír lækkar þéttni vórikónazóls marktækt í plasma í þessum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis korndrjólaalkalóíðum (ergótamín, díhýdróergótamín) sem eru CYP3A4 hvarfefni þar sem aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til korndrjólaeitrunar (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis sirólímus þar sem líklegt er að plasmaþéttni sirólímus aukist marktækt (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis jónsmessurunna (jóhannesarjurt, St. John´s Wort) (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Gæta skal varúðar við notkun VFEND hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum azólum (sjá einnig kafla 4.8).

Hjarta og æðar

Vórikónazól hefur verið tengt við lengingu á QTc-bili. Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum af torsades de pointes hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól og höfðu áhættuþætti svo sem sögu um krabbameinslyfjameðferð með eituráhrif á hjarta, hjartavöðvakvilla, lækkað blóðkalíum og samtímis meðferð með lyfjum sem gætu hafa aukið áhrifin. Gæta þarf varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum með auknar líkur á hjartsláttartruflunum s.s. vegna:

 

Ættgengrar eða áunninnar lengingar á QTc-bili.

 

Hjartavöðvakvilla, sérstaklega ef hjartabilun er til staðar.

 

Gúlshægsláttar.

 

Viðvarandi einkenna óreglulegs hjartsláttar.

 

Samtímis notkunar lyfja sem vitað er að lengja QTc-bil. Fylgjast skal með hvort truflun verði á

 

saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og

 

leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferð með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni

 

stendur (sjá kafla 4.2). Áhrif vórikónazólmeðferðar á QTc-bil voru athuguð í rannsókn þar sem

 

heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu í einum skammti allt að fjórfaldan sólarhringsskammt. Enginn

 

þátttakenda fékk bil lengra en 500 msek. sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur (sjá

 

kafla 5.1).

Lifrareitrun

Í klínískum rannsóknum á vórikónazóli hafa komið fram tilvik alvarlegra aukaverkana frá lifur (m.a. lifrarbólga, gallstífla og svæsin lifrarbilun, stundum banvæn). Þessar aukaverkanir komu einkum fram hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma (aðallega illkynja blóðsjúkdóma). Tímabundnar aukaverkanir frá lifur m.a. lifrarbólga og gula hafa komið í ljós hjá sjúklingum með enga aðra þekkta áhættuþætti. Lifrarbilun hefur yfirleitt gengið til baka þegar meðferð hefur verið hætt (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum sem fá VFEND m.t.t. til eiturverkana á lifur. Klínísk meðferð ætti að fela í sér mælingar á lifrarstarfsemi (einkum á AST og ALT) við upphaf meðferðar með VFEND og a.m.k. vikulega fyrsta mánuð meðferðarinnar. Meðferð skal taka sem stystan mögulegan tíma en sé henni haldið áfram, samkvæmt mati á ávinningi og áhættu (sjá kafla 4.2), má draga úr tíðni eftirlitsins og því sinnt mánaðarlega að því gefnu að engar breytingar verði á lifrarprófum.

Ef prófanir á lifrarstarfsemi sýna umtalsverða hækkun skal hætta meðferð með VFEND nema læknisfræðilegt mat á ávinningi og áhættu af meðferðinni réttlæti áframhaldandi notkun lyfsins.

Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum.

Alvarlegar aukaverkanir í húð

Ljóseiturhrif (phototoxicity)

VFEND hefur einnig verið tengt ljóseiturhrifum, þ.m.t. aukaverkunum eins og freknum (ephelides), linsufreknum (lentigo), geislunarhyrningu (actinic keratosis) og sýndarporfýríu (pseudoporphyria). Öllum sjúklingum, þ.m.t. börnum, er ráðlagt að forðast útsetningu fyrir beinu sólarljósi meðan á VFEND meðferð stendur og gera ráðstafanir svo sem að klæðast hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum varnarstuðli (SPF).

Flöguþekjukrabbamein í húð

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt hjá sjúklingum og einhverjir þeirra höfðu greint frá ljóseiturhrifum sem komu fram áður. Ef ljóseiturhrif koma fram, skal leita þverfaglegrar ráðgjafar, hætta notkun Vfend og íhuga notkun annarra sveppalyfa sem og vísa sjúklingi til sérfræðings í húðlækningum. Ef meðferð með VFEND er haldið skal leggja mat á ástand húðar reglulega og með kerfisbundnum hætti í því skyni að greina og meðhöndla skemmdir á forstigi tímanlega. Hætta skal notkun VFEND ef vart verður við húðskemmdir á forstigi eða flöguþekjukrabbamein (sjá hér á eftir kaflann Langtímameðferð).

Húðflögnun

Viðbrögð eins og Stevens-Johnson heilkenni hafa komið fram við VFEND meðferð. Ef sjúklingur fær útbrot þarf að fylgjast nákvæmlega með honum og hætta skal notkun VFEND ef ástandið versnar.

Langtímameðferð

Langtímaútsetning (meðferð eða fyrirbyggjandi meðferð) sem varir lengur en 180 daga

(6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið af nákvæmni og því eiga læknar að íhuga hvort takmarka þurfi útsetningu fyrir VFEND (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt í tengslum við langtímameðferð með Vfend.

Beinhimnubólga (ekki smitandi) með hækkuðum gildum flúors og alkalísks fosfatasa hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum. Ef sjúklingur fær beinverki og myndgreiningarniðurstöður samrýmast beinhimnubólgu á að íhuga eftir þverfaglega ráðgjöf að hætta notkun VFEND.

Aukaverkanir á sjón

Greint hefur verið frá langvinnum aukaverkunum á sjón, þar á meðal þokusýn, sjóntaugarþrota og doppubjúg (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir frá nýrum

Bráð nýrnabilun hefur komið í ljós hjá mjög veikum sjúklingum meðan á meðferð með VFEND stendur. Líkur eru á að sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með vórikónazóli fái samtímis meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á nýru og hafi á sama tíma vandamál sem geta valdið minnkaðri nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Fylgjast á með nýrnastarfsemi með tilliti til framvindu óeðlilegrar nýrnastarfsemi. Það ætti að fela í sér mat á rannsóknarniðurstöðum, einkum þéttni kreatíníns í sermi.

Eftirlit með starfsemi briskirtils

Meðan á VFEND meðferð stendur skal fylgjast náið með sjúklingum, einkum börnum, sem eru með áhættuþætti fyrir bráðri brisbólgu (t.d. nýafstaðin krabbameinslyfjameðferð, blóðmyndandi stofnfrumuígræðsla (hematopoietic stem cell transplantation [HSCT]). Í þessu klíníska ástandi skal íhuga eftirlit með amýlasa eða lípasa í sermi.

Börn

Öryggi og verkun hjá börnum yngri en tveggja ára hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 4.8 og 5.1). Vórikónazól er ætlað börnum tveggja ára og eldri. Tíðari hækkun á lifrarensímum kom fram hjá

börnum (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum. Aðgengi eftir inntöku getur verið takmarkað hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára vegna vanfrásogs og lítils líkamsþunga miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með notkun vórikónazóls innrennslislyfs.

Alvarlegar aukaverkanir í húð (þ.m.t. flöguþekjukrabbamein í húð)

Tíðni ljóseiturhrifa er hærri hjá börnum. Þar sem greint hefur verið frá þróun í átt að flöguþekjukrabbameini er ástæða til að beita ströngum varnarráðstöfunum gegn ljóseiturhrifum hjá þessum sjúklingahópi. Hjá börnum sem fá öldrunaráverka af völdum ljóss (e. photoaging injuries), eins og linsufreknur eða freknur, er mælt með því að forðast sól ásamt því að fylgjast með húðinni, jafnvel eftir að meðferð er hætt.

Fyrirbyggjandi meðferð

Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferð er að ræða (eiturverkun á lifur, alvarleg húðviðbrögð, þ.m.t. ljóseiturhrif og flöguþekjukrabbamein, alvarlegar eða langvarandi sjóntruflanir og beinhimnubólgu) verður að íhuga að hætta notkun vórikónazóls og íhuga notkun annarra sveppalyfja.

Fenýtóín (CYP2C9 hvarfefni og kröftugur CYP450 virkir)

Hafa þarf nákvæmt eftirlit með fenýtóíngildum þegar fenýtóín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og fenýtóin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Efavírenz (CYP450 virkir, CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Þegar vórikónazól og efavírenz eru gefin samtímis skal auka skammt vórikónazóls í 400 mg á 12 klst. fresti og minnka skammtinn af efavírenzi í 300 mg á 24 klst. fresti (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Rífabútín (öflugur CYP450 virkir)

Ráðlagt er að gera blóðkornatalningu og fylgjast með aukaverkunum rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólga (uveitis)) þegar rífabútín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og rífabútin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Rítónavír (öflugur CYP450 virkir; CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Aðeins skal nota vórikónazól samtímis rítónavíri í litlum skömmtum (100 mg tvisvar á sólarhring) ef mat á ávinningi/áhættu fyrir sjúklinginn réttlætir notkun vóríkónazóls (sjá kafla 4.3 og kafla 4.5).

Everólimus (CYP3A4 hvarfefni, P-gp hvarfefni)

Ekki er mælt með samtímis gjöf vórikónazóls og everólimus þar sem talið er að vórikónazól hækki marktækt þéttni everólimus. Núverandi upplýsingar eru of ófullnægjandi til að hægt sé að ráðleggja ákveðna skammta við þessar aðstæður (sjá kafla 4.5).

Metadón (CYP3A4 hvarfefni)

Mælt er með reglulegu, tíðu eftirliti með auka- og eiturverkunum tengdum metadóni, þar með talið lengingu á QTc bili, þegar metadón er gefið samtímis vórikónazóli þar sem metadón gildi hækka, við samtímis notkun vórikónazóls. Hugsanlega getur þurft að minnka skammta metadóns (sjá kafla 4.5).

Stuttverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni)

Íhuga skal minnkun skammta alfentaníls og fentanýls og skammta annarra stuttverkandi ópíóíða sem eru svipaðir alfentaníli að byggingu og umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. súfentaníl) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli (sjá kafla 4.5). Þörf getur verið á reglulegu eftirliti með aukaverkunum tengdum ópíóíðum (þ.m.t. lengra eftirlit með öndun), vegna þess að helmingunartími alfentaníls lengist 4-falt þegar það er gefið samtímis vórikónazóli og greint hefur verið frá hækkuðum meðalgildum AUC 0-∞ fyrir fentanýl við samtímis notkun vórikónazóls og fentanýls, í sjálfstæðri birtri rannsókn.

Langverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni)

Íhuga skal minnkun skammta oxýcódóns og skammta annarra langverkandi ópíóíða sem umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. hýdrócódón) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli. Reglulegt eftirlit með aukaverkunum tengdum ópíóíðum getur verið nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Flúkónazól (CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 hemlar)

Samtímis gjöf vórikónazóls til inntöku og flúkónazóls til inntöku olli martækri aukningu á Cmax og AUCτ vórikónazóls hjá heilbrigðum einstaklingum. Minnkaðir skammtar og/eða minnkuð tíðni vórikónazóls og flúkónazóls gjafar sem myndi útiloka þessi áhrif hefur ekki verið staðfest. Ráðlagt er að hafa eftirlit með aukaverkunum tengdum vórikónazóli, ef vórikónazól er notað á eftir flúkónazóli (sjá kafla 4.5).

VFEND töflur innihalda mjólkursykur og því á ekki að gefa þær sjúklingum með sjaldgæfan arfgengan kvilla í sambandi við galaktósaóþol þ.e. laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 ísóensímunum CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 og hamlar virkni þeirra. Hemlar eða virkjar þessara ísóensíma geta aukið eða minnkað plasmaþéttni vórikónazóls og vórikónazól getur hugsanlega aukið plasmaþéttni efna sem umbrotin eru af þessum CYP450 ísóensímum.

Ef annað er ekki tekið fram voru rannsóknir á milliverkunum gerðar á heilbrigðum, fullorðnum körlum, sem fengu endurtekna 200 mg skammta af vórikónazóli til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring, að stöðugri plasmaþéttni. Þessar niðurstöður eiga einnig við hjá öðrum hópum og íkomuleiðum.

Gæta á varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum sem samtímis nota lyf sem vitað er að lengja QTc-bil. Þegar einnig er um að ræða möguleika á að vórikónazól hækki plasmaþéttni lyfja sem eru umbrotin af ísóensímunum CYP3A4 (sum andhistamín lyf, kínidín, cisapríð, pímósíð) má ekki nota þau samtímis (sjá hér að neðan og kafla 4.3).

Milliverkanatafla

Milliverkanir vórikónazóls og annarra lyfja eru skráðar í töflunni hér að neðan (einu sinni á sólarhring er táknað sem “QD”, tvisvar á dag er táknað sem “BID”, þrisvar á dag er táknað sem “TID” og það sem ekki hefur verið ákvarðað er táknað sem “ND”). Stefna örva fyrir hverja lyfjahvarfabreytu byggir á því að 90% öryggismörk fyrir margfeldismeðal liggi innan (↔), undir

(↓) eða yfir (↑) 80-125% bilinu. Stjarna (*) gefur til kynna milliverkanir á báða vegu. AUC táknar svæðið undir kúrfunni fyrir tiltekið skammtabil, AUCt táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi fram að greinanlegu mæligildi og AUC0- táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi og áfram (að óendanlegu).

Í töflunni eru milliverkanir taldar í þessari röð: frábendingar, þær sem krefjast skammtaaðlögunar og náinnar klínískrar og/eða líffræðilegrar eftirfylgni og loks milliverkanir sem hafa ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf en geta verið klínískt áhugaverðar í þessu samhengi.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Astemízól, cisapríð, pímósíð,

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

kínidín og terfenadín

gerðar getur aukin plasmaþéttni

 

[CYP3A4 hvarfefni]

þessara lyfja leitt til lengingar á

 

 

QTc-bili og sjaldgæfra tilvika af

 

 

torsades de pointes.

 

Karbamazepín og langvirk

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

barbitúröt (t.d. fenóbarbital,

gerðar má gera ráð fyrir marktækum

 

mefóbarbital)

lækkunum á plasmaþéttni

 

[öflugir CYP450 virkjar]

vórikónazóls fyrir tilstilli

 

 

karbamazepíns og langvirkra

 

 

barbitúrata.

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Efavírenz (bakritahemill sem

 

 

ekki er núkleósíð)

 

 

[CYP450 virkir; CYP3A4

 

Ekki má gefa venjulega

hvarfefni og hemill]

Efavírenz Cmax 38%

 

skammta af vórikónazóli með

Efavírenz 400 mg QD gefið

Efavírenz AUC 44%

skömmtum af efavírenzi sem

samtímis vórikónazóli 200 mg

Vórikónazól Cmax 61%

eru 400 mg QD eða stærri

BID*

Vórikónazól AUC 77%

samtímis (sjá kafla 4.3).

 

Borið saman við efavírenz 600 mg

Gefa má vórikónazól samtímis

 

QD,

efavírenzi ef

Efavírenz 300 mg QD, gefið

Efavírenz Cmax

viðhaldsskammtur

Efavírenz AUC 17%

vórikónazóls er aukinn í

samtímis vórikónazóli 400 mg

400 mg BID og efavírenz

BID*

Borið saman við vórikónazól

skammtur er minnkaður í

 

300 mg QD. Þegar gjöf

 

200 mg BID,

 

vórikónazóls er hætt skal gefa

 

Vórikónazól Cmax 23%

 

Vórikónazól AUC 7%

upphaflegan skammt af

 

efavírenzi (sjá kafla 4.2 og

 

 

 

 

4.4).

Korndrjólaalkalóíðar (t.d.

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

ergótamín og díhýdróergótamín)

gerðar er líklegt að vórikónazól auki

 

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni korndrjólaalkalóíða og

 

 

leiði til korndrjólaeitrunar.

 

Rífabútín

 

Forðast skal samtímis notkun

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól Cmax 69%

vórikónazóls og rífabútíns

 

nema ávinningur vegi þyngra

300 mg QD

Vórikónazól AUC 78%

en áhættan. Auka má

 

 

viðhaldsskammt vórikónazóls í

 

Borið saman við vórikónazól

5 mg/kg í bláæð BID eða úr

300 mg QD (gefið samtímis

200 mg BID,

200 mg í 350 mg til inntöku

vórikónazóli 350 mg BID)*

Vórikónazól Cmax 4%

BID (100 mg í 200 mg til

 

Vórikónazól AUC 32%

inntöku BID hjá sjúklingum

 

 

sem eru léttari en 40 kg) (sjá

 

Rífabútín Cmax 195%

kafla 4.2).

300 mg QD (gefið samtímis

Rífabútín AUC 331%

Nákvæmt eftirlit með öllum

Borið saman við vórikónazól

blóðgildum og aukaverkunum

vórikónazóli 400 mg BID)*

af völdum rífabútíns (t.d.

200 mg BID,

 

æðahjúpsbólgu) er ráðlagt

 

Vórikónazól Cmax 104%

 

þegar rífabútín er gefið ásamt

 

Vórikónazól AUC 87%

 

vórikónazóli.

 

 

Rifampicín (600 mg QD)

Vórikónazól Cmax 93%

Frábending (sjá kafla 4.3)

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól AUC 96%

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Rítónavír (próteasahemill)

 

 

[öflugur CYP450 virkir,

 

 

CYP3A4 hemill og hvarfefni]

 

Ekki má gefa vórikónazól

 

Rítónavír Cmax og AUC ↔

Stór skammtur (400 mg BID)

samtímis stórum skömmtum af

 

Vórikónazól Cmax 66%

rítónavíri (400 mg og stærri

 

Vórikónazól AUC 82%

BID) (sjá kafla 4.3).

 

 

Forðast á að gefa vórikónazól

Lítill skammtur (100 mg

Rítónavír Cmax 25%

samtímis litlum skömmtum af

BID)*

Rítónavír AUC 13%

rítónavíri (100 mg BID), nema

 

Vórikónazól Cmax 24%

mat á áhættu/ávinningi fyrir

 

Vórikónazól AUC 39%

sjúklinginn réttlæti notkun

 

vórikónazóls.

 

 

Jónsmessurunni (jóhannesarjurt)

 

 

[CYP450 virkir; P-gp virkir]

 

Frábending (sjá kafla 4.3)

300 mg TID (gefið samtímis

Í óháðri, birtri rannsókn,

stökum 400 mg skammti af

Vórikónazól AUC 59%

 

vórikónazóli)

 

 

Everólimus

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Ekki er mælt með samtímis

[CYP3A4 hvarfefni, P-gp

talið að vórikónazól hækki þéttni

gjöf vórikónazóls og

hvarfefni]

everólimus marktækt.

everólimus þar sem talið er að

 

 

vórikónazól hækki þéttni

 

 

everólimus marktækt (sjá

 

 

kafla 4.4).

Flúkónazól (200 mg QD)

Vórikónazól Cmax 57%

Ekki hefur verið sýnt fram á

[CYP2C9, CYP2C19 og

Vórikónazól AUC 79%

hve mikið þyrfti að minnka

CYP3A4 hemill]

Flúkónazól Cmax ND

skammta og/eða tíðni gjafar

 

Flúkónazól AUC ND

vórikónazóls og flúkónazóls til

 

 

að útiloka þessi áhrif. Eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

vórikónazóli er ráðlagt, ef

 

 

vórikónazól er notað á eftir

 

 

flúkónazóli.

Fenýtóín

 

Ekki á að gefa vórikónazól og

[CYP2C9 hvarfefni og kröftugur

 

fenýtóin samtímis nema

CYP450 virkir]

 

hugsanlegur ávinningur sé

 

Vórikónazól Cmax 49%

umfram áhættu. Nákvæmt

300 mg QD

eftirlit með plasmagildum

 

Vórikónazól AUC 69%

fenýtóíns er ráðlagt.

 

 

Fenýtóín má gefa samtímis

 

Fenýtóín Cmax 67%

vórikónazóli ef

300 mg QD (gefið samtímis

Fenýtóín AUC 81%

viðhaldsskammtur

400 mg af vórikónazóli BID)*

Borið saman við vórikónazól

vórikónazóls gefinn í bláæð er

 

200 mg BID,

aukinn í 5 mg/kg BID eða

 

Vórikónazól Cmax 34%

skammtur til inntöku er aukinn

 

Vórikónazól AUC 39%

úr 200 mg í 400 mg BID

 

 

(100 mg til 200 mg til inntöku

 

 

BID hjá sjúklingum sem eru

 

 

léttari en 40 kg) (sjá kafla 4.2).

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarín (30 mg stakur

Hámarks aukning á prótrombíntíma

Ráðlagt er að fylgjast vandlega

skammtur, gefinn samtímis

var u.þ.b. tvöföld.

með prótrombíntíma eða gera

300 mg af vórikónazóli BID)

 

önnur storkupróf og breyta

[CYP2C9 hvarfefni]

 

skömmtum segavarnarlyfsins í

Önnur kúmarín til inntöku (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað

samræmi við það.

 

fenprókúmon, asenókúmaról)

gæti vórikónazól aukið plasmaþéttni

 

[CYP2C9 og CYP3A4

kúmarína og með því lengt

 

hvarfefni]

prótrombíntíma.

 

Benzódíazepín (t.d. mídazólam,

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

tríazólam, alprazólam)

líklegt að vórikónazól auki

þurfi skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni benzódíazepína sem

benzódíazepína.

 

hvarfast fyrir tilstilli CYP3A4 og

 

 

leiði til langvinnra slævandi áhrifa.

 

Ónæmisbælandi lyf

 

 

[CYP3A4 hvarfefni]

Í óháðri, birtri rannsókn,

Ekki má gefa vórikónazól og

 

Sirólímus (2 mg stakur

Sirólímus Cmax 6,6-falt

sirolímus samtímis (sjá

skammtur)

Sirólímus AUC 11-falt

kafla 4.3).

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

Cíklósporín (hjá nýrnaþegum

Cíklósporín Cmax 13%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

sem hafa náð jafnvægi og fá

Cíklósporín AUC 70%

taka cíklósporín er mælt með

langvarandi meðferð með

 

því að helminga cíklósporín

cíklósporíni)

 

skammtinn og hafa nákvæmt

 

 

eftirlit með cíklósporín

 

 

gildum. Hækkuð gildi

 

 

cíklósporíns hafa verið tengd

 

 

eiturverkunum á nýru. Þegar

 

 

gjöf vórikónazóls er hætt er

 

 

mælt með því að fylgjast

 

 

nákvæmlega með cíklósporín

 

 

gildum og auka skammtinn

 

 

eftir þörfum.

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

 

Takrólimus Cmax 117%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

Takrólimus (0,1 mg/kg stakur

Takrólimus AUCt 221%

taka takrólimus er mælt með

skammtur)

 

því að minnka takrólimus

 

 

skammtinn í þriðjung af

 

 

venjulegum skammti og hafa

 

 

nákvæmt eftirlit með

 

 

takrólimus gildum. Hækkuð

 

 

gildi takrólimus hafa verið

 

 

tengd eiturverkunum á nýru.

 

 

Þegar gjöf vórikónazóls er

 

 

hætt þarf að fylgjast

 

 

nákvæmlega með takrólimus

 

 

gildum og auka skammt þess

 

 

eftir þörfum.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Langverkandi ópíóíðar

 

Íhuga ætti að minnka skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

oxýkódóns og annarra

 

Í óháðri, birtri rannsókn,

langverkandi ópíóíða sem

Oxýkódón (10 mg stakur

Oxýkódón Cmax 1,7- falt

umbrotna fyrir tilstilli

skammtur)

Oxýkódón AUC 3,6-falt

CYP3A4 (t.d. hýdrókódón).

 

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

 

 

tengdum langverkandi

 

 

ópíóíðum gæti verið

 

 

nauðsynlegt.

Metadón (32-100 mg QD)

R-metadón (virkt) Cmax 31%

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni]

R-metadón (virkt) AUC 47%

og eiturverkunum tengdum

 

S-metadón Cmax 65%

metadóni, þ.m.t. lengingu

 

S-metadón AUC 103%

QTc-bils, er ráðlagt.

 

 

Hugsanlega getur þurft að

 

 

minnka skammta metadóns.

Bólgueyðandi gigtarlyf

 

 

(NSAID)

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP2C9 hvarfefni]

S-íbúprófen Cmax 20%

 

og eiturverkunum tengdum

Íbúprófen (400 mg stakur

S-íbúprófen AUC 100%

NSAID lyfjum er ráðlagt.

skammtur)

 

Hugsanlega getur þurft að

 

Díklófenak Cmax 114%

minnka skammta af NSAID

Díklófenak (50 mg stakur

Díklófenak AUC 78%

lyfjum.

skammtur)

 

 

Ómeprazól (40 mg QD)*

Ómeprazól Cmax 116%

Ekki er þörf á að breyta

[CYP2C19 hemill; CYP2C19 og

Ómeprazól AUC 280%

skömmtum vórikónazóls.

CYP3A4 hvarfefni]

Vórikónazól Cmax 15%

Þegar hefja á gjöf vórikónazóls

 

Vórikónazól AUC 41%

 

 

hjá sjúklingum sem þegar taka

 

Vórikónazól gæti einnig hindrað

40 mg eða meira af ómeprazóli

 

aðra prótónupumpuhemla sem eru

er mælt með því að helminga

 

CYP2C19 hvarfefni og valdið

ómeprazól skammtinn.

 

hækkaðri þéttni þessara lyfja í

 

 

plasma.

 

Getnaðarvarnarlyf til inntöku *

Etinýlestradíól Cmax 36%

Eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni; CYP2C19

Etinýlestradíól AUC 61%

tengdum getnaðarvarnarlyfjum

hemill]

Noretisterón Cmax 15%

til inntöku og aukaverkunum

Noretisterón/etinýlestradíól

Noretisterón AUC 53%

tengdum vórikónazóli er

(1 mg/0,035 mg QD)

Vórikónazól Cmax 14%

ráðlagt.

 

Vórikónazól AUC 46%

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Stuttverkandi ópíóíðar

 

Íhuga skal minnkun skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

af alfentaníli, fentanýli og

 

 

öðrum stuttverkandi ópíóíðum

Alfentaníl (20 μg/kg stakur

Í óháðri, birtri rannsókn,

sem eru svipaðir alfentaníli að

skammtur, gefið samtímis

Alfentaníl AUC 6-falt

byggingu og umbrotnir eru af

naloxóni)

 

CYP3A4 (t.d. súfentaníl).

Fentanýl (5 g/kg stakur

 

Áframhaldandi og títt eftirlit

Í óháðri, birtri rannsókn,

með öndunarbælingu og

skammtur)

Fentanýl AUC 1,34- falt

öðrum aukaverkunum sem

 

 

tengjast ópíóíðum er ráðlagt.

Statín (t.d. lovastatín)

Þó engar klínískar rannsóknir hafi

Hugleiða þarf hvort minnka

[CYP3A4 hvarfefni]

verið gerðar er líklegt að

þurfi skammt statína.

 

vórikónazól auki plasmaþéttni

 

 

statína sem eru umbrotin fyrir

 

 

tilstilli CYP3A4 og geti leitt til

 

 

rákvöðvalýsu.

 

Súlfónýlúreasambönd (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Nákvæmt eftirlit með

tolbútamíð, glipisíð, glýbúríð)

líklegt að vórikónazól hækki

blóðsykri er ráðlagt. Hugleiða

[CYP2C9 hvarfefni]

plasmaþéttni súlfónýlúreasambanda

þarf hvort minnka þurfi

 

og valdi blóðsykurslækkun.

skammt

 

 

súlfónýlúreasambanda.

Vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

og vinblastín)

líklegt að vórikónazól hækki

þurfi skammt vinka alkalóíða.

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni vinka alkalóíða og

 

 

valdi eituráhrifum á taugar.

 

Aðrir HIV próteasa hemlar (t.d.

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

sakvínavír, amprenavír og

Rannsóknir in vitro benda til að

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

nelfínavír)*

vórikónazól geti hindrað umbrot

á verkun og nauðsynlegt getur

[CYP3A4 hvarfefni og hemlar]

HIV próteasa hemla og að HIV

verið að aðlaga skammta.

 

próteasa hemlar geti hindrað umbrot

 

 

vórikónazóls.

 

Aðrir bakritahemlar sem ekki

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

eru núkleósíð (non-nucleoside

Rannsóknir in vitro sýna að NNRTI

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

reverse transcriptase inhibitors

geta hindrað umbrot vórikónazóls

á verkun og nauðsynlegt getur

(NNRTI)) (t.d. delavírdín,

og að vórikónazól geti hindrað

verið að aðlaga skammta.

nevírapín)*

umbrot NNRTI.

 

[CYP3A4 hvarfefni, hemlar eða

Áhrif efavírenz á vórikónazól benda

 

CYP450 virkjar]

til þess að NNRTI geti örvað

 

 

umbrot vórikónazóls.

 

Címetidín (400 mg BID)

Vórikónazól Cmax 18%

Engin skammtaaðlögun

[ósértækur CYP450 hemill og

Vórikónazól AUC 23%

 

hækkar pH í maga]

 

 

Dígoxín (0,25 mg QD)

Dígoxín Cmax

Engin skammtaaðlögun

[P-gp hvarfefni]

Dígoxín AUC ↔

 

Indínavír (800 mg TID)

Indínavír Cmax

Engin skammtaaðlögun

[CYP3A4 hemill og hvarfefni]

Indínavír AUC ↔

 

 

Vórikónazól Cmax

 

 

Vórikónazól AUC ↔

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Sýklalyf af flokki makrólíða:

 

Engin skammtaaðlögun

Erýtrómýsín (1 g BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

[CYP3A4 hemill]

 

 

Azitrómýsín (500 mg QD)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

 

Áhrif vórikónazóls á erýtrómýsín og

 

 

azitrómýsín eru óþekkt.

 

Mýcófenólsýra (1 g stakur

Mýcófenólsýra Cmax

Engin skammtaaðlögun

skammtur) [UDP-

Mýcófenólsýra AUCt

 

glúkúrónýltransferasa

 

 

hvarfefni]

 

 

Prednisólon (60 mg stakur

Prednisólon Cmax 11%

Engin skammtaaðlögun

skammtur)

Prednisólon AUC 34%

 

[CYP3A4 hvarfefni]

 

 

Ranitidín (150 mg BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

Engin skammtaaðlögun

[hækkar pH í maga]

 

 

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun VFEND á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

VFEND má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur móður vegi augljóslega þyngra en hugsanleg hætta fyrir fóstur.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Brjóstagjöf

Ekki hefur verið rannsakað hvort vórikónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með VFEND hefst.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum sást engin skerðing á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VFEND hefur miðlungsmikil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Það getur valdið skammvinnum og afturkræfum breytingum á sjón, þar á meðal þokusýn, breytt/aukin sjónskynjun og/eða ljósfælni. Sjúklingar ættu að forðast störf sem hugsanlega hafa hættu í för með sér t.d. akstur og notkun véla á meðan þessi einkenni vara.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggisupplýsingar

Öryggi vórikónazóls hjá fullorðnum er byggt á samþættum upplýsingagrunni um öryggi lyfsins hjá yfir 2.000 einstaklingum (þ.m.t. 1.603 fullorðnum sjúklingum í meðferðarrannsóknum) og til viðbótar 270 fullorðnum í fyrirbyggjandi meðferðarrannsóknum. Um er að ræða sundurleitt þýði þar sem m.a. voru sjúklingar með illkynja blóðsjúkdóma, HIV sýktir einstaklingar með candidasýkingar í vélinda

og illviðráðanlegar sveppasýkingar, sjúklingar án kyrningafæðar en með candidasýkingu í blóði eða ýrumyglu sveppasýkingar (aspergillosis) og heilbrigðir sjálfboðaliðar.

Algengustu skráðu aukaverkanirnar voru sjónskerðing, sótthiti, útbrot, uppköst, ógleði, niðurgangur, höfuðverkur, bjúgur á útlimum, óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, andnauð og kviðverkir.

Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar til í meðallagi alvarlegar. Enginn marktækur klínískur munur kom fram þegar öryggisupplýsingar voru greindar eftir aldri, kynþætti eða kyni.

Tafla yfir aukaverkanir

Þar sem flestar rannsóknirnar voru opnar eru í töflunni hér á eftir allar aukaverkanir með hugsanleg orsakatengsl og tíðniflokkar þeirra hjá 1.873 fullorðnum úr sameinuðum meðferðar- (1.603) og fyrirbyggjandi (270) rannsóknum, flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðniflokkar eru: Mjög algengar ( 1/10); Algengar ( 1/100 til 1/10); Sjaldgæfar ( 1/1.000 til 1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til 1/1.000); Koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000); Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá hjá einstaklingum sem fengu vórikónazól:

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til

≥ 1/10.000 til

þekkt

 

 

til < 1/10

< 1/100

< 1/1.000

(ekki hægt

 

 

 

 

 

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Sýkingar af

 

skútabólga

sýndarhimnuristil

 

 

völdum sýkla

 

 

bólga

 

 

og sníkjudýra

 

 

(pseudomembran

 

 

 

 

 

ous colitis)

 

 

Æxli,

 

 

 

 

flöguþekju

góðkynja og

 

 

 

 

krabbamein

illkynja

 

 

 

 

*

(einnig

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

kyrningahrap1,

beinmergsbilun,

dreifð

 

 

 

blóðfrumnafæð,

eitlastækkun,

blóðstorknun

 

 

 

blóðflagnafæð2,

eosínafíklafjölgu

(DIC)

 

 

 

hvítfrumnafæð,

n

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmi

bráðaofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

 

skert starfsemi

skjaldvakaóhóf

 

 

 

 

nýrnahettubarkar,

(hyperthyroidism)

 

 

 

 

skjaldvakabrestur

 

 

 

 

 

(hypothyroidism)

 

 

Efnaskipti og

bjúgur á

blóðsykurslækkun,

 

 

 

næring

útlimum

blóðkalíumlækkun,

 

 

 

 

 

blóðnatríumlækkun

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til

≥ 1/10.000 til

þekkt

 

 

til < 1/10

< 1/100

< 1/1.000

(ekki hægt

 

 

 

 

 

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Geðræn

 

þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

ofskynjanir, kvíði,

 

 

 

 

 

svefnleysi, æsingur,

 

 

 

 

 

ringlun

 

 

 

Taugakerfi

höfuðverkur

krampar, yfirlið,

heilabjúgur,

lifrarheilakvilli,

 

 

 

skjálfti, ofstæling3,

heilakvilli4,

Guillain-Barre

 

 

 

náladofi,

utanstrýtuheilken

heilkenni, augntin

 

 

 

svefnhöfgi, sundl

ni5, úttaugakvilli,

 

 

 

 

 

ósamhæfing

 

 

 

 

 

hreyfinga,

 

 

 

 

 

snertiskynsminnk

 

 

 

 

 

un, breyting á

 

 

 

 

 

bragðskyni

 

 

Augu

sjónskerðing6

blæðing í

sjóntaugartruflun7

sjóntaugarvisnun,

 

 

 

sjónhimnu

, doppubjúgur8,

ógegnsæi glæru

 

 

 

 

augnvöðvaspennu

 

 

 

 

 

truflun

 

 

 

 

 

(oculogyric

 

 

 

 

 

crisis), tvísýni,

 

 

 

 

 

hvítubólga,

 

 

 

 

 

hvarmabólga

 

 

Eyru og

 

 

heyrnarskerðing,

 

 

völundarhús

 

 

svimi, eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

ofansleglahjartslátt

sleglatitringur

Torsades de

 

 

 

arglöp (arrhythmia

(ventricular

Pointes, algjört

 

 

 

supraventricular),

fibrillation),

gáttasleglarof

 

 

 

hraður hjartsláttur,

aukaslög frá

(atrioventricular

 

 

 

hægur hjartsláttur

sleglum

block complete),

 

 

 

 

(ventricular

greinrof (bundle

 

 

 

 

extrasystoles),

branch block),

 

 

 

 

sleglahraðtaktur

leiðsluhnútstakttru

 

 

 

 

(ventricular

flanir (nodal

 

 

 

 

tachycardia),

rythm)

 

 

 

 

lenging á

 

 

 

 

 

QTc-bili á

 

 

 

 

 

hjartarafriti,

 

 

 

 

 

ofansleglahraðtak

 

 

 

 

 

tur

 

 

 

 

 

(supraventricular

 

 

 

 

 

tachycardia)

 

 

Æðar

 

lágþrýstingur,

segabláæðabólga,

 

 

 

 

bláæðabólga

vessaæðabólga

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

andnauð

brátt

 

 

 

brjósthol og

(respiratory

andnauðarheilkenni

 

 

 

miðmæti

distress)9

(acute respiratory

 

 

 

 

 

distress syndrome),

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til

≥ 1/10.000 til

þekkt

 

 

til < 1/10

< 1/100

< 1/1.000

(ekki hægt

 

 

 

 

 

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

 

 

lungnabjúgur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

niðurgangur,

varaþroti,

lífhimnubólga,

 

 

 

uppköst,

meltingartruflanir,

brisbólga, þrútin

 

 

 

kviðverkur,

hægðatregða,

tunga,

 

 

 

ógleði

tannholdsbólga

skeifugarnarbólga

 

 

 

 

 

, maga- og

 

 

 

 

 

garnabólga,

 

 

 

 

 

tungubólga

 

 

Lifur og gall

óeðlileg

gula, gula af

lifrarbilun,

 

 

 

lifrarpróf

völdum gallteppu,

lifrarstækkun,

 

 

 

 

lifrarbólga10

gallblöðrubólga,

 

 

 

 

 

gallsteinar

 

 

Húð og

útbrot

skinnflagningsbólg

Stevens-Johnson

eitrunardreplos

helluroði í

undirhúð

 

a, hárlos,

heilkenni,

húðþekju,

húð*,

 

 

dröfnuörðuútbrot,

ljóseiturhrif,

ofsabjúgur,

freknur*,

 

 

kláði, hörundsroði

purpuri,

geislunarhyrning*,

linsufreknu

 

 

 

ofsakláði,

regnbogaroðasótt,

r*

 

 

 

ofnæmishúðbólga

psóríasis,

 

 

 

 

, örðuútbrot,

lyfjaútþot

 

 

 

 

dröfnuútbrot,

 

 

 

 

 

exem

 

 

Stoðkerfi og

 

bakverkur

liðbólga

 

beinhimnu

stoðvefur

 

 

 

 

bólga*

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

bráð nýrnabilun,

drep í

 

 

þvagfæri

 

blóðmiga

nýrnapíplum,

 

 

 

 

 

prótínmiga,

 

 

 

 

 

nýrnabólga

 

 

Almennar

sótthiti

brjóstverkur,

aukaverkanir á

 

 

aukaverkanir

 

andlitsbjúgur11,

stungustað,

 

 

og

 

þróttleysi,

inflúensulík

 

 

aukaverkanir á

 

kuldahrollur

einkenni

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsóknarni

 

hækkað kreatínín í

aukið þvagefni í

 

 

ðurstöður

 

blóði

blóði, hækkað

 

 

 

 

 

kólesteról í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

*Aukaverkanir sem hafa komið fram við notkun eftir að lyfið var markaðssett

1Þ.m.t. daufkyrningafæð með hita og daufkyrningafæð.

2Þ.m.t. ónæmisvakinn blóðflagnafæðarpurpuri (immune thrombocytopenic purpura).

3Þ.m.t. hnakkastífni og kalkkirtlakrampi (tetany).

4Þ.m.t. heilakvilli vegna súrefnisskorts og efnaskiptaheilakvilli.

5Þ.m.t. hvíldaróþol og heilkenni lamariðu (parkinsonism).

6Sjá málsgreinina „sjónskerðing“ í kafla 4.8.

7Tilkynnt hefur verið um langvarandi sjóntaugarþrota eftir markaðssetningu. Sjá kafla 4.4.

8Sjá kafla 4.4.

9Þ.m.t. mæði og áreynslumæði.

10Þ.m.t. lifrarskemmdir af völdum lyfja, lifrarbólga af völdum eituráhrifa, lifrarfrumuskaði og eiturverkanir á lifur.

11Þ.m.t. bjúgur í kringum augu, bjúgur í vörum og bjúgur í munni.

Lýsing valinna aukaverkana

Sjónskerðingar

Í klínískum rannsóknum voru sjónskerðingar (þ.m.t. þokusýn, ljósfælni, grænsýni, litskynvilla, litblinda, blásýni, augnröskun, baugasýn (halo vision), náttblinda, sveiflusýni (oscillopsia), blossasýn, sindurflekkir (scintillationg scotoma), minnkuð sjónskerpa, birtusýn (visual brightness), sjónsviðsgalli, augngrugg og gulsýni) við vórikónazólmeðferð mjög algengar. Þessar sjónskerðingar voru skammvinnar og gengu algerlega til baka og hjöðnuðu yfirleitt af sjálfu sér á innan við 60 mínútum og engin klínískt marktæk langtíma áhrif komu fram. Sýnt var fram á að þessi áhrif minnka með endurteknum skömmtum vórikónazóls. Sjónskerðingarnar voru yfirleitt vægar, leiddu sjaldan til þess að hætta þyrfti meðferð og höfðu engin langvarandi áhrif. Sjónskerðingarnar geta verið tengdar hærri blóðþéttni og/eða stærri skömmtum.

Verkunarmáti er óþekktur en líklega er verkunarstaðurinn í sjónhimnunni. Í rannsókn á áhrifum vórikónazóls á sjónhimnu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, olli vórikónazol lækkun á bylgju í sjónurafriti (electroretinogram: ERG). ERG mælir rafstraum í sjónhimnunni. Breytingar á ERG jukust ekki meðan á 29 sólarhringa meðferð stóð og gengu algjörlega til baka þegar meðferð með vórikónazóli var hætt.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá langvinnum aukaverkunum á sjón (sjá kafla 4.4).

Áhrif á húð

Áhrif á húð voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól í klínískum rannsóknum, en þessir sjúklingar voru með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma og voru á margþættri lyfjameðferð samtímis. Útbrotin voru yfirleitt væg eða í meðallagi alvarleg. Sjúklingar hafa fengið alvarlega húðsjúkdóma, þar á meðal Stevens-Johnson heilkenni (sjaldgæft), eitrunardreplos húðþekju (mjög sjaldgæft) og regnbogaroðasótt (mjög sjaldgæft), á meðan á meðferð með VFEND stóð.

Ef sjúklingur fær útbrot á að fylgjast vel með honum og hætta meðferð með VFEND ef sár myndast. Einstaka sinnum hefur verið greint frá ljósnæmum húðbreytingum eins og freknum, linsufreknum og geislunarhyrningu, sérstaklega eftir langtíma meðferð (sjá einnig kafla 4.4).

Hjá sjúklingum á langtímameðferð með VFEND hefur verið tilkynnt um flöguþekjukrabbamein í húð; verkunarmáti er óþekktur (sjá kafla 4.4).

Lifrarpróf

Heildartíðni transamínasahækkunar >3 sinnum eðlileg efri mörk (ULN) (ekki nauðsynlega aukaverkun) í samantektargreiningu á klínískum rannsóknum á vórikónazóli var 18,0% (319/1.768) hjá fullorðnum einstaklingum og 25,8% hjá börnum (73/283) sem fengu vórikónazól í meðferðar- og fyrirbyggjandi skömmtum. Óeðlileg lifrarpróf geta tengst hárri blóðþéttni og/eða skömmtum. Helstu breytingarnar sem staðfestar voru með lifrarprófum gengu annaðhvort til baka á meðan á meðferð stóð án þess að breyta þyrfti skömmtum eða í kjölfar skammtabreytingar þar á meðal að meðferð var hætt.

Vórikónazólmeðferð hefur tengst alvarlegum lifrareitrunum, hjá sjúklingum með aðra alvarlega undirliggjandi sjúkdóma. Þar á meðal gula, sjaldgæf tilvik lifrarbólgu og lifrarbilun sem leiddi til dauða (sjá kafla 4.4).

Fyrirbyggjandi meðferð

Í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn þar sem borin var saman notkun á vórikónazóli og ítrakónazóli sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og unglingum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, og án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar, var greint frá varanlegri stöðvun á meðferð með vórikónazóli vegna aukaverkana hjá 39,3% þátttakenda

samanborið við 39,6% þátttakenda í hópnum sem fékk ítrakónazól. Aukaverkanir á lifur sem komu fram við meðferð leiddi til þess að meðferð með rannsóknarlyfinu var hætt varanlega hjá

50 þátttakendum (21,4%) sem fengu vórikónazól og hjá 18 þátttakendum (7,1%) sem fengu ítrakónazól.

Börn

Öryggi vórikónazóls var rannsakað hjá 288 sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára (169) og 12 til <18 ára (119), sem fengu vórikónazól til meðferðar (183) og sem fyrirbyggjandi meðferð (105) í klínískum rannsóknum. Öryggi vórikónazóls var einnig rannsakað hjá 158 börnum til viðbótar á aldrinum 2 til <12 ára þegar vórikónazól var notað í sérstökum tilvikum (compassionate use). Í heildina var öryggi vórikónazóls hjá börnum svipað og hjá fullorðnum. Hins vegar kom fram tilhneiging til tíðari hækkana lifrarensíma sem tilkynnt var um sem aukaverkanir í klínískum rannsóknum hjá börnum samanborið við fullorðna (14,2% transamínasaukning hjá börnum samanborið við 5,3% hjá fullorðnum). Upplýsingar eftir markaðssetningu benda til hærri tíðni viðbragða í húð (einkum roða) hjá ungum sjúklingum samanborið við fullorðna. Hjá 22 sjúklingum yngri en 2 ára sem fengu vórikónazól sem úrræði, þegar önnur meðferð brást, var greint frá eftirfarandi aukaverkunum (þar sem ekki var hægt að útiloka tengsl við vórikónazól): ljósnæmi (1), hjartsláttartruflanir (1), brisbólga (1), hækkað bilirúbín í blóði (1), hækkuð lifrarensím (1), útbrot (1) og bjúgur í sjóntaugardoppu (1). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá brisbólgu hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum komu fyrir 3 tilvik um ofskömmtun fyrir slysni. Öll áttu þau sér stað hjá börnum sem fengu allt að fimmfaldan ráðlagðan sólarhringsskammt vórikónazóls í bláæð. Greint var frá einu tilviki af ljósfælni sem stóð í 10 mínútur.

Ekkert mótefni gegn vórikónazóli er þekkt.

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Við ofskömmtun getur blóðskilun gagnast til að fjarlægja vórikónazól úr líkamanum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppalyf til almennrar notkunar, tríazólafleiður, ATC-flokkur: J02A C03.

Verkunarháttur

Vórikónazól er sveppalyf úr flokki tríazól lyfja. Aðal verkunarháttur vórikónazóls er hindrun afmetýleringar 14-lanósteróls af völdum cýtókróms P450, en það er nauðsynlegt skref í framleiðslu ergósteróls hjá sveppum. Uppsöfnun 14-metýlsteróla helst í hendur við tap ergósteróls úr frumuhimnu sveppsins og gæti verið orsök sveppadrepandi áhrifa vórikónazóls. Sýnt hefur verið að vórikónazól er sértækara fyrir cýtókróm P450 úr sveppum en ýmis cýtókróm P450 ensímkerfi úr spendýrum.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í 10 meðferðarrannsóknum var miðgildi meðal plasmaþéttni hjá þátttakendum í öllum rannsóknunum 2.425 ng/ml (fjórðungsvikmörk 1.193 til 4.380 ng/ml) og miðgildi hámarks plasmaþéttni 3.742 ng/ml (fjórðungsvikmörk 2.027 til 6.302 ng/ml). Í meðferðarrannsóknum reyndust ekki vera jákvæð tengsl

milli meðal-, hámarks- og lágmarksþéttni vórikónazóls og verkun og hafa þessi tengsl ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Athugun á lyfjahvarfa/lyfhrifa niðurstöðum úr klínískum rannsóknum benti til jákvæðra tengsla milli plasmaþéttni vórikónazóls og bæði óeðlilegra niðurstaðna lifrarprófa og sjóntruflana. Skammtaaðlögun hefur ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Verkun og öryggi

Í in vitro er vórikónazól breiðvirkt sveppalyf með mikla verkun gegn Candida tegundum (þar á meðal flúkónazól ónæmum C. krusei og ónæmum stofnum C. glabrata og C. albicans) og með sveppadrepandi verkun gegn öllum Aspergillus tegundum sem hafa verið prófaðar. Auk þess hefur vórikónazól sýnt in vitro sveppadrepandi verkun gegn nýjum og vaxandi (emerging) sveppasjúkdómsvöldum, þar með töldum Scedosporium eða Fusarium sem hafa takmarkað næmi fyrir þekktum sveppalyfjum.

Sýnt hefur verið fram á verkun, skilgreind sem full svörun eða svörun að hluta til, gegn Aspergillus spp. þar á meðal A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., þar á meðal C. albicans, C.glabrata, C. krusei, C. parapsilosis og C. tropicalis og takmörkuðum fjölda

C. dubliniensis, C. inconspicua, og C. guilliermondii, Scedosporium spp., þar á meðal S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.

Aðrar sveppasýkingar sem voru meðhöndlaðar (oft annaðhvort með svörun að hluta eða fulla svörun) voru einangruð tilvik af Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. þar á meðal P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp. þar með taldar sýkingar af völdum T. beigelii.

Rannsóknir in vitro hafa sýnt fram á virkni gegn klínískum stofnum af Acremonium spp., Alternaria spp. Bipolaris spp. Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum og var vöxtur flestra stofna hindraður með vórikónazóli í styrkleikanum 0,05 til 2 g/ml.

Sýnt hefur verið fram á virkni in vitro gegn eftirfarandi sjúkdómsvöldum en klínískt mikilvægi þess er óljóst: Curvularia spp. og Sporothrix spp.

Næmismörk

Áður en meðferð hefst á að taka sýni til ræktunar og annarra rannsókna (mótefnamælingar, vefjameinafræði) til að einangra og staðreyna orsakavaldinn. Meðferð má hefja áður en niðurstöður þeirra rannsókna liggja fyrir en um leið og niðurstöður eru ljósar á að aðlaga meðferð samkvæmt þeim.

Þær tegundir sem oftast valda sýkingum hjá mönnum eru m.a. C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, lágmarksheftistyrkur (MIC) vórikónazóls fyrir allar þessar tegundir er venjulega minni en 1 mg/l.

Hins vegar eru in vitro áhrif vórikónazóls ekki eins gegn öllum Candida tegundum. Sérstaklega er lágmarksheftistyrkur vórikónazóls fyrir flúkónazól ónæma stofna (isolates) C. glabrata hlutfallslega hærri en fyrir flúkónazól næma stofna. Því skal reyna eftir fremsta megni að greina um hvaða Candida tegund er að ræða. Ef næmispróf fyrir sveppalyfjum eru fyrirliggjandi, má túlka niðurstöður lágmarksheftistyrks með hliðsjón af viðmiðum næmismarka sem ákvörðuð eru af Evrópunefnd um næmisprófanir á örverum (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Næmismörk EUCAST

Tegundir Candida

Næmismörk lágmarksheftistyrks (mg/l)

 

≤Næmi

>Ónæmi

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Candida krusei3

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Aðrar Candida tegundir4

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

1Stofnar með lágmarksheftistyrksgildi yfir viðmiðunarmörkum eru mjög sjaldgæfir, eða ekki hefur verið greint frá þeim. Endurtaka verður greiningu og næmisprófanir á öllum slíkum stofnum og ef niðurstöðurnar eru staðfestar verður að senda viðkomandi stofna á viðmiðunarrannsóknarstofu.

2Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli hjá sjúklingum með

C glabrata sýkingar 21% minni en C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis.

Smávægileg aukning varð á ónæmi C. glabrata fyrir vórikónazóli samkvæmt in vitro upplýsingum.

3Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli í C. krusei sýkingartilvikum sambærileg við svörun í C. albicans, C. parapsilosis og

C. tropicalis sýkingartilvikum. Hins vegar, þar sem aðeins voru 9 tilvik tiltæk fyrir EUCAST greiningu eru ekki fyrirliggjandi næg gögn á þessum tímapunkti til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir C. krusei.

4EUCAST hefur ekki ákvarðað viðmið fyrir næmismörk vórikónazóls óháð tegund (non-species).

Klínísk reynsla

Árangur í þessum kafla er skilgreindur sem full svörun eða svörun að hluta til.

Aspergillus sýkingar – verkun hjá sjúklingum með ýrumyglusýkingar og slæmar batahorfur Vórikónazól hefur in vitro sýnt sveppadeyðandi áhrif á Aspergillus spp. Sýnt var fram á verkun vórikónazóls og áhrif á lifun samanborið við amfoterisín B meðferð sem fyrsta meðferð á ífarandi ýrumyglusýkingar í opinni fjölsetra slembivalsrannsókn með 277 sjúklingum með ónæmisbælingu sem meðhöndlaðir voru í 12 vikur. Vórikónazól var gefið í bláæð með 6 mg/kg hleðsluskammti á 12 klukkustunda fresti fyrstu 24 klukkustundirnar og síðan 4 mg/kg viðhaldsskammti á

12 klukkustunda fresti í a.m.k. 7 daga. Eftir það var hægt að breyta meðferð í lyfjaform til inntöku í 200 mg skömmtum á 12 klukkustunda fresti. Miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli í æð var 10 dagar (á bilinu 2-85 dagar). Eftir meðferð með vórikónazóli í bláæð var miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli til inntöku 76 dagar (á bilinu 2-232 dagar).

Viðunandi svörun (full hjöðnun, eða hjöðnun að hluta til á öllum einkennum og breytingum sem sáust með röntgenmyndum eða berkjuspeglun við upphaf rannsóknar og rekja mátti til sýkingarinnar) fékkst hjá 53% sjúklinga sem fengu vórikónazól samanborið við 31% sem fengu samanburðarlyfið. Hlutfall lifunar eftir 84 sólarhringa eftir vórikónazólmeðferð var tölfræðilega marktækt hærra en hlutfall lifunar eftir samanburðarmeðferðina og kostir vórikónazóls voru tölfræðilega marktækt meiri bæði varðandi lengd lifunar og varðandi þann tíma sem leið þar til hætta þurfti meðferð vegna eituráhrifa.

Þessi rannsókn staðfesti niðurstöður úr fyrri framsýnni rannsókn þar sem niðurstöður voru jákvæðar hjá sjúklingum með slæmar batahorfur vegna áhættuþátta, m.a. „graft versus host disease“ og einkum sýkingar í heila (þar sem dánartíðni er yfirleitt nálægt 100%).

Þessar rannsóknir náðu yfir ýrumyglusýkingar í heila, skútum (sinus), lungum og dreifðar ýrumyglusýkingar hjá sjúklingum með ígræddan beinmerg eða líffæri, illkynja blóðsjúkdóma, krabbamein og alnæmi.

Candidasýkingar í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð

Verkun vórikónazóls sem fyrsta meðferð við candidasýkingum í blóði var borin saman við meðferð með amfóterisín B fylgt eftir með flúkónazólmeðferð í opinni samanburðarrannsókn. Þrjúhundruð og sjötíu sjúklingar án daufkyrningarfæðar (eldri en 12 ára) með staðfesta candidasýkingu í blóði tóku þátt í rannsókninni, þar af fengu 248 vórikónazólmeðferð. Níu einstaklingar í vórikónazólhópnum og 5 í hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól voru einnig með sýkingar, staðfestar með sveppaprófunum, í djúpum vefjum. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi voru útilokaðir frá rannsókninni. Í báðum hópunum var miðgildi meðferðartímans 15 sólarhringar. Í frumgreiningu var árangur, samkvæmt niðurstöðum matsnefndar, óvitandi um meðferðina (Data Review Committee (DRC) blinded to medication) skilgreindur sem hjöðnun/bati allra klínískra einkenna og merkja um sýkingu með upprætingu candida úr blóði og sýktum djúpum vefjum 12 vikum eftir að meðferð lauk. Samkvæmt skilgreiningu bar meðferðin ekki árangur hjá sjúklingum sem ekki var lagt mat á 12 vikum eftir að meðferð lauk. Í þessari rannsókn kom fram árangur hjá 41% sjúklinga í báðum hópum.

Í síðari greiningu, sem notaði DRC niðurstöður úr síðustu mælanlegu tímapunktum (við lok meðferðar, eða 2, 6 eða 12 vikum eftir að meðferð lauk) við mat sitt á svörun kom árangur fram hjá 65% í vórikónazól hópnum og 71% hjá hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól.

Árangur að mati rannsóknaraðila við hvern þessara tímapunkta er sýndur í eftirfarandi töflu.

Tími

Vórikónazól

Amfóterisín B → flúkónazól

 

(N= 248)

(N=122)

Við lok

178 (72%)

88 (72%)

meðferðar

 

 

2 vikum eftir að

125 (50%)

62 (51%)

meðferð lauk

 

 

6 vikum eftir að

104 (42%)

55 (45%)

meðferð lauk

 

 

12 vikum eftir að

104 (42%)

51 (42%)

meðferð lauk

 

 

Alvarlegar erfiðar candidasýkingar

Rannsóknin tók til 55 sjúklinga með alvarlegar erfiðar altækar candidasýkingar (þ.m.t. candidasýkingar í blóði, dreifðar og aðrar ífarandi candidasýkingar), þar sem fyrri sveppalyfjameðferð, einkum með flúkónazóli, hafði ekki borið árangur. Góður árangur náðist hjá 24 sjúklingum (full svörun hjá 15 og svörun að hluta til hjá 9). Við sýkingum af völdum flúkónazólónæmra candida tegunda öðrum en C. albicans teg. náðist góður árangur hjá 3/3 sýkingum af völdum C. krusei (full svörun) og hjá 6/8 sýkingum af völdum C. glabatra (5 full svörun, 1 svörun að hluta til). Gögn um klíníska verkun voru studd af takmörkuðum upplýsingum um næmi.

Sýkingar af völdum Scedosporium og Fusarium

Sýnt hefur verið fram á að vórikónazól hefur virkni gegn eftirfarandi sjaldgæfum meinvirkum sveppum:

Scedosporium spp.: Góður árangur náðist með vórikónazólmeðferð hjá 16 (full svörun hjá 6, svörun að hluta hjá 10) af 28 sjúklingum með S. apiospermum og hjá 2 (svörun að hluta hjá báðum) af

7 sjúklingum með S. prolificans sýkingu. Til viðbótar náðist árangur hjá 1 af 3 sjúklingum með sýkingar orsakaðar af meira en einni tegund þar á meðal Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Góður árangur náðist hjá 7 (full svörun hjá 3, svörun að hluta hjá 4) af 17 sjúklingum sem fengu vórikónazólmeðferð. Af þessum 7 sjúklingum voru 3 með augnsýkingu, 1 með skútasýkingu (sinus) og 3 með dreifða sýkingu. Að auki voru fjórir sjúklingar með fusarius sýkingar og sýkingar af blönduðum uppruna meðhöndlaðir og hjá 2 þeirra bar meðferðin árangur.

Meirihluti þeirra sjúklinga sem fengu vórikónazólmeðferð vegna þessara sjaldgæfu sýkinga sem greint er frá hér að ofan þoldu ekki eða svöruðu ekki fyrri sveppameðferð.

Fyrsta fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar Vórikónazól var borið saman við ítrakónazól sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn hjá fullorðnum og unglingum eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi

stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar. Árangur var skilgreindur sem geta til að halda áfram fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu í 100 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (án hlés í >14 daga) og lifun með enga staðfesta eða grunaða sveppasýkingu í 180 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 465 sjúklinga með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna þar sem 45% sjúklinganna voru með brátt kyrningahvítblæði. Af öllum sjúklingunum voru 58% þeirra á mergeyðandi undirbúningsmeðferð. Fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu var hafin strax eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna: 224 fengu vórikónazól og 241 fengu ítrakónazól. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 96 dagar fyrir vórikónazól og 68 dagar fyrir ítrakónazól í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Í töflunni hér á eftir er árangur sýndur sem og aðrir aukaendapunktar:

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum

P-gildi

 

N=224

N=241

og 95% öryggisbilið

 

 

 

 

 

(CI)

 

Árangur á degi 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Árangur á degi 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Lauk a.m.k. 100 dögum í

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

fyrirbyggjandi meðferð með

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfi

 

 

 

 

 

Lifði til dags180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

ífarandi sveppasýkingu meðan

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfið var notað

 

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknarinnar

**Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu og p-gildum sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Gegnumbrotshlutfallið fyrir ífarandi sveppasýkingu til dags 180 og aðalendapunktur rannsóknarinnar, sem er árangur á degi 180, hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði annars vegar og á mergeyðandi undirbúningsmeðferð hins vegar, er sett fram í töflunni hér á eftir, í þessari röð:

Brátt kyrningahvítblæði

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=98)

(N=109)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Mergeyðandi undirbúningsmeðferðir

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=125)

(N=143)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Önnur fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu

Vórikónazól var rannsakað sem önnur fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra rannsókn án samanburðar á fullorðnum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu. Aðalendapunkturinn var hlutfallið fyrir staðfesta og grunaða ífarandi sveppasýkingu sem komu fram fyrsta árið eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 40 sjúklinga sem höfðu fengið ífarandi sveppasýkingu áður, þ.m.t. 31 með ýrumyglu (aspergillosis), 5 með hvítsveppasýki (e. candidiasis) og 4 með aðrar ífarandi sveppasýkingar. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 95,5 dagar í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Staðfestar eða grunaðar ífarandi sveppasýkingar komu fram hjá 7,5% (3/40) sjúklinga á fyrsta árinu eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma, þ.m.t ein candidasýking, ein af völdum scedosporiosis (báðar bakslag vegna fyrri ífarandi sveppasýkinga) og ein okmygla (e. zygomycosis). Lifunarhlutfallið á degi 180 var 80,0% (32/40) og 70,0% (28/40) eftir eitt ár.

Meðferðarlengd

Í klínískum rannsóknum fengu 705 sjúklingar vórikónazólmeðferð í meira en 12 vikur og 164 sjúklingar í meira en 6 mánuði.

Börn

Fimmtíu og þrír sjúklingar á aldrinum 2 til <18 ára voru meðhöndlaðir með vórikónazóli í tveimur framsýnum, opnum, fjölsetra, klínískum rannsóknum án samanburðar. Ein rannsókn tók til

31 sjúklings með hugsanlega, staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu (IA), þar af höfðu 14 sjúklingar staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu og voru teknir með í MITT virknigreiningarnar. Í seinni rannsókninni voru 22 sjúklingar með ífarandi hvítsveppasýkingar (candidiasis), þ.m.t. blóðsýkingu af völdum hvítsveppa (ICC) og hvítsveppasýkingu í vélinda (EC) sem kröfðust annaðhvort frum- eða björgunarmeðferðar, af þeim voru 17 teknir með í MITT virknigreiningarnar. Hjá sjúklingum með IA var heildarsvörunartíðni á heimsvísu 64,3% (9/14) í

viku 6, heildarsvörunartíðni á heimsvísu var 40% (2/5) hjá sjúklingum 2 til <12 ára og 77,8% (7/9) hjá sjúklingum 12 til <18 ára. Hjá sjúklingum með ICC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 85,7% (6/7) og hjá sjúklingum með EC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 70% (7/10). Heildarsvörunartíðni (ICC og EC samanlagt) var 88,9% (8/9) fyrir 2 til <12 ára og 62,5% (5/8) fyrir 12 til <18 ára.

Klínískar rannsóknir, athuganir á QTc-bili

Til að meta áhrif á QTc-bil hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var gerð víxluð slembivalsrannsókn á stökum skammti með samanburði við lyfleysu og voru notaðir þrír skammtar af vórikónazóli og ketakónazól til inntöku. Að meðaltali var hámarkslenging á QTc miðað við upphafsgildi eftir samanburð við lyfleysu 5,1 msek. fyrir 800 mg skammt af vórikónazóli; 4,8 msek. fyrir 1.200 mg skammt og 8,2 msek. fyrir 1.600 mg skammt en 7,0 msek. fyrir 800 mg skammt af ketakónazóli. Hjá engum úr hópi þátttakenda lengdist QTc um meira en 60 msek. miðað við upphafsgildi. Hjá engum mældist bilið lengra en 500 msek., sem er viðmiðunargildi fyrir það sem skiptir máli klínískt.

5.2Lyfjahvörf

Almenn lýsing

Lyfjahvörf vórikónazóls hafa verið ákvörðuð í heilbrigðum einstaklingum, sérstökum hópum og sjúklingum. Sjúklingar sem eru í aukinni hættu að fá ýrumyglusýkingar (aðallega sjúklingar með illkynja æxli í eitlum eða blóðmyndandi vef) fengu 200 mg eða 300 mg í inntöku tvisvar sinnum á sólarhring í 14 sólarhringa og reyndust lyfjahvörf þeirra sambærileg við lyfjahvörf heilbrigðra einstaklinga hvað varðar hraða og áreiðanleika frásogs, uppsöfnun og hversu ólínuleg þau eru.

Lyfjahvörf vórikónazóls eru ólínuleg vegna mettunar á umbrotum. Útsetning jókst hlutfallslega meira en sem nam skammtaaukningunni. Það er áætlað að aukning á skammti til inntöku úr 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring leiði að meðaltali til 2,5 faldrar aukningar á útsetningu (AUC ). Með 200 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 100 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 3 mg/kg, gefið í bláæð. Með 300 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 150 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 4 mg/kg, gefið í bláæð. Stöðug plasmaþéttni næst á innan við 24 klukkustundum þegar ráðlagðir hleðsluskammtar eru gefnir annaðhvort til inntöku eða í æð. Ef hleðsluskammtur er ekki gefinn valda skammtar gefnir tvisvar sinnum á sólarhring uppsöfnun og stöðug plasmaþéttni næst hjá meirihluta sjúklinga á sjötta degi.

Frásog

Vórikónazól frásogast hratt og nær algerlega eftir inntöku, hámarksþéttni í plasma (Cmax) næst 1-2 klst. eftir töku. Aðgengi vórikónazóls eftir inntöku er áætlað um það bil 96%. Þegar endurteknir skammtar vórikónazóls eru teknir samtímis fituríkri fæðu minnkar Cmax um 34% og AUC um 24%.

Breytingar á sýrustigi maga hafa ekki áhrif á frásog vórikónazóls.

Dreifing

Við stöðuga plasmaþéttni er dreifingarrúmmál vórikónazóls áætlað 4,6 l/kg, sem bendir til mikillar dreifingar til vefja. Próteinbinding í plasma er áætluð 58%.

Sýni úr heila- og mænuvökva 8 sjúklinga sem fengu vórikónazól þegar önnur meðferð brást (compassionate programme) sýndu mælanlegt magn vórikónazóls hjá öllum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 lifrarísóensímunum, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.

Mismunur á lyfjahvörfum vórikónazól á milli einstaklinga er mikill.

Rannsóknir in vivo benda til þess að CYP2C19 sé mikilvægt ensím í umbroti vórikónazóls. Þetta ensím er erfðafræðilega fjölbreytt, t.d. má búast við því að umbrot sé lítið hjá 15-20% Asíubúa (poor metabolisers). Hjá hvítum mönnum og svörtum er algengi lítils umbrots hins vegar 3-5%. Rannsóknir á heilbrigðum einstaklingum, hvítum og japönskum hafa sýnt fram á að hjá einstaklingum þar sem umbrot er lítið er vórikónazól útsetning (AUC ) að meðaltali fjórfalt hærri en hjá arfhreinum einstaklingum þar sem umbrot er mikið (extensive metabolisers). Hjá arfblendnum einstaklingum þar sem umbrot eru mikil er útsetning vórikónazóls að meðaltali tvöfalt meiri en hjá þeim sem eru arfhreinir og með mikil umbrot.

Aðalumbrotsefni vórikónazóls er N-oxíð, sem er um 72% af geislamerktum umbrotsefnum í plasma. Þetta umbrotsefni hefur mjög litla virkni gegn sveppum og á því ekki þátt í heildarverkun vórikónazóls.

Brotthvarf

Vórikónazól er skilið út með umbrotum í lifur og minna en 2% af skammti skilst út óbreytt í þvagi.

Eftir gjöf geislamerkts skammts vórikónazóls fundust um það bil 80% af geislavirkninni í þvagi eftir endurtekna gjöf í æð og um það bil 83% eftir inntöku endurtekinna skammta.

Meirihluti (>94%) af geislamerktum skammti skilst út á fyrstu 96 klukkustundunum eftir gjöf hvort heldur sem er eftir inntöku eða inndælingu í æð.

Lokahelmingunartími vórikónazóls er háður skammti og er u.þ.b. 6 klst. eftir gjöf 200 mg skammts (til inntöku). Vegna þess að lyfjahvörf eru ekki línuleg, skýrir endanlegur helmingunartími hvorki uppsöfnun né brotthvarf vórikónazóls.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum sjúklinga

Kyn

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að hjá heilbrigðum ungum konum var Cmax 83% hærra og AUCτ 113% hærra en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Sama rannsókn sýndi engan marktækan mun á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri körlum og heilbrigðum eldri konum (> 65 ára).

Í klínískum rannsóknum var skömmtum ekki breytt eftir kyni. Öryggi og plasmaþéttni er sú sama hjá konum og körlum og því ekki talin ástæða til að breyta skömmtum eftir kyni.

Aldraðir

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að Cmax er 61% hærra og AUCτ er 86% hærra hjá heilbrigðum eldri körlum (65 ára og eldri) en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Enginn marktækur munur var hins vegar á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri konum (> 65 ára) og hjá ungum heilbrigðum konum (18-45 ára).

Í meðferðarrannsóknum var skömmtum ekki breytt með tilliti til aldurs. Fylgni milli plasmaþéttni og aldurs kom fram. Öryggi vórikónazóls var hliðstætt hjá eldri og yngri sjúklingum og því ekki talin þörf á að breyta skömmtum fyrir þá eldri (sjá kafla 4.2).

Börn

Ráðlagðir skammtar handa börnum og unglingum eru byggðir á greiningu á niðurstöðum úr rannsóknum á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára og

26 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 12 til <17 ára. Í 3 rannsóknum á lyfjahvörfum hjá börnum var lagt mat á endurtekna 3, 4, 6, 7 og 8 mg/kg skammta í bláæð tvisvar á sólarhring og endurtekna 4 mg/kg, 6 mg/kg og 200 mg skammta til inntöku (mixtúrukyrni) tvisvar sinnum á sólarhring. Í einni rannsókn á lyfjahvörfum hjá unglingum var lagt mat á 6 mg/kg hleðsluskammta í bláæð tvisvar á sólarhring á 1. degi sem fylgt var eftir með 4 mg/kg skammti í bláæð tvisvar á sólarhring og 300 mg

töflum til inntöku tvisvar á sólarhring. Meiri einstaklingsbreytileiki sást hjá börnum en hjá fullorðnum.

Samanburður á upplýsingum um lyfjahvörf hjá börnum og fullorðnum benti til þess að ætluð heildarútsetning (AUC ) hjá börnum eftir gjöf 9 mg/kg hleðsluskammts í bláæð væri sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 6 mg/kg hleðsluskammt í bláæð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 4 og 8 mg/kg viðhaldsskammt í bláæð tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 3 og 4 mg/kg skammt í bláæð tvisvar á sólarhring, í þeirri röð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 9 mg/kg (að hámarki 350 mg) viðhaldsskammt til inntöku tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 200 mg skammt til inntöku tvisvar á sólarhring.

8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Stærri viðhaldsskammtar í bláæð hjá börnum en fullorðnum endurspegla meiri úthreinsunargetu hjá börnum vegna hærra hlutfalls lifrarmassa af líkamsþyngd. Hins vegar getur aðgengi eftir inntöku verið takmarkað hjá börnum með vanfrásog og mjög litla líkamsþyngd miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með gjöf vórikónazóls innrennslislyfs.

Hjá meirihluta unglinga var útsetning vórikónazóls sambærileg við það sem sást hjá fullorðnum við sömu skammtastærðir. Hjá sumum yngri og léttari unglingum sást hins vegar minni útsetning vórikónazóls en hjá fullorðnum. Líklegt er að umbrot vórikónazóls hjá þessum einstaklingum séu

líkari því sem sjást hjá börnum en hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreininga á lyfjahvörfum ættu 12 til 14 ára unglingar sem vega minna en 50 kg að fá sömu skammta og börn (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ein rannsókn þar sem einstakur skammtur (200 mg) til inntöku var gefinn sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi og sjúklingum með væga (kreatínín úthreinsun 41-60 ml/mín.) til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <20 ml/mín.) sýndi að skert nýrnastarfsemi hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf vórikónazóls. Próteinbinding í plasma var svipuð þrátt fyrir mismikla nýrnabilun (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Eftir inntöku eins skammts (200 mg) reyndist AUC 233% hærra hjá einstaklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Skert lifrarstarfsemi hafði ekki áhrif á próteinbindingu vórikónazóls.

Í rannsókn þar sem endurteknir skammtar til inntöku voru gefnir, var AUCτ svipað hjá einstaklingum með í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh B) sem fengu 100 mg viðhaldsskammt tvisvar sinnum á sólarhring og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um lyfjahvörf vórikónazóls hjá sjúklingum með alvarlega skorpulifur (Child-Pugh C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eituráhrifum vórikónazóls við endurtekna skammta sýndu að lifrin er marklíffæri. Eituráhrif á lifur urðu við svipaða plasmaþéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta, það sama á við um notkun annarra sveppalyfja. Smávægileg breyting í nýrnahettum kom fram hjá rottum, músum og hundum þegar vórikónazól var notað. Hefðbundnar rannsóknir varðandi öryggi, eituráhrif á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif, sýndi ekki fram á sérstaka hættu hjá mönnum.

Í æxlunarrannsóknum kom í ljós að vórikónazól veldur vansköpun hjá rottum og eituráhrifum á fósturvísi hjá kanínum við svipaða þéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta. Í fyrir- og eftirburðarrannsókn sem var gerð á rottum þar sem útsetning var lægri en hjá mönnum við venjulega skammta, varð meðgangan og fæðing lengri og gotið varð erfitt hjá þeim en það leiddi til dauða móður og aukningar á burðarmálsdauða. Þessi áhrif á fæðingu fara hugsanlega eftir tegundasértækum verkunarhætti, sem felur í sér lækkun á östradíóli og eru í samræmi við það sem sést hefur eftir gjöf annarra azól sveppalyfja. Gjöf vórikónazóls olli engri skerðingu á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum við útsetningu svipaða þeirri sem næst með lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Mjólkursykureinhýdrat, forgelatíneruð sterkja, króskarmellósa natríum, póvídón, magnesíumsterat.

Filmuhúð:

Hýprómellósa, títantvíoxíð (E171), mjólkursykureinhýdrat, glýcerólþríasetat.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE töflustaukur með 2, 30 eða 100 filmuhúðuðum töflum.

PVC/álþynnur í öskjum með 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 eða 100 filmuhúðuðum töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Bretland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

VFEND 50 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/02/212/013-024

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. mars 2002.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. febrúar 2012.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 200 mg af vórikónazóli.

Eftir blöndun inniheldur hver ml 10 mg af vórikónazóli. Eftir að lyfið hefur verið blandað er þörf á frekari þynningu fyrir gjöf.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hettuglas inniheldur 217,6 mg af natríum.

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn

Hver 50 ml pólýprópýlen poki inniheldur 0,9% natríumklóríð í vatni fyrir stungulyf.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver poki inniheldur 177,02 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn

Innrennslisstofn, lausn: Hvítt frostþurrkað duft.

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn

Innrennslisstofn, lausn: Hvítt frostþurrkað duft.

Leysir fyrir innrennslislyf, lausn: Tær þynningarlausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

VFEND er breiðvirkt tríazól sveppalyf og eru ábendingar þess handa fullorðnum og börnum 2 ára og eldri eftirfarandi:

Meðferð á ífarandi aspergillosis.

Meðferð á candidasýkingum í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð.

Meðferð á alvarlegum ífarandi candidasýkingum (þar á meðal C. krusei) sem eru flúkónazólónæmar.

Meðferð á alvarlegum sveppasýkingum af völdum Scedosporiumspp. og Fusarium spp.

VFEND ætti fyrst og fremst að nota hjá sjúklingum með versnandi og hugsanlega banvæna sýkingu.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem fengið hafa ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fylgjast á með hvort truflun verði á saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferðin með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.4).

Mælt er með því að VFEND sé gefið á innrennslishraða sem ekki fer yfir 3 mg/kg á klukkustund á 1-3 klukkustundum.

VFEND er einnig fáanlegt sem 50 mg filmuhúðaðar töflur, 200 mg filmuhúðaðar töflur og 40 mg/ml mixtúruduft, dreifa.

Meðferð

Fullorðnir

Hefja á meðferð með gjöf ákveðinna hleðsluskammta, annaðhvort með gjöf VFEND í bláæð eða til inntöku, til að ná á fyrsta degi sem næst stöðugri plasmaþéttni. Á grundvelli þess hversu mikið aðgengið er eftir inntöku (96%; sjá kafla 5.2) má skipta á gjöf í bláæð og gjöf til inntöku eftir klínísku ástandi.

Ítarlegar upplýsingar um ráðlagðar skammtastærðir eru í eftirfarandi töflu:

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

 

Sjúklingar 40 kg eða

Sjúklingar léttari en

 

 

þyngri*

40 kg*

Hleðsluskammtur

6 mg/kg á 12 klst. fresti

400 mg á 12 klst.

200 mg á 12 klst.

(fyrstu 24 klst.)

 

fresti

fresti

Viðhaldsskammtur

4 mg/kg tvisvar sinnum á

200 mg tvisvar

100 mg tvisvar

(eftir fyrstu

sólarhring

sinnum á sólarhring

sinnum á sólarhring

24 klst.)

 

 

 

* Á einnig við um sjúklinga 15 ára og eldri

Lengd meðferðar

Meðferðin skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er, háð klínísku ástandi sjúklings og svörun við sveppalyfinu. Langtímaútsetning fyrir vórikónazóli, lengri en 180 dagar (6 mánuðir), krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Skammtaaðlögun (fullorðnir)

Ef sjúklingur þolir ekki meðferð í bláæð með 4 mg/kg tvisvar sinnum á sólarhring skal minnka skammt í 3 mg/kg tvisvar sinnum á sólarhring.

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka viðhaldsskammt í 300 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring. Fyrir sjúklinga léttari en 40 kg má auka skammt til inntöku í 150 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Ef sjúklingur þolir ekki meðferð með stærri skammti skal minnka skammt til inntöku í 50 mg þrepum að viðhaldsskammti 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring (eða 100 mg tvisvar sinnum á sólarhring fyrir sjúklinga léttari en 40 kg).

Ef um er að ræða fyrirbyggjandi notkun sjá upplýsingar neðar.

Börn (2 til <12 ára) og yngri unglingar með lága líkamsþyngd (12 til 14 ára og <50 kg)

Vórikónazól skammtar eiga að vera þeir sömu og fyrir börn þar sem umbrot hjá þessum yngri unglingum getur verið líkara og hjá börnum en fullorðnum.

Mælt er með eftirfarandi skömmtum:

 

 

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

Hleðsluskammtur

9 mg/kg á 12 klst. fresti

Ekki ráðlagt

 

(fyrstu 24 klst.)

 

 

 

Viðhaldsskammtur

8 mg/kg tvisvar sinnum á

9 mg/kg tvisvar sinnum á

 

(eftir fyrstu 24 klst.)

sólarhring

sólarhring (hámarksskammtur er

 

 

 

 

350 mg tvisvar sinnum á

 

 

 

 

sólarhring)

 

Athugið:

Byggt á þýðisgreiningu

á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum börnum á aldrinum 2 til

 

 

<12 ára og 26 ónæmisbældum unglingum á aldrinum 12 til <17 ára.

Ráðlagt er að hefja meðferð með því að gefa lyfið í bláæð og ekki ætti að íhuga að gefa lyfið til inntöku fyrr en marktækur klínískur bati hefur sést. Athugið að 8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Aðrir unglingar (12 til 14 ára og ≥50 kg; 15 til 17 ára óháð líkamsþyngd)

Skammtar af vórikónazóli eiga að vera eins og fyrir fullorðna.

Skammtaaðlögun (börn [2 til <12 ára] og yngri unglingar með litla líkamsþyngd [12 til 14 ára <50 kg])

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka skammtinn í 1 mg/kg þrepum. Ef sjúklingur þolir ekki meðferðina á að minnka skammtinn í 1 mg/kg þrepum.

Notkun hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi hefur ekki verið rannsökuð (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og börnum

Hefja skal fyrirbyggjandi meðferð á deginum sem ígræðslan er framkvæmd og gefa má lyfið í allt að 100 daga. Fyrirbyggjandi meðferð skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er með hliðsjón af hættunni á því að ífarandi sveppasýking komi fram eins og skilgreint er með daufkyrningafæð eða ónæmisbælingu. Aðeins má halda meðferð áfram í allt að 180 daga eftir ígræðslu ef um er að ræða framhald á ónæmisbælingu eða hýsilssótt (e. graft versus host disease) (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Ráðlögð skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð er sú sama og fyrir meðferð í viðkomandi aldurshópum. Sjá meðferðartöflurnar hér að framan.

Lengd fyrirbyggjandi meðferðar

Öryggi og verkun vórikónazóls við notkun lengur en í 180 daga hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum á fullnægjandi hátt.

Notkun vórikónazóls í fyrirbyggjandi meðferð sem varir lengur en 180 daga (6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Eftirfarandi leiðbeiningar eiga bæði við um meðferð og fyrirbyggjandi meðferð

Skammtaaðlögun

Ekki er mælt með skammtaaðlögun við fyrirbyggjandi meðferð þegar verkun er ekki fullnægjandi eða meðferðartengdar aukaverkanir hafa komið fram. Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferðina er að ræða skal íhuga að hætta notkun vórikónazóls og nota önnur sveppalyf (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skammtaaðlaganir þegar lyfið er gefið samhliða öðrum lyfjum

Gefa má rífabútín eða fenýtóín samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn í 5 mg/kg í bláæð tvisvar sinnum á sólarhring, sjá kafla 4.4 og 4.5.

Gefa má efavírenz samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn í 400 mg á 12 klukkustunda fresti og skammtur efavírenz er minnkaður um 50%, þ.e. í 300 mg einu sinni á

sólarhring. Þegar meðferð með vórikónazóli er hætt skal aftur gefa upphaflegan skammt af efavírenzi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Aldraðir

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum handa öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalalvarlega til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun

<50 ml/mín), getur hjálparefni innrennslislyfsins SBECD safnast upp. Þessir sjúklingar ættu að fá vórikónazól til inntöku, nema kostir þess að nota innrennslislyfið séu meiri en áhættan. Fylgjast þarf með kreatínínþéttni í sermi hjá þessum sjúklingum. Verði aukning, skal íhuga að breyta í vórikónazól til inntöku (sjá kafla 5.2).

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Blóðskilun í 4 klst. fjarlægir ekki vórikónazól nægilega mikið úr blóði til að réttlæta skammtabreytingu.

Úthreinsun hjálparefnisins SBECD með blóðskilun er 55 ml/mín.

Skert lifrarstarfsemi

Mælt er með hefðbundnum hleðsluskömmtum vórikónazóls hjá sjúklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en að viðhaldsskammtur sé helmingaður (sjá kafla 5.2).

Vóríkónazól hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega langvinna skorpulifur (Child-Pugh C).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi VFEND hjá sjúklingum með óeðlilegar niðurstöður úr lifrarprófum (aspartattransamínasi [AST], alaníntransamínasi [ALT], alkalískur fosfatasi [ALP] eða heildarbilírúbín >5 sinnum efri viðmiðunarmörk).

Vóríkónazól hefur verið tengt hækkun á lifrarensímum og vísbendingum um lifrarskemmdir, t.d. gulu og ætti aðeins að nota hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta. Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi m.t.t. eiturverkana (sjá kafla 4.8).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun VFEND hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

VFEND þarf að leysa upp og þynna (sjá kafla 6.6) áður en hægt er að gefa það sem innrennsli í bláæð. Ekki ætlað til hleðsluinndælingar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Má ekki nota samtímis CYP3A4 hvarfefnunum terfenadíni, astemízóli, cisapríði, pímósíði eða kínidíni því aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til lengingar á QTc bili og mjög sjaldgæfra tilvika af torsades de pointes (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis rifampicíni, karbamazepíni eða fenóbarbitali því gera má ráð fyrir marktækri lækkun á plasmaþéttni vórikónazóls þegar þessi lyf eru gefin samtímis (sjá kafla 4.5).

Venjulega skammta af vórikónasóli má ekki nota samtímis efavírenz í skömmtum sem nema 400 mg eða meira einu sinni á sólarhring, vegna þess að í þessum skömmtum lækkar efavírenz marktækt þéttni

vórikónazóls í plasma hjá heilbrigðum einstaklingum. Vórikónasól eykur einnig þéttni efavírenz í plasma marktækt (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis stórum skammti af rítónavíri (400 mg eða meira tvisvar á sólarhring) þar sem rítónavír lækkar þéttni vórikónazóls marktækt í plasma í þessum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis korndrjólaalkalóíðum (ergótamín, díhýdróergótamín) sem eru CYP3A4 hvarfefni þar sem aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til korndrjólaeitrunar (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis sirólímus þar sem líklegt er að plasmaþéttni sirólímus aukist marktækt (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis jónsmessurunna (jóhannesarjurt, St. John´s Wort) (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Gæta skal varúðar við notkun VFEND hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum azólum (sjá einnig kafla 4.8).

Meðferðarlengd

Meðferð með innrennslislyfjum á ekki að vera lengri en 6 mánuðir (sjá kafla 5.3).

Hjarta og æðar:

Vórikónazól hefur verið tengt við lengingu á QTc-bili. Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum af torsades de pointes hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól og höfðu áhættuþætti svo sem sögu um krabbameinslyfjameðferð með eituráhrif á hjarta, hjartavöðvakvilla, lækkað blóðkalíum og samtímis meðferð með lyfjum sem gætu hafa aukið áhrifin. Gæta þarf varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum með auknar líkur á hjartsláttartruflunum s.s. vegna:

 

Ættgengrar eða áunninnar lengingar á QTc-bili.

 

Hjartavöðvakvilla, sérstaklega ef hjartabilun er til staðar.

 

Gúlshægsláttar.

 

Viðvarandi einkenna óreglulegs hjartsláttar.

 

Samtímis notkunar lyfja sem vitað er að lengja QTc-bil. Fylgjast skal með hvort truflun verði á

 

saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og

 

leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferð með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni

 

stendur (sjá kafla 4.2). Áhrif vórikónazólmeðferðar á QTc-bil voru athuguð í rannsókn þar sem

 

heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu í einum skammti allt að fjórfaldan sólarhringsskammt. Enginn

 

þátttakenda fékk bil lengra en 500 msek. sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur (sjá

 

kafla 5.1).

Einkenni tengd gjöf innrennslis í bláæð

Komið hafa fram einkenni við gjöf vórikónazóls innrennslis í bláæð svo sem hitasteypur og ógleði. Meta þarf út frá alvarleika einkennanna hvort hætta eigi meðferð ef slík einkenni koma fram (sjá kafla 4.8).

Lifrareitrun

Í klínískum rannsóknum á vórikónazóli hafa komið fram tilvik alvarlegra aukaverkana frá lifur (m.a. lifrarbólga, gallstífla og svæsin lifrarbilun, stundum banvæn). Þessar aukaverkanir komu einkum fram hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma (aðallega illkynja blóðsjúkdóma). Tímabundnar aukaverkanir frá lifur m.a. lifrarbólga og gula hafa komið í ljós hjá sjúklingum með enga aðra þekkta áhættuþætti. Lifrarbilun hefur yfirleitt gengið til baka þegar meðferð hefur verið hætt (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum sem fá VFEND m.t.t. til eiturverkana á lifur. Klínísk meðferð ætti að fela í sér mælingar á lifrarstarfsemi (einkum á AST og ALT) við upphaf meðferðar með VFEND og a.m.k. vikulega fyrsta mánuð meðferðarinnar. Meðferð skal taka sem stystan mögulegan tíma en sé henni haldið áfram, samkvæmt mati á ávinningi og áhættu (sjá kafla 4.2), má draga úr tíðni eftirlitsins og því sinnt mánaðarlega að því gefnu að engar breytingar verði á lifrarprófum.

Ef prófanir á lifrarstarfsemi sýna umtalsverða hækkun skal hætta meðferð með VFEND nema læknisfræðilegt mat á ávinningi og áhættu af meðferðinni réttlæti áframhaldandi notkun lyfsins.

Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum.

Alvarlegar aukaverkanir í húð

Ljóseiturhrif (phototoxicity)

VFEND hefur einnig verið tengt ljóseiturhrifum, þ.m.t. aukaverkunum eins og freknum (ephelides), linsufreknum (lentigo), geislunarhyrningu (actinic keratosis) og sýndarporfýríu (pseudoporphyria). Öllum sjúklingum, þ.m.t. börnum, er ráðlagt að forðast útsetningu fyrir beinu sólarljósi meðan á VFEND meðferð stendur og gera ráðstafanir svo sem að klæðast hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum varnarstuðli (SPF).

Flöguþekjukrabbamein í húð

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt hjá sjúklingum og einhverjir þeirra höfðu greint frá ljóseiturhrifum sem komu fram áður. Ef ljóseiturhrif koma fram, skal leita þverfaglegrar ráðgjafar, hætta notkun Vfend og íhuga notkun annarra sveppalyfa sem og vísa sjúklingi til sérfræðings í húðlækningum. Ef meðferð með VFEND er haldið skal leggja mat á ástand húðar reglulega og með kerfisbundnum hætti í því skyni að greina og meðhöndla skemmdir á forstigi tímanlega. Hætta skal notkun VFEND ef vart verður við húðskemmdir á forstigi eða flöguþekjukrabbamein (sjá hér á eftir kaflann Langtímameðferð).

Húðflögnun

Viðbrögð eins og Stevens-Johnson heilkenni hafa komið fram við VFEND meðferð. Ef sjúklingur fær útbrot þarf að fylgjast nákvæmlega með honum og hætta skal notkun VFEND ef ástandið versnar.

Langtímameðferð

Langtímaútsetning (meðferð eða fyrirbyggjandi meðferð) sem varir lengur en 180 daga

(6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið af nákvæmni og því eiga læknar að íhuga hvort takmarka þurfi útsetningu fyrir VFEND (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt í tengslum við langtímameðferð með Vfend.

Beinhimnubólga (ekki smitandi) með hækkuðum gildum flúors og alkalísks fosfatasa hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum. Ef sjúklingur fær beinverki og myndgreiningarniðurstöður samrýmast beinhimnubólgu á að íhuga eftir þverfaglega ráðgjöf að hætta notkun VFEND.

Aukaverkanir á sjón

Greint hefur verið frá langvinnum aukaverkunum á sjón, þar á meðal þokusýn, sjóntaugarþrota og doppubjúg (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir frá nýrum

Bráð nýrnabilun hefur komið í ljós hjá mjög veikum sjúklingum meðan á meðferð með VFEND stendur. Líkur eru á að sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með vórikónazóli fái samtímis meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á nýru og hafi á sama tíma vandamál sem geta valdið minnkaðri nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Fylgjast á með nýrnastarfsemi með tilliti til framvindu óeðlilegrar nýrnastarfsemi. Það ætti að fela í sér mat á rannsóknarniðurstöðum, einkum þéttni kreatíníns í sermi.

Eftirlit með starfsemi briskirtils

Meðan á VFEND meðferð stendur skal fylgjast náið með sjúklingum, einkum börnum, sem eru með áhættuþætti fyrir bráðri brisbólgu (t.d. nýafstaðin krabbameinslyfjameðferð, blóðmyndandi stofnfrumuígræðsla (hematopoietic stem cell transplantation [HSCT]). Í þessu klíníska ástandi skal íhuga eftirlit með amýlasa eða lípasa í sermi.

Börn

Öryggi og verkun hjá börnum yngri en tveggja ára hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 4.8 og 5.1). Vórikónazól er ætlað börnum tveggja ára og eldri. Tíðari hækkun á lifrarensímum kom fram hjá börnum (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum. Aðgengi eftir inntöku getur verið takmarkað hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára vegna vanfrásogs og lítils líkamsþunga miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með notkun vórikónazóls innrennslislyfs.

Alvarlegar aukaverkanir í húð (þ.m.t. flöguþekjukrabbamein í húð)

Tíðni ljóseiturhrifa er hærri hjá börnum. Þar sem greint hefur verið frá þróun í átt að flöguþekjukrabbameini er ástæða til að beita ströngum varnarráðstöfunum gegn ljóseiturhrifum hjá þessum sjúklingahópi. Hjá börnum sem fá öldrunaráverka af völdum ljóss (e. photoaging injuries), eins og linsufreknur eða freknur, er mælt með því að forðast sól ásamt því að fylgjast með húðinni, jafnvel eftir að meðferð er hætt.

Fyrirbyggjandi meðferð

Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferð er að ræða (eiturverkun á lifur, alvarleg húðviðbrögð, þ.m.t. ljóseiturhrif og flöguþekjukrabbamein, alvarlegar eða langvarandi sjóntruflanir og beinhimnubólgu) verður að íhuga að hætta notkun vórikónazóls og íhuga notkun annarra sveppalyfja.

Fenýtóín (CYP2C9 hvarfefni og kröftugur CYP450 virkir)

Hafa þarf nákvæmt eftirlit með fenýtóíngildum þegar fenýtóín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og fenýtóin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Efavírenz (CYP450 virkir, CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Þegar vórikónazól og efavírenz eru gefin samtímis skal auka skammt vórikónazóls í 400 mg á 12 klst. fresti og minnka skammtinn af efavírenzi í 300 mg á 24 klst. fresti (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Rífabútín (öflugur CYP450 virkir)

Ráðlagt er að gera blóðkornatalningu og fylgjast með aukaverkunum rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólga (uveitis)) þegar rífabútín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og rífabútin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Rítónavír (öflugur CYP450 virkir; CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Aðeins skal nota vórikónazól samtímis rítónavíri í litlum skömmtum (100 mg tvisvar á sólarhring) ef mat á ávinningi/áhættu fyrir sjúklinginn réttlætir notkun vóríkónazóls (sjá kafla 4.3 og kafla 4.5).

Everólimus (CYP3A4 hvarfefni, P-gp hvarfefni)

Ekki er mælt með samtímis gjöf vórikónazóls og everólimus þar sem talið er að vórikónazól hækki marktækt þéttni everólimus. Núverandi upplýsingar eru of ófullnægjandi til að hægt sé að ráðleggja ákveðna skammta við þessar aðstæður (sjá kafla 4.5).

Metadón (CYP3A4 hvarfefni)

Mælt er með reglulegu, tíðu eftirliti með auka- og eiturverkunum tengdum metadóni, þar með talið lengingu á QTc bili, þegar metadón er gefið samtímis vórikónazóli þar sem metadón gildi hækka, við samtímis notkun vórikónazóls. Hugsanlega getur þurft að minnka skammta metadóns (sjá kafla 4.5).

Stuttverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni)

Íhuga skal minnkun skammta alfentaníls og fentanýls og skammta annarra stuttverkandi ópíóíða sem eru svipaðir alfentaníli að byggingu og umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. súfentaníl) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli (sjá kafla 4.5). Þörf getur verið á reglulegu eftirliti með aukaverkunum tengdum ópíóíðum (þ.m.t. lengra eftirlit með öndun), vegna þess að helmingunartími alfentaníls lengist 4-falt þegar það er gefið samtímis vórikónazóli og greint hefur verið frá hækkuðum meðalgildum AUC 0-∞ fyrir fentanýl við samtímis notkun vórikónazóls og fentanýls, í sjálfstæðri birtri rannsókn. Langverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni)

Íhuga skal minnkun skammta oxýcódóns og skammta annarra langverkandi ópíóíða sem umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. hýdrócódón) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli. Reglulegt eftirlit með aukaverkunum tengdum ópíóíðum getur verið nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Flúkónazól (CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 hemlar)

Samtímis gjöf vórikónazóls til inntöku og flúkónazóls til inntöku olli martækri aukningu á Cmax og AUCτ vórikónazóls hjá heilbrigðum einstaklingum. Minnkaðir skammtar og/eða minnkuð tíðni vórikónazóls og flúkónazóls gjafar sem myndi útiloka þessi áhrif hefur ekki verið staðfest. Ráðlagt er að hafa eftirlit með aukaverkunum tengdum vórikónazóli, ef vórikónazól er notað á eftir flúkónazóli (sjá kafla 4.5).

Natríum innihald

Hvert hettuglas inniheldur 217,6 mg af natríum. Það skal hafa í huga hjá sjúklingum sem eru á natríumskertu fæði.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 ísóensímunum CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 og hamlar virkni þeirra. Hemlar eða virkjar þessara ísóensíma geta aukið eða minnkað plasmaþéttni vórikónazóls og vórikónazól getur hugsanlega aukið plasmaþéttni efna sem umbrotin eru af þessum CYP450 ísóensímum.

Ef annað er ekki tekið fram voru rannsóknir á milliverkunum gerðar á heilbrigðum, fullorðnum körlum, sem fengu endurtekna 200 mg skammta af vórikónazóli til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring, að stöðugri plasmaþéttni. Þessar niðurstöður eiga einnig við hjá öðrum hópum og íkomuleiðum.

Gæta á varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum sem samtímis nota lyf sem vitað er að lengja QTc-bil. Þegar einnig er um að ræða möguleika á að vórikónazól hækki plasmaþéttni lyfja sem eru umbrotin af ísóensímunum CYP3A4 (sum andhistamín lyf, kínidín, cisapríð, pímósíð) má ekki nota þau samtímis (sjá hér að neðan og kafla 4.3).

Milliverkanatafla

Milliverkanir vórikónazóls og annarra lyfja eru skráðar í töflunni hér að neðan (einu sinni á sólarhring er táknað sem “QD”, tvisvar á dag er táknað sem “BID”, þrisvar á dag er táknað sem “TID” og það sem ekki hefur verið ákvarðað er táknað sem “ND”). Stefna örva fyrir hverja lyfjahvarfabreytu byggir á því að 90% öryggismörk fyrir margfeldismeðal liggi innan (↔), undir

(↓) eða yfir (↑) 80-125% bilinu. Stjarna (*) gefur til kynna milliverkanir á báða vegu. AUC táknar svæðið undir kúrfunni fyrir tiltekið skammtabil, AUCt táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi fram að greinanlegu mæligildi og AUC0- táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi og áfram (að óendanlegu).

Í töflunni eru milliverkanir taldar í þessari röð: frábendingar, þær sem krefjast skammtaaðlögunar og náinnar klínískrar og/eða líffræðilegrar eftirfylgni og loks milliverkanir sem hafa ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf en geta verið klínískt áhugaverðar í þessu samhengi.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Astemízól, cisapríð, pímósíð,

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

kínidín og terfenadín

gerðar getur aukin plasmaþéttni

 

[CYP3A4 hvarfefni]

þessara lyfja leitt til lengingar á

 

 

QTc-bili og sjaldgæfra tilvika af

 

 

torsades de pointes.

 

Karbamazepín og langvirk

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

barbitúröt (t.d. fenóbarbital,

gerðar má gera ráð fyrir marktækum

 

mefóbarbital)

lækkunum á plasmaþéttni

 

[öflugir CYP450 virkjar]

vórikónazóls fyrir tilstilli

 

 

karbamazepíns og langvirkra

 

 

barbitúrata.

 

Efavírenz (bakritahemill sem

 

 

ekki er núkleósíð)

 

 

[CYP450 virkir; CYP3A4

 

Ekki má gefa venjulega

hvarfefni og hemill]

Efavírenz Cmax 38%

 

skammta af vórikónazóli með

Efavírenz 400 mg QD gefið

Efavírenz AUC 44%

skömmtum af efavírenzi sem

samtímis vórikónazóli 200 mg

Vórikónazól Cmax 61%

eru 400 mg QD eða stærri

BID*

Vórikónazól AUC 77%

samtímis (sjá kafla 4.3).

 

Borið saman við efavírenz 600 mg

Gefa má vórikónazól samtímis

 

QD,

efavírenzi ef

Efavírenz 300 mg QD, gefið

Efavírenz Cmax

viðhaldsskammtur

Efavírenz AUC 17%

vórikónazóls er aukinn í

samtímis vórikónazóli 400 mg

400 mg BID og efavírenz

BID*

Borið saman við vórikónazól

skammtur er minnkaður í

 

300 mg QD. Þegar gjöf

 

200 mg BID,

 

vórikónazóls er hætt skal gefa

 

Vórikónazól Cmax 23%

 

Vórikónazól AUC 7%

upphaflegan skammt af

 

efavírenzi (sjá kafla 4.2 og

 

 

 

 

4.4).

Korndrjólaalkalóíðar (t.d.

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

ergótamín og díhýdróergótamín)

gerðar er líklegt að vórikónazól auki

 

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni korndrjólaalkalóíða og

 

 

leiði til korndrjólaeitrunar.

 

Rífabútín

 

Forðast skal samtímis notkun

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól Cmax 69%

vórikónazóls og rífabútíns

 

nema ávinningur vegi þyngra

300 mg QD

Vórikónazól AUC 78%

en áhættan. Auka má

 

 

viðhaldsskammt vórikónazóls í

 

Borið saman við vórikónazól

5 mg/kg í bláæð BID eða úr

300 mg QD (gefið samtímis

200 mg BID,

200 mg í 350 mg til inntöku

vórikónazóli 350 mg BID)*

Vórikónazól Cmax 4%

BID (100 mg í 200 mg til

 

Vórikónazól AUC 32%

inntöku BID hjá sjúklingum

 

 

sem eru léttari en 40 kg) (sjá

 

Rífabútín Cmax 195%

kafla 4.2).

300 mg QD (gefið samtímis

Rífabútín AUC 331%

Nákvæmt eftirlit með öllum

Borið saman við vórikónazól

blóðgildum og aukaverkunum

vórikónazóli 400 mg BID)*

af völdum rífabútíns (t.d.

200 mg BID,

 

æðahjúpsbólgu) er ráðlagt

 

Vórikónazól Cmax 104%

 

þegar rífabútín er gefið ásamt

 

Vórikónazól AUC 87%

 

vórikónazóli.

 

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Rifampicín (600 mg QD)

Vórikónazól Cmax 93%

Frábending (sjá kafla 4.3)

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól AUC 96%

 

Rítónavír (próteasahemill)

 

 

[öflugur CYP450 virkir,

 

 

CYP3A4 hemill og hvarfefni]

 

Ekki má gefa vórikónazól

 

Rítónavír Cmax og AUC ↔

Stór skammtur (400 mg BID)

samtímis stórum skömmtum af

 

Vórikónazól Cmax 66%

rítónavíri (400 mg og stærri

 

Vórikónazól AUC 82%

BID) (sjá kafla 4.3).

 

 

Forðast á að gefa vórikónazól

Lítill skammtur (100 mg

Rítónavír Cmax 25%

samtímis litlum skömmtum af

BID)*

Rítónavír AUC 13%

rítónavíri (100 mg BID), nema

 

Vórikónazól Cmax 24%

mat á áhættu/ávinningi fyrir

 

Vórikónazól AUC 39%

sjúklinginn réttlæti notkun

 

vórikónazóls.

 

 

Jónsmessurunni (jóhannesarjurt)

 

 

[CYP450 virkir; P-gp virkir]

 

Frábending (sjá kafla 4.3)

300 mg TID (gefið samtímis

Í óháðri, birtri rannsókn,

stökum 400 mg skammti af

Vórikónazól AUC 59%

 

vórikónazóli)

 

 

Everólimus

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Ekki er mælt með samtímis

[CYP3A4 hvarfefni, P-gp

talið að vórikónazól hækki þéttni

gjöf vórikónazóls og

hvarfefni]

everólimus marktækt.

everólimus þar sem talið er að

 

 

vórikónazól hækki þéttni

 

 

everólimus marktækt (sjá

 

 

kafla 4.4).

Flúkónazól (200 mg QD)

Vórikónazól Cmax 57%

Ekki hefur verið sýnt fram á

[CYP2C9, CYP2C19 og

Vórikónazól AUC 79%

hve mikið þyrfti að minnka

CYP3A4 hemill]

Flúkónazól Cmax ND

skammta og/eða tíðni gjafar

 

Flúkónazól AUC ND

vórikónazóls og flúkónazóls til

 

 

að útiloka þessi áhrif. Eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

vórikónazóli er ráðlagt, ef

 

 

vórikónazól er notað á eftir

 

 

flúkónazóli.

Fenýtóín

 

Ekki á að gefa vórikónazól og

[CYP2C9 hvarfefni og kröftugur

 

fenýtóin samtímis nema

CYP450 virkir]

 

hugsanlegur ávinningur sé

 

Vórikónazól Cmax 49%

umfram áhættu. Nákvæmt

300 mg QD

eftirlit með plasmagildum

 

Vórikónazól AUC 69%

fenýtóíns er ráðlagt.

 

 

Fenýtóín má gefa samtímis

 

Fenýtóín Cmax 67%

vórikónazóli ef

300 mg QD (gefið samtímis

Fenýtóín AUC 81%

viðhaldsskammtur

400 mg af vórikónazóli BID)*

Borið saman við vórikónazól

vórikónazóls gefinn í bláæð er

 

200 mg BID,

aukinn í 5 mg/kg BID eða

 

Vórikónazól Cmax 34%

skammtur til inntöku er aukinn

 

Vórikónazól AUC 39%

úr 200 mg í 400 mg BID

 

 

(100 mg til 200 mg til inntöku

 

 

BID hjá sjúklingum sem eru

 

 

léttari en 40 kg) (sjá kafla 4.2).

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarín (30 mg stakur

Hámarks aukning á prótrombíntíma

Ráðlagt er að fylgjast vandlega

skammtur, gefinn samtímis

var u.þ.b. tvöföld.

með prótrombíntíma eða gera

300 mg af vórikónazóli BID)

 

önnur storkupróf og breyta

[CYP2C9 hvarfefni]

 

skömmtum segavarnarlyfsins í

Önnur kúmarín til inntöku (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað

samræmi við það.

 

fenprókúmon, asenókúmaról)

gæti vórikónazól aukið plasmaþéttni

 

[CYP2C9 og CYP3A4

kúmarína og með því lengt

 

hvarfefni]

prótrombíntíma.

 

Benzódíazepín (t.d. mídazólam,

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

tríazólam, alprazólam)

líklegt að vórikónazól auki

þurfi skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni benzódíazepína sem

benzódíazepína.

 

hvarfast fyrir tilstilli CYP3A4 og

 

 

leiði til langvinnra slævandi áhrifa.

 

Ónæmisbælandi lyf

 

 

[CYP3A4 hvarfefni]

Í óháðri, birtri rannsókn,

Ekki má gefa vórikónazól og

 

Sirólímus (2 mg stakur

Sirólímus Cmax 6,6-falt

sirolímus samtímis (sjá

skammtur)

Sirólímus AUC 11-falt

kafla 4.3).

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

Cíklósporín (hjá nýrnaþegum

Cíklósporín Cmax 13%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

sem hafa náð jafnvægi og fá

Cíklósporín AUC 70%

taka cíklósporín er mælt með

langvarandi meðferð með

 

því að helminga cíklósporín

cíklósporíni)

 

skammtinn og hafa nákvæmt

 

 

eftirlit með cíklósporín

 

 

gildum. Hækkuð gildi

 

 

cíklósporíns hafa verið tengd

 

 

eiturverkunum á nýru. Þegar

 

 

gjöf vórikónazóls er hætt er

 

 

mælt með því að fylgjast

 

 

nákvæmlega með cíklósporín

 

 

gildum og auka skammtinn

 

 

eftir þörfum.

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

 

Takrólimus Cmax 117%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

Takrólimus (0,1 mg/kg stakur

Takrólimus AUCt 221%

taka takrólimus er mælt með

skammtur)

 

því að minnka takrólimus

 

 

skammtinn í þriðjung af

 

 

venjulegum skammti og hafa

 

 

nákvæmt eftirlit með

 

 

takrólimus gildum. Hækkuð

 

 

gildi takrólimus hafa verið

 

 

tengd eiturverkunum á nýru.

 

 

Þegar gjöf vórikónazóls er

 

 

hætt þarf að fylgjast

 

 

nákvæmlega með takrólimus

 

 

gildum og auka skammt þess

 

 

eftir þörfum.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Langverkandi ópíóíðar

 

Íhuga ætti að minnka skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

oxýkódóns og annarra

 

Í óháðri, birtri rannsókn,

langverkandi ópíóíða sem

Oxýkódón (10 mg stakur

Oxýkódón Cmax 1,7- falt

umbrotna fyrir tilstilli

skammtur)

Oxýkódón AUC 3,6-falt

CYP3A4 (t.d. hýdrókódón).

 

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

 

 

tengdum langverkandi

 

 

ópíóíðum gæti verið

 

 

nauðsynlegt.

Metadón (32-100 mg QD)

R-metadón (virkt) Cmax 31%

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni]

R-metadón (virkt) AUC 47%

og eiturverkunum tengdum

 

S-metadón Cmax 65%

metadóni, þ.m.t. lengingu

 

S-metadón AUC 103%

QTc-bils, er ráðlagt.

 

 

Hugsanlega getur þurft að

 

 

minnka skammta metadóns.

Bólgueyðandi gigtarlyf

 

 

(NSAID)

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP2C9 hvarfefni]

S-íbúprófen Cmax 20%

 

og eiturverkunum tengdum

Íbúprófen (400 mg stakur

S-íbúprófen AUC 100%

NSAID lyfjum er ráðlagt.

skammtur)

 

Hugsanlega getur þurft að

 

Díklófenak Cmax 114%

minnka skammta af NSAID

Díklófenak (50 mg stakur

Díklófenak AUC 78%

lyfjum.

skammtur)

 

 

Ómeprazól (40 mg QD)*

Ómeprazól Cmax 116%

Ekki er þörf á að breyta

[CYP2C19 hemill; CYP2C19 og

Ómeprazól AUC 280%

skömmtum vórikónazóls.

CYP3A4 hvarfefni]

Vórikónazól Cmax 15%

Þegar hefja á gjöf vórikónazóls

 

Vórikónazól AUC 41%

 

 

hjá sjúklingum sem þegar taka

 

Vórikónazól gæti einnig hindrað

40 mg eða meira af ómeprazóli

 

aðra prótónupumpuhemla sem eru

er mælt með því að helminga

 

CYP2C19 hvarfefni og valdið

ómeprazól skammtinn.

 

hækkaðri þéttni þessara lyfja í

 

 

plasma.

 

Getnaðarvarnarlyf til inntöku *

Etinýlestradíól Cmax 36%

Eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni; CYP2C19

Etinýlestradíól AUC 61%

tengdum getnaðarvarnarlyfjum

hemill]

Noretisterón Cmax 15%

til inntöku og aukaverkunum

Noretisterón/etinýlestradíól

Noretisterón AUC 53%

tengdum vórikónazóli er

(1 mg/0,035 mg QD)

Vórikónazól Cmax 14%

ráðlagt.

 

Vórikónazól AUC 46%

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Stuttverkandi ópíóíðar

 

Íhuga skal minnkun skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

af alfentaníli, fentanýli og

 

 

öðrum stuttverkandi ópíóíðum

Alfentaníl (20 μg/kg stakur

Í óháðri, birtri rannsókn,

sem eru svipaðir alfentaníli að

skammtur, gefið samtímis

Alfentaníl AUC 6-falt

byggingu og umbrotnir eru af

naloxóni)

 

CYP3A4 (t.d. súfentaníl).

Fentanýl (5 g/kg stakur

 

Áframhaldandi og títt eftirlit

Í óháðri, birtri rannsókn,

með öndunarbælingu og

skammtur)

Fentanýl AUC 1,34- falt

öðrum aukaverkunum sem

 

 

tengjast ópíóíðum er ráðlagt.

Statín (t.d. lovastatín)

Þó engar klínískar rannsóknir hafi

Hugleiða þarf hvort minnka

[CYP3A4 hvarfefni]

verið gerðar er líklegt að

þurfi skammt statína.

 

vórikónazól auki plasmaþéttni

 

 

statína sem eru umbrotin fyrir

 

 

tilstilli CYP3A4 og geti leitt til

 

 

rákvöðvalýsu.

 

Súlfónýlúreasambönd (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Nákvæmt eftirlit með

tolbútamíð, glipisíð, glýbúríð)

líklegt að vórikónazól hækki

blóðsykri er ráðlagt. Hugleiða

[CYP2C9 hvarfefni]

plasmaþéttni súlfónýlúreasambanda

þarf hvort minnka þurfi

 

og valdi blóðsykurslækkun.

skammt

 

 

súlfónýlúreasambanda.

Vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

og vinblastín)

líklegt að vórikónazól hækki

þurfi skammt vinka alkalóíða.

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni vinka alkalóíða og

 

 

valdi eituráhrifum á taugar.

 

Aðrir HIV próteasa hemlar (t.d.

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

sakvínavír, amprenavír og

Rannsóknir in vitro benda til að

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

nelfínavír)*

vórikónazól geti hindrað umbrot

á verkun og nauðsynlegt getur

[CYP3A4 hvarfefni og hemlar]

HIV próteasa hemla og að HIV

verið að aðlaga skammta.

 

próteasa hemlar geti hindrað umbrot

 

 

vórikónazóls.

 

Aðrir bakritahemlar sem ekki

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

eru núkleósíð (non-nucleoside

Rannsóknir in vitro sýna að NNRTI

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

reverse transcriptase inhibitors

geta hindrað umbrot vórikónazóls

á verkun og nauðsynlegt getur

(NNRTI)) (t.d. delavírdín,

og að vórikónazól geti hindrað

verið að aðlaga skammta.

nevírapín)*

umbrot NNRTI.

 

[CYP3A4 hvarfefni, hemlar eða

Áhrif efavírenz á vórikónazól benda

 

CYP450 virkjar]

til þess að NNRTI geti örvað

 

 

umbrot vórikónazóls.

 

Címetidín (400 mg BID)

Vórikónazól Cmax 18%

Engin skammtaaðlögun

[ósértækur CYP450 hemill og

Vórikónazól AUC 23%

 

hækkar pH í maga]

 

 

Dígoxín (0,25 mg QD)

Dígoxín Cmax

Engin skammtaaðlögun

[P-gp hvarfefni]

Dígoxín AUC ↔

 

Indínavír (800 mg TID)

Indínavír Cmax

Engin skammtaaðlögun

[CYP3A4 hemill og hvarfefni]

Indínavír AUC ↔

 

 

Vórikónazól Cmax

 

 

Vórikónazól AUC ↔

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Sýklalyf af flokki makrólíða:

 

Engin skammtaaðlögun

Erýtrómýsín (1 g BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

[CYP3A4 hemill]

 

 

Azitrómýsín (500 mg QD)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

 

Áhrif vórikónazóls á erýtrómýsín og

 

 

azitrómýsín eru óþekkt.

 

Mýcófenólsýra (1 g stakur

Mýcófenólsýra Cmax

Engin skammtaaðlögun

skammtur) [UDP-

Mýcófenólsýra AUCt

 

glúkúrónýltransferasa

 

 

hvarfefni]

 

 

Prednisólon (60 mg stakur

Prednisólon Cmax 11%

Engin skammtaaðlögun

skammtur)

Prednisólon AUC 34%

 

[CYP3A4 hvarfefni]

 

 

Ranitidín (150 mg BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

Engin skammtaaðlögun

[hækkar pH í maga]

 

 

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun VFEND á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

VFEND má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur móður vegi augljóslega þyngra en hugsanleg hætta fyrir fóstur.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Brjóstagjöf

Ekki hefur verið rannsakað hvort vórikónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með VFEND hefst.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum sást engin skerðing á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VFEND hefur miðlungsmikil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Það getur valdið skammvinnum og afturkræfum breytingum á sjón, þar á meðal þokusýn, breytt/aukin sjónskynjun og/eða ljósfælni. Sjúklingar ættu að forðast störf sem hugsanlega hafa hættu í för með sér t.d. akstur og notkun véla á meðan þessi einkenni vara.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggisupplýsingar

Öryggi vórikónazóls hjá fullorðnum er byggt á samþættum upplýsingagrunni um öryggi lyfsins hjá yfir 2.000 einstaklingum (þ.m.t. 1.603 fullorðnum sjúklingum í meðferðarrannsóknum) og til viðbótar 270 fullorðnum í fyrirbyggjandi meðferðarrannsóknum. Um er að ræða sundurleitt þýði þar sem m.a. voru sjúklingar með illkynja blóðsjúkdóma, HIV sýktir einstaklingar með candidasýkingar í vélinda

og illviðráðanlegar sveppasýkingar, sjúklingar án kyrningafæðar en með candidasýkingu í blóði eða ýrumyglu sveppasýkingar (aspergillosis) og heilbrigðir sjálfboðaliðar.

Algengustu skráðu aukaverkanirnar voru sjónskerðing, sótthiti, útbrot, uppköst, ógleði, niðurgangur, höfuðverkur, bjúgur á útlimum, óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, andnauð og kviðverkir.

Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar til í meðallagi alvarlegar. Enginn marktækur klínískur munur kom fram þegar öryggisupplýsingar voru greindar eftir aldri, kynþætti eða kyni.

Tafla yfir aukaverkanir

Þar sem flestar rannsóknirnar voru opnar eru í töflunni hér á eftir allar aukaverkanir með hugsanleg orsakatengsl og tíðniflokkar þeirra hjá 1.873 fullorðnum úr sameinuðum meðferðar- (1.603) og fyrirbyggjandi (270) rannsóknum, flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðniflokkar eru: Mjög algengar ( 1/10); Algengar ( 1/100 til 1/10); Sjaldgæfar ( 1/1.000 til 1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til 1/1.000); Koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000); Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá hjá einstaklingum sem fengu vórikónazól:

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Sýkingar af

 

skútabólga

sýndarhimnuristilbólg

 

 

völdum sýkla

 

 

a (pseudomembranous

 

 

og sníkjudýra

 

 

colitis)

 

 

Æxli,

 

 

 

 

flöguþekju

góðkynja og

 

 

 

 

krabbamein

illkynja

 

 

 

 

*

(einnig

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

kyrningahrap1,

beinmergsbilun,

dreifð

 

 

 

blóðfrumnafæð,

eitlastækkun,

blóðstorknun

 

 

 

blóðflagnafæð2,

eosínafíklafjölgun

(DIC)

 

 

 

hvítfrumnafæð,

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmi

bráðaofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

 

skert starfsemi

skjaldvakaóh

 

 

 

 

nýrnahettubarkar,

óf

 

 

 

 

skjaldvakabrestur

(hyperthyroid

 

 

 

 

(hypothyroidism)

ism)

 

Efnaskipti og

bjúgur á

blóðsykurslækkun,

 

 

 

næring

útlimum

blóðkalíumlækkun,

 

 

 

 

 

blóðnatríumlækkun

 

 

 

Geðræn

 

þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

ofskynjanir, kvíði,

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

 

 

svefnleysi, æsingur,

 

 

 

 

 

ringlun

 

 

 

Taugakerfi

höfuðverkur

krampar, yfirlið,

heilabjúgur,

lifrarheilakvil

 

 

 

skjálfti, ofstæling3,

heilakvilli4,

li, Guillain-

 

 

 

náladofi,

utanstrýtuheilkenni5,

Barre

 

 

 

svefnhöfgi, sundl

úttaugakvilli,

heilkenni,

 

 

 

 

ósamhæfing

augntin

 

 

 

 

hreyfinga,

 

 

 

 

 

snertiskynsminnkun,

 

 

 

 

 

breyting á bragðskyni

 

 

Augu

sjónskerðing6

blæðing í

sjóntaugartruflun7,

sjóntaugarvis

 

 

 

sjónhimnu

doppubjúgur8,

nun,

 

 

 

 

augnvöðvaspennutrufl

ógegnsæi

 

 

 

 

un (oculogyric crisis),

glæru

 

 

 

 

tvísýni, hvítubólga,

 

 

 

 

 

hvarmabólga

 

 

Eyru og

 

 

heyrnarskerðing,

 

 

völundarhús

 

 

svimi, eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

ofansleglahjartslátt

sleglatitringur

Torsades de

 

 

 

arglöp (arrhythmia

(ventricular

Pointes,

 

 

 

supraventricular),

fibrillation), aukaslög

algjört

 

 

 

hraður hjartsláttur,

frá sleglum

gáttasleglarof

 

 

 

hægur hjartsláttur

(ventricular

(atrioventricu

 

 

 

 

extrasystoles),

lar block

 

 

 

 

sleglahraðtaktur

complete),

 

 

 

 

(ventricular

greinrof

 

 

 

 

tachycardia), lenging á

(bundle

 

 

 

 

QTc-bili á

branch

 

 

 

 

hjartarafriti,

block),

 

 

 

 

ofansleglahraðtaktur

leiðsluhnútsta

 

 

 

 

(supraventricular

kttruflanir

 

 

 

 

tachycardia)

(nodal rythm)

 

Æðar

 

lágþrýstingur,

segabláæðabólga,

 

 

 

 

bláæðabólga

vessaæðabólga

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

andnauð

brátt

 

 

 

brjósthol og

(respiratory

andnauðarheilkenni

 

 

 

miðmæti

distress)9

(acute respiratory

 

 

 

 

 

distress syndrome),

 

 

 

 

 

lungnabjúgur

 

 

 

Meltingarfæri

niðurgangur,

varaþroti,

lífhimnubólga,

 

 

 

uppköst,

meltingartruflanir,

brisbólga, þrútin

 

 

 

kviðverkur,

hægðatregða,

tunga,

 

 

 

ógleði

tannholdsbólga

skeifugarnarbólga,

 

 

 

 

 

maga- og garnabólga,

 

 

 

 

 

tungubólga

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Lifur og gall

óeðlileg

gula, gula af

lifrarbilun,

 

 

 

lifrarpróf

völdum gallteppu,

lifrarstækkun,

 

 

 

 

lifrarbólga10

gallblöðrubólga,

 

 

 

 

 

gallsteinar

 

 

Húð og

útbrot

skinnflagningsbólg

Stevens-Johnson

eitrunardreplo

helluroði í

undirhúð

 

a, hárlos,

heilkenni,

s í húðþekju,

húð*,

 

 

dröfnuörðuútbrot,

ljóseiturhrif, purpuri,

ofsabjúgur,

freknur*,

 

 

kláði, hörundsroði

ofsakláði,

geislunarhyrn

linsufreknu

 

 

 

ofnæmishúðbólga,

ing*,

r*

 

 

 

örðuútbrot,

regnbogaroða

 

 

 

 

dröfnuútbrot, exem

sótt,

 

 

 

 

 

psóríasis,

 

 

 

 

 

lyfjaútþot

 

Stoðkerfi og

 

bakverkur

liðbólga

 

beinhimnu

stoðvefur

 

 

 

 

bólga*

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

bráð nýrnabilun,

drep í nýrnapíplum,

 

 

þvagfæri

 

blóðmiga

prótínmiga,

 

 

 

 

 

nýrnabólga

 

 

Almennar

sótthiti

brjóstverkur,

aukaverkanir á

 

 

aukaverkanir

 

andlitsbjúgur11,

stungustað,

 

 

og

 

þróttleysi,

inflúensulík einkenni

 

 

aukaverkanir á

 

kuldahrollur

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsóknarni

 

hækkað kreatínín í

aukið þvagefni í blóði,

 

 

ðurstöður

 

blóði

hækkað kólesteról í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

*Aukaverkanir sem hafa komið fram við notkun eftir að lyfið var markaðssett

1Þ.m.t. daufkyrningafæð með hita og daufkyrningafæð.

2Þ.m.t. ónæmisvakinn blóðflagnafæðarpurpuri (immune thrombocytopenic purpura).

3Þ.m.t. hnakkastífni og kalkkirtlakrampi (tetany).

4Þ.m.t. heilakvilli vegna súrefnisskorts og efnaskiptaheilakvilli.

5Þ.m.t. hvíldaróþol og heilkenni lamariðu (parkinsonism).

6Sjá málsgreinina „sjónskerðing“ í kafla 4.8.

7Tilkynnt hefur verið um langvarandi sjóntaugarþrota eftir markaðssetningu. Sjá kafla 4.4.

8Sjá kafla 4.4.

9Þ.m.t. mæði og áreynslumæði.

10Þ.m.t. lifrarskemmdir af völdum lyfja, lifrarbólga af völdum eituráhrifa, lifrarfrumuskaði og eiturverkanir á lifur.

11Þ.m.t. bjúgur í kringum augu, bjúgur í vörum og bjúgur í munni.

Lýsing valinna aukaverkana

Sjónskerðingar

Í klínískum rannsóknum voru sjónskerðingar (þ.m.t. þokusýn, ljósfælni, grænsýni, litskynvilla, litblinda, blásýni, augnröskun, baugasýn (halo vision), náttblinda, sveiflusýni (oscillopsia), blossasýn, sindurflekkir (scintillationg scotoma), minnkuð sjónskerpa, birtusýn (visual brightness), sjónsviðsgalli,

augngrugg og gulsýni) við vórikónazólmeðferð mjög algengar. Þessar sjónskerðingar voru skammvinnar og gengu algerlega til baka og hjöðnuðu yfirleitt af sjálfu sér á innan við 60 mínútum og engin klínískt marktæk langtíma áhrif komu fram. Sýnt var fram á að þessi áhrif minnka með endurteknum skömmtum vórikónazóls. Sjónskerðingarnar voru yfirleitt vægar, leiddu sjaldan til þess að hætta þyrfti meðferð og höfðu engin langvarandi áhrif. Sjónskerðingarnar geta verið tengdar hærri blóðþéttni og/eða stærri skömmtum.

Verkunarmáti er óþekktur en líklega er verkunarstaðurinn í sjónhimnunni. Í rannsókn á áhrifum vórikónazóls á sjónhimnu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, olli vórikónazol lækkun á bylgju í sjónurafriti (electroretinogram: ERG). ERG mælir rafstraum í sjónhimnunni. Breytingar á ERG jukust ekki meðan á 29 sólarhringa meðferð stóð og gengu algjörlega til baka þegar meðferð með vórikónazóli var hætt.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá langvinnum aukaverkunum á sjón (sjá kafla 4.4).

Áhrif á húð

Áhrif á húð voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól í klínískum rannsóknum, en þessir sjúklingar voru með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma og voru á margþættri lyfjameðferð samtímis. Útbrotin voru yfirleitt væg eða í meðallagi alvarleg. Sjúklingar hafa fengið alvarlega húðsjúkdóma, þar á meðal Stevens-Johnson heilkenni (sjaldgæft), eitrunardreplos húðþekju (mjög sjaldgæft) og regnbogaroðasótt (mjög sjaldgæft), á meðan á meðferð með VFEND stóð.

Ef sjúklingur fær útbrot á að fylgjast vel með honum og hætta meðferð með VFEND ef sár myndast. Einstaka sinnum hefur verið greint frá ljósnæmum húðbreytingum eins og freknum, linsufreknum og geislunarhyrningu, sérstaklega eftir langtíma meðferð (sjá einnig kafla 4.4).

Hjá sjúklingum á langtímameðferð með VFEND hefur verið tilkynnt um flöguþekjukrabbamein í húð; verkunarmáti er óþekktur (sjá kafla 4.4).

Lifrarpróf

Heildartíðni transamínasahækkunar >3 sinnum eðlileg efri mörk (ULN) (ekki nauðsynlega aukaverkun) í samantektargreiningu á klínískum rannsóknum á vórikónazóli var 18,0% (319/1.768) hjá fullorðnum einstaklingum og 25,8% hjá börnum (73/283) sem fengu vórikónazól í meðferðar- og fyrirbyggjandi skömmtum. Óeðlileg lifrarpróf geta tengst hárri blóðþéttni og/eða skömmtum. Helstu breytingarnar sem staðfestar voru með lifrarprófum gengu annaðhvort til baka á meðan á meðferð stóð án þess að breyta þyrfti skömmtum eða í kjölfar skammtabreytingar þar á meðal að meðferð var hætt.

Vórikónazólmeðferð hefur tengst alvarlegum lifrareitrunum, hjá sjúklingum með aðra alvarlega undirliggjandi sjúkdóma. Þar á meðal gula, sjaldgæf tilvik lifrarbólgu og lifrarbilun sem leiddi til dauða (sjá kafla 4.4).

Einkenni tengd gjöf innrennslis í bláæð

Örsjaldan komu fram, hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu vórikónazól sem innrennsli í bláæð einkenni sem líkjast óþolslosti þar með talin hitasteypa, hiti, aukinn sviti, hraðsláttur, þrengsli fyrir brjósti, mæði, yfirlið, ógleði, kláði og útbrot. Einkenni komu fram um leið og gjöf innrennslislyfsins var hafin (sjá kafla 4.4).

Fyrirbyggjandi meðferð

Í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn þar sem borin var saman notkun á vórikónazóli og ítrakónazóli sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og unglingum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, og án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar, var greint frá varanlegri stöðvun á meðferð með vórikónazóli vegna aukaverkana hjá 39,3% þátttakenda samanborið við 39,6% þátttakenda í hópnum sem fékk ítrakónazól. Aukaverkanir á lifur sem komu fram við meðferð leiddi til þess að meðferð með rannsóknarlyfinu var hætt varanlega hjá

50 þátttakendum (21,4%) sem fengu vórikónazól og hjá 18 þátttakendum (7,1%) sem fengu ítrakónazól.

Börn

Öryggi vórikónazóls var rannsakað hjá 288 sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára (169) og 12 til <18 ára (119), sem fengu vórikónazól til meðferðar (183) og sem fyrirbyggjandi meðferð (105) í klínískum rannsóknum. Öryggi vórikónazóls var einnig rannsakað hjá 158 börnum til viðbótar á aldrinum 2 til <12 ára þegar vórikónazól var notað í sérstökum tilvikum (compassionate use). Í heildina var öryggi vórikónazóls hjá börnum svipað og hjá fullorðnum. Hins vegar kom fram tilhneiging til tíðari hækkana lifrarensíma sem tilkynnt var um sem aukaverkanir í klínískum rannsóknum hjá börnum samanborið við fullorðna (14,2% transamínasaukning hjá börnum samanborið við 5,3% hjá fullorðnum). Upplýsingar eftir markaðssetningu benda til hærri tíðni viðbragða í húð (einkum roða) hjá ungum sjúklingum samanborið við fullorðna. Hjá 22 sjúklingum yngri en 2 ára sem fengu vórikónazól sem úrræði, þegar önnur meðferð brást, var greint frá eftirfarandi aukaverkunum (þar sem ekki var hægt að útiloka tengsl við vórikónazól): ljósnæmi (1), hjartsláttartruflanir (1), brisbólga (1), hækkað bilirúbín í blóði (1), hækkuð lifrarensím (1), útbrot (1) og bjúgur í sjóntaugardoppu (1). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá brisbólgu hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum komu fyrir 3 tilvik um ofskömmtun fyrir slysni. Öll áttu þau sér stað hjá börnum sem fengu allt að fimmfaldan ráðlagðan sólarhringsskammt vórikónazóls í bláæð. Greint var frá einu tilviki af ljósfælni sem stóð í 10 mínútur.

Ekkert mótefni gegn vórikónazóli er þekkt

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Úthreinsun hjálparefnis innrennslislyfsins SBECD með blóðskilun er 55 ml/mín. Við ofskömmtun getur blóðskilun gagnast til að fjarlægja vórikónazól og SBECD úr líkamanum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppalyf til almennrar notkunar, tríazólafleiður, ATC-flokkur: J02A C03.

Verkunarháttur

Vórikónazól er sveppalyf úr flokki tríazól lyfja. Aðal verkunarháttur vórikónazóls er hindrun afmetýleringar 14 -lanósteróls af völdum cýtókróms P450, en það er nauðsynlegt skref í framleiðslu ergósteróls hjá sveppum. Uppsöfnun 14 -metýlsteróla helst í hendur við tap ergósteróls úr frumuhimnu sveppsins og gæti verið orsök sveppadrepandi áhrifa vórikónazóls. Sýnt hefur verið að vórikónazól er sértækara fyrir cýtókróm P450 úr sveppum en ýmis cýtókróm P450 ensímkerfi úr spendýrum.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í 10 meðferðarrannsóknum var miðgildi meðal plasmaþéttni hjá þátttakendum í öllum rannsóknunum 2.425 ng/ml (fjórðungsvikmörk 1.193 til 4.380 ng/ml) og miðgildi hámarks plasmaþéttni 3.742 ng/ml (fjórðungsvikmörk 2.027 til 6.302 ng/ml). Í meðferðarrannsóknum reyndust ekki vera jákvæð tengsl milli meðal-, hámarks- og lágmarksþéttni vórikónazóls og verkun og hafa þessi tengsl ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Athugun á lyfjahvarfa/lyfhrifa niðurstöðum úr klínískum rannsóknum benti til jákvæðra tengsla milli plasmaþéttni vórikónazóls og bæði óeðlilegra niðurstaðna lifrarprófa og sjóntruflana. Skammtaaðlögun hefur ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Verkun og öryggi

Í in vitro er vórikónazól breiðvirkt sveppalyf með mikla verkun gegn Candida tegundum (þar á meðal flúkónazól ónæmum C. krusei og ónæmum stofnum C. glabrata og C. albicans) og með sveppadrepandi verkun gegn öllum Aspergillus tegundum sem hafa verið prófaðar. Auk þess hefur vórikónazól sýnt in vitro sveppadrepandi verkun gegn nýjum og vaxandi (emerging) sveppasjúkdómsvöldum, þar með töldum Scedosporium eða Fusarium sem hafa takmarkað næmi fyrir þekktum sveppalyfjum.

Sýnt hefur verið fram á verkun, skilgreind sem full svörun eða svörun að hluta til, gegn Aspergillus spp. þar á meðal A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., þar á meðal C. albicans, C.glabrata, C. krusei, C. parapsilosis og C. tropicalis og takmörkuðum fjölda

C. dubliniensis, C. inconspicua, og C. guilliermondii, Scedosporium spp., þar á meðal S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.

Aðrar sveppasýkingar sem voru meðhöndlaðar (oft annaðhvort með svörun að hluta eða fulla svörun) voru einangruð tilvik af Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. þar á meðal P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp. þar með taldar sýkingar af völdum T. beigelii.

Rannsóknir in vitro hafa sýnt fram á virkni gegn klínískum stofnum af Acremonium spp., Alternaria spp. Bipolaris spp. Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum og var vöxtur flestra stofna hindraður með vórikónazóli í styrkleikanum 0,05 til 2 g/ml.

Sýnt hefur verið fram á virkni in vitro gegn eftirfarandi sjúkdómsvöldum en klínískt mikilvægi þess er óljóst: Curvularia spp. og Sporothrix spp.

Næmismörk

Áður en meðferð hefst á að taka sýni til ræktunar og annarra rannsókna (mótefnamælingar, vefjameinafræði) til að einangra og staðreyna orsakavaldinn. Meðferð má hefja áður en niðurstöður þeirra rannsókna liggja fyrir en um leið og niðurstöður eru ljósar á að aðlaga meðferð samkvæmt þeim.

Þær tegundir sem oftast valda sýkingum hjá mönnum eru m.a. C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, lágmarksheftistyrkur (MIC) vórikónazóls fyrir allar þessar tegundir er venjulega minni en 1 mg/l.

Hins vegar eru in vitro áhrif vórikónazóls ekki eins gegn öllum Candida tegundum. Sérstaklega er lágmarksheftistyrkur vórikónazóls fyrir flúkónazól ónæma stofna (isolates) C. glabrata hlutfallslega hærri en fyrir flúkónazól næma stofna. Því skal reyna eftir fremsta megni að greina um hvaða Candida tegund er að ræða. Ef næmispróf fyrir sveppalyfjum eru fyrirliggjandi, má túlka niðurstöður lágmarksheftistyrks með hliðsjón af viðmiðum næmismarka sem ákvörðuð eru af Evrópunefnd um næmisprófanir á örverum (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Næmismörk EUCAST

Tegundir Candida

Næmismörk lágmarksheftistyrks (mg/l)

 

≤Næmi

>Ónæmi

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Candida krusei3

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Aðrar Candida tegundir4

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

1Stofnar með lágmarksheftistyrksgildi yfir viðmiðunarmörkum eru mjög sjaldgæfir, eða ekki hefur verið greint frá þeim. Endurtaka verður greiningu og næmisprófanir á öllum slíkum stofnum og ef niðurstöðurnar eru staðfestar verður að senda viðkomandi stofna á viðmiðunarrannsóknarstofu.

2Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli hjá sjúklingum með

C glabrata sýkingar 21% minni en C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis.

Smávægileg aukning varð á ónæmi C. glabrata fyrir vórikónazóli samkvæmt in vitro upplýsingum.

3Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli í C. krusei sýkingartilvikum sambærileg við svörun í C. albicans, C. parapsilosis og

C. tropicalis sýkingartilvikum. Hins vegar, þar sem aðeins voru 9 tilvik tiltæk fyrir EUCAST greiningu eru ekki fyrirliggjandi næg gögn á þessum tímapunkti til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir C. krusei.

4EUCAST hefur ekki ákvarðað viðmið fyrir næmismörk vórikónazóls óháð tegund (non-species).

Klínísk reynsla

Árangur í þessum kafla er skilgreindur sem full svörun eða svörun að hluta til.

Aspergillus sýkingar – verkun hjá sjúklingum með ýrumyglusýkingar og slæmar batahorfur Vórikónazól hefur in vitro sýnt sveppadeyðandi áhrif á Aspergillus spp. Sýnt var fram á verkun vórikónazóls og áhrif á lifun samanborið við amfoterisín B meðferð sem fyrsta meðferð á ífarandi ýrumyglusýkingar í opinni fjölsetra slembivalsrannsókn með 277 sjúklingum með ónæmisbælingu sem meðhöndlaðir voru í 12 vikur. Vórikónazól var gefið í bláæð með 6 mg/kg hleðsluskammti á 12 klukkustunda fresti fyrstu 24 klukkustundirnar og síðan 4 mg/kg viðhaldsskammti á

12 klukkustunda fresti í a.m.k. 7 daga. Eftir það var hægt að breyta meðferð í lyfjaform til inntöku í 200 mg skömmtum á 12 klukkustunda fresti. Miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli í æð var 10 dagar (á bilinu 2-85 dagar). Eftir meðferð með vórikónazóli í bláæð var miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli til inntöku 76 dagar (á bilinu 2-232 dagar).

Viðunandi svörun (full hjöðnun, eða hjöðnun að hluta til á öllum einkennum og breytingum sem sáust með röntgenmyndum eða berkjuspeglun við upphaf rannsóknar og rekja mátti til sýkingarinnar) fékkst hjá 53% sjúklinga sem fengu vórikónazól samanborið við 31% sem fengu samanburðarlyfið. Hlutfall lifunar eftir 84 sólarhringa eftir vórikónazólmeðferð var tölfræðilega marktækt hærra en hlutfall lifunar eftir samanburðarmeðferðina og kostir vórikónazóls voru tölfræðilega marktækt meiri bæði varðandi lengd lifunar og varðandi þann tíma sem leið þar til hætta þurfti meðferð vegna eituráhrifa.

Þessi rannsókn staðfesti niðurstöður úr fyrri framsýnni rannsókn þar sem niðurstöður voru jákvæðar hjá sjúklingum með slæmar batahorfur vegna áhættuþátta, m.a. „graft versus host disease“ og einkum sýkingar í heila (þar sem dánartíðni er yfirleitt nálægt 100%).

Þessar rannsóknir náðu yfir ýrumyglusýkingar í heila, skútum (sinus), lungum og dreifðar ýrumyglusýkingar hjá sjúklingum með ígræddan beinmerg eða líffæri, illkynja blóðsjúkdóma, krabbamein og alnæmi.

Candidasýkingar í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð

Verkun vórikónazóls sem fyrsta meðferð við candidasýkingum í blóði var borin saman við meðferð með amfóterisín B fylgt eftir með flúkónazólmeðferð í opinni samanburðarrannsókn. Þrjúhundruð og sjötíu sjúklingar án daufkyrningarfæðar (eldri en 12 ára) með staðfesta candidasýkingu í blóði tóku þátt í rannsókninni, þar af fengu 248 vórikónazólmeðferð. Níu einstaklingar í vórikónazólhópnum og 5 í hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól voru einnig með sýkingar, staðfestar með sveppaprófunum, í djúpum vefjum. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi voru útilokaðir frá rannsókninni. Í báðum hópunum var miðgildi meðferðartímans 15 sólarhringar. Í frumgreiningu var árangur, samkvæmt niðurstöðum matsnefndar, óvitandi um meðferðina (Data Review Committee (DRC) blinded to medication) skilgreindur sem hjöðnun/bati allra klínískra einkenna og merkja um sýkingu með upprætingu candida úr blóði og sýktum djúpum vefjum 12 vikum eftir að meðferð lauk. Samkvæmt skilgreiningu bar meðferðin ekki árangur hjá sjúklingum sem ekki var lagt mat á 12 vikum eftir að meðferð lauk. Í þessari rannsókn kom fram árangur hjá 41% sjúklinga í báðum hópum.

Í síðari greiningu, sem notaði DRC niðurstöður úr síðustu mælanlegu tímapunktum (við lok meðferðar, eða 2, 6 eða 12 vikum eftir að meðferð lauk) við mat sitt á svörun kom árangur fram hjá 65% í vórikónazól hópnum og 71% hjá hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól. Árangur að mati rannsóknaraðila við hvern þessara tímapunkta er sýndur í eftirfarandi töflu.

Tími

Vórikónazól

Amfóterisín B → flúkónazól

 

(N= 248)

(N=122)

Við lok

178 (72%)

88 (72%)

meðferðar

 

 

2 vikum eftir að

125 (50%)

62 (51%)

meðferð lauk

 

 

6 vikum eftir að

104 (42%)

55 (45%)

meðferð lauk

 

 

12 vikum eftir að

104 (42%)

51 (42%)

meðferð lauk

 

 

Alvarlegar erfiðar candidasýkingar

Rannsóknin tók til 55 sjúklinga með alvarlegar erfiðar altækar candidasýkingar (þ.m.t. candidasýkingar í blóði, dreifðar og aðrar ífarandi candidasýkingar), þar sem fyrri sveppalyfjameðferð, einkum með flúkónazóli, hafði ekki borið árangur. Góður árangur náðist hjá 24 sjúklingum (full svörun hjá 15 og svörun að hluta til hjá 9). Við sýkingum af völdum flúkónazólónæmra candida tegunda öðrum en C. albicans teg. náðist góður árangur hjá 3/3 sýkingum af völdum C. krusei (full svörun) og hjá 6/8 sýkingum af völdum C. glabatra (5 full svörun, 1 svörun að hluta til). Gögn um klíníska verkun voru studd af takmörkuðum upplýsingum um næmi.

Sýkingar af völdum Scedosporium og Fusarium

Sýnt hefur verið fram á að vórikónazól hefur virkni gegn eftirfarandi sjaldgæfum meinvirkum sveppum:

Scedosporium spp.: Góður árangur náðist með vórikónazólmeðferð hjá 16 (full svörun hjá 6, svörun að hluta hjá 10) af 28 sjúklingum með S. apiospermum og hjá 2 (svörun að hluta hjá báðum) af

7 sjúklingum með S. prolificans sýkingu. Til viðbótar náðist árangur hjá 1 af 3 sjúklingum með sýkingar orsakaðar af meira en einni tegund þar á meðal Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Góður árangur náðist hjá 7 (full svörun hjá 3, svörun að hluta hjá 4) af 17 sjúklingum sem fengu vórikónazólmeðferð. Af þessum 7 sjúklingum voru 3 með augnsýkingu, 1 með skútasýkingu (sinus) og 3 með dreifða sýkingu. Að auki voru fjórir sjúklingar með fusarius sýkingar og sýkingar af blönduðum uppruna meðhöndlaðir og hjá 2 þeirra bar meðferðin árangur.

Meirihluti þeirra sjúklinga sem fengu vórikónazólmeðferð vegna þessara sjaldgæfu sýkinga sem greint er frá hér að ofan þoldu ekki eða svöruðu ekki fyrri sveppameðferð.

Fyrsta fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar Vórikónazól var borið saman við ítrakónazól sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn hjá fullorðnum og unglingum eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi

stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar. Árangur var skilgreindur sem geta til að halda áfram fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu í 100 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (án hlés í >14 daga) og lifun með enga staðfesta eða grunaða sveppasýkingu í 180 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 465 sjúklinga með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna þar sem 45% sjúklinganna voru með brátt kyrningahvítblæði. Af öllum sjúklingunum voru 58% þeirra á mergeyðandi undirbúningsmeðferð. Fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu var hafin strax eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna: 224 fengu vórikónazól og 241 fengu ítrakónazól. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 96 dagar fyrir vórikónazól og 68 dagar fyrir ítrakónazól í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Í töflunni hér á eftir er árangur sýndur sem og aðrir aukaendapunktar:

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum

P-gildi

 

N=224

N=241

og 95% öryggisbilið

 

 

 

 

 

(CI)

 

Árangur á degi 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Árangur á degi 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Lauk a.m.k. 100 dögum í

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

fyrirbyggjandi meðferð með

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfi

 

 

 

 

 

Lifði til dags180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

ífarandi sveppasýkingu meðan

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfið var notað

 

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknarinnar

**Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu og p-gildum sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Gegnumbrotshlutfallið fyrir ífarandi sveppasýkingu til dags 180 og aðalendapunktur rannsóknarinnar, sem er árangur á degi 180, hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði annars vegar og á mergeyðandi undirbúningsmeðferð hins vegar, er sett fram í töflunni hér á eftir, í þessari röð:

Brátt kyrningahvítblæði

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=98)

(N=109)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Mergeyðandi undirbúningsmeðferðir

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=125)

(N=143)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Önnur fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu

Vórikónazól var rannsakað sem önnur fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra rannsókn án samanburðar á fullorðnum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu. Aðalendapunkturinn var hlutfallið fyrir staðfesta og grunaða ífarandi sveppasýkingu sem komu fram fyrsta árið eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 40 sjúklinga sem höfðu fengið ífarandi sveppasýkingu áður, þ.m.t. 31 með ýrumyglu (aspergillosis), 5 með hvítsveppasýki (e. candidiasis) og 4 með aðrar ífarandi sveppasýkingar. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 95,5 dagar í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Staðfestar eða grunaðar ífarandi sveppasýkingar komu fram hjá 7,5% (3/40) sjúklinga á fyrsta árinu eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma, þ.m.t ein candidasýking, ein af völdum scedosporiosis (báðar bakslag vegna fyrri ífarandi sveppasýkinga) og ein okmygla (e. zygomycosis). Lifunarhlutfallið á degi 180 var 80,0% (32/40) og 70,0% (28/40) eftir eitt ár.

Meðferðarlengd

Í klínískum rannsóknum fengu 705 sjúklingar vórikónazólmeðferð í meira en 12 vikur og 164 sjúklingar í meira en 6 mánuði.

Börn

Fimmtíu og þrír sjúklingar á aldrinum 2 til <18 ára voru meðhöndlaðir með vórikónazóli í tveimur framsýnum, opnum, fjölsetra, klínískum rannsóknum án samanburðar. Ein rannsókn tók til

31 sjúklings með hugsanlega, staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu (IA), þar af höfðu 14 sjúklingar staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu og voru teknir með í MITT virknigreiningarnar. Í seinni rannsókninni voru 22 sjúklingar með ífarandi hvítsveppasýkingar (candidiasis), þ.m.t. blóðsýkingu af völdum hvítsveppa (ICC) og hvítsveppasýkingu í vélinda (EC) sem kröfðust annaðhvort frum- eða björgunarmeðferðar, af þeim voru 17 teknir með í MITT virknigreiningarnar. Hjá sjúklingum með IA var heildarsvörunartíðni á heimsvísu 64,3% (9/14) í

viku 6, heildarsvörunartíðni á heimsvísu var 40% (2/5) hjá sjúklingum 2 til <12 ára og 77,8% (7/9) hjá sjúklingum 12 til <18 ára. Hjá sjúklingum með ICC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 85,7% (6/7) og hjá sjúklingum með EC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 70% (7/10). Heildarsvörunartíðni (ICC og EC samanlagt) var 88,9% (8/9) fyrir 2 til <12 ára og 62,5% (5/8) fyrir 12 til <18 ára.

Klínískar rannsóknir, athuganir á QTc-bili

Til að meta áhrif á QTc-bil hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var gerð víxluð slembivalsrannsókn á stökum skammti með samanburði við lyfleysu og voru notaðir þrír skammtar af vórikónazóli og ketakónazól til inntöku. Að meðaltali var hámarkslenging á QTc miðað við upphafsgildi eftir samanburð við lyfleysu 5,1 msek. fyrir 800 mg skammt af vórikónazóli; 4,8 msek. fyrir 1.200 mg skammt og 8,2 msek. fyrir 1.600 mg skammt en 7,0 msek. fyrir 800 mg skammt af ketakónazóli. Hjá engum úr hópi þátttakenda lengdist QTc um meira en 60 msek. miðað við upphafsgildi. Hjá engum mældist bilið lengra en 500 msek., sem er viðmiðunargildi fyrir það sem skiptir máli klínískt.

5.2 Lyfjahvörf

Almenn lýsing

Lyfjahvörf vórikónazóls hafa verið ákvörðuð í heilbrigðum einstaklingum, sérstökum hópum og sjúklingum. Sjúklingar sem eru í aukinni hættu að fá ýrumyglusýkingar (aðallega sjúklingar með illkynja æxli í eitlum eða blóðmyndandi vef) fengu 200 mg eða 300 mg í inntöku tvisvar sinnum á sólarhring í 14 sólarhringa og reyndust lyfjahvörf þeirra sambærileg við lyfjahvörf heilbrigðra einstaklinga hvað varðar hraða og áreiðanleika frásogs, uppsöfnun og hversu ólínuleg þau eru.

Lyfjahvörf vórikónazóls eru ólínuleg vegna mettunar á umbrotum. Útsetning jókst hlutfallslega meira en sem nam skammtaaukningunni. Það er áætlað að aukning á skammti til inntöku úr 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring leiði að meðaltali til 2,5 faldrar aukningar á útsetningu (AUC ). Með 200 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 100 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 3 mg/kg, gefið í bláæð. Með 300 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 150 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 4 mg/kg, gefið í bláæð. Stöðug plasmaþéttni næst á innan við

24 klukkustundum þegar ráðlagðir hleðsluskammtar eru gefnir annaðhvort til inntöku eða í æð. Ef hleðsluskammtur er ekki gefinn valda skammtar gefnir tvisvar sinnum á sólarhring uppsöfnun og stöðug plasmaþéttni næst hjá meirihluta sjúklinga á sjötta degi.

Frásog

Vórikónazól frásogast hratt og nær algerlega eftir inntöku, hámarksþéttni í plasma (Cmax) næst 1-2 klst. eftir töku. Aðgengi vórikónazóls eftir inntöku er áætlað um það bil 96%. Þegar endurteknir skammtar vórikónazóls eru teknir samtímis fituríkri fæðu minnkar Cmax um 34% og AUC um 24%.

Breytingar á sýrustigi maga hafa ekki áhrif á frásog vórikónazóls.

Dreifing

Við stöðuga plasmaþéttni er dreifingarrúmmál vórikónazóls áætlað 4,6 l/kg, sem bendir til mikillar dreifingar til vefja. Próteinbinding í plasma er áætluð 58%.

Sýni úr heila-og mænuvökva 8 sjúklinga sem fengu vórikónazól þegar önnur meðferð brást (compassionate programme) sýndu mælanlegt magn vórikónazóls hjá öllum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 lifrarísóensímunum, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.

Mismunur á lyfjahvörfum vórikónazól á milli einstaklinga er mikill.

Rannsóknir in vivo benda til þess að CYP2C19 sé mikilvægt ensím í umbroti vórikónazóls. Þetta ensím er erfðafræðilega fjölbreytt, t.d. má búast við því að umbrot sé lítið hjá 15-20% Asíubúa (poor metabolisers). Hjá hvítum mönnum og svörtum er algengi lítils umbrots hins vegar 3-5%. Rannsóknir á heilbrigðum einstaklingum, hvítum og japönskum hafa sýnt fram á að hjá einstaklingum þar sem umbrot er lítið er vórikónazól útsetning (AUC ) að meðaltali fjórfalt hærri en hjá arfhreinum einstaklingum þar sem umbrot er mikið (extensive metabolisers). Hjá arfblendnum einstaklingum þar sem umbrot eru mikil er útsetning vórikónazóls að meðaltali tvöfalt meiri en hjá þeim sem eru arfhreinir og með mikil umbrot.

Aðalumbrotsefni vórikónazóls er N-oxíð, sem er um 72% af geislamerktum umbrotsefnum í plasma. Þetta umbrotsefni hefur mjög litla virkni gegn sveppum og á því ekki þátt í heildarverkun vórikónazóls.

Brotthvarf

Vórikónazól er skilið út með umbrotum í lifur og minna en 2% af skammti skilst út óbreytt í þvagi.

Eftir gjöf geislamerkts skammts vórikónazóls fundust um það bil 80% af geislavirkninni í þvagi eftir endurtekna gjöf í æð og um það bil 83% eftir inntöku endurtekinna skammta.

Meirihluti (>94%) af geislamerktum skammti skilst út á fyrstu 96 klukkustundunum eftir gjöf hvort heldur sem er eftir inntöku eða inndælingu í æð.

Lokahelmingunartími vórikónazóls er háður skammti og er u.þ.b. 6 klst. eftir gjöf 200 mg skammts (til inntöku). Vegna þess að lyfjahvörf eru ekki línuleg, skýrir endanlegur helmingunartími hvorki uppsöfnun né brotthvarf vórikónazóls.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum sjúklinga

Kyn

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að hjá heilbrigðum ungum konum var Cmax 83% hærra og AUCτ 113% hærra en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Sama rannsókn sýndi engan marktækan mun á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri körlum og heilbrigðum eldri konum (> 65 ára).

Í klínískum rannsóknum var skömmtum ekki breytt eftir kyni. Öryggi og plasmaþéttni er sú sama hjá konum og körlum og því ekki talin ástæða til að breyta skömmtum eftir kyni.

Aldraðir

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að Cmax er 61% hærra og AUCτ er 86% hærra hjá heilbrigðum eldri körlum (65 ára og eldri) en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Enginn marktækur munur var hins vegar á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri konum (> 65 ára) og hjá ungum heilbrigðum konum (18-45 ára).

Í meðferðarrannsóknum var skömmtum ekki breytt með tilliti til aldurs. Fylgni milli plasmaþéttni og aldurs kom fram. Öryggi vórikónazóls var hliðstætt hjá eldri og yngri sjúklingum og því ekki talin þörf á að breyta skömmtum fyrir þá eldri (sjá kafla 4.2).

Börn

Ráðlagðir skammtar handa börnum og unglingum eru byggðir á greiningu á niðurstöðum úr rannsóknum á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára og

26 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 12 til <17 ára. Í 3 rannsóknum á lyfjahvörfum hjá börnum var lagt mat á endurtekna 3, 4, 6, 7 og 8 mg/kg skammta í bláæð tvisvar sinnum á sólarhring og endurtekna 4 mg/kg, 6 mg/kg og 200 mg skammta til inntöku (mixtúrukyrni). Í einni rannsókn á lyfjahvörfum hjá unglingum var lagt mat á 6 mg/kg hleðsluskammta í bláæð tvisvar á sólarhring á 1. degi sem fylgt var eftir með 4 mg/kg skammti í bláæð tvisvar á sólarhring og 300 mg töflum til inntöku tvisvar á sólarhring. Meiri einstaklingsbreytileiki sást hjá börnum en hjá fullorðnum.

Samanburður á upplýsingum um lyfjahvörf hjá börnum og fullorðnum benti til þess að ætluð heildarútsetning (AUC ) hjá börnum eftir gjöf 9 mg/kg hleðsluskammts í bláæð væri sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 6 mg/kg hleðsluskammt í bláæð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 4 og 8 mg/kg viðhaldsskammt í bláæð tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 3 og 4 mg/kg skammt í bláæð tvisvar á sólarhring, í þeirri röð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 9 mg/kg (að hámarki 350 mg) viðhaldsskammt til inntöku tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 200 mg skammt til inntöku tvisvar á sólarhring.

8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Stærri viðhaldsskammtar í bláæð hjá börnum en fullorðnum endurspegla meiri úthreinsunargetu hjá börnum vegna hærra hlutfalls lifrarmassa af líkamsþyngd. Hins vegar getur aðgengi eftir inntöku verið takmarkað hjá börnum með vanfrásog og mjög litla líkamsþyngd miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með gjöf vórikónazóls innrennslislyfs.

Hjá meirihluta unglinga var útsetning vórikónazóls sambærileg við það sem sást hjá fullorðnum við sömu skammtastærðir. Hjá sumum yngri og léttari unglingum sást hins vegar minni útsetning vórikónazóls en hjá fullorðnum. Líklegt er að umbrot vórikónazóls hjá þessum einstaklingum séu

líkari því sem sjást hjá börnum en hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreininga á lyfjahvörfum ættu 12 til 14 ára unglingar sem vega minna en 50 kg að fá sömu skammta og börn (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með meðalskerta/alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi >2,5 mg/dl), safnast hjálparefni lyfjaformsins, SBECD, upp (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Eftir inntöku eins skammts (200 mg) reyndist AUC 233% hærra hjá einstaklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Skert lifrarstarfsemi hafði ekki áhrif á próteinbindingu vórikónazóls.

Í rannsókn þar sem endurteknir skammtar til inntöku voru gefnir, var AUCτ svipað hjá einstaklingum með í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh B) sem fengu 100 mg viðhaldsskammt tvisvar sinnum á sólarhring og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um lyfjahvörf vórikónazóls hjá sjúklingum með alvarlega skorpulifur (Child-Pugh C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eituráhrifum vórikónazóls við endurtekna skammta sýndu að lifrin er marklíffæri. Eituráhrif á lifur urðu við svipaða plasmaþéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta, það sama á við um notkun annarra sveppalyfja. Smávægileg breyting í nýrnahettum kom fram hjá rottum, músum og hundum þegar vórikónazól var notað. Hefðbundnar rannsóknir varðandi öryggi, eituráhrif á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif, sýndi ekki fram á sérstaka hættu hjá mönnum.

Í æxlunarrannsóknum kom í ljós að vórikónazól veldur vansköpun hjá rottum og eituráhrifum á fósturvísi hjá kanínum við svipaða þéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta. Í fyrir- og eftirburðarrannsókn sem var gerð á rottum þar sem útsetning var lægri en hjá mönnum við venjulega skammta, varð meðgangan og fæðing lengri og gotið varð erfitt hjá þeim en það leiddi til dauða móður og aukningar á burðarmálsdauða. Þessi áhrif á fæðingu fara hugsanlega eftir tegundasértækum verkunarhætti, sem felur í sér lækkun á östradíóli og eru í samræmi við það sem sést hefur eftir gjöf annarra azól sveppalyfja. Gjöf vórikónazóls olli engri skerðingu á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum við útsetningu svipaða þeirri sem næst með lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

Forklínískar upplýsingar um hjálparefni innrennslisstofnsins, SBECD, byggðar á rannsóknum á eituráhrifum við endurtekna skammta sýna að aðaláhrif þess eru á frymisbólumyndun í þvagrás og örvun gleypifruma (macrophage) í lifur og lungum. GPM-próf (guinea pig maximisation test) var jákvætt og því ætti að hafa hugsanleg ofnæmisvaldandi áhrif innrennslislyfsins í huga við ávísun þess. Staðlaðar rannsóknir varðandi eituráhrif SBECD á erfðaefni og æxlun sýndu ekki fram á sérstaka hættu hjá mönnum. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum SBECD hafa ekki verið gerðar. Sýnt hefur verið fram á að óhreinindi sem eru til staðar í SBECD sé alkýlerandi stökkbreytandi efni sem valdi krabbameini í nagdýrum. Líta verður á þessi óhreinindi sem mögulegan krabbameinsvaldandi þátt hjá mönnum. Þess vegna á meðferð með innrennslislyfinu ekki að vara lengur en í 6 mánuði.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innrennslisstofn, lausn:

Súlfóbútýleterbetacýklódextrín natríum (SBECD).

Leysir fyrir innrennslislyf, lausn:

Natríumklóríð 0,9% í vatni fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má gefa VFEND innrennslislyf með sömu slöngu eða holnál samtímis öðrum lyfjum sem eru gefin sem innrennsli. Skoða skal pokann til að tryggja að innrennslinu sé lokið. Þegar innrennslisgjöf VFEND er lokið, má nota slönguna til innrennslis annarra lyfja sem eru gefin sem innrennsli.

Blóðhlutar og skammtíma innrennsli af elektrólýtaþykkni:

Truflanir á saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun skal leiðrétta áður en meðferð með vórikónazóli hefst (sjá kafla 4.2 og kafla 4.4). Ekki má gefa VFEND samtímis blóðhlutum eða skammtíma innrennsli af elektrólýtaþykkni, jafnvel þó svo að innrennsli sé um tvær aðskildar slöngur.

Næring í æð:

Ekki þarf að stöðva næringu í æð (Total parenteral nutrition (TPN)), þegar VFEND er ávísað, en næringuna þarf að gefa sem innrennsli um aðskilda slöngu. Ef innrennsli er um fjölrása æðalegg þarf að gefa næringu í æð um aðra rás en þá sem VFEND er gefið um.

Ekki má þynna VFEND með 4,2% natríumbíkarbónat innrennslislyfi. Samrýmanleiki við aðra styrkleika er óþekktur.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn og VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn:

3 ár.

Til að koma í veg fyrir örverumengun á að nota lyfið strax eftir blöndun. Ef lausnin er ekki notuð strax er geymslutíminn og geymsluskilyrði á ábyrgð notanda og geymslutíminn á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C til 8°C (í kæli) nema ef blöndun hefur farið fram með smitgát við stýrðar og gildaðar aðstæður.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir blöndun í 24 klst. við 2°C til 8°C.

Leysir fyrir innrennslislyf, lausn:

VFEND leysir fyrir innrennslislyf, lausn er sæfður, einnota innrennslispoki úr pólýprópýlen. Því þarf, til að koma í veg fyrir örverumengun, að nota lyfið strax eftir að leysirinn hefur verið

fjarlægður úr pokanum til að blanda VFEND innrennslisstofninn, lausnina og settur aftur inn í pokann. Ef lausnin er ekki notuð strax er geymslutíminn og geymsluskilyrði á ábyrgð notanda og geymslutíminn á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C til 8°C nema ef blöndun hefur farið fram með smitgát við stýrðar og gildaðar aðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn:

30 ml glært glerhettuglas úr gleri af tegund I, með gúmmítappa og álhettu með plastinnsigli.

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn:

VFEND innrennslisstofn og leysir, lausn er fáanlegt í kassa sem inniheldur:

1 einnota 30 ml glært glerhettuglas úr gleri af tegund I, með gúmmítappa og álhettu með plastinnsigli með VFEND 200 mg innrennslisstofni.

1 sæfðan, einnota, þynnupakkaðan pólýprópýlen poka sem inniheldur VFEND leysi fyrir innrennslislyf, lausn í einu hólfi (50 ml).

1 sæft, einnota millistykki fyrir hettuglas.

1 sæfða, einnota sprautu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn:

Duftið er leyst upp með annaðhvort 19 ml af vatni fyrir stungulyf, eða 19 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríði innrennslislyfi, lausn, þannig fást 20 ml af tæru þykkni sem inniheldur 10 mg/ml af vórikónazóli, sem draga má úr glasinu. Fargið VFEND hettuglasinu ef lofttæmi togar ekki leysinn inn í glasið. Ráðlagt er að nota staðlaða 20 ml sprautu (ekki sjálfvirka) til að vera viss um að nákvæmt magn (19,0 ml) af vatni fyrir stungulyf eða 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislyf, lausn sé dregið upp. Lyfið í hettuglasinu er einnota og ónotaðri lausn á að fleygja. Aðeins á að nota tæra lausn, sem er laus við agnir.

Fyrir gjöf er það magn af lausninni sem nota á bætt út í innrennslislyf sem mælt er með (sjá eftirfarandi töflu) þannig að lokastyrkur vórikónazól lausnarinnar verði 0,5-5 mg/ml.

Uppleysta lausn má þynna með:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf Natríumlaktat innrennslislyf

5% glúkósa og Ringerlaktat innrennslislyf

5% glúkósa og 0,45% natríumklórið innrennslislyf

5% glúkósa innrennslislyf

5% glúkósa í 20 mEq. kalíumklóríð innrennslislyf

0,45% natríumklóríð innrennslislyf

5% glúkósa og 0,9% natríumklórið innrennslislyf.

Samrýmanleiki vórikónazól við önnur innrennslislyf en talin eru upp hér að ofan eða í kafla 6.2 er óþekktur.

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn:

Nota aðeins þá hluti sem fylgja með í kassanum með VFEND 200 mg innrennslisstofni og leysi, lausn við undirbúning innrennslisins.

Leiðbeiningar um blöndun og notkun:

Lyfið er eingöngu einnota og farga skal allri ónotaðri lausn.

Til að undirbúa VFEND hettuglasið fyrir blöndun skal fjarlægja plasthettuna af hettuglasinu og strjúka af tappanum með sótthreinsandi klút. Leggið millistykkið fyrir hettuglasið ofan á hettuglasið og þrýstið því þétt niður þar til hettuglassið smellur á sinn stað. Broddurinn á millistykkinu þrýstist í gegnum innsigli hettuglassins.

Takið pokann með VFEND leysi fyrir innrennslislyf, lausn úr þynnupakkningunni (ekki nota skæri eða önnur beitt áhöld). Opnið bláa tengið á innrennslispokanum með því að brjóta það.

VFEND innrennslisstofninn er leystur upp með því að nota sérstaklega merkta sprautu sem fylgir með til að draga upp 19 ml af VFEND leysi fyrir innrennslislyf, lausn (natríumklóríð 0,9%) úr bláa tenginu á innrennslispokanum.

VFEND leysi fyrir innrennslislyf, lausn er síðan bætt í hettuglasið með því að skrúfa sprautuna af pokanum, tengja hana við millistykkið og tæma innihaldið úr sprautunni ofan í hettuglasið.

Þetta gefur útdraganlega rúmmálið 20 ml af tæru þykkni sem inniheldur 10 mg/ml af vórikónazóli. Samtengdu sprautunni og hettuglasinu er síðan snúið varlega til að tryggja að

VFEND innrennslisstofninn sé fullkomlega uppleystur og að engar sýnilegar agnir séu til staðar (ekki hrista).

Til þynningar skal hvolfa samtengda hettuglasinu, millistykkinu fyrir hettuglasið og sprautunni varlega og draga það rúmmál sem þarf af blönduðu þykkni upp í sprautuna (sjá töfluna hér að neðan). Aðeins má nota tærar lausnir án agna. Má ekki gefa sjúklingum til hleðsludælingar (bolus).

Þegar sprautan hefur aftur verið tengd við bláa tengið á innrennslispokanum er innihaldið tæmt úr sprautunni í innrennslispokann til að gefa endanlega vórikónazóllausn sem inniheldur 0,5- 5 mg/ml.

Sprautuna má síðan fjarlægja og innihaldi innrennslispokans er blandað varlega með því að hvolfa pokanum nokkrum sinnum. Skoða skal pokann vandlega til að tryggja að engar sýnilegar agnir séu til staðar. Sprautunni, hettuglasinu og millistykkinu má síðan farga.

Ef það rúmmál sem þarf af VFEND þykkni samkvæmt töflunni hér að neðan krefst þess að notuð séu mörg hettuglös til að ná viðeigandi skammti fyrir tiltekna líkamsþyngd, skal nota mörg innrennslissett. Fylgja skal leiðbeiningunum varðandi blöndun, þynningu og gjöf fyrir hvert sett. Hvert sett er eingöngu einnota.

Ef nota þarf fleiri en eitt hettuglas, skal gefa hvert hettuglas með nýjum poka af sæfðu natríumklóríði.

Fyrir gjöf skal opna tengið sem er opnað með snúningi og er neðst á innrennslispokanum, innrennslisslangan er síðan tengd við það og hún fyllt (primed). Innihald innrennslispokans er nú tilbúið til innrennslis í sjúklinginn.

Skoða skal innrennslispokann til að tryggja að allt innihald pokans hafi verið gefið, sérstaklega ef sama innrennslisslangan er notuð til innrennslis annarra lyfja. Ekki má setja önnur aukefni í innrennslispokann.

Rúmmál sem þarf af VFEND þykkni 10 mg/ml

Líkamsþyngd

 

Rúmmál sem þarf af VFEND þykkni (10 mg/ml):

 

3 mg/kg

 

4 mg/kg

6 mg/kg

8 mg/kg

 

9 mg/kg

(kg)

skammtur

 

skammtur

skammtur

skammtur

 

skammtur

 

(fjöldi

 

(fjöldi

(fjöldi

(fjöldi

 

(fjöldi

 

hettuglasa)

 

hettuglasa

hettuglasa)

hettuglasa)

 

hettuglasa)

-

 

4,0 ml (1)

 

8,0 ml (1)

 

9,0 ml (1)

-

 

6,0 ml (1)

 

12,0 ml (1)

 

13,5 ml (1)

-

 

8,0 ml (1)

 

16,0 ml (1)

 

18,0 ml (1)

-

 

10,0 ml(1)

 

20,0 ml (1)

 

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

 

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

 

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

 

14,0ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

 

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

 

16,0ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

 

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

 

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

 

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

 

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

 

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

 

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

 

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

 

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

 

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

 

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

 

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

 

 

22,5 ml (2)

 

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

 

 

24,0 ml (2)

 

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

 

 

25,5 ml (2)

 

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

 

 

27,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

 

 

28,5 ml (2)

 

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

 

 

30,0 ml (2)

 

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

 

 

Nánari upplýsingar fyrir heilbrigðisstarfsfólk er að finna í lok fylgiseðilsins.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

VFEND 200 mg innrennslisstofn, lausn

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn

EU/1/02/212/027

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. mars 2002.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. febrúar 2012.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

VFEND 40 mg/ml mixtúruduft, dreifa

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af dreifunni inniheldur 40 mg af vórikónazóli eftir blöndun með vatni. Hver flaska inniheldur 3 g af vórikónazóli.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af dreifunni inniheldur 0,54 g af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúruduft, dreifa.

Hvítt til beinhvítt mixtúruduft

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

VFEND er breiðvirkt tríazól sveppalyf og eru ábendingar þess handa fullorðnum og börnum 2 ára og eldri eftirfarandi:

Meðferð á ífarandi aspergillosis.

Meðferð á candidasýkingum í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð.

Meðferð á alvarlegum ífarandi candidasýkingum (þar á meðal C. krusei) sem eru flúkónazólónæmar.

Meðferð á alvarlegum sveppasýkingum af völdum Scedosporium spp. og Fusarium spp.

VFEND ætti fyrst og fremst að nota hjá sjúklingum með versnandi og hugsanlega banvæna sýkingu.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem fengið hafa ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fylgjast á með hvort truflun verði á saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferðin með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.4).

VFEND er einnig fáanlegt sem 50 mg filmuhúðaðar töflur, 200 mg filmuhúðaðar töflur, 200 mg innrennslisstofn, lausn og 200 mg innrennslisstofn og leysir, lausn.

Meðferð

Fullorðnir

Hefja á meðferð með gjöf ákveðinna hleðsluskammta, annaðhvort með gjöf VFEND í bláæð eða til inntöku, til að ná á fyrsta degi sem næst stöðugri plasmaþéttni. Á grundvelli þess hversu mikið

aðgengið er eftir inntöku (96%; sjá kafla 5.2) má skipta á gjöf í bláæð og gjöf til inntöku eftir klínísku ástandi.

Ítarlegar upplýsingar um ráðlagðar skammtastærðir eru í eftirfarandi töflu:

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

 

Sjúklingar 40 kg eða

Sjúklingar léttari en

 

 

þyngri*

40 kg*

Hleðsluskammtur

6 mg/kg á 12 klst. fresti

400 mg (10 ml) á

200 mg (5 ml) á

(fyrstu 24 klst.)

 

12 klst. fresti

12 klst. fresti

Viðhaldsskammtur

4 mg/kg tvisvar sinnum á

200 mg (5 ml) tvisvar

100 mg (2,5 ml)

(eftir fyrstu 24

sólarhring

sinnum á sólarhring

tvisvar sinnum á

klst.)

 

 

sólarhring

* Á einnig við um sjúklinga 15 ára og eldri

Lengd meðferðar

Meðferðin skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er, háð klínísku ástandi sjúklings og svörun við sveppalyfinu. Langtímaútsetning fyrir vórikónazóli, lengri en 180 dagar (6 mánuðir), krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Skammtaaðlögun (fullorðnir)

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka viðhaldsskammt í 300 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring. Fyrir sjúklinga léttari en 40 kg má auka skammt til inntöku í 150 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Ef sjúklingur þolir ekki meðferð með stærri skammti skal minnka skammt til inntöku í 50 mg þrepum að viðhaldsskammti 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring (eða 100 mg tvisvar sinnum á sólarhring fyrir sjúklinga léttari en 40 kg).

Ef um er að ræða fyrirbyggjandi notkun sjá upplýsingar neðar.

Börn (2 til <12 ára) og yngri unglingar með lága líkamsþyngd (12 til 14 ára og <50 kg)

Vórikónazól skammtar eiga að vera þeir sömu og fyrir börn þar sem umbrot hjá þessum yngri unglingum getur verið líkara og hjá börnum en fullorðnum.

Mælt er með eftirfarandi skömmtum:

 

 

 

Gjöf í bláæð

Til inntöku

 

Hleðsluskammtur

9 mg/kg á 12 klst. fresti

Ekki ráðlagt

 

(fyrstu 24 klst.)

 

 

 

Viðhaldsskammtur

8 mg/kg tvisvar sinnum á

9 mg/kg tvisvar sinnum á

 

(eftir fyrstu 24 klst.)

sólarhring

sólarhring (hámarksskammtur er

 

 

 

 

350 mg tvisvar sinnum á

 

 

 

 

sólarhring)

 

Athugið:

Byggt á þýðisgreiningu

á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum börnum á aldrinum 2 til

 

 

<12 ára og 26 ónæmisbældum unglingum á aldrinum 12 til <17 ára.

Ráðlagt er að hefja meðferð með því að gefa lyfið í bláæð og ekki ætti að íhuga að gefa lyfið til inntöku fyrr en marktækur klínískur bati hefur sést. Athugið að 8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Þessar ráðlögðu skammtaleiðbeiningar til inntöku hjá börnum byggja á rannsóknum þar sem vórikónazól var gefið sem mixtúra. Líffræðilegt jafngildi milli mixtúru og taflna hefur ekki verið rannsakað hjá börnum. Ef haft er í huga að gert er ráð fyrir styttri tíma í maga og þörmum hjá börnum, getur frásog taflnanna verið frábrugðið hjá börnum og fullorðnum. Því er mælt með notkun mixtúrunnar hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára.

Aðrir unglingar (12 til 14 ára og ≥50 kg; 15 til 17 ára óháð líkamsþyngd)

Skammtar af vórikónazóli eiga að vera eins og fyrir fullorðna.

Skammtaaðlögun (börn [2 til <12 ára] og yngri unglingar með litla líkamsþyngd [12 til 14 ára <50 kg])

Ef svörun sjúklings við meðferð er ófullnægjandi má auka skammtinn í 1 mg/kg þrepum (eða í 50 mg þrepum, ef meðferð var hafin með 350 mg hámarksskammti til inntöku). Ef sjúklingur þolir ekki meðferðina á að minnka skammtinn í 1 mg/kg þrepum (eða í 50 mg þrepum, ef meðferð var hafin með 350 mg hámarksskammti til inntöku).

Notkun hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi hefur ekki verið rannsökuð (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og börnum

Hefja skal fyrirbyggjandi meðferð á deginum sem ígræðslan er framkvæmd og gefa má lyfið í allt að 100 daga. Fyrirbyggjandi meðferð skal vara í eins stuttan tíma og mögulegt er með hliðsjón af hættunni á því að ífarandi sveppasýking komi fram eins og skilgreint er með daufkyrningafæð eða ónæmisbælingu. Aðeins má halda meðferð áfram í allt að 180 daga eftir ígræðslu ef um er að ræða framhald á ónæmisbælingu eða hýsilssótt (e. graft versus host disease) (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Ráðlögð skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð er sú sama og fyrir meðferð í viðkomandi aldurshópum. Sjá meðferðartöflurnar hér að framan.

Lengd fyrirbyggjandi meðferðar

Öryggi og verkun vórikónazóls við notkun lengur en í 180 daga hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum á fullnægjandi hátt.

Notkun vórikónazóls í fyrirbyggjandi meðferð sem varir lengur en 180 daga (6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið með nákvæmum hætti (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Eftirfarandi leiðbeiningar eiga bæði við um meðferð og fyrirbyggjandi meðferð

Skammtaaðlögun

Ekki er mælt með skammtaaðlögun við fyrirbyggjandi meðferð þegar verkun er ekki fullnægjandi eða meðferðartengdar aukaverkanir hafa komið fram. Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferðina er að ræða skal íhuga að hætta notkun vórikónazóls og nota önnur sveppalyf (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skammtaaðlaganir þegar lyfið er gefið samhliða öðrum lyfjum

Gefa má fenýtóín samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn úr 200 mg í 400 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring (100 mg í 200 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum léttari en 40 kg), sjá kafla 4.4 og 4.5.

Ef hægt er skal forðast notkun vórikónazóls samhliða rífabútíni. Hins vegar má auka viðhaldsskammtinn af vórikónazóli úr 200 mg í 350 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring (100 mg í 200 mg til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring hjá sjúklingum léttari en 40 kg) ef þessi lyfjasamsetning er algerlega nauðsynleg, sjá kafla 4.4 og 4.5.

Gefa má efavírenz samhliða vórikónazóli ef viðhaldsskammtur vórikónazóls er aukinn í 400 mg á 12 klukkustunda fresti og skammtur efavírenz er minnkaður um 50%, þ.e. í 300 mg einu sinni á sólarhring. Þegar meðferð með vórikónazóli er hætt skal aftur gefa upphaflegan skammt af efavírenzi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Aldraðir

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum handa öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf vórikónazóls sem tekið er inn breytast ekki við skerta nýrnastarfsemi. Þar af leiðandi er ekki þörf á að breyta skömmtum handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Blóðskilun í 4 klst. fjarlægir ekki vórikónazól nægilega mikið úr blóði til að það réttlæti skammtabreytingu.

Skert lifrarstarfsemi

Mælt er með hefðbundnum hleðsluskömmtum vórikónazóls hjá sjúklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en að viðhaldsskammtur sé helmingaður (sjá kafla 5.2).

Vóríkónazól hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega langvinna skorpulifur (Child-Pugh C).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi VFEND hjá sjúklingum með óeðlilegar niðurstöður úr lifrarprófum (aspartattransamínasi [AST], alaníntransamínasi [ALT], alkalískur fosfatasi [ALP] eða heildarbilírúbín >5 sinnum efri viðmiðunarmörk).

Vóríkónazól hefur verið tengt hækkun á lifrarensímum og vísbendingum um lifrarskemmdir, t.d. gulu og ætti aðeins að nota hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta. Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi m.t.t. eiturverkana (sjá kafla 4.8).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun VFEND hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 4.8 og 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

VFEND mixtúru, dreifu á að taka að minnsta kosti einni klukkustund fyrir máltíð, eða tveimur klukkustundum eftir máltíð.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Má ekki nota samtímis CYP3A4 hvarfefnunum terfenadíni, astemízóli, cisapríði, pímósíði eða kínidíni því aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til lengingar á QTc bili og mjög sjaldgæfra tilvika af torsades de pointes (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis rifampicíni, karbamazepíni eða fenóbarbitali því gera má ráð fyrir marktækri lækkun á plasmaþéttni vórikónazóls þegar þessi lyf eru gefin samtímis (sjá kafla 4.5).

Venjulega skammta af vórikónasóli má ekki nota samtímis efavírenz í skömmtum sem nema 400 mg eða meira einu sinni á sólarhring, vegna þess að í þessum skömmtum lækkar efavírenz marktækt þéttni vórikónazóls í plasma hjá heilbrigðum einstaklingum. Vórikónasól eykur einnig þéttni efavírenz í plasma marktækt (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis stórum skammti af rítónavíri (400 mg eða meira tvisvar á sólarhring) þar sem rítónavír lækkar þéttni vórikónazóls marktækt í plasma í þessum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.5, fyrir minni skammta sjá kafla 4.4).

Má ekki nota samtímis korndrjólaalkalóíðum (ergótamín, díhýdróergótamín) sem eru CYP3A4 hvarfefni þar sem aukin plasmaþéttni þessara lyfja getur leitt til korndrjólaeitrunar (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis sirólímus þar sem líklegt er að plasmaþéttni sirólímus aukist marktækt (sjá kafla 4.5).

Má ekki nota samtímis jónsmessurunna (jóhannesarjurt, St. John´s Wort) (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Gæta skal varúðar við notkun VFEND hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum azólum (sjá einnig kafla 4.8).

Hjarta og æðar

Vórikónazól hefur verið tengt við lengingu á QTc-bili. Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum af torsades de pointes hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól og höfðu áhættuþætti svo sem sögu um krabbameinslyfjameðferð með eituráhrif á hjarta, hjartavöðvakvilla, lækkað blóðkalíum og samtímis meðferð með lyfjum sem gætu hafa aukið áhrifin. Gæta þarf varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum með auknar líkur á hjartsláttartruflunum s.s vegna:

 

Ættgengrar eða áunninnar lengingar á QTc-bili.

 

Hjartavöðvakvilla, sérstaklega ef hjartabilun er til staðar.

 

Gúlshægsláttar.

 

Viðvarandi einkenna óreglulegs hjartsláttar.

 

Samtímis notkunar lyfja sem vitað er að lengja QTc-bil. Fylgjast skal með hvort truflun verði á

 

saltajafnvægi svo sem blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun og blóðkalsíumlækkun og

 

leiðrétta ef nauðsyn krefur áður en meðferð með vórikónazóli hefst og meðan á meðferðinni

 

stendur (sjá kafla 4.2). Áhrif vórikónazólmeðferðar á QTc-bil voru athuguð í rannsókn þar sem

 

heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu í einum skammti allt að fjórfaldan sólarhringsskammt. Enginn

 

þátttakenda fékk bil lengra en 500 msek. sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur (sjá

 

kafla 5.1).

Lifrareitrun

Í klínískum rannsóknum á vórikónazóli hafa komið fram tilvik alvarlegra aukaverkana frá lifur (m.a. lifrarbólga, gallstífla og svæsin lifrarbilun, stundum banvæn). Þessar aukaverkanir komu einkum fram hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma (aðallega illkynja blóðsjúkdóma). Tímabundnar aukaverkanir frá lifur m.a. lifrarbólga og gula hafa komið í ljós hjá sjúklingum með enga aðra þekkta áhættuþætti. Lifrarbilun hefur yfirleitt gengið til baka þegar meðferð hefur verið hætt (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Fylgjast þarf nákvæmlega með sjúklingum sem fá VFEND m.t.t. til eiturverkana á lifur. Klínísk meðferð ætti að fela í sér mælingar á lifrarstarfsemi (einkum á AST og ALT) við upphaf meðferðar með VFEND og a.m.k. vikulega fyrsta mánuð meðferðarinnar. Meðferð skal taka sem stystan mögulegan tíma en sé henni haldið áfram, samkvæmt mati á ávinningi og áhættu (sjá kafla 4.2), má draga úr tíðni eftirlitsins og því sinnt mánaðarlega að því gefnu að engar breytingar verði á lifrarprófum.

Ef prófanir á lifrarstarfsemi sýna umtalsverða hækkun skal hætta meðferð með VFEND nema læknisfræðilegt mat á ávinningi og áhættu af meðferðinni réttlæti áframhaldandi notkun lyfsins.

Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum.

Alvarlegar aukaverkanir í húð

Ljóseiturhrif (phototoxicity)

VFEND hefur einnig verið tengt ljóseiturhrifum, þ.m.t. aukaverkunum eins og freknum (ephelides), linsufreknum (lentigo), geislunarhyrningu (actinic keratosis) og sýndarporfýríu (pseudoporphyria). Öllum sjúklingum, þ.m.t. börnum, er ráðlagt að forðast útsetningu fyrir

beinu sólarljósi meðan á VFEND meðferð stendur og gera ráðstafanir svo sem að klæðast hlífðarfatnaði og sólarvörn með háum varnarstuðli (SPF).

Flöguþekjukrabbamein í húð

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt hjá sjúklingum og einhverjir þeirra höfðu greint frá ljóseiturhrifum sem komu fram áður. Ef ljóseiturhrif koma fram, skal leita þverfaglegrar ráðgjafar, hætta notkun Vfend og íhuga notkun annarra sveppalyfa sem og vísa sjúklingi til sérfræðings í húðlækningum. Ef meðferð með VFEND er haldið skal leggja mat á ástand húðar reglulega og með kerfisbundnum hætti í því skyni að greina og meðhöndla skemmdir á forstigi tímanlega. Hætta skal notkun VFEND ef vart verður við húðskemmdir á forstigi eða flöguþekjukrabbamein (sjá hér á eftir kaflann Langtímameðferð).

Húðflögnun

Viðbrögð eins og Stevens-Johnson heilkenni hafa komið fram við VFEND meðferð. Ef sjúklingur fær útbrot þarf að fylgjast nákvæmlega með honum og hætta skal notkun VFEND ef ástandið versnar.

Langtímameðferð

Langtímaútsetning (meðferð eða fyrirbyggjandi meðferð) sem varir lengur en 180 daga

(6 mánuði) krefst þess að sambandið milli ávinnings og áhættu sé metið af nákvæmni og því eiga læknar að íhuga hvort takmarka þurfi útsetningu fyrir VFEND (sjá kafla 4.2 og 5.1).

Flöguþekjukrabbamein í húð hefur verið tilkynnt í tengslum við langtímameðferð með Vfend.

Beinhimnubólga (ekki smitandi) með hækkuðum gildum flúors og alkalísks fosfatasa hefur verið tilkynnt hjá líffæraþegum. Ef sjúklingur fær beinverki og myndgreiningarniðurstöður samrýmast beinhimnubólgu á að íhuga eftir þverfaglega ráðgjöf að hætta notkun VFEND.

Aukaverkanir á sjón

Greint hefur verið frá langvinnum aukaverkunum á sjón, þar á meðal þokusýn, sjóntaugarþrota og doppubjúg (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir frá nýrum:

Bráð nýrnabilun hefur komið í ljós hjá mjög veikum sjúklingum meðan á meðferð með VFEND stendur. Líkur eru á að sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með vórikónazóli fái samtímis meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkanir á nýru og hafi á sama tíma vandamál sem geta valdið minnkaðri nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.8).

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Fylgjast á með nýrnastarfsemi með tilliti til framvindu óeðlilegrar nýrnastarfsemi. Það ætti að fela í sér mat á rannsóknarniðurstöðum, einkum þéttni kreatíníns í sermi.

Eftirlit með starfsemi briskirtils

Meðan á VFEND meðferð stendur skal fylgjast náið með sjúklingum, einkum börnum, sem eru með áhættuþætti fyrir bráðri brisbólgu (t.d. nýafstaðin krabbameinslyfjameðferð, blóðmyndandi stofnfrumuígræðsla (hematopoietic stem cell transplantation [HSCT]). Í þessu klíníska ástandi skal íhuga eftirlit með amýlasa eða lípasa í sermi.

Börn

Öryggi og verkun hjá börnum yngri en tveggja ára hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 4.8 og 5.1). Vórikónazól er ætlað börnum tveggja ára og eldri. Tíðari hækkun á lifrarensímum kom fram hjá börnum (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með lifrarstarfsemi hjá bæði börnum og fullorðnum. Aðgengi eftir inntöku getur verið takmarkað hjá börnum á aldrinum 2 til <12 ára vegna vanfrásogs og lítils líkamsþunga miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með notkun vórikónazóls innrennslislyfs.

Alvarlegar aukaverkanir í húð (þ.m.t. flöguþekjukrabbamein í húð)

Tíðni ljóseiturhrifa er hærri hjá börnum. Þar sem greint hefur verið frá þróun í átt að flöguþekjukrabbameini er ástæða til að beita ströngum varnarráðstöfunum gegn ljóseiturhrifum hjá þessum sjúklingahópi. Hjá börnum sem fá öldrunaráverka af völdum ljóss (e. photoaging injuries), eins og linsufreknur eða freknur, er mælt með því að forðast sól ásamt því að fylgjast með húðinni, jafnvel eftir að meðferð er hætt.

Fyrirbyggjandi meðferð

Ef um aukaverkanir í tengslum við meðferð er að ræða (eiturverkun á lifur, alvarleg húðviðbrögð, þ.m.t. ljóseiturhrif og flöguþekjukrabbamein, alvarlegar eða langvarandi sjóntruflanir og beinhimnubólgu) verður að íhuga að hætta notkun vórikónazóls og íhuga notkun annarra sveppalyfja.

Fenýtóín (CYP2C9 hvarfefni og kröftugur CYP450 virkir)

Hafa þarf nákvæmt eftirlit með fenýtóíngildum þegar fenýtóín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og fenýtóin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Efavírenz (CYP450 virkir, CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Þegar vórikónazól og efavírenz eru gefin samtímis skal auka skammt vórikónazóls í 400 mg á 12 klst. fresti og minnka skammtinn af efavírenzi í 300 mg á 24 klst. fresti (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Rífabútín (öflugur CYP450 virkir)

Ráðlagt er að gera blóðkornatalningu og fylgjast með aukaverkunum rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólga (uveitis)) þegar rífabútín er gefið samtímis vórikónazóli. Ekki á að gefa vórikónazól og rífabútin samtímis nema hugsanlegur ávinningur sé umfram áhættuna (sjá kafla 4.5).

Rítónavír (öflugur CYP450 virkir; CYP3A4 hemill og hvarfefni)

Aðeins skal nota vórikónazól samtímis rítónavíri í litlum skömmtum (100 mg tvisvar á sólarhring) ef mat á ávinningi/áhættu fyrir sjúklinginn réttlætir notkun vóríkónazóls (sjá kafla 4.3 og kafla 4.5).

Everólimus (CYP3A4 hvarfefni, P-gp hvarfefni)

Ekki er mælt með samtímis gjöf vórikónazóls og everólimus þar sem talið er að vórikónazól hækki marktækt þéttni everólimus. Núverandi upplýsingar eru of ófullnægjandi til að hægt sé að ráðleggja ákveðna skammta við þessar aðstæður (sjá kafla 4.5).

Metadón (CYP3A4 hvarfefni)

Mælt er með reglulegu, tíðu eftirliti með auka- og eiturverkunum tengdum metadóni, þar með talið lengingu á QTc bili, þegar metadón er gefið samtímis vórikónazóli þar sem metadón gildi hækka, við samtímis notkun vórikónazóls. Hugsanlega getur þurft að minnka skammta metadóns (sjá kafla 4.5).

Stuttverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni)

Íhuga skal minnkun skammta alfentaníls og fentanýls og skammta annarra stuttverkandi ópíóíða sem eru svipaðir alfentaníli að byggingu og umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. súfentaníl) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli (sjá kafla 4.5). Þörf getur verið á reglulegu eftirliti með aukaverkunum tengdum ópíóíðum (þ.m.t. lengra eftirlit með öndun), vegna þess að helmingunartími alfentaníls lengist 4-falt þegar það er gefið samtímis vórikónazóli og greint hefur verið frá hækkuðum meðalgildum AUC 0-∞ fyrir fentanýl við samtímis notkun vórikónazóls og fentanýls, í sjálfstæðri birtri rannsókn.

Langverkandi ópíóíðar (CYP3A4 hvarfefni): Íhuga skal minnkun skammta oxýcódóns og skammta annarra langverkandi ópíóíða sem umbrotnir eru af CYP3A4 (t.d. hýdrócódón) þegar þeir eru gefnir samhliða vórikónazóli. Reglulegt eftirlit með aukaverkunum tengdum ópíóíðum getur verið nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Flúkónazól (CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 hemlar)

Samtímis gjöf vórikónazóls til inntöku og flúkónazóls til inntöku olli martækri aukningu á Cmax og AUCτ vórikónazóls hjá heilbrigðum einstaklingum. Minnkaðir skammtar og/eða minnkuð tíðni vórikónazóls og flúkónazóls gjafar sem myndi útiloka þessi áhrif hefur ekki verið staðfest. Ráðlagt er

að hafa eftirlit með aukaverkunum tengdum vórikónazóli, ef vórikónazól er notað á eftir flúkónazóli (sjá kafla 4.5).

VFEND mixtúra, dreifa inniheldur súkrósa og því eiga sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er sjaldgæft, súkrósa-ísómaltasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog ekki að taka mixtúruna.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 ísóensímunum CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 og hamlar virkni þeirra. Hemlar eða virkjar þessara ísóensíma geta aukið eða minnkað plasmaþéttni vórikónazóls og vórikónazól getur hugsanlega aukið plasmaþéttni efna sem umbrotin eru af þessum CYP450 ísóensímum.

Ef annað er ekki tekið fram voru rannsóknir á milliverkunum gerðar á heilbrigðum, fullorðnum körlum, sem fengu endurtekna 200 mg skammta af vórikónazóli til inntöku tvisvar sinnum á sólarhring, að stöðugri plasmaþéttni. Þessar niðurstöður eiga einnig við hjá öðrum hópum og íkomuleiðum.

Gæta á varúðar þegar vórikónazól er gefið sjúklingum sem samtímis nota lyf sem vitað er að lengja QTc-bil. Þegar einnig er um að ræða möguleika á að vórikónazól hækki plasmaþéttni lyfja sem eru umbrotin af ísóensímunum CYP3A4 (sum andhistamín lyf, kínidín, cisapríð, pímósíð) má ekki nota þau samtímis (sjá hér að neðan og kafla 4.3).

Milliverkanatafla

Milliverkanir vórikónazóls og annarra lyfja eru skráðar í töflunni hér að neðan (einu sinni á sólarhring er táknað sem “QD”, tvisvar á dag er táknað sem “BID”, þrisvar á dag er táknað sem “TID” og það sem ekki hefur verið ákvarðað er táknað sem “ND”). Stefna örva fyrir hverja lyfjahvarfabreytu byggir á því að 90% öryggismörk fyrir margfeldismeðal liggi innan (↔), undir

(↓) eða yfir (↑) 80-125% bilinu. Stjarna (*) gefur til kynna milliverkanir á báða vegu. AUC táknar svæðið undir kúrfunni fyrir tiltekið skammtabil, AUCt táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi fram að greinanlegu mæligildi og AUC0- táknar svæðið undir kúrfunni frá upphafi og áfram (að óendanlegu).

Í töflunni eru milliverkanir taldar í þessari röð: frábendingar, þær sem krefjast skammtaaðlögunar og náinnar klínískrar og/eða líffræðilegrar eftirfylgni og loks milliverkanir sem hafa ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf en geta verið klínískt áhugaverðar í þessu samhengi.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Astemízól, cisapríð, pímósíð,

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

kínidín og terfenadín

gerðar getur aukin plasmaþéttni

 

[CYP3A4 hvarfefni]

þessara lyfja leitt til lengingar á

 

 

QTc-bili og sjaldgæfra tilvika af

 

 

torsades de pointes.

 

Karbamazepín og langvirk

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

barbitúröt (t.d. fenóbarbital,

gerðar má gera ráð fyrir marktækum

 

mefóbarbital)

lækkunum á plasmaþéttni

 

[öflugir CYP450 virkjar]

vórikónazóls fyrir tilstilli

 

 

karbamazepíns og langvirkra

 

 

barbitúrata.

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Efavírenz (bakritahemill sem

 

 

ekki er núkleósíð)

 

 

[CYP450 virkir; CYP3A4

 

Ekki má gefa venjulega

hvarfefni og hemill]

Efavírenz Cmax 38%

 

skammta af vórikónazóli með

Efavírenz 400 mg QD gefið

Efavírenz AUC 44%

skömmtum af efavírenzi sem

samtímis vórikónazóli 200 mg

Vórikónazól Cmax 61%

eru 400 mg QD eða stærri

BID*

Vórikónazól AUC 77%

samtímis (sjá kafla 4.3).

 

Borið saman við efavírenz 600 mg

Gefa má vórikónazól samtímis

 

QD,

efavírenzi ef

Efavírenz 300 mg QD, gefið

Efavírenz Cmax

viðhaldsskammtur

Efavírenz AUC 17%

vórikónazóls er aukinn í

samtímis vórikónazóli 400 mg

400 mg BID og efavírenz

BID*

Borið saman við vórikónazól

skammtur er minnkaður í

 

300 mg QD. Þegar gjöf

 

200 mg BID,

 

vórikónazóls er hætt skal gefa

 

Vórikónazól Cmax 23%

 

Vórikónazól AUC 7%

upphaflegan skammt af

 

efavírenzi (sjá kafla 4.2 og

 

 

 

 

4.4).

Korndrjólaalkalóíðar (t.d.

Þótt engar rannsóknir hafi verið

Frábending (sjá kafla 4.3)

ergótamín og díhýdróergótamín)

gerðar er líklegt að vórikónazól auki

 

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni korndrjólaalkalóíða og

 

 

leiði til korndrjólaeitrunar.

 

Rífabútín

 

Forðast skal samtímis notkun

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól Cmax 69%

vórikónazóls og rífabútíns

 

nema ávinningur vegi þyngra

300 mg QD

Vórikónazól AUC 78%

en áhættan. Auka má

 

 

viðhaldsskammt vórikónazóls í

 

Borið saman við vórikónazól

5 mg/kg í bláæð BID eða úr

300 mg QD (gefið samtímis

200 mg BID,

200 mg í 350 mg til inntöku

vórikónazóli 350 mg BID)*

Vórikónazól Cmax 4%

BID (100 mg í 200 mg til

 

Vórikónazól AUC 32%

inntöku BID hjá sjúklingum

 

 

sem eru léttari en 40 kg) (sjá

 

Rífabútín Cmax 195%

kafla 4.2).

300 mg QD (gefið samtímis

Rífabútín AUC 331%

Nákvæmt eftirlit með öllum

Borið saman við vórikónazól

blóðgildum og aukaverkunum

vórikónazóli 400 mg BID)*

af völdum rífabútíns (t.d.

200 mg BID,

 

æðahjúpsbólgu) er ráðlagt

 

Vórikónazól Cmax 104%

 

þegar rífabútín er gefið ásamt

 

Vórikónazól AUC 87%

 

vórikónazóli.

 

 

Rifampicín (600 mg QD)

Vórikónazól Cmax 93%

Frábending (sjá kafla 4.3)

[öflugur CYP450 virkir]

Vórikónazól AUC 96%

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Rítónavír (próteasahemill)

 

 

[öflugur CYP450 virkir,

 

 

CYP3A4 hemill og hvarfefni]

 

Ekki má gefa vórikónazól

 

Rítónavír Cmax og AUC ↔

Stór skammtur (400 mg BID)

samtímis stórum skömmtum af

 

Vórikónazól Cmax 66%

rítónavíri (400 mg og stærri

 

Vórikónazól AUC 82%

BID) (sjá kafla 4.3).

 

 

Forðast á að gefa vórikónazól

Lítill skammtur (100 mg

Rítónavír Cmax 25%

samtímis litlum skömmtum af

BID)*

Rítónavír AUC 13%

rítónavíri (100 mg BID), nema

 

Vórikónazól Cmax 24%

mat á áhættu/ávinningi fyrir

 

Vórikónazól AUC 39%

sjúklinginn réttlæti notkun

 

vórikónazóls.

 

 

Jónsmessurunni (jóhannesarjurt)

 

 

[CYP450 virkir; P-gp virkir]

 

Frábending (sjá kafla 4.3)

300 mg TID (gefið samtímis

Í óháðri, birtri rannsókn,

stökum 400 mg skammti af

Vórikónazól AUC 59%

 

vórikónazóli)

 

 

Everólimus

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Ekki er mælt með samtímis

[CYP3A4 hvarfefni, P-gp

talið að vórikónazól hækki þéttni

gjöf vórikónazóls og

hvarfefni]

everólimus marktækt.

everólimus þar sem talið er að

 

 

vórikónazól hækki þéttni

 

 

everólimus marktækt (sjá

 

 

kafla 4.4).

Flúkónazól (200 mg QD)

Vórikónazól Cmax 57%

Ekki hefur verið sýnt fram á

[CYP2C9, CYP2C19 og

Vórikónazól AUC 79%

hve mikið þyrfti að minnka

CYP3A4 hemill]

Flúkónazól Cmax ND

skammta og/eða tíðni gjafar

 

Flúkónazól AUC ND

vórikónazóls og flúkónazóls til

 

 

að útiloka þessi áhrif. Eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

vórikónazóli er ráðlagt, ef

 

 

vórikónazól er notað á eftir

 

 

flúkónazóli.

Fenýtóín

 

Ekki á að gefa vórikónazól og

[CYP2C9 hvarfefni og kröftugur

 

fenýtóin samtímis nema

CYP450 virkir]

 

hugsanlegur ávinningur sé

 

Vórikónazól Cmax 49%

umfram áhættu. Nákvæmt

300 mg QD

eftirlit með plasmagildum

 

Vórikónazól AUC 69%

fenýtóíns er ráðlagt.

 

 

Fenýtóín má gefa samtímis

 

Fenýtóín Cmax 67%

vórikónazóli ef

300 mg QD (gefið samtímis

Fenýtóín AUC 81%

viðhaldsskammtur

400 mg af vórikónazóli BID)*

Borið saman við vórikónazól

vórikónazóls gefinn í bláæð er

 

200 mg BID,

aukinn í 5 mg/kg BID eða

 

Vórikónazól Cmax 34%

skammtur til inntöku er aukinn

 

Vórikónazól AUC 39%

úr 200 mg í 400 mg BID

 

 

(100 mg til 200 mg til inntöku

 

 

BID hjá sjúklingum sem eru

 

 

léttari en 40 kg) (sjá kafla 4.2).

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarín (30 mg stakur

Hámarks aukning á prótrombíntíma

Ráðlagt er að fylgjast vandlega

skammtur, gefinn samtímis

var u.þ.b. tvöföld.

með prótrombíntíma eða gera

300 mg af vórikónazóli BID)

 

önnur storkupróf og breyta

[CYP2C9 hvarfefni]

 

skömmtum segavarnarlyfsins í

Önnur kúmarín til inntöku (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað

samræmi við það.

 

fenprókúmon, asenókúmaról)

gæti vórikónazól aukið plasmaþéttni

 

[CYP2C9 og CYP3A4

kúmarína og með því lengt

 

hvarfefni]

prótrombíntíma.

 

Benzódíazepín (t.d. mídazólam,

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

tríazólam, alprazólam)

líklegt að vórikónazól auki

þurfi skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni benzódíazepína sem

benzódíazepína.

 

hvarfast fyrir tilstilli CYP3A4 og

 

 

leiði til langvinnra slævandi áhrifa.

 

Ónæmisbælandi lyf

 

 

[CYP3A4 hvarfefni]

Í óháðri, birtri rannsókn,

Ekki má gefa vórikónazól og

 

Sirólímus (2 mg stakur

Sirólímus Cmax 6,6-falt

sirolímus samtímis (sjá

skammtur)

Sirólímus AUC 11-falt

kafla 4.3).

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

Cíklósporín (hjá nýrnaþegum

Cíklósporín Cmax 13%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

sem hafa náð jafnvægi og fá

Cíklósporín AUC 70%

taka cíklósporín er mælt með

langvarandi meðferð með

 

því að helminga cíklósporín

cíklósporíni)

 

skammtinn og hafa nákvæmt

 

 

eftirlit með cíklósporín

 

 

gildum. Hækkuð gildi

 

 

cíklósporíns hafa verið tengd

 

 

eiturverkunum á nýru. Þegar

 

 

gjöf vórikónazóls er hætt er

 

 

mælt með því að fylgjast

 

 

nákvæmlega með cíklósporín

 

 

gildum og auka skammtinn

 

 

eftir þörfum.

 

 

Þegar vórikónazólmeðferð

 

Takrólimus Cmax 117%

hefst hjá sjúklingum sem þegar

Takrólimus (0,1 mg/kg stakur

Takrólimus AUCt 221%

taka takrólimus er mælt með

skammtur)

 

því að minnka takrólimus

 

 

skammtinn í þriðjung af

 

 

venjulegum skammti og hafa

 

 

nákvæmt eftirlit með

 

 

takrólimus gildum. Hækkuð

 

 

gildi takrólimus hafa verið

 

 

tengd eiturverkunum á nýru.

 

 

Þegar gjöf vórikónazóls er

 

 

hætt þarf að fylgjast

 

 

nákvæmlega með takrólimus

 

 

gildum og auka skammt þess

 

 

eftir þörfum.

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Langverkandi ópíóíðar

 

Íhuga ætti að minnka skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

oxýkódóns og annarra

 

Í óháðri, birtri rannsókn,

langverkandi ópíóíða sem

Oxýkódón (10 mg stakur

Oxýkódón Cmax 1,7- falt

umbrotna fyrir tilstilli

skammtur)

Oxýkódón AUC 3,6-falt

CYP3A4 (t.d. hýdrókódón).

 

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

 

 

tengdum langverkandi

 

 

ópíóíðum gæti verið

 

 

nauðsynlegt.

Metadón (32-100 mg QD)

R-metadón (virkt) Cmax 31%

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni]

R-metadón (virkt) AUC 47%

og eiturverkunum tengdum

 

S-metadón Cmax 65%

metadóni, þ.m.t. lengingu

 

S-metadón AUC 103%

QTc-bils, er ráðlagt.

 

 

Hugsanlega getur þurft að

 

 

minnka skammta metadóns.

Bólgueyðandi gigtarlyf

 

 

(NSAID)

 

Títt eftirlit með aukaverkunum

[CYP2C9 hvarfefni]

S-íbúprófen Cmax 20%

 

og eiturverkunum tengdum

Íbúprófen (400 mg stakur

S-íbúprófen AUC 100%

NSAID lyfjum er ráðlagt.

skammtur)

 

Hugsanlega getur þurft að

 

Díklófenak Cmax 114%

minnka skammta af NSAID

Díklófenak (50 mg stakur

Díklófenak AUC 78%

lyfjum.

skammtur)

 

 

Ómeprazól (40 mg QD)*

Ómeprazól Cmax 116%

Ekki er þörf á að breyta

[CYP2C19 hemill; CYP2C19 og

Ómeprazól AUC 280%

skömmtum vórikónazóls.

CYP3A4 hvarfefni]

Vórikónazól Cmax 15%

Þegar hefja á gjöf vórikónazóls

 

Vórikónazól AUC 41%

 

 

hjá sjúklingum sem þegar taka

 

Vórikónazól gæti einnig hindrað

40 mg eða meira af ómeprazóli

 

aðra prótónupumpuhemla sem eru

er mælt með því að helminga

 

CYP2C19 hvarfefni og valdið

ómeprazól skammtinn.

 

hækkaðri þéttni þessara lyfja í

 

 

plasma.

 

Getnaðarvarnarlyf til inntöku *

Etinýlestradíól Cmax 36%

Eftirlit með aukaverkunum

[CYP3A4 hvarfefni; CYP2C19

Etinýlestradíól AUC 61%

tengdum getnaðarvarnarlyfjum

hemill]

Noretisterón Cmax 15%

til inntöku og aukaverkunum

Noretisterón/etinýlestradíól

Noretisterón AUC 53%

tengdum vórikónazóli er

(1 mg/0,035 mg QD)

Vórikónazól Cmax 14%

ráðlagt.

 

Vórikónazól AUC 46%

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Stuttverkandi ópíóíðar

 

Íhuga skal minnkun skammta

[CYP3A4 hvarfefni]

 

af alfentaníli, fentanýli og

 

 

öðrum stuttverkandi ópíóíðum

Alfentaníl (20 μg/kg stakur

Í óháðri, birtri rannsókn,

sem eru svipaðir alfentaníli að

skammtur, gefið samtímis

Alfentaníl AUC 6-falt

byggingu og umbrotnir eru af

naloxóni)

 

CYP3A4 (t.d. súfentaníl).

Fentanýl (5 g/kg stakur

 

Áframhaldandi og títt eftirlit

Í óháðri, birtri rannsókn,

með öndunarbælingu og

skammtur)

Fentanýl AUC 1,34- falt

öðrum aukaverkunum sem

 

 

tengjast ópíóíðum er ráðlagt.

Statín (t.d. lovastatín)

Þó engar klínískar rannsóknir hafi

Hugleiða þarf hvort minnka

[CYP3A4 hvarfefni]

verið gerðar er líklegt að

þurfi skammt statína.

 

vórikónazól auki plasmaþéttni

 

 

statína sem eru umbrotin fyrir

 

 

tilstilli CYP3A4 og geti leitt til

 

 

rákvöðvalýsu.

 

Súlfónýlúreasambönd (t.d.

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Nákvæmt eftirlit með

tolbútamíð, glipisíð, glýbúríð)

líklegt að vórikónazól hækki

blóðsykri er ráðlagt. Hugleiða

[CYP2C9 hvarfefni]

plasmaþéttni súlfónýlúreasambanda

þarf hvort minnka þurfi

 

og valdi blóðsykurslækkun.

skammt

 

 

súlfónýlúreasambanda.

Vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín

Þó það hafi ekki verið rannsakað er

Hugleiða þarf hvort minnka

og vinblastín)

líklegt að vórikónazól hækki

þurfi skammt vinka alkalóíða.

[CYP3A4 hvarfefni]

plasmaþéttni vinka alkalóíða og

 

 

valdi eituráhrifum á taugar.

 

Aðrir HIV próteasa hemlar (t.d.

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

sakvínavír, amprenavír og

Rannsóknir in vitro benda til að

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

nelfínavír)*

vórikónazól geti hindrað umbrot

á verkun og nauðsynlegt getur

[CYP3A4 hvarfefni og hemlar]

HIV próteasa hemla og að HIV

verið að aðlaga skammta.

 

próteasa hemlar geti hindrað umbrot

 

 

vórikónazóls.

 

Aðrir bakritahemlar sem ekki

Hefur ekki verið rannsakað klínískt.

Nákvæmt eftirliti m.t.t.

eru núkleósíð (non-nucleoside

Rannsóknir in vitro sýna að NNRTI

lyfjaeitrunar og/eða minnkunar

reverse transcriptase inhibitors

geta hindrað umbrot vórikónazóls

á verkun og nauðsynlegt getur

(NNRTI)) (t.d. delavírdín,

og að vórikónazól geti hindrað

verið að aðlaga skammta.

nevírapín)*

umbrot NNRTI.

 

[CYP3A4 hvarfefni, hemlar eða

Áhrif efavírenz á vórikónazól benda

 

CYP450 virkjar]

til þess að NNRTI geti örvað

 

 

umbrot vórikónazóls.

 

Címetidín (400 mg BID)

Vórikónazól Cmax 18%

Engin skammtaaðlögun

[ósértækur CYP450 hemill og

Vórikónazól AUC 23%

 

hækkar pH í maga]

 

 

Dígoxín (0,25 mg QD)

Dígoxín Cmax

Engin skammtaaðlögun

[P-gp hvarfefni]

Dígoxín AUC ↔

 

Indínavír (800 mg TID)

Indínavír Cmax

Engin skammtaaðlögun

[CYP3A4 hemill og hvarfefni]

Indínavír AUC ↔

 

 

Vórikónazól Cmax

 

 

Vórikónazól AUC ↔

 

Lyf

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

[Milliverkunarháttur

Breytingar á margfeldismeðaltali

samtímis gjöf

(mechanism of interaction)]

(geometric mean changes) (%)

 

Sýklalyf af flokki makrólíða:

 

Engin skammtaaðlögun

Erýtrómýsín (1 g BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

[CYP3A4 hemill]

 

 

Azitrómýsín (500 mg QD)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

 

 

Áhrif vórikónazóls á erýtrómýsín og

 

 

azitrómýsín eru óþekkt.

 

Mýcófenólsýra (1 g stakur

Mýcófenólsýra Cmax

Engin skammtaaðlögun

skammtur) [UDP-

Mýcófenólsýra AUCt

 

glúkúrónýltransferasa

 

 

hvarfefni]

 

 

Prednisólon (60 mg stakur

Prednisólon Cmax 11%

Engin skammtaaðlögun

skammtur)

Prednisólon AUC 34%

 

[CYP3A4 hvarfefni]

 

 

Ranitidín (150 mg BID)

Vórikónazól Cmax og AUC ↔

Engin skammtaaðlögun

[hækkar pH í maga]

 

 

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun VFEND á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

VFEND má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur móður vegi augljóslega þyngra en hugsanleg hætta fyrir fóstur.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Brjóstagjöf

Ekki hefur verið rannsakað hvort vórikónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með VFEND hefst.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum sást engin skerðing á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VFEND hefur miðlungsmikil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Það getur valdið skammvinnum og afturkræfum breytingum á sjón, þar á meðal þokusýn, breytt/aukin sjónskynjun og/eða ljósfælni. Sjúklingar ættu að forðast störf sem hugsanlega hafa hættu í för með sér t.d. akstur og notkun véla á meðan þessi einkenni vara.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggisupplýsingar

Öryggi vórikónazóls hjá fullorðnum er byggt á samþættum upplýsingagrunni um öryggi lyfsins hjá yfir 2.000 einstaklingum (þ.m.t. 1.603 fullorðnum sjúklingum í meðferðarrannsóknum) og til viðbótar 270 fullorðnum í fyrirbyggjandi meðferðarrannsóknum. Um er að ræða sundurleitt þýði þar sem m.a. voru sjúklingar með illkynja blóðsjúkdóma, HIV sýktir einstaklingar með candidasýkingar í vélinda

og illviðráðanlegar sveppasýkingar, sjúklingar án kyrningafæðar en með candidasýkingu í blóði eða ýrumyglu sveppasýkingar (aspergillosis) og heilbrigðir sjálfboðaliðar.

Algengustu skráðu aukaverkanirnar voru sjónskerðing, sótthiti, útbrot, uppköst, ógleði, niðurgangur, höfuðverkur, bjúgur á útlimum, óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, andnauð og kviðverkir.

Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar til í meðallagi alvarlegar. Enginn marktækur klínískur munur kom fram þegar öryggisupplýsingar voru greindar eftir aldri, kynþætti eða kyni.

Tafla yfir aukaverkanir

Þar sem flestar rannsóknirnar voru opnar eru í töflunni hér á eftir allar aukaverkanir með hugsanleg orsakatengsl og tíðniflokkar þeirra hjá 1.873 fullorðnum úr sameinuðum meðferðar- (1.603) og fyrirbyggjandi (270) rannsóknum, flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðniflokkar eru: Mjög algengar ( 1/10); Algengar ( 1/100 til 1/10); Sjaldgæfar ( 1/1.000 til 1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til 1/1.000); Koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000); Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá hjá einstaklingum sem fengu vórikónazól:

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Sýkingar af

 

skútabólga

sýndarhimnuristilbólg

 

 

völdum sýkla

 

 

a (pseudomembranous

 

 

og sníkjudýra

 

 

colitis)

 

 

Æxli,

 

 

 

 

flöguþekju

góðkynja og

 

 

 

 

krabbamein

illkynja

 

 

 

 

*

(einnig

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

kyrningahrap1,

beinmergsbilun,

dreifð

 

 

 

blóðfrumnafæð,

eitlastækkun,

blóðstorknun

 

 

 

blóðflagnafæð2,

eosínafíklafjölgun

(DIC)

 

 

 

hvítfrumnafæð,

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmi

bráðaofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

 

skert starfsemi

skjaldvakaóh

 

 

 

 

nýrnahettubarkar,

óf

 

 

 

 

skjaldvakabrestur

(hyperthyroid

 

 

 

 

(hypothyroidism)

ism)

 

Efnaskipti og

bjúgur á

blóðsykurslækkun,

 

 

 

næring

útlimum

blóðkalíumlækkun,

 

 

 

 

 

blóðnatríumlækkun

 

 

 

Geðræn

 

þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

ofskynjanir, kvíði,

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

 

 

svefnleysi, æsingur,

 

 

 

 

 

ringlun

 

 

 

Taugakerfi

höfuðverkur

krampar, yfirlið,

heilabjúgur,

lifrarheilakvil

 

 

 

skjálfti, ofstæling3,

heilakvilli4,

li, Guillain-

 

 

 

náladofi,

utanstrýtuheilkenni5,

Barre

 

 

 

svefnhöfgi, sundl

úttaugakvilli,

heilkenni,

 

 

 

 

ósamhæfing

augntin

 

 

 

 

hreyfinga,

 

 

 

 

 

snertiskynsminnkun,

 

 

 

 

 

breyting á bragðskyni

 

 

Augu

sjónskerðing6

blæðing í

sjóntaugartruflun7,

sjóntaugarvis

 

 

 

sjónhimnu

doppubjúgur8,

nun,

 

 

 

 

augnvöðvaspennutrufl

ógegnsæi

 

 

 

 

un (oculogyric crisis),

glæru

 

 

 

 

tvísýni, hvítubólga,

 

 

 

 

 

hvarmabólga

 

 

Eyru og

 

 

heyrnarskerðing,

 

 

völundarhús

 

 

svimi, eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

ofansleglahjartslátt

sleglatitringur

Torsades de

 

 

 

arglöp (arrhythmia

(ventricular

Pointes,

 

 

 

supraventricular),

fibrillation), aukaslög

algjört

 

 

 

hraður hjartsláttur,

frá sleglum

gáttasleglarof

 

 

 

hægur hjartsláttur

(ventricular

(atrioventricu

 

 

 

 

extrasystoles),

lar block

 

 

 

 

sleglahraðtaktur

complete),

 

 

 

 

(ventricular

greinrof

 

 

 

 

tachycardia), lenging á

(bundle

 

 

 

 

QTC-bili á

branch

 

 

 

 

hjartarafriti,

block),

 

 

 

 

ofansleglahraðtaktur

leiðsluhnútsta

 

 

 

 

(supraventricular

kttruflanir

 

 

 

 

tachycardia)

(nodal rythm)

 

Æðar

 

lágþrýstingur,

segabláæðabólga,

 

 

 

 

bláæðabólga

vessaæðabólga

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

andnauð

brátt

 

 

 

brjósthol og

(respiratory

andnauðarheilkenni

 

 

 

miðmæti

distress)9

(acute respiratory

 

 

 

 

 

distress syndrome),

 

 

 

 

 

lungnabjúgur

 

 

 

Meltingarfæri

niðurgangur,

varaþroti,

lífhimnubólga,

 

 

 

uppköst,

meltingartruflanir,

brisbólga, þrútin

 

 

 

kviðverkur,

hægðatregða,

tunga,

 

 

 

ógleði

tannholdsbólga

skeifugarnarbólga,

 

 

 

 

 

maga- og garnabólga,

 

 

 

 

 

tungubólga

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

líffærakerfi:

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1.000 til < 1/100

sjaldgæfar

þekkt

 

 

til < 1/10

 

≥ 1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

< 1/1.000

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Lifur og gall

óeðlileg

gula, gula af

lifrarbilun,

 

 

 

lifrarpróf

völdum gallteppu,

lifrarstækkun,

 

 

 

 

lifrarbólga10

gallblöðrubólga,

 

 

 

 

 

gallsteinar

 

 

Húð og

útbrot

skinnflagningsbólg

Stevens-Johnson

eitrunardreplo

helluroði í

undirhúð

 

a, hárlos,

heilkenni,

s í húðþekju

húð*,

 

 

dröfnuörðuútbrot,

ljóseiturhrif, purpuri,

, ofsabjúgur,

freknur*,

 

 

kláði, hörundsroði

ofsakláði,

geislunarhyrn

linsufreknu

 

 

 

ofnæmishúðbólga,

ing*,

r*

 

 

 

örðuútbrot,

regnbogaroða

 

 

 

 

dröfnuútbrot, exem

sótt,

 

 

 

 

 

psóríasis,

 

 

 

 

 

lyfjaútþot

 

Stoðkerfi og

 

bakverkur

liðbólga

 

beinhimnu

stoðvefur

 

 

 

 

bólga*

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

bráð nýrnabilun,

drep í nýrnapíplum,

 

 

þvagfæri

 

blóðmiga

prótínmiga,

 

 

 

 

 

nýrnabólga

 

 

Almennar

sótthiti

brjóstverkur,

aukaverkanir á

 

 

aukaverkanir

 

andlitsbjúgur11,

stungustað,

 

 

og

 

þróttleysi,

inflúensulík einkenni

 

 

aukaverkanir á

 

kuldahrollur

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsóknarni

 

hækkað kreatínín í

aukið þvagefni í blóði,

 

 

ðurstöður

 

blóði

hækkað kólesteról í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

*Aukaverkanir sem hafa komið fram við notkun eftir að lyfið var markaðssett

1Þ.m.t. daufkyrningafæð með hita og daufkyrningafæð.

2Þ.m.t. ónæmisvakinn blóðflagnafæðarpurpuri (immune thrombocytopenic purpura).

3Þ.m.t. hnakkastífni og kalkkirtlakrampi (tetany).

4Þ.m.t. heilakvilli vegna súrefnisskorts og efnaskiptaheilakvilli.

5Þ.m.t. hvíldaróþol og heilkenni lamariðu (parkinsonism).

6Sjá málsgreinina „sjónskerðing“ í kafla 4.8.

7Tilkynnt hefur verið um langvarandi sjóntaugarþrota eftir markaðssetningu. Sjá kafla 4.4.

8Sjá kafla 4.4.

9Þ.m.t. mæði og áreynslumæði.

10Þ.m.t. lifrarskemmdir af völdum lyfja, lifrarbólga af völdum eituráhrifa, lifrarfrumuskaði og eiturverkanir á lifur.

11Þ.m.t. bjúgur í kringum augu, bjúgur í vörum og bjúgur í munni.

Lýsing valinna aukaverkana

Breytt bragðskyn:

Í sameinuðum niðurstöðum úr þremur aðgengis rannsóknum þar sem einstaklingar fengu meðferð með mixtúrunni greindu 12 (14%) frá breytingu á bragðskyni.

Sjónskerðingar

Í klínískum rannsóknum voru sjónskerðingar (þ.m.t. þokusýn, ljósfælni, grænsýni, litskynvilla, litblinda, blásýni, augnröskun, baugasýn (halo vision), náttblinda, sveiflusýni (oscillopsia), blossasýn, sindurflekkir (scintillationg scotoma), minnkuð sjónskerpa, birtusýn (visual brightness), sjónsviðsgalli, augngrugg og gulsýni) við vórikónazólmeðferð mjög algengar. Þessar sjónskerðingar voru skammvinnar og gengu algerlega til baka og hjöðnuðu yfirleitt af sjálfu sér á innan við 60 mínútum og engin klínískt marktæk langtíma áhrif komu fram. Sýnt var fram á að þessi áhrif minnka með endurteknum skömmtum vórikónazóls. Sjónskerðingarnar voru yfirleitt vægar, leiddu sjaldan til þess að hætta þyrfti meðferð og höfðu engin langvarandi áhrif. Sjónskerðingarnar geta verið tengdar hærri blóðþéttni og/eða stærri skömmtum.

Verkunarmáti er óþekktur en líklega er verkunarstaðurinn í sjónhimnunni. Í rannsókn á áhrifum vórikónazóls á sjónhimnu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, olli vórikónazol lækkun á bylgju í sjónurafriti (electroretinogram: ERG). ERG mælir rafstraum í sjónhimnunni. Breytingar á ERG jukust ekki meðan á 29 sólarhringa meðferð stóð og gengu algjörlega til baka þegar meðferð með vórikónazóli var hætt.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá langvinnum aukaverkunum á sjón (sjá kafla 4.4).

Áhrif á húð

Áhrif á húð voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu vórikónazól í klínískum rannsóknum, en þessir sjúklingar voru með alvarlega undirliggjandi sjúkdóma og voru á margþættri lyfjameðferð samtímis. Útbrotin voru yfirleitt væg eða í meðallagi alvarleg. Sjúklingar hafa fengið alvarlega húðsjúkdóma, þar á meðal Stevens-Johnson heilkenni (sjaldgæft), eitrunardreplos húðþekju (mjög sjaldgæft) og regnbogaroðasótt (mjög sjaldgæft), á meðan á meðferð með VFEND stóð.

Ef sjúklingur fær útbrot á að fylgjast vel með honum og hætta meðferð með VFEND ef sár myndast. Einstaka sinnum hefur verið greint frá ljósnæmum húðbreytingum eins og freknum, linsufreknum og geislunarhyrningu, sérstaklega eftir langtíma meðferð (sjá einnig kafla 4.4).

Hjá sjúklingum á langtímameðferð með VFEND hefur verið tilkynnt um flöguþekjukrabbamein í húð; verkunarmáti er óþekktur (sjá kafla 4.4).

Lifrarpróf

Heildartíðni transamínasahækkunar >3 sinnum eðlileg efri mörk (ULN) (ekki nauðsynlega aukaverkun) í samantektargreiningu á klínískum rannsóknum á vórikónazóli var 18,0% (319/1.768) hjá fullorðnum einstaklingum og 25,8% hjá börnum (73/283) sem fengu vórikónazól í meðferðar- og fyrirbyggjandi skömmtum. Óeðlileg lifrarpróf geta tengst hárri blóðþéttni og/eða skömmtum. Helstu breytingarnar sem staðfestar voru með lifrarprófum gengu annaðhvort til baka á meðan á meðferð stóð án þess að breyta þyrfti skömmtum eða í kjölfar skammtabreytingar þar á meðal að meðferð var hætt.

Vórikónazólmeðferð hefur tengst alvarlegum lifrareitrunum, hjá sjúklingum með aðra alvarlega undirliggjandi sjúkdóma. Þar á meðal gula, sjaldgæf tilvik lifrarbólgu og lifrarbilun sem leiddi til dauða (sjá kafla 4.4).

Fyrirbyggjandi meðferð

Í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn þar sem borin var saman notkun á vórikónazóli og ítrakónazóli sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum og unglingum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, og án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar, var greint frá varanlegri stöðvun á meðferð með vórikónazóli vegna aukaverkana hjá 39,3% þátttakenda samanborið við 39,6% þátttakenda í hópnum sem fékk ítrakónazól. Aukaverkanir á lifur sem komu fram við meðferð leiddi til þess að meðferð með rannsóknarlyfinu var hætt varanlega hjá

50 þátttakendum (21,4%) sem fengu vórikónazól og hjá 18 þátttakendum (7,1%) sem fengu ítrakónazól.

Börn

Öryggi vórikónazóls var rannsakað hjá 288 sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára (169) og 12 til <18 ára (119), sem fengu vórikónazól til meðferðar (183) og sem fyrirbyggjandi meðferð (105) í klínískum rannsóknum. Öryggi vórikónazóls var einnig rannsakað hjá 158 börnum til viðbótar á aldrinum 2 til <12 ára þegar vórikónazól var notað í sérstökum tilvikum (compassionate use). Í heildina var öryggi vórikónazóls hjá börnum svipað og hjá fullorðnum. Hins vegar kom fram tilhneiging til tíðari hækkana lifrarensíma sem tilkynnt var um sem aukaverkanir í klínískum rannsóknum hjá börnum samanborið við fullorðna (14,2% transamínasaukning hjá börnum samanborið við 5,3% hjá fullorðnum). Upplýsingar eftir markaðssetningu benda til hærri tíðni viðbragða í húð (einkum roða) hjá ungum sjúklingum samanborið við fullorðna. Hjá 22 sjúklingum yngri en 2 ára sem fengu vórikónazól sem úrræði, þegar önnur meðferð brást, var greint frá eftirfarandi aukaverkunum (þar sem ekki var hægt að útiloka tengsl við vórikónazól): ljósnæmi (1), hjartsláttartruflanir (1), brisbólga (1), hækkað bilirúbín í blóði (1), hækkuð lifrarensím (1), útbrot (1) og bjúgur í sjóntaugardoppu (1). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá brisbólgu hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum komu fyrir 3 tilvik um ofskömmtun fyrir slysni. Öll áttu þau sér stað hjá börnum sem fengu allt að fimmfaldan ráðlagðan sólarhringsskammt vórikónazóls í bláæð. Greint var frá einu tilviki af ljósfælni sem stóð í 10 mínútur.

Ekkert mótefni gegn vórikónazóli er þekkt.

Úthreinsun vórikónazóls með blóðskilun er 121 ml/mín. Við ofskömmtun getur blóðskilun gagnast til að fjarlægja vórikónazól úr líkamanum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppalyf til almennrar notkunar, tríazólafleiður, ATC-flokkur: J02A C03.

Verkunarháttur

Vórikónazól er sveppalyf úr flokki tríazól lyfja. Aðal verkunarháttur vórikónazóls er hindrun afmetýleringar 14 -lanósteróls af völdum cýtókróms P450, en það er nauðsynlegt skref í framleiðslu ergósteróls hjá sveppum. Uppsöfnun 14 -metýlsteróla helst í hendur við tap ergósteróls úr frumuhimnu sveppsins og gæti verið orsök sveppadrepandi áhrifa vórikónazóls. Sýnt hefur verið að vórikónazól er sértækara fyrir cýtókróm P450 úr sveppum en ýmis cýtókróm P450 ensímkerfi úr spendýrum.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í 10 meðferðarrannsóknum var miðgildi meðal plasmaþéttni hjá þátttakendum í öllum rannsóknunum 2.425 ng/ml (fjórðungsvikmörk 1.193 til 4.380 ng/ml) og miðgildi hámarks plasmaþéttni 3.742 ng/ml (fjórðungsvikmörk 2.027 til 6.302 ng/ml). Í meðferðarrannsóknum reyndust ekki vera jákvæð tengsl milli meðal-, hámarks- og lágmarksþéttni vórikónazóls og verkun og hafa þessi tengsl ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Athugun á lyfjahvarfa/lyfhrifa niðurstöðum úr klínískum rannsóknum benti til jákvæðra tengsla milli plasmaþéttni vórikónazóls og bæði óeðlilegra niðurstaðna lifrarprófa og sjóntruflana. Skammtaaðlögun hefur ekki verið rannsökuð í rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferðum.

Verkun og öryggi

Í in vitro er vórikónazól breiðvirkt sveppalyf með mikla verkun gegn Candida tegundum (þar á meðal flúkónazól ónæmum C. krusei og ónæmum stofnum C. glabrata og C. albicans) og með sveppadrepandi verkun gegn öllum Aspergillus tegundum sem hafa verið prófaðar. Auk þess hefur vórikónazól sýnt in vitro sveppadrepandi verkun gegn nýjum og vaxandi (emerging) sveppasjúkdómsvöldum, þar með töldum Scedosporium eða Fusarium sem hafa takmarkað næmi fyrir þekktum sveppalyfjum.

Sýnt hefur verið fram á verkun, skilgreind sem full svörun eða svörun að hluta til, gegn Aspergillus spp. þar á meðal A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., þar á meðal C. albicans, C.glabrata, C. krusei, C. parapsilosis og C. tropicalis og takmörkuðum fjölda

C. dubliniensis, C. inconspicua, og C. guilliermondii, Scedosporium spp., þar á meðal S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.

Aðrar sveppasýkingar sem voru meðhöndlaðar (oft annaðhvort með svörun að hluta eða fulla svörun) voru einangruð tilvik af Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. þar á meðal P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp. þar með taldar sýkingar af völdum T. beigelii.

Rannsóknir in vitro hafa sýnt fram á virkni gegn klínískum stofnum af Acremonium spp., Alternaria spp. Bipolaris spp. Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum og var vöxtur flestra stofna hindraður með vórikónazóli í styrkleikanum 0,05 til 2 g/ml.

Sýnt hefur verið fram á virkni in vitro gegn eftirfarandi sjúkdómsvöldum en klínískt mikilvægi þess er óljóst: Curvularia spp. og Sporothrix spp.

Næmismörk

Áður en meðferð hefst á að taka sýni til ræktunar og annarra rannsókna (mótefnamælingar, vefjameinafræði) til að einangra og staðreyna orsakavaldinn. Meðferð má hefja áður en niðurstöður þeirra rannsókna liggja fyrir en um leið og niðurstöður eru ljósar á að aðlaga meðferð samkvæmt þeim.

Þær tegundir sem oftast valda sýkingum hjá mönnum eru m.a. C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, lágmarksheftistyrkur (MIC) vórikónazóls fyrir allar þessar tegundir er venjulega minni en 1 mg/l.

Hins vegar eru in vitro áhrif vórikónazóls ekki eins gegn öllum Candida tegundum. Sérstaklega er lágmarksheftistyrkur vórikónazóls fyrir flúkónazól ónæma stofna (isolates) C. glabrata hlutfallslega hærri en fyrir flúkónazól næma stofna. Því skal reyna eftir fremsta megni að greina um hvaða Candida tegund er að ræða. Ef næmispróf fyrir sveppalyfjum eru fyrirliggjandi, má túlka niðurstöður lágmarksheftistyrks með hliðsjón af viðmiðum næmismarka sem ákvörðuð eru af Evrópunefnd um næmisprófanir á örverum (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Næmismörk EUCAST

Tegundir Candida

Næmismörk lágmarksheftistyrks (mg/l)

 

≤Næmi

>Ónæmi

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Candida krusei3

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

Aðrar Candida tegundir4

Ekki eru fyrirliggjandi næg gögn

1Stofnar með lágmarksheftistyrksgildi yfir viðmiðunarmörkum eru mjög sjaldgæfir, eða ekki hefur verið greint frá þeim. Endurtaka verður greiningu og næmisprófanir á öllum slíkum stofnum og ef niðurstöðurnar eru staðfestar verður að senda viðkomandi stofna á viðmiðunarrannsóknarstofu.

2Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli hjá sjúklingum með

C glabrata sýkingar 21% minni en C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis.

Smávægileg aukning varð á ónæmi C. glabrata fyrir vórikónazóli samkvæmt in vitro upplýsingum.

3Í klínískum rannsóknum var svörun við vórikónazóli í C. krusei sýkingartilvikum sambærileg við svörun í C. albicans, C. parapsilosis og

C. tropicalis sýkingartilvikum. Hins vegar, þar sem aðeins voru 9 tilvik tiltæk fyrir EUCAST greiningu eru ekki fyrirliggjandi næg gögn á þessum tímapunkti til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir C. krusei.

4EUCAST hefur ekki ákvarðað viðmið fyrir næmismörk vórikónazóls óháð tegund (non-species).

Klínísk reynsla

Árangur í þessum kafla er skilgreindur sem full svörun eða svörun að hluta til.

Aspergillus sýkingar – verkun hjá sjúklingum með ýrumyglusýkingar og slæmar batahorfur Vórikónazól hefur in vitro sýnt sveppadeyðandi áhrif á Aspergillus spp. Sýnt var fram á verkun vórikónazóls og áhrif á lifun samanborið við amfoterisín B meðferð sem fyrsta meðferð á ífarandi ýrumyglusýkingar í opinni fjölsetra slembivalsrannsókn með 277 sjúklingum með ónæmisbælingu sem meðhöndlaðir voru í 12 vikur. Vórikónazól var gefið í bláæð með 6 mg/kg hleðsluskammti á 12 klukkustunda fresti fyrstu 24 klukkustundirnar og síðan 4 mg/kg viðhaldsskammti á

12 klukkustunda fresti í a.m.k. 7 daga. Eftir það var hægt að breyta meðferð í lyfjaform til inntöku í 200 mg skömmtum á 12 klukkustunda fresti. Miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli í æð var 10 dagar (á bilinu 2-85 dagar). Eftir meðferð með vórikónazóli í bláæð var miðgildi lengdar meðferðar með vórikónazóli til inntöku 76 dagar (á bilinu 2-232 dagar).

Viðunandi svörun (full hjöðnun, eða hjöðnun að hluta til á öllum einkennum og breytingum sem sáust með röntgenmyndum eða berkjuspeglun við upphaf rannsóknar og rekja mátti til sýkingarinnar) fékkst hjá 53% sjúklinga sem fengu vórikónazól samanborið við 31% sem fengu samanburðarlyfið. Hlutfall lifunar eftir 84 sólarhringa eftir vórikónazólmeðferð var tölfræðilega marktækt hærra en hlutfall lifunar eftir samanburðarmeðferðina og kostir vórikónazóls voru tölfræðilega marktækt meiri bæði varðandi lengd lifunar og varðandi þann tíma sem leið þar til hætta þurfti meðferð vegna eituráhrifa.

Þessi rannsókn staðfesti niðurstöður úr fyrri framsýnni rannsókn þar sem niðurstöður voru jákvæðar hjá sjúklingum með slæmar batahorfur vegna áhættuþátta, m.a. „graft versus host disease“ og einkum sýkingar í heila (þar sem dánartíðni er yfirleitt nálægt 100%).

Þessar rannsóknir náðu yfir ýrumyglusýkingar í heila, skútum (sinus), lungum og dreifðar ýrumyglusýkingar hjá sjúklingum með ígræddan beinmerg eða líffæri, illkynja blóðsjúkdóma, krabbamein og alnæmi.

Candidasýkingar í blóði hjá sjúklingum sem ekki eru með daufkyrningafæð

Verkun vórikónazóls sem fyrsta meðferð við candidasýkingum í blóði var borin saman við meðferð með amfóterisín B fylgt eftir með flúkónazólmeðferð í opinni samanburðarrannsókn. Þrjúhundruð og sjötíu sjúklingar án daufkyrningarfæðar (eldri en 12 ára) með staðfesta candidasýkingu í blóði tóku þátt í rannsókninni, þar af fengu 248 vórikónazólmeðferð. Níu einstaklingar í vórikónazólhópnum og 5 í hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól voru einnig með sýkingar, staðfestar með sveppaprófunum, í djúpum vefjum. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi voru útilokaðir frá rannsókninni. Í báðum hópunum var miðgildi meðferðartímans 15 sólarhringar. Í frumgreiningu var árangur, samkvæmt niðurstöðum matsnefndar, óvitandi um meðferðina (Data Review Committee (DRC) blinded to medication) skilgreindur sem hjöðnun/bati allra klínískra einkenna og merkja um sýkingu með upprætingu candida úr blóði og sýktum djúpum vefjum 12 vikum eftir að meðferð lauk. Samkvæmt skilgreiningu bar meðferðin ekki árangur hjá sjúklingum sem ekki var lagt mat á 12 vikum eftir að meðferð lauk. Í þessari rannsókn kom fram árangur hjá 41% sjúklinga í báðum hópum.

Í síðari greiningu, sem notaði DRC niðurstöður úr síðustu mælanlegu tímapunktum (við lok meðferðar, eða 2, 6 eða 12 vikum eftir að meðferð lauk) við mat sitt á svörun kom árangur fram hjá 65% í vórikónazól hópnum og 71% hjá hópnum sem fékk amfóterisín B og síðan flúkónazól. Árangur að mati rannsóknaraðila við hvern þessara tímapunkta er sýndur í eftirfarandi töflu.

Tími

Vórikónazól

Amfóterisín B → flúkónazól

 

(N= 248)

(N=122)

Við lok

178 (72%)

88 (72%)

meðferðar

 

 

2 vikum eftir að

125 (50%)

62 (51%)

meðferð lauk

 

 

6 vikum eftir að

104 (42%)

55 (45%)

meðferð lauk

 

 

12 vikum eftir að

104 (42%)

51 (42%)

meðferð lauk

 

 

Alvarlegar erfiðar candidasýkingar

Rannsóknin tók til 55 sjúklinga með alvarlegar erfiðar altækar candidasýkingar (þ.m.t. candidasýkingar í blóði, dreifðar og aðrar ífarandi candidasýkingar), þar sem fyrri sveppalyfjameðferð, einkum með flúkónazóli, hafði ekki borið árangur. Góður árangur náðist hjá 24 sjúklingum (full svörun hjá 15 og svörun að hluta til hjá 9). Við sýkingum af völdum flúkónazólónæmra candida tegunda öðrum en C. albicans teg. náðist góður árangur hjá 3/3 sýkingum af völdum C. krusei (full svörun) og hjá 6/8 sýkingum af völdum C. glabatra (5 full svörun, 1 svörun að hluta til). Gögn um klíníska verkun voru studd af takmörkuðum upplýsingum um næmi.

Sýkingar af völdum Scedosporium og Fusarium

Sýnt hefur verið fram á að vórikónazól hefur virkni gegn eftirfarandi sjaldgæfum meinvirkum sveppum:

Scedosporium spp.: Góður árangur náðist með vórikónazólmeðferð hjá 16 (full svörun hjá 6, svörun að hluta hjá 10) af 28 sjúklingum með S. apiospermum og hjá 2 (svörun að hluta hjá báðum) af

7 sjúklingum með S. prolificans sýkingu. Til viðbótar náðist árangur hjá 1 af 3 sjúklingum með sýkingar orsakaðar af meira en einni tegund þar á meðal Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Góður árangur náðist hjá 7 (full svörun hjá 3, svörun að hluta hjá 4) af 17 sjúklingum sem fengu vórikónazólmeðferð. Af þessum 7 sjúklingum voru 3 með augnsýkingu, 1 með skútasýkingu (sinus) og 3 með dreifða sýkingu. Að auki voru fjórir sjúklingar með fusarius sýkingar og sýkingar af blönduðum uppruna meðhöndlaðir og hjá 2 þeirra bar meðferðin árangur.

Meirihluti þeirra sjúklinga sem fengu vórikónazólmeðferð vegna þessara sjaldgæfu sýkinga sem greint er frá hér að ofan þoldu ekki eða svöruðu ekki fyrri sveppameðferð.

Fyrsta fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar Vórikónazól var borið saman við ítrakónazól sem fyrsta fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra samanburðarrannsókn hjá fullorðnum og unglingum eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi

stofnfrumna, án áður staðfestrar eða grunaðrar ífarandi sveppasýkingar. Árangur var skilgreindur sem geta til að halda áfram fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu í 100 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (án hlés í >14 daga) og lifun með enga staðfesta eða grunaða sveppasýkingu í 180 daga eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 465 sjúklinga með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna þar sem 45% sjúklinganna voru með brátt kyrningahvítblæði. Af öllum sjúklingunum voru 58% þeirra á mergeyðandi undirbúningsmeðferð. Fyrirbyggjandi meðferð með rannsóknarlyfinu var hafin strax eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna: 224 fengu vórikónazól og 241 fengu ítrakónazól. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 96 dagar fyrir vórikónazól og 68 dagar fyrir ítrakónazól í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Í töflunni hér á eftir er árangur sýndur sem og aðrir aukaendapunktar:

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum

P-gildi

 

N=224

N=241

og 95% öryggisbilið

 

 

 

 

 

(CI)

 

Árangur á degi 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Árangur á degi 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Lauk a.m.k. 100 dögum í

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

fyrirbyggjandi meðferð með

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfi

 

 

 

 

 

Lifði til dags180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

ífarandi sveppasýkingu til dags

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þróaði staðfesta eða grunaða

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

ífarandi sveppasýkingu meðan

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfið var notað

 

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknarinnar

**Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu og p-gildum sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Gegnumbrotshlutfallið fyrir ífarandi sveppasýkingu til dags 180 og aðalendapunktur rannsóknarinnar, sem er árangur á degi 180, hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði annars vegar og á mergeyðandi undirbúningsmeðferð hins vegar, er sett fram í töflunni hér á eftir, í þessari röð:

Brátt kyrningahvítblæði

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=98)

(N=109)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Mergeyðandi undirbúningsmeðferðir

Endapunktar rannsóknar

Vórikónazól

Ítrakónazól

Mismunur í hlutföllum og

 

(N=125)

(N=143)

95% öryggisbilið (CI)

 

 

 

 

Ífarandi gegnumbrots

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

sveppasýkingar – dagur 180

 

 

 

Árangur á degi 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Aðalendapunktur rannsóknar

**Jafngildi er sýnt með 5% vikmörkum

***Mismunur í hlutföllum, á 95% öryggisbilinu sem fékkst eftir leiðréttingu fyrir slembiröðun

Önnur fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu – verkun hjá sjúklingum með ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu

Vórikónazól var rannsakað sem önnur fyrirbyggjandi meðferð í opinni, fjölsetra rannsókn án samanburðar á fullorðnum með ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, með áður staðfestri eða grunaðri ífarandi sveppasýkingu. Aðalendapunkturinn var hlutfallið fyrir staðfesta og grunaða ífarandi sveppasýkingu sem komu fram fyrsta árið eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Breytta þýðið sem ætlunin var að meðhöndla náði yfir 40 sjúklinga sem höfðu fengið ífarandi sveppasýkingu áður, þ.m.t. 31 með ýrumyglu (aspergillosis), 5 með hvítsveppasýki (e. candidiasis) og 4 með aðrar ífarandi sveppasýkingar. Miðgildi fyrir lengd fyrirbyggjandi meðferðar með rannsóknarlyfinu var 95,5 dagar í breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla.

Staðfestar eða grunaðar ífarandi sveppasýkingar komu fram hjá 7,5% (3/40) sjúklinga á fyrsta árinu eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma, þ.m.t ein candidasýking, ein af völdum scedosporiosis (báðar bakslag vegna fyrri ífarandi sveppasýkinga) og ein okmygla (e. zygomycosis). Lifunarhlutfallið á degi 180 var 80,0% (32/40) og 70,0% (28/40) eftir eitt ár.

Meðferðarlengd

Í klínískum rannsóknum fengu 705 sjúklingar vórikónazólmeðferð í meira en 12 vikur og 164 sjúklingar í meira en 6 mánuði.

Börn

Fimmtíu og þrír sjúklingar á aldrinum 2 til <18 ára voru meðhöndlaðir með vórikónazóli í tveimur framsýnum, opnum, fjölsetra, klínískum rannsóknum án samanburðar. Ein rannsókn tók til

31 sjúklings með hugsanlega, staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu (IA), þar af höfðu 14 sjúklingar staðfesta eða líklega ífarandi aspergillus sveppasýkingu og voru teknir með í MITT virknigreiningarnar. Í seinni rannsókninni voru 22 sjúklingar með ífarandi hvítsveppasýkingar (candidiasis), þ.m.t. blóðsýkingu af völdum hvítsveppa (ICC) og hvítsveppasýkingu í vélinda (EC) sem kröfðust annaðhvort frum- eða björgunarmeðferðar, af þeim voru 17 teknir með í MITT virknigreiningarnar. Hjá sjúklingum með IA var heildarsvörunartíðni á heimsvísu 64,3% (9/14) í

viku 6, heildarsvörunartíðni á heimsvísu var 40% (2/5) hjá sjúklingum 2 til <12 ára og 77,8% (7/9) hjá sjúklingum 12 til <18 ára. Hjá sjúklingum með ICC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 85,7% (6/7) og hjá sjúklingum með EC var heildarsvörunartíðni á heimsvísu við lok meðferðar 70% (7/10). Heildarsvörunartíðni (ICC og EC samanlagt) var 88,9% (8/9) fyrir 2 til <12 ára og 62,5% (5/8) fyrir 12 til <18 ára.

Klínískar rannsóknir, athuganir á QTc-bili

Til að meta áhrif á QTc-bil hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var gerð víxluð slembivalsrannsókn á stökum skammti með samanburði við lyfleysu og voru notaðir þrír skammtar af vórikónazóli og ketakónazól til inntöku. Að meðaltali var hámarkslenging á QTc miðað við upphafsgildi eftir samanburð við lyfleysu 5,1 msek. fyrir 800 mg skammt af vórikónazóli; 4,8 msek. fyrir 1.200 mg skammt og 8,2 msek. fyrir 1.600 mg skammt en 7,0 msek. fyrir 800 mg skammt af ketakónazóli. Hjá engum úr hópi þátttakenda lengdist QTc um meira en 60 msek. miðað við upphafsgildi. Hjá engum mældist bilið lengra en 500 msek., sem er viðmiðunargildi fyrir það sem skiptir máli klínískt.

5.2 Lyfjahvörf

Almenn lýsing

Lyfjahvörf vórikónazóls hafa verið ákvörðuð í heilbrigðum einstaklingum, sérstökum hópum og sjúklingum. Sjúklingar sem eru í aukinni hættu að fá ýrumyglusýkingar (aðallega sjúklingar með illkynja æxli í eitlum eða blóðmyndandi vef) fengu 200 mg eða 300 mg í inntöku tvisvar sinnum á sólarhring í 14 sólarhringa og reyndust lyfjahvörf þeirra sambærileg við lyfjahvörf heilbrigðra einstaklinga hvað varðar hraða og áreiðanleika frásogs, uppsöfnun og hversu ólínuleg þau eru.

Lyfjahvörf vórikónazóls eru ólínuleg vegna mettunar á umbrotum. Útsetning jókst hlutfallslega meira en sem nam skammtaaukningunni. Það er áætlað að aukning á skammti til inntöku úr 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring í 300 mg tvisvar sinnum á sólarhring leiði að meðaltali til 2,5 faldrar aukningar á útsetningu (AUC ). Með 200 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 100 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 3 mg/kg, gefið í bláæð. Með 300 mg viðhaldsskammti til inntöku (eða 150 mg fyrir sjúklinga sem vega minna en 40 kg) fæst svipuð útsetning fyrir vórikónazóli og með 4 mg/kg, gefið í bláæð. Stöðug plasmaþéttni næst á innan við

24 klukkustundum þegar ráðlagðir hleðsluskammtar eru gefnir annaðhvort til inntöku eða í æð. Ef hleðsluskammtur er ekki gefinn valda skammtar gefnir tvisvar sinnum á sólarhring uppsöfnun og stöðug plasmaþéttni næst hjá meirihluta sjúklinga á sjötta degi.

Frásog

Vórikónazól frásogast hratt og nær algerlega eftir inntöku, hámarksþéttni í plasma (Cmax) næst 1-2 klst. eftir töku. Aðgengi vórikónazóls eftir inntöku er áætlað um það bil 96%.

Staðfest hefur verið að jafngilt er að gefa 200 mg skammt sem 40 mg/ml mixtúru og 200 mg töflu. Þegar endurteknir skammtar vórikónazóls mixtúru, dreifu eru teknir samtímis fituríkri fæðu minnkar

Cmax um 58% og AUC um 37%.

Breytingar á sýrustigi maga hafa ekki áhrif á frásog vórikónazóls.

Dreifing

Við stöðuga plasmaþéttni er dreifingarrúmmál vórikónazóls áætlað 4,6 l/kg, sem bendir til mikillar dreifingar til vefja. Próteinbinding í plasma er áætluð 58%.

Sýni úr heila- og mænuvökva 8 sjúklinga sem fengu vórikónazól þegar önnur meðferð brást (compassionate programme) sýndu mælanlegt magn vórikónazóls hjá öllum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að vórikónazól er umbrotið af cýtókróm P450 lifrarísóensímunum, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.

Mismunur á lyfjahvörfum vórikónazól á milli einstaklinga er mikill.

Rannsóknir in vivo benda til þess að CYP2C19 sé mikilvægt ensím í umbroti vórikónazóls. Þetta ensím er erfðafræðilega fjölbreytt t.d. má búast við því að umbrot sé lítið hjá 15-20% Asíubúa (poor metabolisers). Hjá hvítum mönnum og svörtum er algengi lítils umbrots hins vegar 3-5%. Rannsóknir á heilbrigðum einstaklingum, hvítum og japönskum hafa sýnt fram á að hjá einstaklingum þar sem umbrot er lítið er vórikónazól útsetning (AUC ) að meðaltali fjórfalt hærri en hjá arfhreinum einstaklingum þar sem umbrot er mikið (extensive metabolisers). Hjá arfblendnum einstaklingum þar sem umbrot eru mikil er útsetning vórikónazóls að meðaltali tvöfalt meiri en hjá þeim sem eru arfhreinir og með mikil umbrot.

Aðalumbrotsefni vórikónazóls er N-oxíð, sem er um 72% af geislamerktum umbrotsefnum í plasma. Þetta umbrotsefni hefur mjög litla virkni gegn sveppum og á því ekki þátt í heildarverkun vórikónazóls.

Brotthvarf

Vórikónazól er skilið út með umbrotum í lifur og minna en 2% af skammti skilst út óbreytt í þvagi.

Eftir gjöf geislamerkts skammts vórikónazóls fundust um það bil 80% af geislavirkninni í þvagi eftir endurtekna gjöf í æð og um það bil 83% eftir inntöku endurtekinna skammta.

Meirihluti (>94%) af geislamerktum skammti skilst út á fyrstu 96 klukkustundunum eftir gjöf hvort heldur sem er eftir inntöku eða inndælingu í æð.

Lokahelmingunartími vórikónazóls er háður skammti og er u.þ.b. 6 klst. eftir gjöf 200 mg skammts (til inntöku). Vegna þess að lyfjahvörf eru ekki línuleg, skýrir endanlegur helmingunartími hvorki uppsöfnun né brotthvarf vórikónazóls.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum sjúklinga

Kyn

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að hjá heilbrigðum ungum konum var Cmax 83% hærra og AUCτ 113% hærra en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Sama rannsókn sýndi engan marktækan mun á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri körlum og heilbrigðum eldri konum (> 65 ára).

Í klínískum rannsóknum var skömmtum ekki breytt eftir kyni. Öryggi og plasmaþéttni er sú sama hjá konum og körlum og því ekki talin ástæða til að breyta skömmtum eftir kyni.

Aldraðir

Rannsókn á endurteknum skömmtum til inntöku sýndi að Cmax er 61% hærra og AUCτ er 86% hærra hjá heilbrigðum eldri körlum (65 ára og eldri) en hjá heilbrigðum ungum körlum (18-45 ára). Enginn marktækur munur var hins vegar á Cmax og AUCτ hjá heilbrigðum eldri konum (> 65 ára) og hjá ungum heilbrigðum konum (18-45 ára).

Í meðferðarrannsóknum var skömmtum ekki breytt með tilliti til aldurs. Fylgni milli plasmaþéttni og aldurs kom fram. Öryggi vórikónazóls var hliðstætt hjá eldri og yngri sjúklingum og því ekki talin þörf á að breyta skömmtum fyrir þá eldri (sjá kafla 4.2).

Börn

Ráðlagðir skammtar handa börnum og unglingum eru byggðir á greiningu á niðurstöðum úr rannsóknum á lyfjahvörfum hjá 112 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 2 til <12 ára og

26 ónæmisbældum sjúklingum á aldrinum 12 til <17 ára. Í 3 rannsóknum á lyfjahvörfum hjá börnum var lagt mat á endurtekna 3, 4, 6, 7 og 8 mg/kg skammta í bláæð tvisvar sinnum á sólarhring og endurtekna 4 mg/kg, 6 mg/kg og 200 mg skammta til inntöku (mixtúrukyrni) tvisvar á sólarhring. Í einni rannsókn á lyfjahvörfum hjá unglingum var lagt mat á 6 mg/kg hleðsluskammta í bláæð tvisvar á sólarhring á 1. degi sem fylgt var eftir með 4 mg/kg skammti í bláæð tvisvar á sólarhring og 300 mg töflum til inntöku tvisvar á sólarhring. Meiri einstaklingsbreytileiki sást hjá börnum en hjá fullorðnum.

Samanburður á upplýsingum um lyfjahvörf hjá börnum og fullorðnum benti til þess að ætluð heildarútsetning (AUC ) hjá börnum eftir gjöf 9 mg/kg hleðsluskammts í bláæð væri sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 6 mg/kg hleðsluskammt í bláæð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 4 og 8 mg/kg viðhaldsskammt í bláæð tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 3 og 4 mg/kg skammt í bláæð tvisvar á sólarhring, í þeirri röð. Ætluð heildarútsetning hjá börnum eftir 9 mg/kg (að hámarki 350 mg) viðhaldsskammt til inntöku tvisvar á sólarhring var sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum eftir 200 mg skammt til inntöku tvisvar á sólarhring.

8 mg/kg skammtur í bláæð veldur u.þ.b. tvöfaldri útsetningu vórikónazóls miðað við 9 mg/kg skammt til inntöku.

Stærri viðhaldsskammtar í bláæð hjá börnum en fullorðnum endurspegla meiri úthreinsunargetu hjá börnum vegna hærra hlutfalls lifrarmassa af líkamsþyngd. Hins vegar getur aðgengi eftir inntöku verið takmarkað hjá börnum með vanfrásog og mjög litla líkamsþyngd miðað við aldur. Í slíkum tilvikum er mælt með gjöf vórikónazóls innrennslislyfs.

Hjá meirihluta unglinga var útsetning vórikónazóls sambærileg við það sem sást hjá fullorðnum við sömu skammtastærðir. Hjá sumum yngri og léttari unglingum sást hins vegar minni útsetning

vórikónazóls en hjá fullorðnum. Líklegt er að umbrot vórikónazóls hjá þessum einstaklingum séu líkari því sem sjást hjá börnum en hjá fullorðnum. Á grundvelli þýðisgreininga á lyfjahvörfum ættu 12 til 14 ára unglingar sem vega minna en 50 kg að fá sömu skammta og börn (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ein rannsókn þar sem einstakur skammtur (200 mg) til inntöku var gefinn sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi og sjúklingum með væga (kreatínín úthreinsun 41-60 ml/mín.) til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <20 ml/mín.) sýndi að skert nýrnastarfsemi hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf vórikónazóls. Próteinbinding í plasma var svipuð þrátt fyrir mismikla nýrnabilun (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Eftir inntöku eins skammts (200 mg) reyndist AUC 233% hærra hjá einstaklingum með væga til í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh A og B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Skert lifrarstarfsemi hafði ekki áhrif á próteinbindingu vórikónazóls.

Í rannsókn þar sem endurteknir skammtar til inntöku voru gefnir, var AUCτ svipað hjá einstaklingum með í meðallagi alvarlega skorpulifur (Child-Pugh B) sem fengu 100 mg viðhaldsskammt tvisvar sinnum á sólarhring og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi sem fengu 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um lyfjahvörf vórikónazóls hjá sjúklingum með alvarlega skorpulifur (Child-Pugh C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eituráhrifum vórikónazóls við endurtekna skammta sýndu að lifrin er marklíffæri. Eituráhrif á lifur urðu við svipaða plasmaþéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta, það sama á við um notkun annarra sveppalyfja. Smávægileg breyting í nýrnahettum kom fram hjá rottum, músum og hundum þegar vórikónazól var notað. Hefðbundnar rannsóknir varðandi öryggi, eituráhrif á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif, sýndi ekki fram á sérstaka hættu hjá mönnum.

Í æxlunarrannsóknum kom í ljós að vórikónazól veldur vansköpun hjá rottum og eituráhrifum á fósturvísi hjá kanínum við svipaða þéttni og verður hjá mönnum við venjulega skammta. Í fyrir- og eftirburðarrannsókn sem var gerð á rottum þar sem útsetning var lægri en hjá mönnum við venjulega skammta, varð meðgangan og fæðing lengri og gotið varð erfitt hjá þeim en það leiddi til dauða móður og aukningar á burðarmálsdauða. Þessi áhrif á fæðingu fara hugsanlega eftir tegundasértækum verkunarhætti, sem felur í sér lækkun á östradíóli og eru í samræmi við það sem sést hefur eftir gjöf annarra azól sveppalyfja. Gjöf vórikónazóls olli engri skerðingu á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum við útsetningu svipaða þeirri sem næst með lækningalegum skömmtum hjá mönnum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Súkrósi

Kísilkvoða, vatnsfrí

Títantvíoxíð (E171)

Xantangúmmí

Natríumsítrat

Sítrónusýra, vatnsfrí

Natríumbenzóat (E211)

Náttúrulegt appelsínubragðefni

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Geymsluþol blandaðrar mixtúru eru 14 dagar.

Blönduð mixtúra: Geymið ekki við hærri hita en 30°C, má ekki geyma i kæli, má ekki frjósa.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

Geymið ílátið vel lokað.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver 100 ml háþéttni pólýetýlen (HDPE) flaska (með pólýprópýlen barnaöryggisloki) inniheldur 45 g af mixtúrudufti, dreifu. Meðfylgjandi eru einnig mæliglas (kvarðað til að mæla 23 ml) 5 ml mælisprauta og millistykki.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Allri afgangs mixtúru, skal farga 14 dögum eftir blöndun.

Leiðbeiningar um blöndun:

1.Bankið í flöskuna til að losa duftið í sundur.

2.Bætið við 2 mæliglösum af vatni, sem gefur heildarrúmmálið 46 ml.

3.Hristið flöskuna kröftuglega í um það bil 1 mínútu.

4.Fjarlægið öryggistappa, þrýstið millistykkinu ofan í flöskuhálsinn.

5.Setjið öryggistappann á aftur.

6.Skrifið fyrningardagsetningu blandaðrar mixtúrunnar á miðann á flöskunni (geymsluþol blandaðrar mixtúru er 14 dagar).

Eftir blöndun er rúmmál mixtúrunnar 75 ml, þar af er notanlegt magn 70 ml.

Leiðbeiningar fyrir notkun:

Hristið lokaða flöskuna fyrir hverja notkun í um það bil 10 sekúndur.

Eftir blöndun á aðeins að gefa mixtúruna með sprautunni sem fylgir hverri pakkningu. Sjá frekari leiðbeiningar um notkun í fylgiseðli með lyfinu.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/212/026

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. mars 2002.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. febrúar 2012.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf