Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votrient (pazopanib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVotrient
ATC-kóðiL01XE11
Efnipazopanib
FramleiðandiNovartis Europharm Limited  

1.HEITI LYFS

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg pazópaníb (sem hýdróklóríð).

Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 400 mg pazópaníb (sem hýdróklóríð).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

Ílöng, bleik, filmuhúðuð tafla merkt GS JT á annarri hliðinni.

Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

Ílöng, hvít, filmuhúðuð tafla merkt GS UHL á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Nýrnafrumukrabbamein

Votrient er ætlað sem fyrsta meðferð hjá fullorðnum, við langt gengnu nýrnafrumukrabbameini og fyrir sjúklinga sem hafa áður fengið meðferð með frumuboðefnum gegn langt gengnum sjúkdómi.

Mjúkvefjasarkmein

Votrient er ætlað sem meðferð hjá fullorðnum sjúklingum með ákveðna undirflokka langt genginna mjúkvefjasarkmeina, sem áður hafa fengið krabbameinslyfjameðferð gegn sjúkdómi með meinvörpum eða þegar framgangur hefur orðið innan 12 mánaða eftir formeðferð ((neo) adjuvant therapy).

Aðeins hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi gegn ákveðnum vefjafræðilegum undirflokkum mjúkvefjasarkmeinsæxla (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Votrient skal aðeins hafin af lækni með reynslu af notkun krabbameinslyfja.

Skammtar

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur af pazópaníbi við meðferð gegn nýrnafrumukrabbameini eða mjúkvefjasarkmeini er 800 mg einu sinni á dag.

Skammtaaðlögun

Skammtaaðlögun skal gerð með því að auka skammtinn í skrefum, um 200 mg í senn, með hliðsjón af því hvað einstaklingurinn þolir, til að lágmarka aukaverkanir. Skammturinn af pazópaníbi skal ekki fara yfir 800 mg.

Börn

Pazópaníb er ekki ætlað börnum yngri en 2 ára, vegna hugsanlegra áhrifa á vöxt og þroska líffæra (sjá kafla 4.4 og 5.3).

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun pazópaníbs hjá börnum á aldrinum 2 til 18 ára (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun pazópaníbs hjá sjúklingum 65 ára og eldri. Við nýrnafrumukrabbameinsrannsóknir á pazópaníbi kom yfir heildina ekki fram neinn klínískt marktækur munur á öryggi pazópaníbs hjá sjúklingum sem voru a.m.k. 65 ára borið saman við yngri sjúklinga. Klínísk reynsla hefur ekki leitt í ljós neinn mun á viðbrögðum milli eldri og yngri sjúklinga en ekki er hægt að útiloka minna þol hjá sumum eldri einstaklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Ólíklegt er að skert nýrnastarfsemi hafi klínískt mikilvæg áhrif á á lyfjahvörf pazópaníbs, miðað við hversu lítið pazópaníb og umbrotsefni þess skiljast út um nýru (sjá kafla 5.2). Því er ekki þörf á neinni skammtaaðlögun hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun yfir 30 ml/mín. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun undir 30 ml/mín. þar sem engin reynsla er af notkun pazópaníbs hjá þessum sjúklingahópi.

Skert lifrarstarfsemi

Skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi byggjast á rannsóknum á lyfjahvörfum pazópaníbs, hjá sjúklingum með mismikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Hjá öllum sjúklingum skal framkvæma lifrarpróf til að kanna hvort um skerðingu á lifrarstarfsemi sé að ræða, áður en meðferð með pazópaníbi er hafin og meðan á henni stendur (sjá kafla 4.4). Hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi skal pazópaníb gefið með varúð og undir nánu eftirliti með því hvernig lyfið þolist. 800 mg af pazópaníbi, einu sinni á dag, er sá skammtur sem mælt er með fyrir sjúklinga með væg frávik í lifrarprófum (skilgreint annað hvort sem eðlilegt bílírúbín og hækkun á alanínamínótransferasa (ALAT), óháð því hversu mikil hún er, eða sem hækkun á bílírúbíni (> 35% beint), allt að 1,5 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi). Ráðlagt er að lækka pazópaníbskammtinn í 200 mg einu sinni á dag, hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi (skilgreint sem hækkun á bílírúbíni > 1,5 til 3 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi)

(sjá kafla 5.2).

Ekki er mælt með notkun pazópaníbs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (skilgreint sem heildarbílírúbíni > 3 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi).

Sjá upplýsingar í kafla 4.4 varðandi eftirlit með lifrarstarfsemi og skammtaaðlögun fyrir sjúklinga með lifrareitrun af völdum lyfja.

Lyfjagjöf

Pazópaníb skal tekið án matar, a.m.k. einni klukkustund fyrir eða tveimur klukkustundum eftir máltíð (sjá kafla 5.2). Votrient filmuhúðaðar töflur skal taka heilar með vatni, þær má hvorki brjóta né mylja (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Áhrif á lifur

Greint hefur verið frá lifrarbilun (þ.m.t. dauðsföllum) við notkun pazópaníbs. Gæta skal varúðar og hafa náið eftirlit við gjöf pazópaníbs hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. 800 mg af pazópaníbi einu sinni á dag er sá skammtur sem mælt er með fyrir sjúklinga með væg frávik í lifrarprófum (annaðhvort eðlilegt bílírúbín og hækkun á ALAT, óháð því hversu mikil hún er, eða hækkun á bílírúbíni, allt að 1,5 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi). Hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi (hækkun á bílírúbíni > 1,5 til 3 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi) er ráðlagt að lækka pazópaníbskammtinn í 200 mg einu sinni dag

(sjá kafla 4.2 og 5.2). Ekki er mælt með notkun pazópaníbs hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (heildarbílírúbín > 3 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Við 200 mg skammt er útsetningin marktækt minni, þó mjög breytilegt, hjá þessum sjúklingum og eru sum gildin talin of lág til að ná áhrifum af klínískri þýðingu.

Í klínískum rannsóknum á pazópaníbi hafa komið fram hækkanir á transamínösum (ALAT, aspartatamínótransferasa [ASAT]) og bílírúbíni í sermi (sjá kafla 4.8). Í flestum tilvikum var aðeins greint frá hækkun á ALAT og ASAT, án samhliða hækkana á alkalískum fosfatasa eða bílírúbíni. Hætta á vægri (>3 x efri mörk eðlilegra gilda) til verulegri (> 8 x efri mörk eðlilegra gilda) hækkun á ALAT getur verið aukin hjá sjúklingum eldri en 60 ára. Sjúklingar sem bera HLA-B*57:01 samsætuna eru einnig í aukinni hættu á að fá hækkun á ALAT sem tengist pazópaníbi. Hafa skal eftirlit með lifrarstarfsemi hjá öllum sem eru á meðferð með pazópaníbi, óháð arfgerð eða aldri (sjá kafla 5.1).

Fylgst skal með lifrarprófum í sermi áður en meðferð með pazópaníbi er hafin og í vikum 3, 5, 7 og 9. Þar á eftir skal skoðun gerð eftir 3 mánuði og eftir 4 mánuði og samkvæmt klínískum vísbendingum. Halda skal reglulegu eftirliti áfram eftir 4 mánuði.

Í töflu 1 má sjá leiðbeiningar um breytingar á skömmtum hjá sjúklingum með heildarbílírúbín1,5 x efri mörk eðlilegra gilda og ASAT og ALAT 2 x efri mörk eðlilegra gilda.

Tafla 1: Breytingar á skömmtum vegna lifrareitrunar af völdum lyfja

Niðurstöður lifrarprófa

Skammtabreyting

Hækkun transamínasa á milli

Haldið áfram að nota pazópaníb með vikulegu eftirliti með

3 og 8 x efri mörk eðlilegra

lifrarstarfsemi þar til transamínasar ná aftur stigi 1 eða grunngildi.

gilda

 

Hækkun transamínasa >8 x efri

Gerið hlé á notkun pazópaníbs þar til transamínasar hafa aftur

mörk eðlilegra gilda

náð stigi 1 eða grunngildi.

 

Ef væntanlegur ávinningur af því að hefja aftur meðferð með

 

pazópaníbi er talinn vega þyngra en hættan á eiturverkunum á lifur

 

skal hefja notkun pazópaníbs aftur með minni skammti 400 mg á

 

dag og gera lifrarpróf í sermi vikulega í 8 vikur. Ef hækkanir á

 

transamínasa fara aftur yfir > 3 x efri mörk eðlilegra gilda eftir að

 

notkun pazópaníbs er hafin að nýju, skal notkun pazópaníbs hætt

 

endanlega.

 

 

Hækkun transamínasa >3 x efri

Notkun pazópaníbs skal hætt endanlega.

mörk eðlilegra gilda samhliða

Hafa skal eftirlit með sjúklingum þar til þeir ná aftur stigi 1 eða

hækkun bílírúbíns >2 x efri

grunngildi. Pazópaníb er UGT1A1-hemill. Væg, óbein hækkun

mörk eðlilegra gilda

(ósamtengds) bílírúbíns í blóði getur komið fram hjá sjúklingum

 

með Gilberts-heilkenni. Sjúklinga sem eru aðeins með væga óbeina

 

hækkun bílírúbíns í blóði, sem vitað er eða grunur er um að séu

 

með Gilberts-heilkenni og hækkun ALAT > 3 x efri mörk eðlilegra

 

gilda, skal meðhöndla samkvæmt ráðleggingum fyrir einangraðar

 

hækkanir á ALAT.

 

 

Notkun pazópaníbs samhliða simvastatíni eykur hættuna á hækkunum á ALAT (sjá kafla 4.5) og skal gæta varúðar við slíka notkun og viðhafa nákvæmt eftirlit.

Háþrýstingur

Í klínískum rannsóknum á pazópaníbi hafa komið upp tilvik af háþrýstingi, þ. á m. eru háþrýstingsköst með einkennum (lífshættulegur háþrýstingur) sem nýlega hafa greinst. Hafa skal góða stjórn á blóðþrýstingi áður en meðferð með pazópaníbi er hafin. Fylgjast skal með háþrýstingi hjá sjúklingum fljótlega eftir að meðferð er hafin (ekki meira en viku eftir að notkun pazópaníbs er hafin) og oft eftir það til að tryggja stjórn á blóðþrýstingi. Hækkuð blóðþrýstingsgildi (slagþrýstingur ≥ 150 eða þanþrýstingur ≥ 100 mm Hg) komu fram snemma á meðferðartímanum (u.þ.b. 40% tilvika komu fram fyrir dag 9 og u.þ.b. 90% tilvika komu fram á fyrstu 18 vikunum). Hafa skal eftirlit með blóðþrýstingi og meðhöndla hann strax, bæði með því að nota blóðþrýstingslækkandi lyf og aðlaga skammta pazópaníbs (gera hlé og hefja meðferð aftur með lægri skammti samkvæmt klínísku mati) (sjá

kafla 4.2 og 4.8). Hætta skal notkun pazópaníbs ef merki eru um lífshættulegan háþrýsting eða ef háþrýstingur er verulegur og viðvarandi þrátt fyrir blóðþrýstingslækkandi meðferð og lækkun pazópaníbskammta.

Afturkræft baklægt heilakvillaheilkenni (PRES)/afturkræft baklægt innlyksuheilabólguheilkenni (RPLS)

Greint hefur verið frá PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)/RPLS (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) í tengslum við notkun pazópaníbs. PRES/RPLS getur m.a. einkennst af höfuðverk, háþrýstingi, flogum, svefnsýki, rugli, blindu og öðrum sjón- og taugatruflunum og getur leitt til dauða. Sjúklingar sem fá PRES/RPLS skulu hætta notkun pazópaníbs til frambúðar.

Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga

Greint hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi, sem getur leitt til dauða, í tengslum við notkun pazópaníbs (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til lungnaeinkenna, sem bent geta til millivefslungnasjúkdóms/lungnabólgu og skal notkun pazópaníbs hætt hjá sjúklingum sem fá millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu.

Starfstruflun í hjarta/hjartabilun

Íhuga skal áhættu og ávinning af notkun pazópaníbs áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum með starfstruflanir í hjarta. Öryggi og lyfjahvörf pazópaníbs hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega til alvarlega hjartabilun eða hjá þeim sem hafa lægra útfallsbrot vinstri slegils en eðlilegt er, hafa ekki verið rannsökuð.

Í klínískum rannsóknum með pazópaníbi hafa komið fram starfstruflanir í hjarta, svo sem hjartabilun og skert útfallsbrot vinstri slegils (sjá kafla 4.8). Í slembaðri rannsókn, þar sem pazópaníb og súnitiníb voru borin saman hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein (VEG108844), var útfallsbrot vinstri slegils mælt við upphaf meðferðar og við eftirfylgni. Starfstruflun í hjarta greindist hjá 13% (47/362) einstaklinga í pazópaníbhópnum borið saman við 11% (42/369) einstaklinga í súnitiníbhópnum. Hjartabilun greindist hjá 0,5% einstaklinga í hvorum meðferðarhópi. Greint var frá hjartabilun hjá 3 af 240 einstaklingum (1%), í III. stigs rannsókninni VEG110727 hjá sjúklingum með mjúkvefjasarkmein. Hjá sjúklingum, þar sem útfallsbrot vinstri slegils var mælt eftir upphaf meðferðar og við eftirfylgni, mældist skerðing hjá 11% einstaklinga (15/140) í pazópaníbhópnum miðað við 3% (1/39) í lyfleysuhópnum.

Áhættuþættir: Þrettán af þeim 15 einstaklingum í pazópaníbhópi III. stigs rannsóknarinnar á mjúkvefjasarkmeinum voru einnig með háþrýsting, sem getur hafa aukið starfstruflanir í hjarta hjá sjúklingum í áhættuhópi með því að aukaslagæðaþrýsting. 99% sjúklinga (243/246) sem tóku þátt í III. stig rannsókninni á mjúkvefjasarkmeini, þ.m.t. einstaklingarnir 15, fengu antracýklín. Fyrri meðferð með antracýklíni getur verið áhættuþáttur fyrir truflanir á hjartastarfsemi.

Afleiðingar: Fjórir af einstaklingunum 15 náðu fullum bata (innan við 5% frá grunngildi) og 5 náðu bata að hluta (innan eðlilegra marka, en >5% neðan við grunngildi). Einn einstaklingur náði ekki bata og ekki fengust upplýsingar um eftirfylgni hjá hinum 5 einstaklingunum.

Meðferð: Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á útfallsbroti vinstri slegils skal, samkvæmt klínískum einkennum, gera hlé á notkun pazópaníbs og/eða lækka skammta, samhliða því að veita háþrýstingsmeðferð (ef sjúklingur er með háþrýsting er vísað í varúðarkaflann um háþrýsting hér að framan).

Hafa skal nákvæmt eftirlit með klínískum einkennum hjartabilunar hjá sjúklingum. Ráðlagt er að meta útfallsbrot vinstri slegils í upphafi og síðan reglulega hjá sjúklingum sem eiga starfstruflanir í hjarta á hættu.

Lenging á QT-bili og Torsade de Pointes

Í klínískum rannsóknum á pazópaníbi hafa komið upp tilvik af lengingu á QT-bili og Torsade de Pointes (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar við notkun pazópaníbs hjá sjúklingum með sögu um lengingu QT-bils, hjá sjúklingum sem taka lyf við hjartsláttartruflunum eða önnur lyf sem lengt geta QT-bilið og þeim sem hafa undirliggjandi hjartasjúkdóma sem skipt geta máli. Við notkun pazópaníbs er eftirlit með hjartalínuriti og viðhaldi salta (t.d. kalsíums, magnesíums, kalíums) innan eðlilegra marka, ráðlagt við upphaf meðferðar og síðan reglulega eftir það.

Segatilvik í slagæðum

Hjartadrep, slagæðastífla og skammvinn blóðþurrðarköst í heila komu fram í klínískum rannsóknum á pazópaníbi (sjá kafla 4.8). Lífshættuleg tilvik hafa komið fram. Gæta skal varúðar við notkun pazópaníbs hjá sjúklingum sem eiga blóðsegatilvik frekar á hættu eða hafa sögu um segatilvik. Notkun pazópaníbs hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum sem hafa fengið slíkt tilvik síðastliðna

6 mánuði. Ákvörðun um meðferð skal byggð á mati á ávinningi/áhættu hjá hverjum sjúklingi.

Segarekstilvik í bláæðum

Segarekstilvik í bláæðum, þ.m.t. segarek í bláæðum og lífshættulegur lungnasegi, hafa komið fyrir í klínískum rannsóknum. Þó þetta hafi komið fram bæði í rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og mjúkvefjasarkmeini var tíðni hærri í þýði með mjúkvefjasarkmein (5%) en í þýði með nýrnafrumukrabbamein (2%).

Segasmáæðakvilli

Greint hefur verið frá segasmáæðakvilla í klínískum rannsóknum þar sem pazópaníb var notað eitt sér, með bevacizumabi og með tópótekani (sjá kafla 4.8). Sjúklingar sem þróa með sér segasmáæðakvilla skulu hætta notkun pazópaníbs til frambúðar. Áhrif af völdum segasmáæðakvilla hafa gengið til baka eftir að meðferð var hætt. Pazópaníb er ekki ætlað til notkunar í samsettri meðferð með öðrum lyfjum.

Blæðingartilvik

Greint hefur verið frá blæðingartilvikum í klínískum rannsóknum á pazópaníbi (sjá kafla 4.8). Lífshættuleg blæðingatilvik hafa komið fyrir. Notkun pazópaníbs hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með sögu um blóðhósta, blæðingar í heila eða blæðingar í meltingarfærum af klínískri þýðingu síðastliðna 6 mánuði. Gæta skal varúðar við notkun pazópaníbs hjá sjúklingum sem eru í marktækri blæðingahættu.

Rof í meltingarvegi og fistill

Rof í meltingarvegi og fistlar hafa komið fram í klínískum rannsóknum á pazópaníbi (sjá kafla 4.8). Lífshættuleg tilvik um rof í meltingarvegi hafa komið fyrir. Gæta skal varúðar við notkun pazópaníbs hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá rof eða fistil í meltingarfærum.

Sáragræðsla

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum pazópaníbs á sáragræðslu. Þar sem hemlar á æðaþelsvaxtarþátt (VEGF) geta hamlað sáragræðslu skal hætta meðferð með pazópaníbi minnst

7 dögum fyrir skipulagða skurðaðgerð. Ákvörðun um að hefja meðferð með pazópaníbi að nýju eftir skurðaðgerð skal byggð á klínísku mati á fullnægjandi sáragræðslu. Hætta skal notkun pazópaníbs hjá sjúklingum með sár sem hefur opnast.

Skjaldvakabrestur

Í klínískum rannsóknum á pazópaníbi hafa komið fyrir tilvik þar sem starfsemi skjaldkirtils er skert (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að gera mælingar á skjaldkirtilsstarfsemi í upphafi og meðhöndla sjúklinga með skjaldvakabrest með hefðbundnum hætti áður en meðferð með pazópaníbi er hafin. Fylgjast skal náið með öllum sjúklingum hvað varðar vísbendingar og einkenni um skerta skjaldkirtilsstarfsemi meðan á pazópaníbmeðferð stendur. Framkvæma skal reglulega mælingar á skjaldkirtilsstarfsemi og meðhöndla með hefðbundnum hætti.

Prótein í þvagi

Greint hefur verið frá próteinum í þvagi í klínískum rannsóknum á pazópaníbi. Rannsóknir á þvagi eru ráðlagðar í upphafi og reglulega meðan á meðferð stendur og fylgjast skal með sjúklingum hvað varðar versnandi einkenni um prótein í þvagi. Hætta skal notkun pazópaníbs ef sjúklingur fær nýrungaheilkenni.

Loftbrjóst

Í klínískum rannsóknum með pazópaníbi við langt gengnu mjúkvefjasarkmeini, hefur loftbrjóst komið fyrir (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal nákvæmlega með einkennum loftbrjósts hjá sjúklingum í meðferð með pazópaníbi.

Börn

Þar sem verkunarháttur pazópaníbs getur haft alvarleg áhrif á vöxt og þroska líffæra fyrst eftir fæðingu hjá nagdýrum (sjá kafla 5.3), skal ekki gefa börnum yngri en 2 ára pazópaníb.

Sýkingar

Greint hefur verið frá tilvikum alvarlegra sýkinga (með eða án daufkyrningafæðar), sem í sumum tilvikum hafa verið banvænar.

Notkun samhliða annarri altækri krabbameinslyfjameðferð

Klínískum rannsóknum á pazópaníbi samhliða pemetrexedi (lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC)) og lapatiníbi (leghálskrabbamein) var hætt snemma þar sem talin var hætta á auknum eiturverkunum og/eða aukinni dánartíðni og örugg og áhrifarík skammtasamsetning hefur ekki verið staðfest fyrir þessar meðferðaráætlanir.

Meðganga

Eiturverkanir á æxlun hafa komið fram í forklínískum dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Ef pazópaníb er notað á meðgöngu, eða ef sjúklingur verður barnshafandi meðan á notkun pazópaníbs stendur, skal sjúklingurinn upplýstur um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið. Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að forðast að verða barnshafandi meðan á meðferð með pazópaníbi stendur (sjá kafla 4.6).

Milliverkanir

Forðast skal meðferð samhliða öflugum hemlum á CYP3A4, P-glýkóprótein (P-gp) eða brjóstakrabbameinsviðnámsprótein (BCRP), vegna hættu á aukinni útsetningu fyrir pazópaníbi (sjá kafla 4.5). Íhuga skal val á öðrum lyfjum samhliða, sem hafa enga eða lágmarksgetu til að hindra CYP3A4, P-gp eða BCRP.

Forðast skal meðferð samhliða CYP3A4-örvum vegna hættu á minnkaðri útsetningu fyrir pazópaníbi (sjá kafla 4.5).

Blóðsykurshækkun hefur sést við meðferð samhliða ketókónazóli.

Gæta skal varúðar við notkun pazópaníbs samhliða hvarfefnum úridíntvífosfatglúkúrónósýltransferasa 1A1 (UGT1A1) (t.d. írínótekani) þar sem pazópaníb er UGT1A1-hemill (sjá kafla 4.5).

Forðast skal neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með pazópaníbi stendur (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á pazópaníb

Rannsóknir in vitro benda til þess að oxunarumbrot pazópaníbs í lifrarfrymisögnum manna verði aðallega fyrir tilstilli CYP3A4, með minni háttar framlagi frá CYP1A2 og CYP2C8. Hemlar og örvar CYP3A4 geta því breytt umbrotum pazópaníbs.

Hemlar á CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazópaníb er hvarfefni fyrir CYP3A4, P-gp og BCRP.

Gjöf pazópaníbs (400 mg einu sinni á dag) samhliða öfluga CYP3A4- og P-gp-hemlinum, ketókónazóli (400 mg einu sinni á dag), 5 daga í röð, leiddi til 66% hækkunar á meðalgildum AUC(0-24) og 45% hækkunar á meðalgildum Cmax fyrir pazópaníb, miðað við gjöf pazópaníbs eins sér (400 mg á dag í 7 daga). Samanburður á lyfjahvarfabreytum fyrir pazópaníb, Cmax (meðalgildi á bilinu 27,5 til 58,1 µg/ml) og AUC(0-24) (meðalgildi á bilinu 48,7 til 1040 µg*klst./ml) eftir gjöf 800 mg af pazópaníbi einu sér og eftir gjöf 400 mg af pazópaníbi og 400 mg af ketókónazóli (meðalgildi Cmax 59,2 µg/ml, meðalgildi AUC(0-24)1300 µg*klst./ml) bendir til að í nærveru öflugs CYP3A4- og P-gp hemils muni lækkun pazópaníbskammta í 400 mg einu sinni á dag, hjá flestum sjúklingum leiða til altækrar útsetningar sem er svipuð og fæst eftir gjöf 800 mg af pazópaníbi einu sér, einu sinni á dag. Altæk útsetning getur hins vegar hjá sumum sjúklingum verið meiri en hefur komið fram eftir gjöf 800 mg af pazópaníbi einu sér.

Gjöf pazópaníbs samhliða öðrum öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ítrakónazóli, klaritrómýcíni, atazanavíri, indínavíri, nefazódóni, nelfínavíri, rítónavíri, sakvínavíri, telitrómýcíni, vorikónazóli) getur aukið þéttni pazópaníbs. Greipaldinsafi inniheldur CYP3A4-hemil og getur því einnig aukið plasmaþéttni pazópaníbs.

Gjöf 1500 mg af lapatiníbi (hvarfefni og veikur hemill á CYP3A4 og P-gp og öflugur BCRP-hemill)

og 800 mg af pazópaníbi leiddi til u.þ.b. 50% til 60% aukningar á meðalgildum AUC(0-24) og Cmax fyrir pazópaníb samanborið við gjöf 800 mg af pazópaníbi einu sér. Hömlun á P-gp og/eða BCRP af

völdum lapatinibs lagði líklega sitt af mörkum til aukinnar útsetningar fyrir pazópaníbi.

Gjöf pazópaníbs samhliða hemli á CYP3A4, P-gp og BCRP, svo sem lapatiníbi, leiðir til aukinnar plasmaþéttni pazópaníbs. Gjöf samhliða öflugum hemlum á P-gp eða BCRP, getur einnig breytt útsetningu og dreifingu pazópaníbs, þ.m.t. dreifingu inn í miðtaugakerfið.

Forðast skal notkun pazópaníbs samhliða öflugum CYP3A4-hemli (sjá kafla 4.4). Ef enginn læknisfræðilega ásættanlegur valkostur við öflugan CYP3A4-hemil er tiltækur skal lækka skammtinn af pazópaníbi í 400 mg á dag meðan á samhliða notkun stendur. Í slíkum tilvikum skal fylgst náið með aukaverkunum og frekari skammtalækkun gæti komið til greina ef aukaverkanir sem hugsanlega eru lyfjatengdar koma fram.

Því skal forðast notkun samhliða öflugum hemlum á P-gp eða BCRP, að öðrum kosti er ráðlagt val á annarri lyfjameðferð samhliða, sem hefur enga eða lágmarksgetu til að hindra P-gp eða BCRP.

Örvar á CYP3A4, P-gp, BCRP

CYP3A4-örvar eins og rífampisín geta lækkað plasmaþéttni pazópaníbs. Gjöf pazópaníbs samhliða öflugum P-gp- eða BCRP-örva geta breytt útsetningu og dreifingu pazópaníbs, þ.m.t. dreifingu inn í miðtaugakerfið. Ráðlagt er val á annarri meðferð samhliða, sem hefur enga eða lágmarksgetu til að örva ensím eða flutningsprótein.

Áhrif pazópaníbs á önnur lyf

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum manna sýndu að pazópaníb hindraði CYP-ensím 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2E1. Sýnt var fram á hugsanlega örvun CYP3A4 hjá mönnum í mælingum in vitro á PXR manna. Klínískar lyfjafræðirannsóknir með notkun pazópaníbs, 800 mg einu sinni á dag, hafa sýnt að pazópaníb hefur ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf kaffíns (könnunarhvarfefnis fyrir CYP1A2), warfaríns (könnunarhvarfefnis fyrir CYP2C9) eða ómeprazóls (könnunarhvarfefnis fyrir CYP2C19) hjá krabbameinssjúklingum. Pazópaníb leiddi til u.þ.b. 30% aukningar á meðalgildum AUC og Cmax fyrir mídazólam (könnunarhvarfefni fyrir CYP3A4) og 33% til 64% aukningar í hlutfalli þéttni dextrómetorfans á móti dextrófani í þvagi, eftir inntöku á dextrómetorfani (könnunarhvarfefni fyrir CYP2D6). Gjöf 800 mg af pazópaníbi einu sinni á dag, samhliða 80 mg/m2 af paklítazeli (hvarfefni CYP3A4 og CYP2C8) einu sinni í viku, leiddi til 25% meðalhækkunar á AUC og 31% meðalhækkunar á Cmax fyrir paklítaxel.

Samkvæmt gildum in vitro fyrir IC50 og in vivo fyrir Cmax í plasma, geta umbrotsefni pazópaníbs, GSK1268992 og GSK1268997, lagt sitt af mörkum í hreinum hindrunaráhrifum pazópaníbs á BCRP. Ekki er heldur hægt að útiloka hömlun á BCRP og P-gp af völdum pazópaníbs í meltingarvegi. Gæta skal varúðar þegar pazópaníb er gefið samhliða öðrum hvarfefnum BCRP og P-gp til inntöku.

In vitro hindraði pazópaníb anjónaflutningsfjölpeptíð (OATP1B1) manna. Ekki er hægt að útiloka að pazópaníb hafi áhrif á lyfjahvörf hvarfefna OATP1B1 (t.d. statína, sjá „Áhrif notkunar pazópaníbs samhliða simvastatíni“ hér á eftir).

Pazópaníb er hemill á ensímið úridíntvífosfatglúkúrónósýltransferasa 1A1 (UGT1A1) in-vitro. Virka umbrotsefni írínótekans, SN-38, er hvarfefni fyrir OATP1B1 og UGT1A1. Gjöf pazópaníbs 400 mg einu sinni á dag, samhliða cetuximabi 250 mg/m2 og írínótekani 150 mg/m2, leiddi til u.þ.b. 20% aukningar á altækri útsetningu fyrir SN-38. Pazópaníb gæti haft meiri áhrif á dreifingu og brotthvarf SN-38 hjá einstaklingum með UGT1A1*28-afbrigðið, í samanburði við þá sem eru með villigerð samsætunnar. Hins vegar hafði UGT1A1-genagerðin ekki alltaf forspárgildi um áhrif pazópaníbs á dreifingu og brotthvarf SN-38. Gæta skal varúðar þegar pazópaníb er gefið samhliða hvarfefnum UGT1A1.

Áhrif notkunar pazópaníbs samhliða simvastatíni

Notkun pazópaníbs og simvastatíns samhliða eykur tíðni ALAT-hækkana. Niðurstöður úr safngreiningu á heildarniðurstöðum úr klínískum rannsóknum með pazópaníbi sýna að greint var frá ALAT >3x eðlileg efri mörk hjá 126/895 (14%) sjúklingum sem ekki notuðu statín, samanborið við 11/41 (27%) sjúklingum sem notuðu simvastatín samhliða (p = 0,038). Ef hækkanir á ALAT koma fram hjá sjúklingi sem fær simvastatín samhliða skal fylgja skammtaleiðbeiningum fyrir pazópaníb og hætta notkun simvastatíns (sjá kafla 4.4). Að auki skal gæta varúðar við notkun pazópaníbs samhliða öðrum statínum þar sem fullnægjandi upplýsingar til að meta áhrif þeirra á þéttni ALAT liggja ekki fyrir. Ekki er hægt að útiloka að pazópaníb hafi áhrif á lyfjahvörf annarra statína (t.d. atorvastatíns, flúvastatíns, pravastatíns, rósuvastatíns).

Áhrif fæðu á pazópaníb

Gjöf pazópaníbs með fituríkri eða fitusnauðri máltíð leiðir til u.þ.b. tvöföldunar á AUC og Cmax. Því skal gefa pazópaníb minnst 1 klukkustund fyrir eða 2 klukkustundum eftir máltíð.

Lyf sem hækka sýrustig í maga

Gjöf pazópaníbs samhliða esómeprazóli minnkar aðgengi pazópaníbs um u.þ.b. 40% (AUC og Cmax) og skal forðast notkun pazópaníbs samhliða lyfjum sem hækka sýrustig (pH) í maga. Ef læknisfræðilega nauðsynlegt er að nota prótónupumpuhemil samhliða er mælt með að pazópaníbskammturinn sé tekinn án matar, einu sinni á dag að kvöldi, á sama tíma og prótónupumpuhemillinn. Ef læknisfræðilega nauðsynlegt er að gefa H2-viðtakablokka samhliða skal pazópaníbskammturinn tekinn án matar, a.m.k. 2 klukkustundum fyrir eða a.m.k. 10 klukkustundum eftir skammt af H2-viðtakablokka. Pazópaníb skal gefið a.m.k. 1 klukkustund fyrir eða

2 klukkustundum eftir gjöf skjótverkandi sýrubindandi lyfs. Ráðleggingar varðandi hvernig gefa á prótónupumpuhemil og H2-viðtakablokka samhliða eru byggðar á lífeðlisfræðilegum þáttum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun pazópaníbs hjá barnshafandi konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Pazópaníb skal ekki nota á meðgöngu nema að klínískt ástand kvennanna krefjist meðferðar með pazópaníbi. Ef pazópaníb er notað á meðgöngu, eða ef sjúklingur verður barnshafandi meðan á notkun pazópaníbs stendur, skal sjúklingurinn upplýstur um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að nota viðeigandi getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í að minnsta kosti 2 vikur eftir að meðferð lýkur og forðast að verða barnshafandi meðan á meðferð með pazópaníbi stendur.

Karlar (þar með talið þeir sem gengist hafa undir sáðrásarúrnám) eiga að nota smokka við kynmök meðan á meðferð með pazópaníbi stendur og í að minnsta kosti 2 vikur eftir síðasta skammtinn af pazópaníbi til að koma í veg fyrir hugsanlega útsetningu fyrir lyfinu hjá þunguðum rekkjunautum og kvenkyns rekkjunautum á barneignaraldri.

Brjóstagjöf

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi notkunar pazópaníbs samhliða brjóstagjöf. Ekki er vitað hvort pazópaníb er skilið út í mjólk hjá konum. Engar upplýsingar liggja fyrir úr dýrarannsóknum um útskilnað pazópaníbs í mjólk hjá dýrum. Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir barn á brjósti. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með pazópaníbi stendur.

Frjósemi

Dýrarannsóknir benda til þess að frjósemi karla og kvenna geti orðið fyrir áhrifum af meðferð með pazópaníbi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs og notkunar véla. Áhrif á slíka hæfni eru ekki fyrirsjáanleg út frá lyfjafræðilegum eiginleikum pazópaníbs. Hafa skal í huga klínískt ástand sjúklings og aukaverkanamynstur pazópaníbs við mat á hæfni sjúklingsins til að framkvæma verk er krefjast dómgreindar, hreyfi- eða vitsmunalegrar færni. Sjúklingar skulu forðast akstur og notkun véla ef þeir finna fyrir sundli, þreytu eða máttleysi.

1/10
1/100 til < 1/10
1/1.000 til < 1/100
1/10.000 til < 1/1.000 < 1/10,000
(ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Heildarniðurstöður úr lykilrannsókninni á nýrnafrumukrabbameini (VEG105192, n=290), framhaldsrannsókn (VEG107769, n=71), stuðningsrannsókn á II. stigi (VEG102616, n=225) og slembaðri, opinni, III. stigs jafngildisrannsókn með samhliða hópa (VEG108844, n=557), voru metnar í heildarmati á öryggi og þolanleika pazópaníbs (alls n=1149) hjá einstaklingum með nýrnafrumukrabbamein (sjá kafla 5.1).

Heildarniðurstöður úr lykilrannsókninni á mjúkvefjasarkmeini (VEG110727, n=369) og II. stigs stuðningsrannsókninni (VEG20002, n=142) voru metnar við heildarmat á öryggi og þolanleika pazópaníbs (heildaröryggisþýði n=382), hjá einstaklingum með mjúkvefjasarkmein (sjá kafla 5.1).

Þýðingarmestu alvarlegu aukaverkanirnar, sem komu fyrir í rannsóknum á nýrnafrumukrabbameini og mjúkvefjakrabbameini, voru skammvinn blóðþurrðarköst í heila, slagæðastífla, blóðþurrð í hjarta, fleygdrep í hjarta og heila, starfstruflun í hjarta, rof og fistill í meltingarvegi, lenging á QT-bili og blæðingar í lungum, meltingarfærum og heila en allar aukaverkanirnar voru tilgreindar hjá < 1% sjúklinga í meðferð. Aðrar mikilvægar alvarlegar aukaverkanir, sem komu fyrir í rannsóknum á mjúkvefjasarkmeini, voru m.a. segarekstilvik í bláæðum, starfstruflun í vinstri slegli og loftbrjóst.

Dauðsföll sem talin voru geta tengst pazópaníbi fólu í sér blæðingar í meltingarvegi, blæðingar í lungum/blóðhósta, óeðlilega lifrarstarfsemi, rof í görn og slagæðastíflu.

Algengustu aukaverkanirnar (komu fyrir hjá a.m.k. 10% sjúklinga) af öllum flokkum í rannsóknunum á nýrnafrumukrabbameini og mjúkvefjasarkmeini voru: niðurgangur, breyting á háralit, skortur á litarefnum í húð, útbrot með flögnun, háþrýstingur, ógleði, höfuðverkur, þreyta, lystarleysi, uppköst, bragðskynstruflanir, munnbólga, þyngdartap, verkur, hækkun á alanínamínótransferasa og hækkun á aspartatamínótransferasa.

Meðferðartengdar aukaverkanir, af öllum stigum, sem tilgreindar voru hjá einstaklingum með nýrnafrumukrabbamein og mjúkvefjasarkmein eða eftir markaðssetningu, eru taldar upp hér að neðan eftir MedDRA-líffæraflokki, tíðni og alvarleika. Eftirfarandi viðtekin regla hefur verið notuð við tíðniflokkunina:

Mjög algengar Algengar Sjaldgæfar Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir Tíðni ekki þekkt

Flokkunin hefur verið ákveðin út frá heildartíðni í niðurstöðum úr klínískum rannsóknum. Einnig hefur verið lagt mat á upplýsingar eftir markaðssetningu, hvað varðar öryggi og þol, úr öllum klínískum pazópaníbrannsóknum og sjálfstæðum tilkynningum. Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum með sömu tíðni raðað þannig að alvarlegustu aukaverkanirnar eru taldar upp fyrst.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 2: Meðferðartengdar aukaverkanir tilgreindar við rannsóknir á nýrnafrumukrabbameini (n=1149) eða eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

Tíðni (öll stig)

Aukaverkanir

Öll stig

Stig 3

Stig 4

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Sýkingar (með eða án

Tíðni ekki

Tíðni ekki

Tíðni ekki

Sýkingar af

 

daufkyrningafæðar)†

þekkt

þekkt

þekkt

völdum sýkla

Sjaldgæfar

Tannholdssýking

1 (< 1 %)

og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Lífhimnubólga af völdum

1 (< 1 %)

 

 

sýkingar

 

 

 

 

Æxli, góðkynja

Sjaldgæfar

Æxlisverkur

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

og illkynja

 

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Blóðflagnafæð

(7 %)

10 (< 1 %)

5 (< 1 %)

 

Algengar

Daufkyrningafæð

(7 %)

20 (2 %)

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Hvítkornafæð

(5 %)

5 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Rauðkornadreyri

6 (0,03 %)

Blóð og eitlar

 

(polycythaemia)

 

 

 

 

 

Mjög

Segasmáæðakvilli (þ.m.t.

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

sjaldgæfar

segablóðflagnafæðar-

þekkt

þekkt

þekkt

 

 

purpuri og

 

 

 

 

 

 

blóðlýsuþvageitrunar-

 

 

 

 

 

 

heilkenni)†

 

 

 

 

Innkirtlar

Algengar

Skjaldvakabrestur

(7 %)

1 (< 1 %)

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyste

317 (28 %)

14 (1 %)

Efnaskipti og

Algengar

Blóðfosfatskortur

(2 %)

7 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

Algengar

Vessaþurrð

(1 %)

5 (< 1 %)

næring

 

Sjaldgæfar

Blóðmagnesíum-skortur

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn

Algengar

Svefnleysi

(3 %)

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Bragðskynstruflanirc

254 (22 %)

1 (< 1 %)

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

122 (11 %)

11 (< 1 %)

 

Algengar

Sundl

(5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Algengar

Svefnhöfgi

(3 %)

3 (< 1 %)

 

Algengar

Náladofi

(2 %)

2 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Útlægur skyntaugakvilli

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Skert snertiskyn

8 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Sjaldgæfar

Skammvinn

7 (< 1 %)

4 (< 1 %)

 

blóðþurrðarköst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Svefndrungi

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Heilaslag

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Slagæðastífla

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Afturkræft baklægt

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

sjaldgæfar

heilakvilla-/,

þekkt

þekkt

þekkt

 

 

innlyksuheilabólgu-

 

 

 

 

 

 

heilkenni (PRES/RPLS)†

 

 

 

 

 

Algengar

Óskýr sjón

19 (2 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

Sjaldgæfar

Sjónulos†

(<1%)

(<1%)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Sjónurof†

(<1%)

(<1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Upplitun augnhára

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hægsláttur

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hjartadrep

(< 1 %)

(< 1 %)

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Starfstruflun í hjartaf

(< 1 %)

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Hjartablóðþurrð

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Háþrýstingur

473 (41 %)

115 (10 %)

1 (< 1 %)

 

Algengar

Hitakóf

16 (1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Bláæðasegarekg

13 (1 %)

(< 1 %)

7 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

Algengar

Andlitsroði

12 (1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lífshættulegur

(< 1 %)

 

2 (< 1 %)

 

 

háþrýstingur

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðingar

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Blóðnasir

50 (4 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Raddtruflanir

48 (4 %)

 

 

Algengar

Mæði

42 (4 %)

(< 1 %)

1 (< 1 %)

Öndunarfæri,

Algengar

Blóðhósti

15 (1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

brjósthol og

Sjaldgæfar

Nefrennsli

(< 1 %)

 

miðmæti

Sjaldgæfar

Blæðing í lungum

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Loftbrjóst

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Millivefslungnasjúkdómur/

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

sjaldgæfar

lungnabólga†

þekkt

þekkt

þekkt

 

Mjög algengar

Niðurgangur

614 (53 %_)

65 (6 %)

2 (< 1 %)

 

Mjög algengar

Ógleði

386 (34 %)

14 (1%)

 

Mjög algengar

Uppköst

225 (20 %)

18 (2 %)

1 (< 1 %)

 

Mjög algengar

Kviðverkura

139 (12 %)

15 (1 %)

 

Algengar

Munnbólga

96 (8 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Meltingartruflanir

83 (7 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Vindgangur

43 (4 %)

 

 

Algengar

Uppþemba

36 (3 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Sár í munni

28 (2 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Munnþurrkur

27 (2 %)

 

 

Sjaldgæfar

Brisbólga

(< 1 %)

(< 1 %)

Meltingarfæri

Sjaldgæfar

Blæðing í endaþarmi

(< 1 %)

(< 1 %)

Sjaldgæfar

Blóðhægðir

(< 1 %)

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í meltingarvegi

(< 1 %)

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Svartar hægðir

(< 1 %)

1(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Tíðar hægðir

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í endaþarmsopi

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Rof á ristli

(< 1 %)

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Blæðing í munni

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í efri

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

meltingarfærum

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Fistill frá þörmum út í

(< 1 %)

 

 

 

gegnum húð

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðuppköst

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Blæðandi gyllinæð

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Rof í dausgörn

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í vélinda

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Aftanskinublæðing

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Gallrauðadreyri

(3 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Óeðlileg lifrarstarfsemi

(3 %)

13 (1 %)

2 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Lifrareitrun

(2 %)

11(< 1 %)

2 (< 1 %)

Lifur og gall

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Gula

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lifrarskemmdir af völdum

2 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

lyfja

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lifrarbilun

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Breytingar á háralit

404 (35 %)

1 (< 1 %)

 

Mjög algengar

Handa- og fótaheilkenni

206 (18 %)

39 (3 %)

 

Mjög algengar

Hárlos

130 (11 %)

 

Mjög algengar

Útbrot

129 (11 %)

7 (< 1 %)

 

Algengar

Skortur á litarefni í húð

(5 %)

 

Algengar

Þurr húð

(4 %)

 

Algengar

Kláði

(3 %)

 

Algengar

Hörundsroði

(2 %)

 

Algengar

Aflitun húðar

(2 %)

 

Algengar

Ofsviti

(1 %)

Húð og

Sjaldgæfar

Naglakvillar

(< 1 %)

undirhúð

Sjaldgæfar

Húðflögnun

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Ljósnæmisviðbrögð

7 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Roðaþotsútbrot

6 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Húðkvilli

5 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Dröfnuútbrot

4 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Kláðaútbrot

3 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Blöðruútbrot

3 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Útbreiddur kláði

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Útbreidd útbrot

2 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Örðuútbrot

2 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Roði í iljum

1 (< 1 %)

 

Algengar

Liðverkir

(4 %)

8 (< 1 %)

Stoðkerfi og

Algengar

Vöðvaverkir

(3 %)

2 (< 1 %)

stoðvefur

Algengar

Vöðvakrampar

(2 %)

 

Sjaldgæfar

Verkur í stoðkerfi

9 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Nýru og

Mjög algengar

Prótein í þvagi

135 (12 %)

32 (3 %)

 

 

 

 

 

 

þvagfæri

Sjaldgæfar

Blæðingar í þvagrás

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Asatíðir

3 (< 1 %)

Æxlunarfæri

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðingar í leggöngum

3 (< 1 %)

og brjóst

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Milliblæðingar

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Þreyta

415 (36 %)

65 (6 %)

1 (< 1 %)

Almennar

Algengar

Slímhúðarbólga

(7 %)

5 (< 1 %)

Algengar

Máttleysi

(7 %)

20 (2 %)

1 (< 1 %)

aukaverkanir

Algengar

Bjúgurb

(6 %)

1 (< 1 %)

og

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

Algengar

Brjóstverkur

(2 %)

2 (< 1 %)

íkomustað

Sjaldgæfar

Kuldahrollur

4 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Slímhimnukvilli

1 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Hækkun alanín

246 (21 %)

84 (7 %)

14 (1 %)

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Hækkun aspartat

211 (18 %)

51 (4 %)

10 (< 1 %)

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

Algengar

Þyngdartap

(8 %)

7 (< 1 %)

 

Algengar

Hækkun bílírúbíns í blóði

(5 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Algengar

Hækkun kreatíníns í blóði

(5 %)

3 (< 1 %)

 

Algengar

Hækkun lípasa

(4 %)

21 (2 %)

7 (< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Fækkun hvítra blóðkornad

(4 %)

3 (< 1 %)

 

Algengar

Hækkun á

(3 %)

Rannsókna-

 

skjaldvakahormóni í blóði

 

 

 

 

Algengar

Hækkun amýlasa í blóði

(3 %)

7 (< 1 %)

niðurstöður

Algengar

Hækkun gamma-

(3 %)

9 (< 1 %)

4 (< 1 %)

 

 

 

glútamýltransferasa

 

 

 

 

 

Algengar

Blóðþrýstingshækkun

1 %)

2 (< 1 %)

 

Algengar

Hækkun þvagefnis í blóði

(1 %)

1 (< 1 %)

 

Algengar

Óeðlileg lifrarpróf

(1 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Hækkun lifrarensíma

(< 1 %)

4 (< 1 %)

3 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Lækkun glúkósa í blóði

7 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Lenging QT-bils á

7 (< 1 %)

2 (< 1 %)

 

 

hjartalínuriti

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hækkun transamínasa

7 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Óeðlileg skjaldkirtilspróf

3 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Hækkun þanbilsþrýstings

2 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Hækkun slagbilsþrýstings

1 (< 1 %)

†Meðferðartengdar aukaverkanir sem tilkynntar voru eftir markaðssetningu (sjálfstæðar tilkynningar og alvarlegar aukaverkanir úr öllum klínískum pazópaníbrannsóknum).

Eftirfarandi hugtök hafa verið sameinuð:

a Kviðverkur, verkur í efri hluta kviðar og verkur í neðri hluta kviðar

b Bjúgur, bjúgur í útlimum, augnbjúgur, staðbundinn bjúgur og andlitsbjúgur c Bragðskynstruflanir, bragðskynsmissir og dauft bragðskyn

d Fækkun hvítra blóðkorna, fækkun hlutleysiskyrninga og fækkun hvítfrumna e Minnkuð matarlyst og lystarleysi

f Starfstruflanir í hjarta, starfstruflun í vinstri slegli, hjartabilun og hjartavöðvakvilli með aðþrengingu g Bláæðasegarek, segamyndun í djúpbláæðum, segarek og segamyndum í lungum

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og handa- og fótaheilkenni komu oftar fram hjá sjúklingum af austur-asískum uppruna.

Tafla 3:

Meðferðartengdar aukaverkanir tilgreindar við rannsóknir á mjúkvefjasarkmeini

 

(n=382)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Tíðni (öll stig)

Aukaverkanir

Öll stig

Stig 3

Stig 4

 

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Sýkingar af

 

Algengar

Sýking í tannholdi

(1 %)

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxli, góðkynja

Mjög algengar

Æxlisverkur

32 (8 %)

 

og illkynja

 

 

 

(32 %)

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Hvítkornafæð

(1 %)

 

 

 

 

 

(44 %)

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Blóðflagnafæð

(36 %

(3 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð

(33 %)

10 (4 %)

 

Blóð og eitlarf

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Segasmáæðakvilli (m.a.

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

segamyndandi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðflagnafæðarpurpuri og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rauðalos-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvageitrunarheilkenni) †

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

Algengar

Skjaldvakabrestur

(5 %)

 

 

 

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

12 (3 %)

 

Efnaskipti og

 

 

(28 %)

 

 

 

 

Mjög algengar

Blóðalbúmínlækkunf

(34 %)

(< 1 %)

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Þurrkur

(1 %)

(1 %)

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðmagnesíumlækkun

(< 1 %)

 

 

Geðræn

 

Algengar

Svefnleysi

(1 %)

(< 1 %)

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Bragðskynstruflanir

(21 %)

 

 

 

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

(14 %)

(< 1 %)

 

 

 

Algengar

Útlægur skyntaugakvilli

(8 %)

(< 1 %)

 

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl

(4 %)

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Svefnhöfgi

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Náladofi

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Fleygdrep í heila

(< 1 %)

 

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

Algengar

Þokusýn

(4 %)

 

 

 

 

Algengar

Starfstruflun í hjartag

(5 %)

(< 1 %)

(< 1 %)

Hjarta

 

Algengar

Starfstruflun í vinstri slegli

(3 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Hægsláttur

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hjartadrep

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Háþrýstingur

26 (7 %)

 

 

 

 

 

(40 %)

 

 

 

 

 

 

Algengar

Segarekstilvik í bláæðumd

(3 %)

(1 %)

(1 %)

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Hitasteypur

(3 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Andlitsroði

(1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Blóðnasir

(6 %)

 

 

 

Algengar

Raddtruflanir

(5 %)

 

 

 

Algengar

Mæði

(4 %)

(< 1 %)

 

 

Algengar

Hósti

(3 %)

 

 

 

Algengar

Loftbrjóst

(2 %)

(< 1 %)

(< 1 %)

Öndunarfæri,

Algengar

Hiksti

(1 %)

 

 

Algengar

Lungnablæðing

(1 %)

(< 1 %)

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miðmæti

Sjaldgæfar

Verkur í munni og koki

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Berkjublæðing

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Nefrennsli

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðhósti

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

Millivefslungnasjúkdómur/

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

 

sjaldgæfar

lungnabólga†

þekkt

þekkt

þekkt

 

Mjög algengar

Niðurgangur

17 (4 %)

 

 

 

 

(46 %)

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Ógleði

(2 %)

 

 

 

 

(44 %)

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Uppköst

(25 %)

(2 %)

 

 

Mjög algengar

Kviðverkura

(14 %)

(1 %)

 

 

Mjög algengar

Munnbólga

(11 %)

(< 1 %)

 

 

Algengar

Uppþemba

(4 %)

(1 %)

 

 

Algengar

Munnþurrkur

(4 %)

 

 

 

Algengar

Meltingartruflanir

(3 %)

 

 

 

Algengar

Blæðing í munni

(1 %)

 

 

 

Algengar

Vindgangur

(1 %)

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Blæðing í endaþarmsopi

(1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í meltingarfærum

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í endaþarmi

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Fistill frá þörmum út í

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

gegnum húð

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Magablæðing

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðhægðir

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í vélinda

(< 1 %)

 

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Lífhimnubólga

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Aftanskinublæðing

(< 1 %)

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing í efri

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

 

meltingarfærum

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Rof í dausgörn

(< 1 %)

 

(< 1 %)

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Óeðlileg lifrarstarfsemi

(< 1 %)

 

(< 1 %)

 

Mjög algengar

Breytingar á háralit

(24 %)

 

 

Mjög algengar

Skortur á litarefni í húð

(21 %)

 

 

Mjög algengar

Útbrot með flögnun

(14 %)

(< 1 %)

 

Algengar

Hárlos

(8 %)

 

 

Algengar

Húðkvillic

(7 %)

(1 %)

 

Algengar

Þurr húð

(5 %)

 

Húð og

Algengar

Ofsviti

(5 %)

 

Algengar

Naglakvilli

(3 %)

 

undirhúð

 

Algengar

Kláði

(3 %)

 

 

 

 

Algengar

Roðaþot

(1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Sár á húð

(< 1 %)

(< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Útbrot

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Dröfnuútbrot

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Ljósnæmisviðbrögð

(< 1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Handa- og fótaheilkenni

(<1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Verkur í stoðkerfi

(9 %)

(< 1 %)

Stoðkerfi og

Algengar

Vöðvaverkur

(7 %)

(< 1 %)

stoðvefur

Algengar

Vöðvakrampar

(2 %)

 

 

Sjaldgæfar

Liðverkur

(< 1 %)

 

Nýru og

Sjaldgæfar

Prótein í þvagi

(<1 %)

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

Sjaldgæfar

Blæðing frá leggöngum

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjóst

Sjaldgæfar

Asatíðir

(< 1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Þreyta

34 (9 %)

1 (< 1 %)

Almennar

 

 

(47 %)

 

 

 

Algengar

Bjúgurb

(5 %)

(< 1 %)

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Brjóstverkur

(3 %)

(1 %)

aukaverkanir á

Algengar

Kuldahrollur

(3 %)

 

íkomustað

 

Sjaldgæfar

Slímhúðarbólgae

(<1 %)

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Máttleysi

(< 1 %

 

 

Mjög algengar

Þyngdartap

(23 %)

(1 %)

 

Algengar

Óeðlilegar niðurstöður úr

(8 %)

(1 %)

 

 

eyrna-, nef og hálsskoðune

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Hækkun alanín-

(2 %)

(1 %)

2 (< 1 %)

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Óeðlilegt kólesteról í blóði

(2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókna-

Algengar

Hækkun aspartat-

(1 %)

(< 1 %)

2 (< 1 %)

 

amínótrasferasaa

 

 

 

 

 

 

niðurstöðurh

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Hækkun gamma-

(1 %)

 

3 (< 1 %)

 

 

 

 

glútamýltransferasa

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hækkun bílírúbíns í blóði

(<1 %)

 

 

Sjaldgæfar

Aspartat-amínótransferasi

(< 1 %)

 

2 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Alanín-amínótransferasi

(< 1 %)

 

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Fækkun blóðflagna

(< 1 %)

 

1 (< 1 %)

 

Sjaldgæfar

Lenging á QT-bili á

(< 1 %)

(< 1 %)

 

 

hjartalínuriti

 

 

 

 

 

 

†Meðferðartengdar aukaverkanir sem tilkynntar voru eftir markaðssetningu (sjálfstæðar tilkynningar og alvarlegar aukaverkanir úr öllum klínískum pazópaníbrannsóknum).

Eftirfarandi hugtök hafa verið sameinuð:

aKviðverkur, verkur ofarlega í kvið og verkur í meltingarvegi

bBjúgur, bjúgur í útlimum og bjúgur í augnlokum

cMeirihluti þessara tilvika var handa og fótaheilkenni

dSegarekstilvik í bláæðum – m.a. segamyndun í djúpum bláæðum, lungnasegi og segamyndun

eÍ flestum þessum tilvikum er lýst slímbólgu

fTíðni byggist á töflum yfir rannsóknaniðurstöður úr VEG110727 (N=240). Rannsóknarlæknar greindu sjaldnar frá þeim sem aukaverkunum en töflur yfir rannsóknaniðurstöður gáfu til kynna.

gStarfstruflanir í hjarta – m.a. starfstruflun í vinstri slegli, hjartabilun og hjartavöðvakvilli með aðþrengingu

hTíðni er byggð á aukaverkunum sem rannsóknarlæknar greindu frá. Sjaldnar var greint frá frávikum í rannsóknaniðurstöðum sem aukaverkunum, af rannsóknarlæknum en töflur yfir rannsóknarniðurstöður gáfu til kynna.

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og handa- og fótaheilkenni komu oftar fram hjá sjúklingum af austur asískum uppruna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Pazópaníbskammtar allt að 2000 mg hafa verið metnir í klínískum rannsóknum. Þreyta á stigi 3 (skammtatakmarkandi eiturverkun) kom fram hjá 1 af 3 sjúklingum sem fengu 2000 mg á dag og háþrýstingur á stigi 3 kom fram hjá 1 af 3 sjúklingum sem fengu 1000 mg á dag.

Ekkert sértækt mótefni vegna ofskömmtunar er til fyrir pazópaníb og er meðferð við ofskömmtun almenn stuðningsúrræði.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE11

Verkunarháttur

Pazópaníb er öflugur, fjöl-týrósínkínasahemill (TKI) æðaþelsvaxtarþáttarviðtaka (VEGFR)-1, -2 og -3, α- og ß-vaxtarþátta úr blóðflögum (PDGFR) og stofnfrumuþáttarviðtaka (c-KIT), með IC50-gildi sem eru 10, 30, 47, 71 84 og 74 nM fyrir hvern um sig. Í forklínískum tilraunum hindraði pazópaníb bindilvirkjaða sjálfsfosfórun viðtakanna VEGFR-2, c-Kit og PDGFR-ß í frumum á skammtaháðan hátt. In vivo hindraði pazópaníb VEGF-virkjaða VEGFR-2-fosfórun í lungum músa, æðamyndun í ýmsum dýralíkönum og vöxt margra æxla úr mönnum sem grædd voru í mýs.

Lyfjaerfðafræði

Í lyfjaerfðafræðilegri safngreiningu á upplýsingum úr 31 klínískri rannsókn á pazópaníbi annaðhvort notuðu einu sér eða samhliða öðrum lyfjum kom fram ALT > 5 x efri mörk eðlilegra gilda (NCI CTC 3. stig) hjá 19% þeirra sem báru HLA-B*57:01 samsætuna og hjá 10% þeirra sem ekki báru samsætuna. Í þessu gagnamengi báru 133/2.235 (6%) sjúklinganna HLA-B*57:01 samsætuna (sjá kafla 4.4).

Klínískar rannsóknir

Nýrnafrumukrabbamein

Öryggi og verkun pazópaníbs gegn nýrnafrumukrabbameini voru metin í slembaðri, tvíblindri, fjölsetra rannsókn með samanburði við lyfleysu. Sjúklingum (N = 435) með staðbundið langt gengið nýrnafrumukrabbamein og/eða nýrnafrumukrabbamein með meinvörpum var slembiraðað til að fá pazópaníb 800 mg einu sinni á dag eða lyfleysu. Megintilgangur rannsóknarinnar var að meta og bera saman meðferðarhópana tvo með tilliti til lifunar án framgangs sjúkdómsins og annar helsti endapunktur var heildarlifun. Önnur markmið voru að meta heildarsvörunarhlutfall og hversu lengi svörunin hélst.

Af alls 435 sjúklingum í þessari rannsókn höfðu 233 ekki fengið meðferð áður og 202 voru sjúklingar sem höfðu fengið eina meðferð áður byggða á IL-2 eða INFα. Líkamsástand (ECOG) var svipað á milli pazópaníb- og lyfleysuhópanna (ECOG 0:42% samanborið við 41%, ECOG 1: 58% samanborið við 59%) Flestir sjúklinganna höfðu annað hvort hagstæðar (39%) eða miðlungsgóðar (54%) batahorfur samkvæmt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer. Allir sjúklingarnir voru samkvæmt vefjarannsóknum með sjúkdóm af tærfrumugerð eða aðallega af tærfrumugerð. Um helmingur allra sjúklinganna var með sjúkdóminn í 3 eða fleiri líffærum og flestir sjúklinganna voru með meinvörp í lungum (74%) og/eða eitlum (54%) í upphafi.

Svipað hlutfall sjúklinga í hvorum hópi hafði ekki fengið meðferð áður og fengið formeðferð með frumuboðefnum (53% og 47% í pazópaníbhópnum, 54% og 46% í lyfleysuhópnum). Í undirhópnum sem fengið hafði formeðferð með frumuboðefnum, hafði meirihlutinn (75%) fengið meðferð byggða á interferóni.

Svipað hlutfall sjúklinga í hvorum hópi hafði áður gengist undir brottnám á nýra (89% í pazópaníbhópnum og 88% í lyfleysuhópnum) og/eða geislameðferð (22% í pazópaníbhópnum og 15% í lyfleysuhópnum).

Aðalgreiningin á meginendapunktinum, lifun án framgangs, er byggð á mati á sjúkdómnum með óháðri geislagreiningu hjá öllum þátttakendum rannsóknarinnar (þeim sem ekki höfðu fengið meðferð áður og þeim sem höfðu áður fengið meðferð með frumuboðefnum).

Tafla 4: Heildarniðurstöður varðandi verkun gegn nýrnafrumukrabbameini, samkvæmt óháðu mati (VEG105192)

 

 

 

Áhættuhlutfall

P-gildi

Endapunktar/rannsóknarþýði

Pazópaníb

Lyfleysa

(95% CI)

(einhliða)

Lifun án framgangs

 

 

 

 

Allir þátttakendur* ITT

(N = 290)

(N = 145)

 

 

Miðgildi (mánuðir)

9,2

4,2

0,46 (0,34; 0,62)

< 0,0000001

Svörunarhlutfall

(N = 290)

(N = 145)

 

 

% (95% CI)

30 (25,1; 35,6)

3 (0,5; 6,4)

< 0,001

ITT = Meðferðarákvörðun (Intent to treat) * - Hópar sem ekki höfðu fengið meðferð áður og hópar sem áður höfðu fengið meðferð með frumuboðefnum.

Mynd 1: Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án framgangs, samkvæmt óháðu mati fyrir allt þýðið (þá sem ekki höfðu fengið meðferð áður og þá sem áður höfðu fengið meðferð með frumuboðefnum) (VEG105192)

X-ás: Mánuðir, Y-ás: Hlutfall án framgangs; Pazópaníb (N = 290); Miðgildi 9,2 mánuðir; Lyfleysa (N = 145); Miðgildi 4,2 mánuðir; Áhættuhlutfall = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

Mynd 2: Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án framgangs, samkvæmt óháðu mati fyrir þýðið sem ekki hafði fengið meðferð áður (VEG105192)

X-ás: Mánuðir, Y-ás: Hlutfall án framgangs; Pazópaníb (N = 155); Miðgildi 11,1 mánuður; Lyfleysa (N = 78); Miðgildi 2,8 mánuðir; Áhættuhlutfall = 0,40, 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001

Mynd 3: Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án framgangs, samkvæmt óháðu mati fyrir þýðið sem hafði fengið meðferð með frumuboðefnum áður (VEG105192)

X-ás: Mánuðir, Y-ás: Hlutfall án framgangs; Pazópaníb (N = 135); Miðgildi 7,4 mánuðir; Lyfleysa (N = 67); Miðgildi 4,2 mánuðir; Áhættuhlutfall = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001

Hjá sjúklingum sem svöruðu meðferð var miðgildi fyrir tíma að svörun 11,9 vikur og miðgildi svörunarlengdar var 58,7 vikur, samkvæmt óháðri skoðun (VEG105192).

Miðgildi heildarlifunar í lokagreiningu á lifun samkvæmt rannsóknaráætlun voru 22,9 mánuðir hjá sjúklingum sem slembiraðað var í pazópaníbhópinn og 20,5 mánuðir hjá þeim sem slembiraðað var í lyfleysuhópinn [HR=0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)]. Niðurstöður varðandi heildarlifun eru þó hugsanlega bjagaðar þar sem 54% sjúklinga í lyfleysuhópnum fengu einnig pazópaníb í framhaldshluta rannsóknarinnar eftir að sjúkdómurinn versnaði. Sextíu og sex prósent sjúklinga í lyfleysuhópnum fengu meðferð eftir rannsóknina samanborið við 30% sjúklinga sem fengu pazópaníb.

Enginn tölfræðilegur munur kom fram á milli meðferðarhópanna hvað varðar almenn lífsgæði (Global Quality of Life) samkvæmt EORTC QLQ-C30 og EuroQoL EQ-5D.

Í 2. stigs rannsókn hjá 225 sjúklingum með staðbundið endurtekið nýrnafrumukrabbamein eða nýrnafrumukrabbamein með meinvörpum, af tærfrumugerð, var hlutlægt svörunarhlutfall 35% og miðgildi svörunarlengdar 68 vikur, samkvæmt óháðri skoðun. Miðgildi lifunar án framgangs var 11,9 mánuðir.

Verkun, öryggi og lífsgæði hafa verið metin fyrir pazópaníb, miðað við súnitiníb, í slembaðri, opinni, III. stigs jafngildisrannsókn með samhliða hópa (VEG 108844).

Í VEG108844 var sjúklingum (N = 1110) með staðbundið, langt gengið nýrnafrumukrabbamein og/eða nýrnafrumukrabbamein með meinvörpum, sem höfðu ekki fengið altæka meðferð áður, slembiraðað til að fá annað hvort pazópaníb 800 mg einu sinni á dag samfellt eða súnitiníb 50 mg einu sinni á dag í 6 vikna meðferðarlotum, þar sem 4 vikna meðferð var fylgt eftir með 2 vikum án meðferðar.

Meginmarkmið rannsóknarinnar var að meta og bera saman nýrnafrumukrabbamein hjá sjúklingum sem fengu meðferð með pazópaníbi við þá sem fengu meðferð með súnitiníbi. Lýðfræðilegir eiginleikar meðferðarhópanna voru svipaðir. Einkenni sjúkdómsins við upphaflega greiningu og við skimum voru sambærileg á milli meðferðarhópanna þar sem flestir sjúklingar voru með greinilega frumuvefjafræði og sjúkdóm á stigi IV.

VEG108844 náði meginendapunkti sínum fyrir nýrnafrumukrabbamein og sýndi að pazópaníb er jafngilt súnitiníbi, þar sem efri mörk 95% öryggismarka áhættuhlutfallsins voru undir jafngildismörkunum 1,25, sem skilgreind voru í rannsóknaráætluninni. Heildarniðurstöður varðandi verkun eru teknar saman í töflu 5.

Tafla 5: Heildarniðurstöður varðandi verkun (VEG108844)

 

Pazópaníb

Súnitiníb

Áhættuhlutfall

Endapunktur

N = 557

N = 553

(95% CI)

Lifun án framgangs

 

 

 

Allir þátttakendur

 

 

 

Miðgildi (mánuðir)

8,4

9,5

1,047

(95 % CI)

(8,3; 10,9)

(8,3; 11,0)

(0,898; 1,220)

Heildarlifun

 

 

 

Miðgildi (mánuðir)

28,3

29,1

0,915a

(95 % CI)

(26,0; 35,5)

(25,4; 33,1)

(0,786; 1,065)

a P gildi = 0,245 (2-hliða)

 

 

 

Mynd 4: Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án framgangs, samkvæmt óháðu mati fyrir allt þýðið (VEG108844)

Greining á framgangi án lifunar var gerð hjá undirhópum miðað við 20 þætti, lýðfræðilega og tengda batahorfum. 95% öryggismörk fyrir alla undirhópa voru með áhættuhlutfallið 1. Í þremur minnstu hópunum af þessum 20 var punktmat áhættuhlutfallsins hærra en 1,25; þ.e. hjá einstaklingum sem ekki höfðu gengist undir brottnám nýra (n=186, áhættuhlutfall=1,403, 95% CI (0,9552; 2,061)), grunngildi LDH> 1,5 x efri mörk eðlilegra gilda (n=68, áhættuhlutfall=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) og MSKCC: lítil áhætta (n=119, áhættuhlutfall=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Mjúkvefjasarkmein

Verkun og öryggi pazópaníbs gegn mjúkvefjasarkmeini voru metin í III. stigs slembaðri, tvíblindri, fjölsetra lykilrannsókn með samanburði við lyfleysu (VEG110727). Samtals 369 sjúklingum með langt gengið mjúkvefjasarkmein var slembiraðað til að fá pazópaníb 800 mg einu sinni á dag eða lyfleysu. Það skiptir máli að aðeins sjúklingum með sérstaka vefjafræðilega undirflokka

mjúkvefjasarkmeina var heimiluð þátttaka í rannsókninni og því er aðeins hægt að telja að sýnt hafi verið fram á verkun og öryggi pazópaníbs gegn þessum undirflokkum mjúkvefjasarkmeina og skal takmarka meðferð með pazópaníbi við þessa undirflokka mjúkvefjasarkmeina.

Eftirfarandi tegundir af æxlum töldust tæk í rannsóknina:

Trefjakímfrumuæxli (trefjasarkmein hjá fullorðnum, slímsarkmein, herslismyndandi þekjulíkt trefjasarkmein, illkynja einstök trefjaæxli), svokölluð trefjatraffrumuæxli (breytileg illkynja traffrumuæxli [MFH], risafrumu-MFH, bólgu-MFH), sléttvöðvasarkmein, illkynja hnökraæxli, beinagrindarvöðvaæxli (breytileg og blöðrurákvöðvasarkmein), æðaæxli (þekjulík blóðæðaþelsæxli, æðasarkmein), óljós aðgreining (liðvökva-, þekjulík, blöðru-, tærfrumu-, smáfrumu- (desmoplastic small round cell), staflaga utannýrna-, illkynja bandvefsæxli, útæðaþekjuæxli, æðaþelssarkmein), illkynja æxlum í úttaugaslíðrum, óaðgreindum sarkmeinum í mjúkvefjum sem ekki eru skilgreind með öðrum hætti og öðrum tegundum sarkmeina (sem ekki eru talin upp sem ekki tæk):

Eftirtaldar tegundir af æxlum töldust ekki tæk í rannsóknina:

Fitufrumusarkmein (allir undirflokkar), öll rákvöðvasarkmein sem ekki eru blöðrusarkmein eða breytileg), brjósksarkmein, beinsarkmein, Ewing-æxli/frumstæð taugaþekjuæxli (Primitive neuroectodermal tumours (PNET)), GIST, gnúpahúðtrefjasarkmein, bólguvaldandi vöðvatrefjakímfrumusarkmein, illkynja miðþekjuæxli og blönduð miðkímlagsæxli í legi.

Athygli er vakin á því að sjúklingar með fitufrumusarkmein (adiopocytic sarcoma) voru útilokaðir frá III. stigs lykilrannsókninni þar sem virkni (lifun án framgangs í 12. viku) sem kom fram fyrir pazópaníb gegn fitufrumusarkmeini í II. stigs frumrannsókninni (VEG20002), náði ekki því hlutfalli sem sett var sem skilyrði fyrir áframhaldandi klínískum prófunum.

Önnur mikilvæg skilyrði þátttöku í rannsókn VEG110727 voru: vefjafræðilega staðfest illkynja mjúkvefjasarkmein á háu eða miðlungsháu stigi og framgangur sjúkdóms innan 6 mánaða frá meðferð gegn sjúkdómi með meinvörpum eða endurkoma innan 12 mánaða frá formeðferð/eftirmeðferð.

Níutíu og átta prósent (98%) einstaklinga höfðu áður fengið doxórúbicín, 70% höfðu áður fengið ífosfamíð og 65% einstaklinga höfðu fengið a.m.k. þrjú eða fleiri krabbameinslyf áður en þau hófu þátttöku í rannsókninni.

Sjúklingum var raðað samkvæmt WHO-frammistöðukvarða (0 eða 1) í upphafi og fjölda fyrri altækra meðferða gegn langt gengnum sjúkdómi (0 eða 1 samanborið við 2+). Í hverjum meðferðarhópi var aðeins hærra hlutfall einstaklinga sem hafði fengið 2 eða fleiri meðferðir gegn langt gengnum sjúkdómi (58% í lyfleysuhópnum og 55% í pazópaníbhópnum) samanborið við 0 eða 1 fyrri altæka meðferð (42% fyrir lyfleysuhópinn og 45% fyrir pazópaníbhópinn). Miðgildi eftirfylgnitíma hjá sjúklingum (skilgreindur sem dagsetning slembiröðunar til dagsetningar síðustu heimsóknar eða dauðsfalls) var svipaður hjá báðum meðferðarhópum (9,36 mánuðir fyrir lyfleysu [á milli 0,69 og 23,0 mánuðir] og 10,04 mánuðir fyrir pazópaníb [á milli 0,2 og 24,3 mánuðir].

Meginþáttur rannsóknarinnar var lifun án framgangs (samkvæmt óháðu geislafræðilegu mati); annar endapunktur náði til heildarlifunar, heildarsvörunarhlutfalls og svörunarlengdar.

Tafla 6:

Niðurstöður varðandi heildarverkun gegn mjúkvefjasarkmeini samkvæmt óháðu

 

mati (VEG110727)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endapunktar /

 

Pazópaníb

Lyfleysa

Áhættuhlutfall

P-gildi

rannsóknarþýði

 

 

 

(95 % CI)

(tvíhliða)

Lifun án framgangs

 

 

 

 

 

Allir þátttakendur ITT

 

N = 246

N = 123

 

 

Miðgildi (vikur)

 

20,0

7,0

0,35 (0,26; 0,48)

< 0,001

Sléttvöðvasarkmein

 

N = 109

N = 49

 

 

Miðgildi (vikur)

 

20,1

8,1

0,37 (0,23; 0,60)

< 0,001

Undirflokkar

 

N = 25

N = 13

 

 

liðvökvasarkmeina

 

 

 

 

 

Miðgildi (vikur)

 

17,9

4,1

0,43 (0,19; 0,98)

0,005

Undirflokkar „annarra“

 

N = 112

N = 61

 

 

mjúkvefjasarkmeina

 

 

 

 

 

Miðgildi (vikur)

 

20,1

4,3

0,39 (0,25; 0,60)

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

 

Allir þátttakendur ITT

 

N = 246

N = 123

 

 

Miðgildi (mánuðir)

 

12,6

10,7

0,87 (0,67;1,12)

0,256

Sléttvöðvasarkmein*

 

N = 109

N = 49

 

 

Miðgildi (mánuðir)

 

16,7

14,1

0,84 (0,56; 1,26

0,363

Undirflokkar

 

N = 25

N = 13

 

 

liðvökvasarkmeina*

 

8,7

21,6

1,62 (0,79; 3,33)

0,115

Miðgildi (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 112

N = 61

 

 

Undirflokkar „annarra“

 

10,3

9,5

0,84 (0,59; 1,21)

0,325

mjúkvefjasarkmeina*

 

 

 

 

 

Miðgildi (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svörunarhlutfall (CR+PR)

 

 

 

 

 

% (95 % CI)

 

4 (2,3; 7,9)

0 (0,0; 3,0)

 

 

Svörunarlengd

 

 

 

 

 

Miðgildi (vikur) (95 % CI)

 

38,9 (16,7; 40,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT (intent to treat) = Meðferðarákvörðun; CR = Fullkomin svörun; PR = Hlutasvörun.

* Gæta skal varúðar við túlkun heildarlifunar fyrir þessa vefjafræðilegu undirflokka mjúkvefjasarkmeina

(sléttvöðvasarkmein, liðvökvasarkmein og „önnur“ mjúkvefjasarkmein) vegna fárra einstaklinga og víðra

öryggismarka

Að mati rannsóknarlæknis komu svipaðar framfarir í lifun án framgangs fram í pazópaníbhópnum miðað við lyfleysuhópinn (í öllu ITT-þýðinu) (áhættuhlutfall: 0,39; 95 % CI, 0,30 til 0,52, p < 0,001).

Mynd 5: Kaplan-Meier-ferill fyrir lifun án framgangs fyrir mjúkvefjasarkmein, samkvæmt óháðu mati fyrir allt þýðið (VEG110727)

X-ás: Tími frá slembiröðun (vikur); Y-ás: Áætlað lifunarfall; Pazópaníb; Lyfleysa Einstaklingar í hættu

Pazópaníb 246

Lyfleysa 123

Athugið: 95% öryggismörk eru sýnd fyrir hverja meðferð

Engin marktækur munur á heildarlifun kom fram á milli meðferðarhópanna tveggja við lokagreiningu á heildarlifun eftir að 76% tilvika höfðu komið fram (280/369) (áhættuhlutfall 0,97, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verðir fram niðurstöður úr rannsóknum á Votrient hjá öllum undirhópum barna við krabbameini í nýrum og nýrnaskjóðu (að undanskildum nýrnakímsæxlum, forstigi nýrnakímsæxla, tærfrumusarkmeinum, nýrnakirtilssarkmeinum hjá fóstri eða nýbura, nýrnamergskrabbameini og rákvöðvaæxli í nýra) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Votrient hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð rákvöðvasarkmeina, mjúkvefjasarkmeina sem ekki eru rákvöðvasarkmein, og hópi æxla sem eru Ewing-sarkmein (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Við inntöku á stökum 800 mg pazópaníbskammti hjá sjúklingum með fastæxli var hámarksþéttni í plasma (Cmax) u.þ.b.19 ± 13 µg/ml, eftir 3,5 klst. að miðgildi (á bilinu 1,0-11,9 klst.) og AUC0-∞ u.þ.b. 650 ± 500 µg.klst./ml. Dagleg skömmtun leiddi til 1,23- til 4-faldrar aukningar á AUC0-T.

Ekkert samræmi kom fram í hækkun á AUC eða Cmax við pazópaníbskammta yfir 800 mg.

Almenn útsetning fyrir pazópaníbi eykst ef það er gefið með mat. Gjöf pazópaníbs með fituríkri eða fitusnauðri máltíð leiðir til u.þ.b. tvöföldunar á AUC og Cmax. Pazópaníb skal því gefið minnst tveimur klukkustundum eftir mat eða minnst einni klukkustund fyrir mat (sjá kafla 4.2).

Við gjöf mulinnar 400 mg pazópaníbtöflu jókst AUC(0-72) um 46% og Cmax u.þ.b. tvöfaldaðist og tmax styttist um u.þ.b. 2 klst., samanborið við gjöf heillar töflu. Þessar niðurstöður benda til þess að aðgengi og frásogshraði pazópaníbs við inntöku aukist eftir gjöf mulinnar töflu samanborið við gjöf heillar töflu (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Binding pazópaníbs við plasmaprótein hjá mönnum in vivo var meiri en 99% og alveg óháð þéttni á bilinu 10-100 µg/ml. Rannsóknir in vitro benda til þess að pazópaníb sé hvarfefni P-gp og BCRP.

Umbrot

Niðurstöður úr rannsóknum in vitro sýndu að umbrot pazópaníbs verða aðallega fyrir tilstilli CYP3A4, með minni háttar framlagi frá CYP1A2 og CYP2C8. Fjögur aðalumbrotsefni pazópaníbs svara aðeins til 6% af útsetningunni í plasma. Eitt þessara umbrotsefna hindrar fjölgun VEGF-virkjaðra þekjufrumna í naflaæð hjá mönnum að svipuðu marki og pazópaníb, virkni hinna er um 1/10 til 1/20 af virkni pazópaníbs. Virkni pazópaníbs er því aðallega háð útsetningu fyrir óbreyttu pazópaníbi.

Brotthvarf

Brotthvarf pazópaníbs er hægt og er meðalhelmingunartími 30,9 klst. eftir gjöf ráðlagðs 800 mg skammts. Brotthvarf verður aðallega með hægðum og < 4% af gefnum skammti hverfa á brott um nýru.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Niðurstöður benda til þess að innan við 4% af pazópaníbskammti til inntöku séu skilin út í þvagi sem pazópaníb og umbrotsefni. Niðurstöður úr hóplíkönum fyrir lyfjahvörf (upplýsingar frá einstaklingum með grunngildi kreatínínúthreinsunar á bilinu frá 30,8 ml/mín. til 150 ml/mín.), bentu til þess að skert nýrnastarfsemi sé ekki líkleg til að hafa marktæk klínísk áhrif á lyfjahvörf pazópaníbs. Ekki er þörf á neinni skammtaaðlögun hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun yfir 30 ml/mín. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun undir 30 ml/mín. þar sem engin reynsla er af notkun pazópaníbs hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi Væg

Miðgildi Cmax og AUC(0-24) fyrir pazópaníb við jafnvægi, hjá sjúklingum með væg frávik í lifrargildum (skilgreint annað hvort sem eðlilegt bílírúbín og hækkun á alanínamínótransferasa (ALAT), óháð því hversu mikil hún er, eða sem hækkun á bílírúbíni allt að 1,5 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT- gildi), eftir gjöf 800 mg einu sinni á dag eru sambærileg og miðgildi hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá töflu 7). 800 mg af pazópaníbi, einu sinni á dag, er sá skammtur sem mælt er með fyrir sjúklinga með væg frávik í lifrarprófum (sjá kafla 4.2).

Miðlungs

Hámarksskammtur af pazópaníbi sem þoldist hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi (skilgreint sem hækkun á bílírúbíni > 1,5 x til 3 x efri mörk eðlilegra gildi, óháð ALAT-gildum) var 200 mg einu sinn á dag. Miðgildi Cmax og AUC(0-24) við jafnvægi, eftir gjöf 200 mg af pazópaníbi einu sinn á dag hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi, voru u.þ.b. 44% og 39% af samsvarandi miðgildum eftir gjöf 800 mg einu sinni á dag, hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá töflu 7).

Byggt á upplýsingum um öryggi og þol skal minnka skammtinn af pazópaníbi í 200 mg einu sinni á dag, hjá einstaklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Veruleg

Miðgildi Cmax og AUC(0-24) við jafnvægi, eftir gjöf 200 mg af pazópaníbi einu sinn á dag hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, voru u.þ.b. 18% og 15% af samsvarandi miðgildum

eftir gjöf 800 mg einu sinni á dag, hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Með hliðsjón af minnkaðri útsetningu og takmörkuðu svigrúmi lifrar er ekki mælt með notkun pazópaníbs hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (skilgreint sem heildarbílírúbíni > 3 x efri mörk eðlilegra gilda, óháð ALAT-gildi) (sjá kafla 4.2).

Tafla 7: Lyfjahvarfafræðileg miðgildi pazópaníbs við jafnvægi mæld hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Hópur

Rannsóknar-

Cmax (µg/ml)

AUC (0-24)

Ráðlagður

 

skammtur

 

(µg x klst./ml)

skammtur

Eðlileg

800 mg

52,0

888,2

800 mg

lifrarstarfsemi

einu sinn á dag

(17,1-85,7)

(345,5-1482)

einu sinn á dag

Væg skerðing á

800 mg

33,5

774,2

800 mg

lifrarstarfsemi

einu sinn á dag

(11,3-104,2)

(214,7-2034,4)

einu sinn á dag

Miðlungsskert

200 mg

22,2

256,8

200 mg

lifrarstarfsemi

einu sinn á dag

(4,2-32,9)

(65,7-487,7)

einu sinn á dag

Verulega skert

200 mg

9,4

130,6

Ekki ráðlagt

lifrarstarfsemi

einu sinn á dag

(2,4-24,3)

(46,9-473,2)

 

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískt mat á öryggi pazópaníbs var gert hjá músum, rottum, kanínum og öpum. Í rannsóknum með endurteknum skömmtum hjá nagdýrum virðast áhrif í ýmsum vefjum (beinum, tönnum, naglabeði, æxlunarfærum, blóðvefjum, nýrum og brisi) tengjast lyfjafræðilegum áhrifum VEGFR- hindrunar og/eða rofi VEGF-merkjaferla þar sem flest áhrifin koma fram við útsetningu í plasma sem var lægri en við klínískar aðstæður. Önnur áhrif sem komu fram voru m.a. þyngdartap, niðurgangur og/eða sjúkdómsmynd sem var annað hvort fylgikvilli staðbundinna áhrifa í meltingarvegi af völdum hárrar staðbundinnar útsetningar fyrir lyfinu í slímhúð (apar) eða lyfjafræðilegra áhrifa (nagdýr). Ífarandi sár í lifur (eósínfíkin sjúkdómshreiður og æxli) komu fram hjá kvenmúsum við útsetningu sem var 2,5-föld útsetning hjá mönnum miðað við AUC.

Í rannsóknum á eiturverkunum á ungviði, þegar rottum, sem enn voru á spena, var skammtað frá degi 9 eftir fæðingu til og með dags 14 eftir fæðingu, olli pazópaníb dauðsföllum og óeðlilegum líffæravexti/þroska í nýrum, lungum, lifur og hjarta, við skammta sem voru u.þ.b. 0,1 sinni klínísk útsetning miðað við AUC hjá fullorðnum mönnum. Þegar rottum, sem hættar voru á spena, var skammtað frá degi 21 eftir fæðingu til dags 62 eftir fæðingu voru niðurstöður varðandi eiturverkanir svipaðar og hjá fullorðnum rottum við svipaða útsetningu. Hætta á áhrifum á bein og tennur er meiri hjá börnum en fullorðnum, þar sem þessar breytingar, þ.m.t. vaxtarhindrun (styttri útlimir), brothætt bein og ummyndun tanna, komu fram hjá ungum rottum við ≥ 10 mg/kg/dag (jafngildir u.þ.b. 0,1-0,2 sinnum klínískri útsetningu miðað við AUC hjá fullorðnum mönnum ) (sjá kafla 4.4).

Áhrif á æxlun, frjósemi og vanskapanir

Pazópaníb hefur reynst hafa eiturverkanir á fóstur og valda vansköpun þegar það er gefið rottum og kanínum við útsetningu sem er innan við 1/300 af útsetningu hjá mönnum (miðað við AUC). Áhrifin voru m.a. skert frjósemi hjá kvendýrum, aukin tíðni fósturláta fyrir og eftir hreiðrun, fósturvisnun, fósturdauði, minni fósturþungi og hjarta- og æðagallar. Fækkun gulbúa, aukning á blöðrum og visnun eggjastokka hefur einnig komið fram hjá nagdýrum. Í rannsókn á frjósemi hjá karlrottum komu engin áhrif fram á mökun eða frjósemi en skerðing á þyngd eistna og eistnalyppa kom fram ásamt skerðingu á hraða sæðisframleiðslu, hreyfanleika sæðis og þéttni sæðis í eistnalyppum og eistum, við útsetningu sem var 0,3-föld útsetning hjá mönnum miðað við AUC

Erfðaeiturhrif

Pazópaníb olli ekki skemmdum á erfðaefni við prófanir á erfðaeiturhrifum (Ames-prófi, frávikaprófi á litningum úr útlægum eitilfrumum manna og örkjarnaprófi in vivo hjá rottum). Milliefni sem verður til við framleiðslu pazópaníbs og er einnig er til staðar í endanlega virka efninu í litlu magni, hafði ekki stökkbreytandi áhrif í Ames-prófi en hafði eiturverkanir á erfðaefni í prófi á eitilæxlum hjá músum og í örkjarnaprófi in vivo hjá músum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi eiginleikum pazópaníbs sem stóðu yfir í tvö ár, kom fram aukinn fjöldi kirtilæxla í lifur hjá músum og kirtilkrabbameina í skeifugörn hjá rottum. Vegna þess að sjúkdómsmyndun og verkunarháttur sem leiddi til þessara niðurstaðna er sértækur fyrir nagdýr eru þær ekki taldar gefa til kynna aukna hættu á krabbameini hjá sjúklingum á meðferð með pazópaníbi.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Póvídón (K30)

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A)

Töfluhúð

Hýprómellósi

Rautt járnoxíð (E172)

Makrógól 400

Pólýsorbat 80

Títantvíoxíð (E171)

Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni

Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Póvídón (K30)

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A)

Töfluhúð

Hýprómellósi

Makrógól 400

Pólýsorbat 80

Títantvíoxíð (E171)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glös, með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni, sem innhalda annaðhvort 30 eða 90 töflur. Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glös, með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni, sem innhalda annaðhvort 30 eða 60 töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Votrient 200 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/10/628/001

EU/1/10/628/002

Votrient 400 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/10/628/003

EU/1/10/628/004

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. júní 2010

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júní 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf