Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVipidia
ATC-kóðiA10BH04
Efnialogliptin
FramleiðandiTakeda Pharma A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Vipidia 6,25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat sem jafngildir 6,25 mg af alógliptíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósbleikar, sporöskjulaga (um 9,1 mm langar og 5,1 mm breiðar), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með „TAK“ og „ALG-6.25“ prentað með gráu bleki öðrum megin.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Vipidia er ætlað fullorðnum, 18 ára og eldri, með sykursýki af gerð 2 til að bæta stjórn á blóðsykri ásamt öðrum glúkósalækkandi lyfjum þar með töldu insúlíni þegar ekki næst næg stjórn á blóðsykri með þeim ásamt mataræði og hreyfingu (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi gögn um mismunandi samsetningar).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Vegna mismunandi skammtaáætlana er Vipida fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 12,5 mg og 6,25 mg filmuhúðaðar töflur.

Fullorðnir (≥18 ára)

Ráðlagður skammtur alógliptíns er ein 25 mg tafla einu sinni á dag sem viðbótarmeðferð við metformín, tíasólidíndíónlyf, súlfónýlúreralyf eða insúlín eða sem þriggja lyfja meðferð með metformíni og tíasólidíndíónlyfi eða insúlíni.

Þegar alógliptín er notað ásamt metformíni og/eða tíasólídíndíónlyfi, á að halda skammti metformíns og/eða tíasólídíndíónlyfsins óbreyttum og gefa Vipidia samhliða.

Þegar alógliptín er notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, má íhuga minni skammt súlfónýlúrealyfsins eða insúlínsins til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun (sjá kafla 4.4).

Sýna skal varúð þegar alógliptín er notað samhliða metformíni og tíasólídíndíónlyfi þar eð vart hefur orðið við aukna hættu á blóðsykurslækkun með þessari þriggja lyfja meðferð (sjá kafla 4.4). Íhuga má minni skammt af tíasólídíndíónlyfinu eða metformíni ef blóðsykurslækkun verður.

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á öryggi og verkun alógliptíns þegar það er notað í þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum vegna aldurs. Samt sem áður ætti að nota lágmarksskammta hjá eldra fólki sem er í meiri hættu á að hafa skerta nýrnastarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta alógliptíns hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >50 til ≤80 ml/mín.) (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥30 til ≤50 ml/mín.) á að gefa helming af ráðlögðum skammti alógliptíns (12,5 mg einu sinni á dag; sjá kafla 5.2).

Hjá súklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun á að gefa fjórðung af ráðlögðum skammti alógliptíns (6,25 mg einu sinni á dag). Alógliptín má gefa hvenær sem er óháð skilun. Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Mælt er með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Vipidia hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Vipidia á að taka einu sinni á dag með mat eða án hans. Töflurnar á að gleypa heilar með vatni.

Ef skammtur gleymist, á sjúklingur að taka hann um leið og hann man eftir því. Ekki á að taka tvo skammta á sama degi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þar á meðal bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmi og ofsabjúg eftir gjöf hvers kyns dípeptídýl-peptíðasa-4 (DPP-4) hemils (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Vipidia er hvorki ætlað sjúklingum með sykursýki af gerð 1 né til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki. Vipidia kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa insúlín.

Notkun með öðrum lyfjum við blóðsykurshækkun og blóðsykurslækkun

Vegna aukinnar hættu á blóðsykurslækkun í samsetningum með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða blandaðri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni, má íhuga minni skammt af þessum lyfjum til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun þegar þessi lyf eru notuð ásamt alógliptíni (sjá kafla 4.2).

Samsetningar sem ekki hafa verið rannsakaðar

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað í samsetningu með hemlum á natríumglúkósasamferju 2 (sodium glucose cotransporter SGLT-2) eða glúkagónlíkum peptíð 1 (GLP-1) hliðstæðum eða formlega sem þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem þörf er á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf á skilun, er mælt með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð með alógliptíni hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.2).

Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjartabilun

Reynsla af notkun alógliptíns í klínískum rannsóknum er takmörkuð hjá sjúklingum með III. og IV. flokks hjartabilun skv. starfsemisflokkun NYHA (New York Heart Association) og skal gæta varúðar hjá þeim sjúklingum.

Ofnæmisviðbrögð

Vart hefur orðið við ofnæmissviðbrögð, að meðtöldum bráðaofnæmisviðbrögðum, ofsabjúg og skinnflagningskvillum svo sem Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroða þegar DPP-4 hemlar eru annars vegar og hafa borist aukaverkanatilkynningar um slíkt eftir markaðssetningu alógliptíns. Í klínískum rannsóknum á alógliptíni var tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð með lágri tíðni.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur tengst hættu á að fram komi bráð brisbólga. Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildarfjöldi tilkynninga um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu

25 mg af alógliptíni tvær á hver 1.000 sjúklingaár, ein hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, ein hjá virkum samanburðarhóp og engin hjá þeim sem voru á lyfleysu. Í rannsókninni á hjarta og æðasjúkdómum kom fram að tíðni brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu alógliptín var þrjú tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár og tvö tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár hjá þeim sem fengu lyfleysu. Borist hafa aukaverkanatilkynningar um bráða brisbólgu eftir markaðssetningu. Láta á sjúklinga vita um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikinn kviðverk sem getur leitt aftur í bak. Ef grunur leikur á brisbólgu, á að stöðva notkun Vipidia; ef bráð brisbólga er staðfest, á ekki að hefja aftur meðferð með Vipidia. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með sögu um brisbólgu.

Áhrif á lifur

Borist hafa tilkynningar eftir markaðssetningu um truflun á lifrarstarfsemi, þar á meðal lifrarbilun. Orsakasamband hefur ekki verið staðfest. Kanna þarf vandlega hvort sjúklingur hafi óeðlilega

lifrarstarsemi. Tafarlaust skal afla lifrarprófa hjá sjúklingum með einkenni sem bent gætu til lifrarskemmda. Ef fram kemur óeðlileg starfsemi og ef orsökin er ekki þekkt skal íhuga að hætta meðferð með alógliptíni.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á alógliptín

Alógliptín útskilst aðallega óbreytt í þvagi og umbrot fyrir tilstilli cýtókróm (CYP) P450 ensímkerfisins er hverfandi (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við CYP hemla og ekki hefur verið sýnt fram á þær.

Jafnframt sýna niðurstöður úr klínískum milliverkanarannsóknum fram á að ekki er um að ræða nein áhrif með klínískt vægi af völdum gemfíbrósíls (CYP2C8/9 hemill), flúkonasóls (CYP2C9 hemill), ketókonasóls (CYP3A4 hemill), cíklósporíns (p-glýkópróteinhemill), vóglíbós (alfa-glúkósídasahemill), dígoxíns, metformíns, símetidíns, píóglítasóns eða atorvastatíns á lyfjahvörf alógliptíns.

Áhrif alógliptíns á önnur lyf

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín hamli hvorki CYP 450 samformum né örvi þau við þéttni sem næst við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við hvarfefni CYP 450 samforma og ekki hefur verið sýnt fram á þær. Í in vitro rannsóknum kom fram að alógliptín var hvorki hvarfefni né hemill helstu flutningsefna sem tengjast dreifingu lyfja í nýrum: flutningsefni lífrænna anjóna-1, flutningsefni lífrænna anjóna-3 eða flutningsefni lífrænna katjóna-2 (OCT2). Klínískar upplýsingar gefa auk þess hvorki til kynna milliverkun við p-glýkópróteinhemla né hvarfefni.

Í klínískum rannsóknum hafði alógliptín engin klínísk marktæk áhrif á lyfjahvörf koffíns,

(R) -warfaríns, píóglítasóns, glýbúríðs, tolbútamíðs, (S) -warfaríns, dextrómetorfans, atorvastatíns, mídasólams, getnaðarvarnartaflna (noretindróns og etinýl estradíóls), dígoxíns, fexófenadíns, metformíns eða címetídíns, sem gefur in vivo vísbendingar um litla tilhneigingu til að valda milliverkun við hvarfefni CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glýkóprótein og OCT2.

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði alógliptín hvorki áhrif á prótrombíntíma (PT) né INR (International Normalised Ratio) þegar það var gefið samhliða warfaríni.

Samsetning með öðrum sykursýkilyfjum

Í niðurstöðum rannsókna með metformíni, píóglítasóni (tíasólidíndíónlyf), vóglíbósi (alfa- glúkósídasahemill) og glýbúríði (súlfónýlúrealyf) komu ekki fram neinar klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun alógliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun alógliptíns á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort alógliptín skilst út í brjóstamjólk. Í dýrarannsóknum hefur verið sýnt fram á að alógliptín skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með alógliptíni.

Frjósemi

Áhrif alógliptíns á frjósemi manna hafa ekki verið rannsökuð. Ekki varð vart við neinar aukaverkanir á frjósemi í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Vipidia hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.Samt sem áður skal vara sjúklinga við hættu á blóðsykurslækkun, einkum þegar það er gefið með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða þegar það er notað í samsettri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Fengnar upplýsingar byggja á samtals 9.405 sjúklingum með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 3.750 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu12,5 mg af alógliptíni, sem tóku þátt í einni fasa 2 eða 12 fasa 3 klínískum rannsóknum sem voru tvíblindar, með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi. Að auki var gerð rannsókn á hjarta og æðasjúkdómum hjá 5.380 sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og nýlegt brátt kransæðaheilkenni þar sem 2.701 fékk alógliptín og 2.679 fengu lyfleysu samkvæmt slembivali. Í þessum rannsóknum voru metin áhrif alógliptíns á stjórn blóðsykurs og öryggi þess í einlyfja meðferð, í upphafi samsettrar meðferðar með metformíni eða tíasólídíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfonýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildartíðni aukaverkana, alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til meðferðarrofs sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni, 12,5 mg af alógliptíni, virkt samanburðarlyf eða þeim sem voru á lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af alógliptíni var höfuðverkur.

Öryggi alógliptíns var svipað hjá öldruðum (≥65 ára) og þeim sem yngri voru (<65 ára).

Listi í dálkum yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum á alógliptíni sem einlyfja meðferð og sem samsettri viðbótarmeðferð og 5.659 sjúklingar tóku þátt í voru aukaverkanir sem vart varð við sem hér segir (1. tafla).

Tíðni aukaverkana
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar

1. tafla: Aukaverkanir sem fram komu í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum

Líffæraflokkur

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Nefkoksbólga

Taugakerfi

Höfuðverkur

Meltingarfæri

Kviðverkir

Vélindabakflæði

Húð og undirhúð

Kláði

Útbrot

Reynsla eftir markaðssetningu

Í 2. töflu koma fram viðbótaraukaverkanir samkvæmt aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu.

2. tafla: Aukaverkanir alógliptíns sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

Tíðni ekki þekkt

Meltingarfæri

 

 

Bráð brisbólga

 

Tíðni ekki þekkt

Lifur og gall

 

 

Truflun á lifrarstarfsemi auk lifrarbilunar

 

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

 

 

Skinnflagningskvillar að meðtöldu

 

 

Stevens-Johnson heilkenni

 

Tíðni ekki þekkt

Regnbogaroði

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

 

Tíðni ekki þekkt

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærstu skammtar alógliptíns sem gefnir voru í klínískum rannsóknum voru stakir 800 mg skammtar sem gefnir voru heilbrigðum einstaklingum (jafngildir 32-földum ráðlögðum skammti af 25 mg alógliptíni) og 400 mg skammtar einu sinni á dag í 14 daga gefnir sjúklingum með sykursýki af gerð 2 (jafngildir 16-földum ráðlögðum skammti af 25 mg af alógliptíni).

Meðhöndlun

Komi til ofskömmtunar á að gera viðeigandi stuðningsráðstafanir sem taki mið af klínísku ástandi sjúklings.

Ekki er hægt að fjarlægja nema smávægilegan hluta alógliptíns með blóðskilun (um 7% efnisins voru fjarlægð í 3 klukkustunda blóðskilunarferli). Því er lítill klínískur ávinningur af blóðskilun við ofskömmtun. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja alógliptín með kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf (antidiabetica); dípeptidýlpeptíðasa-4- (DPP-4) hemlar.

ATC-flokkur: A10BH04.

Verkunarháttur og lyfhrif

Alógliptín er kröftugur og mjög sértækur DPP-4 hemill, er >10.000 -fallt sértækari fyrir DPP-4 en önnur skyld ensím, að meðtöldum DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er helsta ensímið sem á þátt í hröðu niðurbroti inkretín-hormóna, glúkagónlíks peptíðs-1 (GLP-1) og GIP (glúkósaháð insúlíntengt fjölpeptíð) sem losuð eru frá þörmum og magnið eykst þegar matast er. GLP-1 og GIP eykur lífefnamyndun insúlíns og seytingu betafrumna í brisi, og GLP-1 hamlar einnig seytingu glúkagóns og myndun glúkósu frá lifur. Alógliptín bætir þannig stjórn á blóðsykri með glúkósaháðum verkunarmáta sem örvar losun insúlíns og dregur úr magni glúkagóns þegar glúkósi er mikill.

Verkun

Alógliptín hefur verið rannsakað sem einslyfsmeðferð, sem upphafsmeðferð í samsetningu með metformíni eða tíasólidíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfónýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Þegar 25 mg af alógliptíni voru gefin sjúklingum með sykursýki af gerð 2, olli það hámarkshömlun á DPP-4 innan 1 til 2 klukkustunda og fór yfir 93%, bæði eftir stakan 25 mg skammt og eftir14 daga með skömmtum einu sinni á dag. Hömlun á DPP-4 hélst yfir 81% eftir 24 klst. að lokinni 14 daga skömmtun. Þegar tekin var meðalglúkósaþéttni 4 klst. eftir morgunmat, hádegismat og kvöldmat, olli 14 daga meðferð með 25 mg af alógliptíni meðal lyfleysuleiðréttri lækkun frá upphafsgildi sem

nam -35,2 mg/dl.

Bæði 25 mg alógliptín eitt sér og með 30 mg af píóglítasóni sýndu marktæka lækkun á glúkósa og glúkagóni eftir máltíð meðan virk GLP-1 gildi eftir máltíð höfðu aukist marktækt í 16. viku samanborið við lyfleysu (p<0,05). Að auki ollu 25 mg af alógliptíni einu sér og með 30 mg af píóglítasóni tölfræðilega marktækum (p<0,001) lækkunum á þríglýseríðum í heild í 16. viku, mælt sem stigvaxandi breytingu á AUC(0-8) eftir máltíð frá upphafsgildi samanborið við lyfleysu.

Samtals 14.779 sjúklingar með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 6.448 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, tóku þátt í einni fasa 2 eða

13 fasa 3 (þ.m.t. rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum) tvíblindum, klínískum rannsóknum með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi sem voru gerðar til að meta áhrif alógliptíns á stjórn sykurdreyra og öryggi þess. Í þessum rannsóknum voru 2.257 sjúklingar á alógliptíni ≥65 ára og

386 sjúklingar á alógliptíni ≥75 ára. Í þessum rannsóknum voru 5.744 sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi, 1.290 sjúklingar með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi og 82 sjúklingar með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi / nýrnasjúkdóm á lokastigi sem fengu meðferð með alógliptíni.

Í heild bætti meðferð með ráðlögðum 25 mg dagskammti af alógliptíni stjórn blóðsykurs sem einlyfja meðferð og sem upphafsmeðferð eða viðbótarmeðferð í samsetningum. Þetta sýndi sig í klínískt og tölfræðilega marktækum lækkunum á glýkósýleruðum blóðrauða (HbA1c) og fastandi blóðsykri miðað við samanburðarhóp frá upphafi allt til enda rannsóknar. Lækkanir á HbA1c voru svipaðar hjá mismunandi undirhópum svo sem miðað við skerta nýrnastarfsemi, aldur, kyn og

líkamsþyngdarstuðul, þar sem munur á kynþáttum (t.d. á hvítum og ekki-hvítum) var lítill. Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við samanburðarhóp sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hver svo sem aðalbakgrunnsmeðferð var í upphafi. Hærri HbA1c gildi í upphafi tengdust meiri lækkun á HbA1c. Áhrif alógliptíns á líkamsþyngd og lípíð voru yfirleitt lítil sem engin.

Alógliptín sem einlyfja meðferð

Meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag olli tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykur samanborið við lyfleysuhóp í 26. viku (3. tafla).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við metformín

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (44,4%) höfðu náð markgildum HbA1c sem voru

≤7,0% samanborið við þá sem fengu lyfleysu (18,3%) í 26. viku (p<0,001).

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við meðferð með metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.835 mg), varð bati miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku og 104. viku. Í 52. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,76%, tafla 4), sem var sambærileg við það sem kom fram með glípísíði (meðalskammtur = 5,2 mg) ásamt metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.824 mg, -0,73%). Í 104. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,72%, tafla 4) meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (- 0,59%). Meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni og metformíni var marktækt meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (p<0,001). Í 104. viku var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri með 25 mg af alógliptíni og metformíni -3,2 mg/dl samanborið við 5,4 mg/dl hjá þeim sem fengu glípísíð og metformín. Fleiri sjúklingar sem fengu

25 mg af alógliptíni og metformíni (48,5%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% samanborið við þá sem fengu glípísíð og metformín (42,8%) (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við glýbúríðmeðferð (meðalskammtur = 12,2 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Meðalbreyting frá upphafsgildum á fastandi blóðsykri í 26. viku með 25 mg af alógliptíni var lækkun 8,4 mg/dl samanborið við hækkun 2,2 mg/dl með lyfleysu.

Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (34,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (18,2%) í 26. viku (p=0,002).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við píóglítasónmeðferð

(meðalskammtur = 35,0 mg, með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformín- eða súlfónýlúreameðferð eða ekki. Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (49,2%)

höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (34,0%) í 26. viku (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf með metformíni

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við 30 mg píóglítasón og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.867,9 mg), olli það bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var bæði a.m.k. jafnmikill og tölfræðilega betri en sá sem fékkst með 45 mg píóglítasóni og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847,6 mg, 4. tafla). Sú marktæka lækkun á HbA1c sem vart varð með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns var stöðug allan 52 vikna meðferðartímann samanborið við 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001 allan tímann). Að auki var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns marktækt meiri en sú sem varð með 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni auk

30 mg af píóglítasóni og metformíns (33,2%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu 45 mg af píóglítasóni og metformín (21,3%) í 52. viku (p<0,001).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við insúlín (með metformíni eða án þess)

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við insúlínmeðferð (meðalskammtur = 56,5 a.e., með metformíni eða án þess) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformínmeðferð eða ekki. Fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af

alógliptíni (7,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (0,8%) í 26. viku.

3.tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg í 26. viku

írannsókn með lyfleysu samanburðarhópi (FAS, LOCF)

Rannsókn

Meðal upphafsgildi

 

Meðal-breyting

 

Lyfleysu-leiðrétt

 

HbA1c (%)(SD)

 

frá

 

meðal-breyting frá

 

 

 

upphafsgildum á

 

upphafsgildum á

 

 

 

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)(2-hliða

 

 

 

(SE)

 

95% CI)

Rannsókn á einlyfja meðferð með lyfleysusamanburði

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

7,91

 

-0,59

 

-0,57*

sinni á dag

(0,788)

 

(0,066)

 

(-0,80, -0,35)

(n=128)

 

 

 

 

 

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með lyfleysusamanburði

 

Alógliptín 25 mg einu

7,93

 

-0,59

 

-0,48*

sinni á dag ásamt

(0,799)

 

(0,054)

 

(-0,67, -0,30)

metformíni

 

 

 

 

 

(n=203)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,09

 

-0,52

 

-0,53*

sinni á dag ásamt

(0,898)

 

(0,058)

 

(-0,73, -0,33)

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=197)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,01

 

-0,80

 

-0,61*

sinni á dag ásamt

(0,837)

 

(0,056)

 

(-0,80, -0,41)

tíasólídíndíónlyfi ±

 

 

 

 

 

metformíni eða

 

 

 

 

 

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

9,27

 

-0,71

 

-0,59*

sinni á dag ásamt insúlíni

(1,127)

 

(0,078)

 

(-0,80, -0,37)

± metformín

 

 

 

 

 

(n=126)

 

 

 

 

 

FAS = heildargreiningarmengi (full analysis set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð (last observation carried forward)

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum * p<0.001 samanborið við lyfleysu- eða lyfleysu+blandaða meðferð

4.tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg

írannsókn með virkum samanburðarhópi (PPS, LOCF)

 

 

 

Meðferðarleiðrétt

 

 

Meðalbreyting

meðalbreyting

 

 

frá

minnstu fervika frá

 

Meðal

upphafsgildum á

upphafsgildum á

 

upphafsgildi

HbA1c (%)

HbA1c (%)(1-

Rannsókn

HbA1c (%) (SD)

(SE)

hliða CI)

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð

 

 

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt metformíni á móti

 

 

 

súlfónýlúrealyfi + metformíni

 

 

 

Breyting í 52. viku (n=382)

7,61

-0,76

-0,03

Breyting í 104. viku (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-óendanleiki, 0,059)

7,61

-0,72

-0,13*

 

 

(0,526)

(0,037)

(-óendanleiki, -0,006)

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt tíósólídíndíónlyfi +

 

 

 

metformíni

 

 

 

á móti títruðu tíósólídíndíónlyfi

 

 

 

+ metformíni.

 

 

 

Breyting í 26. viku

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-óendanleiki, -0,35)

Breyting í 52. viku

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-óendanleiki, -0,28)

PPS = mengi skv. aðferðarlýsingu (per protocol set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð

*Sýnt fram á a.m.k. jafngóða eða betri meðalsvörun tölfræðilega

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Öryggi og verkun ráðlagðra skammta alógliptíns voru rannsökuð sérstaklega í undirhópi sjúklinga með sykursýki af gerð 2 og alvarlega skerta nýrnastarfsemi/nýrnasjúkdóm á lokastigi í rannsókn með lyfleysusamanburði (59 sjúklingar á alógliptíni og 56 sjúklingar á lyfleysu í 6 mánuði) og var svipað og við á um sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi.

Aldraðir (≥65 ára)

Verkun alógliptíns hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og sem voru ≥65 ára í samantektargreiningu úr fimm 26 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu var í samræmi við það sem við á um sjúklinga <65 ára aldri.

Auk þess olli meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var svipaður og sá sem varð af glípísíði (meðalskammtur = 5,4 mg). Það skiptir máli að þrátt fyrir að alógliptín og glípísíð hafi valdið svipuðum breytingum á HbA1c og fastandi blóðsykri miðað við upphafsgildi, voru tilvik blóðsykurslækkunar greinilega fátíðari hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni (5,4%) en þeim sem fengu glípísíð (26,0%).

Öryggi

Öryggi fyrir hjarta og æðakerfi

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 13 rannsóknum var heildartíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps sem ekki var banvænt og heilaslags sem ekki var banvænt sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg alógliptín, virkt samanburðarlyf eða lyfleysu.

Að auki var framsýn slembiröðuð rannsókn á öryggi fyrir hjarta og æðakerfi gerð á 5.380 sjúklingum með mikla undirliggjandi áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum, til þess að kanna áhrif alógliptíns samanborið við lyfleysu (þegar því er bætt við hefðbundna meðferð) á alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar sem fól í sér tímann fram að því að einhver af aukaverkununum í samsetta endapunktinum sem samanstóð af dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrepi sem ekki var banvænt og heilaslagi sem ekki var banvænt hjá sjúklingum með nýlegt (15 til 90 dagar) brátt kransæðaheilkenni kom fyrst fram. Meðalaldur við upphaf rannsóknar var 61 ár, meðaltímalengd sykursýki var 9,2 ár og meðaltal HbA1c var 8,0%.

Í rannsókninni var sýnt fram á að alógliptín jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar samanborið við lyfleysu [áhættuhlutfall: 0,96; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,16]. Hjá hópnum sem fékk alógliptín komu alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar fram hjá 11,3% sjúklinga samanborið við 11,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Tafla 5. Alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar í rannsókn á hjarta og æðakerfi

 

Fjöldi sjúklinga (%)

 

Alógliptín

Lyfleysa

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

Samsettur aðalendapunktur [Fyrsta

 

 

dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

æðasjúkdóms, fyrsta tilvik

305 (11,3)

316 (11,8)

hjartadreps sem ekki var banvænt og

 

 

heilaslags sem ekki var banvænt]

 

 

Dauðsfall vegna hjarta- og

89 (3,3)

111 (4,1)

æðasjúkdóma *

 

 

Hjartadrep sem ekki er banvænt

187 (6,9)

173 (6,5)

Heilaslag sem ekki er banvænt

29 (1,1)

32 (1,2)

*Samtals dóu 153 (5,7%) í alógliptín hópnum og 173 (6,5%) í lyfleysuhópnum

(dauðsfall af öllum ástæðum).

Alls fengu 703 sjúklingar alvarlega aukaverkun á hjarta og æðar skv. seinni samsetta endapunktinum (fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, fyrsta tilvik hjartadreps sem ekki var banvænt, heilaslags sem ekki var banvænt og bráðrar hjáveituaðgerðar vegna hvikular hjartaangar). Hjá alógliptín hópnum komu alvarleg áhrif á hjarta og æðar fram hjá 12,7% (344 sjúklingar) skv. seinni samsetta endapunktinum samanborið við 13,4% (359 sjúklingar) í lyfleysuhópnum [áhættuhlutfall: 0,95; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,14].

Blóðsykurslækkun

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar lægri hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni en hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, virkum samanburðarhópi eða lyfleysuhópi (3,6%, 4,6%, 12,9% og 6,2%, í þessari röð). Meirihluti þessara tilvika voru væg eða miðlungi mikil að styrkleika. Heildartíðni tilvika um alvarlega blóðsykurslækkun var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni eða 12,5 mg af alógliptíni og lægri en tíðnin var hjá sjúklingum sem fengu virkt samanburðarlyf eða lyfleysu (0,1%, 0,1%, 0,4% og 0,4%, í þessari röð). Í framsýnu slembiröðuðu samanburðarrannsókninni á hjarta og æðakerfi tilkynnti rannsakandinn að tíðni blóðsykurslækkunar væru svipuð hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (6,5%) og sjúklingum sem fengu alógliptín (6,7%) til viðbótar við hefðbundna meðferð.

Í klínískri rannsókn á alógliptíni sem einlyfja meðferð var tíðni blóðsykurslækkunar svipuð og við notkun lyfleysu og lægri en lyfleysu í annarri rannsókn þegar það var gefið sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf.

Hærri tíðni blóðsykurslækkunar kom í ljós í þriggja lyfja meðferð með tíasólídíndíónlyfi og metformíni og í samsetningu við insúlín eins og í ljós hefur komið varðandi aðra DPP-4 hemla.

Aldraðir (≥65 ára) með sykursýki af gerð 2 eru taldir næmari fyrir blóðsykurslækkun en sjúklingar <65 ára aldri. Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar svipuð hjá sjúklingum ≥65 ára sem fengu 25 mg af alógliptíni (3,8%) og sjúklingum <65 ára (3,6%).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Vipidia hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á sykursýki af gerð 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Sýnt hefur verið fram á að lyfjahvörf alógliptíns eru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Frásog

Nýting alógliptíns er um 100%.

Gjöf með fituríkri máltíð olli engri breytingu á heildar -og hámarksútsetningu fyrir alógliptíni. Því má gefa Vipidia með mat eða án hans.

Eftir að heilbrigðum einstaklingum höfðu verið gefnir stakir skammtar til inntöku sem námu allt að 800 mg var frásog alógliptíns hratt með hámarksþéttni í blóðvökva 1 til 2 klst. (miðgildi Tmax) eftir skömmtun.

Ekki varð vart við neina uppsöfnun með klínísku vægi eftir marga skammta, hvorki hjá heilbrigðum einstaklingum né sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Heildar- og hámarksútsetning fyrir alógliptíni jókst hlutfallslega eftir staka skammta sem námu frá 6,25 mg til 100 mg af alógliptíni (meðferðarskammtabil). Fráviksstuðull milli einstaklinga á AUC fyrir alógliptín var lágur (17%).

Dreifing

Eftir stakan skammt í bláæð með 12,5 mg af alógliptíni handa heilbrigðum einstaklingum var dreifingarrúmmál á lokastigi 417 l sem gefur til kynna að lyfið dreifist vel í vefi.

Alógliptín er að 20-30% bundið blóðvökvapróteinum.

Umbrot

Efnaskipti alógliptíns eru ekki umfangsmikil; 60-70% af skammtinum skiljast út óbreytt með þvagi.

.

Tvö minni háttar umbrotsefni fundust eftir að gefinn var til inntöku skammtur af [14C] alógliptíni, N-demetýlerað alógliptín, M-I (<1% af móðurefninu), og N-asetýlerað alógliptín, M-II (<6% af móðurefninu). M-I er virkt umbrotsefni og mjög sértækur hemill á DPP-4 svipað og alógliptín; M-II sýnir ekki neina hömlunarvirkni gagnvart DPP-4 eða öðrum DPP-tengdum ensímum. In vitro

upplýsingar gefa til kynna að CYP2D6 og CYP3A4 leggi sitt af mörkum til takmarkaðra umbrota alógliptíns.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín örvi ekki CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og hamli ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 né CYP3A4 í þeirri þéttni sem fæst með ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni. Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að alógliptín örvar CYP3A4 lítillega en alógliptín hefur ekki reynst örva CYP3A4 í rannsóknum in vivo.

Í in vitro rannsóknum reyndist alógliptín ekki sem hemill á eftirtalin nýrnaflutningsefni: OAT1, OAT3 og OCT2.

Alógliptín fyrirfinnst einkum sem (R)-handhverfa (>99%) og gengur í gegnum litla sem enga handhverfa umbreytingu in vivo í (S)-handhverfuna. (S)-handhverfan er ekki greinanleg í meðferðarskömmtum.

Brotthvarf

Brotthvarf alógliptíns átti sér stað með lokahelmingunartíma (T1/2) sem nam að meðaltali um 21 klukkustund.

Eftir gjöf til inntöku á [14C] alógliptínskammti voru 76% af heildargeislavirkni útskilin í þvag og 13% fundust aftur í saur.

Meðalnýrnaúthreinsun alógliptíns (170 ml/mín.) var meiri en áætlaður meðalgaukulsíunarhraði (um 120 ml/mín.), sem bendir til nokkurs virks nýrnaútskilnaðar.

Tímatenging

Heildarútsetning (AUC(0-inf)) fyrir alógliptíni eftir gjöf á stökum skammti var svipuð og útsetning meðan á einu skammtabili stóð (AUC(0-24)) eftir 6 daga á skammti einu sinni á dag. Þetta bendir til þess að lyfjahvörf alógliptíns eftir marga skammta séu ekki tímaháð.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Stakur 50 mg skammtur af alógliptíni var gefinn 4 hópum sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun (CrCl) með Cockcroft-Gault formúlunni): væga (CrCl = >50 til ≤80 ml/mín.), miðlungi mikla (CrCl = ≥30 til ≤50 ml/mín.), alvarlega (CrCl = <30 ml/mín.) og nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun.

Vart varð við um 1,7-falda aukningu á AUC fyrir alógliptín hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem dreifing AUC-gilda fyrir alógliptín hjá þessum sjúklingum var á sama bili og hjá samanburðareinstaklingum, er þó ekki þörf á neinni skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun varð vart við aukningu á almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem var um tvö- og fjórföld fyrir hvorn hóp um sig. (Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi fóru í nýrnaskilun strax eftir alógliptínskömmtun. Á grundvelli meðalþéttni skiljuvökva voru um 7% lyfsins fjarlægð í þriggja klukkustunda skilunarferli). Til þess að viðhalda almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem sé svipuð og sú sem vart varð við hjá sjúklingum með venjulega nýrnastarfsemi á því að nota minni skammta af alógliptíni hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Heildarútsetning fyrir alógliptíni var um 10% lægri og hámarksútsetning var um 8% lægri hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum í

samanburðarhópi. Umfang þessarar lækkunar var ekki álitin skipta klínísku máli. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9, sjá kafla 4.2).

Aldur, kyn, kynþáttur, líkamsþyngd

Aldur (65-81 ára), kyn, kynþáttur (hvítur, svartur, asískur) og líkamsþyngd höfðu engin áhrif sem skiptu klínísku máli á lyfjahvörf alógliptíns. Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hefur verið gengið úr skugga um lyfjahvörf alógliptíns hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturefnafræði.

Mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum í allt að 26 vikur og hundum í allt að 39 vikur, leiddu í ljós útsetningarmörk sem voru hjá hvoru um sig um það bil 147- og 227-föld útsetning manna við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni.

Alógliptín hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í hefðbundinni röð rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo.

Alógliptín hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum sem gerðar voru á rottum og músum. Vart varð við lágmarks til vægan frumuofvöxt í þvagblöðru karlrotta við lægsta skammt sem beitt var (27 föld útsetning manna) án þess að setja mætti skýrt NOEL (stig þar sem engra áhrifa verður vart).

Ekki varð vart við neinar aukaverkanir alógliptíns á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturvísastigi hjá rottum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Þótt ekki kæmu fram áhrif á frjósemi, varð vart við smávægilega, tölfræðilega aukningu á fjölda afbrigðilegra sæðisfrumna hjá karldýrum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Alógliptín fer yfir fylgju í rottum.

Alógliptín var ekki vansköpunarvaldur hjá rottum eða kanínum við útsetningu þegar mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL) voru mun hærri en við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Stærri skammtar af alógliptíni voru ekki vansköpunarvaldar, en ollu eituráhrifum á móðurdýr og tengdust seinkun og/eða skorti á beinmyndun og lækkaðri líkamsþyngd fóstra.

Í rannsóknum á rottum fyrir og eftir got náði útsetning sem var mun meiri en útsetning við ráðlagðan skammt hvorki að spilla þroskun fósturvísis né vexti eða þroska afkvæmis. Stærri skammtar af alógliptíni drógu úr líkamsþyngd afkvæma og höfðu nokkur áhrif á þroska sem álitin voru skipta minna máli en lág líkamsþyngdin.

Rannsóknir á mjólkandi rottum gefa til kynna að alógliptín skiljist út í mjólk.

Ekki varð vart við nein alógliptíntengd áhrif hjá ungum rottum eftir gjöf endurtekins skammts í 4 og 8 vikur.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mannítól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskaramellósi Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, rautt (E172)

Macrogol 8000

Prentblek

Gljálakk

Járnoxíð, svart (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Pólýklórótríflúoretýlen (PCTFE)/pólývínýlklóríð (PVC) þynnuspjöld með álþynnuloki sem þrýsta má í gegnum. Pakkningastærðir: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörku

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/844/001-009, 028

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Vipidia 12,5 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat sem jafngildir 12,5 mg af alógliptíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Gular, sporöskjulaga (um 9,1 mm langar og 5,1 mm breiðar), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með „TAK“ og „ALG-12.5“ prentað með gráu bleki öðrum megin.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vipidia er ætlað fullorðnum, 18 ára og eldri, með sykursýki af gerð 2 til að bæta stjórn á blóðsykri ásamt öðrum glúkósalækkandi lyfjum þar með töldu insúlíni þegar ekki næst næg stjórn á blóðsykri með þeim ásamt mataræði og hreyfingu (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi gögn um mismunandi samsetningar).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Vegna mismunandi skammtaáætlana er Vipida fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 12,5 mg og 6,25 mg filmuhúðaðar töflur.

Fullorðnir (≥18 ára)

Ráðlagður skammtur alógliptíns er ein 25 mg tafla einu sinni á dag sem viðbótarmeðferð við metformín, tíasólidíndíónlyf, súlfónýlúreralyf eða insúlín eða sem þriggja lyfja meðferð með metformíni og tíasólidíndíónlyfi eða insúlíni.

Þegar alógliptín er notað ásamt metformíni og/eða tíasólídíndíónlyfi, á að halda skammti metformíns og/eða tíasólídíndíónlyfsins óbreyttum og gefa Vipidia samhliða.

Þegar alógliptín er notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, má íhuga minni skammt súlfónýlúrealyfsins eða insúlínsins til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun (sjá kafla 4.4).

Sýna skal varúð þegar alógliptín er notað samhliða metformíni og tíasólídíndíónlyfi þar eð vart hefur orðið við aukna hættu á blóðsykurslækkun með þessari þriggja lyfja meðferð (sjá kafla 4.4). Íhuga má minni skammt af tíasólídíndíónlyfinu eða metformíni ef blóðsykurslækkun verður.

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á öryggi og verkun alógliptíns þegar það er notað í þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum vegna aldurs. Samt sem áður ætti að nota lágmarksskammta hjá eldra fólki sem er í meiri hættu á að hafa skerta nýrnastarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta alógliptíns hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >50 til ≤80 ml/mín.) (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥30 til ≤50 ml/mín.) á að gefa helming af ráðlögðum skammti alógliptíns (12,5 mg einu sinni á dag; sjá kafla 5.2).

Hjá súklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun á að gefa fjórðung af ráðlögðum skammti alógliptíns (6,25 mg einu sinni á dag). Alógliptín má gefa hvenær sem er óháð skilun. Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Mælt er með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Vipidia hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Vipidia á að taka einu sinni á dag með mat eða án hans. Töflurnar á að gleypa heilar með vatni.

Ef skammtur gleymist, á sjúklingur að taka hann um leið og hann man eftir því. Ekki á að taka tvo skammta á sama degi.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þar á meðal bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmi og ofsabjúg eftir gjöf hvers kyns dípeptídýl-peptíðasa-4 (DPP-4) hemils (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Vipidia er hvorki ætlað sjúklingum með sykursýki af gerð 1 né til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki. Vipidia kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa insúlín.

Notkun með öðrum lyfjum við blóðsykurshækkun og blóðsykurslækkun

Vegna aukinnar hættu á blóðsykurslækkun í samsetningum með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða blandaðri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni, má íhuga minni skammt af þessum lyfjum til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun þegar þessi lyf eru notuð ásamt alógliptíni (sjá kafla 4.2).

Samsetningar sem ekki hafa verið rannsakaðar

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað í samsetningu með hemlum á natríumglúkósasamferju 2 (sodium glucose cotransporter SGLT-2) eða glúkagónlíkum peptíð 1 (GLP-1) hliðstæðum eða formlega sem þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem þörf er á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf á skilun, er mælt með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð með alógliptíni hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.2).

Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjartabilun

Reynsla af notkun alógliptíns í klínískum rannsóknum er takmörkuð hjá sjúklingum með III. og IV. flokks hjartabilun skv. starfsemisflokkun NYHA (New York Heart Association) og skal gæta varúðar hjá þeim sjúklingum.

Ofnæmisviðbrögð

Vart hefur orðið við ofnæmissviðbrögð, að meðtöldum bráðaofnæmisviðbrögðum, ofsabjúg og skinnflagningskvillum svo sem Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroða þegar DPP-4 hemlar eru annars vegar og hafa borist aukaverkanatilkynningar um slíkt eftir markaðssetningu alógliptíns. Í klínískum rannsóknum á alógliptíni var tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð með lágri tíðni.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur tengst hættu á að fram komi bráð brisbólga. Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildarfjöldi tilkynninga um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu

25 mg af alógliptíni tvær á hver 1.000 sjúklingaár, ein hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, ein hjá virkum samanburðarhóp og engin hjá þeim sem voru á lyfleysu. Í rannsókninni á hjarta og æðasjúkdómum kom fram að tíðni brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu alógliptín var þrjú tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár og tvö tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár hjá þeim sem fengu lyfleysu. Borist hafa aukaverkanatilkynningar um bráða brisbólgu eftir markaðssetningu. Láta á sjúklinga vita um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikinn kviðverk sem getur leitt aftur í bak. Ef grunur leikur á brisbólgu, á að stöðva notkun Vipidia; ef bráð brisbólga er staðfest, á ekki að hefja aftur meðferð með Vipidia. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með sögu um brisbólgu.

Áhrif á lifur

Borist hafa tilkynningar eftir markaðssetningu um truflun á lifrarstarfsemi, þar á meðal lifrarbilun. Orsakasamband hefur ekki verið staðfest. Kanna þarf vandlega hvort sjúklingur hafi óeðlilega

lifrarstarsemi. Tafarlaust skal afla lifrarprófa hjá sjúklingum með einkenni sem bent gætu til lifrarskemmda. Ef fram kemur óeðlileg starfsemi og ef orsökin er ekki þekkt skal íhuga að hætta meðferð með alógliptíni.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á alógliptín

Alógliptín útskilst aðallega óbreytt í þvagi og umbrot fyrir tilstilli cýtókróm (CYP) P450 ensímkerfisins er hverfandi (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við CYP hemla og ekki hefur verið sýnt fram á þær.

Jafnframt sýna niðurstöður úr klínískum milliverkanarannsóknum fram á að ekki er um að ræða nein áhrif með klínískt vægi af völdum gemfíbrósíls (CYP2C8/9 hemill), flúkonasóls (CYP2C9 hemill), ketókonasóls (CYP3A4 hemill), cíklósporíns (p-glýkópróteinhemill), vóglíbós (alfa-glúkósídasahemill), dígoxíns, metformíns, símetidíns, píóglítasóns eða atorvastatíns á lyfjahvörf alógliptíns.

Áhrif alógliptíns á önnur lyf

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín hamli hvorki CYP 450 samformum né örvi þau við þéttni sem næst við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við hvarfefni CYP 450 samforma og ekki hefur verið sýnt fram á þær. Í in vitro rannsóknum kom fram að alógliptín var hvorki hvarfefni né hemill helstu flutningsefna sem tengjast dreifingu lyfja í nýrum: flutningsefni lífrænna anjóna-1, flutningsefni lífrænna anjóna-3 eða flutningsefni lífrænna katjóna-2 (OCT2). Klínískar upplýsingar gefa auk þess hvorki til kynna milliverkun við p-glýkópróteinhemla né hvarfefni.

Í klínískum rannsóknum hafði alógliptín engin klínísk marktæk áhrif á lyfjahvörf koffíns,

(R) -warfaríns, píóglítasóns, glýbúríðs, tolbútamíðs, (S) -warfaríns, dextrómetorfans, atorvastatíns, mídasólams, getnaðarvarnartaflna (noretindróns og etinýl estradíóls), dígoxíns, fexófenadíns, metformíns eða címetídíns, sem gefur in vivo vísbendingar um litla tilhneigingu til að valda milliverkun við hvarfefni CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glýkóprótein og OCT2.

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði alógliptín hvorki áhrif á prótrombíntíma (PT) né INR (International Normalised Ratio) þegar það var gefið samhliða warfaríni.

Samsetning með öðrum sykursýkilyfjum

Í niðurstöðum rannsókna með metformíni, píóglítasóni (tíasólidíndíónlyf), vóglíbósi (alfa- glúkósídasahemill) og glýbúríði (súlfónýlúrealyf) komu ekki fram neinar klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun alógliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun alógliptíns á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort alógliptín skilst út í brjóstamjólk. Í dýrarannsóknum hefur verið sýnt fram á að alógliptín skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með alógliptíni.

Frjósemi

Áhrif alógliptíns á frjósemi manna hafa ekki verið rannsökuð. Ekki varð vart við neinar aukaverkanir á frjósemi í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Vipidia hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.Samt sem áður skal vara sjúklinga við hættu á blóðsykurslækkun, einkum þegar það er gefið með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða þegar það er notað í samsettri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Fengnar upplýsingar byggja á samtals 9.405 sjúklingum með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 3.750 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu12,5 mg af alógliptíni, sem tóku þátt í einni fasa 2 eða 12 fasa 3 klínískum rannsóknum sem voru tvíblindar, með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi. Að auki var gerð rannsókn á hjarta og æðasjúkdómum hjá 5.380 sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og nýlegt brátt kransæðaheilkenni þar sem 2.701 fékk alógliptín og 2.679 fengu lyfleysu samkvæmt slembivali. Í þessum rannsóknum voru metin áhrif alógliptíns á stjórn blóðsykurs og öryggi þess í einlyfja meðferð, í upphafi samsettrar meðferðar með metformíni eða tíasólídíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfonýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildartíðni aukaverkana, alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til meðferðarrofs sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni, 12,5 mg af alógliptíni, virkt samanburðarlyf eða þeim sem voru á lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af alógliptíni var höfuðverkur.

Öryggi alógliptíns var svipað hjá öldruðum (≥65 ára) og þeim sem yngri voru (<65 ára).

Listi í dálkum yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum á alógliptíni sem einlyfja meðferð og sem samsettri viðbótarmeðferð og 5.659 sjúklingar tóku þátt í voru aukaverkanir sem vart varð við sem hér segir (1. tafla).

Tíðni aukaverkana
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar

1. tafla: Aukaverkanir sem fram komu í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum

Líffæraflokkur

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Nefkoksbólga

Taugakerfi

Höfuðverkur

Meltingarfæri

Kviðverkir

Vélindabakflæði

Húð og undirhúð

Kláði

Útbrot

Reynsla eftir markaðssetningu

Í 2. töflu koma fram viðbótaraukaverkanir samkvæmt aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu.

2. tafla: Aukaverkanir alógliptíns sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

Tíðni ekki þekkt

Meltingarfæri

 

 

Bráð brisbólga

 

Tíðni ekki þekkt

Lifur og gall

 

 

Truflun á lifrarstarfsemi auk lifrarbilunar

 

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

 

 

Skinnflagningskvillar að meðtöldu

 

 

Stevens-Johnson heilkenni

 

Tíðni ekki þekkt

Regnbogaroði

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

 

Tíðni ekki þekkt

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærstu skammtar alógliptíns sem gefnir voru í klínískum rannsóknum voru stakir 800 mg skammtar sem gefnir voru heilbrigðum einstaklingum (jafngildir 32-földum ráðlögðum skammti af 25 mg alógliptíni) og 400 mg skammtar einu sinni á dag í 14 daga gefnir sjúklingum með sykursýki af gerð 2 (jafngildir 16-földum ráðlögðum skammti af 25 mg af alógliptíni).

Meðhöndlun

Komi til ofskömmtunar á að gera viðeigandi stuðningsráðstafanir sem taki mið af klínísku ástandi sjúklings.

Ekki er hægt að fjarlægja nema smávægilegan hluta alógliptíns með blóðskilun (um 7% efnisins voru fjarlægð í 3 klukkustunda blóðskilunarferli). Því er lítill klínískur ávinningur af blóðskilun við ofskömmtun. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja alógliptín með kviðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf (antidiabetica); dípeptidýlpeptíðasa-4- (DPP-4) hemlar.

ATC-flokkur: A10BH04.

Verkunarháttur og lyfhrif

Alógliptín er kröftugur og mjög sértækur DPP-4 hemill, er >10.000 -fallt sértækari fyrir DPP-4 en önnur skyld ensím, að meðtöldum DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er helsta ensímið sem á þátt í hröðu niðurbroti inkretín-hormóna, glúkagónlíks peptíðs-1 (GLP-1) og GIP (glúkósaháð insúlíntengt fjölpeptíð) sem losuð eru frá þörmum og magnið eykst þegar matast er. GLP-1 og GIP eykur lífefnamyndun insúlíns og seytingu betafrumna í brisi, og GLP-1 hamlar einnig seytingu glúkagóns og myndun glúkósu frá lifur. Alógliptín bætir þannig stjórn á blóðsykri með glúkósaháðum verkunarmáta sem örvar losun insúlíns og dregur úr magni glúkagóns þegar glúkósi er mikill.

Verkun

Alógliptín hefur verið rannsakað sem einslyfsmeðferð, sem upphafsmeðferð í samsetningu með metformíni eða tíasólidíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfónýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Þegar 25 mg af alógliptíni voru gefin sjúklingum með sykursýki af gerð 2, olli það hámarkshömlun á DPP-4 innan 1 til 2 klukkustunda og fór yfir 93%, bæði eftir stakan 25 mg skammt og eftir14 daga með skömmtum einu sinni á dag. Hömlun á DPP-4 hélst yfir 81% eftir 24 klst. að lokinni 14 daga skömmtun. Þegar tekin var meðalglúkósaþéttni 4 klst. eftir morgunmat, hádegismat og kvöldmat, olli 14 daga meðferð með 25 mg af alógliptíni meðal lyfleysuleiðréttri lækkun frá upphafsgildi sem

nam -35,2 mg/dl.

Bæði 25 mg alógliptín eitt sér og með 30 mg af píóglítasóni sýndu marktæka lækkun á glúkósa og glúkagóni eftir máltíð meðan virk GLP-1 gildi eftir máltíð höfðu aukist marktækt í 16. viku samanborið við lyfleysu (p<0,05). Að auki ollu 25 mg af alógliptíni einu sér og með 30 mg af píóglítasóni tölfræðilega marktækum (p<0,001) lækkunum á þríglýseríðum í heild í 16. viku, mælt sem stigvaxandi breytingu á AUC(0-8) eftir máltíð frá upphafsgildi samanborið við lyfleysu.

Samtals 14.779 sjúklingar með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 6.448 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, tóku þátt í einni fasa 2 eða

13 fasa 3 (þ.m.t. rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum) tvíblindum, klínískum rannsóknum með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi sem voru gerðar til að meta áhrif alógliptíns á stjórn sykurdreyra og öryggi þess. Í þessum rannsóknum voru 2.257 sjúklingar á alógliptíni ≥65 ára og

386 sjúklingar á alógliptíni ≥75 ára. Í þessum rannsóknum voru 5.744 sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi, 1.290 sjúklingar með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi og 82 sjúklingar með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi / nýrnasjúkdóm á lokastigi sem fengu meðferð með alógliptíni.

Í heild bætti meðferð með ráðlögðum 25 mg dagskammti af alógliptíni stjórn blóðsykurs sem einlyfja meðferð og sem upphafsmeðferð eða viðbótarmeðferð í samsetningum. Þetta sýndi sig í klínískt og tölfræðilega marktækum lækkunum á glýkósýleruðum blóðrauða (HbA1c) og fastandi blóðsykri miðað við samanburðarhóp frá upphafi allt til enda rannsóknar. Lækkanir á HbA1c voru svipaðar hjá mismunandi undirhópum svo sem miðað við skerta nýrnastarfsemi, aldur, kyn og

líkamsþyngdarstuðul, þar sem munur á kynþáttum (t.d. á hvítum og ekki-hvítum) var lítill. Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við samanburðarhóp sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hver svo sem aðalbakgrunnsmeðferð var í upphafi. Hærri HbA1c gildi í upphafi tengdust meiri lækkun á HbA1c. Áhrif alógliptíns á líkamsþyngd og lípíð voru yfirleitt lítil sem engin.

Alógliptín sem einlyfja meðferð

Meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag olli tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykur samanborið við lyfleysuhóp í 26. viku (3. tafla).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við metformín

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (44,4%) höfðu náð markgildum HbA1c sem voru

≤7,0% samanborið við þá sem fengu lyfleysu (18,3%) í 26. viku (p<0,001).

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við meðferð með metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.835 mg), varð bati miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku og 104. viku. Í 52. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,76%, tafla 4), sem var sambærileg við það sem kom fram með glípísíði (meðalskammtur = 5,2 mg) ásamt metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.824 mg, -0,73%). Í 104. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,72%, tafla 4) meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (- 0,59%). Meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni og metformíni var marktækt meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (p<0,001). Í 104. viku var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri með 25 mg af alógliptíni og metformíni -3,2 mg/dl samanborið við 5,4 mg/dl hjá þeim sem fengu glípísíð og metformín. Fleiri sjúklingar sem fengu

25 mg af alógliptíni og metformíni (48,5%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% samanborið við þá sem fengu glípísíð og metformín (42,8%) (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við glýbúríðmeðferð (meðalskammtur = 12,2 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Meðalbreyting frá upphafsgildum á fastandi blóðsykri í 26. viku með 25 mg af alógliptíni var lækkun 8,4 mg/dl samanborið við hækkun 2,2 mg/dl með lyfleysu.

Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (34,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (18,2%) í 26. viku (p=0,002).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við píóglítasónmeðferð

(meðalskammtur = 35,0 mg, með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformín- eða súlfónýlúreameðferð eða ekki. Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (49,2%)

höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (34,0%) í 26. viku (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf með metformíni

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við 30 mg píóglítasón og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.867,9 mg), olli það bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var bæði a.m.k. jafnmikill og tölfræðilega betri en sá sem fékkst með 45 mg píóglítasóni og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847,6 mg, 4. tafla). Sú marktæka lækkun á HbA1c sem vart varð með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns var stöðug allan 52 vikna meðferðartímann samanborið við 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001 allan tímann). Að auki var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns marktækt meiri en sú sem varð með 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni auk

30 mg af píóglítasóni og metformíns (33,2%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu 45 mg af píóglítasóni og metformín (21,3%) í 52. viku (p<0,001).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við insúlín (með metformíni eða án þess)

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við insúlínmeðferð (meðalskammtur = 56,5 a.e., með metformíni eða án þess) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformínmeðferð eða ekki. Fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af

alógliptíni (7,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (0,8%) í 26. viku.

3. tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg í 26. viku

írannsókn með lyfleysu samanburðarhópi (FAS, LOCF)

Rannsókn

Meðal upphafsgildi

 

Meðal-breyting

 

Lyfleysu-leiðrétt

 

HbA1c (%)(SD)

 

frá

 

meðal-breyting frá

 

 

 

upphafsgildum á

 

upphafsgildum á

 

 

 

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)(2-hliða

 

 

 

(SE)

 

95% CI)

Rannsókn á einlyfja meðferð með lyfleysusamanburði

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

7,91

 

-0,59

 

-0,57*

sinni á dag

(0,788)

 

(0,066)

 

(-0,80, -0,35)

(n=128)

 

 

 

 

 

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með lyfleysusamanburði

 

Alógliptín 25 mg einu

7,93

 

-0,59

 

-0,48*

sinni á dag ásamt

(0,799)

 

(0,054)

 

(-0,67, -0,30)

metformíni

 

 

 

 

 

(n=203)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,09

 

-0,52

 

-0,53*

sinni á dag ásamt

(0,898)

 

(0,058)

 

(-0,73, -0,33)

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=197)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,01

 

-0,80

 

-0,61*

sinni á dag ásamt

(0,837)

 

(0,056)

 

(-0,80, -0,41)

tíasólídíndíónlyfi ±

 

 

 

 

 

metformíni eða

 

 

 

 

 

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

9,27

 

-0,71

 

-0,59*

sinni á dag ásamt insúlíni

(1,127)

 

(0,078)

 

(-0,80, -0,37)

± metformín

 

 

 

 

 

(n=126)

 

 

 

 

 

FAS = heildargreiningarmengi (full analysis set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð (last observation carried forward)

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum * p<0.001 samanborið við lyfleysu- eða lyfleysu+blandaða meðferð

4. tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg

írannsókn með virkum samanburðarhópi (PPS, LOCF)

 

 

 

Meðferðarleiðrétt

 

 

Meðalbreyting

meðalbreyting

 

 

frá

minnstu fervika frá

 

Meðal

upphafsgildum á

upphafsgildum á

 

upphafsgildi

HbA1c (%)

HbA1c (%)(1-

Rannsókn

HbA1c (%) (SD)

(SE)

hliða CI)

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð

 

 

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt metformíni á móti

 

 

 

súlfónýlúrealyfi + metformíni

 

 

 

Breyting í 52. viku (n=382)

7,61

-0,76

-0,03

Breyting í 104. viku (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-óendanleiki, 0,059)

7,61

-0,72

-0,13*

 

 

(0,526)

(0,037)

(-óendanleiki, -0,006)

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt tíósólídíndíónlyfi +

 

 

 

metformíni

 

 

 

á móti títruðu tíósólídíndíónlyfi

 

 

 

+ metformíni.

 

 

 

Breyting í 26. viku

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-óendanleiki, -0,35)

Breyting í 52. viku

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-óendanleiki, -0,28)

PPS = mengi skv. aðferðarlýsingu (per protocol set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð

*Sýnt fram á a.m.k. jafngóða eða betri meðalsvörun tölfræðilega

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Öryggi og verkun ráðlagðra skammta alógliptíns voru rannsökuð sérstaklega í undirhópi sjúklinga með sykursýki af gerð 2 og alvarlega skerta nýrnastarfsemi/nýrnasjúkdóm á lokastigi í rannsókn með lyfleysusamanburði (59 sjúklingar á alógliptíni og 56 sjúklingar á lyfleysu í 6 mánuði) og var svipað og við á um sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi.

Aldraðir (≥65 ára)

Verkun alógliptíns hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og sem voru ≥65 ára í samantektargreiningu úr fimm 26 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu var í samræmi við það sem við á um sjúklinga <65 ára aldri.

Auk þess olli meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var svipaður og sá sem varð af glípísíði (meðalskammtur = 5,4 mg). Það skiptir máli að þrátt fyrir að alógliptín og glípísíð hafi valdið svipuðum breytingum á HbA1c og fastandi blóðsykri miðað við upphafsgildi, voru tilvik blóðsykurslækkunar greinilega fátíðari hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni (5,4%) en þeim sem fengu glípísíð (26,0%).

Öryggi

Öryggi fyrir hjarta og æðakerfi

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 13 rannsóknum var heildartíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps sem ekki var banvænt og heilaslags sem ekki var banvænt sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg alógliptín, virkt samanburðarlyf eða lyfleysu.

Að auki var framsýn slembiröðuð rannsókn á öryggi fyrir hjarta og æðakerfi gerð á 5.380 sjúklingum með mikla undirliggjandi áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum, til þess að kanna áhrif alógliptíns samanborið við lyfleysu (þegar því er bætt við hefðbundna meðferð) á alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar sem fól í sér tímann fram að því að einhver af aukaverkununum í samsetta endapunktinum sem samanstóð af dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrepi sem ekki var banvænt og heilaslagi sem ekki var banvænt hjá sjúklingum með nýlegt (15 til 90 dagar) brátt kransæðaheilkenni kom fyrst fram. Meðalaldur við upphaf rannsóknar var 61 ár, meðaltímalengd sykursýki var 9,2 ár og meðaltal HbA1c var 8,0%.

Í rannsókninni var sýnt fram á að alógliptín jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar samanborið við lyfleysu [áhættuhlutfall: 0,96; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,16]. Hjá hópnum sem fékk alógliptín komu alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar fram hjá 11,3% sjúklinga samanborið við 11,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Tafla 5. Alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar í rannsókn á hjarta og æðakerfi

 

Fjöldi sjúklinga (%)

 

Alógliptín

Lyfleysa

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

Samsettur aðalendapunktur [Fyrsta

 

 

dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

æðasjúkdóms, fyrsta tilvik

305 (11,3)

316 (11,8)

hjartadreps sem ekki var banvænt og

 

 

heilaslags sem ekki var banvænt]

 

 

Dauðsfall vegna hjarta- og

89 (3,3)

111 (4,1)

æðasjúkdóma *

 

 

Hjartadrep sem ekki er banvænt

187 (6,9)

173 (6,5)

Heilaslag sem ekki er banvænt

29 (1,1)

32 (1,2)

*Samtals dóu 153 (5,7%) í alógliptín hópnum og 173 (6,5%) í lyfleysuhópnum

(dauðsfall af öllum ástæðum).

Alls fengu 703 sjúklingar alvarlega aukaverkun á hjarta og æðar skv. seinni samsetta endapunktinum (fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, fyrsta tilvik hjartadreps sem ekki var banvænt, heilaslags sem ekki var banvænt og bráðrar hjáveituaðgerðar vegna hvikular hjartaangar). Hjá alógliptín hópnum komu alvarleg áhrif á hjarta og æðar fram hjá 12,7% (344 sjúklingar) skv. seinni samsetta endapunktinum samanborið við 13,4% (359 sjúklingar) í lyfleysuhópnum [áhættuhlutfall: 0,95; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,14].

Blóðsykurslækkun

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar lægri hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni en hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, virkum samanburðarhópi eða lyfleysuhópi (3,6%, 4,6%, 12,9% og 6,2%, í þessari röð). Meirihluti þessara tilvika voru væg eða miðlungi mikil að styrkleika. Heildartíðni tilvika um alvarlega blóðsykurslækkun var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni eða 12,5 mg af alógliptíni og lægri en tíðnin var hjá sjúklingum sem fengu virkt samanburðarlyf eða lyfleysu (0,1%, 0,1%, 0,4% og 0,4%, í þessari röð). Í framsýnu slembiröðuðu samanburðarrannsókninni á hjarta og æðakerfi tilkynnti rannsakandinn að tíðni blóðsykurslækkunar væru svipuð hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (6,5%) og sjúklingum sem fengu alógliptín (6,7%) til viðbótar við hefðbundna meðferð.

Í klínískri rannsókn á alógliptíni sem einlyfja meðferð var tíðni blóðsykurslækkunar svipuð og við notkun lyfleysu og lægri en lyfleysu í annarri rannsókn þegar það var gefið sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf.

Hærri tíðni blóðsykurslækkunar kom í ljós í þriggja lyfja meðferð með tíasólídíndíónlyfi og metformíni og í samsetningu við insúlín eins og í ljós hefur komið varðandi aðra DPP-4 hemla.

Aldraðir (≥65 ára) með sykursýki af gerð 2 eru taldir næmari fyrir blóðsykurslækkun en sjúklingar <65 ára aldri. Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar svipuð hjá sjúklingum ≥65 ára sem fengu 25 mg af alógliptíni (3,8%) og sjúklingum <65 ára (3,6%).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Vipidia hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á sykursýki af gerð 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Sýnt hefur verið fram á að lyfjahvörf alógliptíns eru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Frásog

Nýting alógliptíns er um 100%.

Gjöf með fituríkri máltíð olli engri breytingu á heildar -og hámarksútsetningu fyrir alógliptíni. Því má gefa Vipidia með mat eða án hans.

Eftir að heilbrigðum einstaklingum höfðu verið gefnir stakir skammtar til inntöku sem námu allt að 800 mg var frásog alógliptíns hratt með hámarksþéttni í blóðvökva 1 til 2 klst. (miðgildi Tmax) eftir skömmtun.

Ekki varð vart við neina uppsöfnun með klínísku vægi eftir marga skammta, hvorki hjá heilbrigðum einstaklingum né sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Heildar- og hámarksútsetning fyrir alógliptíni jókst hlutfallslega eftir staka skammta sem námu frá 6,25 mg til 100 mg af alógliptíni (meðferðarskammtabil). Fráviksstuðull milli einstaklinga á AUC fyrir alógliptín var lágur (17%).

Dreifing

Eftir stakan skammt í bláæð með 12,5 mg af alógliptíni handa heilbrigðum einstaklingum var dreifingarrúmmál á lokastigi 417 l sem gefur til kynna að lyfið dreifist vel í vefi.

Alógliptín er að 20-30% bundið blóðvökvapróteinum.

Umbrot

Efnaskipti alógliptíns eru ekki umfangsmikil; 60-70% af skammtinum skiljast út óbreytt með þvagi.

.

Tvö minni háttar umbrotsefni fundust eftir að gefinn var til inntöku skammtur af [14C] alógliptíni, N-demetýlerað alógliptín, M-I (<1% af móðurefninu), og N-asetýlerað alógliptín, M-II (<6% af móðurefninu). M-I er virkt umbrotsefni og mjög sértækur hemill á DPP-4 svipað og alógliptín; M-II sýnir ekki neina hömlunarvirkni gagnvart DPP-4 eða öðrum DPP-tengdum ensímum. In vitro

upplýsingar gefa til kynna að CYP2D6 og CYP3A4 leggi sitt af mörkum til takmarkaðra umbrota alógliptíns.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín örvi ekki CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og hamli ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 né CYP3A4 í þeirri þéttni sem fæst með ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni. Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að alógliptín örvar CYP3A4 lítillega en alógliptín hefur ekki reynst örva CYP3A4 í rannsóknum in vivo.

Í in vitro rannsóknum reyndist alógliptín ekki sem hemill á eftirtalin nýrnaflutningsefni: OAT1, OAT3 og OCT2.

Alógliptín fyrirfinnst einkum sem (R)-handhverfa (>99%) og gengur í gegnum litla sem enga handhverfa umbreytingu in vivo í (S)-handhverfuna. (S)-handhverfan er ekki greinanleg í meðferðarskömmtum.

Brotthvarf

Brotthvarf alógliptíns átti sér stað með lokahelmingunartíma (T1/2) sem nam að meðaltali um 21 klukkustund.

Eftir gjöf til inntöku á [14C] alógliptínskammti voru 76% af heildargeislavirkni útskilin í þvag og 13% fundust aftur í saur.

Meðalnýrnaúthreinsun alógliptíns (170 ml/mín.) var meiri en áætlaður meðalgaukulsíunarhraði (um 120 ml/mín.), sem bendir til nokkurs virks nýrnaútskilnaðar.

Tímatenging

Heildarútsetning (AUC(0-inf)) fyrir alógliptíni eftir gjöf á stökum skammti var svipuð og útsetning meðan á einu skammtabili stóð (AUC(0-24)) eftir 6 daga á skammti einu sinni á dag. Þetta bendir til þess að lyfjahvörf alógliptíns eftir marga skammta séu ekki tímaháð.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Stakur 50 mg skammtur af alógliptíni var gefinn 4 hópum sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun (CrCl) með Cockcroft-Gault formúlunni): væga (CrCl = >50 til ≤80 ml/mín.), miðlungi mikla (CrCl = ≥30 til ≤50 ml/mín.), alvarlega (CrCl = <30 ml/mín.) og nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun.

Vart varð við um 1,7-falda aukningu á AUC fyrir alógliptín hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem dreifing AUC-gilda fyrir alógliptín hjá þessum sjúklingum var á sama bili og hjá samanburðareinstaklingum, er þó ekki þörf á neinni skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun varð vart við aukningu á almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem var um tvö- og fjórföld fyrir hvorn hóp um sig. (Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi fóru í nýrnaskilun strax eftir alógliptínskömmtun. Á grundvelli meðalþéttni skiljuvökva voru um 7% lyfsins fjarlægð í þriggja klukkustunda skilunarferli). Til þess að viðhalda almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem sé svipuð og sú sem vart varð við hjá sjúklingum með venjulega nýrnastarfsemi á því að nota minni skammta af alógliptíni hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Heildarútsetning fyrir alógliptíni var um 10% lægri og hámarksútsetning var um 8% lægri hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum í

samanburðarhópi. Umfang þessarar lækkunar var ekki álitin skipta klínísku máli. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9, sjá kafla 4.2).

Aldur, kyn, kynþáttur, líkamsþyngd

Aldur (65-81 ára), kyn, kynþáttur (hvítur, svartur, asískur) og líkamsþyngd höfðu engin áhrif sem skiptu klínísku máli á lyfjahvörf alógliptíns. Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hefur verið gengið úr skugga um lyfjahvörf alógliptíns hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturefnafræði.

Mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum í allt að 26 vikur og hundum í allt að 39 vikur, leiddu í ljós útsetningarmörk sem voru hjá hvoru um sig um það bil 147- og 227-föld útsetning manna við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni.

Alógliptín hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í hefðbundinni röð rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo.

Alógliptín hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum sem gerðar voru á rottum og músum. Vart varð við lágmarks til vægan frumuofvöxt í þvagblöðru karlrotta við lægsta skammt sem beitt var (27 föld útsetning manna) án þess að setja mætti skýrt NOEL (stig þar sem engra áhrifa verður vart).

Ekki varð vart við neinar aukaverkanir alógliptíns á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturvísastigi hjá rottum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Þótt ekki kæmu fram áhrif á frjósemi, varð vart við smávægilega, tölfræðilega aukningu á fjölda afbrigðilegra sæðisfrumna hjá karldýrum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Alógliptín fer yfir fylgju í rottum.

Alógliptín var ekki vansköpunarvaldur hjá rottum eða kanínum við útsetningu þegar mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL) voru mun hærri en við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Stærri skammtar af alógliptíni voru ekki vansköpunarvaldar, en ollu eituráhrifum á móðurdýr og tengdust seinkun og/eða skorti á beinmyndun og lækkaðri líkamsþyngd fóstra.

Í rannsóknum á rottum fyrir og eftir got náði útsetning sem var mun meiri en útsetning við ráðlagðan skammt hvorki að spilla þroskun fósturvísis né vexti eða þroska afkvæmis. Stærri skammtar af alógliptíni drógu úr líkamsþyngd afkvæma og höfðu nokkur áhrif á þroska sem álitin voru skipta minna máli en lág líkamsþyngdin.

Rannsóknir á mjólkandi rottum gefa til kynna að alógliptín skiljist út í mjólk.

Ekki varð vart við nein alógliptíntengd áhrif hjá ungum rottum eftir gjöf endurtekins skammts í 4 og 8 vikur.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Mannítól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskaramellósi Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, gult (E172)

Macrogol 8000

Prentblek

Gljálakk

Járnoxíð, svart (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pólýklórótríflúoretýlen (PCTFE)/pólývínýlklóríð (PVC) þynnuspjöld með álþynnuloki sem þrýsta má í gegnum. Pakkningastærðir: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörku

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Vipidia 25 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat sem jafngildir 25 mg af alógliptíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósrauðar, sporöskjulaga (um 9,1 mm langar og 5,1 mm breiðar), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með „TAK“ og „ALG-25“ prentað með gráu bleki öðrum megin.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vipidia er ætlað fullorðnum, 18 ára og eldri, með sykursýki af gerð 2 til að bæta stjórn á blóðsykri ásamt öðrum glúkósalækkandi lyfjum þar með töldu insúlíni þegar ekki næst næg stjórn á blóðsykri með þeim ásamt mataræði og hreyfingu (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi gögn um mismunandi samsetningar).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Vegna mismunandi skammtaáætlana er Vipida fáanlegt í styrkleikunum 25 mg, 12,5 mg og 6,25 mg filmuhúðaðar töflur.

Fullorðnir (≥18 ára)

Ráðlagður skammtur alógliptíns er ein 25 mg tafla einu sinni á dag sem viðbótarmeðferð við metformín, tíasólidíndíónlyf, súlfónýlúreralyf eða insúlín eða sem þriggja lyfja meðferð með metformíni og tíasólidíndíónlyfi eða insúlíni.

Þegar alógliptín er notað ásamt metformíni og/eða tíasólídíndíónlyfi, á að halda skammti metformíns og/eða tíasólídíndíónlyfsins óbreyttum og gefa Vipidia samhliða.

Þegar alógliptín er notað ásamt súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, má íhuga minni skammt súlfónýlúrealyfsins eða insúlínsins til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun (sjá kafla 4.4).

Sýna skal varúð þegar alógliptín er notað samhliða metformíni og tíasólídíndíónlyfi þar eð vart hefur orðið við aukna hættu á blóðsykurslækkun með þessari þriggja lyfja meðferð (sjá kafla 4.4). Íhuga má minni skammt af tíasólídíndíónlyfinu eða metformíni ef blóðsykurslækkun verður.

Ekki hefur að fullu verið sýnt fram á öryggi og verkun alógliptíns þegar það er notað í þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum vegna aldurs. Samt sem áður ætti að nota lágmarksskammta hjá eldra fólki sem er í meiri hættu á að hafa skerta nýrnastarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta alógliptíns hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun >50 til ≤80 ml/mín.) (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥30 til ≤50 ml/mín.) á að gefa helming af ráðlögðum skammti alógliptíns (12,5 mg einu sinni á dag; sjá kafla 5.2).

Hjá súklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun á að gefa fjórðung af ráðlögðum skammti alógliptíns (6,25 mg einu sinni á dag). Alógliptín má gefa hvenær sem er óháð skilun. Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Mælt er með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á neinum skammtaaðlögunum hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Vipidia hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Vipidia á að taka einu sinni á dag með mat eða án hans. Töflurnar á að gleypa heilar með vatni.

Ef skammtur gleymist, á sjúklingur að taka hann um leið og hann man eftir því. Ekki á að taka tvo skammta á sama degi.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þar á meðal bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmi og ofsabjúg eftir gjöf hvers kyns dípeptídýl-peptíðasa-4 (DPP-4) hemils (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Vipidia er hvorki ætlað sjúklingum með sykursýki af gerð 1 né til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki. Vipidia kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa insúlín.

Notkun með öðrum lyfjum við blóðsykurshækkun og blóðsykurslækkun

Vegna aukinnar hættu á blóðsykurslækkun í samsetningum með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða blandaðri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni, má íhuga minni skammt af þessum lyfjum til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun þegar þessi lyf eru notuð ásamt alógliptíni (sjá kafla 4.2).

Samsetningar sem ekki hafa verið rannsakaðar

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað í samsetningu með hemlum á natríumglúkósasamferju 2 (sodium glucose cotransporter SGLT-2) eða glúkagónlíkum peptíð 1 (GLP-1) hliðstæðum eða formlega sem þriggja lyfja meðferð ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem þörf er á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf á skilun, er mælt með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð með alógliptíni hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.2).

Reynsla hjá sjúklingum sem þurfa skilun er takmörkuð. Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem gangast undir kviðskilun (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9) og er því ekki ráðlagt til notkunar hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjartabilun

Reynsla af notkun alógliptíns í klínískum rannsóknum er takmörkuð hjá sjúklingum með III. og IV. flokks hjartabilun skv. starfsemisflokkun NYHA (New York Heart Association) og skal gæta varúðar hjá þeim sjúklingum.

Ofnæmisviðbrögð

Vart hefur orðið við ofnæmissviðbrögð, að meðtöldum bráðaofnæmisviðbrögðum, ofsabjúg og skinnflagningskvillum svo sem Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroða þegar DPP-4 hemlar eru annars vegar og hafa borist aukaverkanatilkynningar um slíkt eftir markaðssetningu alógliptíns. Í klínískum rannsóknum á alógliptíni var tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð með lágri tíðni.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur tengst hættu á að fram komi bráð brisbólga. Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildarfjöldi tilkynninga um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu

25 mg af alógliptíni tvær á hver 1.000 sjúklingaár, ein hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, ein hjá virkum samanburðarhóp og engin hjá þeim sem voru á lyfleysu. Í rannsókninni á hjarta og æðasjúkdómum kom fram að tíðni brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu alógliptín var þrjú tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár og tvö tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár hjá þeim sem fengu lyfleysu. Borist hafa aukaverkanatilkynningar um bráða brisbólgu eftir markaðssetningu. Láta á sjúklinga vita um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikinn kviðverk sem getur leitt aftur í bak. Ef grunur leikur á brisbólgu, á að stöðva notkun Vipidia; ef bráð brisbólga er staðfest, á ekki að hefja aftur meðferð með Vipidia. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með sögu um brisbólgu.

Áhrif á lifur

Borist hafa tilkynningar eftir markaðssetningu um truflun á lifrarstarfsemi, þar á meðal lifrarbilun. Orsakasamband hefur ekki verið staðfest. Kanna þarf vandlega hvort sjúklingur hafi óeðlilega

lifrarstarsemi. Tafarlaust skal afla lifrarprófa hjá sjúklingum með einkenni sem bent gætu til lifrarskemmda. Ef fram kemur óeðlileg starfsemi og ef orsökin er ekki þekkt skal íhuga að hætta meðferð með alógliptíni.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á alógliptín

Alógliptín útskilst aðallega óbreytt í þvagi og umbrot fyrir tilstilli cýtókróm (CYP) P450 ensímkerfisins er hverfandi (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við CYP hemla og ekki hefur verið sýnt fram á þær.

Jafnframt sýna niðurstöður úr klínískum milliverkanarannsóknum fram á að ekki er um að ræða nein áhrif með klínískt vægi af völdum gemfíbrósíls (CYP2C8/9 hemill), flúkonasóls (CYP2C9 hemill), ketókonasóls (CYP3A4 hemill), cíklósporíns (p-glýkópróteinhemill), vóglíbós (alfa-glúkósídasahemill), dígoxíns, metformíns, símetidíns, píóglítasóns eða atorvastatíns á lyfjahvörf alógliptíns.

Áhrif alógliptíns á önnur lyf

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín hamli hvorki CYP 450 samformum né örvi þau við þéttni sem næst við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við hvarfefni CYP 450 samforma og ekki hefur verið sýnt fram á þær. Í in vitro rannsóknum kom fram að alógliptín var hvorki hvarfefni né hemill helstu flutningsefna sem tengjast dreifingu lyfja í nýrum: flutningsefni lífrænna anjóna-1, flutningsefni lífrænna anjóna-3 eða flutningsefni lífrænna katjóna-2 (OCT2). Klínískar upplýsingar gefa auk þess hvorki til kynna milliverkun við p-glýkópróteinhemla né hvarfefni.

Í klínískum rannsóknum hafði alógliptín engin klínísk marktæk áhrif á lyfjahvörf koffíns,

(R) -warfaríns, píóglítasóns, glýbúríðs, tolbútamíðs, (S) -warfaríns, dextrómetorfans, atorvastatíns, mídasólams, getnaðarvarnartaflna (noretindróns og etinýl estradíóls), dígoxíns, fexófenadíns, metformíns eða címetídíns, sem gefur in vivo vísbendingar um litla tilhneigingu til að valda milliverkun við hvarfefni CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glýkóprótein og OCT2.

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði alógliptín hvorki áhrif á prótrombíntíma (PT) né INR (International Normalised Ratio) þegar það var gefið samhliða warfaríni.

Samsetning með öðrum sykursýkilyfjum

Í niðurstöðum rannsókna með metformíni, píóglítasóni (tíasólidíndíónlyf), vóglíbósi (alfa- glúkósídasahemill) og glýbúríði (súlfónýlúrealyf) komu ekki fram neinar klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun alógliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun alógliptíns á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort alógliptín skilst út í brjóstamjólk. Í dýrarannsóknum hefur verið sýnt fram á að alógliptín skilst út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með alógliptíni.

Frjósemi

Áhrif alógliptíns á frjósemi manna hafa ekki verið rannsökuð. Ekki varð vart við neinar aukaverkanir á frjósemi í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Vipidia hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.Samt sem áður skal vara sjúklinga við hættu á blóðsykurslækkun, einkum þegar það er gefið með súlfónýlúrealyfi, insúlíni eða þegar það er notað í samsettri meðferð með tíasólídíndíónlyfi ásamt metformíni.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Fengnar upplýsingar byggja á samtals 9.405 sjúklingum með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 3.750 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu12,5 mg af alógliptíni, sem tóku þátt í einni fasa 2 eða 12 fasa 3 klínískum rannsóknum sem voru tvíblindar, með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi. Að auki var gerð rannsókn á hjarta og æðasjúkdómum hjá 5.380 sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og nýlegt brátt kransæðaheilkenni þar sem 2.701 fékk alógliptín og 2.679 fengu lyfleysu samkvæmt slembivali. Í þessum rannsóknum voru metin áhrif alógliptíns á stjórn blóðsykurs og öryggi þess í einlyfja meðferð, í upphafi samsettrar meðferðar með metformíni eða tíasólídíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfonýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildartíðni aukaverkana, alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til meðferðarrofs sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni, 12,5 mg af alógliptíni, virkt samanburðarlyf eða þeim sem voru á lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af alógliptíni var höfuðverkur.

Öryggi alógliptíns var svipað hjá öldruðum (≥65 ára) og þeim sem yngri voru (<65 ára).

Listi í dálkum yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum á alógliptíni sem einlyfja meðferð og sem samsettri viðbótarmeðferð og 5.659 sjúklingar tóku þátt í voru aukaverkanir sem vart varð við sem hér segir (1. tafla).

Tíðni aukaverkana
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar
Algengar

1. tafla: Aukaverkanir sem fram komu í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum

Líffæraflokkur

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Nefkoksbólga

Taugakerfi

Höfuðverkur

Meltingarfæri

Kviðverkir

Vélindabakflæði

Húð og undirhúð

Kláði

Útbrot

Reynsla eftir markaðssetningu

Í 2. töflu koma fram viðbótaraukaverkanir samkvæmt aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu.

2. tafla: Aukaverkanir alógliptíns sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

Tíðni ekki þekkt

Meltingarfæri

 

 

Bráð brisbólga

 

Tíðni ekki þekkt

Lifur og gall

 

 

Truflun á lifrarstarfsemi auk lifrarbilunar

 

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

 

 

Skinnflagningskvillar að meðtöldu

 

 

Stevens-Johnson heilkenni

 

Tíðni ekki þekkt

Regnbogaroði

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

 

Tíðni ekki þekkt

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærstu skammtar alógliptíns sem gefnir voru í klínískum rannsóknum voru stakir 800 mg skammtar sem gefnir voru heilbrigðum einstaklingum (jafngildir 32-földum ráðlögðum skammti af 25 mg alógliptíni) og 400 mg skammtar einu sinni á dag í 14 daga gefnir sjúklingum með sykursýki af gerð 2 (jafngildir 16-földum ráðlögðum skammti af 25 mg af alógliptíni).

Meðhöndlun

Komi til ofskömmtunar á að gera viðeigandi stuðningsráðstafanir sem taki mið af klínísku ástandi sjúklings.

Ekki er hægt að fjarlægja nema smávægilegan hluta alógliptíns með blóðskilun (um 7% efnisins voru fjarlægð í 3 klukkustunda blóðskilunarferli). Því er lítill klínískur ávinningur af blóðskilun við ofskömmtun. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja alógliptín með kviðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf (antidiabetica); dípeptidýlpeptíðasa-4- (DPP-4) hemlar.

ATC-flokkur: A10BH04.

Verkunarháttur og lyfhrif

Alógliptín er kröftugur og mjög sértækur DPP-4 hemill, er >10.000 -fallt sértækari fyrir DPP-4 en önnur skyld ensím, að meðtöldum DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er helsta ensímið sem á þátt í hröðu niðurbroti inkretín-hormóna, glúkagónlíks peptíðs-1 (GLP-1) og GIP (glúkósaháð insúlíntengt fjölpeptíð) sem losuð eru frá þörmum og magnið eykst þegar matast er. GLP-1 og GIP eykur lífefnamyndun insúlíns og seytingu betafrumna í brisi, og GLP-1 hamlar einnig seytingu glúkagóns og myndun glúkósu frá lifur. Alógliptín bætir þannig stjórn á blóðsykri með glúkósaháðum verkunarmáta sem örvar losun insúlíns og dregur úr magni glúkagóns þegar glúkósi er mikill.

Verkun

Alógliptín hefur verið rannsakað sem einslyfsmeðferð, sem upphafsmeðferð í samsetningu með metformíni eða tíasólidíndíónlyfi og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfónýlúrealyf eða tíasólidíndíónlyf (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Þegar 25 mg af alógliptíni voru gefin sjúklingum með sykursýki af gerð 2, olli það hámarkshömlun á DPP-4 innan 1 til 2 klukkustunda og fór yfir 93%, bæði eftir stakan 25 mg skammt og eftir14 daga með skömmtum einu sinni á dag. Hömlun á DPP-4 hélst yfir 81% eftir 24 klst. að lokinni 14 daga skömmtun. Þegar tekin var meðalglúkósaþéttni 4 klst. eftir morgunmat, hádegismat og kvöldmat, olli 14 daga meðferð með 25 mg af alógliptíni meðal lyfleysuleiðréttri lækkun frá upphafsgildi sem

nam -35,2 mg/dl.

Bæði 25 mg alógliptín eitt sér og með 30 mg af píóglítasóni sýndu marktæka lækkun á glúkósa og glúkagóni eftir máltíð meðan virk GLP-1 gildi eftir máltíð höfðu aukist marktækt í 16. viku samanborið við lyfleysu (p<0,05). Að auki ollu 25 mg af alógliptíni einu sér og með 30 mg af píóglítasóni tölfræðilega marktækum (p<0,001) lækkunum á þríglýseríðum í heild í 16. viku, mælt sem stigvaxandi breytingu á AUC(0-8) eftir máltíð frá upphafsgildi samanborið við lyfleysu.

Samtals 14.779 sjúklingar með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 6.448 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, tóku þátt í einni fasa 2 eða

13 fasa 3 (þ.m.t. rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum) tvíblindum, klínískum rannsóknum með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi sem voru gerðar til að meta áhrif alógliptíns á stjórn sykurdreyra og öryggi þess. Í þessum rannsóknum voru 2.257 sjúklingar á alógliptíni ≥65 ára og

386 sjúklingar á alógliptíni ≥75 ára. Í þessum rannsóknum voru 5.744 sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi, 1.290 sjúklingar með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi og 82 sjúklingar með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi / nýrnasjúkdóm á lokastigi sem fengu meðferð með alógliptíni.

Í heild bætti meðferð með ráðlögðum 25 mg dagskammti af alógliptíni stjórn blóðsykurs sem einlyfja meðferð og sem upphafsmeðferð eða viðbótarmeðferð í samsetningum. Þetta sýndi sig í klínískt og tölfræðilega marktækum lækkunum á glýkósýleruðum blóðrauða (HbA1c) og fastandi blóðsykri miðað við samanburðarhóp frá upphafi allt til enda rannsóknar. Lækkanir á HbA1c voru svipaðar hjá mismunandi undirhópum svo sem miðað við skerta nýrnastarfsemi, aldur, kyn og

líkamsþyngdarstuðul, þar sem munur á kynþáttum (t.d. á hvítum og ekki-hvítum) var lítill. Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við samanburðarhóp sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hver svo sem aðalbakgrunnsmeðferð var í upphafi. Hærri HbA1c gildi í upphafi tengdust meiri lækkun á HbA1c. Áhrif alógliptíns á líkamsþyngd og lípíð voru yfirleitt lítil sem engin.

Alógliptín sem einlyfja meðferð

Meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag olli tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykur samanborið við lyfleysuhóp í 26. viku (3. tafla).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við metformín

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (44,4%) höfðu náð markgildum HbA1c sem voru

≤7,0% samanborið við þá sem fengu lyfleysu (18,3%) í 26. viku (p<0,001).

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við meðferð með metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.835 mg), varð bati miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku og 104. viku. Í 52. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,76%, tafla 4), sem var sambærileg við það sem kom fram með glípísíði (meðalskammtur = 5,2 mg) ásamt metformínhýdróklóríði (meðalskammtur = 1.824 mg, -0,73%). Í 104. viku var HbA1c lækkun með 25 mg af alógliptíni ásamt metformíni (-0,72%, tafla 4) meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (- 0,59%). Meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni og metformíni var marktækt meiri en eftir gjöf glípísíðs og metformíns (p<0,001). Í 104. viku var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri með 25 mg af alógliptíni og metformíni -3,2 mg/dl samanborið við 5,4 mg/dl hjá þeim sem fengu glípísíð og metformín. Fleiri sjúklingar sem fengu

25 mg af alógliptíni og metformíni (48,5%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% samanborið við þá sem fengu glípísíð og metformín (42,8%) (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við glýbúríðmeðferð (meðalskammtur = 12,2 mg), olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Meðalbreyting frá upphafsgildum á fastandi blóðsykri í 26. viku með 25 mg af alógliptíni var lækkun 8,4 mg/dl samanborið við hækkun 2,2 mg/dl með lyfleysu.

Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (34,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (18,2%) í 26. viku (p=0,002).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við píóglítasónmeðferð

(meðalskammtur = 35,0 mg, með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformín- eða súlfónýlúreameðferð eða ekki. Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (49,2%)

höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (34,0%) í 26. viku (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við tíasólídíndíónlyf með metformíni

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við 30 mg píóglítasón og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.867,9 mg), olli það bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var bæði a.m.k. jafnmikill og tölfræðilega betri en sá sem fékkst með 45 mg píóglítasóni og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847,6 mg, 4. tafla). Sú marktæka lækkun á HbA1c sem vart varð með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns var stöðug allan 52 vikna meðferðartímann samanborið við 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001 allan tímann). Að auki var meðalbreyting frá upphafsgildi á fastandi blóðsykri í 52. viku með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíns marktækt meiri en sú sem varð með 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni auk

30 mg af píóglítasóni og metformíns (33,2%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu 45 mg af píóglítasóni og metformín (21,3%) í 52. viku (p<0,001).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við insúlín (með metformíni eða án þess)

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við insúlínmeðferð (meðalskammtur = 56,5 a.e., með metformíni eða án þess) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (3. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða metformínmeðferð eða ekki. Fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af

alógliptíni (7,8%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (0,8%) í 26. viku.

3. tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg í 26. viku

írannsókn með lyfleysu samanburðarhópi (FAS, LOCF)

Rannsókn

Meðal upphafsgildi

 

Meðal-breyting

 

Lyfleysu-leiðrétt

 

HbA1c (%)(SD)

 

frá

 

meðal-breyting frá

 

 

 

upphafsgildum á

 

upphafsgildum á

 

 

 

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)(2-hliða

 

 

 

(SE)

 

95% CI)

Rannsókn á einlyfja meðferð með lyfleysusamanburði

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

7,91

 

-0,59

 

-0,57*

sinni á dag

(0,788)

 

(0,066)

 

(-0,80, -0,35)

(n=128)

 

 

 

 

 

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með lyfleysusamanburði

 

Alógliptín 25 mg einu

7,93

 

-0,59

 

-0,48*

sinni á dag ásamt

(0,799)

 

(0,054)

 

(-0,67, -0,30)

metformíni

 

 

 

 

 

(n=203)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,09

 

-0,52

 

-0,53*

sinni á dag ásamt

(0,898)

 

(0,058)

 

(-0,73, -0,33)

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=197)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

8,01

 

-0,80

 

-0,61*

sinni á dag ásamt

(0,837)

 

(0,056)

 

(-0,80, -0,41)

tíasólídíndíónlyfi ±

 

 

 

 

 

metformíni eða

 

 

 

 

 

súlfónýlúrealyfi

 

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

 

Alógliptín 25 mg einu

9,27

 

-0,71

 

-0,59*

sinni á dag ásamt insúlíni

(1,127)

 

(0,078)

 

(-0,80, -0,37)

± metformín

 

 

 

 

 

(n=126)

 

 

 

 

 

FAS = heildargreiningarmengi (full analysis set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð (last observation carried forward)

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum * p<0.001 samanborið við lyfleysu- eða lyfleysu+blandaða meðferð

4. tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildum með alógliptíni 25 mg

írannsókn með virkum samanburðarhópi (PPS, LOCF)

 

 

 

Meðferðarleiðrétt

 

 

Meðalbreyting

meðalbreyting

 

 

frá

minnstu fervika frá

 

Meðal

upphafsgildum á

upphafsgildum á

 

upphafsgildi

HbA1c (%)

HbA1c (%)(1-

Rannsókn

HbA1c (%) (SD)

(SE)

hliða CI)

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð

 

 

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt metformíni á móti

 

 

 

súlfónýlúrealyfi + metformíni

 

 

 

Breyting í 52. viku (n=382)

7,61

-0,76

-0,03

Breyting í 104. viku (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-óendanleiki, 0,059)

7,61

-0,72

-0,13*

 

 

(0,526)

(0,037)

(-óendanleiki, -0,006)

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

dag ásamt tíósólídíndíónlyfi +

 

 

 

metformíni

 

 

 

á móti títruðu tíósólídíndíónlyfi

 

 

 

+ metformíni.

 

 

 

Breyting í 26. viku

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-óendanleiki, -0,35)

Breyting í 52. viku

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-óendanleiki, -0,28)

PPS = mengi skv. aðferðarlýsingu (per protocol set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð

*Sýnt fram á a.m.k. jafngóða eða betri meðalsvörun tölfræðilega

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Öryggi og verkun ráðlagðra skammta alógliptíns voru rannsökuð sérstaklega í undirhópi sjúklinga með sykursýki af gerð 2 og alvarlega skerta nýrnastarfsemi/nýrnasjúkdóm á lokastigi í rannsókn með lyfleysusamanburði (59 sjúklingar á alógliptíni og 56 sjúklingar á lyfleysu í 6 mánuði) og var svipað og við á um sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi.

Aldraðir (≥65 ára)

Verkun alógliptíns hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og sem voru ≥65 ára í samantektargreiningu úr fimm 26 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu var í samræmi við það sem við á um sjúklinga <65 ára aldri.

Auk þess olli meðferð með 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag bata miðað við upphafsgildi á HbA1c í 52. viku sem var svipaður og sá sem varð af glípísíði (meðalskammtur = 5,4 mg). Það skiptir máli að þrátt fyrir að alógliptín og glípísíð hafi valdið svipuðum breytingum á HbA1c og fastandi blóðsykri miðað við upphafsgildi, voru tilvik blóðsykurslækkunar greinilega fátíðari hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni (5,4%) en þeim sem fengu glípísíð (26,0%).

Öryggi

Öryggi fyrir hjarta og æðakerfi

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 13 rannsóknum var heildartíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps sem ekki var banvænt og heilaslags sem ekki var banvænt sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg alógliptín, virkt samanburðarlyf eða lyfleysu.

Að auki var framsýn slembiröðuð rannsókn á öryggi fyrir hjarta og æðakerfi gerð á 5.380 sjúklingum með mikla undirliggjandi áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum, til þess að kanna áhrif alógliptíns samanborið við lyfleysu (þegar því er bætt við hefðbundna meðferð) á alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar sem fól í sér tímann fram að því að einhver af aukaverkununum í samsetta endapunktinum sem samanstóð af dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrepi sem ekki var banvænt og heilaslagi sem ekki var banvænt hjá sjúklingum með nýlegt (15 til 90 dagar) brátt kransæðaheilkenni kom fyrst fram. Meðalaldur við upphaf rannsóknar var 61 ár, meðaltímalengd sykursýki var 9,2 ár og meðaltal HbA1c var 8,0%.

Í rannsókninni var sýnt fram á að alógliptín jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar samanborið við lyfleysu [áhættuhlutfall: 0,96; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,16]. Hjá hópnum sem fékk alógliptín komu alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar fram hjá 11,3% sjúklinga samanborið við 11,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Tafla 5. Alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar í rannsókn á hjarta og æðakerfi

 

Fjöldi sjúklinga (%)

 

Alógliptín

Lyfleysa

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

Samsettur aðalendapunktur [Fyrsta

 

 

dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

æðasjúkdóms, fyrsta tilvik

305 (11,3)

316 (11,8)

hjartadreps sem ekki var banvænt og

 

 

heilaslags sem ekki var banvænt]

 

 

Dauðsfall vegna hjarta- og

89 (3,3)

111 (4,1)

æðasjúkdóma *

 

 

Hjartadrep sem ekki er banvænt

187 (6,9)

173 (6,5)

Heilaslag sem ekki er banvænt

29 (1,1)

32 (1,2)

*Samtals dóu 153 (5,7%) í alógliptín hópnum og 173 (6,5%) í lyfleysuhópnum

(dauðsfall af öllum ástæðum).

Alls fengu 703 sjúklingar alvarlega aukaverkun á hjarta og æðar skv. seinni samsetta endapunktinum (fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, fyrsta tilvik hjartadreps sem ekki var banvænt, heilaslags sem ekki var banvænt og bráðrar hjáveituaðgerðar vegna hvikular hjartaangar). Hjá alógliptín hópnum komu alvarleg áhrif á hjarta og æðar fram hjá 12,7% (344 sjúklingar) skv. seinni samsetta endapunktinum samanborið við 13,4% (359 sjúklingar) í lyfleysuhópnum [áhættuhlutfall: 0,95; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,14].

Blóðsykurslækkun

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar lægri hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni en hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, virkum samanburðarhópi eða lyfleysuhópi (3,6%, 4,6%, 12,9% og 6,2%, í þessari röð). Meirihluti þessara tilvika voru væg eða miðlungi mikil að styrkleika. Heildartíðni tilvika um alvarlega blóðsykurslækkun var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni eða 12,5 mg af alógliptíni og lægri en tíðnin var hjá sjúklingum sem fengu virkt samanburðarlyf eða lyfleysu (0,1%, 0,1%, 0,4% og 0,4%, í þessari röð). Í framsýnu slembiröðuðu samanburðarrannsókninni á hjarta og æðakerfi tilkynnti rannsakandinn að tíðni blóðsykurslækkunar væru svipuð hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (6,5%) og sjúklingum sem fengu alógliptín (6,7%) til viðbótar við hefðbundna meðferð.

Í klínískri rannsókn á alógliptíni sem einlyfja meðferð var tíðni blóðsykurslækkunar svipuð og við notkun lyfleysu og lægri en lyfleysu í annarri rannsókn þegar það var gefið sem viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf.

Hærri tíðni blóðsykurslækkunar kom í ljós í þriggja lyfja meðferð með tíasólídíndíónlyfi og metformíni og í samsetningu við insúlín eins og í ljós hefur komið varðandi aðra DPP-4 hemla.

Aldraðir (≥65 ára) með sykursýki af gerð 2 eru taldir næmari fyrir blóðsykurslækkun en sjúklingar <65 ára aldri. Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar svipuð hjá sjúklingum ≥65 ára sem fengu 25 mg af alógliptíni (3,8%) og sjúklingum <65 ára (3,6%).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Vipidia hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á sykursýki af gerð 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Sýnt hefur verið fram á að lyfjahvörf alógliptíns eru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Frásog

Nýting alógliptíns er um 100%.

Gjöf með fituríkri máltíð olli engri breytingu á heildar -og hámarksútsetningu fyrir alógliptíni. Því má gefa Vipidia með mat eða án hans.

Eftir að heilbrigðum einstaklingum höfðu verið gefnir stakir skammtar til inntöku sem námu allt að 800 mg var frásog alógliptíns hratt með hámarksþéttni í blóðvökva 1 til 2 klst. (miðgildi Tmax) eftir skömmtun.

Ekki varð vart við neina uppsöfnun með klínísku vægi eftir marga skammta, hvorki hjá heilbrigðum einstaklingum né sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Heildar- og hámarksútsetning fyrir alógliptíni jókst hlutfallslega eftir staka skammta sem námu frá 6,25 mg til 100 mg af alógliptíni (meðferðarskammtabil). Fráviksstuðull milli einstaklinga á AUC fyrir alógliptín var lágur (17%).

Dreifing

Eftir stakan skammt í bláæð með 12,5 mg af alógliptíni handa heilbrigðum einstaklingum var dreifingarrúmmál á lokastigi 417 l sem gefur til kynna að lyfið dreifist vel í vefi.

Alógliptín er að 20-30% bundið blóðvökvapróteinum.

Umbrot

Efnaskipti alógliptíns eru ekki umfangsmikil; 60-70% af skammtinum skiljast út óbreytt með þvagi.

.

Tvö minni háttar umbrotsefni fundust eftir að gefinn var til inntöku skammtur af [14C] alógliptíni, N-demetýlerað alógliptín, M-I (<1% af móðurefninu), og N-asetýlerað alógliptín, M-II (<6% af móðurefninu). M-I er virkt umbrotsefni og mjög sértækur hemill á DPP-4 svipað og alógliptín; M-II sýnir ekki neina hömlunarvirkni gagnvart DPP-4 eða öðrum DPP-tengdum ensímum. In vitro

upplýsingar gefa til kynna að CYP2D6 og CYP3A4 leggi sitt af mörkum til takmarkaðra umbrota alógliptíns.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín örvi ekki CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og hamli ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 né CYP3A4 í þeirri þéttni sem fæst með ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni. Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að alógliptín örvar CYP3A4 lítillega en alógliptín hefur ekki reynst örva CYP3A4 í rannsóknum in vivo.

Í in vitro rannsóknum reyndist alógliptín ekki sem hemill á eftirtalin nýrnaflutningsefni: OAT1, OAT3 og OCT2.

Alógliptín fyrirfinnst einkum sem (R)-handhverfa (>99%) og gengur í gegnum litla sem enga handhverfa umbreytingu in vivo í (S)-handhverfuna. (S)-handhverfan er ekki greinanleg í meðferðarskömmtum.

Brotthvarf

Brotthvarf alógliptíns átti sér stað með lokahelmingunartíma (T1/2) sem nam að meðaltali um 21 klukkustund.

Eftir gjöf til inntöku á [14C] alógliptínskammti voru 76% af heildargeislavirkni útskilin í þvag og 13% fundust aftur í saur.

Meðalnýrnaúthreinsun alógliptíns (170 ml/mín.) var meiri en áætlaður meðalgaukulsíunarhraði (um 120 ml/mín.), sem bendir til nokkurs virks nýrnaútskilnaðar.

Tímatenging

Heildarútsetning (AUC(0-inf)) fyrir alógliptíni eftir gjöf á stökum skammti var svipuð og útsetning meðan á einu skammtabili stóð (AUC(0-24)) eftir 6 daga á skammti einu sinni á dag. Þetta bendir til þess að lyfjahvörf alógliptíns eftir marga skammta séu ekki tímaháð.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Stakur 50 mg skammtur af alógliptíni var gefinn 4 hópum sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun (CrCl) með Cockcroft-Gault formúlunni): væga (CrCl = >50 til ≤80 ml/mín.), miðlungi mikla (CrCl = ≥30 til ≤50 ml/mín.), alvarlega (CrCl = <30 ml/mín.) og nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun.

Vart varð við um 1,7-falda aukningu á AUC fyrir alógliptín hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem dreifing AUC-gilda fyrir alógliptín hjá þessum sjúklingum var á sama bili og hjá samanburðareinstaklingum, er þó ekki þörf á neinni skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun varð vart við aukningu á almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem var um tvö- og fjórföld fyrir hvorn hóp um sig. (Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi fóru í nýrnaskilun strax eftir alógliptínskömmtun. Á grundvelli meðalþéttni skiljuvökva voru um 7% lyfsins fjarlægð í þriggja klukkustunda skilunarferli). Til þess að viðhalda almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem sé svipuð og sú sem vart varð við hjá sjúklingum með venjulega nýrnastarfsemi á því að nota minni skammta af alógliptíni hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Heildarútsetning fyrir alógliptíni var um 10% lægri og hámarksútsetning var um 8% lægri hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum í

samanburðarhópi. Umfang þessarar lækkunar var ekki álitin skipta klínísku máli. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9, sjá kafla 4.2).

Aldur, kyn, kynþáttur, líkamsþyngd

Aldur (65-81 ára), kyn, kynþáttur (hvítur, svartur, asískur) og líkamsþyngd höfðu engin áhrif sem skiptu klínísku máli á lyfjahvörf alógliptíns. Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hefur verið gengið úr skugga um lyfjahvörf alógliptíns hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturefnafræði.

Mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum í allt að 26 vikur og hundum í allt að 39 vikur, leiddu í ljós útsetningarmörk sem voru hjá hvoru um sig um það bil 147- og 227-föld útsetning manna við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni.

Alógliptín hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í hefðbundinni röð rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo.

Alógliptín hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum sem gerðar voru á rottum og músum. Vart varð við lágmarks til vægan frumuofvöxt í þvagblöðru karlrotta við lægsta skammt sem beitt var (27 föld útsetning manna) án þess að setja mætti skýrt NOEL (stig þar sem engra áhrifa verður vart).

Ekki varð vart við neinar aukaverkanir alógliptíns á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturvísastigi hjá rottum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Þótt ekki kæmu fram áhrif á frjósemi, varð vart við smávægilega, tölfræðilega aukningu á fjölda afbrigðilegra sæðisfrumna hjá karldýrum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Alógliptín fer yfir fylgju í rottum.

Alógliptín var ekki vansköpunarvaldur hjá rottum eða kanínum við útsetningu þegar mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL) voru mun hærri en við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Stærri skammtar af alógliptíni voru ekki vansköpunarvaldar, en ollu eituráhrifum á móðurdýr og tengdust seinkun og/eða skorti á beinmyndun og lækkaðri líkamsþyngd fóstra.

Í rannsóknum á rottum fyrir og eftir got náði útsetning sem var mun meiri en útsetning við ráðlagðan skammt hvorki að spilla þroskun fósturvísis né vexti eða þroska afkvæmis. Stærri skammtar af alógliptíni drógu úr líkamsþyngd afkvæma og höfðu nokkur áhrif á þroska sem álitin voru skipta minna máli en lág líkamsþyngdin.

Rannsóknir á mjólkandi rottum gefa til kynna að alógliptín skiljist út í mjólk.

Ekki varð vart við nein alógliptíntengd áhrif hjá ungum rottum eftir gjöf endurtekins skammts í 4 og 8 vikur.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Mannítól Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskaramellósi Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, rautt (E172)

Macrogol 8000

Prentblek

Gljálakk

Járnoxíð, svart (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pólýklórótríflúoretýlen (PCTFE)/pólývínýlklóríð (PVC) þynnuspjöld með álþynnuloki sem þrýsta má í gegnum. Pakkningastærðir: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörku

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf