Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsXagrid
ATC-kóðiL01XX35
Efnianagrelide
FramleiðandiShire Pharmaceutical Contracts Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Xagrid 0,5 mg hylki hart.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 0,5 mg af anagrelíði (sem anagrelíðhýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hart hylki inniheldur laktósamónóhýdrat (53,7 mg) og vatnsfrían laktósa (65,8 mg).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hörð hylki.

Ógegnsæ, hvít, hörð hylki með áletruninni S 063.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xagrid er notað til að fækka blóðflögum hjá áhættusjúklingum með eðlislæga blóðflagnafjölgun (essential thrombocythaemia) sem þola ekki núverandi meðferð eða þar sem hækkuð blóðflagnatalning lækkar ekki nægjanlega við núverandi meðferð.

Áhættusjúklingur

Sjúklingur með eðlislægra blóðflagnafjölgun og einn eða fleiri af eftirfarandi þáttum:

> 60 ára aldur eða

blóðflagnafjöldi > 1000 x 109/l eða

blóðsegamyndun/blæðingar (thrombo-haemorrhagic event) í sjúkrasögu.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð með Xagrid undir stjórn læknis með reynslu af meðferð á eðlislægri blóðflagnafjölgun.

Skammtar

Venjulegur byrjunarskammtur af anagrelíði er 1 mg/dag, tekið inn í tveimur aðskildum skömmtum (0,5 mg/skammt).

Viðhalda skal byrjunarskammti í minnst eina viku. Eftir eina viku má breyta skammtinum einstaklingsbundið til að ná lægsta árangursríka skammti sem dregur úr eða viðheldur fjölda blóðflagna fyrir neðan 600 x 109/l og ákjósanlega á milli 150 x 109/l og 400 x 109/l. Skammtaaukning má ekki fara yfir 0,5 mg/dag í sömu vikunni og ráðlagður stakur hámarksskammtur má ekki fara yfir 2,5 mg (sjá kafla 4.9). Skammtastærðin 10 mg/dag hefur verið gefin á klínísku þróunarstigi.

Fylgjast verður með áhrifum af meðferð með anagrelíði reglulega (sjá kafla 4.4). Ef byrjunarskammturinn er > 1 mg/dag skal mæla fjölda blóðflagna á tveggja daga fresti fyrstu meðferðarvikuna og síðan minnst vikulega þar til stöðugum viðhaldsskammti er náð. Venjulega mælist fall á blóðflagnagildum innan 14 til 21 dags frá byrjun meðferðar og viðunandi svörun kemur fram hjá flestum sjúklingum við skammtastærðina 1 til 3 mg/dag (sjá kafla 5.1 varðandi frekar upplýsingar um klínísk áhrif).

Aldraðir

Sá mismunur í lyfjahvörfum sem komið hefur fram milli aldraðra og yngri sjúklinga með eðlislæga blóðflagnafjölgun (sjá kafla 5.2) er ekki slíkur að nota þurfi aðra skammtaáætlun í byrjun eða önnur skref í skammtastillingu til að ná fram skammtaáætlun sem hentar hverjum sjúklingi best.

Um 50% sjúklinga sem fengu anagrelíð meðferð fyrir markaðssetningu voru 60 ára og eldri og reyndist ekki þörf á neinum sérstökum aldursháðum skammtabreytingum hjá þeim sjúklingum. Eins og við er að búast er tíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum í þessum aldurshópi hins vegar tvöfalt hærri (flestar hjartatengdar).

Skert nýrnastarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá þessum hópi sjúklinga. Meta skal hugsanlega áhættu og ávinning anagrelíð meðferðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi áður en meðferð fer fram (sjá kafla 4.3).

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá þessum hópi sjúklinga. Samt sem áður eru umbrot í lifur helsta úthreinsunarleið líkamans fyrir anagrelíð og viðbúið er að lifrarstarfsemi hafi áhrif á það ferli. Því er mælt með því að sjúklingar með miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi fái ekki meðferð með anagrelíði. Meta skal hugsanlega áhættu og ávinning anagrelíð meðferðar hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun anagrelíðs hjá börnum. Reynsla af notkun lyfsins hjá börnum og unglingum er mjög takmörkuð; gæta skal varúðar við notkun anagrelíðs hjá þessum hópi sjúklinga. Þar sem sérstakar leiðbeiningar varðandi börn/unglinga liggja ekki fyrir er litið svo á að skilyrði WHO fyrir greiningu eðlislægrar blóðflagnafjölgunar hjá fullorðnum eigi við fyrir börn. Fylgja skal leiðbeiningum um greiningu eðlislægrar blóðflagnafjölgunar vandlega og endurmeta skal greiningu reglulega ef hún er ekki talin örugg. Leitast skal við að greina á milli arfgengrar og áunninnar blóðflagnafjölgunar en það getur falið í sér erfðagreiningu og beinmergssýni.

Að jafnaði er íhugað að veita frumufækkandi meðferð hjá börnum/unglingum sem eru í mikilli áhættu.

Meðferð með anagrelíði skal eingöngu hefja þegar fram koma einkenni hjá sjúklingum um versnun sjúkdómsins eða um segamyndun er að ræða. Ef meðferð er hafin skal hafa reglulegt eftirlit með ávinningi og áhættu meðferðar með anagrelíði og meta þörf fyrir áframhaldandi meðferð með reglulegu millibili.

Meðferðarlæknir ákveður markfjölda blóðflagna fyrir hvern sjúkling fyrir sig.

Íhuga skal að hætta meðferð hjá börnum sem sýna ekki fullnægjandi svörun við meðferðinni eftir um það bil 3 mánuði.

Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Til inntöku. Gleypa skal hylkin í heilu lagi. Ekki má kremja hylkin eða þynna innihald þeirra með vökva.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir anagrelíði eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjúklingar með miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með miðlungs eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 50 ml/mín).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert lifrarstarfsemi

Meta skal hugsanlega áhættu og ávinning anagrelíð meðferðar hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi áður en meðferð hefst. Ekki er mælt með meðferð hjá sjúklingum með hækkuð gildi á transamínösum (> 5 sinnum yfir eðlilegum efri mörkum) (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Meta skal hugsanlega áhættu og ávinning anagrelíð meðferðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Eftirlit

Meðferð krefst náins klínísks eftirlits með sjúklingnum, þ.m.t. athugunar á blóðhag (á hemóglóbíni og hvítum blóðkornum ásamt blóðflagnatalningu), mats á lifrarstarfsemi (ALT og AST), mælinga á nýrnastarfsemi (kreatíníni og þvagefni í sermi) og blóðsöltum (kalíum, magnesíum og kalsíum).

Blóðflögur

Fjöldi blóðflagna eykst innan 4 daga eftir að meðferð með anagrelíði lýkur og fer í sama horf og fyrir meðferð innan 10 til 14 daga, með hugsanlegu afturkasti (rebounding) ofan við grunnlínu. Því skal framkvæma tíðar mælingar á blóðflögum.

Hjarta- og æðakerfið

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum á hjarta- og æðakerfi þ.m.t. margbreytilegum sleglahraðtakti (torsade de pointes), sleglahraðslætti, hjartavöðvakvilla, hjartastækkun og hjartabilun (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar þegar anagrelíð er notað hjá sjúklingum með þekkta áhættuþætti lengingar á

QT bili, svo sem meðfætt heilkenni lengds QT bils, þekkta sögu um áunna lengingu á QTc bili, notkun lyfja sem geta lengt QTc bil og lækkun kalíums í blóði.

Einnig skal gæta varúðar hjá hópum sem gætu haft hærri hámarksþéttni (Cmax) anagrelíðs eða virka umbrotsefnis þess, 3-hýdroxý-anagrelíðs, t.d. vegna skertrar lifrarstarfsemi eða samhliða notkunar CYP1A2 hemla (sjá kafla 4.5).

Náið eftirlit með áhrifum á QTc bilið er ráðlegt.

Mælt er með rannsókn á hjarta- og æðakerfi fyrir meðferð, þ.m.t. hjartarafriti og hjartaómskoðun fyrir alla sjúklinga áður en meðferð með anagrelíði hefst. Fylgjast skal reglulega með öllum sjúklingum meðan á meðferð stendur (t.d. hjartarafrit eða hjartaómskoðun) vegna hugsanlegra aukaverkana á hjarta- og æðakerfi sem gætu þarfnast frekari rannsókna. Of lág gildi kalíums eða magnesíums í blóði verður að leiðrétta áður en anagrelíð er gefið og hafa skal reglulegt eftirlit með þessum gildum meðan á meðferð stendur.

Anagrelíð er hemill á hringtengdan AMP fosfótvíesterasa III (PDE III) og vegna jákvæðra ínótróp og krónótróp áhrifa skal gæta varúðar við notkun anagrelíðs hjá sjúklingum á öllum aldri með þekktan hjartasjúkdóm, eða grun um hjartasjúkdóm. Ennfremur hafa alvarlegar aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi einnig komið fyrir hjá sjúklingum þegar enginn grunur var um hjarta- og æðasjúkdóm og niðurstöður skoðunar á hjarta- og æðakerfi fyrir meðferð voru eðlilegar.

Anagrelíð á einungis að nota ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta.

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings hjá sjúklingum sem fengu anagrelíð. Meta skal sjúklinga með tilliti til merkja og einkenna um undirliggjandi hjarta- og lungnasjúkdóm áður en meðferð með anagrelíði er hafin og meðan á henni stendur.

Börn

Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun anagrelíðs hjá börnum og því skal nota anagrelíð með varúð hjá þessum aldurshópi sjúklinga (sjá kafla 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Eins og við á um fullorðna sjúklinga skal skoða blóðhag og meta hjarta-, lifrar- og nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst og reglulega meðan á meðferð stendur. Sjúkdómurinn getur þróast yfir í beinmergstrefjun (e. myelofibrosis) eða bráðahvítblæði í mergfrumum. Þó að hraði slíkrar þróunar sé ekki þekktur er sjúkdómsgangurinn lengri hjá börnum og því gætu þau verið í aukinni hættu á illkynja umbreytingu, í samanburði við fullorðna. Hafa skal reglulegt eftirlit með börnum með tilliti til versnunar sjúkdómsins samkvæmt hefðbundnum klínískum verklagsreglum, svo sem með læknisskoðun, mati á mikilvægum sjúkdómsvísum og með töku beinmergssýnis.

Allt sem ekki er eðlilegt skal meta án tafar og gera skal viðeigandi ráðstafanir sem gætu einnig verið að minnka skammta, gera hlé á meðferð eða hætta meðferð.

Klínískt mikilvægar milliverkanir

Anagrelíð er hemill á hringtengdan AMP fosfótvíesterasa III (PDE III). Ekki er mælt með samhliða notkun anagrelíðs og annarra PDE III hemla eins og mílrínóns, amrínóns, enoxímóns, olprínóns og sílóstasóls.

Meiriháttar blæðingar hafa átt sér stað í tengslum við samhliða notkun anagrelíðs og asetýlsalisýlsýru (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

Xagrid inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Gerðar hafa verið takmarkaðar lyfjahvarfarannsóknir og/eða lyfhrifarannsóknir á hugsanlegum milliverkunum milli anagrelíðs og annarra lyfja.

Áhrif annarra virkra efna á anagrelíð

In vivo rannsóknir á milliverkunum í mönnum hafa sýnt að dígoxín og warfarín hafa ekki áhrif á

lyfjahvörf anagrelíðs.

CYP1A2 hemlar

Anagrelíð er að mestu umbrotið af CYP1A2. Vitað er að ýmis lyf hamla CYP1A2 þar á meðal

flúvoxamín og enoxasín og slík lyf gætu fræðilega minnkað úthreinsun anagrelíðs.

CYP1A2 örvar

CYP1A2 örvar (eins og ómeprazól) kunna að draga úr útsetningu fyrir anagrelíði og aukið helsta virka umbrotsefni þess. Ekki hefur verið sýnt fram á afleiðingar á öryggi og verkun anagrelíðs. Því er mælt með að fylgst sé með líðan sjúklings og blóðprufum hjá þeim sem samhliða nota CYP1A2 örva. Ef þörf krefur má breyta skammti anagrelíðs.

Áhrif anagrelíðs á önnur virk efni

Anagrelíð sýnir nokkra takmarkaða hömlunareiginleika gagnvart CYP1A2 og því er fræðilegur möguleiki á milliverkun við önnur lyf gefin samtímis sem hafa sama úthreinsunarferil, t.d. teófyllín.

Anagrelíð er hemill á PDE III. Áhrif lyfja með svipaða eiginleika, eins og mílrínóns, enoxímóns, amrínóns, olprínóns og sílóstasóls, sem hafa áhrif á samdráttarhæfni hjartans, geta aukist af völdum anagrelíðs.

In vivo rannsóknir á milliverkunum í mönnum hafa sýnt að anagrelíð hefur ekki áhrif á lyfjahvörf dígoxíns eða warfaríns.

Við ráðlagða skammta í meðferð eðlislægrar blóðflagnafjölgunar getur anagrelíð aukið áhrif annarra lyfja sem hindra eða breyta starfsemi blóðflagna, t.d. asetýlsalisýlsýru.

Klínísk rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum sýndi að samhliða gjöf á endurteknum skammti af anagrelíði 1 mg einu sinni á dag og asetýlsalisýlsýru, 75 mg einu sinni á dag kann að auka áhrif beggja virku efnanna gegn klumpun blóðflagna samanborið við gjöf á asetýlsalisýlsýru eingöngu. Hjá sumum sjúklingum með eðlislæga blóðflagnafjölgun sem fengu samhliða meðferð með asetýlsalisýlsýru og anagrelíði áttu meiriháttar blæðingar sér stað. Því skal meta hugsanlega áhættu af samhliða notkun anagrelíðs og asetýlsalisýlsýru, sér í lagi hjá sjúklingum í sérstakri áhættu varðandi blæðingar áður en meðferð er hafin.

Anagrelíð getur valdið truflunum í meltingarvegi hjá sumum sjúklingum og dregið úr frásogi á hormónagetnaðarvarnartöflum.

Milliverkanir við fæðu

Fæða tefur fyrir frásogi anagrelíðs en veldur ekki stórfelldum breytingum á magni út í blóðrás.

Áhrif fæðu á frásog eru ekki talin hafa klíníska þýðingu við notkun anagrelíðs.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með anagrelíði stendur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun anagrelíðs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Því er Xagrid ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Ef anagrelíð er notað á meðgöngu, eða ef sjúklingurinn verður barnshafandi meðan lyfið er tekið, skal fræða hann um hugsanlega hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort anagrelíð/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá dýrum sýna að anagrelíð/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með anagrelíði stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif anagrelíðs á frjósemi hjá mönnum. Hjá karlkyns rottum hafði anagrelíð hvorki áhrif á frjósemi né æxlunargetu. Hjá kvenkyns rottum hafði anagrelíð, í skömmtum sem voru stærri en meðferðarskammtar, truflandi áhrif á hreiðrun (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á klínísku þróunarstigi voru tilkynningar um sundl algengar. Sjúklingum er ráðið frá að aka eða nota vélar á meðan þeir taka anagrelíð ef þá sundlar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Öryggi anagrelíðs var athugað í 4 opnum klínískum rannsóknum. Í 3 rannsóknanna var öryggi metið hjá 942 sjúklingum sem fengu anagrelíð og meðalskammtur var um 2 mg/dag. Í þessum rannsóknum fengu 22 sjúklingar anagrelíð í allt að 4 ár.

Í síðustu rannsókninni var öryggi metið hjá 3660 sjúklingum sem fengu anagrelíð og meðalskammtur var um 2 mg/dag. Í þessari rannsókn fengu 34 sjúklingar anagrelíð í allt að 5 ár.

Algengustu aukaverkanir tengdar anagrelíði voru höfuðverkur hjá um 14%, hjartsláttárónot hjá um 9%, vökvasöfnun hjá um 6%, ógleði hjá um 6% og niðurgangur hjá um 5% sjúklinga. Viðbúið er að þessar aukaverkanir vegna lyfsins komi fram miðað við lyfjafræðilega eiginleika anagrelíðs (hömlun PDE III). Ef skammtinum er breytt smám saman getur það hjálpað til við að draga úr þessum aukaverkunum (sjá kafla 4.2).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum, rannsóknum eftir markaðssetningu og í aukaverkanatilkynningum eru settar fram í eftirfarandi töflu. Innan líffæraflokka eru þær taldar upp

samkvæmt eftirfarandi tíðniflokkun: Mjög algengar ( 1/10); Algengar ( 1/100 til < 1/10); Sjaldgæfar

( 1/1.000 til < 1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærum

 

 

 

 

þekkt

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi

Blóðfrumnafæð,

 

 

 

 

 

blóðflagnafæð,

 

 

 

 

 

blæðingar,

 

 

 

 

 

flekkblæðing

 

 

Efnaskipti og

 

Vökvasöfnun

Bjúgur,

Þyngdaraukning

 

næring

 

 

þyngdartap

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Sundl

Þunglyndi, minnisleysi,

Mígreni,

 

 

 

 

ringlun,

tormæli,

 

 

 

 

svefnleysi,

svefndrungi,

 

 

 

 

náladofi,

óeðlileg

 

 

 

 

snertiskynsminnkun,

samhæfing,

 

 

 

 

taugaveiklun,

 

 

 

 

 

munnþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

Tvísýni,

 

 

 

 

 

óeðlileg sjón

 

Eyru og

 

 

 

Suð fyrir eyrum

 

völundarhús

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hraðtaktur

Sleglahraðsláttur

Hjartadrep,

Torsade de

 

 

hjartsláttarónot

hjartabilun,

hjartavöðvakvill

pointes

 

 

 

gáttatif,

i, hjartastækkun,

 

 

 

 

ofanslegla-hraðtaktur,

vökvasöfnun í

 

 

 

 

hjartsláttaróregla

gollurshúsi,

 

 

 

 

háþrýstingur,

hjartaöng,

 

 

 

 

aðsvif

réttstöðuþrýstin

 

 

 

 

 

gsfall,

 

 

 

 

 

æðavíkkun

 

Öndunarfæri,

 

 

Lungnaháþrýstingur,

Íferð í lungum

Millivefs-

brjósthol og

 

 

lungnabólga, vökvi í

 

lungna-

miðmæti

 

 

fleiðruholi, mæði,

 

sjúkdómur

 

 

 

blóðnasir

 

þ.m.t.

 

 

 

 

 

millivefs-

 

 

 

 

 

lungnabólga

 

 

 

 

 

og ofnæmis-

 

 

 

 

 

lungnabólga

 

 

 

 

 

(allergic

 

 

 

 

 

alveolitis),

Meltingarfæri

 

Niðurgangur,

Blæðingar í

Ristilbólga,

 

 

 

uppköst,

meltingarvegi,

magabólga,

 

 

 

kviðverkur,

brisbólga,

tannholds-

 

 

 

ógleði,

lystarleysi,

blæðingar

 

MedDRA

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærum

 

 

 

 

þekkt

 

 

vindgangur

meltingartruflanir,

 

 

 

 

 

harðlífi,

 

 

 

 

 

meltingarfærakvillar

 

 

Lifur og gall

 

 

Aukning lifrarensíma

 

Lifrarbólga

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot

Hárlos,

Húðþurrkur

 

 

 

 

kláði,

 

 

 

 

 

mislitun á húð

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Liðverkir,

 

 

stoðvefur

 

 

vöðvaþrautir,

 

 

 

 

 

bakverkur

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Getuleysi

Nýrnabilun,

Píplu- og

 

 

 

 

næturmiga

millivefs-

 

 

 

 

 

nýrnabólga

Almennar

 

Þreyta

Brjóstverkur,

Flensulík

 

aukaverkanir og

 

 

sótthiti,

einkenni,

 

aukaverkanir á

 

 

kuldahrollur,

verkur,

 

íkomustað

 

 

lasleiki,

þróttleysi

 

 

 

 

slappleiki

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókna-

 

 

 

Aukning

 

niðurstöður

 

 

 

kreatíníns í

 

 

 

 

 

blóði

 

Börn

Sjúklingar á aldrinum 6-17 ára, 48 talsins (19 börn og 29 unglingar) hafa fengið anagrelíð í allt að 6,5 ár, annað hvort í klínískum rannsóknum eða samkvæmt sjúkdómaskrá (sjá kafla 5.1).

Meirihluti aukaverkana sem sáust voru meðal þeirra sem taldar eru upp í samantekt á eiginleikum lyfs. Engu að síður eru upplýsingar um öryggi takmarkaðar og ekki er hægt að gera samanburð sem hefur merkingu milli fullorðinna sjúklinga og barna/unglinga á grundvelli þeirra (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um meðvitaða ofskömmtun anagrelíðs eftir markaðssetningu. Þau einkenni sem tilkynnt var um voru m.a. gúlshraðsláttur og uppköst. Einkenni hurfu með hefðbundinni umönnun.

Við stærri skammta en mælt er með hefur anagrelíð lækkað blóðþrýsting og einstaka sinnum valdið lágþrýstingi. Stakur 5 mg skammtur af anagrelíði getur valdið blóðþrýstingsfalli og venjulega fylgir því sundl.

Ekki hefur fundist neitt mótlyf við anagrelíði. Ef ofskömmtun á sér stað skal sjúklingur hafður undir nánu klínísku eftirliti, þar á meðal skal fylgjast með fjölda blóðflagna í blóði vegna hugsanlegrar blóðflagnafæðar. Minnka skal lyfjaskammtinn, eða hætta alfarið lyfjagjöfinni eins og við á, þar til fjöldi blóðflagna er kominn í eðlilegt horf.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf, ATC-flokkur: L01XX35.

Verkunarháttur

Nákvæmur verkunarháttur anagrelíðs í að draga úr fjölda blóðflagna er óþekktur. Í rannsóknum með frumuræktun bældi anagrelíð tjáningu umritunarþátta, þar á meðal GATA-1 og FOG-1, sem nauðsynlegir er fyrir blóðflögufrumumyndun (megakaryocytopoiesis), sem leiddi að lokum til minnkaðrar framleiðslu blóðflagna.

In vitro rannsóknir á blóðflagnafrumumyndun í mönnum staðfestu að hamlandi eiginleikar anagrelíðs á blóðflagnamyndun hjá mönnum færi fram með því að draga úr þroska blóðflagnafrumna, stærð þeirra og litnun. Merki um svipuð in vivo efnahvörf komu fram í beinmergsvefsýnum sjúklinga í meðferð.

Anagrelíð er hemill á hringtengdan AMP fosfótvíesterasa III (PDE III).

Verkun og öryggi

Öryggi og virkni anagrelíðs við að fækka blóðflögum voru metin í fjórum opnum (open-label) klínískum rannsóknum án samanburðarhópa (rannsóknarnúmer 700-012, 700-014, 700-999 og 13970-301) hjá yfir 4000 sjúklingum með æxlisvöxt í beinmerg (myeloproliferative neoplasms, MPN). Hjá sjúklingum með eðlislæga blóðflagnafjölgun var fullkomin svörun við meðferð skilgreind

sem lækkun á fjölda blóðflagna niður í 600 x109/l eða 50% lækkun frá grunnlínu og að lækkunin héldist í minnst 4 vikur. Í rannsóknum 700-012, 700-014, 700-999 og 13970-301 náðist fullkomin svörun eftir 4 til 12 vikur. Ekki hefur verið sýnt fram á jákvæð áhrif á blóðsegamyndun/blæðingar (thrombo-haemorrhagic event) með óyggjandi hætti.

Verkun á hjartsláttartíðni og QTc bil

Verkun tveggja skammtastærða af anagrelíði (0,5 mg og 2,5 mg stakra skammta) á hjartsláttartíðni og QTc bil var metin í tvíblindri, slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi hjá heilbrigðum fullorðnum körlum og konum.

Hjartsláttartíðni jókst á skammtaháðan hátt á fyrstu 12 klukkustundunum og hámarksaukningin varð á um það bil sama tíma og blóðþéttnin var í hámarki. Hámarksbreytingin á meðalhjartsláttartíðni átti sér stað 2 klukkustundum eftir gjöf lyfsins og var +7,8 slög á mínútu fyrir 0,5 mg og +29,1 slög á mínútu fyrir 2,5 mg.

Tímabundin aukning á meðallengd QTc kom fram fyrir báða skammtana á þeim tímabilum sem hjartsláttartíðni var aukin og hámarksbreyting á meðallengd QTcF (Fridericia QT leiðrétt) var +0,5 msek. eftir 2 klukkustundir fyrir 0,5 mg og +10,0 msek. eftir 1 klukkustund fyrir 2,5 mg.

Börn

Íopinni klínískri rannsókn hjá 8 börnum og 10 unglingum (þ.m.t. sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með anagrelíði áður og sjúklingum sem höfðu fengið anagrelíð í allt að 5 ár áður en rannsóknin hófst), lækkaði miðgildi blóðflagnafjölda niður í takmarkaðan fjölda (e. controlled levels) eftir 12 vikna meðferð. Meðalskammtur á sólarhring var yfirleitt stærri hjá unglingum.

Ískráningarrannsókn hjá börnum/unglingum, lækkaði miðgildi blóðflagnafjölda frá greiningu sjúkdómsins og lækkuninni var viðhaldið í allt að 18 mánuði hjá 14 sjúklingum með eðlislæga blóðflagnafjölgun (4 börnum og 10 unglingum) með anagrelíð meðferð. Í fyrri opnum rannsóknum sáust lækkuð miðgildi blóðflagnafjölda hjá 7 börnum og 9 unglingum sem fengu meðferð í allt frá 3 mánuðum til 6,5 ára.

Heildarskammtur á sólarhring af anagrelíði, að meðaltali, í öllum rannsóknum á eðlislægri blóðflagnafjölgun hjá börnum var mjög breytilegur en á heildina litið benda niðurstöður til þess að

unglingar ættu að fá svipaða upphafsskammta og viðhaldsskammta og fullorðnir og að minni upphafsskammtur, 0,5 mg/sólarhring, myndi henta börnum eldri en 6 ára (sjá kafla 4.2, 4.4, 4.8 og 5.2). Hjá öllum börnum/unglingum þarf að stilla sólarhringsskammtinn smám saman og með varúð eftir því sem hentar sérstaklega fyrir hvern og einn sjúkling.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“.

Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku á anagrelíði frásogast minnst 70% af lyfinu í meltingarvegi. Þeir sem tóku lyfið á fastandi maga náðu hámarksstyrk í plasma um 1 klukkustund eftir gjöf lyfsins. Lyfjahvarfafræðileg gögn frá heilbrigðum einstaklingum sýna að matur lækkar hámarksþéttni, Cmax, anagrelíðs um 14%, en eykur AUC um 20%. Matur lækkaði einnig hámarksþéttni, Cmax, virka umbrotsefnisins 3-hýdroxý-anagrelíðs um 29%, þó að það hafi engin áhrif á AUC.

Umbrot

Anagrelíð er nær eingöngu umbrotið af CYP1A2 yfir í 3-hýdroxý-anagrelíð sem umbrotnar enn frekar fyrir tilstilli CYP1A2 yfir í óvirka umbrotsefnið 2-amínó-5, 6-tvíklóró-3, 4-tvíhýdrókínasólín.

Brotthvarf

Helmingunartími anagrelíðs í plasma er stuttur, um það bil 1,3 klukkustundir og eins og búast má við m.t.t. þessa helmingunartíma er ekkert sem bendir til uppsöfnunar anagrelíðs í plasma. Innan við 1% af skammtinum kemur fram í þvagi sem anagrelíð. Að meðaltali koma um það bil 18-35% af gefnum skammti fram sem 2-amínó-5, 6-tvíklóró-3, 4-tvíhýdrókínasólín í þvagi.

Auk þess sýna þessar niðurstöður ekkert sem bendir til sjálfsinnleiðingar (auto-induction) úthreinsunar anagrelíðs.

Línulegt/ólínulegt samband

Brotthvarf er í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 0,5 mg til 2 mg.

Eins búast má við þegar litið er á helmingunartíma, þá er ekkert sem bendir til uppsöfnunar anagrelíðs í plasma. Þar að auki sýna þessar niðurstöður engin merki um sjálfsinnleiðingu (auto-induction) á anagrelíð úthreinsun.

Börn

Lyfjahvarfafræðileg gögn um fastandi börn og unglinga (á aldrinum 7 – 16 ára) með eðlislæga blóðflagnafæð sem fengu anagrelíð benda til þess að útsetning fyrir anagrelíði, hámarksstyrkur (Cmax) og flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC), miðað við skammt, hefði tilhneigingu til að vera meiri hjá börnum/unglingum en hjá fullorðnum. Einnig var tilhneiging til aukinnar útsetningar fyrir virka umbrotsefninu, miðað við skammt.

Aldraðir

Gögn um lyfjahvörf hjá fastandi öldruðum sjúklingum með eðlislæga blóðflagnafjölgun (á aldrinum 65 - 75 ára) borin saman við fastandi fullorðna sjúklinga (á aldrinum 22 - 50 ára) sýna að Cmax var 36% hærra og AUC 61% hærra fyrir anagrelíð hjá öldruðu sjúklingunum, en Cmax var 42% lægra og AUC var 37% lægra fyrir virka umbrotsefnið 3-hýdroxýanagrelíð hjá öldruðu sjúklingunum. Líklegt er að þessi mismunur stafi af hægara umbroti anagrelíðs utan líffærakerfa (presystemic) miðað við 3-hýdroxýanagrelíð hjá öldruðu sjúklingunum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir eftir endurtekna skammta

Eftir endurtekna skammta af anagrelíði til inntöku hjá hundum sáust hjartaþelsblæðingar (subendocardial haemorrhage) og staðbundið hjartadrep (focal myocardial necrosis) af skömmtum sem voru 1 mg/kg/dag eða stærri hjá karldýrum og kvendýrum en karldýrin voru næmari. NOEL (No Observed Effect Level) fyrir karlkyns hunda (0,3 mg/kg/dag) samsvarar 0,1-földu, 0,1-földu og 1,6-földu AUC hjá mönnum fyrir 2 mg/dag af anagrelíði, umbrotsefnin BCH24426 og RL603, talið upp í sömu röð.

Eiturverkanir á æxlun

Frjósemi

Hjá karlkyns rottum hafði anagrelíð, í skömmtum til inntöku sem voru allt að 240 mg/kg/dag (>1000-faldur 2 mg/dag skammtur, miðað við líkamsyfirborð), hvorki áhrif á frjósemi né æxlunargetu. Hjá kvenkyns rottum sást aukning á fangláti fyrir og eftir hreiðrun og fækkun meðalfjölda lifandi fósturvísa við 30 mg/kg/dag. NOEL (10 mg/kg/dag) fyrir þessi áhrif var 143-falt, 12-falt og 11-falt hærra en AUC-gildið hjá mönnum fyrir anagrelíðskammt sem var 2 mg/dag og umbrotsefnin BCH24426 og RL603, talið upp í sömu röð.

Rannsóknir á þroska fósturvísa/fóstra

Skammtar anagrelíðs er ollu eituráhrifum á meðgöngu í rottum og kanínum tengdust aukinni upptöku fósturvísa og fósturdauða.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá kvenkyns rottum olli anagrelíð til inntöku, í skömmtum sem voru ≥ 10 mg/kg, aukinni meðgöngulengd án aukaverkana (non-adverse increase). Við NOEL-skammt (3 mg/kg/dag) var AUC fyrir anagrelíð 14-falt hærra og fyrir umbrotsefnin BCH24426 og RL603 2-falt hærra en AUC hjá mönnum sem fengu 2 mg/dag af anagrelíði til inntöku.

Anagrelíð, ≥ 60 mg/kg, jók tímalengd gota og fjölgaði fósturlátum. Við NOEL-skammtinn

(30 mg/kg/dag) var AUC fyrir anagrelíð og umbrotsefnin BCH24426 og RL603 425-falt, 31-falt og 13-falt hærra en AUC hjá mönnum sem fengu 2 mg/dag af anagrelíði til inntöku.

Eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni við notkun anagrelíðs benda ekki til neinna stökkbreytandi eða litningasundrandi áhrifa.

Í tveggja ára rannsókn á krabbameinsmyndun í rottum komu fram niðurstöður með og án æxlismyndunar, sem tengdar voru ýktum lyfhrifum. Meðal annars jókst tíðni krómfíklaæxla í

nýrnahettum karldýra við allar skammtastærðir ( 3 mg/kg/dag) miðað við samanburðarhóp og í kvendýrum sem fengu 10 mg/kg/dag eða meira. Minnsti skammtur í karldýrum (3 mg/kg/dag) samsvarar 37 sinnum AUC í mönnum eftir 1 mg skammt tvisvar á dag. Kirtilkrabbi í legi, með uppruna í formaukningu (epigenetic), gæti verið tengdur örvun á CYP1 ensímum. Hann kom fram í kvendýrum sem fengu 30 mg/kg/dag sem samsvarar 572 sinnum AUC manna eftir 1 mg skammt tvisvar á dag.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkja Póvídón (E1201) Vatnsfrír laktósi Laktósaeinhýdrat

Örkristallaður sellulósi (E460) Krospóvídón

Magnesíumsterat

Efnainnihald hylkisins sjálfs

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Prentblek

Shellac

Sterk ammóníumlausn

Kalíumhýdroxíð (E525)

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Glös úr þéttu pólýetýleni (HDPE) með rakadrægu efni sem innihalda 100 hylki; tappi með barnalás.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/295/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. nóvember 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. nóvember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

06/2017

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu Error! Hyperlink reference not valid.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf