Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vizarsin (sildenafil) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04BE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVizarsin
ATC-kóðiG04BE03
Efnisildenafil
FramleiðandiKrka, d.d., Novo mesto

1.HEITI LYFS

Vizarsin 25 mg filmuhúðaðar töflur

Vizarsin 50 mg filmuhúðaðar töflur

Vizarsin 100 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur síldenafílsítrat sem jafngildir 25 mg, 50 mg eða 100 mg af síldenafíli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Vizarsin 25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 1,9 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Vizarsin 50 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 3,8 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Vizarsin 100 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 7,6 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Vizarsin 25 mg filmuhúðaðar töflur: Hvítar, ílangar töflur, merktar „25“ á annarri hliðinni. Vizarsin 50 mg filmuhúðaðar töflur: Hvítar, ílangar töflur, merktar „50“ á annarri hliðinni. Vizarsin 100 mg filmuhúðaðar töflur: Hvítar, ílangar töflur, merktar „100“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Vizarsin er ætlað til meðferðar við ristruflunum hjá fullorðnum karlmönnum en það er þegar stinning getnaðarlims næst ekki eða helst ekki nægilega lengi til að viðkomandi geti haft samfarir á viðunandi hátt.

Til þess að Vizarsin verki þarf kynferðisleg örvun að koma til.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Notkun handa fullorðnum:

Ráðlagður skammtur er 50 mg sem tekinn er eftir þörfum um það bil 1 klst. fyrir samfarir. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammtinn í 100 mg eða minnka hann í 25 mg. Hámarksskammtur sem mælt er með er 100 mg. Hámarksskammtatíðni sem mælt er með er einu sinni á sólarhring. Sé Vizarsin tekið inn með mat getur það seinkað verkun lyfsins miðað við töku þess á fastandi maga (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum hjá öldruðum (> 65 ára).

Skert nýrnastarfsemi

Leiðbeiningar um skammta undir yfirskriftinni „Notkun handa fullorðnum“ eiga einnig við sjúklinga með vægt til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun = 30-80 ml/mín.).

Þar sem úthreinsun síldenafíls er lægri hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) er mælt með notkun 25 mg skammts. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammt í þrepum í 50 mg og allt að 100 mg eftir þörfum.

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem úthreinsun síldenafíls er lægri hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (t.d. skorpulifur) er mælt með notkun 25 mg skammts. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammt smám saman í 50 mg og allt að 100 mg eftir þörfum.

Börn

Vizarsin er ekki ætlað einstaklingum yngri en 18 ára.

Notkun handa sjúklingum sem nota önnur lyf

Mælt er með að gefa sjúklingum, sem eru samtímis meðhöndlaðir með CYP3A4 hemlum öðrum en rítónavíri, 25 mg upphafsskammt. Rítónavír á ekki að taka samtímis síldenafíl (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka, eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í stöðugu ástandi áður en meðferð með síldenafíli hefst. Einnig ætti að hugleiða að hefja meðferð með 25 mg skammti síldenafíls (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Í samræmi við þekkt áhrif síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/hringlaga gvanósíneinfosfat (cyclic guanosine monophosphate (cGMP))-efnaferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á að það eykur lágþrýstingsvaldandi áhrif nítrata og má því ekki nota það samtímis efnum sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítrít) og hvers konar nítrötum.

Ekki má gefa PDE5 hemla, að meðtöldu síldenafíli samhliða guanýlatsýklasa-örvum (e. guanylate cyclase stimulators), svo sem riokígúati, þar sem það getur leitt til lágþrýstings með einkennum (sjá kafla 4.5).

Lyf til meðferðar við ristruflunum, þar með talið síldenafíl, á ekki að gefa körlum sem ráðið er frá því að stunda kynlíf (t.d. sjúklingum með alvarlega hjarta- og æðasjúkdóma eins og hvikula hjartaöng eða alvarlega hjartabilun).

Sjúklingar sem hafa tapað sjón á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), hvort sem það er talið tengjast notkun hemla fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5 hemla) eða ekki, eiga ekki að nota Vizarsin (sjá kafla 4.4).

Öryggi af notkun síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá eftirtöldum sjúklingahópum og því mega þeir ekki nota það: Alvarlega skert lifrarstarfsemi, lágþrýstingur (blóðþrýstingur lægri

en 90/50 mmHg), sjúklingar sem nýlega hafa fengið heilablóðfall eða kransæðastíflu og þekktur

arfgengur hrörnunarsjúkdómur í sjónhimnu (retina) eins og sjónufreknur (retinitis pigmentosa) (lítill hluti þessara sjúklinga er með arfgengan sjúkdóm í fosfódíesterasa sjónhimnu).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kanna skal sjúkdómssögu og rannsókn gerð til greiningar á hvort um ristruflanir sé að ræða og ganga úr skugga um hugsanlega undirliggjandi orsök áður en ákvörðun er tekin um notkun lyfsins.

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Áður en einhver meðferð við ristruflunum hefst skal læknirinn rannsaka ástand hjarta- og æðakerfis sjúklingsins þar sem nokkur áhætta er fyrir hendi hvað varðar hjartað í tengslum við samfarir. Síldenafíl hefur æðaútvíkkandi eiginleika, sem valda vægri og tímabundinni lækkun blóðþrýstings (sjá kafla 5.1). Læknirinn skal íhuga vandlega áður en síldenafíli er ávísað, hvort sjúklingar með ákveðna undirliggjandi sjúkdóma gætu fengið aukaverkanir vegna slíkra æðaútvíkkandi áhrifa, einkum í tengslum við samfarir. Sjúklingar, sem eru í aukinni hættu vegna æðaútvíkkandi áhrifa eru m.a. þeir sem eru með útflæðisteppu í vinstra slegli (t.d. ósæðarþrengsli, hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun) eða þeir sem eru með mjög sjaldgæf heilkenni fjölþættrar visnunar æðakerfis sem einkennist af alvarlega skertri sjálfstjórn á blóðþrýstingi.

Síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata (sjá kafla 4.3).

Eftir markaðssetningu hefur, í tengslum við notkun síldenafíls, verið greint frá alvarlegum hjarta- og æðaáföllum, þar á meðal kransæðastíflu, hvikulli hjartaöng (unstable angina), skyndilegum hjartadauða, sleglatakttruflunum, heilablæðingu, skammvinnum heilaeinkennum vegna blóðþurrðar (transient ischemic attack), háþrýstingi og lágþrýstingi. Flestir þessara sjúklinga, en þó ekki allir, voru fyrir í hættu að fá hjarta- eða æðaáfall. Mörg þeirra tilvika sem greint var frá áttu sér stað meðan á samförum stóð eða fljótlega að þeim loknum og nokkur tilvikanna áttu sér stað skömmu eftir inntöku síldenafíls án þess að samfarir ættu sér stað. Ekki er unnt að kveða upp úr með það hvort þessi atvik tengjast þessum þáttum beint, eða öðrum þáttum.

Standpína

Gæta skal varúðar við notkun lyfja við ristruflunum, þar með talið síldenafíl, hjá sjúklingum með vanskapaðan getnaðarlim (t.d. vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (cavernous fibrosis) eða Peyronies-sjúkdóm) eða hjá sjúklingum sem haldnir eru sjúkdómum sem geta valdið standpínu (t.d. sigðfrumublóðleysi, mergæxli (multiple myeloma) eða hvítblæði).

Greint hefur verið frá langvarandi stinningu getnaðarlims og standpínu við notkun síldenafíls eftir markaðssetningu lyfsins. Sjúklingar skulu leita læknishjálpar án tafar ef stinning varir lengur en 4 klukkustundir. Ef standpínan er ekki meðhöndluð strax getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlimi og varanlegs getuleysis.

Samtímis notkun annarra PDE5 hemla eða annarra lyfja gegn ristruflunum

Öryggi og verkun af notkun síldenafíls samtímis með öðrum PDE5 hemlum, öðrum meðferðum við lungnaslagæðaháþrýstingi sem innihalda síldenafíl eða öðrum lyfjum við ristruflunum hefur ekki verið rannsökuð. Samtímis meðferð er því ekki ráðlögð.

Áhrif á sjón

Greint hefur verið frá tilvikum um sjónskerðingu í tengslum við notkun síldenafíls og annarra

PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), sjaldgæfur kvilli, bæði einstökum tilvikum og í áhorfsrannsókn, í tengslum við notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að hætta töku Vizarsin og hafa strax samband við lækni ef þeir finna fyrir skyndilegri sjónskerðingu (sjá kafla 4.3).

Notkun samtímis rítónavíri

Ekki er mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs (sjá kafla 4.5).

Notkun samtímis alfa-blokkum

Gæta skal varúðar þegar síldenafíl er gefið sjúklingum sem nota alfa-blokka þar sem samtímis notkun þessara lyfja getur valdið einkennum lágþrýstings hjá fáeinum viðkvæmum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Líklegast er að einkennin komi fram á fyrstu 4 klst. eftir töku síldenafíls. Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli, eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í stöðugu blóðaflfræðilegu ástandi áður en meðferð með síldenafíli hefst. Hugleiða ætti að hefja meðferð með 25 mg skammti síldenafíls (sjá kafla 4.2). Auk þess ætti læknir að ráðleggja sjúklingum hvernig eigi að bregðast við einkennum réttstöðuþrýstingsfalls.

Áhrif á blæðingar

Rannsóknir in vitro benda til þess, að síldenafíl auki verkun nítróprússíðs gegn samloðun blóðflagna í mönnum. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virkt ætissár. Síldenafíl skal því aðeins gefið þessum sjúklingum eftir ítarlegt mat á kostum þess gegn áhættu.

Konur

Vizarsin er ekki ætlað konum.

Hjálparefni

Vizarsin inniheldur laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl

In vitro rannsóknir:

Umbrot síldenafíls verða fyrst og fremst fyrir áhrif cýtókróm P450 (CYP) ísóensíma 3A4 (að mestu leyti) og 2C9 (í minna mæli). Því geta hemlar þessara ísóensíma dregið úr úthreinsun síldenafíls og virkjar þessara ísóensíma geta aukið úthreinsun síldenafíls.

In vivo rannsóknir:

Mat á lyfjahvörfum hjá mönnum, sem byggt er á gögnum úr klínískum rannsóknum, bendir til þess að úthreinsun síldenafíls minnki séu CYP3A4 hemlar gefnir samtímis (eins og t.d. ketókónazól, erýtrómýsín og címetidín). Enda þótt tíðni aukaverkana hjá þessum sjúklingum hafi ekki aukist þegar síldenafíl var gefið samtímis er ráðlegt að nota 25 mg skammt í upphafi.

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins rítónavírs, sem er mjög öflugur P450 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á dag) og eins skammts af síldenafíli (100 mg) varð 300% (ferföld) hækkun á Cmax síldenafíls og 1.000% (ellefuföld) aukning á AUC síldenafíls í blóði. Eftir 24 klst. voru blóðgildi síldenafíls enn u.þ.b. 200 ng/ml, en þegar síldenafíl var gefið eitt sér voru blóðgildi þess u.þ.b. 5 ng/ml. Þetta er í samræmi við þá umtalsverðu verkun, sem rítónavír hefur á fjöldann allan af P450 ensímhvarfefnum (substrates). Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf

rítónavírs. Með hliðsjón af niðurstöðum úr þessum lyfjahvarfarannsóknum er ekki mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs, en sé slíkt gert á heildarskammtur síldenafíls ekki að fara yfir 25 mg á 48 klst. tímabili (sjá kafla 4.4).

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins sakvínavírs, sem er CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í

blóði (1.200 mg þrisvar sinnum á dag) og eins skammts af síldenafíli (100 mg) varð 140% hækkun á Cmax síldenafíls og 210% aukning á AUC síldenafíls í blóði. Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf sakvínavírs (sjá kafla 4.2) Öflugri CYP3A4 hemlar eins og ketókónazól og ítrakónazól eru taldir hafa meiri áhrif.

Eftir inntöku staks 100 mg skammts af síldenafíli með erýtrómýsíni, sem er miðlungi öflugur CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á dag í 5 daga) varð 182% hækkun á aðgengi síldenafíls (AUC). Hjá venjulegum heilbrigðum körlum, sem voru sjálfboðaliðar, komu engar vísbendingar í ljós um að azitrómýsín (500 mg daglega í þrjá daga) hefði áhrif á AUC, Cmax, tmax, stuðul brotthvarfshraða né heldur í kjölfar þess á helmingunartíma síldenafíls eða þess umbrotsefnis, sem mest er af í blóði. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli címetidín (800 mg), sem er cýtókróm P450 hemill og ósértækur hvað varðar CYP3A4, 56% aukningu á blóðþéttni síldenafíls þegar það var gefið samtímis síldenafíli (50 mg).

Greipaldinsafi, sem er vægur hemill á CYP3A4 umbrot í þarmavegg, getur valdið lítils háttar aukningu á blóðþéttni síldenafíls.

Taka eins skammts af sýrubindandi lyfi (magnesíumhýdroxíð/álhýdroxíð) hafði ekki áhrif á aðgengi síldenafíls.

Enda þótt sérstakar rannsóknir hafi ekki verið gerðar á milliverkunum við öll lyf, kom í ljós við mat á lyfjahvörfum, að samtímis notkun eftirtalinna lyfja hafði ekki áhrif á lyfjahvörf síldenafíls: CYP2C9 hemlar (eins og tólbútamíð, warfarín og fenýtóín), CYP2D6 hemlar (eins og sértækir serótónín endurupptöku hemlar og þríhringlaga geðdeyfðarlyf), tíazíð og skyld þvagræsilyf, mikilvirk (loop-) og kalíumsparandi þvagræsilyf, ACE-hemlar, kalsíumgangalokar, beta-blokkar eða lyf sem örva CYP450 umbrot (eins og rífampisín, barbítúröt). Í rannsókn á heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi samtímis gjöf endótelín hemilsins bósentan (sem virkjar CYP3A4 [miðlungi öflugt], CYP2C9 og hugsanlega CYP2C19) við jafnvægi (125 mg tvisvar á dag) og síldenafíls við jafnvægi (80 mg þrisvar á dag) til 62,6% minnkunar á AUC fyrir síldenafíl og 55,4% lækkunar á Cmax fyrir síldenafíl. Því er búist við að samtímis gjöf öflugra CYP3A4 virkja, svo sem rífampíns, valdi meiri lækkun á þéttni síldenafíls í plasma.

Nicoarandil er blanda kalsíumgangavirkjara og nítrata. Vegna nítrat innihaldsins getur það leitt til alvarlegra milliverkana við síldenafíl.

Áhrif síldenafíls á önnur lyf

In vitro rannsóknir:

Síldenafíl hefur væga hamlandi verkun á cýtókróm P450 ísóensím 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50>150 µM). Við hámarksblóðþéttni síldenafíls sem er um 1 µM eftir ráðlagða skammta, er ólíklegt að síldenafíl breyti úthreinsun hvarfefna þessara ísóensíma.

Engin gögn liggja fyrir um milliverkanir síldenafíls og ósértækra fosfódíesterasa hemla eins og teófýllíns eða dípýrídamóls.

In vivo rannsóknir:

Í samræmi við þekkta verkun síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP-ferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á, að síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata. Samtímis notkun efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð eða nítrata á hvaða formi sem er, er því frábending (sjá kafla 4.3).

Riokígúat

Í forklínískum rannsóknum hafa komið fram viðbótar blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5 hemlar eru notaðir samhliða riokígúati. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að riokígúat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5 hemla. Engar vísbendingar komu fram sem bentu til að samhliða notkun lyfjanna hefði gagnleg klínísk áhrif hjá rannsóknarþýðinu. Ekki má nota riokígúat ásamt PDE5 hemlum, að meðtöldu síldenafíli (sjá kafla 4.3).

Samtímis notkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka getur valdið einkennum lágþrýstings hjá fáeinum viðkvæmum einstaklingum. Líklegast er að einkennin komi fram á fyrstu 4 klst. eftir töku síldenafíls (sjá kafla 4.2 og 4.4). Síldenafíl (25 mg, 50 mg eða 100 mg) var í þremur sértækum lyfja milliverkanarannsóknum, notað samtímis alfa-blokkanum doxazósín (4 mg eða 8 mg) hjá sjúklingum með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils sem voru í stöðugu ástandi á doxazósín meðferð. Hjá þessu þýði var meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í láréttri stöðu 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í uppréttri stöðu 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg talið í sömu röð. Þegar sjúklingum í stöðugu ástandi voru gefin síldenafíl og doxazósín samtímis, greindu einstaka sjúklingar frá einkennum réttstöðuþrýstingsfalls, þar með talið sundli og yfirliðstilfinningu, en ekki yfirlið.

Engar marktækar milliverkanir komu í ljós við töku síldenafíls (50 mg) samtímis tólbútamíði (250 mg) eða warfaríni (40 mg), en þau umbrotna bæði fyrir tilstilli CYP2C9.

Síldenafíl (50 mg) jók ekki lengdan blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru (150 mg).

Síldenafíl (50 mg) jók ekki blóðþrýstingslækkandi áhrif alkóhóls í heilbrigðum einstaklingum, þegar Cmax alkóhóls í blóði var að meðaltali 80 mg/dl.

Á heildina litið sýndu eftirtaldir flokkar blóðþrýstingslækkandi lyfja engan mun á aukaverkunum hjá sjúklingum sem tóku síldenafíl í samanburði við þá sem tóku lyfleysu: Þvagræsilyf, beta-blokkar, ACE-hemlar, angíótensín II hemlar, blóðþrýstingslækkandi lyf (æðavíkkandi lyf eða lyf með miðlæga verkun), adrenvirkir taugafrumuhemlar, kalsíumgangalokar og alfa-hemlar. Í einni sértækri rannsókn á milliverkunum, þar sem sjúklingum með háþrýsting var gefið síldenafíl (100 mg) ásamt amlódipíni kom í ljós aukin lækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu eða um 8 mmHg. Samsvarandi lækkun á þanbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu var 7 mmHg. Þessi aukna blóðþrýstingslækkun var af hliðstæðri stærðargráðu og þegar síldenafíl var gefið eitt sér heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 5.1).

Síldenafíl (100 mg) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf HIV próteasa hemlanna sakvínavírs og rítónavírs við stöðuga blóðþéttni þeirra, en þeir eru báðir CYP3A4 ensímhvarfefni.

Hjá heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi gjöf síldenafíls við jafnvægi (80 mg þrisvar á dag) til 49,8% aukningar á AUC fyrir bósentan og 42% aukningar á Cmax fyrir bósentan (125 mg tvisvar á dag).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Vizarsin er ekki ætlað konum.

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar hjá þunguðum konum eða konum með börn á brjósti.

Í æxlunarrannsóknum á rottum og kanínum komu ekki fram neinar aukaverkanir sem skipta máli eftir inntöku síldenafíls.

Engin áhrif sáust á hreyfanleika eða útlit sæðis eftir staka 100 mg skammta af síldenafíli til inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 5.1).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Þar sem skýrt hefur verið frá svima og breytingu á sjón í klínískum rannsóknum á síldenafíli eiga sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Vizarsin hefur á þá áður en þeir aka bifreið eða stjórna vinnuvélum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Mat á öryggi síldenafíls er byggt á 9.570 sjúklingum í 74 tvíblindum klínískum samanburðar- rannsóknum með lyfleysu. Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínísku rannsóknunum á sjúklingum í meðferð með síldenafíli voru höfuðverkur, roði, meltingartruflanir, nefstífla, sundl, ógleði, hitasteypur, sjóntruflanir, blásýni og þokusýn.

Eftir markaðssetningu hefur aukaverkanatilkynningum verið safnað í um það bil > 10 ár. Þar sem ekki allar aukaverkanir eru tilkynntar til markaðsleyfishafa, og settar í gagnagrunn um öryggi lyfsins, er ekki hægt að ákvarða tíðni þeirra nákvæmlega.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér fyrir neðan má sjá allar læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir, sem komu oftar fram í klínískum rannsóknum samanborið við lyfleysu, flokkaðar eftir líffærum og tíðni (mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1. Læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og komu oftar fram en eftir gjöf með lyfleysu og læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir sem tilkynntar hafa verið eftir markaðssetningu lyfsins.

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar (

líffærum

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til

1/10.000 til <1/1.000)

 

( 1/10)

<1/10)

<1/100)

 

Sýkingar af völdum

 

 

Nefslímubólga

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuð-verkur

Sundl

Svefnhöfgi,

Heilablóðfall,

 

 

 

minnkað snertiskyn

skammvinnt

 

 

 

 

blóðþurrðarkast,

 

 

 

 

flog,*

 

 

 

 

endurtekin flog,*

 

 

 

 

yfirlið

 

 

 

 

 

Augu

 

Truflun á

Sjúkdómar tengdir

Framlægur

 

 

litaskyni**,

táraseytingu***,

sjóntaugarkvilli

 

 

sjóntruflanir,

augnverkir,

vegna blóðþurrðar án

 

 

þokusýn

ljósfælni,

slagæðabólgu (e.

 

 

 

blossasýn,

 

 

 

blóðsókn í auga,

non arteritic anterior

 

 

 

ischaemic optic

 

 

 

ofbirta,

neuropathy

 

 

 

tárubólga

(NAION)),*

 

 

 

 

stífla í æðum sjónu,*

 

 

 

 

sjónublæðing,

 

 

 

 

sjónukvilli vegna

 

 

 

 

æðakölkunar (e.

 

 

 

 

arteriosclerotic

 

 

 

 

retinopathy),

 

 

 

 

sjúkdómur í

 

 

 

 

sjónhimnu,

 

 

 

 

gláka,

 

 

 

 

skerðing á sjónsviði,

 

 

 

 

tvísýni,

 

 

 

 

minnkuð sjónskerpa,

 

 

 

 

nærsýni,

 

 

 

 

augnþreyta,

 

 

 

 

augngrugg,

 

 

 

 

röskun í lithimnu (e.

 

 

 

 

iris disorder),

 

 

 

 

ljósopsstæring (e.

 

 

 

 

mydriasis),

 

 

 

 

baugasýn (e. halo

 

 

 

 

vision),

 

 

 

 

augnbjúgur,

 

 

 

 

augnbólga,

 

 

 

 

augnsjúkdómar,

 

 

 

 

blóðsókn í táru (e.

 

 

 

 

conjunctival

 

 

 

 

hyperaemia),

 

 

 

 

augnerting, óeðlileg

 

 

 

 

tilfinning í auga,

 

 

 

 

bjúgur á augnlokum,

 

 

 

 

mislituð augnhvíta (e.

 

 

 

 

scleral discoloration)

 

 

 

 

 

Eyru og

 

 

Svimi,

Heyrnarleysi

völundarhús

 

 

eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur,

Skyndilegur

 

 

 

hjartsláttarónot

hjartadauði,*

 

 

 

 

hjartadrep,

 

 

 

 

sleglasláttarglöp,*

 

 

 

 

gáttatif,

 

 

 

 

hvikul hjartaöng

 

 

 

 

 

Æðar

 

Roði,

Háþrýstingur,

 

 

 

hitasteypur

lágþrýstingur

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Nefstífla

Blóðnasir,

Herpingur í hálsi,

brjósthol og

 

 

skútabólga

bjúgur í nefi,

miðmæti

 

 

 

þurrkur í nefi

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði,

Maga-vélindis-

Snertiskyns-minnkun

 

 

meltingar-

bakflæðis-

í munni

 

 

truflanir

sjúkdómur,

 

 

 

 

uppköst,

 

 

 

 

verkur í efri hluta

 

 

 

 

kviðarhols,

 

 

 

 

munnþurrkur

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Útbrot

Stevens Johnson-

 

 

 

 

heilkenni (SJS),*

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

húðþekju (e. Toxic

 

 

 

 

Epidermal Necrolysis

 

 

 

 

(TEN))*

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Vöðvaþrautir,

 

stoðvefur

 

 

verkir í útlimum

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Blóðmiga

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

Blæðing frá

brjóst

 

 

 

getnaðarlim,

 

 

 

 

standpína,*

 

 

 

 

sæðisblæðing (e.

 

 

 

 

haematospermia),

 

 

 

 

aukin stinning

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

Brjóstverkur,

Skapstyggð

aukaverkanir og

 

 

þreyta,

 

aukaverkanir á

 

 

hitatilfinning

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

 

Aukinn hjartsláttur

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Aðeins tilkynnt eftir markaðssetningu

**Truflun á litaskyni: grænsýni, litskynvilla, blásýni, sjónroði, gulsýni

***Sjúkdómar tengdir táraseytingu: augnþurrkur, Tárakirtils-sjúkdómur (lacrimal disorder) og aukin táramyndun

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Í rannsóknum á heilbrigðum einstaklingum með gjöf eins skammts allt að 800 mg voru aukaverkanirnar sambærilegar þeim sem komu fram við lægri skammta, en þær voru tíðari og alvarlegri. Við 200 mg skammta jókst verkun ekki en tíðni aukaverkana jókst (höfuðverkur, roði/hitasteypur, svimi, meltingartruflanir, nefstífla, sjóntruflanir).

Meðferð

Við ofskömmtun skal meðhöndla einkenni eftir þörfum. Blóðskilun eykur sennilega ekki úthreinsun lyfsins þar sem síldenafíl er í miklum mæli bundið plasmapróteinum og brotthvarf þess er ekki með þvagi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf við ristruflunum, ATC-flokkur: G04BE03.

Verkunarháttur

Síldenafíl til inntöku er ætlað til meðferðar við ristruflunum og eykur það stinningu getnaðarlims með því að auka blóðstreymi til limsins á eðlilegan hátt við kynferðislega örvun.

Lífeðlisfræðileg verkun sem liggur að baki stinningu getnaðarlims er losun köfnunarefnisoxíðs (NO) í

stinningarvef limsins (corpus cavernosum) við kynferðislega örvun. Köfnunarefnisoxíð virkjar síðan ensímið gvanýlcýklasa sem veldur aukinni þéttni hringlaga gvanósíneinfosfats (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) sem veldur slökun á sléttum vöðvum í stinningarvef getnaðarlims þannig, að blóðstreymi til hans getur aukist.

Síldenafíl er öflugur og sértækur hemill fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5) í stinningarvef getnaðarlims, sem er sértækur fyrir cGMP, en PDE5 veldur niðurbroti cGMP. Verkunarháttur síldenafíls á stinningu getnaðarlims er útlægur (peripheral). Síldenafíl hefur engin bein slakandi áhrif á stinningarvef getnaðarlimsins sjálfs í mönnum, en eykur hins vegar verulega slakandi áhrif NO á vefinn. Þegar NO/cGMP-ferill er virkjaður eins og á sér stað við kynferðislega örvun, leiðir hömlun síldenafíls á PDE5 til hækkunar á cGMP-gildum í stinningarvef getnaðarlims. Kynferðisleg örvun er því nauðsynleg til að ná fram tilætlaðri verkun síldenafíls.

Lyfhrif

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að síldenafíl er sértækt fyrir PDE5, sem tekur þátt í stinningarferlinu. Áhrif þess á PDE5 eru meiri en á aðra þekkta fosfódíesterasa. Sértæknin er 10 sinnum meiri en á PDE6, sem hefur áhrif á skynjun ljóss í sjónu (retina). Við hámarksráðlagða skammta er sértæknin 80 sinnum meiri en á PDE1 og 700 sinnum meiri en á PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Sér í lagi hefur síldenafíl meira en 4.000 sinnum sértækari verkun á PDE5 en á PDE3, sem er sú ísómynd fosfódíesterasa, sem er sértæk fyrir cAMP, sem hefur áhrif á stjórnun á samdráttarkrafti hjartans.

Verkun og öryggi

Tvær klínískar rannsóknir voru gerðar sérstaklega til þess að ákvarða á hvaða tímabili síldenafíl gat valdið stinningu við kynferðislega örvun eftir töku lyfsins. Í rúmtaksritarannsókn á getnaðarlim (RigiScan), sem gerð var á sjúklingum sem voru fastandi, liðu að meðaltali 25 mínútur

(12-37 mínútur) þar til ris með 60% stinningu náðist (nægir til að hafa samfarir) þegar þeim var gefið síldenafíl. Í annarri RigiScan-rannsókn voru áhrif síldenafíls til stinningar við kynferðislega örvun enn til staðar 4-5 klst. eftir töku lyfsins.

Síldenafíl hefur væga og tímabundna blóðþrýstingslækkandi verkun sem í flestum tilvikum hefur ekki klíníska þýðingu. Hámarkslækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu eftir inntöku 100 mg skammts af síldenafíli var að meðaltali 8,4 mmHg. Hliðstæð breyting á þanbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu var 5,5 mmHg. Þessi blóðþrýstingslækkun svarar til æðaútvíkkandi áhrifa síldenafíls, sennilega vegna hækkaðra cGMP-gilda í sléttum vöðvum í æðum. Eftir einn skammt af allt að 100 mg síldenafíls sáust engar breytingar á hjartarafriti (ECG) hjá heilbrigðum einstaklingum.

Írannsókn á blóðaflfræðilegum (hemodynamic) áhrifum staks 100 mg skammts síldenafíls hjá 14 sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm (>70% þrenging í a.m.k. einni kransæð) lækkaði meðaltalshvíldarslagsbilsþrýstingur um 7% og -þanbilsþrýstingur um 6%, samanborið við upphafsgildi (baseline). Meðal lungnaslagbilsþrýstingur lækkaði um 9%. Síldenafíl hafði ekki áhrif á afköst hjartans og minnkaði ekki blóðflæði í þrengdum kransæðum.

Ítvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu voru 144 sjúklingar með stinningarvandamál og langvinna stöðuga hjartaöng, sem tóku reglulega lyf við hjartaöng (þó ekki nítröt), látnir gangast undir þrekpróf. Niðurstöðurnar sýndu engan klínískt marktækan mun á þeim tíma sem leið þar til takmarkandi hjartaöng kom fram hjá þeim sjúklingum sem fengu síldenafíl og þeim sem fengu lyfleysu.

Væg tímabundin breyting á hæfni til að greina á milli lita (blár/grænn) hefur komið fram hjá nokkrum einstaklingum við mælingar með Farnsworth-Munsell 100 litaprófi 1 klst. eftir inntöku 100 mg skammts, en þó án greinilegra áhrifa 2 klst. eftir töku lyfsins. Talið er að þessi breyting á hæfni til litaskynjunar sé vegna hömlunar á PDE6, sem kemur að skynjun ljóss í sjónu. Síldenafíl hefur engin áhrif á sjónskerpu eða hæfni til greiningar á skilum skugga og ljóss. Í lítilli samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum (n=9) með skráða snemmkomna aldursháða sjónudílsrýrnun (macular

degeneration) olli síldenafíl (einn 100 mg skammtur) engum marktækum breytingum í þeim sjónprófum sem gerð voru (sjónskerpa, tafla amsler, aðgreining lita á götuvitum, Humphrey sjónsviðsmælir og ljósáreiti (photostress)).

Hjá heilbrigðum einstaklingum komu engin áhrif fram á hreyfanleika sæðisfrumna eða lögun þeirra eftir inntöku 100 mg skammts af síldenafíli (sjá kafla 4.6).

Frekari upplýsingar um klínískar rannsóknir

Íklínískum rannsóknum var síldenafíl gefið fleiri en 8.000 sjúklingum á aldrinum 19-87 ára. Sjúklingar skiptust í eftirtalda hópa: Aldraðir (19,9%), sjúklingar með háþrýsting (30,9%), sykursýki (diabetes mellitus) (20,3%), hjartasjúkdóm með blóðþurrð (5,8%), óhóflega blóðfituhækkun (19,8%), mænuskaða (0,6%), þunglyndi (5,2%), sjúklingar sem höfðu undirgengist aðgerð þar sem blöðruhálskirtill hafði verið numinn á brott um þvagrás (transurethral resection of prostata (TURP)) (3,7%), algert brottnám blöðruhálskirtils (3,3%). Í eftirtöldum hópum voru þátttakendur of fáir eða útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum: Sjúklingar sem gengist höfðu undir skurðaðgerðir á grindarholi, sjúklingar sem höfðu verið í geislameðferð, sjúklingar með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi og sjúklingar með tiltekna hjarta- og æðasjúkdóma (sjá kafla 4.3).

Írannsóknum með ákveðnum skömmtum var hlutfall sjúklinga sem greindi frá því að meðferðin hefði bætt ris hjá þeim 62% (eftir 25 mg), 74% (eftir 50 mg) og 82% (eftir 100 mg) í samanburði við 25% þeirra sem fengu lyfleysu. Í klínískum samanburðarrannsóknum voru fáir sem hættu meðferð og álíka margir sem fengu lyfleysu hættu meðferð.

Á grundvelli allra rannsókna hefur eftirfarandi hundraðshluti sjúklinga skýrt frá bata við notkun síldenafíls: Ristruflanir af geðrænum toga (84%), ristruflanir af fleiri en einni ástæðu (77%), ristruflanir af vefrænum sökum (68%), aldraðir (67%), sykursýki (59%), hjartasjúkdómar með blóðþurrð (69%), háþrýstingur (68%), brottnám blöðruhálskirtils um þvagrás (TURP) (61%), algert brottnám blöðruhálskirtils (43%), mænuskaði (83%), þunglyndi (75%). Í langtímarannsóknum hélst öryggi og verkun síldenafíls.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Síldenafíl frásogast hratt. Hámarksblóðþéttni næst innan 30 til 120 mínútna (miðgildi 60 mínútur) eftir inntöku á fastandi maga. Nýting (absolute bioavailability) eftir inntöku er að meðaltali 41% (frá 25-63%). Við inntöku síldenafíls jókst AUC og Cmax í réttu hlutfalli við skammt á ráðlögðu skammtabili (25-100 mg).

Þegar síldenafíl er tekið inn samtímis mat dregur úr frásogshraða þannig að tmax næst að meðaltali um 60 mínútum síðar og Cmax lækkar að meðaltali um 29%.

Dreifing

Dreifingarrúmmál (Vd) síldenafíls við stöðuga þéttni er að meðaltali 105 l, sem bendir til þess að efnið dreifist út í vefi. Meðaltalshámarksþéttni síldenafíls eftir einn 100 mg skammt til inntöku er um

440 ng/ml (CV40%). Þar sem síldenafíl (og aðalumbrotsefni þess, sem finnst í blóði N-desmetýlsíldenafíl) er 96% bundin við plasmaprótein er meðalhámarksþéttni af fríu síldenafíli í plasma 18 ng/ml (38 nM). Próteinbinding er óháð heildarþéttni efnanna.

Hjá heilbrigðum einstaklingum, sem fengu síldenafíl (100 mg í eitt skipti) mældist innan við 0,0002% (188 ng að meðaltali) af gefnum skammti í sæðisvökva 90 mínútum eftir inntöku.

Umbrot

Síldenafíl umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (aðalumbrot) og CYP2C9 (í minna mæli), sem eru ísóensím í frymisneti í lifur. Aðalumbrotsefnið sem berst um blóðbraut myndast við N-desmetýleringu síldenafíls. Þetta umbrotsefni er álíka fosfódíesterasa sértækt og síldenafíl og verkun þess in vitro gagnvart PDE5 er um 50% af verkun síldenafíls. Blóðþéttni þessa umbrotsefnis er um 40% af þeirri þéttni sem sést af síldenafíli. N-desmetýl umbrotsefnið umbrotnar enn frekar og er helmingunartími

þess þá um 4 klst.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun síldenafíls er 41 l/klst. og helmingunartíminn er 3-5 klst. Eftir inntöku síldenafíls eða gjöf þess í æð skilst það út sem umbrotsefni, einkum í hægðum (um 80% af gefnum skammti eftir inntöku) og í minna mæli í þvagi (um 13% af gefnum skammti eftir inntöku).

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir:

Hjá heilbrigðum öldruðum einstaklingum (65 ára og eldri) kom í ljós að úthreinsun síldenafíls er lægri, þannig að blóðþéttni síldenafíls og hins virka N-desmetýl umbrotsefnis var meira en 90% hærri en hjá yngri einstaklingum (18-45 ára). Vegna mismunandi próteinbindingar hjá mismunandi aldurshópum var hliðstæð aukning á þéttni óbundins síldenafíls í blóði um 40%.

Skert nýrnastarfsemi:

Hjá sjálfboðaliðum með vægt til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-80 ml/mín.) breyttust lyfjahvörf ekki eftir inntöku 50 mg skammts í eitt skipti. AUC og Cmax N-desmetýl umbrotsefnisins voru að meðaltali allt að 126% og allt að 73% hærri hjá sjálfboðaliðum miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi. Vegna mikils breytileika hjá þátttakendum var þessi munur hins vegar ekki tölfræðilega marktækur. Hjá sjálfboðaliðum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) minnkaði úthreinsun síldenafíls og leiddi til meðaltals aukningará AUC og Cmax um 100% og 88% miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi og með eðlilega nýrnastarfsemi. Auk þessa jukust AUC og Cmax-gildi N-desmetýl umbrotsefnisins marktækt, eða AUC um 200% og Cmax um 79%.

Skert lifrarstarfsemi:

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalsvæsna skorpulifur (Child-Pugh A og B), minnkaði úthreinsun síldenafíls sem leiddi til aukningar á AUC (84%) og Cmax (47%) samanborið við sjálfboðaliða í sama aldurshópi án skertrar lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf síldenafíls hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Örkristallaður sellulósi (E460) Vatnsfrítt kalsíumhýdrógenfosfat Natríumkroskarmellósi Hýprómellósi (E464) Magnesíumsterat (E572)

Filmuhúð:

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Tríasetín (E1518)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Þynna (PVC/ál): 1 filmuhúðaða töflu í öskju.

Þynna (rifgataðar stakskammtaþynnur, PVC/ál): 4 x 1, 8 x 1 eða 12 x 1 filmuhúðaða töflu í öskjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slóvenía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Vizarsin 25 mg filmuhúðaðar töflur

1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/001

4 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/002

8 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/003

12 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/004

Vizarsin 50 mg filmuhúðaðar töflur

1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/005

4 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/006

8 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/007

12 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/008

Vizarsin 100 mg filmuhúðaðar töflur

1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/009

4 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/010

8 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/011

12 x 1 filmuhúðuð tafla: EU/1/09/551/012

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. september 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. maí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Vizarsin 25 mg munndreifitöflur

Vizarsin 50 mg munndreifitöflur

Vizarsin 100 mg munndreifitöflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver munndreifitafla inniheldur 25 mg, 50 mg eða 100 mg af síldenafíli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Vizarsin 25 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 0,375 mg af aspartami (E951) og 0,00875 mg af sorbitóli (E420).

Vizarsin 50 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 0,75 mg af aspartami (E951) og 0,0175 mg af sorbitóli (E420).

Vizarsin 100 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 1,5 mg af aspartami (E951) og 0,035 mg af sorbitóli (E420).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Munndreifitafla.

Vizarsin 25 mg munndreifitöflur: Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar, svolítið tvíkúptar töflur, hugsanlega með dekkri blettum.

Vizarsin 50 mg munndreifitöflur: Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar, svolítið tvíkúptar töflur, hugsanlega með dekkri blettum.

Vizarsin 100 mg munndreifitöflur: Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar, svolítið tvíkúptar töflur, hugsanlega með dekkri blettum.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Vizarsin er ætlað til meðferðar við ristruflunum hjá fullorðnum karlmönnum en það er þegar stinning getnaðarlims næst ekki eða helst ekki nægilega lengi til að viðkomandi geti haft samfarir á viðunandi hátt.

Til þess að Vizarsin verki þarf kynferðisleg örvun að koma til.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Notkun handa fullorðnum

Ráðlagður skammtur er 50 mg sem tekinn er eftir þörfum um það bil 1 klst. fyrir samfarir. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammtinn í 100 mg eða minnka hann í 25 mg. Hámarksskammtur sem mælt er með er 100 mg. Hámarksskammtatíðni sem mælt er með er einu sinni á sólarhring. Sé Vizarsin tekið inn með mat getur það seinkað verkun lyfsins miðað við töku þess á fastandi maga (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum hjá öldruðum (> 65 ára).

Skert nýrnastarfsemi

Leiðbeiningar um skammta undir yfirskriftinni „Notkun handa fullorðnum“ eiga einnig við sjúklinga með vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun = 30-80 ml/mín.).

Þar sem úthreinsun síldenafíls er lægri hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) er mælt með notkun 25 mg skammts. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammt í þrepum í 50 mg og allt að 100 mg eftir þörfum.

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem úthreinsun síldenafíls er lægri hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (t.d. skorpulifur) er mælt með notkun 25 mg skammts. Með hliðsjón af verkun og þoli má auka skammt smám saman í 50 mg og allt að 100 mg eftir þörfum.

Börn

Vizarsin er ekki ætlað einstaklingum yngri en 18 ára.

Notkun handa sjúklingum, sem nota önnur lyf

Mælt er með að gefa sjúklingum, sem eru samtímis meðhöndlaðir með CYP3A4 hemlum öðrum en rítónavíri, 25 mg upphafsskammt. Rítónavír á ekki að taka samtímis síldenafíl (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka, eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í stöðugu ástandi áður en meðferð með síldenafíli hefst. Einnig ætti að hugleiða að hefja meðferð með 25 mg skammti síldenafíls (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Munndreifitöfluna skal setja í munninn, á tunguna, þar sem hún dreifist hratt í munnvatni þannig að auðvelt er að kyngja henni. Hana má taka með eða án vökva. Erfitt er að fjarlægja töfluna heila úr munninum. Þar sem munndreifitaflan er viðkvæm, skal taka hana um leið og þynnan er opnuð.

Munndreifitöflurnar má nota sem valkost við Vizarsin filmuhúðaðar töflur handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja filmuhúðuðum töflum.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Í samræmi við þekkt áhrif síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/hringlaga gvanósíneinfosfat (cyclic guanosine monophosphate (cGMP))-efnaferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið sýnt fram á að það eykur lágþrýstingsvaldandi áhrif nítrata og má því ekki nota það samtímis efnum sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítrít) og hvers konar nítrötum.

Ekki má gefanota PDE5- hemla, þ.m.t að me.ðtöldu síldenafíli, samhliðatímis efnum sem örva gúuanýlat csýklasa-örvum (e. guanylate cyclase stimulators), svo sem ríóciokígúati, þar sem það getur hugsanlega leitt til lágþrýstings með einkennum (sjá kafla 4.5).

Lyf til meðferðar við ristruflunum, þar með talið síldenafíl, á ekki að gefa körlum sem ráðið er frá því að stunda kynlíf (t.d. sjúklingum með alvarlega hjarta- og æðasjúkdóma eins og hvikula hjartaöng eða alvarlega hjartabilun).

Sjúklingar sem hafa tapað sjón á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), hvort sem það er talið tengjast notkun hemla fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5 hemla) eða ekki, eiga ekki að nota Vizarsin (sjá kafla 4.4).

Öryggi af notkun síldenafíls hefur ekki verið rannsakað hjá eftirtöldum sjúklingahópum og því mega þeir ekki nota það: Alvarlega skert lifrarstarfsemi, lágþrýstingur (blóðþrýstingur lægri en

90/50 mmHg), sjúklingar sem nýlega hafa fengið heilablóðfall eða kransæðastíflu og þekktur arfgengur hrörnunarsjúkdómur í sjónhimnu (retina) eins og sjónufreknur (retinitis pigmentosa) (lítill hluti þessara sjúklinga er með arfgengan sjúkdóm í fosfódíesterasa sjónhimnu).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kanna skal sjúkdómssögu og rannsókn gerð til greiningar á hvort um ristruflanir sé að ræða og ganga úr skugga um hugsanlega undirliggjandi orsök áður en ákvörðun er tekin um notkun lyfsins.

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Áður en einhver meðferð við ristruflunum hefst skal læknirinn rannsaka ástand hjarta- og æðakerfis sjúklingsins þar sem nokkur áhætta er fyrir hendi hvað varðar hjartað í tengslum við samfarir. Síldenafíl hefur æðaútvíkkandi eiginleika, sem valda vægri og tímabundinni lækkun blóðþrýstings (sjá kafla 5.1). Læknirinn skal íhuga vandlega áður en síldenafíli er ávísað, hvort sjúklingar með ákveðna undirliggjandi sjúkdóma gætu fengið aukaverkanir vegna slíkra æðaútvíkkandi áhrifa, einkum í tengslum við samfarir. Sjúklingar, sem eru í aukinni hættu vegna æðaútvíkkandi áhrifa eru m.a. þeir sem eru með útflæðisteppu í vinstra slegli (t.d. ósæðarþrengsli, hjartavöðvakvilla með útstreymishindrun) eða þeir sem eru með mjög sjaldgæf heilkenni fjölþættrar visnunar æðakerfis sem einkennist af alvarlega skertri sjálfstjórn á blóðþrýstingi.

Síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata (sjá kafla 4.3).

Eftir markaðssetningu hefur, í tengslum við notkun síldenafíls, verið greint frá alvarlegum hjarta- og æðaáföllum, þar á meðal kransæðastíflu, hvikulli hjartaöng (unstable angina), skyndilegum hjartadauða, sleglatakttruflunum, heilablæðingu, skammvinnum heilaeinkennum vegna blóðþurrðar (transient ischemic attack), háþrýstingi og lágþrýstingi. Flestir þessara sjúklinga, en þó ekki allir, voru fyrir í hættu að fá hjarta- eða æðaáfall. Mörg þeirra tilvika sem greint var frá áttu sér stað meðan á samförum stóð eða fljótlega að þeim loknum og nokkur tilvikanna áttu sér stað skömmu eftir inntöku síldenafíls án þess að samfarir ættu sér stað. Ekki er unnt að kveða upp úr með það hvort þessi atvik tengjast þessum þáttum beint, eða öðrum þáttum.

Standpína

Gæta skal varúðar við notkun lyfja við ristruflunum, þar með talið síldenafíl, hjá sjúklingum með vanskapaðan getnaðarlim (t.d. vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (cavernous fibrosis) eða Peyronies-sjúkdóm) eða hjá sjúklingum sem haldnir eru sjúkdómum sem geta valdið standpínu (t.d. sigðfrumublóðleysi, mergæxli (multiple myeloma) eða hvítblæði).

Greint hefur verið frá langvarandi stinningu getnaðarlims og standpínu við notkun síldenafíls eftir markaðssetningu lyfsins. Sjúklingar skulu leita læknishjálpar án tafar ef stinning varir lengur en 4 klukkustundir. Ef standpínan er ekki meðhöndluð strax getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlimi og varanlegs getuleysis.

Samtímis notkun annarra PDE5 hemla eða annarra lyfja gegn ristruflunum

Öryggi og verkun af notkun síldenafíls samtímis með öðrum PDE5 hemlum, öðrum meðferðum við lungnaslagæðaháþrýstingi sem innihalda síldenafíl eða öðrum lyfjum við ristruflunum hefur ekki verið rannsökuð. Samtímis meðferð er því ekki ráðlögð.

Áhrif á sjón

Greint hefur verið frá tilvikum um sjónskerðingu í tengslum við notkun síldenafíls og annarra

PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION)), sjaldgæfur kvilli, bæði einstökum tilvikum og í áhorfsrannsókn, í tengslum við notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að hætta töku Vizarsin og hafa strax samband við lækni ef þeir finna fyrir skyndilegri sjónskerðingu (sjá kafla 4.3).

Notkun samtímis rítónavíri

Ekki er mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs (sjá kafla 4.5).

Notkun samtímis alfa-blokkum

Gæta skal varúðar þegar síldenafíl er gefið sjúklingum sem nota alfa-blokka þar sem samtímis notkun þessara lyfja getur valdið einkennum lágþrýstings hjá fáeinum viðkvæmum einstaklingum (sjá

kafla 4.5). Líklegast er að einkennin komi fram á fyrstu 4 klst. eftir töku síldenafíls. Til að draga úr líkum á réttstöðuþrýstingsfalli, eiga sjúklingar sem nota alfa-blokka að vera í stöðugu blóðaflfræðilegu ástandi áður en meðferð með síldenafíli hefst. Hugleiða ætti að hefja meðferð með 25 mg skammti síldenafíls (sjá kafla 4.2). Auk þess ætti læknir að ráðleggja sjúklingum hvernig eigi að bregðast við einkennum réttstöðuþrýstingsfalls.

Áhrif á blæðingar

Rannsóknir in vitro benda til þess, að síldenafíl auki verkun nítróprússíðs gegn samloðun blóðflagna í mönnum. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við notkun síldenafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virkt ætissár. Síldenafíl skal því aðeins gefið þessum sjúklingum eftir ítarlegt mat á kostum þess gegn áhættu.

Konur

Vizarsin er ekki ætlað konum.

Hjálparefni

Vizarsin inniheldur aspartam (E951), sem breytist í fenýlalanín. Getur verið skaðlegt þeim sem eru með fenýlketónmigu.

Vizarsin inniheldur sorbitól (E420). Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæft, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á síldenafíl

In vitro rannsóknir:

Umbrot síldenafíls verða fyrst og fremst fyrir áhrif cýtókróm P450 (CYP) ísóensíma 3A4 (að mestu leyti) og 2C9 (í minna mæli). Því geta hemlar þessara ísóensíma dregið úr úthreinsun síldenafíls og virkjar þessara ísóensíma geta aukið úthreinsun síldenafíls.

In vivo rannsóknir:

Mat á lyfjahvörfum hjá mönnum, sem byggt er á gögnum úr klínískum rannsóknum, bendir til þess að úthreinsun síldenafíls minnki séu CYP3A4 hemlar gefnir samtímis (eins og t.d. ketókónazól, erýtrómýsín og címetidín). Enda þótt tíðni aukaverkana hjá þessum sjúklingum hafi ekki aukist þegar síldenafíl var gefið samtímis er ráðlegt að nota 25 mg skammt í upphafi.

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins rítónavírs, sem er mjög öflugur P450 hemill, við stöðuga

þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á dag) og eins skammts af síldenafíli (100 mg) varð 300% (ferföld) hækkun á Cmax síldenafíls og 1.000% (ellefuföld) aukning á AUC síldenafíls í blóði. Eftir 24 klst. voru blóðgildi síldenafíls enn u.þ.b. 200 ng/ml, en þegar síldenafíl var gefið eitt sér voru blóðgildi þess u.þ.b. 5 ng/ml. Þetta er í samræmi við þá umtalsverðu verkun, sem rítónavír hefur á fjöldann allan af P450 ensímhvarfefnum (substrates). Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf

rítónavírs. Með hliðsjón af niðurstöðum úr þessum lyfjahvarfarannsóknum er ekki mælt með samtímis notkun síldenafíls og rítónavírs, en sé slíkt gert á heildarskammtur síldenafíls ekki að fara yfir 25 mg á 48 klst. tímabili (sjá kafla 4.4).

Við samtímis gjöf HIV próteasahemilsins sakvínavírs, sem er CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (1.200 mg þrisvar sinnum á dag) og eins skammts af síldenafíli (100 mg) varð 140% hækkun á Cmax síldenafíls og 210% aukning á AUC síldenafíls í blóði. Síldenafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf sakvínavírs (sjá kafla 4.2) Öflugri CYP3A4 hemlar eins og ketókónazól og ítrakónazól eru taldir hafa meiri áhrif.

Eftir inntöku staks 100 mg skammts af síldenafíli með erýtrómýsíni, sem er miðlungi öflugur CYP3A4 hemill, við stöðuga þéttni í blóði (500 mg tvisvar sinnum á dag í 5 daga) varð 182% hækkun á aðgengi síldenafíls (AUC). Hjá venjulegum heilbrigðum körlum, sem voru sjálfboðaliðar, komu engar vísbendingar í ljós um að azitrómýsín (500 mg daglega í þrjá daga) hefði áhrif á AUC, Cmax, tmax, stuðul brotthvarfshraða né heldur í kjölfar þess á helmingunartíma síldenafíls eða þess umbrotsefnis, sem mest er af í blóði. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli címetidín (800 mg), sem er cýtókróm P450 hemill og ósértækur hvað varðar CYP3A4, 56% aukningu á blóðþéttni síldenafíls þegar það var gefið samtímis síldenafíli (50 mg).

Greipaldinsafi, sem er vægur hemill á CYP3A4 umbrot í þarmavegg, getur valdið lítils háttar aukningu á blóðþéttni síldenafíls.

Taka eins skammts af sýrubindandi lyfi (magnesíumhýdroxíð/álhýdroxíð) hafði ekki áhrif á aðgengi síldenafíls.

Enda þótt sérstakar rannsóknir hafi ekki verið gerðar á milliverkunum við öll lyf, kom í ljós við mat á lyfjahvörfum, að samtímis notkun eftirtalinna lyfja hafði ekki áhrif á lyfjahvörf síldenafíls: CYP2C9 hemlar (eins og tólbútamíð, warfarín og fenýtóín), CYP2D6 hemlar (eins og sértækir serótónín endurupptöku hemlar og þríhringlaga geðdeyfðarlyf), tíazíð og skyld þvagræsilyf, mikilvirk (loop-) og kalíumsparandi þvagræsilyf, ACE-hemlar, kalsíumgangalokar, beta-blokkar eða lyf sem örva CYP450 umbrot (eins og rífampisín, barbítúröt). Í rannsókn á heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi samtímis gjöf endótelín hemilsins bósentan (sem virkjar CYP3A4 [miðlungi öflugt], CYP2C9 og hugsanlega CYP2C19) við jafnvægi (125 mg tvisvar á dag) og síldenafíls við jafnvægi (80 mg þrisvar á dag) til 62,6% minnkunar á AUC fyrir síldenafíl og 55,4% lækkunar á Cmax fyrir síldenafíl. Því er búist við að samtímis gjöf öflugra CYP3A4 virkja, svo sem rífampíns, valdi meiri lækkun á þéttni síldenafíls í plasma.

Nicoarandil er blanda kalsíumgangavirkjara og nítrata. Vegna nítrat innihaldsins getur það leitt til alvarlegra milliverkana við síldenafíl.

Áhrif síldenafíls á önnur lyf

In vitro rannsóknir:

Síldenafíl hefur væga hamlandi verkun á cýtókróm P450 ísóensím 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50>150 µM). Við hámarksblóðþéttni síldenafíls sem er um 1 µM eftir ráðlagða skammta, er ólíklegt að síldenafíl breyti úthreinsun hvarfefna þessara ísóensíma.

Engin gögn liggja fyrir um milliverkanir síldenafíls og ósértækra fosfódíesterasa hemla eins og teófýllíns eða dípýrídamóls.

In vivo rannsóknir:

Í samræmi við þekkta verkun síldenafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP-ferilinn (sjá kafla 5.1) hefur verið

sýnt fram á, að síldenafíl eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata. Samtímis notkun efna sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð eða nítrata á hvaða formi sem er, er því frábending (sjá kafla 4.3).

Riokígúat

Í forklínískum rannsóknum hafa komið fram viðbótar blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5 hemlar eru notaðir samhliða riokígúati. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að riokígúat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5 hemla. Engar vísbendingar komu fram sem bentu til að samhliða notkun lyfjanna hefði gagnleg klínísk áhrif hjá rannsóknarþýðinu. Ekki má nota riokígúat ásamt PDE5 hemlum, að meðtöldu síldenafíli (sjá kafla 4.3).

Samtímis notkun síldenafíls hjá sjúklingum sem nota alfa-blokka getur valdið einkennum lágþrýstings hjá fáeinum viðkvæmum einstaklingum. Líklegast er að einkennin komi fram á fyrstu 4 klst. eftir töku síldenafíls (sjá kafla 4.2. og 4.4). Síldenafíl (25 mg, 50 mg eða 100 mg) var í þremur sértækum lyfja milliverkanarannsóknum, notað samtímis alfa-blokkanum doxazósín (4 mg eða 8 mg) hjá sjúklingum með góðkynja stækkun blöðruhálskirtils sem voru í stöðugu ástandi á doxazósín meðferð. Hjá þessu þýði var meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í láréttri stöðu 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og meðaltalsviðbótarlækkun blóðþrýstings í uppréttri stöðu 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg talið í sömu röð. Þegar sjúklingum í stöðugu ástandi voru gefin síldenafíl og doxazósín samtímis, greindu einstaka sjúklingar frá einkennum réttstöðuþrýstingsfalls, þar með talið sundli og yfirliðstilfinningu, en ekki yfirlið.

Engar marktækar milliverkanir komu í ljós við töku síldenafíls (50 mg) samtímis tólbútamíði (250 mg) eða warfaríni (40 mg), en þau umbrotna bæði fyrir tilstilli CYP2C9.

Síldenafíl (50 mg) jók ekki lengdan blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru (150 mg).

Síldenafíl (50 mg) jók ekki blóðþrýstingslækkandi áhrif alkóhóls í heilbrigðum einstaklingum, þegar Cmax alkóhóls í blóði var að meðaltali 80 mg/dl.

Á heildina litið sýndu eftirtaldir flokkar blóðþrýstingslækkandi lyfja engan mun á aukaverkunum hjá sjúklingum sem tóku síldenafíl í samanburði við þá sem tóku lyfleysu: Þvagræsilyf, beta-blokkar, ACE-hemlar, angíótensín II hemlar, blóðþrýstingslækkandi lyf (æðavíkkandi lyf eða lyf með miðlæga verkun), adrenvirkir taugafrumuhemlar, kalsíumgangalokar og alfa-hemlar. Í einni sértækri rannsókn á milliverkunum, þar sem sjúklingum með háþrýsting var gefið síldenafíl (100 mg) ásamt amlódipíni kom í ljós aukin lækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu eða um 8 mmHg. Samsvarandi lækkun á þanbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu var 7 mmHg. Þessi aukna blóðþrýstingslækkun var af hliðstæðri stærðargráðu og þegar síldenafíl var gefið eitt sér heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 5.1).

Síldenafíl (100 mg) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf HIV próteasa hemlanna sakvínavírs og rítónavírs við stöðuga blóðþéttni þeirra, en þeir eru báðir CYP3A4 ensímhvarfefni.

Hjá heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi gjöf síldenafíls við jafnvægi (80 mg þrisvar á dag) til 49,8% aukningar á AUC fyrir bósentan og 42% aukningar á Cmax fyrir bósentan (125 mg tvisvar á dag).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Vizarsin er ekki ætlað konum.

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar hjá þunguðum konum eða konum með börn á brjósti.

Í æxlunarrannsóknum á rottum og kanínum komu ekki fram neinar aukaverkanir sem skipta máli eftir inntöku síldenafíls.

Engin áhrif sáust á hreyfanleika eða útlit sæðis eftir staka 100 mg skammta af síldenafíli til inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 5.1).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Þar sem skýrt hefur verið frá svima og breytingu á sjón í klínískum rannsóknum á síldenafíli eiga sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Vizarsin hefur á þá áður en þeir aka bifreið eða stjórna vinnuvélum.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Mat á öryggi síldenafíls er byggt á 9.570 sjúklingum í 74 tvíblindum klínískum samanburðar- rannsóknum með lyfleysu. Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínísku rannsóknunum á sjúklingum í meðferð með síldenafíli voru höfuðverkur, roði, meltingartruflanir, nefstífla, sundl, ógleði, hitasteypur, sjóntruflanir, blásýni og þokusýn.

Eftir markaðssetningu hefur aukaverkanatilkynningum verið safnað í um það bil > 10 ár. Þar sem ekki allar aukaverkanir eru tilkynntar til markaðsleyfishafa, og settar í gagnagrunn um öryggi lyfsins, er ekki hægt að ákvarða tíðni þeirra nákvæmlega.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér fyrir neðan má sjá allar læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir, sem komu oftar fram í klínískum rannsóknum samanborið við lyfleysu, flokkaðar eftir líffærum og tíðni (mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1. Læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og komu oftar fram en eftir gjöf með lyfleysu og læknisfræðilega mikilvægar aukaverkanir sem tilkynntar hafa verið eftir markaðssetningu lyfsins.

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar (

líffærum

algengar

( 1/100 til

( 1/1.000 til

1/10.000 til <1/1.000)

 

( 1/10)

<1/10)

<1/100)

 

Sýkingar af völdum

 

 

Nefslímubólga

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuð-verkur

Sundl

Svefnhöfgi,

Heilablóðfall,

 

 

 

minnkað snertiskyn

skammvinnt

 

 

 

 

blóðþurrðarkast,

 

 

 

 

flog,*

 

 

 

 

endurtekin flog,*

 

 

 

 

yfirlið

 

 

 

 

 

Augu

 

Truflun á

Sjúkdómar tengdir

Framlægur

 

 

litaskyni**,

táraseytingu***,

sjóntaugarkvilli

 

 

sjóntruflanir,

augnverkir,

vegna blóðþurrðar án

 

 

þokusýn

ljósfælni,

slagæðabólgu (e.

 

 

 

blossasýn,

 

 

 

blóðsókn í auga,

non arteritic anterior

 

 

 

ischaemic optic

 

 

 

ofbirta,

neuropathy

 

 

 

tárubólga

(NAION)),*

 

 

 

 

stífla í æðum sjónu,*

 

 

 

 

sjónublæðing,

 

 

 

 

sjónukvilli vegna

 

 

 

 

æðakölkunar (e.

 

 

 

 

arteriosclerotic

 

 

 

 

retinopathy),

 

 

 

 

sjúkdómur í

 

 

 

 

sjónhimnu,

 

 

 

 

gláka,

 

 

 

 

skerðing á sjónsviði,

 

 

 

 

tvísýni,

 

 

 

 

minnkuð sjónskerpa,

 

 

 

 

nærsýni,

 

 

 

 

augnþreyta,

 

 

 

 

augngrugg,

 

 

 

 

röskun í lithimnu (e.

 

 

 

 

iris disorder),

 

 

 

 

ljósopsstæring (e.

 

 

 

 

mydriasis),

 

 

 

 

baugasýn (e. halo

 

 

 

 

vision),

 

 

 

 

augnbjúgur,

 

 

 

 

augnbólga,

 

 

 

 

augnsjúkdómar,

 

 

 

 

blóðsókn í táru (e.

 

 

 

 

conjunctival

 

 

 

 

hyperaemia),

 

 

 

 

augnerting, óeðlileg

 

 

 

 

tilfinning í auga,

 

 

 

 

bjúgur á augnlokum,

 

 

 

 

mislituð augnhvíta (e.

 

 

 

 

scleral discoloration)

 

 

 

 

 

Eyru og

 

 

Svimi,

Heyrnarleysi

völundarhús

 

 

eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hraðtaktur,

Skyndilegur

 

 

 

hjartsláttarónot

hjartadauði,*

 

 

 

 

hjartadrep,

 

 

 

 

sleglasláttarglöp,*

 

 

 

 

gáttatif,

 

 

 

 

hvikul hjartaöng

 

 

 

 

 

Æðar

 

Roði,

Háþrýstingur,

 

 

 

hitasteypur

lágþrýstingur

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Nefstífla

Blóðnasir,

Herpingur í hálsi,

brjósthol og

 

 

skútabólga

bjúgur í nefi,

miðmæti

 

 

 

þurrkur í nefi

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði,

Maga-vélindis-

Snertiskyns-minnkun

 

 

meltingar-

bakflæðis-

í munni

 

 

truflanir

sjúkdómur,

 

 

 

 

uppköst,

 

 

 

 

verkur í efri hluta

 

 

 

 

kviðarhols,

 

 

 

 

munnþurrkur

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Útbrot

Stevens Johnson-

 

 

 

 

heilkenni (SJS),*

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

húðþekju (e. Toxic

 

 

 

 

Epidermal Necrolysis

 

 

 

 

(TEN))*

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Vöðvaþrautir,

 

stoðvefur

 

 

verkir í útlimum

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Blóðmiga

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

Blæðing frá

brjóst

 

 

 

getnaðarlim,

 

 

 

 

standpína,*

 

 

 

 

sæðisblæðing (e.

 

 

 

 

haematospermia),

 

 

 

 

aukin stinning

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

Brjóstverkur,

Skapstyggð

aukaverkanir og

 

 

þreyta,

 

aukaverkanir á

 

 

hitatilfinning

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

 

Aukinn hjartsláttur

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Aðeins tilkynnt eftir markaðssetningu

**Truflun á litaskyni: grænsýni, litskynvilla, blásýni, sjónroði, gulsýni

***Sjúkdómar tengdir táraseytingu: augnþurrkur, Tárakirtils-sjúkdómur (lacrimal disorder) og aukin táramyndun

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Í rannsóknum á heilbrigðum einstaklingum með gjöf eins skammts allt að 800 mg voru aukaverkanirnar sambærilegar þeim sem komu fram við lægri skammta, en þær voru tíðari og alvarlegri. Við 200 mg skammta jókst verkun ekki en tíðni aukaverkana jókst (höfuðverkur, roði/hitasteypur, svimi, meltingartruflanir, nefstífla, sjóntruflanir).

Meðferð

Við ofskömmtun skal meðhöndla einkenni eftir þörfum. Blóðskilun eykur sennilega ekki úthreinsun lyfsins þar sem síldenafíl er í miklum mæli bundið plasmapróteinum og brotthvarf þess er ekki með þvagi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf við ristruflunum, ATC-flokkur: G04BE03.

Verkunarháttur

Síldenafíl til inntöku er ætlað til meðferðar við ristruflunum og eykur það stinningu getnaðarlims með því að auka blóðstreymi til limsins á eðlilegan hátt við kynferðislega örvun.

Lífeðlisfræðileg verkun sem liggur að baki stinningu getnaðarlims er losun köfnunarefnisoxíðs (NO) í stinningarvef limsins (corpus cavernosum) við kynferðislega örvun. Köfnunarefnisoxíð virkjar síðan ensímið gvanýlcýklasa sem veldur aukinni þéttni hringlaga gvanósíneinfosfats (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) sem veldur slökun á sléttum vöðvum í stinningarvef getnaðarlims þannig, að blóðstreymi til hans getur aukist.

Síldenafíl er öflugur og sértækur hemill fosfódíesterasa af gerð 5 (PDE5) í stinningarvef getnaðarlims, sem er sértækur fyrir cGMP, en PDE5 veldur niðurbroti cGMP. Verkunarháttur síldenafíls á stinningu getnaðarlims er útlægur (peripheral). Síldenafíl hefur engin bein slakandi áhrif á stinningarvef getnaðarlimsins sjálfs í mönnum, en eykur hins vegar verulega slakandi áhrif NO á vefinn. Þegar NO/cGMP-ferill er virkjaður eins og á sér stað við kynferðislega örvun, leiðir hömlun síldenafíls á PDE5 til hækkunar á cGMP-gildum í stinningarvef getnaðarlims. Kynferðisleg örvun er því nauðsynleg til að ná fram tilætlaðri verkun síldenafíls.

Lyfhrif

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að síldenafíl er sértækt fyrir PDE5, sem tekur þátt í stinningarferlinu. Áhrif þess á PDE5 eru meiri en á aðra þekkta fosfódíesterasa. Sértæknin er

10 sinnum meiri en á PDE6, sem hefur áhrif á skynjun ljóss í sjónu (retina). Við hámarksráðlagða skammta er sértæknin 80 sinnum meiri en á PDE1 og 700 sinnum meiri en á PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Sér í lagi hefur síldenafíl meira en 4.000 sinnum sértækari verkun á PDE5 en á PDE3, sem er sú ísómynd fosfódíesterasa, sem er sértæk fyrir cAMP, sem hefur áhrif á stjórnun á samdráttarkrafti hjartans.

Verkun og öryggi

Tvær klínískar rannsóknir voru gerðar sérstaklega til þess að ákvarða á hvaða tímabili síldenafíl gat valdið stinningu við kynferðislega örvun eftir töku lyfsins. Í rúmtaksritarannsókn á getnaðarlim (RigiScan), sem gerð var á sjúklingum sem voru fastandi, liðu að meðaltali 25 mínútur

(12-37 mínútur) þar til ris með 60% stinningu náðist (nægir til að hafa samfarir) þegar þeim var gefið síldenafíl. Í annarri RigiScan-rannsókn voru áhrif síldenafíls til stinningar við kynferðislega örvun enn til staðar 4-5 klst. eftir töku lyfsins.

Síldenafíl hefur væga og tímabundna blóðþrýstingslækkandi verkun sem í flestum tilvikum hefur ekki klíníska þýðingu. Hámarkslækkun á slagbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu eftir inntöku 100 mg skammts af síldenafíli var að meðaltali 8,4 mmHg. Hliðstæð breyting á þanbilsþrýstingi í útafliggjandi stöðu var 5,5 mmHg. Þessi blóðþrýstingslækkun svarar til æðaútvíkkandi áhrifa síldenafíls, sennilega vegna hækkaðra cGMP-gilda í sléttum vöðvum í æðum. Eftir einn skammt af allt að 100 mg síldenafíls sáust engar breytingar á hjartarafriti (ECG) hjá heilbrigðum einstaklingum.

Írannsókn á blóðaflfræðilegum (hemodynamic) áhrifum staks 100 mg skammts síldenafíls hjá

14 sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm (>70% þrenging í a.m.k. einni kransæð) lækkaði meðaltalshvíldarslagsbilsþrýstingur um 7% og -þanbilsþrýstingur um 6%, samanborið við upphafsgildi (baseline). Meðal lungnaslagbilsþrýstingur lækkaði um 9%. Síldenafíl hafði ekki áhrif á afköst hjartans og minnkaði ekki blóðflæði í þrengdum kransæðum.

Ítvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu voru 144 sjúklingar með stinningarvandamál og langvinna stöðuga hjartaöng, sem tóku reglulega lyf við hjartaöng (þó ekki nítröt), látnir gangast undir

þrekpróf. Niðurstöðurnar sýndu engan klínískt marktækan mun á þeim tíma sem leið þar til takmarkandi hjartaöng kom fram hjá þeim sjúklingum sem fengu síldenafíl og þeim sem fengu lyfleysu.

Væg tímabundin breyting á hæfni til að greina á milli lita (blár/grænn) hefur komið fram hjá nokkrum einstaklingum við mælingar með Farnsworth-Munsell 100 litaprófi 1 klst. eftir inntöku 100 mg skammts, en þó án greinilegra áhrifa 2 klst. eftir töku lyfsins. Talið er að þessi breyting á hæfni til litaskynjunar sé vegna hömlunar á PDE6, sem kemur að skynjun ljóss í sjónu. Síldenafíl hefur engin áhrif á sjónskerpu eða hæfni til greiningar á skilum skugga og ljóss. Í lítilli samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum (n=9) með skráða snemmkomna aldursháða sjónudílsrýrnun (macular degeneration) olli síldenafíl (einn 100 mg skammtur) engum marktækum breytingum í þeim sjónprófum sem gerð voru (sjónskerpa, tafla amsler, aðgreining lita á götuvitum, Humphrey sjónsviðsmælir og ljósáreiti (photostress)).

Hjá heilbrigðum einstaklingum komu engin áhrif fram á hreyfanleika sæðisfrumna eða lögun þeirra eftir inntöku 100 mg skammts af síldenafíli (sjá kafla 4.6).

Frekari upplýsingar um klínískar rannsóknir

Íklínískum rannsóknum var síldenafíl gefið fleiri en 8.000 sjúklingum á aldrinum 19-87 ára. Sjúklingar skiptust í eftirtalda hópa: Aldraðir (19,9%), sjúklingar með háþrýsting (30,9%), sykursýki (diabetes mellitus) (20,3%), hjartasjúkdóm með blóðþurrð (5,8%), óhóflega blóðfituhækkun (19,8%), mænuskaða (0,6%), þunglyndi (5,2%), sjúklingar sem höfðu undirgengist aðgerð þar sem blöðruhálskirtill hafði verið numinn á brott um þvagrás (transurethral resection of prostata (TURP)) (3,7%), algert brottnám blöðruhálskirtils (3,3%). Í eftirtöldum hópum voru þátttakendur of fáir eða útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum: Sjúklingar sem gengist höfðu undir skurðaðgerðir á grindarholi, sjúklingar sem höfðu verið í geislameðferð, sjúklingar með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi og sjúklingar með tiltekna hjarta- og æðasjúkdóma (sjá kafla 4.3).

Írannsóknum með ákveðnum skömmtum var hlutfall sjúklinga sem greindi frá því að meðferðin hefði bætt ris hjá þeim 62% (eftir 25 mg), 74% (eftir 50 mg) og 82% (eftir 100 mg) í samanburði við 25% þeirra sem fengu lyfleysu. Í klínískum samanburðarrannsóknum voru fáir sem hættu meðferð og álíka margir sem fengu lyfleysu hættu meðferð. Á grundvelli allra rannsókna hefur eftirfarandi hundraðshluti sjúklinga skýrt frá bata við notkun síldenafíls: Ristruflanir af geðrænum toga (84%), ristruflanir af fleiri en einni ástæðu (77%), ristruflanir af vefrænum sökum (68%), aldraðir (67%), sykursýki (59%), hjartasjúkdómar með blóðþurrð (69%), háþrýstingur (68%), brottnám blöðruhálskirtils um þvagrás (TURP) (61%), algert brottnám blöðruhálskirtils (43%), mænuskaði (83%), þunglyndi (75%). Í langtímarannsóknum hélst öryggi og verkun síldenafíls.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Síldenafíl frásogast hratt. Hámarksblóðþéttni næst innan 30-120 mínútna (miðgildi 60 mínútur) eftir inntöku á fastandi maga. Nýting (absolute bioavailability) eftir inntöku er að meðaltali 41% (frá 25-63%). Við inntöku síldenafíls jókst AUC og Cmax í réttu hlutfalli við skammt á ráðlögðu skammtabili (25-100 mg).

Þegar síldenafíl er tekið inn samtímis mat dregur úr frásogshraða þannig að Tmax næst að meðaltali um 60 mínútum síðar og Cmax lækkar að meðaltali um 29%.

Dreifing

Dreifingarrúmmál (Vd) síldenafíls við stöðuga þéttni er að meðaltali 105 l, sem bendir til þess að efnið dreifist út í vefi. Meðaltalshámarksþéttni síldenafíls eftir einn 100 mg skammt til inntöku er um

440 ng/ml (CV 40%). Þar sem síldenafíl (og aðalumbrotsefni þess, sem finnst í blóði N-desmetýlsíldenafíl) er 96% bundin við plasmaprótein er meðalhámarksþéttni af fríu síldenafíli í plasma 18 ng/ml (38 nM). Próteinbinding er óháð heildarþéttni efnanna.

Hjá heilbrigðum einstaklingum, sem fengu síldenafíl (100 mg í eitt skipti) mældist innan við 0,0002%

(188 ng að meðaltali) af gefnum skammti í sæðisvökva 90 mínútum eftir inntöku.

Umbrot:

Síldenafíl umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (aðalumbrot) og CYP2C9 (í minna mæli), sem eru ísóensím í frymisneti í lifur. Aðalumbrotsefnið sem berst um blóðbraut myndast við N-desmetýleringu síldenafíls. Þetta umbrotsefni er álíka fosfódíesterasa sértækt og síldenafíl og verkun þess in vitro gagnvart PDE5 er um 50% af verkun síldenafíls. Blóðþéttni þessa umbrotsefnis er um 40% af þeirri þéttni sem sést af síldenafíli. N-desmetýl umbrotsefnið umbrotnar enn frekar og er helmingunartími þess þá um 4 klst.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun síldenafíls er 41 l/klst. og helmingunartíminn er 3-5 klst. Eftir inntöku síldenafíls eða gjöf þess í æð skilst það út sem umbrotsefni, einkum í hægðum (um 80% af gefnum skammti eftir inntöku) og í minna mæli í þvagi (um 13% af gefnum skammti eftir inntöku).

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir:

Hjá heilbrigðum öldruðum einstaklingum (65 ára og eldri) kom í ljós að úthreinsun síldenafíls er lægri, þannig að blóðþéttni síldenafíls og hins virka N-desmetýl umbrotsefnis var meira en 90% hærri en hjá yngri einstaklingum (18-45 ára). Vegna mismunandi próteinbindingar hjá mismunandi aldurshópum var hliðstæð aukning á þéttni óbundins síldenafíls í blóði um 40%.

Skert nýrnastarfsemi:

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-80 ml/mín.) breyttust lyfjahvörf ekki eftir inntöku 50 mg skammts í eitt skipti. AUC og Cmax N-desmetýl umbrotsefnisins voru að meðaltali allt að 126% og allt að 73% hærri hjá sjálfboðaliðum miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi. Vegna mikils breytileika á þátttakendum var þessi munur hins vegar ekki tölfræðilega marktækur. Hjá sjálfboðaliðum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) minnkaði úthreinsun síldenafíls og leiddi til meðaltals aukningar á AUC og Cmax um 100% og 88% miðað við sjálfboðaliða í sama aldurshópi og með eðlilega nýrnastarfsemi. Auk þessa jukust AUC og Cmax-gildi N-desmetýl umbrotsefnisins marktækt, eða AUC um 200% og Cmax um 79%.

Skert lifrarstarfsemi:

Hjá sjálfboðaliðum með vægt- til meðalsvæsna skorpulifur (Child-Pugh A og B), minnkaði úthreinsun síldenafíls sem leiddi til aukningar á AUC (84%) og Cmax (47%) samanborið við sjálfboðaliða í sama aldurshópi án skertrar lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf síldenafíls hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hýdroxýprópýlsellulósi (E463)

Mannitól (E421)

Aspartam (E951)

Neóhesperidín-tvíhýdróchalkón (E959)

Hrokkinmentuolía (spearmint oil)

Piparmintuolía (sem inniheldur sorbitól (E420))

Krospóvidón

Kalsíumsílikat

Magnesíumsterat (E572)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum, til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Vizarsin 25 mg munndreifitöflur

Þynna (OPA (Oriented Polyamide)/ál/PVC//PET/ál - þynna sem fletta má ofan af): 1 munndreifitafla í öskju.

Þynna (OPA (Oriented Polyamide)/ál/PVC//PET/ál - rifgataðar stakskammtaþynnur sem fletta má ofan af): 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1 eða 12 x 1 munndreifitafla í öskju.

Vizarsin 50 mg, 100 mg munndreifitöflur

Þynna (OPA (Oriented Polyamide)/ál/PVC//PET/ál - þynna sem fletta má ofan af): 1 munndreifitafla í öskju.

Þynna (OPA (Oriented Polyamide)/ál/PVC//PET/ál - rifgataðar stakskammtaþynnur sem fletta má ofan af): 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1 eða 24 x 1 munndreifitafla í öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slóvenía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

Vizarsin 25 mg munndreifitöflur

1 munndreifitafla: EU/1/09/551/013

2 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/014

4 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/015

8 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/016

12 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/017

Vizarsin 50 mg munndreifitöflur

1 munndreifitafla: EU/1/09/551/018

2 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/019

4 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/020

8 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/021

12 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/022

24 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/028

Vizarsin 100 mg munndreifitöflur

1 munndreifitafla: EU/1/09/551/023

2 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/024

4 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/025

8 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/026

12 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/027

24 x 1 munndreifitafla: EU/1/09/551/029

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. september 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. maí 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf