Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsWakix
ATC-kóðiN07XX11
Efnipitolisant
FramleiðandiBioprojet Pharma

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Wakix 4,5 mg filmuhúðaðar töflur

Wakix 18 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Wakix 4,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 5 mg af pitólisant hýdróklóríði sem jafngildir 4,45 mg af pitólisanti.

Wakix 18 mg filmuhúðuð tafla

Hver tafla inniheldur 20 mg af pitólisant hýdróklóríði sem jafngildir 17,8 mg af pitólisanti.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Wakix 4,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, kringlótt, tvíkúpt, filmuhúðuð tafla, 3,7 mm í þvermál, merkt með „5“ á annarri hliðinni.

Wakix 18 mg filmuhúðuð tafla

Hvít, kringlótt, tvíkúpt, filmuhúðuð tafla, 7,5 mm í þvermál, merkt með „20“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Wakix er ætlað fullorðnum til meðferðar við drómasýki með eða án tilfinningaslekju (sjá einnig kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni sem hefur reynslu af því að meðhöndla svefnraskanir.

Skammtar

Nota skal minnsta virka skammt af Wakix, sem háður er svörun og þoli hvers sjúklings, samkvæmt upptítrunaráætlun án þess að fara yfir 36 mg skammt á dag:

-Vika 1: Upphafsskammtur er 9 mg (tvær 4,5 mg töflur) á dag.

-Vika 2: Auka má skammtinn í 18 mg (eina 18 mg töflu) á dag eða minnka hann í 4,5 mg (eina 4,5 mg töflu) á dag.

-Vika 3: Auka má skammtinn í 36 mg (tvær 18 mg töflur) á dag.

Hægt er að minnka skammtinn (niður í 4,5 mg á dag) eða auka hann (í allt að 36 mg á dag) hvenær sem er samkvæmt mati læknis og svörun sjúklings.

Gefa skal allan dagskammtinn í einum skammti að morgni með morgunmat.

Áframhaldandi verkun

Þar sem takmörkuð gögn liggja fyrir um langtímavirkni (sjá kafla 5.1) skal læknir reglulega ganga úr skugga um áframhaldandi verkun lyfsins við meðferð.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum. Því skal aðlaga skammta í samræmi við nýrna- og lifrarástand þeirra.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er hámarksskammturinn 18 mg á sólarhring.

Skert lifrarstarfsemi

Tveimur vikum eftir að meðferð er hafin má auka skammtinn upp að 18 mg hámarksskammti fyrir sjúklinga með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) (sjá kafla 5.2).

Ekki má gefa sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) pitólisant (sjá kafla 4.3).

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun pitólisants hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi (Child-Pugh C).

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Geðraskanir

Gæta skal varúðar við gjöf pitólisants hjá sjúklingum með sögu um geðraskanir á borð við alvarlegan kvíða og alvarlegt þunglyndi með sjálfsvígshugleiðingum.

Skert lifrar- eða nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar við gjöf pitólisants hjá sjúklingum með annaðhvort skerta nýrnastarfsemi eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) og aðlaga skal skammtaáætlun í samræmi við kafla 4.2).

Truflanir í meltingarfærum

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir í meltingarfærum í tengslum við pitólisant og því skal gæta varúðar við gjöf þess hjá sjúklingum með sýrutengdar aukaverkanir í meltingarvegi (sjá kafla 4.8) eða þegar það er gefið samhliða magaertandi lyfjum eins og barksterum eða bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID).

Næringartruflanir

Gæta skal varúðar við gjöf pitólisants hjá sjúklingum með alvarlega offitu eða alvarlegt lystarstol (sjá kafla 4.8). Ef miklar breytingar verða á líkamsþyngd skal læknirinn endurmeta meðferðina.

Hjartatruflanir

Í tveimur sérhæfðum rannsóknum á QT-bili olli gjöf stærri skammta en meðferðarskammta af pitólisanti (3-6 sinnum meðferðarskammturinn, þ.e. 108 mg til 216 mg) vægri til miðlungsmikilli lengingu á QTc-bili (10-13 ms). Engin sérstök hættumerki tengd hjarta sáust við meðferðarskammta pitólisants í klínískum rannsóknum. Engu að síður skal fylgjast vandlega með sjúklingum með hjartasjúkdóma sem fá samhliða lyfjameðferð með öðrum lyfjum sem lengja QT-bil eða sem vitað er að auka hættu á röskunum tengdum endurskautun, fá samhliða lyfjameðferð með lyfjum sem auka verulega Cmax og AUC hlutfall pitólisants (sjá kafla 4.5) eða sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Flogaveiki

Tilkynnt var um krampa við stóra skammta í dýralíkönum (sjá kafla 5.3). Í klínískum rannsóknum var tilkynnt um versnun flogaveiki hjá einum flogaveikisjúklingi. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með alvarlega flogaveiki.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 21 dag eftir að meðferð er hætt (samkvæmt helmingunartíma pitólisants/umbrotsefna þess). Pitólisant getur dregið úr virkni hormónagetnaðarvarna. Því skal nota aðra örugga getnaðarvörn ef kvensjúklingurinn notar hormónagetnaðarvörn (sjá kafla 4.5 og 4.6).

Milliverkanir lyfja

Forðast skal samsetningu pitólisant og hvarfefna CYP3A4 sem hafa þröngt lækningarlegt bil (sjá kafla 4.5).

Afturkast (rebound effect)

Ekki var tilkynnt um afturkast í klínískum rannsóknum. Engu að síður skal viðhafa eftirlit við meðferðarlok.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þunglyndislyf

Þrí- eða fjórhringlaga þunglyndislyf (t.d. imipramín, klómipramín og mirtazapín) gætu dregið úr verkum pitólisants þar sem þau sýna virkni H1-viðtakablokka og vinna hugsanlega gegn áhrifum histamíns sem losað er í heila við meðferð.

Andhistamín

Andhistamín (H1-viðtakablokkar) sem fara yfir blóð-heilamþröskuld (t.d. feníramínmaleat, klórfeníramín, dífenhýdramín, prómetazín og mepýramín) geta skert virkni pitólisants.

Lyf sem lengja QT-bil eða sem vitað er að auka hættu á endurskautunarröskunum

Samsetta meðferð með pitólisanti skal framkvæma undir nákvæmu eftirliti (sjá kafla 4.4).

Milliverkanir á lyfjahvörf

Lyf sem hafa áhrif á umbrot pitólisants

-Ensímvirkjar

Samhliða gjöf pitólisants með rifampicíni í mörgum skömmtum minnkar marktækt meðalgildi Cmax (um u.þ.b. 39%) og AUC-hlutfalls (um u.þ.b. 50%) fyrir pitólisant. Þess vegna skal gæta varúðar við samhliða gjöf pitólisants og öflugra CYP3A4-virkja (t.d. rifampisíns, fenóbarbitals, karbamazepíns og fenýtóíns). Gæta skal varúðar þegar jóhannesarjurt er tekin samhliða pitólisanti vegna mikilla CYP3A4-virkjandi áhrifa hennar. Framkvæma skal klínískt eftirlit þegar bæði virku efnin eru gefin saman og aðlaga skal skammta einni viku eftir að meðferð hefst með virki.

-CYP2D6-hemlar

Samhliða gjöf pitólisants og paroxetíns eykur marktækt meðalgildi Cmax fyrir pitólisant og hlutfall

AUC0—72 klst. um u.þ.b. 47% og 105%, í þeirri röð. Vegna tvöföldunar á útsetningu pitólisants skal gæta varúðar við gjöf þess samhliða CYP2D6-hemlum (t.d. paroxetíni, flúoxetíni, venlafaxíni, duloxetíni,

búprópíóni, kínídíni, terbínafíni og cinacalceti). Hafa skal í huga að það gæti þurft að aðlaga skammta við samhliða gjöf.

Lyf sem hafa áhrif á umbrot pitólisants

-CYP3A4 og CYP2B6-hvarfefni

Á grundvelli in vitro upplýsinga getur pitólisant og helstu umbrotsefni þess virkjað CYP3A4 og CYP2B6 við lækningalega þéttni og með framreikningi (extrapolation) CYP2C, UGT og P-gp. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um umfang þessarar milliverkunar. Því skal forðast samsetningu pitólisants og hvarfefna CYP3A4 sem hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. ónæmisbælandi lyf, dócetaxel, kínasahemlar, cisapríð, pimozíð, halofantrín) (sjá kafla 4.4). Gæta skal varúðar með öðrum hvarfefnum CYP3A4, CYP2B6 (t.d. efavírenz, búprópíóni), CYP2C (t.d. repaglíníði, fenýtóíni, warfaríni), P-gp (t.d. dabigatrani, dígoxíni) og UGT (t.d. morfíni, parasetamóli, irínótecani) og hafa skal klínískt eftirlit með verkun þeirra.

Forðast skal samhliða notkun getnaðarvarnartafla og pitólisants og nota skal aðra áreiðanlega getnaðarvörn.

-Hvarfefni OCT1

Pitólisant sýnir fram á meira en 50% hömlun á OCT1 (organic cation transporters 1) við 1,33 µM, framreiknað IC50 pitólisants er 0,795 µM.

Jafnvel þótt klínískt vægi þessa hafi ekki verið staðfest er ráðlagt að gæta varúðar við gjöf pitólisants ásamt hvarfefni OCT1 (t.d metformíni (bígúaníði)) (sjá kafla 5.2).

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 21 dag eftir að meðferð er hætt (samkvæmt helmingunartíma pitólisants/umbrotsefna þess). Pitólisant/umbrotsefni þess geta dregið úr virkni hormónagetnaðarvarna. Því skal nota aðra örugga getnaðarvörn ef kvensjúklingurinn notar hormóna getnaðarvörn (sjá kafla 4.5).

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun pitólisants á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þ.m.t. fósturskemmdir. Hjá rottum barst pitólisant/umbrotsefni þess yfir fylgju (sjá kafla 5.3).

Ekki má nota pitólisant á meðgöngu nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Dýrarannsóknir hafa sýnt útskilnað pitólisants/umbrotsefna í mjólk. Þess vegna mega konur ekki vera með barn á brjósti meðan á meðferð með pitólisanti stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Dýrarannsókn hefur sýnt áhrif á sæðisbreytur án verulegra áhrifa á æxlun hjá karldýrum og lækkun á hlutfalli lifandi fóstra hjá kvendýrum sem hlutu meðferð (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Pitólisant hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Sjúklingum með óeðlilega mikla syfju sem taka pitólisant skal gera kunnugt um að ekki sé víst að vökuvitund verði eðlileg aftur. Sjúklingar með mikla syfju að degi til, þ.m.t. þeir sem taka pitólisant, skulu reglulega gangast undir mat á syfju og ef við á skal ráðleggja þeim að forðast akstur eða aðrar athafnir sem gætu verið hættulegar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um með pitólisanti voru svefnleysi (8,4%), höfuðverkur (7,7%), ógleði (4,8%), kvíði (2,1%), skapstyggð (1,8%), sundl (1,4%), þunglyndi (1,3%), skjálfti (1,2%), svefnraskanir (1,1%), þreyta (1,1%), uppköst (1,0%), svimi (1,0%), meltingartruflanir (1,0%), þyngdaraukning (0,9%), verkur í ofanverðu kviðarholi (0,9%). Alvarlegustu aukaverkanirnar eru óeðlilegt þyngdartap (0,09%) og bráðafósturlát (0,09%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um með pitólisanti í klínískum rannsóknum á meira en 1094 sjúklingum með drómasýki og aðrar ábendingar eru taldar upp hér að neðan með MedDRA-heiti eftir líffæraflokki og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir eru taldar upp eftir alvarleika innan hvers tíðniflokks, þar sem þær alvarlegustu eru taldar upp fyrst:

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

 

Svitamyndun

 

og sníkjudýra

 

 

 

Efnaskipta- og

 

Minnkuð matarlyst

Lystarstol

næringartruflanir

 

Aukin matarlyst

Matgræðgi

 

 

Vökvasöfnun

Röskun á matarlyst

 

 

 

 

Geðraskanir

Svefnleysi

Æsingur

Óeðlileg hegðun

 

Kvíði

Ofskynjanir

Ruglástand

 

Skapstyggð

Ofsjónir og ofheyrnir

Depurð

 

Þunglyndi

Geðsveiflur

Æsingur

 

Svefntruflanir

Óeðlilegir draumar

Þráhyggjuhugsanir

 

 

Svefntruflun

Vanlíðan

 

 

Svefnleysi um miðja

Svefnrofaofskynjanir

 

 

nótt

Þunglyndiseinkenni

 

 

Svefnleysi við upphaf

Svefnhöfgaofskynjanir

 

 

nætur

Andleg skerðing

 

 

Svefnleysi síðla nætur

 

 

 

Taugaveiklun

 

 

 

Spenna

 

 

 

Sinnuleysi

 

 

 

Martraðir

 

 

 

Eirðarleysi

 

 

 

Kvíðakast

 

 

 

Minnkuð kynhvöt

 

 

 

Aukin kynhvöt

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Hreyfitruflun

Meðvitundarleysi

 

Sundl

Jafnvægistruflun

Spennuhöfðuverkur

 

Skjálfti

Tilfinningaslekja

Minnisskerðing

 

 

Athyglisbrestur

Léleg svefngæði

 

 

Truflun á vöðvaspennu

 

 

 

Kveikt og slökkt

 

 

 

fyrirbæri (on and off

 

 

 

phenomenon)

 

 

 

Syfja

 

 

 

Mígreni

 

 

 

Skynhreyfiofvirkni

 

 

 

Fótaóeirð

 

 

 

Svefnhöfgi

 

 

 

Flogaveiki

 

 

 

Seinhreyfni

 

 

 

Náladofi

 

Augntruflanir

 

Minnkuð sjónskerpa

 

 

 

Augnlokakrampi

 

 

 

 

 

Truflanir í eyrum og

Svimi

Eyrnasuð

 

völundarhúsi

 

 

 

Hjartatruflanir

 

Aukaslög

 

 

 

Hægsláttur

 

Æðar

 

Háþrýstingur

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

Hitakóf

 

Truflanir í öndunarfærum,

 

Geispi

 

brjóstholi og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæratruflanir

Ógleði

Munnþurrkur

Uppþemba

 

Uppköst

Kviðverkir

Kyngingarerfiðleikar

 

Meltingartruflanir

Niðurgangur

Vindgangur

 

 

Magaóþægindi

Kyngingarsársauki

 

 

Verkur í ofanverðu

Garna- og ristilbólga

 

 

kviðarholi

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

Vélindabakflæði

 

 

 

Magabólga

 

 

 

Verkir í meltingarvegi

 

 

 

Magasúr

 

 

 

Náladofi í munni

 

 

 

Óþægindi í maga

 

Húð og undirhúð

 

Hörundsroði

Eitrunarútbrot á húð

 

 

Kláði

Ljósnæmi

 

 

Útbrot

 

 

 

Ofsvitnun

 

 

 

 

 

Truflun í stoðkerfi og

 

Liðverkir

Verkur í hálsi

stoðvef

 

Bakverkur

Vöðva- og beinverkur í

 

 

Vöðvastífni

brjósti

 

 

Vöðvaslappleiki

 

 

 

Verkir í stoðkerfi

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

Verkir í útlimum

 

Nýrna- og

 

Tíð þvaglát

 

þvagfæratruflanir

 

 

 

Meðganga, sængurlega og

 

 

Bráðafósturlát

burðarmál

 

 

 

 

 

 

 

Truflanir í æxlunarfærum

 

Millitíðablæðingar

 

og brjóstum

 

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Þreyta

Þróttleysi

Verkur

aukaverkanir á íkomustað

 

Brjóstverkur

Nætursviti

 

 

Óeðlileg líðan

Depurð

 

 

Lasleiki

 

 

 

Bjúgur

 

 

 

Útlimabjúgur

 

 

 

 

 

Rannsóknarniðurstöður

 

Þyngdaraukning

Hækkun

 

 

Þyngdarminnkun

kreatínfosfókínasa

 

 

Hækkun lifrarensíma

 

 

 

Lenging QT-bils á

Óeðlilegt líkamsástand

 

 

hjartarafriti

Óeðlileg endurskautun

 

 

Aukin hjartsláttartíðni

á hjartarafriti

 

 

Hækkun gamma-

Umsnúin T-bylgja á

 

 

glútamýltransferasa

hjartarafriti

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Höfuðverkur og svefnleysi

Tilkynnt hefur verið um höfuðverk og svefnleysi í klínískum rannsóknum (7,7% til 8,4%). Flestar af þessum aukaverkunum voru vægar eða miðlungsalvarlegar. Ef einkennin eru viðvarandi skal íhuga að minnka dagskammtinn eða hætta meðferð.

Magatruflanir

Tilkynnt hefur verið um magatruflanir vegna hás sýrustigs í maga hjá 3,5% sjúklinga sem fengu pitólisant í klínískum rannsóknum. Áhrifin voru að mestu væg til miðlungsmikil. Ef þau eru viðvarandi má hefja meðferð með prótónpumpuhemli.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Einkenni ofskömmtunar Wakix geta verið höfuðverkur, svefnleysi, skapstyggð, ógleði og kviðverkur.

Meðferð

Við ofskömmtun er innlögn á sjúkrahús ráðlögð til að hægt sé að fylgjast með lífsnauðsynlegri líkamsstarfsemi. Ekkert sértækt mótefni er þekkt.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf sem verka á taugakerfið, ATC-flokkur: N07XX11.

Verkunarháttur

Pitólisant er öflugur histamín H3-viðtakablokki/öfugur örvi með virkni eftir inntöku sem eykur virkni histamínvirkra taugafrumna í heila, sem er mikilvægt örvunarkerfi sem hefur víðtæk áhrif í öllum heilanum með því að loka á sjálfvirka histamínviðtaka. Pitólisant stillir einnig ýmis taugaboðefnakerfi með því að auka losun asetýlkólíns, noradralíns og dópamíns í heila. Hins vegar sást engin aukning á dópamínlosun í rákakjarna, þar á meðal aðlegukjarna, með pitólisanti.

Lyfhrif

Hjá sjúklingum með drómasýki, með eða án tilfinningaslekju, bætir pitólisant stig og lengd vöku og árvekni að degi til samkvæmt hlutlægu mati á getu til að viðhalda vöku (t.d. með prófun á vökulengd (MWT)) og athygli (t.d. viðvarandi athygli á svörunarverkefni (SART)).

Verkun og öryggi

Drómasýki (með eða án tilfinningaslekju) er langvinnur sjúkdómur. Verkun pitólisants allt að 36 mg einu sinni á dag til meðferðar við drómasýki með eða án tilfinningaslekju var ákvörðuð í tveimur 8 vikna tvíblindum, slembuðum, fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu og samhliða hópum (Harmony I og Harmony CTP). Harmony Ibis, rannsókn með svipaðri hönnun, var takmörkuð við 18 mg einu sinni á dag. Hingað til eru til staðar takmarkaðar upplýsingar úr opinni rannsókn á langtíma verkun Wakix við þessari ábendingu.

Í lykilrannsókninni (Harmony 1), tvíblindri slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu og módafiníli (400 mg á dag), rannsóknum með samhliða hópum með sveigjanlegri skammtaaðlögun, voru 94 sjúklingar (31 sjúklingur var meðhöndlaður með pitólisanti, 30 með lyfleysu og 33 með módafiníli). Byrjað var á 9 mg skömmtum einu sinni á dag og voru þeir hækkaðir í samræmi við verkunarsvörun og þol upp í 18 mg eða 36 mg einu sinni á dag fyrir hvert vikutímabil. Flestir sjúklingar (60%) náðu skammtinum 36 mg einu sinni á dag. Til að meta verkun pitólisants á mikla dagsyfju (EDS) var skor á Epworth-syfjukvarða notað sem aðalviðmið á verkun. Niðurstöður með pitólisanti voru marktækt betri en niðurstöður lyfleysuhópsins (meðalmunur: -3,33; 95%CI [-5,83 til - 0,83]; p < 0,05) en ekki var marktækur munur á niðurstöðu í módafinílhópnum (meðalmunur: 0,12; 95%CI [-2,5 til 2,7]). Niðurstöður fyrir vökuáhrif virku efnanna tveggja voru svipaðar (mynd 1).

Mynd 1: Breytingar á skori á Epworth-syfjuskala (ESS) (meðal ± SEM) frá grunngildi að viku 8 í rannsókninni Harmony 1

Lyfleysa

Pitólisant

Módafintíl

ESS-einkunn

Grunngildi

vika 2

vika 3

vika 7

vika 8

 

 

 

 

 

Áhrif á Epworth voru studd í tveimur mælingum á árvekni og athygli (prófun á vökulengd (MWT) (p=0,044) og viðvarandi athygli á svörunarverkefni (SART) (p = 0,053, næstum því en þó ekki marktæk)).

Tíðni tilfinningaslekjutilfella hjá sjúklingum sem sýna þessi einkenni minnkaði marktækt (p = 0,034) með pitólisanti (-65%) samanborið við lyfleysu (-10%). Dagleg tíðni tilfinningaslekju (margfeldismeðaltal) var 0,52 við grunngildi og 0,18 í lokaheimsókn fyrir pitólisant og 0,43 við grunngildi og 0,39 í lokaheimsókn fyrir lyfleysu, með tíðnihlutfallið rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034)

Í hinni lykilrannsókninni (Harmony Ibis) voru 165 sjúklingar (67 sem fengu meðferð með pitólisanti, 33 með lyfleysu og 65 með módafiníli). Hönnun rannsóknarinnar var svipuð og hönnun Harmony I að því undanskildu að hámarksskammtur pitólisants, sem 75% sjúklinga náðu, var 18 mg einu sinni á dag í stað 36 mg í Harmony I. Þar sem mikilvægt ójafnvægi leiddi til þess að niðurstöður voru bornar saman með og án klasaflokkunar setra sýndi varfærnasta nálgunin minnkun á ESS-einkunn sem ekki hafði vægi með pitólisanti miðað við lyfleysu pitólisant-lyfleysa = 1,94 með p=0,065). Niðurstöður um hlutfall tilfinningaslekju með 18 mg einu sinni á dag voru ekki í samræmi við niðurstöður úr fyrstu lykilrannsókninni (36 mg einu sinni á dag).

Niðurstöður á tveimur hlutlægum prófum á vöku og athygli, MWT og SART, voru marktækt betri með pitólisanti miðað við lyfleysu (p=0,009 miðað við p=0,002) og ekki marktækt betri miðað við módafiníl (p=0,713 miðað við p=0,294).

Harmony CTP, sem var tvíblind, slembuð samanburðarrannsókn hjá samhliða hópum með pitólisanti og lyfleysu, var hönnuð til að ákvarða virkni pitólisants hjá sjúklingum með háa tíðni tilfinningaslekju við drómasýki. Aðalendapunktur verkunar var breyting á meðalfjölda tilfinningaslekjukasta á viku á tímabilinu á milli tveggja vikna grunngildistímabils og fjögurra vikna tímabils stöðugrar meðferðar við lok rannsóknarinnar. Í rannsókninni voru 105 sjúklingar með drómasýki með tíð tilvik tilfinningaslekju við grunngildi (54 sjúklingar sem fengu meðferð með pitólisanti og 51 með lyfleysu). Byrjað var á 4,5 mg skömmtum einu sinni á dag og voru þeir hækkaðir í samræmi við verkunarsvörun og þol upp í 9 mg, 18 mg eða 36 mg einu sinni á dag fyrir hvert vikutímabil. Flestir sjúklingar (65%) náðu skammtinum 36 mg einu sinni á dag.

Við aðalendapunkt verkunar, þ.e. vikulega tíðni tilfinningaslekjukasta (WRC), voru niðurstöðurnar með pitólisanti marktækt betri en hjá lyfleysuhópnum (p < 0,0001), með stöðugri 64% minnkun frá grunngildi að lokum meðferðar (mynd 2). Við grunngildi var margfeldismeðaltal vikulegrar tíðni

tilfinningaslekjukasta 7,31 (miðgildi = 6,5 [4,5; 12]) og 9,15 (miðgildi = 8,5 [5,5; 15,5]) fyrir hópinn sem fékk lyfleysu og pitólisant, í þeirri röð. Á stöðuga tímabilinu (fram að lokum meðferðar), lækkaði margfeldismeðaltal vikulegrar tíðni tilfinningaslekjukasta í 6,79 (miðgildi = 6 [3; 15]) og 3,28 (miðgildi = 3 [1,3; 6]) í hópnum sem fékk lyfleysu og pitólisant, í þeirri röð, hjá sjúklingum sem höfðu fengið tilfinningaslekju a.m.k. einu sinni. Vikuleg tíðni tilfinningaslekjukasta sem fram kom í pitólisant hópnum var um helmingur af vikulegri tíðni tilfinningaslekjukasta í lyfleysuhópnum: áhrifastærð pitólisants samanborið við lyfleysu var tekin saman með tíðnihlutfallinu rR (Pt/Pb), rR = 0,512; 95% CI [0,435 til 0,603]; p <0,0001). Áhrifastærð pitólisant samanborið við lyfleysu samkvæmt líkani fyrir vikulega tíðni tilfinningaslekjukasta sem byggt var á grunngildisupplýsingum í staðinn fyrir upplýsingar sem vantaði (Baseline Observation Carried Forward, BOCF) með miðpunkt sem bundin áhrif (fixed effect) var 0,581, 95% CI [0,493 til 0,686]; p <0,0001.

Mynd 2: Breytingar á vikulegum tilfinningaslekjuköstum (margfeldismeðaltal) frá grunngildi að viku 7 í rannsókninni Harmony CTP

Lyfleysa

Pitólisant

Vikuleg tilfinningaslekjutíðni

Grunngildi

vika 1

vika 2

vika 3

vika 4

vika 5

vika 6

vika 7

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,0001 miðað við lyfleysu

Áhrif pitólisants á EDS voru einnig metin hjá þessu þýði með ESS-kvarðanum. Í hópnum sem fékk pitólisant lækkaði ESS marktækt frá grunngildi og til loka meðferðarinnar miðað við lyfleysu og kom fram meðalbreyting upp á -1,9 ± 4,3 og -5,4 ± 4,3 (meðal ± sd) fyrir lyfleysu og pitólisant, í sömu röð (p<0,0001) (mynd 3). Þessi áhrif á EDS voru staðfest í mati á vökulengd (MWT). Margfeldismeðaltal

af hlutföllunum (MWT loka / MWT grunngildi ) var 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005). MWT-gildið í pitólisant hópnum var 80% hærra en í lyfleysuhópnum.

Mynd 3: Breytingar á skori á Epworth-syfjuskala (ESS) (meðal ± SEM) frá grunngildi að viku 7 í rannsókninni Harmony CTP

Lyfleysa

Pitólisant

ESS-skor

Grunngildi

vika 2

vika 3

vika 6

vika 7

 

 

 

 

 

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Wakix hjá einum eða fleiri undirhópum barna með drómasýki með eða án tilfinningaslekju (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Útsetning heilbrigðra sjálfboðaliða fyrir pitólisanti var metin í rannsóknum á meira en 200 einstaklingum sem fengu skammta af pitólisanti með einni gjöf, allt að 216 mg í allt að 28 daga.

Frásog

Pitólisant frásogast vel og hratt og plasmaþéttni nær hámarki u.þ.b. þremur klukkustundum eftir gjöf.

Dreifing

Pitólisant sýnir mikla próteinbindingu í sermi (>90%) og u.þ.b. jafna dreifingu á milli rauðra blóðkorna og plasma.

Umbrot

Umbrot pitólisants hjá mönnum eru ekki að fullu þekkt. Fyrirliggjandi upplýsingar sýna fram á að helstu ótengdu umbrotsefnin eru hýdroxýltengdar afleiður á ýmsum stöðum. 5-AVA (aminovaleric sýra) er helsta óvirka umbrotsefnið í fasa I og finnst í þvagi og sermi. Það myndast vegna áhrifa CYP3A4 og CUP2D6. Ýmis samtengd umbrotsefni greindust og þau helstu (óvirk) voru glýsínsamtenging sýruumbrotsefnis O-afalkýlerandi afmettaðs pitólisants og glúkónúróníð ketónumbrotsefnis einhýdroxíðs afmettaðs pitólísants.

Í frymisneti í lifur hamlar pitólísant ekki marktækt virkni cýtókróma CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 eða CYP3A4 eða ísóformum úridíntvífosfat glúkúrónósýl transferasa UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 eða UGT2B7 upp að 13,3 µM þéttni, sem er töluvert meiri þéttni en með meðferðarskömmtum. Pitólisant er hemill á CYP2D6 með miðlungsmikla virkni (IC50 = 2,6 µM).

Pitólisant örvar CYP3A4, CYP1A2 og CYP2B6 in vitro. Gert er ráð fyrir klínískt marktækum milliverkunum með CYP3A4 og CYP2B6 hvarfefnum og með framreikningi UGT, CYP2C og P-gp hvarfefna (sjá kafla 4.5).

In vitro rannsóknir gefa til kynna að pitólisant sé hvorki hvarfefni né hemill manna p-glýkópróteins og viðnámspróteins brjóstakrabbameins (BCRP). Pitólisant er ekki hvarfefni OATP1B1, OATP1B3. Pitólisant er ekki marktækur hemill OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eða MATE2K við prófaðan styrkleika. Pitólisant sýnir meira en 50% hömlun á OCT1 (organic cation transporters 1) við 1,33 µM, framreiknað IC50 pitólisants er 0,795 µM (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Helmingunartími pitólisants í plasma er 10-12 klukkustundir. Við endurtekna gjöf næst jafnvægi eftir gjöf í 5-6 daga, sem leiðir til um 100% aukningar á magni í sermi. Breytileiki er frekar mikill á milli einstaklinga, sumir sjálfboðaliðar skera sig úr með háu gildi (e. outlier) (án vandamála að því er varðar þol).

Útskilnaður er aðallega með þvagi (63%) með óvirku ósamtengdu umbrotsefni (BP2.951) og glýsínsamtengdu umbrotsefni. Tuttugu% skammtsins skilst út með útönduðu lofti og lítill hluti (<3%) endurheimtist í hægðum, þar sem magn pitólisants eða BP2.951 er óverulegt.

Línulegt/ólínulegt samband

Þegar skammtur pitólisants var tvöfaldaður úr 27 í 54 mg hækkaði AUC0-∞ um u.þ.b. 2,3.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Hjá 68 til 80 ára sjúklingum eru lyfjahvörf pitólisants ekki frábrugðin þeim hjá yngri sjúklingum (18 til 45 ára). Örlítil breyting sem ekki hafði klínískt vægi varð á lyfjahvörfum hjá sjúklingum eldri en 80 ára. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá öldruðum. Því skal aðlaga skammta í samræmi við nýrna- og lifrarástand þeirra (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (stig 2 til 4 samkvæmt alþjóðlegri flokkun á langvinnum nýrnasjúkdómi, þ.e. kreatínínúthreinsun á milli 15 og 89 ml/mín.) voru Cmax og AUC yfirleitt 2,5 sinnum hærri, án áhrifa á helmingunartíma (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) voru engar marktækar breytingar á lyfjahvörfum samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) hækkaði AUC um stuðulinn 2,4 og helmingunartími tvöfaldaðist (sjá kafla 4.2). Lyfjahvörf pitólisants hafa ekki verið metin eftir endurtekna gjöf til sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi.

Kynþáttur

Áhrif kynþáttar á umbrot pitólisants hafa ekki verið rannsökuð.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eftir 1 mánuð hjá músum, 6 mánuði hjá rottum og 9 mánuði hjá öpum voru mörk engra aukaverkana (NOAEL) 75, 30 og 12 mg/kg/dag um munn, í þeirri röð, sem gefur öryggismörkin 9, 1 og 0,4 miðað við útsetningu lyfsins við meðferðarskammta hjá mönnum. Hjá rottum komu tímabundin afturkræf krampamyndandi atvik fram við Tmax, sem má rekja til mikils umbrotsefnis hjá þessari dýrategund en ekki hjá mönnum. Hjá öpum var tilkynnt um skammvinn klínísk einkenni tengd miðtaugakerfinu við stærstu skammta, þar á meðal uppköst, skjálfta og krampa. Við hæstu skammtana komu engar

vefjameinafræðilegar breytingar fram hjá öpum og hjá rottum kom fram takmörkuð bólga og bandvefsmyndun í sumum líffærum (lifur, skeifugörn, hóstarkirtli, nýrnahettum og lungum).

Pitólisant hafði hvorki eiturverkun á erfðaefni né krabbameinsvaldandi áhrif.

Fósturskemmandi áhrif pitólisants komu fram við skammta sem höfðu eituráhrif á móður (fósturskemmandi öryggismörk <1 hjá rottum og kanínum). Við stóra skammta framkallaði pitólisant frávik í formfræði sæðisfrumna og dró úr hreyfanleika þeirra án marktækra áhrifa á frjósemisstuðla hjá karlrottum og það dró úr hlutfalli lifandi fangs og jók fósturlát hjá kvenrottum (öryggismörk upp á 1). Það olli seinkun á þroska eftir fæðingu (öryggismörk upp á 1).

Sýnt var fram á að pitólisant/umbrotsefni þess bárust yfir fylgju hjá dýrum.

Rannsóknir á eiturverkunum hjá rottuungum sýndu að gjöf stórra skammta af pitólisanti olli skammtatengdri dánartíðni og krampaköstum sem rekja mætti til umbrotsefnis sem finnst í miklu magni í rottum en ekki mönnum.

Pitólisant blokkaði hERG-göng með IC50 sem var hærri en meðferðarþéttni og olli lítilsháttar lengingu á QTc-bili hjá hundum.

Í forklínískum rannsóknum voru gerðar rannsóknir á lyfjafíkn og misnotkun vímuefna hjá músum, öpum og rottum. Hins vegar var ekki hægt að draga endanlegar ályktanir er varða þol, fíkn og rannsóknir á sjálfskömmtun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi Krospóvídón af tegund A Talkúm Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Húð

Pólývinýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 3350

Talkúm

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Wakix 4,5 mg tafla 30 mánuðir

Wakix 18 mg tafla 3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Glas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með pólýprópýlenskrúfloki með innsigli og barnalæsingu ásamt þurrkefni (sílíkongeli).

Glas með 30 filmuhúðuðum töflum.

6.6Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Frakkland

sími: +33 (0)1 47 03 66 33 bréfasími: +33 (0)1 47 03 66 33 netfang: contact@bioprojet.com

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf