Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVimpat
ATC-kóðiN03AX18
Efnilacosamide
FramleiðandiUCB Pharma SA

1.HEITI LYFS

Vimpat 50 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg lacosamíð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Bleiklitaðar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „50“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti

læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð filmuhúðaðar töflur eru ætlaðar til inntöku. Lacosamíð má taka með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum

sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu

fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar, samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu.

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma(1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

 

Gangtruflanir

 

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysi

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

Skapstyggð

 

 

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

eitranir

 

Sár á húð

 

 

 

 

Mar

 

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða, með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III. stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt, en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu. Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum, fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum

16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a.

aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýl sellulósi

Hýdroxýprópýl sellulósi (lágþéttni) Vatnsfrí kísilkvoða

Krosspóvídón (pólýplastón XL-10 Pharmaceutical Grade) Magnesíum sterat

Töfluhimna Pólývinýl alkóhól

Pólýetýlen glýkól 3350 Talkúm

Títantvíoxíð (E171) Rautt járnoxíð (E172) svart járnoxíð (E172)

indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5Gerð íláts og innihald

Pakkningar með 14, 28, 56 og 168 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu.

Pakkningar með 14 x 1 og 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC rifgötuðum stakskammtaþynnum lokuðum með álfilmu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vimpat 100 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg lacosamíð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Dökkgular, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „100“ á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð filmuhúðaðar töflur eru ætlaðar til inntöku. Lacosamíð má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á

sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar, samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma (1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg

 

 

 

 

samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

 

Gangtruflanir

 

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysi

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

Skapstyggð

 

 

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Áverkar og eitranir

 

Dettni

 

 

 

 

Sár á húð

 

 

 

 

Mar

 

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á

lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu.

Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum, fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í

lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og

innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning

heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýl sellulósi

Hýdroxýprópýl sellulósi (lágþéttni) Vatnsfrí kísilkvoða

Krosspóvídón (pólýplastón XL-10 Pharmaceutical Grade) Magnesíum sterat

Töfluhimna

Pólývinýl alkóhól

Pólýetýlen glýkól 3350

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Pakkningar með 14, 28, 56 og 168 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu.

Pakkningar með 14 x 1 og 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC rifgötuðum stakskammtaþynnum lokuðum með álfilmu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vimpat 150 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg lacosamíð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Laxableikar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „150“ á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð filmuhúðaðar töflur eru ætlaðar til inntöku. Lacosamíð má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á

sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar, samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma (1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg

 

 

 

 

samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

 

Gangtruflanir

 

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysi

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

Skapstyggð

 

 

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Áverkar og eitranir

 

Dettni

 

 

 

 

Sár á húð

 

 

 

 

Mar

 

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða, með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á

lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði,

uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu.

Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum, fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1).

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru

skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýl sellulósi

Hýdroxýprópýl sellulósi (lágþéttni) Vatnsfrí kísilkvoða

Krosspóvídón (pólýplastón XL-10 Pharmaceutical Grade) Magnesíum sterat

Töfluhimna

Pólývinýl alkóhól

Pólýetýlen glýkól 3350

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172), rautt járnoxíð (E172), svart járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Pakkningar með 14, 28 og 56 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu. Fjölpakkningar innihalda 168 (3 pakkningar með 56 töflum) filmuhúðaðar töflur í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu.

Pakkningar með 14 x 1 og 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC rifgötuðum stakskammtaþynnum lokuðum með álfilmu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vimpat 200 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg lacosamíð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Bláar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „200“ á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð filmuhúðaðar töflur eru ætlaðar til inntöku. Lacosamíð má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á

sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar, samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma (1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

 

Gangtruflanir

 

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysi

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

Skapstyggð

 

 

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

eitranir

 

Sár á húð

 

 

 

 

Mar

 

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða, með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá

sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu.

Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum, fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga

úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli

einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Írannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og

gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýl sellulósi

Hýdroxýprópýl sellulósi (lágþéttni) Vatnsfrí kísilkvoða

Krosspóvídón (pólýplastón XL-10 Pharmaceutical Grade) Magnesíum sterat

Töfluhimna

Pólývinýl alkóhól

Pólýetýlen glýkól 3350

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Pakkningar með 14, 28 og 56 filmuhúðuðum töflum í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu. Fjölpakkningar innihalda 168 (3 pakkningar með 56 töflum) filmuhúðaðar töflur í PVC/PVDC þynnum lokuðum með álfilmu.

Pakkningar með 14 x 1 og 56 x 1 filmuhúðaðri töflu í PVC/PVDC rifgötuðum stakskammtaþynnum lokuðum með álfilmu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Pakkning fyrir upphafsmeðferð

Vimpat 50 mg filmuhúðaðar töflur

Vimpat 100 mg filmuhúðaðar töflur

Vimpat 150 mg filmuhúðaðar töflur

Vimpat 200 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg lacosamíð.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg lacosamíð.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg lacosamíð.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg lacosamíð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla 50 mg:

Bleiklitaðar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „50“ á hinni. 100 mg:

Dökkgular, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „100“ á hinni. 150 mg:

Laxableikar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „150“ á hinni. 200 mg:

Bláar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „SP“ áþrykkt á annarri hliðinni og „200“ á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Pakkning fyrir upphafsmeðferð með Vimpat inniheldur 4 mismunandi pakka (einn fyrir hvern styrk af töflum) með 14 töflum hver fyrir fyrstu 2 til 4 vikur meðferðar með hliðsjón af svörun og þoli hvers sjúklings. Pakkarnir eru merktir með „vika 1 (2, 3 eða 4) “.

Á fyrsta degi meðferðar er upphaflegur meðferðarskammtur sjúklings ein 50 mg Vimpat tafla tvisvar á sólarhring. Í annarri viku tekur sjúklingurinn eina 100 mg Vimpat töflu tvisvar á sólarhring.

Með hliðsjón af svörun og þoli sjúklings má auka sólarhringsskammtinn í þriðju viku meðferðar í allt að eina 150 mg töflu tvisvar á sólarhring og í fjórðu viku má auka skammtinn í eina 200 mg Vimpat töflu tvisvar á sólarhring.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLCR ≤30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi er mælt með hámarksskammti 250 mg á sólarhring. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni). Hjá öllum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á að gæta varúðar við skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð filmuhúðaðar töflur eru ætlaðar til inntöku. Lacosamíð má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á

lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu.Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma(1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg

 

 

 

 

samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

 

Gangtruflanir

 

 

aukaverkanir og

 

Þróttleysi

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

Skapstyggð

 

 

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Áverkar og

 

Dettni

 

 

eitranir

 

Sár á húð

 

 

 

 

Mar

 

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða, með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu.

Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum, fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýl sellulósi

Hýdroxýprópýl sellulósi (lágþéttni) Vatnsfrí kísilkvoða

Krosspóvídón (pólýplastón XL-10 Pharmaceutical Grade) Magnesíum sterat

Töfluhimna

Pólývinýl alkóhól

Pólýetýlen glýkól 3350

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

50 mg töflur: rautt járnoxíð (E172), svart járnoxíð (E172), indigo carmine aluminium lake (E132) 100 mg töflur: gult járnoxíð (E172)

150 mg töflur: gult járnoxíð (E172), rautt járnoxíð (E172), svart járnoxíð (E172) 200 mg töflur: indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC þynnupakkning lokuð með álfilmu.

Upphafsmeðferðarpakkningin inniheldur 4 öskjur, hver askja inniheldur 14 x 50 mg, 100 mg, 150 mg og 200 mg töflur.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vimpat 10 mg/ml saft

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af saft inniheldur 10 mg lacosamíð.

Hver 200 ml flaska inniheldur 2.000 mg lacosamíð.

Hver 465 ml flaska inniheldur 4.650 mg lacosamíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af Vimpat saft inniheldur 187 mg sorbitól (E420), 2,60 mg natríum metýlparahýdroxýbensóat (E219), 0,032 mg aspartam (E951) og 1,42 mg natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Saft.

Örlítið seigfljótandi, tær, litlaus til gulbrúnn vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi). Lacosamíð má taka með eða án matar.

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lacosamíð saft er til inntöku.

Hrista skal flöskuna með Vimpat saftinni vel fyrir notkun.

Einungis skal nota mæliglasið sem fylgir pakkningunni við skömmtun á Vimpat saft 10 mg/ml. Hvert kvarðastrik (5 ml) á mæliglasinu samsvarar 50 mg af lacosamíði. Taka má lacosamíð með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) skal ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8). Vimpat saft inniheldur natríum metýlparahýdroxýbensóat (E219), sem getur valdið ofnæmi (hugsanlega síðkomnu). Saftin inniheldur sorbitól (E420). Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er sjaldgæft, skulu ekki nota lyfið. Saftin inniheldur aspartam (E951), sem umbrotnar í fenýlalanín, og getur því verið skaðleg fólki með fenýlketonúríu (PKU). Saftin inniheldur natríum. Það þarf að hafa í huga hjá sjúklingum á saltsnauðu fæði.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19, (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital, í mismunandi skömmtum).

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma(1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg

 

 

 

 

samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

Gangtruflanir

aukaverkanir og

Þróttleysi

aukaverkanir á

Þreyta

íkomustað

Skapstyggð

 

Ölvunartilfinning

Áverkar og eitranir

Dettni

 

Sár á húð

 

Mar

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5% mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382)

yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu. Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum,fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá 886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lacosamíð frásogast hratt og algjörlega eftir inntöku. Aðgengi lacosamíð taflna er u.þ.b. 100% eftir inntöku. Eftir inntöku eykst þéttni óbreytts lacosamíðs í plasma hratt og Cmax næst u.þ.b. 0,5 til 4 klst. eftir inntöku. Vimpat töflur og saft eru líffræðilega jafngild (bioequivalent). Fæða hefur ekki áhrif á hraða og umfang frásogs.

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23%, talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Írannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Glýseról (E422)

Karmellósnatríum

Sorbitól lausn (kristölluð) (E420) Pólýetýlen glýkól 4000 Natríumklóríð

Vantsfrí sítrónusýra Asesúlfam kalíum (E950)

Natríum metýlparahýdroxýbenzóat (E219) Jarðaberjabragðefni (inniheldur própýlen glýkól, maltól)

Lyktareyðandi efni (inniheldur própýlen glýkól, aspartam (E951), asesúlfam kalíum (E950), maltól, afjónað vatn)

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Eftir opnun: 4 vikur

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Má ekki geyma í kæli.

6.5 Gerð íláts og innihald

200 ml og 465 ml flöskur úr gulbrúnu gleri með hvítum pólýprópýlen skrúftappa og mæliglasi. Hvert kvarðastrik (5 ml) á mæliglasinu samsvarar 50 mg (til dæmis samsvara 2 kvarðastrik 100 mg).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/018-019

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vimpat 10 mg/ml innrennslislyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af innrennslislyf, lausn inniheldur 10 mg lacosamíð.

Hvert 20 ml hettuglas inniheldur 200 mg lacosamíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af innrennslislyf, lausn inniheldur 2,99 mg natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslislyf, lausn

Glær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vimpat er ætlað sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð í meðhöndlun á hlutaflogum (partial-onset) með eða án alfloga (secondary generalisation) hjá fullorðnum og unglingum (16-18 ára) með flogaveiki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Hefja má meðferð lacosamíðs annaðhvort með inntöku eða inngjöf í bláæð. Innrennslislyf, lausn er valkostur fyrir sjúklinga þegar ekki hentar tímabundið að gefa lyfið með inntöku. Heildar lengd meðferðar með lacosamíði í bláæð er samkvæmt ákvörðun læknisins. Úr klínískum rannsóknum er reynsla af gjöf lacosamíðs með innrennsli í viðbótarmeðferð tvisvar á sólarhring í allt að 5 daga. Náið eftirlit skal haft með sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, sem eru samhliða á lyfjum sem valda PR lengingu eða með alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. blóðþurrð í hjarta, hjartabilun) þegar lacosamín skammtar eru stærri en 400 mg/sólarhring (sjá Lyfjagjöf hér fyrir neðan og kafla 4.4).

Lacosamíð á að taka tvisvar á sólarhring (yfirleitt einu sinni að morgni og einu sinni að kvöldi).

Einlyfjameðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Einnig er hægt að hefja með lacosamíð skammtinum 100 mg tvisvar á sólarhring byggt á mati læknisins af nauðsynlegri minnkun floga samanborið við hugsanlegar aukaverkanir.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksviðhaldsskammt sem er 300 mg tvisvar á sólarhring (600 mg/sólarhring).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið skammt sem er stærri en 400 mg/sólarhring og sem þurfa viðbótarflogaveikilyf á að fylgja ráðlögðum skömmtum fyrir viðbótarmeðferð hér á eftir.

Viðbótarmeðferð

Ráðlagður upphafsskammtur er 50 mg tvisvar á sólarhring, sem auka skal í upphaflegan meðferðarskammt, 100 mg tvisvar á sólarhring, eftir eina viku.

Með hliðsjón af svörun og þoli má auka viðhaldsskammtinn vikulega um 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg/sólarhring) í allt að ráðlagðan hámarksskammt, sem er 400 mg (200 mg tvisvar á sólarhring).

Lacosamíð meðferð hafin með hleðsluskammti

Einnig má hefja lacosamíð meðferð með stökum 200 mg hleðsluskammti, fylgja honum eftir um það bil 12 klst. síðar með viðhaldsskammti 100 mg tvisvar á sólarhring (200 mg/sólarhring), samkvæmt skammtaáætlun. Síðan á að aðlaga skammta samkvæmt einstaklingsbundinni svörun og þoli eins og lýst er hér að ofan. Hefja má gjöf hleðluskammts hjá sjúklingum þegar læknirinn telur réttlætanlegt að ná hratt jafnvægisþéttni lacosamíðs í plasma og meðferðaráhrifum. Gjöf lyfsins á að vera undir eftirliti læknis með hliðsjón af mögulega aukinni tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi (sjá kafla 4.8). Gjöf á hleðsluskammti hefur ekki verið rannsökuð í bráðatilfellum eins og síflogum.

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð er ráðlagt að gera það smátt og smátt (t.d. minnka sólarhringsskammt um 200 mg/viku) til samræmis við núverandi klíníska meðferðarhætti.

Skipta má á milli inntöku og innrennslis í bláæð án skammtaaðlögunar. Viðhalda skal heildar sólarhringsskammti og gjöf tvisvar á sólarhring.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta hjá öldruðum. Hafa skal í huga aldurstengda minnkaða úthreinsun um nýru með hækkuðum AUC gildum hjá öldruðum (sjá „Skert nýrnastarfsemi“ hér á eftir og kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun hjá öldruðum sjúklingum með flogaveiki, sérstakelga við skammta stærri en 400 mg/sólarhring (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR >30 ml/mín). Fyrir sjúklinga með væga eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi má íhuga 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg á sólarhring).

Fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi, er mælt með hámarksviðhaldsskammti 250 mg/sólarhring. Hjá þessum sjúklingum skal gæta varúðar við skammtaaðlögun. Ef ábending er fyrir hleðsluskammti, á að nota 100 mg upphafsskammt og fylgja honum eftir með 50 mg tvisvar á sólarhring fyrstu vikuna, samkvæmt skammtaáætlun. Fyrir sjúklinga sem þurfa á blóðskilun að halda er mælt með allt að 50% viðbótarskammti við lok blóðskilunar. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á að gæta varúðar þar sem lítil klínísk reynsla er fyrir hendi og vegna upphleðslu niðurbrotsefna (án þekktrar lyfjafræðilegrar virkni).

Skert lifrarstarfsemi

Fyrir sjúklinga með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður hámarksskammtur 300 mg/sólarhring.

Hjá þessum sjúklingum á að gæta varúðar við skammtaaðlaganir og hafa í huga samtímis skerta nýrna- og lifrarstarfsemi. Íhuga má 200 mg hleðsluskammt, en gæta skal varúðar við frekari skammtaaðlögun (>200 mg sólarhring). Rannsóknir á lyfjahvörfum lacosamíðs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar (sjá kafla 5.2). Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi skal einungis gefið lacosamíð þegar áætlaður ávinningur meðferðar er talinn vega þyngra en hugsanleg áhætta. Aðlaga gæti þurft skammtinn meðan fylgst er náið með sjúkdómnum og hugsanlegum aukaverkunum hjá sjúklingnum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Lausnina á ekki að nota ef í henni eru agnir eða hún mislit.

Innrennslislyfið, lausn er gefið á 15 til 60 mínútum tvisvar á sólarhring. Ákjósanlegt er að tími innrennslis sé að minnsta kosti 30 mínútur fyrir gjöf á >200 mg í hverju innrennsli (þ.e.a.s.

>400 mg/sólarhring). Gefa má Vimpat innrennslislyf, lausn í bláæð án frekari þynningar eða með því að þynna hana með natríum klóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn, glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf, lausn eða Ringer laktat stungulyf, lausn.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt annars eða þriðja stigs gáttasleglarof.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun

Greint hefur verið frá sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með flogaveikilyfjum við ýmsum ábendingum. Í safngreiningu á slembiröðuðum rannsóknum sem gerðar voru á flogaveikilyfjum samanborið við lyfleysu kom einnig fram dálítið aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígshegðun. Áhættuþættirnir eru ekki þekktir og fyrirliggjandi gögn útiloka ekki möguleikann á aukinni áhættu af lacosamíði.

Því skal fylgjast með sjúklingum með tilliti til sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar og íhuga viðeigandi meðferð. Sjúklingum (og umönnunaraðilum sjúklinga) er ráðlagt að leita til læknis ef einkenna sjálfsvígshugsana eða sjálfsvígshegðunar verður vart (sjá kafla 4.8).

Hjartsláttartaktur og leiðni í hjarta

Í klínískum rannsóknum á lacosamíði hefur verið greint frá skammtaháðri lengingu PR bils. Gæta skal varúðar við notkun lacosamíðs hjá sjúklingum með þekktar leiðslutruflanir, alvarlegan hjartasjúkdóm (t.d. sögu um hjartadrep eða hjartabilun), hjá öldruðum sjúklingum og við notkun lacosamíðs samhliða lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu.

Íhuga ætti að taka hjartalínurit (ECG) hjá þessum sjúklingum áður en lacosamíð skammtur er aukinn yfir 400 mg/sólarhring og eftir að lacosamíð er aðlagað að jafnvægi.

Greint hefur verið frá gáttasleglarofi á II. stigi eða hærra stigi, eftir markaðssetningu. Hvorki var greint frá gáttatifi né gáttaflökti í samanburðarrannsóknum á lacosamíði og lyfleysu sem voru gerðar hjá sjúklingum með flogaveiki, en hins vegar hefur verið greint frá gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

Gera á sjúklingum grein fyrir einkennum gáttaslegarofs á II. stigi eða hærra stigi (t.d. hægum eða óreglulegum hjartslætti, sundli og yfirliði) og einkennum gáttatifs og gáttaflökts (t.d. hjartsláttarónotum, hröðum og óreglulegum hjartslætti og mæði). Ráðleggja skal sjúklingum að leita til læknis ef einhver þessara einkenna koma fram.

Sundl

Sundl getur fylgt meðferð með lacosamíði sem gæti aukið hættu á áverkum og dettni. Þess vegna á að ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir læra að þekkja hugsanleg áhrif lyfsins (sjá kafla 4.8).

Hver skammtur af þessu lyfi inniheldur 2,6 mmól (eða 59,8 mg) natríum, sem þarf að hafa í huga hjá sjúklingum á saltsnauðu fæði.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gæta á varúðar við notkun lacosamíð hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum sem þekkt er að valdi PR lengingu (eins og carbamazepín, lamótrígín, eslicarbazepín og pregabalín) og hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með lyfjum við hjartsláttartruflunum af flokki I. Hins vegar hafa

greiningar á undirhópum í klínískum rannsóknum ekki leitt í ljós meiri lengingar á PR bilinu hjá sjúklingum sem taka carbamazepín eða lamótrígín samhliða.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum

Almennt benda upplýsingar til þess að milliverkanir lacosamíðs og annarra lyfja séu sjaldgæfar. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð örvi ekki ensímin CYP1A2, 2B6 og 2C9 og hamli ekki CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 við plasma þéttni sem sést í klínískum rannsóknum. In vitro rannsóknir gefa til kynna að lacosamíð sé ekki flutt með P-glýkópróteini yfir í þarmana. Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun O- desmetýl umbrotsefnisins.

Niðurstöður úr in vivo rannsóknum

Lacosamíð hemur hvorki né hvetur CYP2C19 og CYP3A4 að neinu klínísku marki. Lacosamíð hafði ekki áhrif á AUC fyrir midazolam (umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, 200 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring) en Cmax fyrir midazolam hækkaði lítils háttar (30%). Lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf omeprazóls (umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C19 og 3A4, 300 mg lacosamíð tvisvar á sólarhring).

Omeprazól, sem er hemill CYP2C19 (40 mg einu sinni á sólarhring) veldur ekki klínískt marktækum breytingum á útsetningu lacosamíðs. Vegna þessa er ólíklegt að miðlungs öflugir CYP2C19 hemlar hafi klínískt marktæk áhrif á almenna útsetningu fyrir lacosamíði.

Gæta skal varúðar við samhliða meðferð með öflugum CYP2C9 hemlum (t.d. fluconazol) og CYP3A4 hemlum (t.d. itraconazól, ketoconazól, ritonavír, clarithromycín), sem geta aukið almenna útsetningu fyrir lacosamíði. Slíkar milliverkanir hafa ekki verið staðfestar in vivo en eru mögulegar samkvæmt in vitro rannsóknum.

Sterkir ensímhvatar eins og rifampicin eða jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta dregið miðlungi mikið úr almennri (systemic) útsetningu fyrir lacosamíði. Því skal gæta varúðar þegar meðferð með þessum ensímhvötum hefst eða þegar henni er hætt.

Flogaveikilyf

Í rannsóknum á milliverkunum hafði lacosamíð ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni carbamazepíns og valproic sýru í plasma. Carbamazepín og valproic sýra höfðu ekki áhrif á þéttni lacosamíð í plasma. Samkvæmt mati á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum kom fram að heildarútsetning fyrir lactósamíði minnkar um 25% samhliða meðferð með öðrum flogaveikilyfjum sem eru þekktir ensímhvatar (carbamazepín, fenýtóin, fenóbarbital í mismunandi skömmtum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Í rannsókn á milliverkunum urðu engar milliverkanir sem skiptu máli klínískt milli lacosamíðs og getnaðarvarnarlyfja til inntöku þ.e. ethinylestradiol og levonorgestrel. Þéttni prógesteróns varð ekki fyrir áhrifum þegar lyfin voru gefin samhliða.

Önnur lyf

Rannsóknir á milliverkunum sýndu að lacosamíð hafði engin áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Engar milliverkanir sem skipta máli klínískt urðu milli lacosamíðs og metformíns.

Samhliða gjöf warfaríns og lacosamíðs leiðir ekki til klínískt mikilvægra breytinga á lyfjahvörfum og lyfhrifum warfaríns.

Þótt engar upplýsingar séu fyrirliggjandi um milliverkanir lacosamíðs og alkóhóls er ekki hægt að útiloka áhrif.

Próteinbinding lacosamíðs er lág og er minni en 15%. Því er talið ólíklegt að milliverkanir sem hafa klíníska þýðingu verði við lyf sem keppa við lacosamíð um próteinbindingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almenn áhætta tengd flogaveiki og flogaveikilyfjum

Í rannsóknum á öllum flogaveikilyfjum hefur verið sýnt fram á að tíðni fæðingargalla er tvisvar til þrisvar sinnum meiri hjá börnum mæðra sem fá meðferð við flogaveiki miðað við u.þ.b. 3% hjá

almenningi. Hjá þeim sem voru meðhöndlaðir varð aukning á fæðingagöllum hjá þeim sem fengu fjöllyfjameðferð, hins vegar hefur ekki verið upplýst hvort það sé af völdum meðferðarinnar og/eða sjúkdómsins.

Enn fremur skal ekki stöðva árangursríka meðferð með flogaveikilyfjum, þar sem versnun sjúkdómsins getur haft skaðleg áhrif á móður og fóstur.

Hætta tengd lacosamíði

Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um notkun lacosamíð á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til neinna vanskapandi áhrifa í rottum eða kanínum, en fósturskemmdir hafa sést hjá rottum og kanínum við þá skammta sem valda eitrunum hjá móðurdýri (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Lacosamíð á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til (ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið). Ef þungun er fyrirhuguð þarf að endurmeta notkun þessa lyfs vandlega.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort lacosamíð skilst út í brjóstamjólk. Í rannsóknum á dýrum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð berist í móðurmjólk. Sem varúðarráðstöfun á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með lacosamíði stendur.

Frjósemi

Engar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða á æxlun komu fram hjá rottum sem fengu skammta sem leiddu til útsetningar í plasma (AUC), sem var allt að u.þ.b. tvöfaldri AUC í mönnum við hæsta ráðlagða skammt fyrir menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Lacosamíð hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Meðferð með lacosamíði hefur verið tengd sundli og óskýrri sjón.

Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né nota vélar sem geta verið hættulegar, fyrr en þeir eru orðnir vanir áhrifum lacosamíðs á þessa þætti.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Alls greindu 61,9% sjúklinga sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 35,2% sjúklinga sem fengu lyfleysu samkvæmt slembivali frá a.m.k. einni aukaverkun byggt á greiningu úr sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð með samanburði við lyfleysu hjá 1308 sjúklingum með hlutaflog (partial onset seizures). Algengustu aukaverkanirnar (≥10%) sem greint var frá eftir meðferð með lacosamíði voru sundl, höfuðverkur, ógleði og tvísýni. Þær voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar. Sumar voru skammtaháðar og unnt var að draga úr þeim með því að minnka skammtinn. Yfirleitt dró úr tíðni og alvarleika aukaverkana í miðtaugakerfi og meltingarfærum með tímanum.

Í öllum þessum samanburðarrannsóknunum hættu 12,2% þeirra sem fengu lacosamíð og 1,6% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu vegna aukaverkana. Sundl var algengasta aukaverkunin sem varð til þess að meðferð með lacosamíði var hætt.

Tíðni aukaverkana á miðtaugakerfi eins og sundl getur aukist eftir hleðsluskammt.

Byggt á niðurstöðum úr greiningu á jafngildri (non-inferiority) einlyfjameðferð í kínískri rannsókn þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum voru algengustu aukaverkanirnar (≥10%) fyrir lacosamíð höfuðverkur og sundl. 10,6% þeirra sem fengu lacosamíð samkvæmt slembivali og 15,6% þeirra sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt slembivali þurftu að hætta meðferðinni vegna aukaverkana.

Aukaverkanir, settar upp í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni þeirra aukaverkana sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum

og reynslu eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæri

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

 

 

Kyrningahrap(1)

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi(1)

Lyfjaviðbrögð

 

 

 

 

með

 

 

 

 

eósínfíklafjöld

 

 

 

 

og altækum

 

 

 

 

einkennum

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Geðræn vandamál

 

Þunglyndi

Árásarhneigð(1)

 

 

 

Ruglástand

Æsingur(1)

 

 

 

Svefnleysi(1)

Sæluvíma(1)

 

 

 

 

Geðrof(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígstilraun(1)

 

 

 

 

Sjálfsvígshugsanir(1)

 

 

 

 

Ofskynjanir(1)

 

Taugakerfi

Sundl

Jafnvægistruflanir

Yfirlið(2)

 

 

Höfuðverkur

Óeðlileg

 

 

 

 

samhæfing

 

 

 

 

Minnisskerðing

 

 

 

 

Vitsmunaröskun

 

 

 

 

Svefndrungi

 

 

 

 

Skjálfti

 

 

 

 

Augntin

 

 

 

 

Minnkað snertiskyn

 

 

 

 

Talörðugleikar

 

 

 

 

Athyglisbrestur

 

 

 

 

Náladofi

 

 

Augu

Tvísýni

Óskýr sjón

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

Hjarta

 

 

Gáttasleglarof(1,2)

 

 

 

 

Hægsláttur(1,2)

 

 

 

 

Gáttatif(1,2)

 

 

 

 

Gáttaflökt(1,2)

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

Lifur og gall

 

 

Óeðlilegar

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

lifrarprófa(2)

 

 

 

 

Hækkuð lifrarensím

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

Ofsabjúgur(1)

Stevens-

 

 

Útbrot(1)

Ofsakláði(1)

Johnson

 

 

 

 

heilkenni(1)

 

 

 

 

Eitrunardrep í

 

 

 

 

húðþekju(1)

Stoðkerfi og

 

Vöðvakrampar

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

Almennar

Gangtruflanir

Húðroði(3)

aukaverkanir og

Þróttleysi

 

aukaverkanir á

Þreyta

 

íkomustað

Skapstyggð

 

 

Ölvunartilfinning

 

 

Óþægindi eða

 

 

verkur á

 

 

stungustað(3)

 

 

Erting(3)

 

Áverkar og

Dettni

 

eitranir

Sár á húð

 

 

Mar

 

(1)Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu.

(2)Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum.

(3)Staðbundnar aukaverkanir tengdar gjöf í bláæð

Lýsing á völdum aukaverkunum

Notkun lacosamíðs hefur verið tengd skammtaháðri lengingu á PR bili. Aukaverkanir tengdar lengingu á PR bili (þ.e. gáttasleglarof, yfirlið, hægur hjartsláttur) geta komið fram.

Sjaldgæft er að greint sé frá I. stigs gáttasleglarofi í klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð hjá flogaveikisjúklingum eða, með tíðninni 0,7% fyrir lacosamíð 200 mg, 0% fyrir 400 mg, 0,5% fyrir 600 mg og 0% fyrir lyfleysu. Ekki var greint frá II. stigs eða hærra af gáttasleglarofi í þessum rannsóknum. Hins vegar hefur verið greint frá II. og III.stigs gáttasleglarofi sem tengist lacosamíð meðferð eftir markaðssetningu. Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var umfang lengingar á PR bili sambærilegt milli lacosamíðs og carbamazepíns.

Sjaldan var greint frá yfirliði í sameinuðum klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð og var enginn munur á flogaveikisjúklingum sem fengu lacosamíð (n=944) (0,1%) og flogaveikisjúklingum sem fengu lyfleysu (n=364) (0,3%). Í klínísku einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum var greint frá yfirliði hjá 7/444 (1,6%) sjúklingum sem fengu lacosamíð og hjá 1/442 (0,2%) sjúklingi sem fékk carbamazepín forðatöflur.

Ekki hefur verið greint frá gáttatifi eða gáttaflökti í klínískum skammtímarannsóknum, en hins vegar hefur verið greint frá bæði gáttatifi og gáttaflökti í opnum rannsóknum á flogaveiki og einnig eftir markaðssetningu.

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna

Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa hafa komið fram í samanburðarrannsóknum með lacosamíði hjá fullorðnum sjúklingum með hlutaflog sem tóku samhliða 1 til 3 flogaveikilyf. Hækkun á ALT allt að þreföldum eðlilegum efri mörkum ( ≥3x ULN) kom fram hjá 0,7% (7/935) sjúklinga sem fengu Vimpat og hjá 0% (0/356) sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð sem ná til fjölda líffæra (multiorgan hypersensitivity reactions)

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra (einnig þekkt sem lyfjaviðbrögð með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS)) hjá sjúklingum meðhöndluðum með vissum flogaveikilyfjum. Þessi viðbrögð koma fram á mismunandi hátt en einkennast yfirleitt af hita og útbrotum og geta tengst mismunandi líffærakerfum. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögðum sem ná til fjölda líffæra skal stöðva meðferð með lacosamíði.

Börn

Vænta má að tíðni, gerð og alvarleiki aukaverkana hjá unglingum 16-18 ára séu þau sömu og hjá fullorðnum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi lacosamíðs hjá börnum yngri en 16 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Í einlyfjarannsókninni þar sem gerður var samanburður á lacosamíði og carbamazepín forðatöflum virtust þær aukaverkanir sem tengdust notkun lacosamíðs hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára) vera svipaðar og hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Þó er tíðni dettni, niðurgangs og skjálfta hærri (≥5%

mismunur) hjá öldruðum sjúklingum en yngri sjúklingum. Algengasta aukaverkunin tengd hjarta sem tilkynnt var um hjá öldruðum sjúklingum samanborið við yngri einstaklinga var I. stigs gáttaslegarof. Greint var frá þessu hjá 4,8% (3/62) aldraðra sjúklinga sem fengu lacosamíð samanborið við 1,6% (6/382) hjá yngri fullorðnum sjúklingum. Þeir sem þurftu að hætta meðferð vegna aukaverkana sem komu fram með lacosamíði voru 21,0% (13/62) aldraðra sjúklinga samanborið við 9,2% (35/382) yngri fullorðna sjúklinga. Þessi munur á milli aldraðra og yngri sjúklinga var svipaður þeim sem kom fram í virka samanburðar hópnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni sem komu fram eftir ofskömmtun lacosamíðs, óvart eða viljandi, eru aðallega tengd taugakerfi og meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem sjúklingar fundu fyrir við skammta stærri en 400 mg og upp í 800 mg voru ekki klínískt frábrugðnar aukaverkunum sem sjúklingar fundu fyrir við gjöf ráðlagðra skammta af lacosamíði.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku á meira en 800 mg eru sundl, ógleði, uppköst, flog (þankippaflog (generalized tonic-clonic seizures), síflog). Truflanir á hjartaleiðni, lost og dá hafa einnig komið fram. Tilkynnt hefur verið um dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfarið á bráðri, stakri ofskömmtun eftir inntöku á nokkrum grömmum af lacosamíði.

Meðferð

Ekkert sértækt mótefni gegn ofskömmtun lacosamíðs er til. Veita skal almenna stuðningsmeðferð við ofskömmtun lacosamíðs og jafnvel beita blóðskilun ef nauðsyn krefur (sjá kafla 5.2).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Flogaveikilyf (antiepileptica), önnur flogaveikilyf, ATC flokkur: N03AX18

Verkunarháttur

Virka efnið, lacosamíð (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxýpropíonamíð) er virkjuð amínósýra. Enn sem komið er hefur nákvæmur verkunarháttur lacosamíðs í sambandi við áhrif á flogaveiki ekki verið skýrður að fullu.

Í raflífeðlisfræðilegum in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að lacosamíð eykur sértækt hæggenga afvirkjun á rafspennuhliði natríumgangna sem kemur jafnvægi á yfirörvaðar taugafrumuhimnur.

Lyfhrif

Ífjölda dýralíkana hefur komið í ljós að lacosamíð verndar gegn flogum, hlutaflogum,fyrstu gráðu flogum og síðkominni lækkun á flogaþröskuldi.

Írannsóknum sem ekki eru klínískar var sýnt fram á að lacosamíð samhliða levetiracetam, carbamazepíni, fenýtóíni, valpróati, lamotrigini, topiramati eða gabapentini hafi samverkandi eða viðbótar krampastöðvandi áhrif.

Verkun og öryggi

Einlyfjameðferð

Sýnt var fram á verkun lacosamíðs sem einlyfjameðferð, í tvíblindri rannsókn með samhliða hóp sem gerð var til að sýna fram á að meðferð var ekki lakari en með carbamazepín forðatöflum, hjá

886 sjúklingum 16 ára eða eldri með nýgreinda flogaveiki. Sjúklingarnir urðu að vera með hlutaflog sem komu fram án áreitis með eða án síðkominna alfloga. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 og fengu carbamazepín forðatöflur eða lacosamíð töflur. Skammtarnir voru byggðir á sambandi skammta og verkunar og voru á bilinu 400 til 1.200 mg/sólarhring fyrir carbamazepín forðatöflur og 200 til 600 mg/sólarhring fyrir lacosamíð. Meðferðarlengd var allt að 121 vika háð svörun.

Áætlað hlutfall 6 mánaða tímabils án floga var 89,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 91,1% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur samkvæmt Kaplan-Meier lifunargreiningu. Leiðréttur tölulegur mismunur á meðferðunum var -1,3% (95 % CI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier mat fyrir 12 mánaða tímabil án floga var 77,8% hjá sjúklingum sem fengu lacosamíð og 82,7% hjá sjúklingum sem fengu carbamazepín forðatöflur.

Hlutfall 6 mánaða tímabils án floga hjá öldruðum 65 ára og eldri (62 sjúklingar á lacosamiði, 57 sjúklingar á carbamazepín forðatöflum) var svipað hjá báðum hópunum. Hlutfallið var einnig svipað og í heildarþýði. Hjá öldruðum var viðhaldsskammtur lacosamíðs 200 mg /sólarhring hjá

55 sjúklingum (88,7%), 400 mg/sólarhring hjá 6 sjúklingum (9,7%) og skammturinn var aukinn í meira en 400 mg/sólarhring hjá 1 sjúkling (1,6%).

Skipt í einlyfjameðferð

Verkun og öryggi lacosamíðs þegar skipt er í einlyfjameðferð var metið í fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við eldri gögn. Í rannsókninni var 425 sjúklingum á aldrinum 16 til 70 ára með hlutaflog sem ekki hefur tekist að ná stjórn á (uncontrolled partial-onset seizures) sem fengu stöðuga skammta af 1 eða 2 markaðssettum flogaveikilyfjum slembiraðað til að skipta í lacosamíð einlyfjameðferð (annaðhvort 400 mg/sólarhring eða 300 mg/sólarhring í hlutföllunum 3:1). Hjá sjúklingum sem fengu meðferð og luku skammtaaðlögun og hjá sjúklingum sem farið var að draga úr flogaveikilyfjum (284 og 99), var einlyfjameðferð viðhaldið hjá 71,5% og 70,7% sjúklinga, talið í sömu röð, í 57-105 daga (miðgildi 71 dagur), yfir 70 daga áætlaðan tíma eftirfylgni.

Viðbótarmeðferð

Í þremur fjölsetra, slemiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í

12 vikur var verkun lacosamíðs sem viðbótarmeðferð í ráðlögðum skömmtum (200 mg/sólarhring og 400 mg/sólarhring) staðfest. Einnig var sýnt fram á að 600 mg/sólarhring af lacosamíði var árángursríkt í samanburðarrannsóknum á viðbótarmeðferð, virknin var samt sem áður svipuð og við 400 mg/sólarhring og minni líkur voru á að sjúklingar þyldu þennan skammt vegna aukaverkana tengdum miðtaugakerfi og meltingarfærum. Þess vegna er ekki mælt með 600 mg/sólarhring. Hámarks ráðlagður sólarhringsskammtur er 400 mg. Þessar rannsóknir sem tóku til 1308 sjúklinga með sögu um hafa haft hlutaflog að meðaltali í 23 ár, voru gerðar til þess að meta öryggi og verkun lacosamíðs ásamt 1-3 öðrum flogaveikilyfjum, þegar það er gefið sjúklingum með hlutaflog, sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, með eða án síðkominna alfloga. Í heildina var hlutfall þeirra sjúklinga sem fengu 50% færri flog, 23%, 34% og 40%, hjá þeim sem voru á lyfleysu, þeir sem fengu 200 mg/sólarhring af lacosamíði og 400 mg/sólarhring af lacosamíði, talið í sömu röð.

Lyfjahvörf og öryggi staks hleðsluskammts af lacosamíði, sem gefinn var í bláæð, var ákvarðað í fjölsetra, opinni rannsókn sem sniðin var til þess að meta öryggi og þolanleika skjótrar byrjunar verkunar lacosamíðs með gjöf staks hleðsluskammts í bláæð (inniheldur 200 mg), fylgt eftir með skammti til inntöku tvisvar á sólarhring (jafngildum skammtinum sem gefinn var í bláæð) sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum einstaklingum, 16 til 60 ára, með hlutaflog (partial-onset seizures).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inndælingu í bláæð, næst Cmax við lok inndælingarinnar. Þéttni í plasma eykst hlutfallslega með skammti bæði eftir inntöku (100-800 mg) og gjöf í bláæð (50-300 mg).

Dreifing

Dreifingarrúmálið er u.þ.b. 0,6 l/kg. Minna en 15% af lacosamíð er bundið plasmapróteinum.

Umbrot

95% af skammtinum skilst út í þvagi sem lyf og umbrotsefni. Umbrot lacosamíðs hafa ekki verið skilgreind að fullu.

Helstu efnin sem skiljast út í þvagi eru óbreytt lacosamíð (u.þ.b. 40% af skammtinum) og umbrotsefni þess O-desmetýl, minna en 30%.

Skautaður hluti sem er talinn vera serín afleiður voru u.þ.b. 20% af því sem fannst í þvagi, en fannst aðeins í mjög litlu magni (0-2%) í plasma hjá sumum einstaklingum. Að auki fundust önnur umbrotsefni í litlu mæli (0,5-2%) í þvagi.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum sýna að CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 geta hvatað myndun umbrotsefnisins O-desmetýls en ekki hefur verið staðfest með in vivo rannsóknum hvert ísóensímanna er mikilvægast. Enginn klínískur munur sem skiptir máli kom í ljós á útsetningu fyrir lacosamíði þegar lyfjahvörf einstaklinga með mikil umbrot (extensive metabolisers, með virkt CYP2C19) voru borin saman við lyfjahvörf einstaklingum með ófullnægjandi umbrot (poor metabolisers, CYP2C19 vantar). Ennfremur sýndi rannsókn á milliverkunum með ómeprazóli (CYP2C19 hemill) engar breytingar sem skipta máli klínískt á þéttni lacosamíðs í plasma sem gefur til kynna að mikilvægi þessa ferlis sé lítið. Þéttni O-desmetýl-lacosamíðs í plasma er u.þ.b. 15% af þéttni lacosamíðs í plasma. Lyfjafræðileg verkun þessa aðalumbrotsefnis er ekki þekkt.

Brotthvarf

Brotthvarf lacosamíð úr blóðrásinni er aðallega með útskilnaði í gegnum nýru og niðurbroti. Eftir inntöku og gjöf í bláæð með geislamerktu lacosamíði fannst u.þ.b. 95% af geislavirkninni í þvagi og innan við 0,5% í hægðum. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts lyfs er u.þ.b. 13 klst. Lyfjahvörfin eru skammtaháð og stöðug allan tímann, með litlum breytileika hjá sama einstaklingi og milli einstaklinga. Eftir lyfjagjöf tvisvar á dag er jafnvægi náð eftir 3 daga. Plasmaþéttni eykst með uppsöfnunarstuðli sem er u.þ.b. 2.

Stakur 200 mg hleðsluskammtur nálgast jafnvægisþéttni sem er sambærileg við 100 mg til inntöku tvisvar á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Klínískar rannsóknir benda til þess að kynferði hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni lacosamíðs í plasma.

Skert nýrnastarfsemi

Flatarmál lacosamíð undir þéttniferli eykst u.þ.b. um 30% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta nýrnastarfsemi, 60% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurftu á blóðskilunarmeðferð að halda samanborið við heilbrigða einstaklinga, þar sem engin áhrif urðu á Cmax.

Lacosamíð er fjarlægt á áhrifaríkan hátt með blóðskilun. Eftir 4 klst. blóðskilunarmeðferð hefur flatarmál lacosamíð undir þéttniferli minnkað um u.þ.b. 50%. Þess vegna er mælt með skammtauppbót eftir blóðskilun (sjá kafla 4.2). Útsetning umbrotsefnisins O-desmetýl jókst nokkuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem ekki voru í blóðskilunarmeðferð jukust gildin stöðugt í þær 24 klst. sem sýni voru tekin. Ekki er vitað hvort aukin útsetning einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi fyrir niðurbrotsefnum geti orsakað aukaverkanir en engin þekkt lyfjafræðileg virkni hefur verið staðfest.

Skert lifrarstarfsemi

Einstaklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) voru með hærri þéttni lacosamíðs í plasma (u.þ.b. 50% hærri AUCnorm). Hærri plasmaþéttni var að hluta til vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá rannsóknarþýðinu. Áætlað var að sú minnkun úthreinsunar sem ekki var um nýru hjá sjúklingunum sem tóku þátt í rannsókninni leiddi til 20% aukningar á AUC fyrir lacosamíð. Lyfjahvörf lacosamíð hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Í rannsókn hjá öldruðum körlum og konum með m.a. þátttöku fjögurra sjúklinga sem voru >75 ára, jókst AUC um 30 og 50% samanborið við yngri karlmenn, talið í sömu röð. Þetta tengist að hluta til minni líkamsþyngd. Þegar tekið var tillit til líkamsþyngdar varð munurinn 26% og 23% talið í sömu röð. Einnig kom fram aukinn breytileiki varðandi útsetningu. Í þessari rannsókn var einungis örlítil minnkun á úthreinsun lacosamíðs um nýru.

Ekki er álitið að nauðsynlegt sé að minnka skammta almennt, nema þess sé þörf vegna skertrar nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum var plasmaþéttni lacosamíðs svipuð eða örlítið meiri en plasmaþéttni hjá sjúklingum, sem þýðir að lítill eða enginn munur er á útsetningu hjá mönnum.

Írannsókn á lyfjafræðilegu öryggi við gjöf lacosamíðs í bláæð hjá hundum í svæfingu kom fram skamvinn lenging á PR bili og gleikkun QRS samstæðu og lækkun á blóðþrýstingi, langlíklegast er að þetta sé vegna neikvæðra áhrifa á hjartað. Þessar skammvinnu breytingar komu fyrst fram á sama þéttnibili og eftir hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Við 15-60 mg/kg skammta í bláæð hjá svæfðum hundum og cynomolgus öpum, sást hægari leiðni í gáttum og sleglum, gáttasleglarof og ósamtaka gátta- og sleglataktur.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu fram vægar afturkræfar breytingar á lifrarstarfsemi hjá rottum við skammta sem voru 3 föld klínísk útsetning. Þessar breytingar voru m.a. aukin líffæraþyngd, stækkun lifrarþekjufrumna, hækkuð gildi lifrarensíma í sermi og aukning heildarkólesteróls og þríglýseríða. Að undanskildri stækkun lifrarþekjufrumna komu ekki fram neinar meinafræðilegar breytingar í vefjum.

Írannsóknum á eiturverkunum á æxlun og þroska hjá nagdýrum og kanínum komu ekki fram vanskapandi áhrif, en tíðni dauðfæddra afkvæma og dauða afkvæma rétt eftir fæðingu jókst, og gotstærð lifandi afkvæma og líkamsþyngd afkvæma var örlítið minni hjá rottum við skammta sem höfðu eiturverkun á móðurdýr, sem samsvöruðu almenni útsetningu sem er svipuð því sem vænta má við klíníska útsetningu. Þar sem ekki reyndist mögulegt að rannsaka meiri útsetningu vegna eiturverkana á móðurdýr, eru niðurstöðurnar ófullnægjandi til þess að hægt sé að leggja heildarmat á hugsanlega eiturverkun lacosamíðs á fóstur/fósturvísa.

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lacosamíð og/eða umbrotsefni þess berast auðveldlega yfir fylgjuþröskuld.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Vatn fyrir stungulyf

Natríumklóríð

Saltsýra til að stilla sýrustig (pH)

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi með öðrum lyfjum en þeim sem eru nefnd í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Sýnt hefur verið fram á að lyfið viðheldur eðlis- og efnafræðilegum stöðugleika í 24 klst. við hitastig allt að 25°C eftir blöndun með leysunum sem taldir eru upp í kafla 6.6 og geymt í gleri eða PVC pokum.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði, skal nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki notað strax, eru geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu ekki vara lengur en í 24 klst. við 2°C – 8°C, nema blöndun hafi átt sér stað við staðlaðar og fullgildar örverufríar aðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Fyrir geymsluskilyrði eftir blöndun, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr glæru gleri af tegund I með klóróbútýl gúmmítappa húðuðum með flúorpólýmer. Umbúðir 1x20 ml og 5x20 ml.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Þetta lyf er eingöngu til notkunar einu sinni, farga skal ónotaðri lausn. Sýnt hefur verið fram á eðlisfræðilegan samrýmanleika og efnafræðilegan stöðugleika Vimpat innrennslislyfs, lausnar, eftir blöndun með eftirtöldum lausnum til þynningar, í að minnsta kosti 24 klst. og geymt í gleri eða PVC pokum við hitastig allt að 25°C.

Til þynningar:

Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn Glúkósi 50 mg/ml (5%) stungulyf, lausn Ringer laktat stungulyf, lausn

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/470/016-017

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. ágúst 2008.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf