Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsViraferonPeg
ATC-kóðiL03AB10
Efnipeginterferon alfa-2b
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 50 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hvert hettuglas gefur 50 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 80 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hvert hettuglas gefur 80 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 100 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hvert hettuglas gefur 100 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 120 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hvert hettuglas gefur 120 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 150 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hvert hettuglas gefur 150 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

Virka efnið er samgild samsetning raðbrigða interferon alfa-2b* og mónómetoxýpólýetýlenglýkóls. Styrkleika þessa lyfs ætti ekki að bera saman við styrkleika annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra próteina úr sama lækningaflokki (sjá kafla 5.1).

*framleitt með rDNA-tækni í E. Coli frumum sem hafa erfðafræðilega framleitt plasmíð kynblandað með interferon alfa-2b geni sem fengið er frá hvítum blóðkornum úr mönnum.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur 40 mg af súkrósa í 0,5 ml.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Hvítt duft.

Tær og litlaus leysir.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fullorðnir (þriggja lyfja meðferð)

ViraferonPeg, í samsettri meðferð með ríbavírini og boceprevíri (þriggja lyfja meðferð), er ætlað til meðferðar við langvinnri sýkingu af lifrarbólgu C, arfgerð 1, hjá fullorðnum sjúklingum (18 ára og eldri) með lifrarsjúkdóm án lifrarbilunar (compensated liver disease) sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður eða ef fyrri meðferð hefur brugðist (sjá kafla 5.1).

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírins og boceprevírs þegar nota á ViraferonPeg í samsettri meðferð með þessum lyfjum.

Fullorðnir (tveggja lyfja meðferð og einlyfjameðferð)

ViraferonPeg er ætlað til meðhöndlunar fullorðinna sjúklinga (18 ára og eldri) sem eru með langvinna lifrarbólgu C og eru jákvæðir með tilliti til lifrarbólgu C-veiru RNA (HCV-RNA), þar með talið sjúklingar með skorpulifur án lifrarbilunar og/eða klínískt stöðuga HIV-sýkingu samtímis (sjá

kafla 4.4).

ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini (tveggja lyfja meðferð) er ætlað til meðferðar við langvinnri sýkingu af lifrarbólgu C hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður, þar með talið sjúklingum sem eru samtímis með klínískt stöðuga HIV-sýkingu og fullorðnum sjúklingum sem ekki hefur gagnast fyrri samsett meðferð með interferon alfa (pegýleruðu eða ópegýleruðu) og ríbavírini eða einlyfjameðferð með interferon alfa (sjá kafla 5.1).

Interferon-einlyfjameðferð, þar með talin ViraferonPeg-meðferð, er aðallega ætluð til notkunar í þeim tilfellum þegar um óþol fyrir ríbavírini eða frábendingu fyrir notkun þess er að ræða.

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírins þegar nota á ViraferonPeg ásamt ríbavírini.

Börn (tveggja lyfja meðferð)

ViraferonPeg er ætlað til notkunar í samsettri meðferð með ríbavírini til meðferðar á börnum 3 ára og eldri og unglingum með langvinna lifrarbólgu C sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður, eru ekki með lifrarbilun og eru HCV-RNA-jákvæðir.

Mikilvægt er að hafa í huga þegar ákveðið er að fresta ekki meðferð til fullorðinsára að samsett meðferð olli vaxtarskerðingu sem getur verið varanleg hjá sumum sjúklingum.Ákvörðun um að hefja meðferð skal metin í hverju tilfelli fyrir sig (sjá kafla 4.4).

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírinhylkja eða ríbavírinmixtúru þegar nota á ViraferonPeg ásamt ríbavírini.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknir, sem hefur reynslu af meðhöndlun sjúklinga með lifrarbólgu C, skal hefja meðferðina og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Gefa skal ViraferonPeg einu sinni í viku með inndælingu undir húð. Skammturinn sem gefinn er fullorðnum fer eftir því hvort lyfið er notað í samsettri meðferð (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð) eða sem einlyfjameðferð.

Samsett meðferð með ViraferonPeg (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð)

Tveggja lyfja meðferð (ViraferonPeg ásamt ríbavírini): Á við um alla fullorðna sjúklinga og börn 3 ára og eldri.

Þriggja lyfja meðferð (ViraferonPeg ásamt ríbavírini og boceprevíri): Á við um fullorðna sjúklinga með langvinna lifrarbólgu C af arfgerð 1.

Fullorðnir - Skammtastærð

ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg/viku ásamt ríbavírin hylkjum.

Fyrirhugaðan skammt af ViraferonPeg, 1,5 míkróg/kg, sem nota á ásamt ríbavírini má gefa eftir þyngdarflokki með styrkleika ViraferonPeg samkvæmt töflu 1. Ríbavírinhylki á að taka inn daglega, í tveimur aðskildum skömmtum, með fæðu (að morgni og að kvöldi).

Tafla 1

Skammtur fyrir samsetta meðferð*

 

 

Líkamsþyngd

ViraferonPeg

Ríbavírinhylki

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPegstyrkur

Gefið einu sinni

Heildar-

Fjöldi hylkja

 

 

(míkróg/0,5 ml)

í viku

dagsskammtur

(200 mg)

 

 

 

(ml)

ríbavírins (mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 að morgni, 2 að kvöldi

b:2 að morgni, 3 að kvöldi

c:3 að morgni, 3 að kvöldi

d:3 að morgni, 4 að kvöldi

* Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs varðandi boceprevír-skammt sem gefa skal í þriggja lyfja meðferð.

Fullorðnir - Meðferðarlengd - Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður Þriggja lyfja meðferð: Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð: Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Sjúklingar sýktir af veiru af arfgerð 1, sem ná hvorki ómælanlegu HCV-RNA né fullnægjandi veirufræðilegri svörun í 4. eða 12. viku eru mjög ólíklegir til að ná viðvarandi veirufræðilegri svörun og meta ætti hvort hætta beri meðferðinni (sjá einnig kafla 5.1).

Arfgerð 1:

-Sjúklingar sem eru með ómælanlegt HCV-RNA í 12. meðferðarviku, ættu að halda áfram á meðferð í níu mánuði til viðbótar (þ.e. samtals 48 vikur).

-Sjúklinga með mælanlegt en ≥ 2 log minnkun á HCV-RNA-gildi miðað við upphafsgildi í

12. meðferðarviku á að endurmeta í 24. meðferðarviku og ef HCV-RNA er ómælanlegt eiga þeir að halda áfram og ljúka meðferðinni (þ.e. samtals 48 vikur). Ef hins vegar HCV-RNA er enn mælanlegt í 24. meðferðarviku skal íhuga að hætta meðferðinni.

- Hjá undirhópi sjúklinga með arfgerð 1 sýkingu og lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) sem verða HCV-RNA-neikvæðir í 4. viku meðferðar og eru enn HCV-RNA-neikvæðir í 24. viku, mátti annaðhvort stöðva meðferðina eftir þetta 24 vikna meðferðartímabil eða halda áfram í 24 vikur til viðbótar (þ.e. 48 vikna meðferð í heild). Hins vegar tengist hugsanlega 24 vikna heildarmeðferðartímabil meiri hættu á bakslagi en 48 vikna meðferðartímabil (sjá kafla 5.1).

Arfgerð 2 eða 3:

Ráðlagt er að allir sjúklingar fái tveggja lyfja meðferð í 24 vikur, fyrir utan sjúklinga sem eru smitaðir af bæði HCV og HIV en þeir eiga að fá meðferð í 48 vikur.

Arfgerð 4:

Yfirleitt er talið erfiðara að meðhöndla sjúklinga sem sýktir eru af arfgerð 4 og takmörkuð rannsóknargögn (n=66) benda til að þeir þurfi sambærilega lengd tveggja lyfja meðferðar og þeir sem eru með arfgerð 1.

Fullorðnir - Meðferðarlengd – HCV-/HIV-sýking samtímis Tveggja lyfja meðferð:

Mælt er með að tveggja lyfja meðferð vari í 48 vikur hjá sjúklingum sem eru bæði smitaðir af HCV og HIV, óháð arfgerð.

Forspá svörunar eða ekki svörunar hjá sjúklingum sem eru bæði smitaðir af HCV og HIV - Komið hefur í ljós að snemmkomin veirufræðileg svörun í 12. viku, skilgreind sem 2 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA, hefur forspárgildi fyrir viðvarandi svörun. Neikvætt forspárgildi fyrir viðvarandi svörun hjá HCV-/HIV-smituðum sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ViraferonPeg ásamt ríbavírini var 99% (67/68; rannsókn 1) (sjá kafla 5.1). Jákvætt forspárgildi, sem var 50% (52/104; rannsókn 1), kom í ljós fyrir HCV-/HIV-smitaða sjúklinga sem fengu tveggja lyfja meðferð.

Fullorðnir - Meðferðarlengd – endurtekin meðferð

Þriggja lyfja meðferð: Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð: Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Allir sjúklingar, óháð arfgerð, með ómælanlegt gildi HCV-RNA í sermi eftir 12 vikna meðferð, eiga að fá tveggja lyfja meðferð í 48 vikur. Ólíklegt er að sjúklingar, sem hafa ekki náð veirufræðilegri svörun (þ.e. HCV-RNA undir

mælanlegum mörkum), eftir endurtekna meðferð í 12 vikur, nái viðvarandi veirufræðilegri svörun eftir 48 vikna meðferð (sjá einnig kafla 5.1).

Endurtekin samsett meðferð með pegýleruðu interferoni alfa-2b og ríbavírini sem varir lengur en 48 vikur hjá sjúklingum með arfgerð 1, sem hafa ekki svarað meðferð, hefur ekki verið rannsökuð.

Börn (tveggja lyfja meðferð eingöngu) - Skammtastærð

Skömmtun fyrir börn 3 ára og eldri og unglinga fer eftir líkamsyfirborði fyrir ViraferonPeg og líkamsþyngd fyrir ríbavírin. Ráðlagður skammtur af ViraferonPeg er 60 míkróg/m2/viku undir húð ásamt ríbavírini 15 mg/kg/sólarhring til inntöku í tveimur aðskildum skömmtum með mat (að morgni og að kvöldi).

Börn (tveggja lyfja meðferð eingöngu) - Meðferðarlengd

Arfgerð 1:

Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 1 ár. Með því að áætla út frá upplýsingum úr klínískum rannsóknum á samsettri meðferð með hefðbundnu interferoni hjá börnum (neikvætt forspárgildi 96% fyrir interferon alfa-2b/ríbavírin), er mjög ólíklegt að sjúklingar sem ná ekki veirufræðilegri svörun eftir 12 vikur nái viðvarandi veirufræðilegri svörun. Því er ráðlagt að börn og unglingar sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini hætti á meðferð ef

HCV-RNA-gildi eftir 12 vikur hafa lækkað um < 2 log10 miðað við gildi fyrir meðferð eða ef HCV-RNA er mælanlegt í 24. meðferðarviku.

Arfgerð 2 eða 3:

Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 24 vikur.

Arfgerð 4:

Aðeins 5 börn og unglingar með arfgerð 4 voru meðhöndlaðir í klínísku rannsókninni á ViraferonPeg/ríbavírini. Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 1 ár. Ráðlagt er að börn og unglingar sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini hætti á meðferð ef HCV-RNA-

gildi í 12. viku hafa lækkað um < 2 log10 miðað við gildi fyrir meðferð eða ef HCV-RNA er mælanlegt í 24. meðferðarviku.

ViraferonPeg-einlyfjameðferð Fullorðnir Skammtastærð

Meðferðaráætlun við einlyfjameðferð með ViraferonPeg er 0,5 eða 1,0 míkróg/kg/viku. Minnsti fáanlegi styrkur ViraferonPeg er 50 míkróg/0,5 ml, þess vegna þarf að aðlaga skammta eftir magni

fyrir sjúklinga sem fá ávísað skammtinum 0,5 míkróg/kg/viku, eins og sýnt er í töflu 2. Fyrir skammtinn 1,0 míkróg/kg má aðlaga magnið á svipaðan hátt eða nota annan styrkleika, eins og sýnt er í töflu 2. ViraferonPeg-einlyfjameðferð var ekki rannsökuð hjá sjúklingum með bæði HCV- og HIV- sýkingu.

Tafla 2

Skammtar í einlyfjameðferð

 

 

 

 

 

0,5 míkróg/kg

1,0 míkróg/kg

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd

ViraferonPegstyrkur

Gefið einu

ViraferonPeg-

Gefið einu sinni í

(kg)

 

(míkróg/0,5 ml)

sinni í viku

styrkur

viku

 

 

 

(ml)

(míkróg/0,5 ml)

(ml)

30-35

 

50*

0,15

0,2

36-45

 

50*

0,2

0,4

46-56

 

50*

0,25

0,5

57-72

 

0,2

0,4

73-88

 

0,4

0,5

89-106

 

0,5

0,5

107-120**

 

0,4

0,5

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml.

*Nota verður hettuglas.

**Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Meðferðarlengd

Hjá sjúklingum sem sýna veirufræðilega svörun í 12. viku skal halda meðferð áfram í að minnsta kosti þrjá mánuði til viðbótar (þ.e. samtals 6 mánuði). Ákvörðun um að framlengja meðferð í alls eitt ár skal byggja á öðrum þáttum sem hafa áhrif á horfur (t.d. arfgerð, aldri > 40 ára, karlmaður, bandvefsaukning).

Breyting skammta hjá öllum sjúklingum (einlyfjameðferð og samsett meðferð)

Ef alvarlegar aukaverkanir koma fram eða rannsóknaniðurstöður verða óeðlilegar meðan á einlyfjameðferð með ViraferonPeg eða samsettri meðferð stendur, verður að breyta skömmtum ViraferonPeg og/eða ríbavírins eins og við á, þar til að dregur úr aukaverkunum. Ekki er mælt með því að minnka skammt af boceprevíri. Boceprevír má ekki gefa án ViraferonPeg og ríbavírins.

Þar sem meðferðarfylgni getur verið mikilvæg fyrir árangur meðferðar á að halda skömmtum af ViraferonPeg og ríbavírini eins nálægt ráðlögðum viðurkenndum skömmtum og hægt er. Leiðbeiningar um skammtabreytingar voru þróaðar í klínískum rannsóknum.

Leiðbeiningar um skammtaminnkun í samsettri meðferð

Tafla 2a Leiðbeiningar um breytingar á skömmtum í samsettri meðferð sem byggjast á viðmiðunarþáttum í niðurstöðum blóðrannsókna

Niðurstöður mælinga:

Minnkið einungis

 

Minnkið einungis

Samsett meðferð

 

sólarhringsskammt af

 

skammt af

stöðvuð ef:

 

ríbavírini (sjá

 

ViraferonPeg (sjá

 

 

athugasemd 1) ef:

 

athugasemd 2) ef:

 

Blóðrauði

≥ 8,5 g/dl, og < 10 g/dl

 

-

< 8,5 g/dl

Fullorðnir: Blóðrauði

2 g/dl lækkun blóðrauða á einhverju 4 vikna

< 12 g/dl 4 vikum

hjá sjúklingum með

eftir

sögu um stöðugan

tímabili meðan á meðferð stendur (varanleg minnkun

skammtaminnkun

hjartasjúkdóm

skammta)

 

 

Börn og unglingar: Á

 

 

 

 

ekki við

 

 

 

 

Hvít blóðkorn

-

 

≥ 1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Niðurstöður mælinga:

Minnkið einungis

Minnkið einungis

Samsett meðferð

 

sólarhringsskammt af

skammt af

stöðvuð ef:

 

ríbavírini (sjá

ViraferonPeg (sjá

 

 

athugasemd 1) ef:

athugasemd 2) ef:

 

Daufkyrningar

-

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Blóðflögur

-

≥ 25 x 109/l, og

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (fullorðnir)

(fullorðnir)

 

 

≥ 50 x 109/l, og

< 50 x 109/l (börn

 

 

< 70 x 109/l (börn og

og unglingar)

 

 

unglingar)

 

Bílírúbín-beint

-

-

2,5 x eðlileg efri

 

 

 

mörk

Bílírúbín-óbeint

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(í > 4 vikur)

Kreatínín í sermi

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatínín-úthreinsun

-

-

Hætta skal

 

 

 

meðferð með

 

 

 

ríbavírini ef

 

 

 

kreatínínúthreinsun

 

 

 

er < 50 ml/mínútu

Alanín amínótranferasi

-

-

2 x upphafsgildi

(ALT)

 

 

og > 10 x eðlileg

eða

 

 

efri mörk

Aspartat

 

 

 

amínótransferasi (AST)

 

 

2 x upphafsgildi

 

 

 

og > 10 x eðlileg

 

 

 

efri mörk

Athugasemd 1: Hjá fullorðnum sjúklingum er skammtur ríbavírins minnkaður í 1. skipti um 200 mg/sólarhring (nema hjá sjúklingum sem fá 1.400 mg, þá er skammturinn

minnkaður um 400 mg/sólarhring). Ef þörf krefur er skammtur ríbavírins minnkaður í 2. skipti um 200 mg/sólarhring til viðbótar. Þegar ríbavírin-skammtur sjúklings hefur verið minnkaður í 600 mg á sólarhring fær hann eitt 200 mg hylki að morgni og tvö 200 mg hylki að kvöldi.

Hjá börnum og unglingum er ríbavírin-skammtur minnkaður í 1. skipti niður í

12 mg/kg/sólarhring og í 2. skipti sem ríbavírin-skammtur er minnkaður er það niður í 8 mg/kg/sólarhring.

Athugasemd 2: Hjá fullorðnum sjúklingum er skammtur ViraferonPeg minnkaður í 1. skipti niður í 1 míkróg/kg/viku. Ef þörf krefur er skammtur ViraferonPeg minnkaður í 2. skipti niður í 0,5 míkróg/kg/viku. Varðandi sjúklinga á ViraferonPeg-einlyfjameðferð er vísað í leiðbeiningar um minnkun skammta í einlyfjameðferð.

Hjá börnum og unglingum er ViraferonPeg minnkað í 1. skipti niður í

40 míkróg/m2/viku og þegar skammturinn er minnkaður í 2. skipti er ViraferonPeg minnkað niður í 20 míkróg/m2/viku.

Minnka má skammt ViraferonPeg hjá fullorðnum með því að minnka ávísað rúmmál eða með því að nota minni styrk eins og sýnt er í töflu 2b. Minnka má skammt ViraferonPeg hjá börnum og unglingum með því að minnka ráðlagðan skammt í tveimur þrepum frá upphafsskammti

60 míkróg/m2/viku, niður í 40 míkróg/m2/viku og ef þörf er á niður í 20 míkróg/m2/viku.

Tafla 2b Skammtur ViraferonPeg í samsettri meðferð minnkaður í tveimur þrepum hjá fullorðnum

Skammtur ViraferonPeg minnkaður í 1.

Skammtur ViraferonPeg minnkaður í 2. skipti

skipti niður í 1 míkróg/kg

 

niður í 0,5 míkróg/kg

 

 

Líkams-

Styrkur

Magn

Rúmmál

 

Styrkur

Magn

Rúmmál

ViraferonPe

Virafero

Líkams-

Viraferon

ViraferonP

þyngd

ViraferonPe

ViraferonP

g

nPeg

þyngd

Peg

eg sem

(kg)

g sem gefa á

eg sem gefa

(míkróg/0,5

sem gefa

(kg)

(míkróg/0,

gefa á

 

(míkróg)

á (ml)

 

ml)

á (ml)

 

5 ml)

(míkróg)

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

 

 

 

 

 

 

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

 

 

 

 

 

 

 

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leiðbeiningar um minnkun skammts í einlyfjameðferð með ViraferonPeg hjá fullorðnum

Viðmiðunarreglur varðandi breytingu á skammti fyrir fullorðna sjúklinga sem fá ViraferonPeg-einlyfjameðferð eru sýndar í töflu 3a.

Tafla 3a Leiðbeiningar um skammtabreytingar í ViraferonPeg-einlyfjameðferð hjá fullorðnum sem byggjast á viðmiðunarþáttum í niðurstöðum blóðrannsókna

Mælingagildi

Minnkun um helming á

Stöðvun ViraferonPeg-

ViraferonPeg-skammti ef:

meðferðar ef:

 

Daufkyrningar

≥ 0,5 x 109/l, og < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflögur

≥ 25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Hjá fullorðnum sjúklingum, sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 0,5 míkróg/kg, verður að minnka skammtinn með því að minnka ávísað rúmmál um helming eins og sýnt er í töflu 3b.

Tafla 3b Minnkaður skammtur af ViraferonPeg (0,25 míkróg/kg) fyrir fullorðna sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 0,5 míkróg/kg

Líkamsþyngd

Styrkur ViraferonPeg

Magn ViraferonPeg sem

Rúmmál ViraferonPeg

(kg)

(míkróg/0,5 ml)

gefa á (míkróg)

sem gefa á (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml. * Nota verður hettuglas.

** Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Hjá fullorðnum sjúklingum sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 1,0 míkróg/kg má minnka ávísað rúmmál um helming eða með því að nota minni styrkleika eins og sýnt er í töflu 3c.

Tafla 3c Minnkaður skammtur af ViraferonPeg (0,5 míkróg/kg) fyrir fullorðna sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 1,0 míkróg/kg

Líkamsþyngd

ViraferonPeg styrkur

Magn

Rúmmál

(kg)

(míkróg/0,5 ml)

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

 

sem gefa á

sem gefa á

 

 

(míkróg)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml.

*Nota verður hettuglas.

**Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi: Einlyfjameðferð:

ViraferonPeg á að nota með varúð hjá sjúklingum með miðlungs alvarlega eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

30-50 ml/mínútu) á að minnka upphafsskammt ViraferonPeg um 25%. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mínútu) á að minnka upphafsskammt ViraferonPeg um 50%. Upplýsingar um notkun ViraferonPeg hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mínútu liggja ekki fyrir (sjá kafla 5.2). Fylgjast á gaumgæfilega með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, að meðtöldum þeim sem eru í blóðskilun. Ef nýrnastarfsemi versnar meðan á meðferð stendur á að stöðva meðferð með ViraferonPeg.

Samsett meðferð:

Sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mínútu má ekki meðhöndla með ViraferonPeg ásamt ríbavírini (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins). Þegar lyfið er gefið í samsettri meðferð á að fylgjast enn nánar með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi með tilliti til blóðleysis.

Skert lifrarstarfsemi:

Öryggi og verkun ViraferonPeg-meðferðar hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þess vegna má ekki nota ViraferonPeg hjá þessum sjúklingum.

Aldraðir ( 65 ára):

Ekki eru nein augljós aldurstengd áhrif á lyfjahvörf ViraferonPeg. Upplýsingar um eldri sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með einum skammti af, ViraferonPeg benda ekki til þess að breyta þurfi skammti vegna aldurs (sjá kafla 5.2).

Börn:

Nota má ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hjá börnum 3 ára og eldri.

Lyfjagjöf

ViraferonPeg á að gefa með inndælingu undir húð. Sjá sérstakar leiðbeiningar um meðhöndlun í kafla 6.6. Sjúklingar geta gefið sér ViraferonPeg sjálfir ef læknirinn þeirra ákveður að það sé viðeigandi og fylgir þeim eftir að því leyti sem sem nauðsynlegt er.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju interferoni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1;

-Saga um alvarlegan hjartasjúkdóm, þ.m.t. óstöðugur eða ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur síðastliðna 6 mánuði (sjá kafla 4.4.);

-Alvarleg veikindi;

-Sjálfsnæmislifrarbólga eða saga um aðra sjálfsnæmissjúkdóma;

-Alvarlega skert lifrarstarfsemi eða skorpulifur þegar lifrarstarfsemi er vantempruð (decompensated);

-Skjaldkirtilssjúkdómur nema náist stjórn á honum með hefðbundinni meðferð;

-Flogaveiki og/eða skert virkni miðtaugakerfisins.

-Sjúklingar sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með skorpulifur og ≥ 6 stig á Child- Pugh-mælikvarða.

-Samsett meðferð með ViraferonPeg og telbivúdíni.

Börn

-Alvarlegur geðsjúkdómur eða saga um alvarlegan geðsjúkdóm, einkum alvarlegt þunglyndi, sjálfsvígshugleiðingar eða sjálfsvígstilraun.

Samsett meðferð

Sjá einnig samantekt á eiginleikum ríbavírins og boceprevírs ef gefa á sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C ViraferonPeg í samsettri meðferð.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Geðræn vandamál og truflanir á starfsemi miðtaugakerfis

Alvarleg áhrif á miðtaugakerfið, einkum þunglyndi, sjálfsvígshugleiðingar og sjálfsvígstilraunir hafa sést hjá einstaka sjúklingum meðan á meðferð með ViraferonPeg stóð, og jafnvel eftir að meðferð var hætt, aðallega fyrstu 6 mánuði eftirfylgnitímabilsins. Önnur áhrif á miðtaugakerfið sem hafa sést við notkun alfa interferon-lyfja eru m.a. árásargjörn hegðun (sem beindist stundum gegn öðrum eins og manndrápshugleiðingar), geðhvarfasjúkdómar, geðhæð, ringlun og breytingar á andlegu ástandi. Fylgjast skal vandlega með vísbendingum og einkennum um geðraskanir hjá sjúklingum. Ef slík einkenni koma fram, verður meðferðarlæknir að hafa í huga hversu alvarlegar þessar aukaverkanir geta verið og íhuga þörf á viðeigandi meðferð. Ef geðræn einkenni eru viðvarandi eða versna, eða ef vart verður við sjálfsvígs- eða manndrápshugleiðingar er mælt með að meðferð með ViraferonPeg sé stöðvuð, fylgst verði með sjúklingi og að hann fái viðeigandi geðlæknishjálp.

Sjúklingar sem eru með eða hafa sögu um alvarlegan geðsjúkdóm

Ef meðferð með peginterferon alfa-2b er talin nauðsynleg hjá fullorðnum sjúklingum sem haldnir eru eða hafa verðið haldnir alvarlegum geðsjúkdómum ætti ekki að hefja meðferðina fyrr en tryggt er að sjúklingur hafi fengið viðeigandi sjúkdómsgreiningu og læknismeðferð við geðsjúkdómnum.

- Ekki er ráðlagt að nota ViraferonPeg hjá börnum og unglingum sem eru með eða hafa sögu um alvarlegan geðsjúkdóm (sjá kafla 4.3). Hjá börnum og unglingum, sem fengu samsetta meðferð með interferon alfa-2b og ríbavírini, var oftar greint frá sjálfsvígshugleiðingum eða sjálfsvígstilraunum en hjá fullorðnum sjúklingum (2,4% á móti 1%) meðan á meðferð stóð og á 6 mánaða eftirfylgnitímabili að meðferð lokinni. Eins og fullorðnir sjúklingar fundu börn og unglingar fyrir öðrum geðrænum aukaverkunum (t.d. þunglyndi, tilfinningalegum óstöðugleika og svefnhöfga).

Sjúklingar sem nota/misnota vímuefni

HCV-sýktir sjúklingar, sem eru háðir vímuefnum (áfengi, kannabis o.s.frv.), eru í aukinni hættu á að fá geðraskanir eða að geðraskanir sem fyrir eru versni við meðferð með alfa interferoni. Ef meðferð með alfa interferoni er talin nauðsynleg hjá þessum sjúklingum þarf að meta vandlega hvort þeir séu jafnframt með geðsjúkdóma og hvort hugsanlegt sé að þeir noti önnur vímuefni. Ef svo er þarf að taka á því og meðhöndla sjúklinginn á fullnægjandi hátt áður en meðferð er hafin. Ef þörf er á skal íhuga að beita þverfaglegri meðferð, m.a. með liðsinni geðheilbrigðisstarfsmanna eða sérfræðinga í fíkniefnameðferð til að meta ástand sjúklings, meðhöndla hann og veita honum eftirfylgni. Hafa skal

náið eftirlit með sjúklingnum á meðferðartímanum og jafnvel eftir að meðferð lýkur. Mælt er með því að grípa fljótt til aðgerða ef geðraskanir koma fram eða ágerast eða ef vímuefnaneysla hefst á ný.

Vöxtur og þroski (börn og unglingar)

Meðan á meðferð stóð, í allt að 48 vikur, var þyngdartap og vaxtarskerðing algeng hjá sjúklingum frá 3 til 17 ára aldurs. Fyrirliggjandi niðurstöður langtímameðferðar hjá börnum sem fengu samsetta meðferð með pegýleruðu interferoni/ríbavírini benda til umtalsverðrar vaxtarskerðingar. Hjá 32% (30/94) barna var > 15 hundraðshlutamarkslækkun á hæð miðað við aldur 5 árum eftir að meðferð var lokið (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Mat í hverju tilfelli fyrir sig á ávinningi og áhættu hjá börnum

Væntanlegan ávinning af meðferð á að meta vandlega með tilliti til niðurstaðna varðandi öryggi hjá börnum og unglingum sem komið hafa í ljós í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8 og 5.1).

-Mikilvægt er að hafa í huga að samsett meðferð olli vaxtarskerðingu sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum.

-Áhættan skal metin með tilliti til einkenna sjúkdómsins hjá barninu svo sem vísbendinga um framsækni sjúkdómsins (greinileg bandvefsmyndun), annarra sjúkdóma sem geta haft neikvæð áhrif á framvindu sjúkdómsins (svo sem samhliða HIV sýking), og jafnframt þátta sem hafa forspárgildi varðandi svörun (HCV-arfgerð og veirumagn).

Þegar þess er kostur skal meðhöndla barn eftir vaxtarkipp kynþroskaskeiðsins til að draga úr hættunni á vaxtarskerðingu. Þótt upplýsingar séu takmarkaðar er ekkert sem bendir til langtímaáhrifa á kynþroska í 5 ára áhorfs-eftirfylgnirannsókn.

Verulega skert meðvitund og dá, þar með talin tilfelli af heilakvilla, hafa komið fram hjá sumum sjúklingum, yfirleitt öldruðum, sem hafa verið meðhöndlaðir með stórum skömmtum vegna krabbameinsmeðferðar. Þó að þessi áhrif gangi yfirleitt til baka tók það allt að 3 vikur fyrir suma sjúklinga að ná fullum bata. Örsjaldan hafa krampaflog komið fram við notkun stórra skammta af interferon alfa.

Allir sjúklingar, sem þátt tóku í völdum rannsóknum á langvinnri lifrarbólgu C, fóru í töku vefjasýnis úr lifur áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni, en í sérstökum tilfellum (þ.e.a.s. sjúklingar með arfgerð 2 og 3) getur meðferð farið fram án vefjafræðilegrar staðfestingar. Áður en meðferð hefst þarf að meta með hliðsjón af gildandi meðferðarleiðbeiningum, hvort þörf er á töku vefjasýnis úr lifur.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð (t.d. ofsakláði, ofnæmisbjúgur, berkjuþrenging, bráðaofnæmi) hafa komið fyrir í mjög sjaldgæfum tilvikum meðan á interferon alfa-2b-meðferð stóð. Ef slík viðbrögð koma fyrir meðan á meðferð með ViraferonPeg stendur skal hætta meðferð og hefja nauðsynlega læknismeðferð strax. Ekki er nauðsynlegt að stöðva meðferð þó að skammvinnur húðroði komi fram.

Hjarta og æðar

Eins og á við um interferon alfa-2b þarf að fylgjast vel með fullorðnum sjúklingum á ViraferonPeg- meðferð, sem eru með sögu um hjartabilun, hjartadrep og/eða hafa verið með eða eru með hjartsláttaróreglu. Mælt er með töku hjartalínurits hjá sjúklingum með óeðlilega hjartastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega meðan á meðferð stendur. Hefðbundin meðferð verkar yfirleitt við hjartsláttaróreglu (sérstaklega ofanslegilshraðtakti), en nauðsynlegt getur verið að gera hlé á ViraferonPeg-meðferðinni. Engar upplýsingar liggja fyrir um börn og unglinga með sögu um hjartasjúkdóm.

Lifrarbilun

ViraferonPeg eykur áhættuna á lifrarbilun og dauða hjá sjúklingum með skorpulifur. Eins og á við um öll interferon-lyf skal stöðva ViraferonPeg-meðferð hjá sjúklingum, ef lenging verður á storknunartímum, sem gæti bent til lifrarbilunar. Fylgjast þarf vel með lifrarensímum og lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með skorpulifur.

Hiti

Þó að hiti geti tengst inflúensu-líku heilkenni sem algengt er að greint hafi verið frá meðan á interferon meðferð stóð verður að útiloka aðrar ástæður fyrir langvarandi hita.

Vökvagjöf

Viðhalda verður fullnægjandi vökvajafnvægi hjá sjúklingum sem eru á ViraferonPeg-meðferð, þar sem blóðþrýstingslækkun tengd vökvaskorti hefur komið fram hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með alfa-interferoni. Vökvauppbótarmeðferð getur verið nauðsynleg.

Breytingar í lungum

Íferð í lungum, millivefsbólga í lungum og lungnabólga sem stundum hefur verið banvæn, hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum sést hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með interferon alfa. Taka verður röntgenmynd af lungum hjá öllum sjúklingum sem fá hita, hósta, andnauð eða önnur einkenni frá öndunarvegi. Ef röntgenmynd sýnir íferð í lungum eða ef vísbendingar eru um minnkaða starfsgetu lungna verður að fylgjast mjög vel með sjúklingnum, og ef þess er talin þörf skal hætta meðferð með interferon alfa. Skjót stöðvun meðferðar með interferon alfa og meðferð með barksterum virðist tengjast því að aukaverkanir á lungu gangi til baka.

Sjálfsnæmissjúkdómar

Skýrt hefur verið frá þróun sjálfsmótefna- og sjálfsnæmissjúkdóma meðan á meðferð með alfa interferon-lyfjum stóð. Sjúklingar með tilhneigingu til þróunar sjálfsnæmissjúkdóma geta verið í aukinni áhættu. Sjúklingar með einkenni, sem samræmast sjálfsnæmissjúkdómum, skulu skoðaðir vandlega og gagnsemi og áhætta af áframhaldandi meðferð með interferoni skal endurmetin (sjá einnig kafla 4.4 „Breytingar á starfsemi skjaldkirtils“ og kafla 4.8).

Greint hefur verið frá tilvikum Vogt-Koyangi-Harada (VKH) heilkennis hjá sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C sem meðhöndlaðir voru með interferoni. Heilkennið er bólguhnúðasjúkdómur (granulomatous inflammatory disorder) sem hefur áhrif á augu, heyrn, heilahimnur og húð. Leiki grunur á VKH-heilkenni á að hætta veiruhamlandi meðferð og hugleiða meðferð með barksterum (sjá kafla 4.8).

Breytingar í augum

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá augnsjúkdómum, þ.m.t. blæðingum í sjónhimnu, vökva í sjónhimnu, vessandi sjónulosi og slagæða- eða bláæðastíflu í sjónhimnu, meðan á meðferð með alfa interferon-lyfjum stóð (sjá kafla 4.8). Allir sjúklingar ættu að gangast undir augnskoðun áður en meðferð hefst. Allir sjúklingar, sem kvarta yfir breytingu á sjónskerpu eða sjónsviði, eða öðrum einkennum frá augum, ættu tafarlaust að gangast undir nákvæma augnskoðun. Mælt er með reglubundinni augnskoðun meðan á ViraferonPeg meðferð stendur, sérstaklega hjá sjúklingum með sjúkdóma sem geta haft í för með sér sjónukvilla, eins og sykursýki eða háþrýsting. Íhuga skal stöðvun meðferðar með ViraferonPeg hjá sjúklingum sem fá nýjan augnsjúkdóm eða ef augnsjúkdómur versnar.

Breytingar á skjaldkirtli

Óeðlileg starfsemi skjaldkirtils, annaðhvort of- eða vanstarfsemi, hefur einstaka sinnum komið fyrir hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með interferon alfa við langvinnri lifrarbólgu C. Skjaldkirtilsstýrihormón (TSH) jókst hjá u.þ.b. 21% barna sem fengu samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini. Hjá öðrum, u.þ.b. 2%, kom fram tímabundin minnkun, niður fyrir neðri mörk eðlilegs gildis. Áður en meðferð með ViraferonPeg hefst á að mæla TSH-styrk og ef vart verður við óeðlilega starfsemi skjaldkirtils skal hefja viðeigandi meðferð. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til röskunar á starfsemi skjaldkirtils, meðan á meðferð stendur, á að mæla styrk TSH. Þegar um röskun á starfsemi skjaldkirtils er að ræða má halda meðferð með ViraferonPeg áfram, ef hægt er að halda TSH-gildum innan eðlilegra marka með lyfjameðferð. Börn og unglinga skal skoða á 3 mánaða fresti með tilliti til röskunar á starfsemi skjaldkirtils (t.d.TSH).

Truflun á efnaskiptum

Þríglýseríðhækkun (hypertriglyceridemia) og aukning á þríglýseríðhækkun, stundum veruleg, hefur sést. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast með blóðfitugildum.

HCV-/HIV-sýking samtímis

Eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýring

Hætta á blóðsýringu getur aukist hjá sjúklingum sem einnig eru HIV-sýktir og eru á hávirkri andretróveirumeðferð (Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)). Gæta skal varúðar þegar ViraferonPeg og ríbavírini er bætt við HAART-meðferð (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Lifrarbilun hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með langt gengna skorpulifur

Sjúklingar, sem eru samtímis sýktir af HIVog HCV með langt gengna skorpulifur og á HAART meðferð, geta verið í aukinni hættu á lifrarbilun og dauða. Viðbótarmeðferð með alfa interferoni einu og sér eða í samsettri meðferð með ríbavírini getur aukið áhættuna hjá þessum undirhópi sjúklinga. Aðrir þættir við upphaf meðferðar hjá sjúklingum með þessar sýkingar samtímis, sem geta verið tengdir meiri hættu á lifrarbilun, eru m.a. meðferð með didanósíni og hækkun bílirúbíns í sermi. Samtímis sýktir sjúklingar, sem fá bæði andretróveirumeðferð og meðferð við lifrarbólgu, þurfa að vera undir nánu eftirliti, meta þarf stigafjölda á Child Pugh-mælikvarða meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum með framsækinn sjúkdóm, sem þróast í lifrarbilun, á samstundis að hætta meðferð við lifrarbólgu og endurmeta meðferð með andretróveirulyfjum.

Óeðlileg blóðgildi hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV/HIV

Sjúklingar, sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og fá peginterferon alfa-2b-/ríbavírin-meðferð og HAART, geta verið í aukinni hættu á að blóðgildi verði óeðlileg (svo sem daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi) samanborið við sjúklinga sem eingöngu eru HCV-sýktir. Þrátt fyrir að hægt sé að leiðrétta stærstan hluta með því að minnka skammta skal fylgjast náið með viðmiðunarþáttum í blóði hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og hér að neðan „Rannsóknaniðurstöður“ og kafla 4.8).

Aukin hætta er á blóðleysi hjá sjúklingum sem fá ViraferonPeg og ríbavírin í samsettri meðferð ásamt zídóvúdíni og því er ekki mælt með því að nota þessa samsetningu með zídóvúdíni (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lágt CD4-gildi

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi (N=25) hjá sjúklingum sem eru samtímis HCV-/HIV-sýktir og eru með CD4-gildi lægri en 200 frumur/µl. Því skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með lágt CD4-gildi.

Vísað er í samantekt á eiginleikum þeirra andretróveirulyfja sem notuð eru samtímis HCV- meðferð, til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þeirra og ViraferonPeg og ríbavírins.

Samhliða sýking af HCV/HBV

Greint hefur verið frá tilvikum endurvirkjunar lifrarbólgu B (í sumum tilvikum með alvarlegum afleiðingum) hjá sjúklingum með samhliða sýkingar af lifrarbólgu B og C veirum sem eru á meðferð með interferoni. Tíðni slíkrar endurvirkjunar virðist vera lág.

Skima skal alla sjúklinga fyrir lifrarbólgu B áður en interferon meðferð gegn lifrarbólgu C hefst. Fylgjast skal með sjúklingum með samhliða sýkingar af lifrarbólgu B og C og þeir meðhöndlaðir samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum.

Tann- og tannholdssjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um tann- og tannholdssjúkóma, sem geta valdið tannlosi, hjá sjúklingum sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini. Að auki getur munnþurrkur haft skaðleg áhrif á tennur og slímhúð í munni við langvarandi samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini. Sjúklingar ættu að bursta tennurnar vandlega tvisvar á dag og fara reglulega í tannskoðun. Auk þess geta uppköst komið fram hjá sumum sjúklingum. Ef þessi viðbrögð koma fram skal ráðleggja þeim að skola munninn vandlega á eftir.

Líffæraþegar

Ekki hafa farið fram rannsóknir á öryggi og verkun ViraferonPeg einu sér eða ásamt ríbavírini í meðferð við lifrarbólgu C eða hjá líffæraþegum. Bráðabirgðaupplýsingar gefa til kynna að samhengi sé á milli interferon alfa-meðferðar og aukins hlutfalls þeirra sem hafna nýrnagræðlingi. Einnig hefur verið greint frá höfnun á lifrargræðlingi.

Aðrar

Vegna þess að greint hefur verið frá að interferon alfa hafi valdið versnun fyrirliggjandi psoriasis og sarklíki (sarcoidosis) er einungis mælt með notkun ViraferonPeg hjá sjúklingum með psoriasis eða sarklíki ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu.

Mælingar

Gera verður hefðbundnar blóðmeinafræðilegar og blóðefnafræðilegar rannsóknir og rannsókn á skjaldkirtli hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Ásættanleg upphafsgildi, sem má líta á sem leiðbeinandi áður en meðferð með ViraferonPeg hefst eru:

 

Blóðflögur

100.000/mm3

 

Fjöldi daufkyrninga

1.500/mm3

 

TSH-gildi

verður að vera innan eðlilegra marka

Mælingar eru framkvæmdar í annarri og fjórðu viku meðferðar og síðan reglulega eins oft og er klínískt viðeigandi. Mæla skal HCV-RNA reglulega meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.2).

Langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð

Í klínískri rannsókn hefur verið sýnt fram á að peginterferon alfa-2b í litlum skammti

(0,5 míkróg/kg/viku) er ekki árangursríkt í langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð (í að meðaltali 2,5 ár) til að fyrirbyggja framrás sjúkdómsins hjá einstaklingum með skorpulifur án lifrarbilunar sem höfðu ekki svarað meðferð. Ekki kom fram tölfræðilega marktækur munur á tíma fram að fyrsta klíníska tilviki (lifrarbilun, lifrarfrumukrabbamein, dauðsfall og/eða lifrarígræðsla) samanborið við þá sjúklinga sem ekki voru meðhöndlaðir. Því skal ekki nota ViraferonPeg sem langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni ViraferonPeg

Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósavanfrásog eða súkrósaísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

Þetta lyf inniheldur minna en 1 mmól natríum (23 mg) á hvern 0,7 ml, þ.e.a.s. er nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Telbivúdín

Í klínískri rannsókn sem gerð var á samsettri meðferð með telbivúdíni, 600 mg á sólarhring, og pegýleruðu interferóni alfa-2a, 180 míkróg einu sinni í viku með gjöf undir húð, kemur fram að þessi lyfjasamsetning eykur hættu á þróun úttaugakvilla. Verkunarhátturinn sem liggur að baki þessu ferli er ekki þekktur (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5 í samantekt á eiginleikum telbivúdíns). Enn fremur hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun telbivúdíns þegar það er notað í samsettri meðferð með interferon- lyfjum við langvinnri lifrarbólgu B. Því má ekki nota PegIntron í samsettri meðferð með telbivúdíni (sjá kafla 4.3).

Metadón

Hjá sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, sem voru á stöðugri (stable) metadónviðhaldsmeðferð og höfðu ekki fengið peginterferon alfa-2 áður, jókst AUC fyrir R-metadón um u.þ.b. 15% (95% CI fyrir áætlað AUC-hlutfall 103 – 128%) þegar 1,5 míkróg/kg/viku af PegIntron var gefið til viðbótar undir húð, í 4 vikur. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er óþekkt, samt sem áður á að fylgjast vel með hvort sjúklingar sýni einhver einkenni aukinnar slævingar eða öndunarbælingar. Hafa ber í huga hættu á lengingu á QTc, einkum hjá sjúklingum á stórum skömmtum af metadóni.

Áhrif Peginterferon alfa-2b á lyf sem gefin eru samhliða

Hugsanleg milliverkun peginterferon alfa-2b (PegIntron) á hvarfefni umbrotsensíma var metin í þremur fjölskammta klínískum lyfjarannsóknum. Í rannsóknunum voru áhrif fjölskammta meðferðar

með peginterferon alfa-2b (PegIntron) rannsökuð hjá sjúklingum með lifrarbólgu C (1,5 míkróg/viku) og heilbrigðum einstaklingum (1 míkróg/viku eða 3 míkróg/viku) (Tafla 4). Klínískt marktæk lyfjahvarfamilliverkun kom ekki fram á milli peginterferon alfa-2b (PegIntron) og tolbútamíðs, mídazólams eða dapsons því þarf ekki að aðlaga skammta þegar peginterferon alfa-2b (PegIntron) er gefið ásamt lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9, CYP3A4 og N-acetýltransferasa. Samhliða gjöf peginterferon alfa-2b (PegIntron) og koffeins eða desipramíns eykur útsetningu fyrir koffeini og desipramíni lítið eitt. Þegar PegIntron er gefið ásamt lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 eða CYP2D6 er ólíklegt að minnkuð virkni cýtókróm P 450 hafi klínísk áhrif, nema ásamt lyfjum með þröngt lækningalegt bil (Tafla 5).

Tafla 4

Áhrif Peginterferon alfa-2b á lyf sem gefin eru samhliða

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall faldsmeðaltals

 

 

 

 

 

(hlutfall með/án

Samhliða lyfjagjöf

Skammtur

Rannsóknarþýði

 

peginterferon alfa-2b)

 

 

peginterferon

 

 

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Koffein

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

 

1,39

1,02

(CYP1A2 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

 

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

1,18

1,12

 

 

(4 vikur)

(N=24)

 

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

1,36

1,16

 

 

(2 vikur)

(N=13)

 

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

Tolbútamíð

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

 

1,1#

Á ekki við

(CYP2C9 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

 

(0,94, 1,28)

 

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

0,90#

Á ekki við

 

 

(4 vikur)

(N=24)

 

(0,81, 1,00)

 

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

0,95

0,99

 

 

(2 vikur)

(N=13)

 

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

Dextrómetorphan

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

 

0,96##

Á ekki við

hýdróbrómíð

 

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

 

(0,73, 1,26)

 

(CYP2D6 og CYP3A

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

2,03#

Á ekki við

hvarfefni)

 

(4 vikur)

(N=24)

 

(1,55, 2,67)

 

Desipramín

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

1,30

1,08

(CYP2D6 hvarfefni)

(2 vikur)

(N=13)

 

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

Mídazólam

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

 

1,07

1,12

(CYP3A4 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=24)

 

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

1,07

1,33

 

 

(4 vikur)

(N=24)

 

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

 

1,18

1,24

 

 

(2 vikur)

(N=13)

 

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

Dapson

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

 

1,05

1,03

(N-acetýltransferasa

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=24)

 

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

hvarfefni)

 

 

 

 

 

 

# Reiknað út frá niðurstöðum frá þvagi sem safnað var á 48 klst. ## Reiknað út frá niðurstöðum frá þvagi sem safnað var á 24 klst.

Tafla 5

Gæta skal varúðar við samhliða gjöf (gæta skal varúðar þegar PegIntron er gefið

 

samhliða eftirfarandi lyfjum)

 

Lyf

 

Vísbendingar, einkenni og

Verkunarháttur og áhættuþættir

 

 

meðferð

 

Teófyllín

 

Gjöf teófyllíns samhliða lyfinu

Vegna CYP1A2 hömlunar lyfsins

 

 

(PegIntron) getur aukið þéttni

(PegIntron) dregur úr umbrotum

 

 

teófyllíns í blóði. Gæta skal varúðar

teófyllíns.

 

 

við gjöf teófyllíns samhliða lyfinu

 

 

 

(PegIntron). Sjá fylgiseðil fyrir

 

 

 

teófyllín við samhliða gjöf

 

 

 

teófyllíns og lyfsins (PegIntron)

 

Tíórídazín

 

Gjöf tíórídazíns samhliða lyfinu

Vegna CYP2D6 hömlunar lyfsins

 

 

(PegIntron) getur aukið þéttni

(PegIntron) dregur úr umbrotum

 

 

thiorídazíns í blóði. Gæta skal

tíórídazíns.

 

 

varúðar við gjöf thiorídazíns

 

 

 

samhliða lyfinu (PegIntron). Sjá

 

 

 

fylgiseðil fyrir tíórídazín við

 

 

 

samhliða gjöf tíórídazíns og lyfsins

 

 

 

(PegIntron)

 

Teófyllín,

 

Greint hefur verið frá aukinni

Dregið getur úr umbrotum annarra

Antipýrín,

 

blóðþéttni þessarra lyfja þegar þau

lyfja í lifur.

Warfarin

 

eru gefin í samsettri meðferð með

 

 

 

öðrum interferon lyfjum og því skal

 

 

 

gæta varúðar.

 

Zídóvúdín

 

Í samsettri meðferð með öðrum

Verkunarháttur er ekki þekktur, en

 

 

interferon lyfjum geta

talið er að bæði lyfin hafi

 

 

beinmergsbælandi áhrif ágerst og

beinmergsbælandi áhrif.

 

 

fækkun blóðkorna t.d. hvítra

 

 

 

blóðkorna aukist.

 

Ónæmisbælandi

Í samsettri meðferð með öðrum

Talið er að höfnun ígræðslu geti

meðferð

 

interferon lyfjum getur dregið úr

verið aukin.

 

 

áhrifum ónæmisbælandi meðferðar

 

 

 

hjá líffæraþegum (nýru, beinmergur

 

 

 

o.s.frv.) .

 

Í fjölskammta rannsókn komu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir fram milli PegIntron og ríbavírins.

HCV-/HIV-sýking samtímis

Núkleosíða hliðstæður

Notkun núkleósíð hliðstæðna, eingöngu eða ásamt öðrum núkleósíðum, hefur leitt til mjólkursýrublóðsýringar. Lyfjafræðilega eykur ríbavírin fosfórýleruð umbrotsefni púrín núkleósíða in vitro. Þessi verkun getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu sem púrín núkleósíð hliðstæður valda (t.d. dídanósín eða abacavir). Samhliða gjöf ríbavírins og dídanósíns er ekki ráðlögð. Tilkynnt hefur verið um eiturverkanir á hvatbera, einkum mjólkursýrublóðsýringu og brisbólgu, sem í sumum tilvikum reyndust banvænar (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Greint hefur verið frá auknu blóðleysi af völdum ríbavírins þegar zídóvúdín er notað sem hluti meðferðar við HIV-sýkingu, þótt enn sem komið er sé nákvæmur verkunarháttur ekki þekktur. Ekki er mælt með samtímis notkun ríbavírins og zídóvúdíns vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Ef samsett andretróveirumeðferð hefur verið ákveðin á að hugleiða annað lyf í stað zídóvúdíns. Þetta er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídóvúdíns.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barneignaraldri mega eingöngu nota ViraferonPeg ef þær nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Samsett meðferð með ríbavírini

Kvenkyns sjúklingar eða konur karlkyns sjúklinga sem eru á samsettri meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini verða að gæta þess mjög vel að verða ekki þungaðar. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 4 mánuði eftir að henni lýkur. Karlkyns sjúklingar eða kvenkyns makar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 7 mánuði eftir að henni lýkur (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um notkun interferon alfa-2b á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Vitað er að interferon alfa-2b hefur valdið fósturláti hjá prímötum. Líklegt er að ViraferonPeg hafi einnig þau áhrif.

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. ViraferonPeg á aðeins að nota á meðgöngu ef mögulegur ávinningur fyrir móður réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstur.

Samsett meðferð með ríbavírini

Ríbavírin veldur alvarlegum fæðingargöllum þegar það er notað á meðgöngu og því má ekki nota ríbavírin á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort innihaldsefnin skiljist út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á aukaverkunum á börn sem eru á brjósti, ætti að stöðva brjóstagjöf áður en meðferð hefst.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um möguleg áhrif meðferðar með ViraferonPeg á frjósemi karla og kvenna.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Segja ætti sjúklingum, sem eru á ViraferonPeg meðferð og finna fyrir þreytu, svefnhöfga eða ringlun, að varast akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Fullorðnir

Þriggja lyfja meðferð

Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð og einlyfjameðferð Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu meðferðartengdu aukaverkanirnar, sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum með ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hjá fullorðnum og komu fram hjá rúmlega helmingi einstaklinga, voru þreyta, höfuðverkur og viðbrögð á stungustað. Aðrar aukaverkanir, sem greint var frá hjá rúmlega 25% einstaklinga, voru m.a. ógleði, kuldahrollur, svefnleysi, blóðleysi, hiti,vöðvaþrautir, slen, verkur, hárlos, lystarleysi, þyngdartap, þunglyndi, útbrot og skapstyggð. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá voru oftast vægar til í meðallagi alvarlegar og hægt var að ráða bót á þeim án þess að breyta skammti eða hætta meðferð. Þreyta, hárlos, kláði, ógleði, lystarleysi, þyngdartap, skapstyggð og svefnleysi komu sjaldnar fyrir hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í einlyfjameðferð samanborið við sjúklinga á samsettri meðferð (sjá töflu 6).

Aukverkanir settar upp í töflu

Greint var frá eftirfarandi meðferðartengdum aukaverkunum hjá fullorðnum í klínískum rannsóknum eða með aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu peginterferon alfa-2b, þar með talið ViraferonPeg-einlyfjameðferð eða ViraferonPeg/ríbavírin. Í töflu 6 eru þær taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni (mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10),

sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 6 Aukaverkanir sem greint var frá hjá fullorðnum í klínískum rannsóknum eða við eftirlit eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með peginterferon alfa-2b, þar með talin ViraferonPeg-einlyfjameðferð eða ViraferonPeg + ríbavírin.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Veirusýking*, kokbólga*

Algengar:

Bakteríusýking (þ.m.t. sýklasótt), sveppasýking, inflúensa, sýking í efri

 

öndunarvegi, berkjubólga, herpes simplex sýking, skútabólga,

 

miðeyrnabólga, nefslímubólga

 

 

Sjaldgæfar:

Sýking á stungustað, sýking í neðri öndunarvegi

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Endurvirkjun lifrarbólgu B hjá sjúklingum með samhliða sýkingu af

 

HCV/HBV

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, daufkyrningafæð

Algengar:

Blóðlýsublóðleysi, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, eitlakvilli

Koma örsjaldan fyrir:

Vanmyndunarblóðleysi (aplastic anaemia)

Tíðni ekki þekkt:

Rauðkornabrestur (pure red cell aplasia)

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

Lyfjaofnæmi

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Bráð ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. ofnæmisbjúgur, bráðaofnæmi,

 

bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmislost, sjálfvakinn

 

blóðflagnafæðarpurpuri, blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun, rauðir

 

úlfar

 

 

Innkirtlar

 

Algengar:

Vanvirkni skjaldkirtils, ofvirkni skjaldkirtils

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

 

 

Algengar:

Kalsíumskortur, aukið þvagefni í blóði, vökvaþurrð, aukin matarlyst

 

 

Sjaldgæfar:

Sykursýki, hækkun þríglýseríða í blóði

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki

 

 

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Þunglyndi, kvíði*, tilfinningalegur óstöðugleiki*, skert einbeiting,

 

svefnleysi

 

 

Algengar:

Árásargirni, æsingur, reiði, breyting á geðslagi, óeðlileg hegðun,

 

taugaóstyrkur, svefntruflanir, minnkuð kynhvöt, slen, óeðlilegar draumfarir,

 

grátur

 

 

Sjaldgæfar:

Sjálfsvíg, sjálfsvígstilraunir, sjálfsvígshugleiðingar, geðrof, ofskynjanir,

 

felmturskast

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Geðhvörf

Tíðni ekki þekkt:

Manndrápshugleiðingar, geðhæð

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

Algengar:

Minnisleysi, skert minni, yfirlið, mígreni, slingur, ringlun, taugaverkur,

 

náladofi, skert snertiskyn, aukið snertiskyn, ofstæling, svefnhöfgi, skert

 

athygli, skjálfti, bragðskynstruflun

 

 

Sjaldgæfar:

Taugakvilli, úttaugakvilli

Mjög sjaldgæfar:

Krampar

Koma örsjaldan fyrir:

Heilablæðing, blóðþurrð í heilaæðum, heilakvilli

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Andlitslömun, eintaugakvillar

Augu

 

Algengar:

Sjóntruflanir, þokusýn, ljósfælni, tárubólga, erting í augum, kvilli í

 

tárakirtlum, augnverkur, augnþurrkur

 

 

Sjaldgæfar:

Vilsa í sjónu

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Skert sjónskerpa eða sjónsvið, blæðing í sjónu, sjónukvilli, stífla í

 

sjónhimnuslagæð, bláæðastífla í sjónu, sjóntaugarbólga, doppubjúgur,

 

sjóndepilsbjúgur

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Vessandi sjónulos

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Heyrnarskerðing/-tap, eyrnasuð, svimi

Sjaldgæfar:

Eyrnaverkur

Hjarta

 

Algengar:

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Sjaldgæfar:

Hjartadrep

Mjög sjaldgæfar:

Hjartabilun, hjartavöðvakvilli, hjartsláttartruflanir, gollurshússbólga

Koma örsjaldan fyrir:

Blóðþurrð í hjarta

Tíðni ekki þekkt:

Vökvi í gollurshúsi

Æðar

 

Algengar:

Lágþrýstingur, háþrýstingur, hitakóf

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti

Mjög algengar:

Andnauð*, hósti*

Algengar:

Raddtruflanir, blóðnasir, öndunarfærasjúkdómar, teppa í öndunarvegi, stífla

 

í skúta, nefstífla, nefrennsli, aukin slímmyndun í efri öndunarvegi, verkur í

 

koki og barkakýli

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnasjúkdómur

Tíðni ekki þekkt:

Bandvefsmyndun í lungum, lungnaháþrýstingur#

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst*, ógleði, kviðverkir, niðurgangur, munnþurrkur*

Algengar:

Meltingartruflanir, vélindisbakflæðissjúkdómur, munnbólga, sár í munni,

 

tungusviði, blæðing úr tannholdi, hægðatregða, uppþemba, gyllinæð,

 

varabólga, þaninn kviður, tannholdsbólga, tungubólga, tannkvillar

 

 

Sjaldgæfar:

Brisbólga, verkur í munni

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðþurrðarristilbólga

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Sáraristilbólga

Tíðni ekki þekkt

Litabreytingar á tungu

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkað bilirúbín í blóði, lifrarstækkun,

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, kláði*, húðþurrkur*, útbrot*

Algengar:

Psoriasis, ljósnæmisviðbrögð, dröfnuörðuútbrot, húðbólga, rauð útbrot,

 

exem, nætursviti, ofsviti, þrymlabólur, graftarkýli, roðaþot, ofsakláði,

 

óeðlileg áferð hárs, kvilli í nöglum

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki í húð

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardrep í húðþekju (toxic epidermal

 

necrolysis), regnbogaroðasótt (erythema multiforme)

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Vöðvaþrautir, liðverkir, verkir í stoðkerfi og stoðvef

Algengar:

Liðbólga, bakverkir, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

Beinverkir, vöðvaslappleiki

Mjög sjaldgæfar:

Rákvöðvalýsa, vöðvaþroti, iktsýki

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Algengar:

Tíð þvaglát, ofsamiga, óeðlilegt þvag

Mjög sjaldgæfar:

Nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Tíðaleysi, verkur í brjóstum, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir, kvilli í

 

eggjastokkum, leggangakvilli, kynlífsröskun, bólga í blöðruhálskirtli,

 

ristruflanir

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað*, bólga á stungustað, þreyta, slen, erting,

 

kuldahrollur, hiti, inflúensulík veikindi, verkur

 

 

Algengar:

Brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti, verkur á stungustað, lasleiki,

 

andlitsbjúgur, bjúgur í útlimum, óeðlileg líðan, þorsti

Mjög sjaldgæfar:

Drep á stungustað

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Þyngdartap

*Þessar aukaverkanir voru algengar (1/100 til < 1/10) í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum á ViraferonPeg einlyfjameðferð.

#Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum hjá fullorðnum

Flest tilfelli daufkyrningafæðar og blóðflagnafæðar voru væg (1. eða 2. gráðu á mælikvarða WHO). Það voru nokkur tilfelli alvarlegrar daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með ráðlögðum skömmtum af ViraferonPeg ásamt ríbavírini (3. gráðu á mælikvarða WHO:39 af 186 [21%]; og 4. gráðu á mælikvarða WHO:13 af 186 [7%]).

Í klínískri rannsókn greindu u.þ.b. 1,2% sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg eða interferon alfa-2b ásamt ríbavírini, frá lífshættulegum geðrænum aukaverkunum meðan á meðferðinni stóð. Þessar aukaverkanir voru m.a. sjálfsvígshugleiðingar og sjálfsvígstilraunir (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta og æðar, einkum hjartsláttartruflanir, virðast aðallega tengjast fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdómum og fyrri meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkun á hjarta (sjá kafla 4.4). Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um hjartavöðvakvilla, sem gæti gengið til baka þegar meðferð með interferon alfa er hætt, hjá sjúklingum sem ekki höfðu verið með merki um hjartasjúkdóm fyrir.

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón alfa, einkum hjá sjúklingum með áhættuþátt fyrir lungnaháþrýstingi (svo sem portæðarháþrýsting, HIV sýkingu, skorpulifur). Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum en gjarnan nokkrum mánuðum eftir að meðferð með interferón alfa hófst.

Augnsjúkdómar sem í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá við notkun alfa interferon eru m.a. sjónukvillar (þ.m.t. sjónubjúgur), blæðingar í sjónhimnu, slagæða- eða bláæðastífla í sjónhimnu, vökvi í sjónhimnu, breyting á sjónskerpu eða sjónsviði, sjóntaugarbólga og doppubjúgur (sjá

kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá margs konar sjálfsnæmis- og ónæmissjúkdómum við notkun alfa interferon, þar á meðal skjaldkirtilskvillum, rauðum úlfum, iktsýki (nýtilkomin eða versnun), sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura og blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun, æðabólgu, taugakvilla þar með talinn eintaugakvilli og Vogt-Koyanagi-Harada heilkenni (sjá einnig kafla 4.4).

Sjúklingar sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu og fá ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini, eru aðrar aukaverkanir (sem ekki var greint frá hjá sjúklingum sem voru með aðra sýkinguna eingöngu) sem greint hefur verið frá í stærri rannsóknum með tíðninni > 5%: sveppasýking í munni (14%), áunninn fitukyrkingur (13%), fækkun CD4-eitilfrumna (8%), minnkuð matarlyst (8%), hækkun gamma-glútamýltransferasa (9%), bakverkur (5%), hækkun amýlasa í blóði (6%), hækkun mjólkursýru í blóði (5%), frumusundrandi lifrarbólga (6%), hækkun lípasa (6%) og verkur í útlim (6%).

Lýsing á völdum aukaverkunum Eiturverkun á hvatbera

Greint hefur verið frá eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýringu hjá HIV-jákvæðum sjúklingum sem fá núkleósíðbakritahemla ásamt ríbavírini vegna samtímis HCV-sýkingar (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu

Þótt eiturverkanir á blóð, eins og daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi hafi oftar komið fram hjá sjúklingum með samhliða HCV- og HIV-sýkingu, var yfirleitt hægt að ráða bót á því með því að breyta skömmtum og sjaldan var þörf á ótímabærum meðferðarlokum (sjá kafla 4.4). Oftar var greint frá óeðlilegum blóðgildum hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini samanborið við sjúklinga sem fengu interferon alfa-2b í samsettri meðferð með ríbavírini. Í rannsókn 1 (sjá kafla 5.1) kom í ljós lækkun á heildarfjölda daufkyrninga og var fjöldinn undir 500 frumum/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga og fjöldi blóðflagna varð minni en 50.000/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini. Greint var frá blóðleysi (blóðrauði < 9,4 g/dl) hjá 12% (23/194) sjúklinga sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini.

Fækkun CD4-eitilfrumna

Samsett meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini tengist lækkun á heildarfjölda CD4+ frumna fyrstu 4 vikurnar án lækkunar á hlutfalli CD4+ frumna. Minnkaður fjöldi CD4+ frumna gekk til baka ef skammtar voru lækkaðir eða meðferð hætt. Notkun ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hafði engin sjáanleg neikvæð áhrif á stjórn HIV-veirumagni í blóði meðan á meðferðinni stóð eða við eftirfylgni. Takmarkaðar upplýsingar varðandi öryggi (N = 25) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum sem samtímis eru HCV-/HIV-sýktir og með CD4+ gildi < 200/µl (sjá kafla 4.4).

Vísað er í samantekt á eiginleikum þeirra andretróveirulyfja sem notuð eru samtímis HCV-meðferð til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þegar ViraferonPeg er gefið í samsettri meðferð með ríbavírini.

Börn

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í klínískri rannsókn með 107 börnum og unglingum (3 til 17 ára) sem fengu samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini þurfti að breyta skömmtum hjá 25% sjúklinga, yfirleitt vegna blóðleysis, daufkyrningafæðar og þyngdartaps. Almennt voru aukaverkanir hjá börnum og unglingum svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum. Við samsetta meðferð í 48 vikur með ViraferonPeg og ríbavírini sást vaxtarskerðing sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Þyngdartap og vaxtarskerðing var mjög algeng

meðan á meðferð stóð (í lok meðferðar var meðallækkun miðað við upphafsgildi

15 hundraðshlutamörk á þyngd og 8 hundraðshlutamörk á hæð) og vaxtarhraði var skertur (< 3. hundraðshlutamark hjá 70% sjúklinga).

Við lok 24 vikna eftirfylgni eftir meðferð var meðaltalslækkun þyngdar ennþá 3 hundraðshlutamörk og hæðar 7 hundraðshlutamörk miðað við upphafsgildi og 20% barnanna voru áfram með vaxtarskerðingu (vaxtarhraði < 3. hundraðshlutamark). Níutíu og fjögur börn af 107 tóku þátt í 5 ára langtíma eftirfylgnirannsókn. Áhrif á vöxt voru minni hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur en hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var

1,3 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur og 9,0 hundraðshlutamarkslækkun hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Hjá 24% barna (11/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 40% barna (19/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var

> 15 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð til loka 5 ára langtímaeftirfylgni samanborið við hundraðshlutamörk fyrir meðferð. Hjá 11% barna (5/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 13% barna (6/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð > 30 fram að lokum 5 ára langtímaeftirfylgni. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun þyngdar miðað við aldur 1,3 eftir 24 vikna meðferð og 5,5 eftir 48 vikna meðferð. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun líkamsþyngdarstuðuls (BMI) miðað við aldur 1,8 eftir 24 vikna meðferð og 7,5 eftir 48 vikna meðferð. Lækkun á meðalhundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi, eftir langtímaeftirfylgni í 1 ár var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska. Lækkun hæðar, þyngdar og líkamsþyngdarstuðuls samkvæmt normaldreifingu samanborið við viðmiðunarhóp meðan á meðferðarfasanum stóð gekk ekki alveg til baka í lok langtímaeftirfylgnitímabils hjá börnum sem fengu 48 vikna meðferð (sjá kafla 4.4).

Í meðferðarfasa þessarar rannsóknar var hiti algengasta aukaverkunin hjá öllum sjúklingum (80%), höfuðverkur (62%), daufkyrningafæð (33%), þreyta (30%), lystarleysi (29%) og roði við stungustað (29%). Aðeins 1 sjúklingur hætti meðferð vegna aukaverkunar (blóðflagnafæð). Meirihluti aukaverkana sem tilkynntar voru í rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Alvarlegar aukaverkanir, sem voru tilkynntar hjá 7% (8/107) sjúklinga, voru verkur á stungustað (1%), verkur í útlim (1%), höfuðverkur (1%), daufkyrningafæð (1%) og hiti (4%). Mikilvægar meðferðartengdar aukaverkanir, sem komu fram hjá sjúklingaþýðinu, voru taugaveiklun (8%), árásargirni (3%), reiði (2%), þunglyndi/geðdeyfð (4%) og vanstarfsemi skjaldkirtils (3%), 5 sjúklingar fengu meðferð með levótýroxíni við vanstarfsemi skjaldkirtils/hækkuðu TSH.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Eftirfarandi meðferðartengdar aukaverkanir voru tilkynntar í rannsóknninni hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg ásamt ríbavírini. Aukaverkanirnar eru taldar upp í töflu 7 eftir líffærakerfum og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 to < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 7 Aukaverkanir sem tilkynntar voru í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg ásamt ríbavírini og voru mjög algengar, algengar eða sjaldgæfar

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Algengar:

Sveppasýking, inflúensa, herpes-sýking í munni, bólga í miðeyra, kokbólga

 

af völdum streptókokka, nefkoksbólga, skútabólga

Sjaldgæfar:

Lungnabólga, iðraþráðormaveiki, njálgur, ristill, netjubólga,

 

þvagfærasýking, maga- og garnabólga

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð

Algengar:

Blóðflagnafæð, eitlastækkanir

Innkirtlar

 

Algengar:

Skjaldvakabrestur

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Lystarleysi, minnkuð matarlyst

 

 

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Sjálfsvígshugleiðingar§ ,sjálfsvígstilraunir§, þunglyndi, árásargirni,

 

tilfinningasveiflur, reiði, æsingur, kvíði, breyting á geðslagi, eirðarleysi,

 

taugaóstyrkur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Óeðlileg hegðun, geðdeyfð, tilfinningaröskun, ótti, martröð

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

Algengar:

Breytt bragðskyn, yfirlið, athyglisbrestur, svefnhöfgi, lélegur svefn

 

 

Sjaldgæfar:

Taugaverkir, sinnuleysi, náladofi, skert snertiskyn, skynhreyfiofvirkni,

 

skjálfti

Augu

 

Algengar:

Augnverkur

Sjaldgæfar:

Blæðing í táru, kláði í augum, glærubólga, þokusýn, ljósfælni

 

 

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Svimi

Hjarta

 

Algengar:

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Æðar

 

Algengar:

Húðroði

Sjaldgæfar:

Lágþrýstingur, fölvi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Hósti, blóðnasir, verkur í koki og barkakýli

 

 

Sjaldgæfar:

Hvæsandi öndun, óþægindi í nefi, nefrennsli

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Kviðverkir, verkur í efri hluta kviðar, uppköst, ógleði

Algengar:

Niðurgangur, munnslímusæri, varasprungur, sár í munni, óþægindi í maga,

 

verkur í munni

 

 

Sjaldgæfar:

Meltingartruflanir, tannholdsbólga

 

 

Lifur og gall

 

Sjaldgæfar:

Lifrarstækkun

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, húðþurrkur

Algengar:

Kláði, útbrot, rauð útbrot, exem, þrymlabólur, roðaþot

 

 

Sjaldgæfar:

Ljósnæmisviðbrögð, dröfnuörðuútbrot, húðflögnun, röskun á húðlitun,

 

ofnæmishúðbólga, mislitun húðar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Vöðvaþrautir, liðverkir

Algengar:

Verkir í stoðkerfi og stoðvef, verkur í útlim, bakverkur

Sjaldgæfar:

Vöðvakreppa, vöðvakippir

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

Próteinmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

Konur: Tíðaþrautir

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Roði á stungustað, þreyta, hiti, kuldahrollur, inflúensulík veikindi, slen,

 

verkir, lasleiki, skapstyggð

 

 

Algengar:

Viðbrögð á stungustað, kláði á stungustað, útbrot á stungustað, þurrkur á

 

stungustað, verkur á stungustað, kuldatilfinning

Sjaldgæfar:

Brjóstverkir, óþægindi fyrir brjósti, verkur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

Mjög algengar:

Minni vaxtarhraði (minni hæð og/eða minni þyngd miðað við aldur)

Algengar:

Hækkun skjaldvakahormóns í blóði, hækkun tyroglóbulíns

Sjaldgæfar:

Jákvæðar niðurstöður skjaldkirtilsmótefnamælinga

Áverkar og eitranir

 

Sjaldgæfar:

Mar

§áhrif (class effect) lyfja sem innihalda interferon-alfa, sem greint hefur verið frá eftir hefðbundna interferon meðferð hjá fullorðnum og börnum. Greint hefur verið frá því við notkun ViraferonPeg hjá fullorðnum sjúklingum.

Lýsingar á völdum aukaverkunum hjá börnum og unglingum

Flestar breytingar á rannsóknarstofuniðurstöðum í klínísku rannsókninni á ViraferonPeg/ríbavírini voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Lækkun blóðrauða, fækkun hvítfrumna, blóðflagna, daufkyrninga og aukning á bílirúbíni getur krafist skammtaminnkunar eða endanlegrar stöðvunar meðferðar (sjá kafla 4.2). Þó að breytingar á rannsóknastofuniðurstöðum kæmu fram hjá sumum sjúklingum sem fengu ViraferonPeg ásamt ríbavírini í klínísku rannsókninni, þá urðu gildin aftur þau sömu og fyrir meðferð innan fárra vikna eftir lok meðferðar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá skömmtum sem eru allt að 10,5-faldir ætlaðir skammtar. Hámarksdagskammtur, sem greint hefur verið frá, er 1.200 míkróg á einum degi. Þær aukaverkanir, sem sjást eftir ofskömmtun í tengslum við ViraferonPeg, eru almennt í samræmi við þekkt öryggi ViraferonPeg, hins vegar geta aukaverkanirnar orðið alvarlegri. Þær aðferðir sem tíðkast til að auka brotthvarf lyfsins, t.d. skilun, hafa ekki komið að notum. Ekkert sérstakt mótefni fyrir ViraferonPeg er tiltækt, því er einkennameðferð ráðlögð ef til ofskömmtunar kemur, ásamt nánu eftirliti með sjúklingnum. Ef eitrunarmiðstöð er fyrir hendi er mælt með að leita ráða þar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf (immunostimulants), Interferon, ATC flokkur: L03 A B10.

Raðbrigða interferon alfa-2b tengist samgilt mónometoxýpólýetýlenglýkóli með útskiptingu að meðaltali 1 mól af pólýmer/mól af próteini.Meðalmólþungi er u.þ.b. 31.300 dalton þar sem próteinhlutinn er um það bil 19.300.

Verkunarháttur

In vitro og in vivo rannsóknir hafa sýnt að líffræðileg virkni ViraferonPeg er komin frá interferon alfa– 2b hlutanum.

Frumuvirkni interferons er þannig að það binst sértækum himnuviðtökum á frumuyfirborðinu. Rannsóknir á öðrum interferonum hafa sýnt tegundarsértækni. Hins vegar eru vissar apategundir, t.d. Rhesus-apar móttækilegir fyrir lyfjahrifaörvun þegar þeir eru útsettir fyrir mannainterferonum af gerð I.

Eftir að interferon binst frumuhimnunni kemur það af stað flóknu ferli innanfrumuviðbragða sem felast í virkjun ákveðinna ensíma. Talið er að þetta ferli sé a.m.k. að einhverju leyti ábyrgt fyrir margvíslegum frumuviðbrögðum við interferon, þar á meðal hömlun á veirufjölgun í veirusmitaðri frumu, bælingu á frumuskiptingu og ónæmistemprandi virkni, eins og aukningar á átvirkni átfrumna og vegna aukningar á sértækum eituráhrifum eitilfrumna á markfrumur. Hver þessara þátta sem er eða allir þessir þættir geta stuðlað að meðferðaráhrifum interferons.

Raðbrigða interferon alfa-2b hemur einnig veirufjölgun in vitro og in vivo. Þrátt fyrir að nákvæmur verkunarháttur raðbrigða interferon alfa-2b sé óþekktur, virðist það breyta efnaskiptum hýsilfrumna. Þessi verkun hemur veirufjölgun eða ef fjölgun er virk, geta nýmyndaðar veiruagnir (virions) ekki komist út úr frumunni.

Lyfhrif

Lyfhrif ViraferonPeg voru metin í stakskammta rannsókn með hækkandi skömmtum hjá heilbrigðum einstaklingum með því að athuga breytingu á líkamshita (munnmæling), styrk próteinsvara, eins og neopterin og 2´5´oligoadenylate synthetasa (2´5´-OAS) og einnig fjölda hvítra blóðkorna og daufkyrninga. Einstaklingar sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg sýndu væga skammtaháða hækkun líkamshita. Eftir staka skammta af ViraferonPeg á milli 0,25 og 2 míkróg/kg/viku; hækkaði styrkur neopterins í blóði skammtaháð. Fækkun hvítra blóðkorna og daufkyrninga í lok fjórðu viku var háð skammti ViraferonPeg.

Verkun og öryggi - Fullorðnir

Þriggja lyfja meðferð með ViraferonPeg, ríbavírini og boceprevíri

Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Einlyfjameðferð með ViraferonPeg og tveggja lyfja meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður

Tvær lykilrannsóknir hafa farið fram, önnur (C/I97-010) á ViraferonPeg-einlyfjameðferð; hin (C/I98- 580) á ViraferonPeg ásamt ríbavírini. Sjúklingar, sem uppfylltu skilyrði fyrir þátttöku í þessum rannsóknum, voru með langvinna lifrarbólgu C sem var staðfest með jákvæðu HCV-RNA í kjarnsýrumögnun (PCR) mælingu (> 30 a.e./ml), lifrarvefssýni samræmdist vefjafræðilegri sjúkdómsgreiningu á langvinnri lifrarbólgu C án annarrar ástæðu fyrir langvinnri lifrarbólgu, og óeðlilegu ALT-gildi í sermi.

Írannsókninni á ViraferonPeg-einlyfjameðferð voru samtals 916 sjúklingar með langvinna lifrarbólgu C, sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, meðhöndlaðir með ViraferonPeg (0,5, 1,0 eða 1,5 míkróg/kg/viku) í eitt ár og síðan fylgt eftir í sex mánuði. Að auki fengu 303 sjúklingar interferon alfa-2b (3 milljónir alþjóðlegra eininga þrisvar í viku ) til samanburðar. Þessi rannsókn sýndi að ViraferonPeg hafði yfirburði yfir interferon alfa-2b (tafla 8).

ÍViraferonPeg samsettri rannsókn voru alls 1.530 sjúklingar, sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, meðhöndlaðir í eitt ár samkvæmt einni af eftirfarandi meðferðaráætlunum:

- ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) + ríbavírin (800 mg/dag), (n = 511).

- ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku í einn mánuð fylgt eftir með 0,5 míkróg/kg/viku í 11 mánuði) + ríbavírin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 514).

- Interferon alfa-2b (3 milljónir alþjóðlegra eininga þrisvar í viku) + ríbavírin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 505).

Íþessari rannsókn var samsetningin ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) og ríbavírin mun áhrifaríkari en samsetningin interferon alfa-2b og ríbavírin (tafla 8), einkum hjá þeim sjúklingum sem sýktir voru af arfgerð 1 (tafla 9). Viðvarandi svörun var metin með svörunarhlutfalli sex mánuðum eftir meðferðarlok.

HCV-arfgerð og veirumagn áður en meðferð hefst eru forspárþættir um horfur sem vitað er að hafa áhrif á svörunarhlutfall. Hins vegar sást að svörunarhlutfall í þessari rannsókn var einnig háð skammti ríbavírins sem gefinn var ásamt ViraferonPeg eða interferon alfa-2b. Hjá þeim sjúklingum, sem fengu > 10,6 mg/kg af ríbavírini (800 mg skammtur ætlaður fyrir 75 kg sjúkling), án tillits til arfgerðar eða veirumagns, var svörunarhlutfall við ViraferonPeg og ríbavírin verulega hærra en hjá þeim sem fengu10,6 mg/kg af ríbavírini (tafla 9), þó að svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu > 13,2 mg/kg ríbavírin hafi verið enn hærra.

Tafla 8

Viðvarandi veirufræðileg svörun (% sjúklinga HCV-neikvæðir)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg-

 

 

ViraferonPeg +

 

 

 

 

 

einlyfjameðferð

 

 

ríbavírin

Meðferðaráætlun

 

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Fjöldi sjúklinga

 

 

Svörun við

 

 

49%

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

meðferðarlok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi svörun

 

23%

25%

18%

 

12%

54%*

47%*

47%*

P 1,5 ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0 ViraferonPeg 1,0 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5 ViraferonPeg 0,5 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 milljớnir a.e.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg)+ ríbavírin (800 mg)

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 til 0,5 míkróg/kg) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 milljớnir a.e.) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5 á móti I

**p = 0,0143 P 1,5/R á móti I/R

Tafla 9 Viðvarandi svörunarhlutfall með ViraferonPeg + ríbavírini (eftir ríbavírin- skammti, arfgerð og veirumagni)

HCV arfgerð

Ríbavírin-

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

skammtur

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Allar arfgerðir

Allir

54%

 

47%

47%

 

 

10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Arfgerð 1

 

Allir

42%

 

34%

33%

 

 

10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Arfgerð 1

 

Allir

73%

 

51%

45%

600.000 a.e./ml

10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Arfgerð 1

 

Allir

30%

 

27%

29%

> 600.000 a.e./ml

10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37 %

 

27%

29%

 

Allir

82%

 

80%

79%

 

 

10,6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P ,1,5/R

ViraferonPeg

(1,5 míkróg/kg) + ríbavírin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 míkróg/kg) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 milljớnir a.e.) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

Í rannsókn á ViraferonPeg-einlyfjameðferð voru lífsgæði sjúklinga síður skert við skammtinn

0,5 míkróg/kg af ViraferonPeg en 1,0 míkróg/kg af ViraferonPeg einu sinni í viku eða 3 milljónir a.e. af interferon alfa-2b þrisvar í viku.

Í aðskilinni rannsókn fengu 224 sjúklingar með arfgerð 2 eða 3 1,5 míkróg/kg af ViraferonPeg undir húð, einu sinni í viku, samhliða 800 mg -1.400 mg af ríbavírini til inntöku í 6 mánuði (aðeins þrír sjúklingar vógu > 105 kg, og fengu á grundvelli líkamsþyngdar 1.400 mg skammt) (tafla 10). Tuttugu og fjögur % voru með bandvefsaukningu eða skorpulifur (Knodell 3/4).

Tafla 10 Veirufræðileg svörun í lok meðferðar, viðvarandi veirufræðileg svörun og bakslag eftir HCV-arfgerð og veirumagni*

 

ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg einu sinni í viku ásamt ríbavírini

 

 

800-1.400 mg/dag

 

 

 

Svörun við lok

Viðvarandi veirufræðileg

Bakslag

 

meðferðar

svörun

 

 

 

 

 

 

Allir einstaklingar

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

≤ 600.000 a.e./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600.000 a.e./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182))

79% (143/182)

14% (24/166)

≤ 600.000 a.e./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600.000 a.e./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

*Litið var þannig á að þeir sem voru með HCV-RNA-gildi sem ekki voru mælanleg við eftirfylgnikomu í 12. viku og upplýsingar vantaði um við eftirfylgnikomu í 24. viku, væru með viðvarandi veirufræðilega svörun. Þeir sem upplýsingar vantaði um við og eftir 12 vikna eftirfylgnirammann voru taldir vera með enga veirufræðilega svörun í eftirfylgnikomu í 24. viku.

6 mánaða meðferðarlengd í þessari rannsókn þoldist betur en eins árs meðferð í samsettu lykilrannsókninni; 5% á móti 14% þar sem þurfti að stöðva meðferð, 18% á móti 49% þar sem þurfti að breyta skammti.

Í rannsókn án samanburðar fengu 235 sjúklingar með arfgerð 1 sýkingu og lítið veirumagn

(< 600.000 a.e./ml) ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku, ásamt ríbavírini eftir þyngd. Í heild var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar eftir 24. vikna meðferðartímabil 50%. Fjörutíu og eitt prósent einstaklinga (97/235) voru ekki með mælanlega HCV-RNA-þéttni í plasma í 4. viku og 24. viku meðferðar. Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 92% (89/97). Þetta háa hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar í þessum undirhópi sjúklinga kom í ljós í bráðabirgðagreiningu (n=49) og var síðar staðfest (n=48).

Takmarkaðar sögulegar upplýsingar benda til þess að 48. vikna meðferð geti tengst hærra viðvarandi veirufræðilegu svörunarhlutfalli (11/11) og lægri bakslagstíðni (0/11 í samanburði við 7/96 eftir

24 vikna meðferð).

Í stórri slembaðri rannsókn var gerður samanburður á öryggi og verkun í 48. vikna meðferð samkvæmt tveimur mismunandi meðferðaráætlunum með ViraferonPeg/ríbavírini [ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg og 1 míkróg/kg gefið undir húð einu sinni í viku hvort tveggja ásamt ríbavírini 800 til 1.400 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur skömmtum)] og peginterferon alfa-2a 180 míkróg gefið undir húð einu sinni í viku ásamt ríbavírini 1.000 til 1.200 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur skömmtum) hjá 3.070 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, arfgerð 1, sem höfðu ekki áður fengið meðferð. Svörun við meðferðinni var mæld með viðvarandi veirufræðilegri svörun sem er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir lok meðferðar (sjá töflu 11).

Tafla 11

Veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku, svörun í lok meðferðar, bakslagstíðni* og

 

viðvarandi veirufræðileg svörun

 

 

Meðferðarhópur

 

% (fjöldi) sjúklinga

 

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

 

1,5 míkróg/kg

1 míkróg/kg

180 míkróg

 

 

+ ríbavírin

+ ríbavírin

+ ríbavírin

Ómælanlegt HCV-

 

 

 

RNA í

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

12. meðferðarviku

 

 

 

Svörun í lok

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

meðferðar*

 

 

 

Bakslag

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Viðvarandi

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

veirufræðileg svörun

 

 

 

Viðvarandi

 

 

 

veirufræðileg svörun

 

 

 

hjá sjúklingum með

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

ómælanlegt HCV-RNA

 

 

 

í 12. meðferðarviku

 

 

 

*HCV-RNA PCR-mæling, með lægri magnákvörðunarmörk 27 a.e./ml

Snemmkommin veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku ekki fyrir hendi (mælanlegt HCV-RNA með < 2 log10 lækkun miðað við upphafsgildi) var notað sem skilmerki til að hætta meðferð

Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var svipað hjá öllum þremur meðferðarhópunum. Hjá sjúklingum af svörtum kynstofni (þekkt er að horfur varðandi upprætingu HCV eru slæmar hjá þeim kynstofni) leiddi samsett meðferð með ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg)/ríbavírini til hærra hlutfalls viðvarandi veirufræðilegrar svörunar samanborið við ViraferonPeg 1 míkróg/kg skammt. Þegar ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg ásamt ríbavírini var gefið var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar lægra hjá sjúklingum með skorpulifur, hjá sjúklingum með eðlileg ALT gildi, hjá sjúklingum með veirumagn > 600.000 a.e./ml við upphaf meðferðar og hjá sjúklingum > 40 ára. Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var hærra hjá sjúklingum af hvítum kynstofni samanborið við sjúklinga af svörtum kynstofni. Hjá sjúklingum með ómælanlegt HCV-RNA í lok meðferðar var bakslagshlutfall 24%.

Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður:

Veirufræðileg svörun í 12. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 2 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA. Veirufræðileg svörun í 4. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 1 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA. Það hefur sýnt sig að þessir tímapunktar (meðferðarvika 4 og 12) hafa forspárgildi varðandi viðvarandi veirufræðilega svörun (tafla 12).

Tafla 12 Forspárgildi veirufræðilegrar svörunar í samsettri meðferð með ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg/ríbavírini 800-1.400 mg

 

Neikvæðir

 

 

Jákvæðir

 

 

 

Engin

 

 

 

 

 

Engin svörun í

varanleg

Neikvæð

Svörun í

Viðvarandi

Jákvæð

 

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

Arfgerð 1*

 

 

 

 

 

 

Við viku 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

neikvæðir

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

95%

54%

neikvæðir

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Við viku

 

 

 

 

 

 

12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

neikvæðir

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA

N/A

57 %

neikvæðir

 

 

 

 

 

(402/709)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Við viku 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

neikvæðir

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

*Arfgerð 1 fengu 48 vikna meðferð **Arfgerð 2, 3 fengu 24 vikna meðferð

***Niðurstöðurnar eru frá einum tímapunkti. Það gæti vantað sjúkling eða hann verið með önnur gildi í 4. eða 12. viku.

Viðmið sem notuð voru í rannsóknaráætluninni: Ef HCV-RNA mælist jákvætt í 12. viku og < 2 log10 lækkun frá upphafsgildi hætta sjúklingar á meðferð, Ef HCV-RNA mælist jákvætt og ≥ 2 log10 lækkun frá upphafsgildi skal mæla HCV- RNA aftur í 24. viku og ef það mælist jákvætt hætta sjúklingar á meðferð.

Neikvæða forspárgildið fyrir viðvarandi veirufræðilega svörun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ViraferonPeg sem einlyfjameðferð var 98%.

Sjúklingar sem eru samtímis HCV-/HIV-sýktir

Tvær rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum sem eru sýktir bæði af HIV og HCV. Svörun við meðferðinni úr báðum rannsóknunum er sýnd í töflu 13. Rannsókn 1 (RIBAVIC; P01017) var slembuð, fjölsetra rannsókn með 412 fullorðnum sjúklingum með langvinna lirfrarbólgu C, sem ekki höfðu fengið meðferð áður, og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) ásamt ríbavírini (800 mg/dag) eða interferon alfa-2b (3 milljón a.e. þrisvar í viku) ásamt ríbavírini (800 mg/dag) í 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni. Rannsókn 2 (P02080) var slembuð, einsetra rannsókn með 95 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort ViraferonPeg (100 eða 150 míkróg/viku, byggt á líkamsþyngd) ásamt ríbavírini (800-1.200 mg/dag, byggt á líkamsþyngd) eða interferon alfa- 2b (3 milljónir a.e. þrisvar í viku) ásamt ríbavírini (800-1.200 mg/dag, byggt á líkamsþyngd). Lengd meðferðarinnar var 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni, nema hjá sjúklingum sem sýktir voru af arfgerðum 2 eða 3 og með veirumagn < 800.000 a.e./ml (Amplicor) en þeir voru meðhöndlaðir í

24 vikur með 6 mánaða eftirfylgni.

Tafla 13 Viðvarandi veirufræðileg svörun, flokkað er eftir arfgerð, eftir samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini, hjá sjúklingum með samhliða HCV- og HIV- sýkingu

 

Rannsókn 11

 

Rannsókn 22

 

 

 

 

 

 

Interferon

 

 

 

Interferon

 

 

alfa-2b

 

 

 

alfa-2b

 

 

(3 milljónir

 

 

 

(3 milljónir

 

ViraferonPeg (100

a.e. þrisvar

 

 

ViraferonPeg

a.e. þrisvar í

 

eða

í viku) +

 

 

(1,5 míkróg/kg/

viku) +

 

150c míkróg/viku) +

ríbavírin

p

 

viku) + ríbavírin

ríbavírin

p-

ríbavírin (800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

gildia

1.200 mg)d

1.200 mg)d

gildib

Allar

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Arfgerð 1,

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2,

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

a:p-gildi byggt á Cochran-Mantel Haenszel kí-kvaðratprófi.

b:p-gildi byggt á kí-kvaðratprófi.

c:einstaklingar < 75 kg fengu 100 míkróg/viku af ViraferonPeg og einstaklingar ≥ 75 kg fengu 150 míkróg/viku af ViraferonPeg.

d:skammtur ríbavírins var 800 mg hjá sjúklingum < 60 kg, 1.000 mg hjá sjúklingum 60-75 kg, og 1.200 mg hjá sjúklingum

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Vefjafræðileg svörun: Vefjasýni úr lifur var tekið fyrir og eftir meðferð úr 210 af 412 einstaklingum (51%) í rannsókn 1. Hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini lækkaði bæði Metavir-skor og Ishak-einkunn. Þessi lækkun var marktæk hjá þeim sem svöruðu meðferðinni (-0,3 fyrir Metavir og -1,2 fyrir Ishak) og stöðug (-0,1 fyrir Metavir og -0,2 fyrir Ishak) hjá þeim sem svöruðu ekki meðferðinni. Varðandi virkni þá kom bati í ljós hjá þriðjungi þeirra sem viðhéldu svörun og engum fór hrakandi. Enginn bati kom í ljós varðandi bandvefsmyndun í þessari rannsókn. Greinilegur bati varðandi fituhrörnun kom í ljós hjá sjúklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 3.

ViraferonPeg/ríbavírin endurmeðferð eftir meðferðarbrest fyrri meðferðar

Í rannsókn, sem ekki var samanburðarrannsókn, var 2.293 sjúklingum með meðalalvarlega til alvarlega bandvefsmyndun eftir meðferðarbrest með samsettri meðferð með alfa interferoni/ríbavírini, veitt endurmeðferð með ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku í samsettri meðferð með ríbavírini í skömmtum miðuðum við líkamsþyngd.

Meðferðarbrestur fyrri meðferðar var skilgreindur sem bakslag eða skortur á svörun (HCV-RNA- jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k 12 vikna meðferðar).

Sjúklingar, sem voru HCV-RNA neikvæðir í 12. meðferðarviku, héldu meðferð áfram í 48 vikur og var fylgt eftir í 24 vikur eftir að meðferð lauk. Svörun í 12. viku var skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA eftir 12 vikna meðferð. Viðvarandi veirufræðileg svörun er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð (tafla 14).

Tafla 14

Svörunarhlutfall við endurtekna meðferð eftir meðferðarbrest fyrri meðferðar

 

 

Sjúklingar með ómælanlegt HCV–RNA

 

 

 

 

 

í 12. meðferðarviku og viðvarandi veirufræðilega svörun eftir

 

 

 

 

 

 

endurtekna meðferð

 

 

 

 

 

 

interferon alfa/ríbavírin

peginterferon alfa/ríbavírin

Heildarfjöldi*

 

 

 

 

 

 

Svörun í 12.

Viðvarandi

Svörun í 12.

Viðvarandi

Viðvarandi

 

 

viku % (n/N)

veirufræðileg

viku %

veirufræðileg

veirufræðileg

 

 

 

svörun

(n/N)

svörun

svörun %

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

(n/N)

 

 

 

99% CI

 

99% CI

99% CI

Heildar

 

38,6

59,4

 

31,5

50,4

 

21,7

 

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2.293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Fyrri svörun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslag

 

67,7

59,6

 

58,1

52,5

 

37,7

 

 

 

(203/300)

(121/203)

(200/344)

(105/200)

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7

51,2

(66/129)

48,6

44,3

(54/122)

28,6

 

 

 

(129/216)

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

(134/468)

 

 

 

 

 

 

 

 

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7 (77/92)

64,9

(50/77)

61,3

 

 

 

 

60,2; 87,0

 

50,9; 78,9

(106/173)

 

 

 

 

 

 

 

 

51,7; 70,8

NR

 

28,6

57,0

 

12,4

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(258/903)

(147/258)

(59/476)

27,4; 60,7

(188/1.385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

11,2; 15,9

23,0

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9

 

 

 

(182/790)

42,1; 61,2

 

19,7; 57,5

(123/1.242)

 

 

 

 

 

 

 

 

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6 (15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

42,6

(69/162)

14,6

 

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1.846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

12,5; 16,7

 

77,1

73,0

 

75,6

63,5

(61/96)

55,3

 

 

 

(185/240)

(135/185)

(96/127)

50,9; 76,2

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4 (12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bandvefsmyndunar-

 

 

 

 

 

 

 

 

skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0

66,8

 

33,6

57,7

(45/78)

29,2

 

 

 

(193/420)

(129/193)

(78/232)

43,3; 72,1

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

24,7; 33,8

F3

 

38,0

62,6

 

32,4

51,3

(40/78)

21,9

 

 

 

(163/429)

(102/163)

(78/241)

36,7; 65,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

17,8; 26,0

F4

 

33,6

49,5

(95/192)

29,7

44,8

(52/116)

16,5

 

 

 

(192/572)

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

(159/966)

 

 

 

 

 

 

 

 

13,4; 19,5

Veirumagn í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með ómælanlegt HCV–RNA

 

 

í 12. meðferðarviku og viðvarandi veirufræðilega svörun eftir

 

 

 

 

endurtekna meðferð

 

 

 

interferon alfa/ríbavírin

peginterferon alfa/ríbavírin

Heildarfjöldi*

 

 

Mikið veirumagn

32,4

 

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

(>600.000 a.e./ml)

(280/864)

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1.441)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

Lítið veirumagn

48,3

 

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2

(≤600.000 a.e./ml)

(269/557)

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

(256/848)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

26,1; 34,2

NR: Non-responder (meðferð ekki svarað): skilgreint sem sermis-/plasma-HCV-RNA-jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k.

12 vikna meðferðar. HCV-RNA í plasma er mælt með kjarnsýrumögnunaraðferð (research-based quantitative polymerase chain reaction assay) á miðlægri rannsóknarstofu.

*Heildarfjöldi sem á að meðhöndla (ITT), þ.m.t. 7 sjúklingar þar sem ekki var hægt að staðfesta a.m.k. 12 vikna fyrri meðferð.

Almennt var HCV-RNA ómælanlegt í plasma hjá u.þ.b. 36% (821/2.286) sjúklinga í

12. meðferðarviku mælt með rannsóknarmiðuðu prófi (greiningarviðmið 125 a.e./ml). Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 56% (463/823). Hjá sjúklingum eftir meðferðarbrest með ópegýleruðu interferoni eða pegýleruðu interferoni og sem voru neikvæðir í 12 viku var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 59% og 50%, talið í sömu röð. Á meðal 480 sjúklinga með > 2 log minnkun á veirufjölda en mælanlegt veirugildi í 12. viku héldu samtals 188 sjúklingar meðferðinni áfram. Hjá þeim sjúklingum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 12%.

Þeir sem svöruðu ekki fyrri meðferð með pegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini voru síður líklegir til að svara endurmeðferð í 12. viku en þeir sem svöruðu ekki meðferð með ópegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini (12,4% á móti 28,6%). Ef svörun náðist í 12. viku var hins vegar lítill munur á viðvarandi veirufræðilegri svörun án tillits til fyrri meðferðar eða fyrri svörunar.

Upplýsingar um verkun til lengri tíma - Fullorðnir

Í stórri langtímaeftirfylgnirannsókn voru 567 sjúklingar sem höfðu fengið meðferð með ViraferonPeg (með eða án ríbavírins) í undangenginni rannsókn. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta varanleika viðvarandi veirufræðilegrar svörunar og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður. 327 sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k. 5 ár og aðeins 3 af 366, sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun, fengu bakslag meðan á rannsókninni stóð.

Kaplan-Meier-áætlun um áframhaldandi viðvarandi svörun í 5 ár hjá öllum sjúklingum er 99% með 95% öryggisbili [98%-100%]. Viðvarandi veirufræðileg svörun eftir meðferð við langvinnri lifrarbólgu C með ViraferonPeg (með eða án ríbavírins) leiddi til langtímaveiruútrýmingar, hjöðnunar lifrarsýkingarinnar og klínísks „bata“ á langvinnri lifrarbólgu C. Þetta útilokar þó ekki lifrarsjúkdóma hjá sjúklingum með skorpulifur (þ.m.t. lifrarkrabbamein).

Verkun og öryggi - börn

Börn og unglingar 3 til 17 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV- RNA- tóku þátt í fjölsetra rannsókn og voru meðhöndlaðir með ríbavírini, 15 mg/kg á dag, auk ViraferonPeg 60 míkróg/m2 einu sinni í viku í 24 eða 48 vikur miðað við arfgerð og veirumagn í upphafi. Öllum sjúklingum var fylgt eftir í 24 vikur eftir lok meðferðar. Alls voru 107 sjúklingar meðhöndlaðir, þar af voru 52% kvenkyns, 89% af hvítum kynstofni, 67% með HCV-arfgerð 1 og 63% < 12 ára. Meirihluti rannsóknarþýðisins voru börn með væga eða miðlungs alvarlega lifrarbólgu C. Vegna skorts á upplýsingum varðandi börn með alvarlega framrás sjúkdómsins og hugsanlegra aukaverkana verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu af samsettri meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini hjá þessum hópi (sjá kafla 4.1, 4.4, og 4.8). Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 15.

Tafla 15 Viðvarandi veirufræðileg svörun (na,b (%)) hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, eftir arfgerð og meðferðarlengd – Allir þátttakendur n=107

 

24 vikur

48 vikur

Allar arfgerðir

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Arfgerð 1

-

38/72 (53%)

Arfgerð 2

14/15 (93%)

-

Arfgerð 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Arfgerð 4

-

4/5 (80%)

a:Svörun við meðferð var skilgreind sem ógreinanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð, lægri greiningarmörk = 125 a.e./ml

b:n = fjöldi sjúklinga sem svara meðferð/fjöldi sjúklinga með ákveðna arfgerð og áætluð meðferðarlengd.

c:sjúklingar með arfgerð 3 og lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) fengu 24 vikna meðferð en þeir sem voru með arfgerð 3 og mikið veirumagn (≥ 600.000 a.e./ml) fengu 48 vikna meðferð.

Upplýsingar um verkun til lengri tíma - Börn

Níutíu og fjögur börn með langvinna lifrarbólgu C tóku þátt í 5 ára langtíma-áhorfs eftirfylgnirannsókn eftir meðferð í fjölsetra rannsókn. Sextíu og þrjú þeirra voru með viðvarandi svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega viðvarandi veirufræðilega svörun og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 24 eða 48 vikna meðferðar með peginterferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Í lok 5 ára tímabils höfðu 85% (80/94) allra í rannsókninni og 86% (54/63) þeirra sem voru með viðvarandi svörun lokið rannsókninni. Öll börnin viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun út 5 ára eftirfylgnitímabilið.

5.2Lyfjahvörf

ViraferonPeg er vel skilgreind pólýetýlenglýkól- breytt (pegýleruð) afleiða af interferon alfa-2b og er einkum samansett af mónópegýleruðum hópum. Helmingunartími ViraferonPeg í blóði er lengri miðað við interferon alfa-2b sem er ekki pegýlerað. ViraferonPeg getur rofnað (afpegýlerast) í frítt interferon alfa-2b. Líffræðileg virkni pegýleraðra ísómera er svipuð, en minni en virkni interferon alfa-2b.

Eftir gjöf undir húð næst hámarksstyrkur í sermi 15-44 klukkustundum eftir gjöf skammts, og helst í allt að 48-72 klukkustundir eftir gjöf skammts.

Cmax og AUC-mælingagildi fyrir ViraferonPeg hækka í hlutfalli við skammtinn. Meðaldreifingarrúmmál er 0,99 l/kg.

Eftir gjöf margra skammta safnast upp ónæmisvirkt interferon. Samt sem áður eykst líffræðileg virkni lítið samkvæmt niðurstöðum úr mælingum á vefjasýnum.

Meðal (SD) helmingunartími útskilnaðar ViraferonPeg er u.þ.b. 40 klukkustundir (13,3 klukkustundir) með úthreinsun 22 ml/klst./kg. Ennþá er ekki vitað á hvern hátt úthreinsun interferons fer fram hjá mönnum. Hins vegar gæti verið að minnihluti ViraferonPeg (u.þ.b. 30% ) skiljist út um nýru.

Skert nýrnastarfsemi

Um það bil 30% af heildarúthreinsun ViraferonPeg virðist vera um nýru. Í stakskammta rannsókn (1 míkróg/kg) á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hækkaði Cmax, AUC og helmingunartíminn í réttu hlutfalli við stig nýrnaskerðingarinnar.

Eftir marga skammta af ViraferonPeg (1,0 míkróg/kg gefin undir húð vikulega í fjórar vikur) minnkar úthreinsun ViraferonPeg um 17% að meðaltali hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mínútu) og um 44% að meðaltali hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mínútu) samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Á grundvelli upplýsinga úr rannsóknum á einum skammti var úthreinsun svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem voru ekki í skilun og sjúklingum í blóðskilun. Skammt ViraferonPeg-einlyfjameðferðar á að minnka hjá sjúklingum með miðlungs eða

alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Sjúklinga með kreatínínúthreinsun

< 50 ml/mínútu má ekki meðhöndla með ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð) (sjá kafla 4.3).

Vegna verulegs breytileika á lyfjahvörfum interferons milli einstaklinga er ráðlagt að fylgst sé gaumgæfilega með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi meðan á meðferð með ViraferonPeg stendur (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf ViraferonPeg hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega lifrarbilun.

Aldraðir ( 65 ára)

Aldur hafði engin áhrif á lyfjahvörf ViraferonPeg eftir einn 1 míkróg/kg skammt sem gefinn var undir húð. Upplýsingar gefa til kynna að ekki sé þörf á að breyta skammti ViraferonPeg eftir því sem sjúklingarnir eru eldri.

Börn

Lyfjahvörf ViraferonPeg og ríbavírins (hylkja og mixtúru) eftir endurtekna skammta hafa verið metin í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum með langvinna lifrarbólgu C. Hjá börnum og unglingum, sem fengu aðlagaða skammta miðað við líkamsyfirborð af ViraferonPeg 60 míkróg/m2/viku, er áætlað hlutfall eftir logariþmaumbreytingu (log transformed ratio) þeirrar útsetningar, sem spáð er fyrir um að verði milli skammta, 58% (90% öryggisbil: 141-177%) meiri en kom fram hjá fullorðnum sem fengu 1,5 míkróg/kg/viku.

Interferon-mótefni (hlutleysandi þættir)

Rannsóknir á interferon-mótefnum voru gerðar á sermissýnum frá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í klínísku rannsókninni. Interferon-hlutleysandi mótefni upphefja virkni interferons gegn veirum. Klínísk tíðni hlutleysandi þátta, sem kom fram hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg 0,5 míkróg/kg, er 1,1%.

Flutningur yfir í sæðisvökva

Rannsakað hefur verið hvort ríbavírin berst með sæði. Þéttni ríbavírins í sæðisvökva er u.þ.b. tvöfalt hærri en þéttni þess í sermi. Hins vegar hefur altæk útsetning hjá kvenkyns maka eftir samfarir við sjúkling á meðferð verið metin og er ákaflega takmörkuð samanborið við meðferðarþéttni ríbavírins í plasma.

5.3Forklínískar upplýsingar

ViraferonPeg

Aukaverkanir, sem sáust ekki í klínískum rannsóknum, sáust heldur ekki í rannsóknum á eiturverkunum á öpum. Þessar rannsóknir takmörkuðust við fjórar vikur vegna myndunar andinterferon-mótefna hjá flestum öpum.

Æxlunarrannsóknir á ViraferonPeg hafa ekki farið fram. Það hefur sýnt sig að interferon alfa-2b veldur fósturláti hjá prímötum. Líklegt er talið að ViraferonPeg hafi einnig þessi áhrif. Ekki er vitað hvort ViraferonPeg hafi áhrif á frjósemi. Ekki er vitað hvort efnisþættir þessa lyfs berist í mjólk tilraunadýra eða brjóstamjólk (sjá kafla 4.6 varðandi viðeigandi upplýsingar um meðgöngu og brjóstagjöf). ViraferonPeg hafði ekki eiturverkun á erfðaefni.

Sýnt var fram á hlutfallslega litla eiturverkun (non-toxic) mónómetoxypólýetýlenglýkóls (mPEG), sem losnar við umbrot ViraferonPeg in vivo, í forklínískum rannsóknum á bráðum og hálflangvinnum (subchronic) eiturverkunum hjá nagdýrum og öpum, stöðluðum fóstursvísa-fóstursþroskarannsóknum og í in vitro stökkbreytingargreiningu.

ViraferonPeg ásamt ríbavírini

Þegar ViraferonPeg var notað ásamt ríbavírini olli það ekki neinum aukaverkunum sem ekki höfðu sést áður með öðru hvoru virka efninu einu sér. Aðalbreytingin sem tengdist meðhöndluninni var

afturkræft, vægt til miðlungs alvarlegt blóðleysi, sem var alvarlegra en það sem annað hvort virka efnið olli eitt sér.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á ungum dýrum til að kanna áhrif meðferðar með ViraferonPeg á vöxt, þroska, kynþroska og atferli. Forklínískar rannsóknir á eiturverkunum hjá ungviði hafa sýnt minniháttar, skammtaháða vaxtarskerðingu hjá nýfæddum rottuungum sem fengu ríbavírin (sjá kafla 5.3 í samantekt á eiginleikum Rebetols ef gefa á ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stungulyfsstofn (duft)

Vatnsfrítt tvínatríumfosfat

Natríumtvíhýdrógenfosfattvíhýdrat

Súkrósi

Pólýsorbat 80

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Eingöngu má leysa lyfið upp með leysi sem fylgir (sjá kafla 6.6). Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Fyrir blöndun 3 ár.

Eftir blöndun

Efna- og eðlisfræðilegar geymsluþolsrannsóknir hafa sýnt fram á að geyma má lyfið eftir blöndun í 24 klukkustundir við 2°C-8°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax, er geymslutíminn og geymsluaðstæður á ábyrgð þess sem notar lyfið og það ætti yfirleitt ekki að vera lengur en í

24 klukkustundir við 2°C-8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 C – 8 C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Stungulyfsstofninn (duftið) er í 2 ml hettuglasi (úr tinnugleri af gerð I) með gúmmítappa með álhettu og hlíf úr pólýprópýleni. Leysirinn er í 2 ml lykju (úr tinnugleri af gerð I).

ViraferonPeg er markaðssett í eftirtöldum pakkningum:

-1 hettuglas af stungulyfsstofni og 1 lykja af leysi fyrir stungulyf;

-1 hettuglas af stungulyfsstofni, 1 lykja af leysi fyrir stungulyf, 1 sprauta, 2 nálar og 1 hreinsiþurrka.

-4 hettuglös af stungulyfsstofni og 4 lykjur af leysi fyrir stungulyf:

-4 hettuglös af stungulyfsstofni, 4 lykjur af leysi fyrir stungulyf, 4 sprautur, 8 nálar og 4 hreinsiþurrkur;

-6 hettuglös af stungulyfsstofni, 6 lykjur af leysi fyrir stungulyf.

-12 hettuglös af stungulyfsstofni, 12 lykjur af leysi fyrir stungulyf, 12 sprautur, 24 nálar og 12 hreinsiþurrkur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas skal blandað með 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf svo unnt sé að gefa 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg-stungulyfs þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hvert hettuglas umframmagn af leysi og ViraferonPeg dufti til þess að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkleiki fullbúinnar lausnar er 50 míkróg/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas skal blandað með 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf svo unnt sé að gefa 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg-stungulyfs þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hvert hettuglas umframmagn af leysi og ViraferonPeg dufti til þess að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkleiki fullbúinnar lausnar er 80 míkróg/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas skal blandað með 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf svo unnt sé að gefa 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg-stungulyfs þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hvert hettuglas umframmagn af leysi og ViraferonPeg dufti til þess að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkleiki fullbúinnar lausnar er 100 míkróg/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas skal blandað með 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf svo unnt sé að gefa 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg-stungulyfs þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hvert hettuglas umframmagn af leysi og ViraferonPeg dufti til þess að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkleiki fullbúinnar lausnar er 120 míkróg/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas skal blandað með 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf svo unnt sé að gefa 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg-stungulyfs þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hvert hettuglas umframmagn af leysi og ViraferonPeg dufti til þess að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkleiki fullbúinnar lausnar er 150 míkróg/0,5 ml.

Nota skal sæfða sprautu og nál þegar 0,7 ml af vatni fyrir stungulyf er dælt í hettuglasið með ViraferonPeg. Duftið er leyst upp með því að hrista varlega. Viðeigandi skammtur er síðan dreginn upp með sæfðu sprautunni og síðan gefinn. Allar nánari leiðbeiningar er að finna í viðauka með fylgiseðli.

Eins og á við um öll stungulyf á að skoða blönduðu lausnina vel áður en hún er gefin. Blandaða lausnin á að vera tær og litlaus. Ef mislitun eða agnir eru til staðar skal ekki nota lausnina. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29 maí 2000

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 29 maí 2010

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 50 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hver áfylltur lyfjapenni gefur 50 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 80 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hver áfylltur lyfjapenni gefur 80 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 100 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hver áfylltur lyfjapenni gefur 100 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 120 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hver áfylltur lyfjapenni gefur 120 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 150 míkróg af peginterferon alfa-2b eins og það er mælt á grundvelli próteins.

Hver áfylltur lyfjapenni gefur 150 míkróg/0,5 ml af peginterferon alfa-2b eftir blöndun samkvæmt ráðleggingum.

Virka efnið er samgild samsetning raðbrigða interferon alfa-2b* og mónómetoxýpólýetýlenglýkóls. Styrkleika þessa lyfs ætti ekki að bera saman við styrkleika annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra próteina úr sama lækningaflokki (sjá kafla 5.1).

*framleitt með rDNA-tækni í E. Coli frumum sem hafa erfðafræðilega framleitt plasmíð kynblandað með interferon alfa-2b geni sem fengið er frá hvítum blóðkornum úr mönnum.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 40 mg af súkrósa í 0,5 ml.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Hvítt duft.

Tær og litlaus leysir.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fullorðnir (þriggja lyfja meðferð)

ViraferonPeg, í samsettri meðferð með ríbavírini og boceprevíri (þriggja lyfja meðferð), er ætlað til meðferðar við langvinnri sýkingu af lifrarbólgu C, arfgerð 1, hjá fullorðnum sjúklingum (18 ára og eldri) með lifrarsjúkdóm án lifrarbilunar (compensated liver disease) sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður eða ef fyrri meðferð hefur brugðist (sjá kafla 5.1).

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírins og boceprevírs þegar nota á ViraferonPeg í samsettri meðferð með þessum lyfjum.

Fullorðnir (tveggja lyfja meðferð og einlyfjameðferð)

ViraferonPeg er ætlað til meðhöndlunar fullorðinna sjúklinga (18 ára og eldri) sem eru með langvinna lifrarbólgu C og eru jákvæðir með tilliti til lifrarbólgu C-veiru RNA (HCV-RNA), þar með talið sjúklingar með skorpulifur án lifrarbilunar og/eða klínískt stöðuga HIV-sýkingu samtímis (sjá

kafla 4.4).

ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini (tveggja lyfja meðferð) er ætlað til meðferðar við langvinnri sýkingu af lifrarbólgu C hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki verið meðhöndlaðiráður, þar með talið sjúklingum sem eru samtímis með klínískt stöðuga HIV-sýkingu og fullorðnum sjúklingum sem ekki hefur gagnast fyrri samsett meðferð með interferon alfa (pegýleruðu eða ópegýleruðu) og ríbavírini eða einlyfjameðferð með interferon alfa (sjá kafla 5.1).

Interferon-einlyfjameðferð, þar með talin ViraferonPeg-meðferð, er aðallega ætluð til notkunar í þeim tilfellum þegar um óþol fyrir ríbavírini eða frábendingu fyrir notkun þess er að ræða.

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírins þegar nota á ViraferonPeg ásamt ríbavírini.

Börn (tveggja lyfja meðferð)

ViraferonPeg er ætlað til notkunar í samsettri meðferð með ríbavírini til meðferðar á börnum 3 ára og eldri og unglingum með langvinna lifrarbólgu C sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður, eru ekki með lifrarbilun og eru HCV-RNA-jákvæðir.

Mikilvægt er að hafa í huga þegar ákveðið er að fresta ekki meðferð til fullorðinsára að samsett meðferð olli vaxtarskerðingu sem getur verið varanleg hjá sumum sjúklingum.Ákvörðun um að hefja meðferð skal metin í hverju tilfelli fyrir sig (sjá kafla 4.4).

Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum ríbavírinhylkja eða ríbavírinmixtúru þegar nota á ViraferonPeg ásamt ríbavírini.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknir, sem hefur reynslu af meðhöndlun sjúklinga með lifrarbólgu C, skal hefja meðferðina og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Gefa skal ViraferonPeg einu sinni í viku með inndælingu undir húð. Skammturinn sem gefinn er fullorðnum fer eftir því hvort lyfið er notað í samsettri meðferð (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð) eða sem einlyfjameðferð.

Samsett meðferð með ViraferonPeg (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð)

Tveggja lyfja meðferð (ViraferonPeg ásamt ríbavírini): Á við um alla fullorðna sjúklinga og börn 3 ára og eldri.

Þriggja lyfja meðferð (ViraferonPeg ásamt ríbavírini og boceprevíri): Á við um fullorðna sjúklinga með langvinna lifrarbólgu C af arfgerð 1.

Fullorðnir - Skammtastærð

ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg/viku ásamt ríbavírinhylkjum.

Fyrirhugaðan skammt af ViraferonPeg, 1,5 míkróg/kg, sem nota á ásamt ríbavírini má gefa eftir þyngdarflokki með styrkleika ViraferonPeg samkvæmt töflu 1. Ríbavírinhylki á að taka inn daglega, í tveimur aðskildum skömmtum, með fæðu (að morgni og að kvöldi).

Tafla 1

Skammtur fyrir samsetta meðferð*

 

 

Líkamsþyngd

ViraferonPeg

Ríbavírinhylki

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPegstyrkur

Gefið einu sinni

Heildar-

Fjöldi hylkja

 

 

(míkróg/0,5 ml)

í viku

dagsskammtur

(200 mg)

 

 

 

(ml)

ríbavírins (mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 að morgni, 2 að kvöldi

b:2 að morgni, 3 að kvöldi

c:3 að morgni, 3 að kvöldi

d:3 að morgni, 4 að kvöldi

* Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs varðandi boceprevír-skammt sem gefa skal í þriggja lyfja meðferð.

Fullorðnir - Meðferðarlengd - Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður Þriggja lyfja meðferð: Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð: Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Sjúklingar sýktir af veiru af arfgerð 1, sem ná hvorki ómælanlegu HCV-RNA né fullnægjandi veirufræðilegri svörun í 4. eða 12. viku eru mjög ólíklegir til að ná viðvarandi veirufræðilegri svörun og meta ætti hvort hætta beri meðferðinni (sjá einnig kafla 5.1).

Arfgerð 1:

-Sjúklingar sem eru með ómælanlegt HCV-RNA í 12. meðferðarviku, ættu að halda áfram á meðferð í níu mánuði til viðbótar (þ.e. samtals 48 vikur).

-Sjúklinga með mælanlegt en ≥ 2 log minnkun á HCV-RNA-gildi miðað við upphafsgildi í

12. meðferðarviku á að endurmeta í 24. meðferðarviku og ef HCV-RNA er ómælanlegt eiga þeir að halda áfram og ljúka meðferðinni (þ.e. samtals 48 vikur). Ef hins vegar HCV-RNA er enn mælanlegt í 24. meðferðarviku skal íhuga að hætta meðferðinni.

- Hjá undirhópi sjúklinga með arfgerð 1 sýkingu og lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) sem verða HCV-RNA-neikvæðir í 4. viku meðferðar og eru enn HCV-RNA-neikvæðir í 24. viku, mátti annaðhvort stöðva meðferðina eftir þetta 24 vikna meðferðartímabil eða halda áfram í 24 vikur til viðbótar (þ.e. 48 vikna meðferð í heild). Hins vegar tengist hugsanlega 24 vikna heildarmeðferðartímabil meiri hættu á bakslagi en 48 vikna meðferðartímabil (sjá kafla 5.1).

Arfgerð 2 eða 3:

Ráðlagt er að allir sjúklingar fái tveggja lyfja meðferð í 24 vikur, fyrir utan sjúklinga sem eru smitaðir af bæði HCV og HIV en þeir eiga að fá meðferð í 48 vikur.

Arfgerð 4:

Yfirleitt er talið erfiðara að meðhöndla sjúklinga sem sýktir eru af arfgerð 4 og takmörkuð rannsóknargögn (n=66) benda til að þeir þurfi sambærilega lengd tveggja lyfja meðferðar og þeir sem eru með arfgerð 1.

Fullorðnir - Meðferðarlengd – HCV-/HIV-sýking samtímis Tveggja lyfja meðferð:

Mælt er með að tveggja lyfja meðferð vari í 48 vikur hjá sjúklingum sem eru bæði smitaðir af HCV og HIV, óháð arfgerð.

Forspá svörunar eða ekki svörunar hjá sjúklingum sem eru bæði smitaðir af HCV og HIV - Komið hefur í ljós að snemmkomin veirufræðileg svörun í 12. viku, skilgreind sem 2 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA, hefur forspárgildi fyrir viðvarandi svörun. Neikvætt forspárgildi fyrir viðvarandi svörun hjá HCV-/HIV-smituðum sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ViraferonPeg ásamt ríbavírini var 99% (67/68; rannsókn 1) (sjá kafla 5.1). Jákvætt forspárgildi, sem var 50% (52/104; rannsókn 1), kom í ljós fyrir HCV-/HIV-smitaða sjúklinga sem fengu tveggja lyfja meðferð.

Fullorðnir - Meðferðarlengd – endurtekin meðferð

Þriggja lyfja meðferð: Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð: Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Allir sjúklingar, óháð arfgerð, með ómælanlegt gildi HCV-RNA í sermi eftir 12 vikna meðferð, eiga að fá tveggja lyfja meðferð í 48 vikur. Ólíklegt er að sjúklingar, sem hafa ekki náð veirufræðilegri svörun (þ.e. HCV-RNA undir

mælanlegum mörkum), eftir endurtekna meðferð í 12 vikur, nái viðvarandi veirufræðilegri svörun eftir 48 vikna meðferð (sjá einnig kafla 5.1).

Endurtekin samsett meðferð með pegýleruðu interferoni alfa-2b og ríbavírini sem varir lengur en 48 vikur hjá sjúklingum með arfgerð 1, sem hafa ekki svarað meðferð, hefur ekki verið rannsökuð.

Börn (tveggja lyfja meðferð eingöngu) - Skammtastærð

Skömmtun fyrir börn 3 ára og eldri og unglinga fer eftir líkamsyfirborði fyrir ViraferonPeg og líkamsþyngd fyrir ríbavírin. Ráðlagður skammtur af ViraferonPeg er 60 míkróg/m2/viku undir húð ásamt ríbavírini 15 mg/kg/sólarhring til inntöku í tveimur aðskildum skömmtum með mat (að morgni og að kvöldi).

Börn (tveggja lyfja meðferð eingöngu) - Meðferðarlengd

Arfgerð 1:

Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 1 ár. Með því að áætla út frá upplýsingum úr klínískum rannsóknum á samsettri meðferð með hefðbundnu interferoni hjá börnum (neikvætt forspárgildi 96% fyrir interferon alfa-2b/ríbavírin), er mjög ólíklegt að sjúklingar sem ná ekki veirufræðilegri svörun eftir 12 vikur nái viðvarandi veirufræðilegri svörun. Því er ráðlagt að börn og unglingar sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini hætti á meðferð ef

HCV-RNA-gildi eftir 12 vikur hafa lækkað um < 2 log10 miðað við gildi fyrir meðferð eða ef HCV-RNA er mælanlegt í 24. meðferðarviku.

Arfgerð 2 eða 3:

Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 24 vikur.

Arfgerð 4:

Aðeins 5 börn og unglingar með arfgerð 4 voru meðhöndlaðir í klínísku rannsókninni á ViraferonPeg/ríbavírini. Ráðlögð lengd tveggja lyfja meðferðar er 1 ár. Ráðlagt er að börn og unglingar sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini hætti á meðferð ef HCV-RNA-

gildi í 12. viku hafa lækkað um < 2 log10 miðað við gildi fyrir meðferð eða ef HCV-RNA er mælanlegt í 24. meðferðarviku.

ViraferonPeg-einlyfjameðferð Fullorðnir Skammtastærð

Meðferðaráætlun við einlyfjameðferð með ViraferonPeg er 0,5 eða 1,0 míkróg/kg/viku. Minnsti fáanlegi styrkur ViraferonPeg er 50 míkróg/0,5 ml, þess vegna þarf að aðlaga skammta eftir magni

fyrir sjúklinga sem fá ávísað skammtinum 0,5 míkróg/kg/viku, eins og sýnt er í töflu 2. Fyrir skammtinn 1,0 míkróg/kg má aðlaga magnið á svipaðan hátt eða nota annan styrkleika, eins og sýnt er í töflu 2. ViraferonPeg-einlyfjameðferð var ekki rannsökuð hjá sjúklingum með bæði HCV- og HIV- sýkingu.

Tafla 2

Skammtar í einlyfjameðferð

 

 

 

 

 

0,5 míkróg/kg

1,0 míkróg/kg

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd

ViraferonPegstyrkur

Gefið einu

ViraferonPeg-

Gefið einu sinni í

(kg)

 

(míkróg/0,5 ml)

sinni í viku

styrkur

viku

 

 

 

(ml)

(míkróg/0,5 ml)

(ml)

30-35

 

50*

0,15

0,2

36-45

 

50*

0,2

0,4

46-56

 

50*

0,25

0,5

57-72

 

0,2

0,4

73-88

 

0,4

0,5

89-106

 

0,5

0,5

107-120**

 

0,4

0,5

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml. * Nota verður hettuglas.

** Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Meðferðarlengd

Hjá sjúklingum sem sýna veirufræðilega svörun í 12. viku skal halda meðferð áfram í að minnsta kosti þrjá mánuði til viðbótar (þ.e. samtals 6 mánuði). Ákvörðun um að framlengja meðferð í alls eitt ár skal byggja á öðrum þáttum sem hafa áhrif á horfur (t.d. arfgerð, aldri > 40 ára, karlmaður, bandvefsaukning).

Breyting skammta hjá öllum sjúklingum (einlyfjameðferð og samsett meðferð)

Ef alvarlegar aukaverkanir koma fram eða rannsóknaniðurstöður verða óeðlilegar meðan á einlyfjameðferð með ViraferonPeg eða samsettri meðferð stendur, verður að breyta skömmtum ViraferonPeg og/eða ríbavírins eins og við á, þar til að dregur úr aukaverkunum. Ekki er mælt með því að minnka skammt af boceprevíri. Boceprevír má ekki gefa án ViraferonPeg og ríbavírins.

Þar sem meðferðarfylgni getur verið mikilvæg fyrir árangur meðferðar á að halda skömmtum af ViraferonPeg og ríbavírini eins nálægt ráðlögðum viðurkenndum skömmtum og hægt er. Leiðbeiningar um skammtabreytingar voru þróaðar í klínískum rannsóknum.

Leiðbeiningar um skammtaminnkun í samsettri meðferð

Tafla 2a Leiðbeiningar um breytingar á skömmtum í samsettri meðferð sem byggjast á viðmiðunarþáttum í niðurstöðum blóðrannsókna

Niðurstöður mælinga:

Minnkið einungis

 

Minnkið einungis

Samsett meðferð

 

sólarhringsskammt af

 

skammt af

stöðvuð ef:

 

ríbavírini (sjá

 

ViraferonPeg (sjá

 

 

athugasemd 1) ef:

 

athugasemd 2) ef:

 

Blóðrauði

≥ 8,5 g/dl, og < 10 g/dl

 

-

< 8,5 g/dl

Fullorðnir: Blóðrauði

2 g/dl lækkun blóðrauða á einhverju 4 vikna

< 12 g/dl 4 vikum

hjá sjúklingum með

eftir

sögu um stöðugan

tímabili meðan á meðferð stendur (varanleg minnkun

skammtaminnkun

hjartasjúkdóm

skammta)

 

 

Börn og unglingar: Á

 

 

 

 

ekki við

 

 

 

 

Hvít blóðkorn

-

 

≥ 1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Niðurstöður mælinga:

Minnkið einungis

Minnkið einungis

Samsett meðferð

 

sólarhringsskammt af

skammt af

stöðvuð ef:

 

ríbavírini (sjá

ViraferonPeg (sjá

 

 

athugasemd 1) ef:

athugasemd 2) ef:

 

Daufkyrningar

-

≥ 0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Blóðflögur

-

≥ 25 x 109/l, og

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (fullorðnir)

(fullorðnir)

 

 

≥ 50 x 109/l, og

< 50 x 109/l (börn

 

 

< 70 x 109/l (börn og

og unglingar)

 

 

unglingar)

 

Bílírúbín-beint

-

-

2,5 x eðlileg efri

 

 

 

mörk

Bílírúbín-óbeint

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(í > 4 vikur)

Kreatínín í sermi

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatínín-úthreinsun

-

-

Hætta skal

 

 

 

meðferð með

 

 

 

ríbavírini ef

 

 

 

kreatínínúthreinsun

 

 

 

er < 50 ml/mínútu

Alanín amínótranferasi

-

-

2 x upphafsgildi

(ALT)

 

 

og > 10 x eðlileg

eða

 

 

efri mörk

Aspartat

 

 

 

amínótransferasi (AST)

 

 

2 x upphafsgildi

 

 

 

og > 10 x eðlileg

 

 

 

efri mörk

Athugasemd 1: Hjá fullorðnum sjúklingum er skammtur ríbavírins minnkaður í 1. skipti um 200 mg/sólarhring (nema hjá sjúklingum sem fá 1.400 mg, þá er skammturinn

minnkaður um 400 mg/sólarhring). Ef þörf krefur er skammtur ríbavírins minnkaður í 2. skipti um 200 mg/sólarhring til viðbótar. Þegar ríbavírin-skammtur sjúklings hefur verið minnkaður í 600 mg á sólarhring fær hann eitt 200 mg hylki að morgni og tvö 200 mg hylki að kvöldi.

Hjá börnum og unglingum er ríbavírin-skammtur minnkaður í 1. skipti niður í

12 mg/kg/sólarhring og í 2. skipti sem ríbavírin-skammtur er minnkaður er það niður í 8 mg/kg/sólarhring.

Athugasemd 2: Hjá fullorðnum sjúklingum er skammtur ViraferonPeg minnkaður í 1. skipti niður í 1 míkróg/kg/viku. Ef þörf krefur er skammtur ViraferonPeg minnkaður í 2. skipti niður í 0,5 míkróg/kg/viku. Varðandi sjúklinga á ViraferonPeg-einlyfjameðferð er vísað í leiðbeiningar um minnkun skammta í einlyfjameðferð.

Hjá börnum og unglingum er ViraferonPeg minnkað í 1. skipti niður í

40 míkróg/m2/viku og þegar skammturinn er minnkaður í 2. skipti er ViraferonPeg minnkað niður í 20 míkróg/m2/viku.

Minnka má skammt ViraferonPeg hjá fullorðnum með því að minnka ávísað rúmmál eða með því að nota minni styrk eins og sýnt er í töflu 2b. Minnka má skammt ViraferonPeg hjá börnum og unglingum með því að minnka ráðlagðan skammt í tveimur þrepum frá upphafsskammti

60 míkróg/m2/viku, niður í 40 míkróg/m2/viku og ef þörf er á niður í 20 míkróg/m2/viku.

Tafla 2b Skammtur ViraferonPeg í samsettri meðferð minnkaður í tveimur þrepum hjá fullorðnum

Skammtur ViraferonPeg minnkaður í 1.

Skammtur ViraferonPeg minnkaður í 2. skipti

skipti niður í 1 míkróg/kg

 

niður í 0,5 míkróg/kg

 

 

Líkams-

Styrkur

Magn

Rúmmál

 

Styrkur

Magn

Rúmmál

ViraferonPe

Virafero

Líkams-

Viraferon

ViraferonP

þyngd

ViraferonPe

ViraferonP

g

nPeg

þyngd

Peg

eg sem

(kg)

g sem gefa á

eg sem gefa

(míkróg/0,5

sem gefa

(kg)

(míkróg/0,

gefa á

 

(míkróg)

á (ml)

 

ml)

á (ml)

 

5 ml)

(míkróg)

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

 

 

 

 

 

 

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

 

 

 

 

 

 

 

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leiðbeiningar um minnkun skammts í einlyfjameðferð með ViraferonPeg hjá fullorðnum

Viðmiðunarreglur varðandi breytingu á skammti fyrir fullorðna sjúklinga sem fá ViraferonPeg-einlyfjameðferð eru sýndar í töflu 3a.

Tafla 3a Leiðbeiningar um skammtabreytingar í ViraferonPeg-einlyfjameðferð hjá fullorðnum sem byggjast á viðmiðunarþáttum í niðurstöðum blóðrannsókna

Mælingagildi

Minnkun um helming á

Stöðvun ViraferonPeg-

ViraferonPeg-skammti ef:

meðferðar ef:

 

Daufkyrningar

≥ 0,5 x 109/l, og < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Blóðflögur

≥ 25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Hjá fullorðnum sjúklingum, sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 0,5 míkróg/kg, verður að minnka skammtinn með því að minnka ávísað rúmmál um helming eins og sýnt er í töflu 3b.

Tafla 3b Minnkaður skammtur af ViraferonPeg (0,25 míkróg/kg) fyrir fullorðna sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 0,5 míkróg/kg

Líkamsþyngd

Styrkur ViraferonPeg

Magn ViraferonPeg sem

Rúmmál ViraferonPeg

(kg)

(míkróg/0,5 ml)

gefa á (míkróg)

sem gefa á (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml. * Nota verður hettuglas.

** Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Hjá fullorðnum sjúklingum sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 1,0 míkróg/kg má minnka ávísað rúmmál um helming eða með því að nota minni styrkleika eins og sýnt er í töflu 3c.

Tafla 3c Minnkaður skammtur af ViraferonPeg (0,5 míkróg/kg) fyrir fullorðna sem eru á ViraferonPeg-einlyfjameðferð og nota 1,0 míkróg/kg

Líkamsþyngd

ViraferonPeg styrkur

Magn

Rúmmál

(kg)

(míkróg/0,5 ml)

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

 

sem gefa á

sem gefa á

 

 

(míkróg)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Lágmarksgjöf með penna er 0,2 ml.

*Nota verður hettuglas.

**Fyrir sjúklinga > 120 kg á að reikna skammt ViraferonPeg út frá þyngd hvers sjúklings. Þá getur þurft að nota mismunandi samsetningu ViraferonPegstyrks og rúmmáls.

Sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi: Einlyfjameðferð:

ViraferonPeg á að nota með varúð hjá sjúklingum með miðlungs alvarlega eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

30-50 ml/mínútu) á að minnka upphafsskammt ViraferonPeg um 25%. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mínútu) á að minnka upphafsskammt ViraferonPeg um 50%. Upplýsingar um notkun ViraferonPeg hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 15 ml/mínútu liggja ekki fyrir (sjá kafla 5.2). Fylgjast á gaumgæfilega með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, að meðtöldum þeim sem eru í blóðskilun. Ef nýrnastarfsemi versnar meðan á meðferð stendur á að stöðva meðferð með ViraferonPeg.

Samsett meðferð:

Sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mínútu má ekki meðhöndla með ViraferonPeg ásamt ríbavírini (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins). Þegar lyfið er gefið í samsettri meðferð á að fylgjast enn nánar með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi með tilliti til blóðleysis.

Skert lifrarstarfsemi:

Öryggi og verkun ViraferonPeg-meðferðar hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þess vegna má ekki nota ViraferonPeg hjá þessum sjúklingum.

Aldraðir ( 65 ára):

Ekki eru nein augljós aldurstengd áhrif á lyfjahvörf ViraferonPeg. Upplýsingar um eldri sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með einum skammti af, ViraferonPeg benda ekki til þess að breyta þurfi skammti vegna aldurs (sjá kafla 5.2).

Börn:

Nota má ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hjá börnum 3 ára og eldri.

Lyfjagjöf

ViraferonPeg á að gefa með inndælingu undir húð. Sjá sérstakar leiðbeiningar um meðhöndlun í kafla 6.6. Sjúklingar geta gefið sér ViraferonPeg sjálfir ef læknirinn þeirra ákveður að það sé viðeigandi og fylgir þeim eftir að því leyti sem sem nauðsynlegt er.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju interferoni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1;

-Saga um alvarlegan hjartasjúkdóm, þ.m.t. óstöðugur eða ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur síðastliðna 6 mánuði (sjá kafla 4.4.);

-Alvarleg veikindi;

-Sjálfsnæmislifrarbólga eða saga um aðra sjálfsnæmissjúkdóma;

-Alvarlega skert lifrarstarfsemi eða skorpulifur þegar lifrarstarfsemi er vantempruð (decompensated);

-Skjaldkirtilssjúkdómur nema náist stjórn á honum með hefðbundinni meðferð;

-Flogaveiki og/eða skert virkni miðtaugakerfisins.

-Sjúklingar sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með skorpulifur og ≥ 6 stig á Child- Pugh-mælikvarða.

-Samsett meðferð með ViraferonPeg og telbivúdíni.

Börn

-Alvarlegur geðsjúkdómur eða saga um alvarlegan geðsjúkdóm, einkum alvarlegt þunglyndi, sjálfsvígshugleiðingar eða sjálfsvígstilraun.

Samsett meðferð

Sjá einnig samantekt á eiginleikum ríbavírins og boceprevírs ef gefa á sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C ViraferonPeg í samsettri meðferð.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Geðræn vandamál og truflanir á starfsemi miðtaugakerfis

Alvarleg áhrif á miðtaugakerfið, einkum þunglyndi, sjálfsvígshugleiðingar og sjálfsvígstilraunir hafa sést hjá einstaka sjúklingum meðan á meðferð með ViraferonPeg stóð, og jafnvel eftir að meðferð var hætt, aðallega fyrstu 6 mánuði eftirfylgnitímabilsins. Önnur áhrif á miðtaugakerfið sem hafa sést við notkun alfa interferon-lyfja eru m.a. árásargjörn hegðun (sem beindist stundum gegn öðrum eins og manndrápshugleiðingar), geðhvarfasjúkdómar, geðhæð, ringlun og breytingar á andlegu ástandi. Fylgjast skal vandlega með vísbendingum og einkennum um geðraskanir hjá sjúklingum. Ef slík einkenni koma fram, verður meðferðarlæknir að hafa í huga hversu alvarlegar þessar aukaverkanir geta verið og íhuga þörf á viðeigandi meðferð. Ef geðræn einkenni eru viðvarandi eða versna, eða ef vart verður við sjálfsvígs- eða manndrápshugleiðingar er mælt með að meðferð með ViraferonPeg sé stöðvuð, fylgst verði með sjúklingi og að hann fái viðeigandi geðlæknishjálp.

Sjúklingar sem eru með eða hafa sögu um alvarlegan geðsjúkdóm

Ef meðferð með peginterferon alfa-2b er talin nauðsynleg hjá fullorðnum sjúklingum sem haldnir eru eða hafa verðið haldnir alvarlegum geðsjúkdómum ætti ekki að hefja meðferðina fyrr en tryggt er að sjúklingur hafi fengið viðeigandi sjúkdómsgreiningu og læknismeðferð við geðsjúkdómnum.

- Ekki er ráðlagt að nota ViraferonPeg hjá börnum og unglingum sem eru með eða hafa sögu um alvarlegan geðsjúkdóm (sjá kafla 4.3). Hjá börnum og unglingum, sem fengu samsetta meðferð með interferon alfa-2b og ríbavírini, var oftar greint frá sjálfsvígshugleiðingum eða sjálfsvígstilraunum en hjá fullorðnum sjúklingum (2,4% á móti 1%) meðan á meðferð stóð og á 6 mánaða eftirfylgnitímabili að meðferð lokinni. Eins og fullorðnir sjúklingar fundu börn og unglingar fyrir öðrum geðrænum aukaverkunum (t.d. þunglyndi, tilfinningalegum óstöðugleika og svefnhöfga).

Sjúklingar sem nota/misnota vímuefni

HCV-sýktir sjúklingar, sem eru háðir vímuefnum (áfengi, kannabis o.s.frv.), eru í aukinni hættu á að fá geðraskanir eða að geðraskanir sem fyrir eru versni við meðferð með alfa interferoni. Ef meðferð með alfa interferoni er talin nauðsynleg hjá þessum sjúklingum þarf að meta vandlega hvort þeir séu jafnframt með geðsjúkdóma og hvort hugsanlegt sé að þeir noti önnur vímuefni. Ef svo er þarf að taka á því og meðhöndla sjúklinginn á fullnægjandi hátt áður en meðferð er hafin. Ef þörf er á skal íhuga að beita þverfaglegri meðferð, m.a. með liðsinni geðheilbrigðisstarfsmanna eða sérfræðinga í fíkniefnameðferð til að meta ástand sjúklings, meðhöndla hann og veita honum eftirfylgni. Hafa skal

náið eftirlit með sjúklingnum á meðferðartímanum og jafnvel eftir að meðferð lýkur. Mælt er með því að grípa fljótt til aðgerða ef geðraskanir koma fram eða ágerast eða ef vímuefnaneysla hefst á ný.

Vöxtur og þroski (börn og unglingar)

Meðan á meðferð stóð, í allt að 48 vikur, var þyngdartap og vaxtarskerðing algeng hjá sjúklingum frá 3 til 17 ára aldurs. Fyrirliggjandi niðurstöður langtímameðferðar hjá börnum sem fengu samsetta meðferð með pegýleruðu interferoni/ríbavírini benda til umtalsverðrar vaxtarskerðingar. Hjá 32% (30/94) barna var > 15 hundraðshlutamarkslækkun á hæð miðað við aldur 5 árum eftir að meðferð var lokið (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Mat í hverju tilfelli fyrir sig á ávinningi og áhættu hjá börnum

Væntanlegan ávinning af meðferð á að meta vandlega með tilliti til niðurstaðna varðandi öryggi hjá börnum og unglingum sem komið hafa í ljós í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8 og 5.1).

-Mikilvægt er að hafa í huga að samsett meðferð olli vaxtarskerðingu sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum.

-Áhættan skal metin með tilliti til einkenna sjúkdómsins hjá barninu svo sem vísbendinga um framsækni sjúkdómsins (greinileg bandvefsmyndun), annarra sjúkdóma sem geta haft neikvæð áhrif á framvindu sjúkdómsins (svo sem samhliða HIV sýking), og jafnframt þátta sem hafa forspárgildi varðandi svörun (HCV-arfgerð og veirumagn).

Þegar þess er kostur skal meðhöndla barn eftir vaxtarkipp kynþroskaskeiðsins til að draga úr hættunni á vaxtarskerðingu. Þótt upplýsingar séu takmarkaðar er ekkert sem bendir til langtímaáhrifa á kynþroska í 5 ára áhorfs-eftirfylgnirannsókn.

Verulega skert meðvitund og dá, þar með talin tilfelli af heilakvilla, hafa komið fram hjá sumum sjúklingum, yfirleitt öldruðum, sem hafa verið meðhöndlaðir með stórum skömmtum vegna krabbameinsmeðferðar. Þó að þessi áhrif gangi yfirleitt til baka tók það allt að 3 vikur fyrir suma sjúklinga að ná fullum bata. Örsjaldan hafa krampaflog komið fram við notkun stórra skammta af interferon alfa.

Allir sjúklingar, sem þátt tóku í völdum rannsóknum á langvinnri lifrarbólgu C, fóru í töku vefjasýnis úr lifur áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni, en í sérstökum tilfellum (þ.e.a.s. sjúklingar með arfgerð 2 og 3) getur meðferð farið fram án vefjafræðilegrar staðfestingar. Áður en meðferð hefst þarf að meta með hliðsjón af gildandi meðferðarleiðbeiningum, hvort þörf er á töku vefjasýnis úr lifur.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð (t.d. ofsakláði, ofnæmisbjúgur, berkjuþrenging, bráðaofnæmi) hafa komið fyrir í mjög sjaldgæfum tilvikum meðan á interferon alfa-2b-meðferð stóð. Ef slík viðbrögð koma fyrir meðan á meðferð með ViraferonPeg stendur skal hætta meðferð og hefja nauðsynlega læknismeðferð strax. Ekki er nauðsynlegt að stöðva meðferð þó að skammvinnur húðroði komi fram.

Hjarta og æðar

Eins og á við um interferon alfa-2b þarf að fylgjast vel með fullorðnum sjúklingum á ViraferonPeg- meðferð, sem eru með sögu um hjartabilun, hjartadrep og/eða hafa verið með eða eru með hjartsláttaróreglu. Mælt er með töku hjartalínurits hjá sjúklingum með óeðlilega hjartastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega meðan á meðferð stendur. Hefðbundin meðferð verkar yfirleitt við hjartsláttaróreglu (sérstaklega ofanslegilshraðtakti), en nauðsynlegt getur verið að gera hlé á ViraferonPeg-meðferðinni. Engar upplýsingar liggja fyrir um börn og unglinga með sögu um hjartasjúkdóm.

Lifrarbilun

ViraferonPeg eykur áhættuna á lifrarbilun og dauða hjá sjúklingum með skorpulifur. Eins og á við um öll interferon-lyf skal stöðva ViraferonPeg-meðferð hjá sjúklingum, ef lenging verður á storknunartímum, sem gæti bent til lifrarbilunar. Fylgjast þarf vel með lifrarensímum og lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með skorpulifur.

Hiti

Þó að hiti geti tengst inflúensu-líku heilkenni sem algengt er að greint hafi verið frá meðan á interferon meðferð stóð verður að útiloka aðrar ástæður fyrir langvarandi hita.

Vökvagjöf

Viðhalda verður fullnægjandi vökvajafnvægi hjá sjúklingum sem eru á ViraferonPeg-meðferð, þar sem blóðþrýstingslækkun tengd vökvaskorti hefur komið fram hjá sumum sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með alfa-interferoni. Vökvauppbótarmeðferð getur verið nauðsynleg.

Breytingar í lungum

Íferð í lungum, millivefsbólga í lungum og lungnabólga sem stundum hefur verið banvæn, hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum sést hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með interferon alfa. Taka verður röntgenmynd af lungum hjá öllum sjúklingum sem fá hita, hósta, andnauð eða önnur einkenni frá öndunarvegi. Ef röntgenmynd sýnir íferð í lungum eða ef vísbendingar eru um minnkaða starfsgetu lungna verður að fylgjast mjög vel með sjúklingnum, og ef þess er talin þörf skal hætta meðferð með interferon alfa. Skjót stöðvun meðferðar með interferon alfa og meðferð með barksterum virðist tengjast því að aukaverkanir á lungu gangi til baka.

Sjálfsnæmissjúkdómar

Skýrt hefur verið frá þróun sjálfsmótefna- og sjálfsnæmissjúkdóma meðan á meðferð með alfa interferon-lyfjum stóð. Sjúklingar með tilhneigingu til þróunar sjálfsnæmissjúkdóma geta verið í aukinni áhættu. Sjúklingar með einkenni, sem samræmast sjálfsnæmissjúkdómum, skulu skoðaðir vandlega og gagnsemi og áhætta af áframhaldandi meðferð með interferoni skal endurmetin (sjá einnig kafla 4.4 „Breytingar á starfsemi skjaldkirtils“ og kafla 4.8).

Greint hefur verið frá tilvikum Vogt-Koyangi-Harada (VKH) heilkennis hjá sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C sem meðhöndlaðir voru með interferoni. Heilkennið er bólguhnúðasjúkdómur (granulomatous inflammatory disorder) sem hefur áhrif á augu, heyrn, heilahimnur og húð. Leiki grunur á VKH-heilkenni á að hætta veiruhamlandi meðferð og hugleiða meðferð með barksterum (sjá kafla 4.8).

Breytingar í augum

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá augnsjúkdómum, þ.m.t. blæðingum í sjónhimnu, vökva í sjónhimnu, vessandi sjónulosi og slagæða- eða bláæðastíflu í sjónhimnu, meðan á meðferð með alfa interferon-lyfjum stóð (sjá kafla 4.8). Allir sjúklingar ættu að gangast undir augnskoðun áður en meðferð hefst. Allir sjúklingar, sem kvarta yfir breytingu á sjónskerpu eða sjónsviði, eða öðrum einkennum frá augum, ættu tafarlaust að gangast undir nákvæma augnskoðun. Mælt er með reglubundinni augnskoðun meðan á ViraferonPeg meðferð stendur, sérstaklega hjá sjúklingum með sjúkdóma sem geta haft í för með sér sjónukvilla, eins og sykursýki eða háþrýsting. Íhuga skal stöðvun meðferðar með ViraferonPeg hjá sjúklingum sem fá nýjan augnsjúkdóm eða ef augnsjúkdómur versnar.

Breytingar á skjaldkirtli

Óeðlileg starfsemi skjaldkirtils, annaðhvort of- eða vanstarfsemi, hefur einstaka sinnum komið fyrir hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með interferon alfa við langvinnri lifrarbólgu C. Skjaldkirtilsstýrihormón (TSH) jókst hjá u.þ.b. 21% barna sem fengu samsetta meðferð með ViraferonPeg/ríbavírini. Hjá öðrum, u.þ.b. 2%, kom fram tímabundin minnkun, niður fyrir neðri mörk eðlilegs gildis. Áður en meðferð með ViraferonPeg hefst á að mæla TSH-styrk og ef vart verður við óeðlilega starfsemi skjaldkirtils skal hefja viðeigandi meðferð. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til röskunar á starfsemi skjaldkirtils, meðan á meðferð stendur, á að mæla styrk TSH. Þegar um röskun á starfsemi skjaldkirtils er að ræða má halda meðferð með ViraferonPeg áfram, ef hægt er að halda TSH-gildum innan eðlilegra marka með lyfjameðferð. Börn og unglinga skal skoða á 3 mánaða fresti með tilliti til röskunar á starfsemi skjaldkirtils (t.d.TSH).

Truflun á efnaskiptum

Þríglýseríðhækkun (hypertriglyceridemia) og aukning á þríglýseríðhækkun, stundum veruleg, hefur sést. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast með blóðfitugildum.

HCV-/HIV-sýking samtímis

Eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýring

Hætta á blóðsýringu getur aukist hjá sjúklingum sem einnig eru HIV-sýktir og eru á hávirkri andretróveirumeðferð (Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)). Gæta skal varúðar þegar ViraferonPeg og ríbavírini er bætt við HAART-meðferð (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Lifrarbilun hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með langt gengna skorpulifur

Sjúklingar, sem eru samtímis sýktir af HIVog HCV með langt gengna skorpulifur og á HAART meðferð, geta verið í aukinni hættu á lifrarbilun og dauða. Viðbótarmeðferð með alfa interferoni einu og sér eða í samsettri meðferð með ríbavírini getur aukið áhættuna hjá þessum undirhópi sjúklinga. Aðrir þættir við upphaf meðferðar hjá sjúklingum með þessar sýkingar samtímis, sem geta verið tengdir meiri hættu á lifrarbilun, eru m.a. meðferð með didanósíni og hækkun bílirúbíns í sermi. Samtímis sýktir sjúklingar, sem fá bæði andretróveirumeðferð og meðferð við lifrarbólgu, þurfa að vera undir nánu eftirliti, meta þarf stigafjölda á Child Pugh-mælikvarða meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum með framsækinn sjúkdóm, sem þróast í lifrarbilun, á samstundis að hætta meðferð við lifrarbólgu og endurmeta meðferð með andretróveirulyfjum.

Óeðlileg blóðgildi hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV/HIV

Sjúklingar, sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og fá peginterferon alfa-2b-/ríbavírin-meðferð og HAART, geta verið í aukinni hættu á að blóðgildi verði óeðlileg (svo sem daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi) samanborið við sjúklinga sem eingöngu eru HCV-sýktir. Þrátt fyrir að hægt sé að leiðrétta stærstan hluta með því að minnka skammta skal fylgjast náið með viðmiðunarþáttum í blóði hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og hér að neðan „Rannsóknaniðurstöður“ og kafla 4.8).

Aukin hætta er á blóðleysi hjá sjúklingum sem fá ViraferonPeg og ríbavírin í samsettri meðferð ásamt zídóvúdíni og því er ekki mælt með því að nota þessa samsetningu með zídóvúdíni (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lágt CD4-gildi

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um verkun og öryggi (N=25) hjá sjúklingum sem eru samtímis HCV-/HIV-sýktir og eru með CD4-gildi lægri en 200 frumur/µl. Því skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með lágt CD4-gildi.

Vísað er í samantekt á eiginleikum þeirra andretróveirulyfja sem notuð eru samtímis HCV- meðferð, til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þeirra og ViraferonPeg og ríbavírins.

Samhliða sýking af HCV/HBV

Greint hefur verið frá tilvikum endurvirkjunar lifrarbólgu B (í sumum tilvikum með alvarlegum afleiðingum) hjá sjúklingum með samhliða sýkingar af lifrarbólgu B og C sem eru á meðferð með interferoni. Tíðni slíkrar endurvirkjunar virðist vera lág.

Skima skal alla sjúklinga fyrir lifrarbólgu B áður en interferon meðferð gegn lifrarbólgu C hefst. Fylgjast skal með sjúklingum með samhliða sýkingar af lifrarbólgu B og C og þeir meðhöndlaðir samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum.

Tann- og tannholdssjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um tann- og tannholdssjúkóma, sem geta valdið tannlosi, hjá sjúklingum sem fá samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini. Að auki getur munnþurrkur haft skaðleg áhrif á tennur og slímhúð í munni við langvarandi samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini. Sjúklingar ættu að bursta tennurnar vandlega tvisvar á dag og fara reglulega í tannskoðun. Auk þess geta uppköst komið fram hjá sumum sjúklingum. Ef þessi viðbrögð koma fram skal ráðleggja þeim að skola munninn vandlega á eftir.

Líffæraþegar

Ekki hafa farið fram rannsóknir á öryggi og verkun ViraferonPeg einu sér eða ásamt ríbavírini í meðferð við lifrarbólgu C eða hjá líffæraþegum. Bráðabirgðaupplýsingar gefa til kynna að samhengi sé á milli interferon alfa-meðferðar og aukins hlutfalls þeirra sem hafna nýrnagræðlingi. Einnig hefur verið greint frá höfnun á lifrargræðlingi.

Aðrar

Vegna þess að greint hefur verið frá að interferon alfa hafi valdið versnun fyrirliggjandi psoriasis og sarklíki (sarcoidosis) er einungis mælt með notkun ViraferonPeg hjá sjúklingum með psoriasis eða sarklíki ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu.

Mælingar

Gera verður hefðbundnar blóðmeinafræðilegar og blóðefnafræðilegar rannsóknir og rannsókn á skjaldkirtli hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Ásættanleg upphafsgildi, sem má líta á sem leiðbeinandi áður en meðferð með ViraferonPeg hefst eru:

 

Blóðflögur

100.000/mm3

 

Fjöldi daufkyrninga

1.500/mm3

 

TSH-gildi

verður að vera innan eðlilegra marka

Mælingar eru framkvæmdar í annarri og fjórðu viku meðferðar og síðan reglulega eins oft og er klínískt viðeigandi. Mæla skal HCV-RNA reglulega meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.2).

Langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð

Í klínískri rannsókn hefur verið sýnt fram á að peginterferon alfa-2b í litlum skammti

(0,5 míkróg/kg/viku) er ekki árangursríkt í langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð (í að meðaltali 2,5 ár) til að fyrirbyggja framrás sjúkdómsins hjá einstaklingum með skorpulifur án lifrarbilunar sem höfðu ekki svarað meðferð. Ekki kom fram tölfræðilega marktækur munur á tíma fram að fyrsta klíníska tilviki (lifrarbilun, lifrarfrumukrabbamein, dauðsfall og/eða lifrarígræðsla) samanborið við þá sjúklinga sem ekki voru meðhöndlaðir. Því skal ekki nota ViraferonPeg sem langvarandi einlyfjaviðhaldsmeðferð.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni ViraferonPeg

Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósavanfrásog eða súkrósaísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

Þetta lyf inniheldur minna en 1 mmól natríum (23 mg) á hvern 0,7 ml, þ.e.a.s. er nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Telbivúdín

Í klínískri rannsókn sem gerð var á samsettri meðferð með telbivúdíni, 600 mg á sólarhring, og pegýleruðu interferóni alfa-2a, 180 míkróg einu sinni í viku með gjöf undir húð, kemur fram að þessi lyfjasamsetning eykur hættu á þróun úttaugakvilla. Verkunarhátturinn sem liggur að baki þessu ferli er ekki þekktur (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5 í samantekt á eiginleikum telbivúdíns). Enn fremur hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun telbivúdíns þegar það er notað í samsettri meðferð með interferon- lyfjum við langvinnri lifrarbólgu B. Því má ekki nota PegIntron í samsettri meðferð með telbivúdíni (sjá kafla 4.3).

Metadón

Hjá sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, sem voru á stöðugri (stable) metadónviðhaldsmeðferð og höfðu ekki fengið peginterferon alfa-2 áður, jókst AUC fyrir R-metadón um u.þ.b. 15% (95% CI fyrir áætlað AUC-hlutfall 103 – 128%) þegar 1,5 míkróg/kg/viku af PegIntron var gefið til viðbótar undir húð, í 4 vikur. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er óþekkt, samt sem áður á að fylgjast vel með hvort sjúklingar sýni einhver einkenni aukinnar slævingar eða öndunarbælingar. Hafa ber í huga hættu á lengingu á QTc, einkum hjá sjúklingum á stórum skömmtum af metadóni.

Áhrif Peginterferon alfa-2b á lyf sem gefin eru samhliða

Hugsanleg milliverkun peginterferon alfa-2b (PegIntron) á hvarfefni umbrotsensíma var metin í þremur fjölskammta klínískum lyfjarannsóknum. Í rannsóknunum voru áhrif fjölskammta meðferðar

með peginterferon alfa-2b (PegIntron) rannsökuð hjá sjúklingum með lifrarbólgu C (1,5 míkróg/viku) og heilbrigðum einstaklingum (1 míkróg/viku eða 3 míkróg/viku) (Tafla 4). Klínískt marktæk lyfjahvarfamilliverkun kom ekki fram á milli peginterferon alfa-2b (PegIntron) og tolbútamíðs, mídazólams eða dapsons því þarf ekki að aðlaga skammta þegar peginterferon alfa-2b (PegIntron) er gefið ásamt lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9, CYP3A4 og N-acetýltransferasa. Samhliða gjöf peginterferon alfa-2b (PegIntron) og koffeins eða desipramíns eykur útsetningu fyrir koffeini og desipramíni lítið eitt. Þegar PegIntron er gefið ásamt lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 eða CYP2D6 er ólíklegt að minnkuð virkni cýtókróm P 450 hafi klínísk áhrif, nema ásamt lyfjum með þröngt lækningalegt bil (Tafla 5).

Tafla 4

Áhrif Peginterferon alfa-2b á lyf sem gefin eru samhliða

 

 

 

 

 

 

Hlutfall faldsmeðaltals

 

 

 

 

(hlutfall með/án

Samhliða lyfjagjöf

Skammtur

Rannsóknarþýði

peginterferon alfa-2b)

 

 

peginterferon

 

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Koffein

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

1,39

1,02

(CYP1A2 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

1,18

1,12

 

 

(4 vikur)

(N=24)

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

1,36

1,16

 

 

(2 vikur)

(N=13)

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

Tolbútamíð

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

1,1#

Á ekki við

(CYP2C9 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

(0,94, 1,28)

 

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

0,90#

Á ekki við

 

 

(4 vikur)

(N=24)

(0,81, 1,00)

 

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

0,95

0,99

 

 

(2 vikur)

(N=13)

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

Dextrómetorphan

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

0,96##

Á ekki við

hýdróbrómíð

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=22)

(0,73, 1,26)

 

(CYP2D6 og CYP3A

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

2,03#

Á ekki við

hvarfefni)

 

(4 vikur)

(N=24)

(1,55, 2,67)

 

Desipramín

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

1,30

1,08

(CYP2D6 hvarfefni)

(2 vikur)

(N=13)

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

Mídazólam

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

1,07

1,12

(CYP3A4 hvarfefni)

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=24)

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

 

 

1 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

1,07

1,33

 

 

(4 vikur)

(N=24)

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

 

3 míkróg/kg/viku

Heilbrigðir einstaklingar

1,18

1,24

 

 

(2 vikur)

(N=13)

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

Dapson

 

1,5 míkróg/kg/viku

Sjúklingar með langvinna

1,05

1,03

(N-acetýltransferasa

(4 vikur)

lifrarbólgu C (N=24)

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

hvarfefni)

 

 

 

 

 

# Reiknað út frá niðurstöðum frá þvagi sem safnað var á 48 klst. ## Reiknað út frá niðurstöðum frá þvagi sem safnað var á 24 klst.

Tafla 5

Gæta skal varúðar við samhliða gjöf (gæta skal varúðar þegar PegIntron er gefið

 

samhliða eftirfarandi lyfjum)

 

Lyf

 

Vísbendingar, einkenni og

Verkunarháttur og áhættuþættir

 

 

meðferð

 

Teófyllín

 

Gjöf teófyllíns samhliða lyfinu

Vegna CYP1A2 hömlunar lyfsins

 

 

(PegIntron) getur aukið þéttni

(PegIntron) dregur úr umbrotum

 

 

teófyllíns í blóði. Gæta skal varúðar

teófyllíns.

 

 

við gjöf teófyllíns samhliða lyfinu

 

 

 

(PegIntron). Sjá fylgiseðil fyrir

 

 

 

teófyllín við samhliða gjöf

 

 

 

teófyllíns og lyfsins (PegIntron)

 

Tíórídazín

 

Gjöf tíórídazíns samhliða lyfinu

Vegna CYP2D6 hömlunar lyfsins

 

 

(PegIntron) getur aukið þéttni

(PegIntron) dregur úr umbrotum

 

 

thiorídazíns í blóði. Gæta skal

tíórídazíns.

 

 

varúðar við gjöf thiorídazíns

 

 

 

samhliða lyfinu (PegIntron). Sjá

 

 

 

fylgiseðil fyrir tíórídazín við

 

 

 

samhliða gjöf tíórídazíns og lyfsins

 

 

 

(PegIntron)

 

Teófyllín,

 

Greint hefur verið frá aukinni

Dregið getur úr umbrotum annarra

Antipýrín,

 

blóðþéttni þessarra lyfja þegar þau

lyfja í lifur.

Warfarin

 

eru gefin í samsettri meðferð með

 

 

 

öðrum interferon lyfjum og því skal

 

 

 

gæta varúðar.

 

Zídóvúdín

 

Í samsettri meðferð með öðrum

Verkunarháttur er ekki þekktur, en

 

 

interferon lyfjum geta

talið er að bæði lyfin hafi

 

 

beinmergsbælandi áhrif ágerst og

beinmergsbælandi áhrif.

 

 

fækkun blóðkorna t.d. hvítra

 

 

 

blóðkorna aukist.

 

Ónæmisbælandi

Í samsettri meðferð með öðrum

Talið er að höfnun ígræðslu geti

meðferð

 

interferon lyfjum getur dregið úr

verið aukin.

 

 

áhrifum ónæmisbælandi meðferðar

 

 

 

hjá líffæraþegum (nýru, beinmergur

 

 

 

o.s.frv.) .

 

Í fjölskammta rannsókn komu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir fram milli PegIntron og ríbavírins.

HCV-/HIV-sýking samtímis

Núkleosíða hliðstæður

Notkun núkleósíð hliðstæðna, eingöngu eða ásamt öðrum núkleósíðum, hefur leitt til mjólkursýrublóðsýringar. Lyfjafræðilega eykur ríbavírin fosfórýleruð umbrotsefni púrín núkleósíða in vitro. Þessi verkun getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu sem púrín núkleósíð hliðstæður valda (t.d. dídanósín eða abacavir). Samhliða gjöf ríbavírins og dídanósíns er ekki ráðlögð. Tilkynnt hefur verið um eiturverkanir á hvatbera, einkum mjólkursýrublóðsýringu og brisbólgu, sem í sumum tilvikum reyndust banvænar (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Greint hefur verið frá auknu blóðleysi af völdum ríbavírins þegar zídóvúdín er notað sem hluti meðferðar við HIV-sýkingu, þótt enn sem komið er sé nákvæmur verkunarháttur ekki þekktur. Ekki er mælt með samtímis notkun ríbavírins og zídóvúdíns vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Ef samsett andretróveirumeðferð hefur verið ákveðin á að hugleiða annað lyf í stað zídóvúdíns. Þetta er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídóvúdíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barneignaraldri mega eingöngu nota ViraferonPeg ef þær nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Samsett meðferð með ríbavírini

Kvenkyns sjúklingar eða konur karlkyns sjúklinga sem eru á samsettri meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini verða að gæta þess mjög vel að verða ekki þungaðar. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 4 mánuði eftir að henni lýkur. Karlkyns sjúklingar eða kvenkyns makar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 7 mánuði eftir að henni lýkur (sjá samantekt á eiginleikum ríbavírins).

Meðganga

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um notkun interferon alfa-2b á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Vitað er að interferon alfa-2b hefur valdið fósturláti hjá prímötum. Líklegt er að ViraferonPeg hafi einnig þau áhrif.

Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. ViraferonPeg á aðeins að nota á meðgöngu ef mögulegur ávinningur fyrir móður réttlætir mögulega áhættu fyrir fóstur.

Samsett meðferð með ríbavírini

Ríbavírin veldur alvarlegum fæðingargöllum þegar það er notað á meðgöngu og því má ekki nota ríbavírin á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort innihaldsefnin skiljist út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á aukaverkunum á börn sem eru á brjósti, ætti að stöðva brjóstagjöf áður en meðferð hefst.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um möguleg áhrif meðferðar með ViraferonPeg á frjósemi karla og kvenna.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Segja ætti sjúklingum, sem eru á ViraferonPeg meðferð og finna fyrir þreytu, svefnhöfga eða ringlun, að varast akstur og notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Fullorðnir

Þriggja lyfja meðferð

Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Tveggja lyfja meðferð og einlyfjameðferð Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu meðferðartengdu aukaverkanirnar, sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum með ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hjá fullorðnum og komu fram hjá rúmlega helmingi einstaklinga, voru þreyta, höfuðverkur og viðbrögð á stungustað. Aðrar aukaverkanir, sem greint var frá hjá rúmlega 25% einstaklinga, voru m.a. ógleði, kuldahrollur, svefnleysi, blóðleysi, hiti,vöðvaþrautir, slen, verkur, hárlos, lystarleysi, þyngdartap, þunglyndi, útbrot og skapstyggð. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá voru oftast vægar til í meðallagi alvarlegar og hægt var að ráða bót á þeim án þess að breyta skammti eða hætta meðferð. Þreyta, hárlos, kláði, ógleði, lystarleysi, þyngdartap, skapstyggð og svefnleysi komu sjaldnar fyrir hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í einlyfjameðferð samanborið við sjúklinga á samsettri meðferð (sjá töflu 6).

Aukverkanir settar upp í töflu

Greint var frá eftirfarandi meðferðartengdum aukaverkunum hjá fullorðnum í klínískum rannsóknum eða með aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu peginterferon alfa-2b, þar með talið ViraferonPeg-einlyfjameðferð eða ViraferonPeg/ríbavírin. Í töflu 6 eru þær taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni (mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10),

sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 6 Aukaverkanir sem greint var frá hjá fullorðnum í klínískum rannsóknum eða við eftirlit eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með peginterferon alfa-2b, þar með talin ViraferonPeg-einlyfjameðferð eða ViraferonPeg + ríbavírin.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Veirusýking*, kokbólga*

Algengar:

Bakteríusýking (þ.m.t. sýklasótt), sveppasýking, inflúensa, sýking í efri

 

öndunarvegi, berkjubólga, herpes simplex sýking, skútabólga,

 

miðeyrnabólga, nefslímubólga

 

 

Sjaldgæfar:

Sýking á stungustað, sýking í neðri öndunarvegi

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Endurvirkjun lifrarbólgu B hjá sjúklingum með samhliða sýkingu af

 

HCV/HBV

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, daufkyrningafæð

Algengar:

Blóðlýsublóðleysi, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, eitlakvilli

Koma örsjaldan fyrir:

Vanmyndunarblóðleysi (aplastic anaemia)

Tíðni ekki þekkt:

Rauðkornabrestur (pure red cell aplasia)

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

Lyfjaofnæmi

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Bráð ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. ofnæmisbjúgur, bráðaofnæmi,

 

bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmislost, sjálfvakinn

 

blóðflagnafæðarpurpuri, blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun, rauðir

 

úlfar

 

 

Innkirtlar

 

Algengar:

Vanvirkni skjaldkirtils, ofvirkni skjaldkirtils

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi

 

 

Algengar:

Kalsíumskortur, aukið þvagefni í blóði, vökvaþurrð, aukin matarlyst

 

 

Sjaldgæfar:

Sykursýki, hækkun þríglýseríða í blóði

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki

 

 

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Þunglyndi, kvíði*, tilfinningalegur óstöðugleiki*, skert einbeiting,

 

svefnleysi

 

 

Algengar:

Árásargirni, æsingur, reiði, breyting á geðslagi, óeðlileg hegðun,

 

taugaóstyrkur, svefntruflanir, minnkuð kynhvöt, slen, óeðlilegar draumfarir,

 

grátur

 

 

Sjaldgæfar:

Sjálfsvíg, sjálfsvígstilraunir, sjálfsvígshugleiðingar, geðrof, ofskynjanir,

 

felmturskast

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Geðhvörf

Tíðni ekki þekkt:

Manndrápshugleiðingar, geðhæð

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

Algengar:

Minnisleysi, skert minni, yfirlið, mígreni, slingur, ringlun, taugaverkur,

 

náladofi, skert snertiskyn, aukið snertiskyn, ofstæling, svefnhöfgi, skert

 

athygli, skjálfti, bragðskynstruflun

 

 

Sjaldgæfar:

Taugakvilli, úttaugakvilli

Mjög sjaldgæfar:

Krampar

Koma örsjaldan fyrir:

Heilablæðing, blóðþurrð í heilaæðum, heilakvilli

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Andlitslömun, eintaugakvillar

Augu

 

Algengar:

Sjóntruflanir, þokusýn, ljósfælni, tárubólga, erting í augum, kvilli í

 

tárakirtlum, augnverkur, augnþurrkur

 

 

Sjaldgæfar:

Vilsa í sjónu

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Skert sjónskerpa eða sjónsvið, blæðing í sjónu, sjónukvilli, stífla í

 

sjónhimnuslagæð, bláæðastífla í sjónu, sjóntaugarbólga, doppubjúgur,

 

sjóndepilsbjúgur

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Vessandi sjónulos

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Heyrnarskerðing/-tap, eyrnasuð, svimi

Sjaldgæfar:

Eyrnaverkur

Hjarta

 

Algengar:

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Sjaldgæfar:

Hjartadrep

Mjög sjaldgæfar:

Hjartabilun, hjartavöðvakvilli, hjartsláttartruflanir, gollurshússbólga

Koma örsjaldan fyrir:

Blóðþurrð í hjarta

Tíðni ekki þekkt:

Vökvi í gollurshúsi

Æðar

 

Algengar:

Lágþrýstingur, háþrýstingur, hitakóf

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti

Mjög algengar:

Andnauð*, hósti*

Algengar:

Raddtruflanir, blóðnasir, öndunarfærasjúkdómar, teppa í öndunarvegi, stífla

 

í skúta, nefstífla, nefrennsli, aukin slímmyndun í efri öndunarvegi, verkur í

 

koki og barkakýli

Koma örsjaldan fyrir:

Millivefslungnasjúkdómur

Tíðni ekki þekkt:

Bandvefsmyndun í lungum, lungnaháþrýstingur#

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Uppköst*, ógleði, kviðverkir, niðurgangur, munnþurrkur*

Algengar:

Meltingartruflanir, vélindisbakflæðissjúkdómur, munnbólga, sár í munni,

 

tungusviði, blæðing úr tannholdi, hægðatregða, uppþemba, gyllinæð,

 

varabólga, þaninn kviður, tannholdsbólga, tungubólga, tannkvillar

 

 

Sjaldgæfar:

Brisbólga, verkur í munni

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðþurrðarristilbólga

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Sáraristilbólga

Tíðni ekki þekkt

Litabreytingar á tungu

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkað bilirúbín í blóði, lifrarstækkun,

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, kláði*, húðþurrkur*, útbrot*

Algengar:

Psoriasis, ljósnæmisviðbrögð, dröfnuörðuútbrot, húðbólga, rauð útbrot,

 

exem, nætursviti, ofsviti, þrymlabólur, graftarkýli, roðaþot, ofsakláði,

 

óeðlileg áferð hárs, kvilli í nöglum

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki í húð

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardrep í húðþekju (toxic epidermal

 

necrolysis), regnbogaroðasótt (erythema multiforme)

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Vöðvaþrautir, liðverkir, verkir í stoðkerfi og stoðvef

Algengar:

Liðbólga, bakverkir, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

Beinverkir, vöðvaslappleiki

Mjög sjaldgæfar:

Rákvöðvalýsa, vöðvaþroti, iktsýki

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Algengar:

Tíð þvaglát, ofsamiga, óeðlilegt þvag

Mjög sjaldgæfar:

Nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Tíðaleysi, verkur í brjóstum, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir, kvilli í

 

eggjastokkum, leggangakvilli, kynlífsröskun, bólga í blöðruhálskirtli,

 

ristruflanir

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað*, bólga á stungustað, þreyta, slen, erting,

 

kuldahrollur, hiti, inflúensulík veikindi, verkur

 

 

Algengar:

Brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti, verkur á stungustað, lasleiki,

 

andlitsbjúgur, bjúgur í útlimum, óeðlileg líðan, þorsti

Mjög sjaldgæfar:

Drep á stungustað

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Þyngdartap

*Þessar aukaverkanir voru algengar (1/100 til < 1/10) í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum á ViraferonPeg einlyfjameðferð.

#Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum hjá fullorðnum

Flest tilfelli daufkyrningafæðar og blóðflagnafæðar voru væg (1. eða 2. gráðu á mælikvarða WHO). Það voru nokkur tilfelli alvarlegrar daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með ráðlögðum skömmtum af ViraferonPeg ásamt ríbavírini (3. gráðu á mælikvarða WHO:39 af 186 [21%]; og 4. gráðu á mælikvarða WHO:13 af 186 [7%]).

Í klínískri rannsókn greindu u.þ.b. 1,2% sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg eða interferon alfa-2b ásamt ríbavírini, frá lífshættulegum geðrænum aukaverkunum meðan á meðferðinni stóð. Þessar aukaverkanir voru m.a. sjálfsvígshugleiðingar og sjálfsvígstilraunir (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta og æðar, einkum hjartsláttartruflanir, virðast aðallega tengjast fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdómum og fyrri meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkun á hjarta (sjá kafla 4.4). Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um hjartavöðvakvilla, sem gæti gengið til baka þegar meðferð með interferon alfa er hætt, hjá sjúklingum sem ekki höfðu verið með merki um hjartasjúkdóm fyrir.

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón alfa, einkum hjá sjúklingum með áhættuþátt fyrir lungnaháþrýstingi (svo sem portæðarháþrýsting, HIV sýkingu, skorpulifur). Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum en gjarnan nokkrum mánuðum eftir að meðferð með interferón alfa hófst.

Augnsjúkdómar sem í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá við notkun alfa interferon eru m.a. sjónukvillar (þ.m.t. sjónubjúgur), blæðingar í sjónhimnu, slagæða- eða bláæðastífla í sjónhimnu, vökvi í sjónhimnu, breyting á sjónskerpu eða sjónsviði, sjóntaugarbólga og doppubjúgur (sjá

kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá margs konar sjálfsnæmis- og ónæmissjúkdómum við notkun alfa interferon, þar á meðal skjaldkirtilskvillum, rauðum úlfum, iktsýki (nýtilkomin eða versnun), sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura og blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun, æðabólgu, taugakvilla þar með talinn eintaugakvilli og Vogt-Koyanagi-Harada heilkenni (sjá einnig kafla 4.4).

Sjúklingar sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu og fá ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini, eru aðrar aukaverkanir (sem ekki var greint frá hjá sjúklingum sem voru með aðra sýkinguna eingöngu) sem greint hefur verið frá í stærri rannsóknum með tíðninni > 5%: sveppasýking í munni (14%), áunninn fitukyrkingur (13%), fækkun CD4-eitilfrumna (8%), minnkuð matarlyst (8%), hækkun gamma-glútamýltransferasa (9%), bakverkur (5%), hækkun amýlasa í blóði (6%), hækkun mjólkursýru í blóði (5%), frumusundrandi lifrarbólga (6%), hækkun lípasa (6%) og verkur í útlim (6%).

Lýsing á völdum aukaverkunum Eiturverkun á hvatbera

Greint hefur verið frá eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýringu hjá HIV-jákvæðum sjúklingum sem fá núkleósíðbakritahemla ásamt ríbavírini vegna samtímis HCV-sýkingar (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV-/HIV-sýkingu

Þótt eiturverkanir á blóð, eins og daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi hafi oftar komið fram hjá sjúklingum með samhliða HCV- og HIV-sýkingu, var yfirleitt hægt að ráða bót á því með því að breyta skömmtum og sjaldan var þörf á ótímabærum meðferðarlokum (sjá kafla 4.4). Oftar var greint frá óeðlilegum blóðgildum hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini samanborið við sjúklinga sem fengu interferon alfa-2b í samsettri meðferð með ríbavírini. Í rannsókn 1 (sjá kafla 5.1) kom í ljós lækkun á heildarfjölda daufkyrninga og var fjöldinn undir 500 frumum/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga og fjöldi blóðflagna varð minni en 50.000/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini. Greint var frá blóðleysi (blóðrauði < 9,4 g/dl) hjá 12% (23/194) sjúklinga sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini.

Fækkun CD4-eitilfrumna

Samsett meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini tengist lækkun á heildarfjölda CD4+ frumna fyrstu 4 vikurnar án lækkunar á hlutfalli CD4+ frumna. Minnkaður fjöldi CD4+ frumna gekk til baka ef skammtar voru lækkaðir eða meðferð hætt. Notkun ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini hafði engin sjáanleg neikvæð áhrif á stjórn HIV-veirumagni í blóði meðan á meðferðinni stóð eða við eftirfylgni. Takmarkaðar upplýsingar varðandi öryggi (N = 25) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum sem samtímis eru HCV-/HIV-sýktir og með CD4+ gildi < 200/µl (sjá kafla 4.4).

Vísað er í samantekt á eiginleikum þeirra andretróveirulyfja sem notuð eru samtímis HCV-meðferð til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þegar ViraferonPeg er gefið í samsettri meðferð með ríbavírini.

Börn

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í klínískri rannsókn með 107 börnum og unglingum (3 til 17 ára) sem fengu samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini þurfti að breyta skömmtum hjá 25% sjúklinga, yfirleitt vegna blóðleysis, daufkyrningafæðar og þyngdartaps. Almennt voru aukaverkanir hjá börnum og unglingum svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum. Við samsetta meðferð í 48 vikur með ViraferonPeg og ríbavírini sást vaxtarskerðing sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Þyngdartap og vaxtarskerðing var mjög algeng

meðan á meðferð stóð (í lok meðferðar var meðallækkun miðað við upphafsgildi

15 hundraðshlutamörk á þyngd og 8 hundraðshlutamörk á hæð) og vaxtarhraði var skertur (< 3. hundraðshlutamark hjá 70% sjúklinga).

Við lok 24 vikna eftirfylgni eftir meðferð var meðallækkun þyngdar ennþá 3 hundraðshlutamörk og hæðar 7 hundraðshlutamörk miðað við upphafsgildi og 20% barnanna voru áfram með vaxtarskerðingu (vaxtarhraði < 3. hundraðshlutamark). Níutíu og fjögur börn af 107 tóku þátt í 5 ára langtíma eftirfylgnirannsókn. Áhrif á vöxt voru minni hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur en hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var

1,3 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur og 9,0 hundraðshlutamarkslækkun hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Hjá 24% barna (11/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 40% barna (19/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var

> 15 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð til loka 5 ára langtímaeftirfylgni samanborið við hundraðshlutamörk fyrir meðferð. Hjá 11% barna (5/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 13% barna (6/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð > 30 fram að lokum 5 ára langtímaeftirfylgni. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun þyngdar miðað við aldur 1,3 eftir 24 vikna meðferð og 5,5 eftir 48 vikna meðferð. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun líkamsþyngdarstuðuls (BMI) miðað við aldur 1,8 eftir 24 vikna meðferð og 7,5 eftir 48 vikna meðferð. Lækkun á meðalhundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi, eftir langtímaeftirfylgni í 1 ár var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska. Lækkun hæðar, þyngdar og líkamsþyngdarstuðuls samkvæmt normaldreifingu samanborið við viðmiðunarhóp meðan á meðferðarfasanum stóð gekk ekki alveg til baka í lok langtímaeftirfylgnitímabils hjá börnum sem fengu 48 vikna meðferð (sjá kafla 4.4).

Í meðferðarfasa þessarar rannsóknar var hiti algengasta aukaverkunin hjá öllum sjúklingum (80%), höfuðverkur (62%), daufkyrningafæð (33%), þreyta (30%), lystarleysi (29%) og roði við stungustað (29%). Aðeins 1 sjúklingur hætti meðferð vegna aukaverkunar (blóðflagnafæð). Meirihluti aukaverkana sem tilkynntar voru í rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Alvarlegar aukaverkanir, sem voru tilkynntar hjá 7% (8/107) sjúklinga, voru verkur á stungustað (1%), verkur í útlim (1%), höfuðverkur (1%), daufkyrningafæð (1%) og hiti (4%). Mikilvægar meðferðartengdar aukaverkanir, sem komu fram hjá sjúklingaþýðinu, voru taugaveiklun (8%), árásargirni (3%), reiði (2%), þunglyndi/geðdeyfð (4%) og vanstarfsemi skjaldkirtils (3%), 5 sjúklingar fengu meðferð með levótýroxíni við vanstarfsemi skjaldkirtils/hækkuðu TSH.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Eftirfarandi meðferðartengdar aukaverkanir voru tilkynntar í rannsóknninni hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg ásamt ríbavírini. Aukaverkanirnar eru taldar upp í töflu 7 eftir líffærakerfum og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 to < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 7 Aukaverkanir sem tilkynntar voru í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg ásamt ríbavírini og voru mjög algengar, algengar eða sjaldgæfar

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Algengar:

Sveppasýking, inflúensa, herpes-sýking í munni, bólga í miðeyra, kokbólga

 

af völdum streptókokka, nefkoksbólga, skútabólga

Sjaldgæfar:

Lungnabólga, iðraþráðormaveiki, njálgur, ristill, netjubólga,

 

þvagfærasýking, maga- og garnabólga

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð

Algengar:

Blóðflagnafæð, eitlastækkanir

Innkirtlar

 

Algengar:

Skjaldvakabrestur

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Lystarleysi, minnkuð matarlyst

 

 

Geðræn vandamál

 

Algengar:

Sjálfsvígshugleiðingar§ ,sjálfsvígstilraunir§, þunglyndi, árásargirni,

 

tilfinningasveiflur, reiði, æsingur, kvíði, breyting á geðslagi, eirðarleysi,

 

taugaóstyrkur, svefnleysi

Sjaldgæfar:

Óeðlileg hegðun, geðdeyfð, tilfinningaröskun, ótti, martröð

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

Algengar:

Breytt bragðskyn, yfirlið, athyglisbrestur, svefnhöfgi, lélegur svefn

 

 

Sjaldgæfar:

Taugaverkir, sinnuleysi, náladofi, skert snertiskyn, skynhreyfiofvirkni,

 

skjálfti

Augu

 

Algengar:

Augnverkur

Sjaldgæfar:

Blæðing í táru, kláði í augum, glærubólga, þokusýn, ljósfælni

 

 

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Svimi

Hjarta

 

Algengar:

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Æðar

 

Algengar:

Húðroði

Sjaldgæfar:

Lágþrýstingur, fölvi

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Hósti, blóðnasir, verkur í koki og barkakýli

 

 

Sjaldgæfar:

Hvæsandi öndun, óþægindi í nefi, nefrennsli

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Kviðverkir, verkur í efri hluta kviðar, uppköst, ógleði

Algengar:

Niðurgangur, munnslímusæri, varasprungur, sár í munni, óþægindi í maga,

 

verkur í munni

 

 

Sjaldgæfar:

Meltingartruflanir, tannholdsbólga

 

 

Lifur og gall

 

Sjaldgæfar:

Lifrarstækkun

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, húðþurrkur

Algengar:

Kláði, útbrot, rauð útbrot, exem, þrymlabólur, roðaþot

 

 

Sjaldgæfar:

Ljósnæmisviðbrögð, dröfnuörðuútbrot, húðflögnun, röskun á húðlitun,

 

ofnæmishúðbólga, mislitun húðar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Vöðvaþrautir, liðverkir

Algengar:

Verkir í stoðkerfi og stoðvef, verkur í útlim, bakverkur

Sjaldgæfar:

Vöðvakreppa, vöðvakippir

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

Próteinmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

Konur: Tíðaþrautir

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Roði á stungustað, þreyta, hiti, kuldahrollur, inflúensulík veikindi, slen,

 

verkir, lasleiki, skapstyggð

 

 

Algengar:

Viðbrögð á stungustað, kláði á stungustað, útbrot á stungustað, þurrkur á

 

stungustað, verkur á stungustað, kuldatilfinning

Sjaldgæfar:

Brjóstverkir, óþægindi fyrir brjósti, verkur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

Mjög algengar:

Minni vaxtarhraði (minni hæð og/eða minni þyngd miðað við aldur)

Algengar:

Hækkun skjaldvakahormóns í blóði, hækkun tyroglóbulíns

Sjaldgæfar:

Jákvæðar niðurstöður skjaldkirtilsmótefnamælinga

Áverkar og eitranir

 

Sjaldgæfar:

Mar

§áhrif (class effect) lyfja sem innihalda interferon-alfa, sem greint hefur verið frá eftir hefðbundna interferon meðferð hjá fullorðnum og börnum. Greint hefur verið frá því við notkun ViraferonPeg hjá fullorðnum sjúklingum.

Lýsingar á völdum aukaverkunum hjá börnum og unglingum

Flestar breytingar á rannsóknarstofuniðurstöðum í klínísku rannsókninni á ViraferonPeg/ríbavírini voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Lækkun blóðrauða, fækkun hvítfrumna, blóðflagna, daufkyrninga og aukning á bílirúbíni getur krafist skammtaminnkunar eða endanlegrar stöðvunar meðferðar (sjá kafla 4.2). Þó að breytingar á rannsóknastofuniðurstöðum kæmu fram hjá sumum sjúklingum sem fengu ViraferonPeg ásamt ríbavírini í klínísku rannsókninni, þá urðu gildin aftur þau sömu og fyrir meðferð innan fárra vikna eftir lok meðferðar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Greint hefur verið frá skömmtum sem eru allt að 10,5-faldir ætlaðir skammtar. Hámarksdagskammtur, sem greint hefur verið frá, er 1.200 míkróg á einum degi. Þær aukaverkanir, sem sjást eftir ofskömmtun í tengslum við ViraferonPeg, eru almennt í samræmi við þekkt öryggi ViraferonPeg, hins vegar geta aukaverkanirnar orðið alvarlegri. Þær aðferðir sem tíðkast til að auka brotthvarf lyfsins, t.d. skilun, hafa ekki komið að notum. Ekkert sérstakt mótefni fyrir ViraferonPeg er tiltækt, því er einkennameðferð ráðlögð ef til ofskömmtunar kemur, ásamt nánu eftirliti með sjúklingnum. Ef eitrunarmiðstöð er fyrir hendi er mælt með að leita ráða þar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisörvandi lyf (immunostimulants), Interferon, ATC flokkur: L03 A B10.

Raðbrigða interferon alfa-2b tengist samgilt mónometoxýpólýetýlenglýkóli með útskiptingu að meðaltali 1 mól af pólýmer/mól af próteini.Meðalmólþungi er u.þ.b. 31.300 dalton þar sem próteinhlutinn er um það bil 19.300.

Verkunarháttur

In vitro og in vivo rannsóknir hafa sýnt að líffræðileg virkni ViraferonPeg er komin frá interferon alfa– 2b hlutanum.

Frumuvirkni interferons er þannig að það binst sértækum himnuviðtökum á frumuyfirborðinu. Rannsóknir á öðrum interferonum hafa sýnt tegundarsértækni. Hins vegar eru vissar apategundir, t.d. Rhesus-apar móttækilegir fyrir lyfjahrifaörvun þegar þeir eru útsettir fyrir mannainterferonum af gerð I.

Eftir að interferon binst frumuhimnunni kemur það af stað flóknu ferli innanfrumuviðbragða sem felast í virkjun ákveðinna ensíma. Talið er að þetta ferli sé a.m.k. að einhverju leyti ábyrgt fyrir margvíslegum frumuviðbrögðum við interferon, þar á meðal hömlun á veirufjölgun í veirusmitaðri frumu, bælingu á frumuskiptingu og ónæmistemprandi virkni, eins og aukningar á átvirkni átfrumna og vegna aukningar á sértækum eituráhrifum eitilfrumna á markfrumur. Hver þessara þátta sem er eða allir þessir þættir geta stuðlað að meðferðaráhrifum interferons.

Raðbrigða interferon alfa-2b hemur einnig veirufjölgun in vitro og in vivo. Þrátt fyrir að nákvæmur verkunarháttur raðbrigða interferon alfa-2b sé óþekktur, virðist það breyta efnaskiptum hýsilfrumna. Þessi verkun hemur veirufjölgun eða ef fjölgun er virk, geta nýmyndaðar veiruagnir (virions) ekki komist út úr frumunni.

Lyfhrif

Lyfhrif ViraferonPeg voru metin í stakskammta rannsókn með hækkandi skömmtum hjá heilbrigðum einstaklingum með því að athuga breytingu á líkamshita (munnmæling), styrk próteinsvara, eins og neopterin og 2´5´oligoadenylate synthetasa (2´5´-OAS) og einnig fjölda hvítra blóðkorna og daufkyrninga. Einstaklingar sem meðhöndlaðir voru með ViraferonPeg sýndu væga skammtaháða hækkun líkamshita. Eftir staka skammta af ViraferonPeg á milli 0,25 og 2 míkróg/kg/viku; hækkaði styrkur neopterins í blóði skammtaháð. Fækkun hvítra blóðkorna og daufkyrninga í lok fjórðu viku var háð skammti ViraferonPeg.

Verkun og öryggi - Fullorðnir

Þriggja lyfja meðferð með ViraferonPeg, ríbavírini og boceprevíri

Sjá samantekt á eiginleikum boceprevírs.

Einlyfjameðferð með ViraferonPeg og tveggja lyfja meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður

Tvær lykilrannsóknir hafa farið fram, önnur (C/I97-010) á ViraferonPeg-einlyfjameðferð; hin (C/I98- 580) á ViraferonPeg ásamt ríbavírini. Sjúklingar, sem uppfylltu skilyrði fyrir þátttöku í þessum rannsóknum, voru með langvinna lifrarbólgu C sem var staðfest með jákvæðu HCV-RNA í kjarnsýrumögnun (PCR) mælingu (> 30 a.e./ml), lifrarvefssýni samræmdist vefjafræðilegri sjúkdómsgreiningu á langvinnri lifrarbólgu C án annarrar ástæðu fyrir langvinnri lifrarbólgu, og óeðlilegu ALT-gildi í sermi.

Írannsókninni á ViraferonPeg-einlyfjameðferð voru samtals 916 sjúklingar með langvinna lifrarbólgu C, sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, meðhöndlaðir með ViraferonPeg (0,5, 1,0 eða 1,5 míkróg/kg/viku) í eitt ár og síðan fylgt eftir í sex mánuði. Að auki fengu 303 sjúklingar interferon alfa-2b (3 milljónir alþjóðlegra eininga þrisvar í viku ) til samanburðar. Þessi rannsókn sýndi að ViraferonPeg hafði yfirburði yfir interferon alfa-2b (tafla 8).

ÍViraferonPeg samsettri rannsókn voru alls 1.530 sjúklingar, sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, meðhöndlaðir í eitt ár samkvæmt einni af eftirfarandi meðferðaráætlunum:

- ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) + ríbavírin (800 mg/dag), (n = 511).

- ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku í einn mánuð fylgt eftir með 0,5 míkróg/kg/viku í 11 mánuði) + ríbavírin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 514).

- Interferon alfa-2b (3 milljónir alþjóðlegra eininga þrisvar í viku) + ríbavírin (1.000/1.200 mg/dag) (n = 505).

Íþessari rannsókn var samsetningin ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) og ríbavírin mun áhrifaríkari en samsetningin interferon alfa-2b og ríbavírin (tafla 8), einkum hjá þeim sjúklingum sem sýktir voru af arfgerð 1 (tafla 9). Viðvarandi svörun var metin með svörunarhlutfalli sex mánuðum eftir meðferðarlok.

HCV-arfgerð og veirumagn áður en meðferð hefst eru forspárþættir um horfur sem vitað er að hafa áhrif á svörunarhlutfall. Hins vegar sást að svörunarhlutfall í þessari rannsókn var einnig háð skammti ríbavírins sem gefinn var ásamt ViraferonPeg eða interferon alfa-2b. Hjá þeim sjúklingum, sem fengu > 10,6 mg/kg af ríbavírini (800 mg skammtur ætlaður fyrir 75 kg sjúkling), án tillits til arfgerðar eða veirumagns, var svörunarhlutfall við ViraferonPeg og ríbavírin verulega hærra en hjá þeim sem fengu10,6 mg/kg af ríbavírini (tafla 9), þó að svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu > 13,2 mg/kg ríbavírin hafi verið enn hærra.

Tafla 8

Viðvarandi veirufræðileg svörun (% sjúklinga HCV-neikvæðir)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg-

 

 

ViraferonPeg +

 

 

 

 

 

einlyfjameðferð

 

 

ríbavírin

Meðferðaráætlun

 

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Fjöldi sjúklinga

 

 

Svörun við

 

 

49%

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

meðferðarlok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi svörun

 

23%

25%

18%

 

12%

54%*

47%*

47%*

P 1,5 ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0 ViraferonPeg 1,0 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5 ViraferonPeg 0,5 míkróg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 milljớnir a.e.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg)+ ríbavírin (800 mg)

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 til 0,5 míkróg/kg) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 milljớnir a.e.) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5 á móti I

**p = 0,0143 P 1,5/R á móti I/R

Tafla 9 Viðvarandi svörunarhlutfall með ViraferonPeg + ríbavírini (eftir ríbavírin- skammti, arfgerð og veirumagni)

HCV arfgerð

Ríbavírin-

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

skammtur

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Allar arfgerðir

Allir

54%

 

47%

47%

 

 

10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Arfgerð 1

 

Allir

42%

 

34%

33%

 

 

10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Arfgerð 1

 

Allir

73%

 

51%

45%

600.000 a.e./ml

10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Arfgerð 1

 

Allir

30%

 

27%

29%

> 600.000 a.e./ml

10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37 %

 

27%

29%

 

Allir

82%

 

80%

79%

 

 

10,6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P ,1,5/R

ViraferonPeg

(1,5 míkróg/kg) + ríbavírin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 míkróg/kg) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 milljớnir a.e.) + ríbavírin (1.000/1.200 mg)

 

 

Í rannsókn á ViraferonPeg-einlyfjameðferð voru lífsgæði sjúklinga síður skert við skammtinn

0,5 míkróg/kg af ViraferonPeg en 1,0 míkróg/kg af ViraferonPeg einu sinni í viku eða 3 milljónir a.e. af interferon alfa-2b þrisvar í viku.

Í aðskilinni rannsókn fengu 224 sjúklingar með arfgerð 2 eða 3 1,5 míkróg/kg af ViraferonPeg undir húð, einu sinni í viku, samhliða 800 mg -1.400 mg af ríbavírini til inntöku í 6 mánuði (aðeins þrír

sjúklingar vógu > 105 kg, og fengu á grundvelli líkamsþyngdar 1.400 mg skammt) (tafla 10). Tuttugu og fjögur % voru með bandvefsaukningu eða skorpulifur (Knodell 3/4).

Tafla 10 Veirufræðileg svörun í lok meðferðar, viðvarandi veirufræðileg svörun og bakslag eftir HCV-arfgerð og veirumagni*

 

ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg einu sinni í viku ásamt ríbavírini

 

 

800-1.400 mg/dag

 

 

 

Svörun við lok

Viðvarandi veirufræðileg

Bakslag

 

meðferðar

svörun

 

 

 

 

 

 

Allir einstaklingar

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

≤ 600.000 a.e./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600.000 a.e./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182))

79% (143/182)

14% (24/166)

≤ 600.000 a.e./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600.000 a.e./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

*Litið var þannig á að þeir sem voru með HCV-RNA-gildi sem ekki voru mælanleg við eftirfylgnikomu í 12. viku og upplýsingar vantaði um við eftirfylgnikomu í 24. viku, væru með viðvarandi veirufræðilega svörun. Þeir sem upplýsingar vantaði um við og eftir 12 vikna eftirfylgnirammann voru taldir vera með enga veirufræðilega svörun í eftirfylgnikomu í 24. viku.

6 mánaða meðferðarlengd í þessari rannsókn þoldist betur en eins árs meðferð í samsettu lykilrannsókninni; 5% á móti 14% þar sem þurfti að stöðva meðferð, 18% á móti 49% þar sem þurfti að breyta skammti.

Í rannsókn án samanburðar fengu 235 sjúklingar með arfgerð 1 sýkingu og lítið veirumagn

(< 600.000 a.e./ml) ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku, ásamt ríbavírini eftir þyngd. Í heild var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar eftir 24. vikna meðferðartímabil 50%. Fjörutíu og eitt prósent einstaklinga (97/235) voru ekki með mælanlega HCV-RNA-þéttni í plasma í 4. viku og 24. viku meðferðar. Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 92% (89/97). Þetta háa hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar í þessum undirhópi sjúklinga kom í ljós í bráðabirgðagreiningu (n=49) og var síðar staðfest (n=48).

Takmarkaðar sögulegar upplýsingar benda til þess að 48. vikna meðferð geti tengst hærra viðvarandi veirufræðilegu svörunarhlutfalli (11/11) og lægri bakslagstíðni (0/11 í samanburði við 7/96 eftir

24 vikna meðferð).

Í stórri slembaðri rannsókn var gerður samanburður á öryggi og verkun í 48. vikna meðferð samkvæmt tveimur mismunandi meðferðaráætlunum með ViraferonPeg/ríbavírini [ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg og 1 míkróg/kg gefið undir húð einu sinni í viku hvort tveggja ásamt ríbavírini 800 til 1.400 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur skömmtum)] og peginterferon alfa-2a 180 míkróg gefið undir húð einu sinni í viku ásamt ríbavírini 1.000 til 1.200 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur skömmtum) hjá 3.070 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, arfgerð 1, sem höfðu ekki áður fengið meðferð. Svörun við meðferðinni var mæld með viðvarandi veirufræðilegri svörun sem er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir lok meðferðar (sjá töflu 11).

Tafla 11

Veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku, svörun í lok meðferðar, bakslagstíðni* og

 

viðvarandi veirufræðileg svörun

 

 

Meðferðarhópur

 

% (fjöldi) sjúklinga

 

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

 

1,5 míkróg/kg

1 míkróg/kg

180 míkróg

 

 

+ ríbavírin

+ ríbavírin

+ ríbavírin

Ómælanlegt HCV-

 

 

 

RNA í

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

12. meðferðarviku

 

 

 

Svörun í lok

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

meðferðar*

 

 

 

Bakslag

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Viðvarandi

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

veirufræðileg svörun

 

 

 

Viðvarandi

 

 

 

veirufræðileg svörun

 

 

 

hjá sjúklingum með

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

ómælanlegt HCV-RNA

 

 

 

í 12. meðferðarviku

 

 

 

*HCV-RNA PCR-mæling, með lægri magnákvörðunarmörk 27 a.e./ml

Snemmkommin veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku ekki fyrir hendi (mælanlegt HCV-RNA með < 2 log10 lækkun miðað við upphafsgildi) var notað sem skilmerki til að hætta meðferð

Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var svipað hjá öllum þremur meðferðarhópunum. Hjá sjúklingum af svörtum kynstofni (þekkt er að horfur varðandi upprætingu HCV eru slæmar hjá þeim kynstofni) leiddi samsett meðferð með ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg)/ríbavírini til hærra hlutfalls viðvarandi veirufræðilegrar svörunar samanborið við ViraferonPeg 1 míkróg/kg skammt. Þegar ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg ásamt ríbavírini var gefið var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar lægra hjá sjúklingum með skorpulifur, hjá sjúklingum með eðlileg ALT gildi, hjá sjúklingum með veirumagn > 600.000 a.e./ml við upphaf meðferðar og hjá sjúklingum > 40 ára. Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var hærra hjá sjúklingum af hvítum kynstofni samanborið við sjúklinga af svörtum kynstofni. Hjá sjúklingum með ómælanlegt HCV-RNA í lok meðferðar var bakslagshlutfall 24%.

Forspá viðvarandi veirufræðilegrar svörunar - Sjúklingar sem ekki hafa verið meðhöndlaðir áður:

Veirufræðileg svörun í 12. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 2 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA. Veirufræðileg svörun í 4. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 1 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegt HCV-RNA. Það hefur sýnt sig að þessir tímapunktar (meðferðarvika 4 og 12) hafa forspárgildi varðandi viðvarandi veirufræðilega svörun (tafla 12).

Tafla 12 Forspárgildi veirufræðilegrar svörunar í samsettri meðferð með ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg/ríbavírini 800-1.400 mg

 

Neikvæðir

 

 

Jákvæðir

 

 

 

Engin

 

 

 

 

 

Engin svörun í

varanleg

Neikvæð

Svörun í

Viðvarandi

Jákvæð

 

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

Arfgerð 1*

 

 

 

 

 

 

Við viku 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

neikvæðir

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

95%

54%

neikvæðir

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Við viku

 

 

 

 

 

 

12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

neikvæðir

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA

N/A

57 %

neikvæðir

 

 

 

 

 

(402/709)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Við viku 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

neikvæðir

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

*Arfgerð 1 fengu 48 vikna meðferð **Arfgerð 2, 3 fengu 24 vikna meðferð

***Niðurstöðurnar eru frá einum tímapunkti. Það gæti vantað sjúkling eða hann verið með önnur gildi í 4. eða 12. viku.

Viðmið sem notuð voru í rannsóknaráætluninni: Ef HCV-RNA mælist jákvætt í 12. viku og < 2 log10 lækkun frá upphafsgildi hætta sjúklingar á meðferð, Ef HCV-RNA mælist jákvætt og ≥ 2 log10 lækkun frá upphafsgildi skal mæla HCV- RNA aftur í 24. viku og ef það mælist jákvætt hætta sjúklingar á meðferð.

Neikvæða forspárgildið fyrir viðvarandi veirufræðilega svörun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ViraferonPeg sem einlyfjameðferð var 98%.

Sjúklingar sem eru samtímis HCV-/HIV-sýktir

Tvær rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum sem eru sýktir bæði af HIV og HCV. Svörun við meðferðinni úr báðum rannsóknunum er sýnd í töflu 13. Rannsókn 1 (RIBAVIC; P01017) var slembuð, fjölsetra rannsókn með 412 fullorðnum sjúklingum með langvinna lirfrarbólgu C, sem ekki höfðu fengið meðferð áður, og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort ViraferonPeg (1,5 míkróg/kg/viku) ásamt ríbavírini (800 mg/dag) eða interferon alfa-2b (3 milljón a.e. þrisvar í viku) ásamt ríbavírini (800 mg/dag) í 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni. Rannsókn 2 (P02080) var slembuð, einsetra rannsókn með 95 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort ViraferonPeg (100 eða 150 míkróg/viku, byggt á líkamsþyngd) ásamt ríbavírini (800-1.200 mg/dag, byggt á líkamsþyngd) eða interferon alfa- 2b (3 milljónir a.e. þrisvar í viku) ásamt ríbavírini (800-1.200 mg/dag, byggt á líkamsþyngd). Lengd meðferðarinnar var 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni, nema hjá sjúklingum sem sýktir voru af arfgerðum 2 eða 3 og með veirumagn < 800.000 a.e./ml (Amplicor) en þeir voru meðhöndlaðir í

24 vikur með 6 mánaða eftirfylgni.

Tafla 13 Viðvarandi veirufræðileg svörun, flokkað er eftir arfgerð, eftir samsetta meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini, hjá sjúklingum með samhliða HCV- og HIV- sýkingu

 

Rannsókn 11

 

Rannsókn 22

 

 

 

 

 

 

Interferon

 

 

 

Interferon

 

 

alfa-2b

 

 

 

alfa-2b

 

 

(3 milljónir

 

 

 

(3 milljónir

 

ViraferonPeg (100

a.e. þrisvar

 

 

ViraferonPeg

a.e. þrisvar í

 

eða

í viku) +

 

 

(1,5 míkróg/kg/

viku) +

 

150c míkróg/viku) +

ríbavírin

p

 

viku) + ríbavírin

ríbavírin

p-

ríbavírin (800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

gildia

1.200 mg)d

1.200 mg)d

gildib

Allar

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Arfgerð 1,

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2,

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

a:p-gildi byggt á Cochran-Mantel Haenszel kí-kvaðratprófi.

b:p-gildi byggt á kí-kvaðratprófi.

c:einstaklingar < 75 kg fengu 100 míkróg/viku af ViraferonPeg og einstaklingar ≥ 75 kg fengu 150 míkróg/viku af ViraferonPeg.

d:skammtur ríbavírins var 800 mg hjá sjúklingum < 60 kg, 1.000 mg hjá sjúklingum 60-75 kg, og 1.200 mg hjá sjúklingum

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Vefjafræðileg svörun: Vefjasýni úr lifur var tekið fyrir og eftir meðferð úr 210 af 412 einstaklingum (51%) í rannsókn 1. Hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini lækkaði bæði Metavir-skor og Ishak-einkunn. Þessi lækkun var marktæk hjá þeim sem svöruðu meðferðinni (-0,3 fyrir Metavir og -1,2 fyrir Ishak) og stöðug (-0,1 fyrir Metavir og -0,2 fyrir Ishak) hjá þeim sem svöruðu ekki meðferðinni. Varðandi virkni þá kom bati í ljós hjá þriðjungi þeirra sem viðhéldu svörun og engum fór hrakandi. Enginn bati kom í ljós varðandi bandvefsmyndun í þessari rannsókn. Greinilegur bati varðandi fituhrörnun kom í ljós hjá sjúklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 3.

ViraferonPeg/ríbavírin endurmeðferð eftir meðferðarbrest fyrri meðferðar

Í rannsókn, sem ekki var samanburðarrannsókn, var 2.293 sjúklingum með meðalalvarlega til alvarlega bandvefsmyndun eftir meðferðarbrest með samsettri meðferð með alfa interferoni/ríbavírini, veitt endurmeðferð með ViraferonPeg 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku í samsettri meðferð með ríbavírini í skömmtum miðuðum við líkamsþyngd.

Meðferðarbrestur fyrri meðferðar var skilgreindur sem bakslag eða skortur á svörun (HCV-RNA- jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k 12 vikna meðferðar).

Sjúklingar, sem voru HCV-RNA neikvæðir í 12. meðferðarviku, héldu meðferð áfram í 48 vikur og var fylgt eftir í 24 vikur eftir að meðferð lauk. Svörun í 12. viku var skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA eftir 12 vikna meðferð. Viðvarandi veirufræðileg svörun er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð (tafla 14).

Tafla 14

Svörunarhlutfall við endurtekna meðferð eftir meðferðarbrest fyrri meðferðar

 

 

Sjúklingar með ómælanlegt HCV–RNA

 

 

 

 

 

í 12. meðferðarviku og viðvarandi veirufræðilega svörun eftir

 

 

 

 

 

 

endurtekna meðferð

 

 

 

 

 

 

interferon alfa/ríbavírin

peginterferon alfa/ríbavírin

Heildarfjöldi*

 

 

 

 

 

 

Svörun í 12.

Viðvarandi

Svörun í 12.

Viðvarandi

Viðvarandi

 

 

viku % (n/N)

veirufræðileg

viku %

veirufræðileg

veirufræðileg

 

 

 

svörun

(n/N)

svörun

svörun %

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

(n/N)

 

 

 

99% CI

 

99% CI

99% CI

Heildar

 

38,6

59,4

 

31,5

50,4

 

21,7

 

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2.293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Fyrri svörun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslag

 

67,7

59,6

 

58,1

52,5

 

37,7

 

 

 

(203/300)

(121/203)

(200/344)

(105/200)

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7

51,2

(66/129)

48,6

44,3

(54/122)

28,6

 

 

 

(129/216)

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

(134/468)

 

 

 

 

 

 

 

 

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7 (77/92)

64,9

(50/77)

61,3

 

 

 

 

60,2; 87,0

 

50,9; 78,9

(106/173)

 

 

 

 

 

 

 

 

51,7; 70,8

NR

 

28,6

57,0

 

12,4

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(258/903)

(147/258)

(59/476)

27,4; 60,7

(188/1.385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

11,2; 15,9

23,0

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9

 

 

 

(182/790)

42,1; 61,2

 

19,7; 57,5

(123/1.242)

 

 

 

 

 

 

 

 

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6 (15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

42,6

(69/162)

14,6

 

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1.846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

12,5; 16,7

 

77,1

73,0

 

75,6

63,5

(61/96)

55,3

 

 

 

(185/240)

(135/185)

(96/127)

50,9; 76,2

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4 (12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bandvefsmyndunar-

 

 

 

 

 

 

 

 

skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0

66,8

 

33,6

57,7

(45/78)

29,2

 

 

 

(193/420)

(129/193)

(78/232)

43,3; 72,1

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

24,7; 33,8

F3

 

38,0

62,6

 

32,4

51,3

(40/78)

21,9

 

 

 

(163/429)

(102/163)

(78/241)

36,7; 65,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

17,8; 26,0

F4

 

33,6

49,5

(95/192)

29,7

44,8

(52/116)

16,5

 

 

 

(192/572)

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

(159/966)

 

 

 

 

 

 

 

 

13,4; 19,5

Veirumagn í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með ómælanlegt HCV–RNA

 

 

í 12. meðferðarviku og viðvarandi veirufræðilega svörun eftir

 

 

 

 

endurtekna meðferð

 

 

 

interferon alfa/ríbavírin

peginterferon alfa/ríbavírin

Heildarfjöldi*

 

 

Mikið veirumagn

32,4

 

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

(>600.000 a.e./ml)

(280/864)

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1.441)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

Lítið veirumagn

48,3

 

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2

(≤600.000 a.e./ml)

(269/557)

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

(256/848)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

26,1; 34,2

NR: Non-responder (meðferð ekki svarað): skilgreint sem sermis-/plasma-HCV-RNA-jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k.

12 vikna meðferðar. HCV-RNA í plasma er mælt með kjarnsýrumögnunaraðferð (research-based quantitative polymerase chain reaction assay) á miðlægri rannsóknarstofu.

*Heildarfjöldi sem á að meðhöndla (ITT), þ.m.t. 7 sjúklingar þar sem ekki var hægt að staðfesta a.m.k. 12 vikna fyrri meðferð.

Almennt var HCV-RNA ómælanlegt í plasma hjá u.þ.b. 36% (821/2.286) sjúklinga í

12. meðferðarviku mælt með rannsóknarmiðuðu prófi (greiningarviðmið 125 a.e./ml). Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 56% (463/823). Hjá sjúklingum eftir meðferðarbrest með ópegýleruðu interferoni eða pegýleruðu interferoni og sem voru neikvæðir í 12 viku var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 59% og 50%, talið í sömu röð. Á meðal 480 sjúklinga með > 2 log minnkun á veirufjölda en mælanlegt veirugildi í 12. viku héldu samtals 188 sjúklingar meðferðinni áfram. Hjá þeim sjúklingum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 12%.

Þeir sem svöruðu ekki fyrri meðferð með pegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini voru síður líklegir til að svara endurmeðferð í 12. viku en þeir sem svöruðu ekki meðferð með ópegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini (12,4% á móti 28,6%). Ef svörun náðist í 12. viku var hins vegar lítill munur á viðvarandi veirufræðilegri svörun án tillits til fyrri meðferðar eða fyrri svörunar.

Upplýsingar um verkun til lengri tíma - Fullorðnir

Í stórri langtímaeftirfylgnirannsókn voru 567 sjúklingar sem höfðu fengið meðferð með ViraferonPeg (með eða án ríbavírins) í undangenginni rannsókn. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta varanleika viðvarandi veirufræðilegrar svörunar og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður. 327 sjúklingum var fylgt eftir í a.m.k. 5 ár og aðeins 3 af 366, sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun, fengu bakslag meðan á rannsókninni stóð.

Kaplan-Meier-áætlun um áframhaldandi viðvarandi svörun í 5 ár hjá öllum sjúklingum er 99% með 95% öryggisbili [98%-100%]. Viðvarandi veirufræðileg svörun eftir meðferð við langvinnri lifrarbólgu C með ViraferonPeg (með eða án ríbavírins) leiddi til langtímaveiruútrýmingar, hjöðnunar lifrarsýkingarinnar og klínísks „bata“ á langvinnri lifrarbólgu C. Þetta útilokar þó ekki lifrarsjúkdóma hjá sjúklingum með skorpulifur (þ.m.t. lifrarkrabbamein).

Verkun og öryggi - börn

Börn og unglingar 3 til 17 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV- RNA- tóku þátt í fjölsetra rannsókn og voru meðhöndlaðir með ríbavírini, 15 mg/kg á dag, auk ViraferonPeg 60 míkróg/m2 einu sinni í viku í 24 eða 48 vikur miðað við arfgerð og veirumagn í upphafi. Öllum sjúklingum var fylgt eftir í 24 vikur eftir lok meðferðar. Alls voru 107 sjúklingar meðhöndlaðir, þar af voru 52% kvenkyns, 89% af hvítum kynstofni, 67% með HCV-arfgerð 1 og 63% < 12 ára. Meirihluti rannsóknarþýðisins voru börn með væga eða miðlungs alvarlega lifrarbólgu C. Vegna skorts á upplýsingum varðandi börn með alvarlega framrás sjúkdómsins og hugsanlegra aukaverkana verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu af samsettri meðferð með ViraferonPeg og ríbavírini hjá þessum hópi (sjá kafla 4.1, 4.4, og 4.8). Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 15.

Tafla 15 Viðvarandi veirufræðileg svörun (na,b (%)) hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, eftir arfgerð og meðferðarlengd – Allir þátttakendur n=107

 

24 vikur

48 vikur

Allar arfgerðir

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Arfgerð 1

-

38/72 (53%)

Arfgerð 2

14/15 (93%)

-

Arfgerð 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Arfgerð 4

-

4/5 (80%)

a:Svörun við meðferð var skilgreind sem ógreinanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð, lægri greiningarmörk = 125 a.e./ml

b:n = fjöldi sjúklinga sem svara meðferð/fjöldi sjúklinga með ákveðna arfgerð og áætluð meðferðarlengd.

c:sjúklingar með arfgerð 3 og lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) fengu 24 vikna meðferð en þeir sem voru með arfgerð 3 og mikið veirumagn (≥ 600.000 a.e./ml) fengu 48 vikna meðferð.

Upplýsingar um verkun til lengri tíma - Börn

Níutíu og fjögur börn með langvinna lifrarbólgu C tóku þátt í 5 ára langtíma-áhorfs eftirfylgnirannsókn eftir meðferð í fjölsetra rannsókn. Sextíu og þrjú þeirra voru með viðvarandi svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega viðvarandi veirufræðilega svörun og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 24 eða 48 vikna meðferðar með peginterferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Í lok 5 ára tímabils höfðu 85% (80/94) allra í rannsókninni og 86% (54/63) þeirra sem voru með viðvarandi svörun lokið rannsókninni. Öll börnin viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun út 5 ára eftirfylgnitímabilið.

5.2 Lyfjahvörf

ViraferonPeg er vel skilgreind pólýetýlenglýkól- breytt (pegýleruð) afleiða af interferon alfa-2b og er einkum samansett af mónópegýleruðum hópum. Helmingunartími ViraferonPeg í blóði er lengri miðað við interferon alfa-2b sem er ekki pegýlerað. ViraferonPeg getur rofnað (afpegýlerast) í frítt interferon alfa-2b. Líffræðileg virkni pegýleraðra ísómera er svipuð, en minni en virkni interferon alfa-2b.

Eftir gjöf undir húð næst hámarksstyrkur í sermi 15-44 klukkustundum eftir gjöf skammts, og helst í allt að 48-72 klukkustundir eftir gjöf skammts.

Cmax og AUC-mælingagildi fyrir ViraferonPeg hækka í hlutfalli við skammtinn. Meðaldreifingarrúmmál er 0,99 l/kg.

Eftir gjöf margra skammta safnast upp ónæmisvirkt interferon. Samt sem áður eykst líffræðileg virkni lítið samkvæmt niðurstöðum úr mælingum á vefjasýnum.

Meðal (SD) helmingunartími útskilnaðar ViraferonPeg er u.þ.b. 40 klukkustundir (13,3 klukkustundir) með úthreinsun 22 ml/klst./kg. Ennþá er ekki vitað á hvern hátt úthreinsun interferons fer fram hjá mönnum. Hins vegar gæti verið að minnihluti ViraferonPeg (u.þ.b. 30% ) skiljist út um nýru.

Skert nýrnastarfsemi

Um það bil 30% af heildarúthreinsun ViraferonPeg virðist vera um nýru. Í stakskammta rannsókn (1 míkróg/kg) á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hækkaði Cmax, AUC og helmingunartíminn í réttu hlutfalli við stig nýrnaskerðingarinnar.

Eftir marga skammta af ViraferonPeg (1,0 míkróg/kg gefin undir húð vikulega í fjórar vikur) minnkar úthreinsun ViraferonPeg um 17% að meðaltali hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mínútu) og um 44% að meðaltali hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 15-29 ml/mínútu) samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Á grundvelli upplýsinga úr rannsóknum á einum skammti var úthreinsun svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem voru ekki í skilun og sjúklingum í

blóðskilun. Skammt ViraferonPeg-einlyfjameðferðar á að minnka hjá sjúklingum með miðlungs eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Sjúklinga með kreatínínúthreinsun

< 50 ml/mínútu má ekki meðhöndla með ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini (tveggja lyfja meðferð eða þriggja lyfja meðferð) (sjá kafla 4.3).

Vegna verulegs breytileika á lyfjahvörfum interferons milli einstaklinga er ráðlagt að fylgst sé gaumgæfilega með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi meðan á meðferð með ViraferonPeg stendur (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf ViraferonPeg hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega lifrarbilun.

Aldraðir ( 65 ára)

Aldur hafði engin áhrif á lyfjahvörf ViraferonPeg eftir einn 1 míkróg/kg skammt sem gefinn var undir húð. Upplýsingar gefa til kynna að ekki sé þörf á að breyta skammti ViraferonPeg eftir því sem sjúklingarnir eru eldri.

Börn

Lyfjahvörf ViraferonPeg og ríbavírins (hylkja og mixtúru) eftir endurtekna skammta hafa verið metin í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum með langvinna lifrarbólgu C. Hjá börnum og unglingum, sem fengu aðlagaða skammta miðað við líkamsyfirborð af ViraferonPeg 60 míkróg/m2/viku, er áætlað hlutfall eftir logariþmaumbreytingu (log transformed ratio) þeirrar útsetningar, sem spáð er fyrir um að verði milli skammta, 58% (90% öryggisbil: 141-177%) meiri en kom fram hjá fullorðnum sem fengu 1,5 míkróg/kg/viku.

Interferon-mótefni (hlutleysandi þættir)

Rannsóknir á interferon-mótefnum voru gerðar á sermissýnum frá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg í klínísku rannsókninni. Interferon-hlutleysandi mótefni upphefja virkni interferons gegn veirum. Klínísk tíðni hlutleysandi þátta, sem kom fram hjá sjúklingum sem fengu ViraferonPeg 0,5 míkróg/kg, er 1,1%.

Flutningur yfir í sæðisvökva

Rannsakað hefur verið hvort ríbavírin berst með sæði. Þéttni ríbavírins í sæðisvökva er u.þ.b. tvöfalt hærri en þéttni þess í sermi. Hins vegar hefur altæk útsetning hjá kvenkyns maka eftir samfarir við sjúkling á meðferð verið metin og er ákaflega takmörkuð samanborið við meðferðarþéttni ríbavírins í plasma.

5.3 Forklínískar upplýsingar

ViraferonPeg

Aukaverkanir, sem sáust ekki í klínískum rannsóknum, sáust heldur ekki í rannsóknum á eiturverkunum á öpum. Þessar rannsóknir takmörkuðust við fjórar vikur vegna myndunar andinterferon-mótefna hjá flestum öpum.

Æxlunarrannsóknir á ViraferonPeg hafa ekki farið fram. Það hefur sýnt sig að interferon alfa-2b veldur fósturláti hjá prímötum. Líklegt er talið að ViraferonPeg hafi einnig þessi áhrif. Ekki er vitað hvort ViraferonPeg hafi áhrif á frjósemi. Ekki er vitað hvort efnisþættir þessa lyfs berist í mjólk tilraunadýra eða brjóstamjólk (sjá kafla 4.6 varðandi viðeigandi upplýsingar um meðgöngu og brjóstagjöf). ViraferonPeg hafði ekki eiturverkun á erfðaefni.

Sýnt var fram á hlutfallslega litla eiturverkun (non-toxic) mónómetoxypólýetýlenglýkóls (mPEG), sem losnar við umbrot ViraferonPeg in vivo, í forklínískum rannsóknum á bráðum og hálflangvinnum (subchronic) eiturverkunum hjá nagdýrum og öpum, stöðluðum fóstursvísa-fóstursþroskarannsóknum og í in vitro stökkbreytingargreiningu.

ViraferonPeg ásamt ríbavírini

Þegar ViraferonPeg var notað ásamt ríbavírini olli það ekki neinum aukaverkunum sem ekki höfðu sést áður með öðru hvoru virka efninu einu sér. Aðalbreytingin sem tengdist meðhöndluninni var afturkræft, vægt til miðlungs alvarlegt blóðleysi, sem var alvarlegra en það sem annað hvort virka efnið olli eitt sér.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á ungum dýrum til að kanna áhrif meðferðar með ViraferonPeg á vöxt, þroska, kynþroska og atferli. Forklínískar rannsóknir á eiturverkunum hjá ungviði hafa sýnt minniháttar, skammtaháða vaxtarskerðingu hjá nýfæddum rottuungum sem fengu ríbavírin (sjá kafla 5.3 í samantekt á eiginleikum Rebetols ef gefa á ViraferonPeg í samsettri meðferð með ríbavírini).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn (duft)

Vatnsfrítt tvínatríumfosfat

Natríumtvíhýdrógenfosfattvíhýdrat

Súkrósi

Pólýsorbat 80

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

Fyrir blöndun 3 ár.

Eftir blöndun

Efna- og eðlisfræðilegar geymsluþolsrannsóknir hafa sýnt fram á að geyma má lyfið eftir blöndun í 24 klukkustundir við 2°C-8°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax, er geymslutíminn og geymsluaðstæður á ábyrgð þess sem notar lyfið og það ætti yfirleitt ekki að vera lengur en í

24 klukkustundir við 2°C-8°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 C – 8 C). Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði stungulyfsstofninn (duftið) og leysirinn eru í tveggja hólfa rörlykju (úr tinnugleri af gerð I), aðskilin með gúmmítappa úr brómóbútýl. Rörlykjan er innsigluð í annan endann með pólýprópýlenhettu sem er fóðruð með brómóbútýlgúmmíi og í hinn endann með gúmmítappa úr brómóbútýli.

ViraferonPeg er fáanlegt sem:

-1 áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) sem inniheldur stungulyfsstofn og leysi, lausn, 1 nál („Nál sem þrýst er á pennann“), 2 hreinsiþurrkur.

-4 áfylltir lyfjapennar (CLEARCLICK) sem innihalda stungulyfsstofn og leysi, lausn, 4 nálar („Nál sem þrýst er á pennann“), 8 hreinsiþurrkur.

-12 áfylltir lyfjapennar (CLEARCLICK) sem innihalda stungulyfsstofn og leysi, lausn, 12 nálar („Nál sem þrýst er á pennann“),24 hreinsiþurrkur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Taka skal ViraferonPeg áfylltan lyfjapenna úr kæli fyrir gjöf til að leysirinn nái stofuhita (ekki yfir 25°C)

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) er blandaður með leysinum (vatni fyrir stungulyf), sem fylgir með í tveggja hólfa rörlykjunni, svo unnt sé að gefa allt að 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg- stungulyfsins þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hver áfylltur lyfjapenni umframmagn af leysi og ViraferonPeg-dufti til að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkur fullbúinnar lausnar er 50 míkróg í

0,5 ml.

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) er blandaður með leysinum (vatni fyrir stungulyf), sem fylgir með í tveggja hólfa rörlykjunni, svo unnt sé að gefa allt að 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg- stungulyfsins þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hver áfylltur lyfjapenni umframmagn af leysi og ViraferonPeg-dufti til að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkur fullbúinnar lausnar er 80 míkróg í

0,5 ml.

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) er blandaður með leysinum (vatni fyrir stungulyf), sem fylgir með í tveggja hólfa rörlykjunni, svo unnt sé að gefa allt að 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg- stungulyfsins þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hver áfylltur lyfjapenni umframmagn af leysi og ViraferonPeg-dufti til að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkur fullbúinnar lausnar er 100 míkróg í

0,5 ml.

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) er blandaður með leysinum (vatni fyrir stungulyf), sem fylgir með í tveggja hólfa rörlykjunni, svo unnt sé að gefa allt að 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg- stungulyfsins þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hver áfylltur lyfjapenni umframmagn af leysi og ViraferonPeg-dufti til að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkur fullbúinnar lausnar er 120 míkróg í

0,5 ml.

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni (CLEARCLICK) er blandaður með leysinum (vatni fyrir stungulyf), sem fylgir með í tveggja hólfa rörlykjunni, svo unnt sé að gefa allt að 0,5 ml af lausn. Örlítið rúmmál tapast við lögun ViraferonPeg- stungulyfsins þegar skammturinn er mældur og gefinn. Þess vegna inniheldur hver áfylltur lyfjapenni umframmagn af leysi og ViraferonPeg-dufti til að tryggja gjöf ávísaðs skammts af 0,5 ml af ViraferonPeg, stungulyfi, lausn. Styrkur fullbúinnar lausnar er 150 míkróg í

0,5 ml.

Eftir að duftið í ViraferonPeg er uppleyst samkvæmt leiðbeiningum er nál sett á pennann og ávísaður skammtur gefinn undir húð. Allar nánari og myndskreyttar leiðbeiningar eru í viðauka með fylgiseðli.

Eins og með öll stungulyf á að skoða blönduðu lausnina vel áður en hún er gefin. Blandaða lausnin á að vera tær og litlaus. Ef mislitun eða agnir eru til staðar skal ekki nota lausnina. Farga skal ViraferonPeg áfyllta pennanum og öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur eftir að skammtur hefur verið gefinn.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

ViraferonPeg 50 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 míkróg stungulyfsstofn og leysir, lausn í áfylltum lyfjapenna EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29 maí 2000

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 29 maí 2010

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf