Efnisyfirlit

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.
1.HEITI LYFS
XALKORI 200 mg hörð hylki
XALKORI 250 mg hörð hylki
2.INNIHALDSLÝSING
XALKORI 200 mg hörð hylki
Hvert hart hylki inniheldur 200 mg af crizotinibi.
XALKORI 250 mg hörð hylki
Hvert hart hylki inniheldur 250 mg af crizotinibi.
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3.LYFJAFORM
Hörð hylki.
XALKORI 200 mg hörð hylki
Hvít ógegnsæ og bleik ógegnsæ hörð hylki, með áletruðu „Pfizer“ á lokinu og „CRZ 200“ á hylkinu.
XALKORI 250 mg hörð hylki
Bleik ógegnsæ hörð hylki, með áletruðu „Pfizer“ á lokinu og „CRZ 250“ á hylkinu.
4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1Ábendingar
XALKORI einlyfjameðferð er ætluð til:
Upphafsmeðferðar
Meðferðar hjá fullorðnum við áður meðhöndluðu, langt gengnu lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð
Meðferðar hjá fullorðnum við
4.2Skammtar og lyfjagjöf
Meðferð með XALKORI ætti að hefja af og vera undir umsjón læknis með reynslu í lyfjameðferð gegn krabbameini.
ALK og ROS1 prófun
Nákvæmt og gildað próf fyrir annaðhvort ALK eða ROS1 er nauðsynlegt til að velja sjúklinga til meðferðar með XALKORI (sjá upplýsingar í kafla 5.1 um próf sem notuð voru í rannsóknum á lyfinu).
Annaðhvort
Skammtar
Ráðlögð skammtaáætlun fyrir XALKORI er 250 mg tvisvar á dag (samtals 500 mg á dag), tekið samfellt.
Ef gleymist að taka skammt ætti að taka hann um leið og sjúklingurinn man eftir því, nema innan við 6 klukkustundir séu þar til taka á næsta skammt, en þá á ekki að taka skammtinn sem gleymdist. Sjúklingar ættu ekki að taka tvöfaldan skammt til að bæta upp skammt sem gleymdist að taka.
Skammtaaðlögun
Nauðsynlegt getur reynst að gera hlé á skömmtun eða minnka skammta, á grundvelli einstaklingsbundinna öryggisþátta og þoli. Hjá 1772 sjúklingum með annaðhvort
Tafla 1. XALKORI skammtaminnkun – eituráhrif á blóðmynda,b
CTCAEc stig | XALKORI meðferð |
3. stig | Gerið hlé á meðferð þar til áhrif hafa minnkað |
| þannig að þau séu < 2. stig, haldið síðan áfram |
| meðferð með sömu skömmtun |
4. stig | Gerið hlé á meðferð þar til áhrif hafa minnkað |
| þannig að þau séu < 2. stig, haldið síðan áfram |
| meðferð með 200 mg tvisvar á dagd |
a.Nema eitilfrumnafæð (nema í tengslum við klínísk tilvik, s.s. tækifærissýkingar).
b.Sjá einnig kafla 4.4 og 4.8 varðandi sjúklinga sem fá daufkyrninga- og hvítfrumnafæð.
c.Aukaverkanaviðmið Bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute, NCI) (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)
d.Ef eituráhrifa verður vart á ný skal gera hlé á lyfjagjöf þar til áhrif hafa minnkað þannig að þau séu < 2. stigs, haldið síðan áfram lyfjagjöf með 250 mg einu sinni á dag. Hætta ber XALKORI meðferðinni fyrir fullt og allt ef 4. stigs eituráhrif taka sig oftar upp.
Tafla 2. | XALKORI skammtaminnkun – önnur eituráhrif en á blóðmynd | |
CTCAEa stig |
| XALKORI meðferð |
3. eða 4. stigs hækkun á alanín | Gerið hlé á meðferð þar til áhrif hafa minnkað þannig að þau séu | |
amínótransferasa (ALAT) eða | < 1. stig eða eins og þau voru fyrir meðferð, haldið síðan áfram | |
aspartat amínótransferasa | meðferð með 250 mg einu sinni á dag og aukið síðan í 200 mg | |
(ASAT) með <1. stigs | tvisvar á dag ef meðferð þolist velb | |
heildargallrauða |
|
CTCAEa stig | XALKORI meðferð |
2., 3. eða 4. stigs hækkun á | Hætta skal meðferð fyrir fullt og allt |
ALAT eða ASAT með |
|
samtímis 2., 3. eða 4. stigs |
|
hækkun á gallrauða (án |
|
gallstíflu eða blóðlýsu) |
|
Millivefslungnasjúkdómur | Gerið hlé á meðferð ef grunur leikur á að um |
(interstitial lung disease, | millivefslungnasjúkdóm/lungnabólgu sé að ræða og hættið |
ILD)/lungnabólga | meðferð fyrir fullt og allt ef meðferðartengdur |
(pneumonitis) af öllum stigum | millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga greinistc |
3. stigs lenging QTc | Gerið hlé á meðferð þar til áhrif hafa minnkað þannig að þau séu |
| < 1. stig, mælið og leiðréttið blóðsölt ef þörf krefur, haldið síðan |
| áfram meðferð með 200 mg tvisvar á dag b |
4. stigs lenging QTc | Hætta skal meðferð fyrir fullt og allt |
2. eða 3. stigs hægslátturc, d | Gerið hlé á meðferð þar til áhrif hafa minnkað þannig að þau séu |
Með einkennum, getur verið | < 1. stig eða þar til hjartsláttartíðnin er komin í eða yfir 60 |
| |
alvarlegur eða læknisfræðilega | Metið samhliða gjöf lyfja sem vitað er að valda hægslætti auk |
marktækur, getur krafist | blóðþrýstingslækkandi lyfja |
læknismeðferðar | Ef samhliða lyfjagjöf er greind sem áhrifavaldur og henni er hætt |
| |
| eða skammtinum breytt, skal halda áfram á fyrri skammti þegar |
| áhrifin hafa minnkað þannig að þau séu < 1. stig eða þegar |
| hjartsláttartíðnin er komin í eða yfir 60 |
| Ef engin samhliða lyfjagjöf greinist sem áhrifavaldur eða ef |
| samhliða lyfjagjöf sem greind er sem áhrifavaldur er ekki hætt |
| eða skammtinum breytt, skal halda áfram með lækkaðan skammt |
| þegar áhrifin hafa minnkað þannig að þau séu < 1. stig eða þegar |
| hjartsláttartíðnin er komin í eða yfir 60 |
4. stigs hægslátturc,d,e | Hætta skal meðferð fyrir fullt og allt ef engin samhliða lyfjagjöf |
Lífshættulegar afleiðingar, | greinist sem áhrifavaldur |
| |
krefst bráðameðferðar | Ef samhliða lyfjagjöf er greind sem áhrifavaldur og henni er hætt |
| eða skammtinum breytt, skal halda áfram með 250 mg einu sinni |
| á dag með tíðu eftirliti þegar áhrifin hafa minnkað, þannig að þau |
| séu < 1. stig eða þegar hjartsláttartíðnin er komin í eða yfir 60 |
|
|
4. stigs sjóntruflanir | Hætta skal meðferð á meðan alvarlegur sjónmissir er metinn |
(sjónmissir) |
|
|
|
a.Aukaverkanaviðmið Bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)
b.Hætta ber XALKORI meðferðinni fyrir fullt og allt ef ≥ 3. stigs eituráhrif taka sig oftar upp. Sjá kafla 4.4 og 4.8.
c.Sjá kafla 4.4 og 4.8.
d.Hjartsláttartíðni undir 60 slögum á mínútu.
e.Hætta skal meðferðinni fyrir fullt og allt ef áhrif taka sig oftar upp.
Skert lifrarstarfsemi
Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á crizotinibi hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Í klínískum rannsóknum voru sjúklingar með ASAT eða ALAT gildi >2,5×efri mörk eðlilegra gilda útilokaðir, eða >5,0×efri mörk eðlilegra gilda ef það stafaði af undirliggjandi æxlisvexti eða ef heildargallrauði var >1,5×efri mörk eðlilegra gilda. Gæta skal varúðar við notkun crizotinibs til meðhöndlunar sjúklinga með vægt eða miðlungi alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki ætti að nota crizotinib hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.8).
Skert nýrnastarfsemi
Engin skammtaaðlögun er ráðlögð í upphafi hjá sjúklingum með vægt (60 ≤ kreatínínúthreinsun [CLcr] <90 ml/mín.) eða miðlungi alvarlega (30 ≤ CLcr <60 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi, þar sem þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi ekki fram á neinar klínískt mikilvægar breytingar á útsetningu fyrir crizotinibi í jafnvægi hjá þessum sjúklingum. Plasmaþéttni crizotinibs getur verið hærri hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.). Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem þurfa ekki á kviðskilun eða blóðskilun að halda skal aðlaga upphafsskammtinn að 250 mg til inntöku, einu sinni á dag. Út frá mati á öryggi og þoli einstaklingsins eftir a.m.k. 4 vikna meðferð má auka skammtinn í 200 mg tvisvar á dag (sjá kafla 4.4 og 5.2).
Aldraðir
Ekki er þörf á skammtaaðlögun í upphafi (sjá kafla 5.1 og 5.2).
Börn
Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun crizotinibs hjá börnum. Engar upplýsingar liggja fyrir.
Lyfjagjöf
Gleypa á hylkin heil, helst með vatni, og á ekki að mylja þau, leysa upp eða opna. Hægt er að taka þau með eða án fæðu. Forðast á greipaldin og greipaldinsafa þar sem hann getur aukið þéttni crizotinibs í plasma; forðast á Jóhannesarjurt (St. John’s wort) þar sem hún getur minnkað þéttni crizotinibs í plasma (sjá kafla 4.5).
4.3Frábendingar
Ofnæmi fyrir crizotinibi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
Alvarlega skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).
4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Mat á ALK- og
Við mat á annaðhvort ALK- eða
Eituráhrif á lifur
Tilkynnt hefur verið um eituráhrif á lifur (þ.m.t. banvæn tilvik) af völdum lyfsins hjá sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Ekki á að nota crizotinib hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (að meðtöldum sjúklingum með heildargallrauða >3×efri mörk eðlilegra gilda óháð ALAT/ASAT) (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.8). Fylgjast á með lifrarprófum, þ.m.t. ALAT, ASAT og heildargallrauða einu sinni í viku fyrstu 2 mánuði meðferðarinnar, síðan einu sinni í mánuði og eftir því sem klínískt tilefni er til, og ætti eftirlit að vera tíðara ef hækkunin er af alvarleikastigi 2, 3 eða 4. Sjá kafla 4.2 varðandi sjúklinga með hækkuð gildi transamínasa.
Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga
Alvarlegur, lífshættulegur eða banvænn meðferðartengdur millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga getur komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með crizotinibi. Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna frá öndunarfærum sem bent geta til millivefslungnasjúkdóms/lungnabólgu. Gera skal hlé á meðferð með crizotinibi ef grunur leikur á að um millivefslungnasjúkdóm/lungnabólgu sé að ræða. Hafa skal lyfjatengdan millivefslungnasjúkdóm/ lungnabólgu í huga við mismunagreiningu hjá sjúklingum með millivefslungnasjúkdómslíka sjúkdóma, s.s.: lungnabólgu, geislalungnabólgu, ofnæmislungnabólgu, millivefslungnabólgu, bandvefsmyndun í lungum, brátt andnauðarheilkenni (ARDS), lungnablöðrubólgu, lungnaíferðir, lungnabólgu, lungnabjúg, langvinna lungnateppu (COPD),
fleiðruútflæði, lungnabólgu af völdum ásvelgingar, berkjubólgu, lokandi berkjungabólgu og berkjuskúlk (bronchiectasis).Útiloka á aðrar hugsanlegar orsakir millivefslungnasjúkdóms/lungnabólgu og hætta á meðferð með crizotinibi fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem greinast með meðferðartengdan millivefslungnasjúkdóm/lungnabólgu (sjá kafla 4.2 og 4.8).
Lenging
Lenging QTc hefur sést í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem fá meðferð með crizotinibi (sjá kafla 4.8 og 5.2) sem getur leitt til aukinnar hættu á sleglahraðslætti (t.d. Torsade de Pointes) eða skyndidauða. Meta skal ávinning og hugsanlega áhættu af crizotinibi áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum með undirliggjandi hægslátt, með sögu um eða tilhneigingu til lengingar QTc, sem taka lyf við hjartsláttartruflunum eða önnur lyf sem vitað er að valda lengingu
Hægsláttur
Greint hefur verið frá hægslætti af öllum orsökum í klínískum rannsóknum hjá 13% sjúklinga sem fá meðferð með crizotinibi. Hægsláttur með einkennum (t.d. yfirliði, sundli, lágþrýstingi) getur komið fyrir hjá sjúklingum sem nota crizotinib. Hugsanlegt er að full verkun crizotinibs á lækkun hjartsláttartíðni náist ekki fyrr en nokkrum vikum eftir að meðferð hefst. Forðast ætti að nota crizotinib ásamt öðrum lyfjum sem leitt geta til hægsláttar (t.d.
Hjartabilun
Í klínískum rannsóknum á crizotinibi og við eftirlit eftir markaðssetningu lyfsins var tilkynnt um alvarlega, lífshættulega eða banvæna hjartabilun sem aukaverkun (sjá kafla 4.8).
Hafa skal eftirlit með einkennum um hjartabilun (mæði, bjúgur, skyndileg þyngdaraukning vegna vökvauppsöfnunar) hjá sjúklingum sem fá crizotinib, hvort sem þeir eru með hjartasjúkdóma fyrir eða ekki. Íhuga skal að gera hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð, eftir því sem við á, ef slíkra einkenna verður vart.
Daufkyrninga- og hvítfrumafæð
Mjög algengt var að greint væri frá 3. eða 4. stigs daufkyrningafæð (12%) í klínískum rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Rof í meltingarvegi
Tilkynnt var um rof í meltingarvegi í klínískum rannsóknum á crizotinibi. Tilkynnt var um banvæn tilvik rofs í meltingarvegi við notkun crizotinibs eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).
Gæta skal varúðar við notkun crizotinibs hjá sjúklingum sem hafa hættu á rofi í meltingarvegi (t.d. vegna sögu um sarpbólgu, meinvörp í meltingarvegi eða samtímis notkun lyfja sem vitað er að hafa í för með sér hættu á rofi í meltingarvegi).
Hætta skal meðferð með crizotinibi hjá sjúklingum sem fá rof í meltingarveg. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni um rof í meltingarvegi og ráðleggja þeim að leita tafarlaust ráðgjafar ef slík einkenni koma fram.
Áhrif á nýru
Í klínískum rannsóknum með crizotinibi sást hækkað kreatínín í blóði og minnkuð úthreinsun kreatíníns hjá sjúklingum. Tilkynnt var um nýrnabilun og bráða nýrnabilun hjá sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu. Einnig komu fram tilvik um dauða, tilvik sem kröfðust blóðskilunar og tilvik um 4. stigs blóðkalíumhækkun. Mælt er með því að fylgst sé með nýrnastarfsemi sjúklinga í upphafi og meðan á meðferð með crizotinibi stendur einkum hjá þeim sem eru með áhættuþætti eða fyrri sögu um skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.8).
Skert nýrnastarfsemi
Ef sjúklingar eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og þurfa ekki á kviðskilun eða blóðskilun að halda skal aðlaga skammta (sjá kafla 4.2 og 5.2).
Áhrif á sjón
Í klínískum rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Hjá sjúklingum með nýtilkominn alvarlegan sjónmissi (besti árangur við leiðréttingu á sjónskerpu undir 6/60 á öðru eða báðum augum) skal hætta meðferð með crizotinibi (sjá kafla 4.2). Augnlæknir skal framkvæma skoðun sem felur í sér mælingu á besta árangri við leiðréttingu á sjónskerpu, myndatöku á sjónu, mælingu á sjónsviði, sjónhimnusneiðmynd (optical coherence tomography) og öðru mati eins og við á við nýtilkominn alvarlegan sjónmissi. Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar til að leggja megi mat á hættu ef crizotinib meðferð er hafin á ný hjá sjúklingum með alvarlegan sjónmissi. Ákvörðun um hvort hefja skal crizotinib meðferð á ný skal taka mið af hugsanlegum ávinningi fyrir sjúklinginn.
Skoðun hjá augnlækni er ráðlögð ef sjóntruflanir verða viðvarandi eða versna (sjá kafla 4.8).
Milliverkanir við önnur lyf
Forðast skal samtímis notkun crizotinibs og öflugra CYP3A4 hemla eða öflugra eða miðlungs öflugra CYP3A4 örva (sjá kafla 4.5).
Forðast skal samtímis notkun crizotinibs og CYP3A4 hvarfefna sem hafa þröngt lækningalegt bil (sjá kafla 4.5). Forðast ætti samtímis notkun crizotinibs og annarra lyfja við hægslætti, lyfja sem vitað er að lengja
Æxli sem ekki eru með kirtlaæxlisvefjagerð
Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með
4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Milliverkanir á lyfjahvörf
Efni sem geta aukið plasmaþéttni crizotinibs
Samtímis gjöf crizotinibs og öflugra CYP3A hemla getur aukið plasmaþéttni crizotinibs. Samtímis gjöf staks 150 mg skammts af crizotinibi til inntöku og ketókónazóls (200 mg tvisvar á dag), sem er öflugur CYP3A hemill, leiddi til aukningar á almennri útsetningu fyrir crizotinibi og var flatarmálið undir
Því ber að forðast samtímis notkun öflugra CYP3A hemla (tilteknir próteasahemlar svo sem atazanavír, indinavír, nelfinavír, ritonavír og sakvínavír, tiltekin azól sveppalyf svo sem ítrakónazól, ketókónazól og vorikónazól, tilteknir makrólíðar svo sem klaritrómycín, telitrómycín og tróleandomycín). Greipaldin og greipaldinsafi getur einnig aukið þéttni crizotinibs í plasma og ber að forðast það (sjá kafla 4.2 og4.4). Ekki hefur verið gengið úr skugga um áhrif CYP3A hemla á útsetningu fyrir crizotinibi við stöðugt ástand.
Efni sem geta minnkað plasmaþéttni crizotinibs
Samtímis gjöf endurtekinna skammta af crizotinibi (250 mg tvisvar á dag) og endurtekinna skammta rifampicíns (600 mg einu sinni á dag), sem er öflugur CYP3A4 örvi, leiddi til 84% lækkunar á AUCtau við jafnvægi fyrir crizotinibi og 79% lækkunar á Cmax við jafnvægi, miðað við þegar crizotinib var gefið eitt sér. Forðast ætti samtímis notkun öflugra CYP3A örva, þ.m.t. (en ekki einskorðað við) karbamazepín, fenóbarbital, fenýtóín, rifampicín og Jóhannesarjurt (sjá kafla 4.4).
Ekki hefur verið gengið úr skugga um áhrif miðlungs öflugra örva, þ.m.t. (en ekki einskorðað við) efavírenz og rifabútín því skal forðast samtímisgjöf þeirra og crizotinibs (sjá kafla 4.4)
Samtímis gjöf lyfja sem hækka sýrustig í maga
Vatnsleysanleiki crizotinibs er háður
5 daga, leiddi til u.þ.b. 10% lækkunar á heildarútsetningu crizotinibs (AUCinf) og engra breytinga á hámarksblóðþéttni (Cmax), umfang breytingarinnar á heildarútsetningu hafði ekki klíníska þýðingu. Því er aðlögun upphafsskammts ekki nauðsynleg þegar crizotinib er gefið samtímis lyfjum sem hækka sýrustig í maga (t.d. prótónudæluhemlum,
Breyting á plasmaþéttni efna af völdum crizotinibs
Eftir að krabbameinssjúklingar höfðu tekið 250 mg af crizotinibi tvisvar á dag í 28 daga var AUC fyrir midazólam til inntöku 3,7 sinnum hærra en þegar midazólam var gefið eitt sér, sem bendir til þess að crizotinib sé miðlungi öflugur hemill á CYP3A. Því ætti að forðast samtímis gjöf crizotinibs og CYP3A hvarfefna með þröngt lækningalegt bil, þ.m.t. alfentaníl, cisapríð, ciklósporín, ergot afleiður, fentanýl, pimózíð, kínidín, sirolimus og tacrolimus (ekki tæmandi upptalning) (sjá kafla 4.4). Ef samtímis gjöf þessara lyfja er nauðsynleg á að fylgjast náið með sjúklingunum.
In vitro rannsóknir bentu til að crizotinib sé hemill á CYP2B6. Því kann crizotinib að auka plasmaþéttni lyfja sem umbrotin eru af CYP2B6 og gefin eru samtímis crizotinibi (t.d. búprópíón, efavírenz).
Rannsóknir sem gerðar voru í lifrarfrumum manna in vitro bentu til þess að crizotinib geti örvað ensím sem stjórnast af pregnane X viðtaka (PXR) og sívirkum andróstan viðtaka (CAR) (t.d. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og UGT1A1). Þó kom ekki fram nein virkjun in vivo þegar crizotinib
var gefið samtímis midazólami, sem er könnunarhvarfefni CYP3A4. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf crizotinibs og lyfja sem einkum eru umbrotin af þessum ensímum. Hafa ber í huga að dregið getur úr virkni getnaðarvarnataflna ef þær eru teknar samtímis crizotinib.
In vitro rannsóknir bentu til að crizotinib sé vægur hemill á úridín tvífosfat glúkúrónósýltransferasa (UGT) 1A1 og UGT2B7. Því kann crizotinib að auka plasmaþéttni lyfja sem aðallega eru umbrotin af UGT1A1 (t.d. raltegravír, irinotekan) eða UGT2B7 (t.d. morfín, naloxón).
Niðurstöður úr in vitro rannsókn segja fyrir um að crizotinib hamli
Crizotinib er hemill á OCT1 og OCT2 in vitro. Því kann crizotinib að auka plasmaþéttni lyfja sem eru hvarfefni fyrir OCT1 eða OCT2 (t.d. metformín, prókaínamíð).
Milliverkanir á lyfjahvörf
Í klínískum rannsóknum sást lengt
Tilkynnt hefur verið um hægslátt í klínískum rannsóknum og vegna hættu á alvarlegum hægslætti ber því að gæta varúðar ef crizotinib er notað ásamt öðrum lyfjum sem leitt geta til hægsláttar, (t.d. kalsíumgangablokkar sem ekki eru af flokki díhýdrópýridína svo sem verapamíl og diltíazem, beta- blokkar, klónidín, guanfacín, digoxín, meflokvín, andkólínesterasalyf, pilocarpín) (sjá kafla 4.2
og 4.4).
4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Getnaðarvarnir hjá körlum og konum
Ráðleggja ætti konum á barneignaraldri að forðast að verða þungaðar meðan þær fá XALKORI.
Nota á fullnægjandi getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.5).
Meðganga
XALKORI getur valdið fósturskaða ef það er gefið þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3).
Engin gögn liggja fyrir um notkun crizotinibs hjá þunguðum konum. Ekki ætti að nota lyfið á meðgöngu nema klínískt ástand móðurinnar krefjist þess. Upplýsa á þungaðar konur, konur sem verða þungaðar meðan þær fá crizotinib og karlkyns sjúklinga sem fá meðferð og eru makar þungaðra kvenna um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.
Brjóstagjöf
Ekki er vitað hvort crizotinib eða niðurbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegrar áhættu fyrir barnið ætti að ráða mæðrum frá brjóstagjöf meðan þær fá XALKORI (sjá kafla 5.3).
Frjósemi
Forklínískar niðurstöður benda til þess að meðferð með XALKORI geti skert frjósemi karla og kvenna (sjá kafla 5.3). Bæði karlar og konur ættu að leita ráðgjafar varðandi varðveislu frjósemi fyrir meðferð.
4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Gæta ber varúðar við akstur og notkun véla, þar sem sjúklingar geta fundið fyrir hægslætti með einkennum (t.d. yfirliði, sundli, lágþrýstingi), sjóntruflunum eða þreytu meðan þeir taka XALKORI (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).
4.8Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Gögnin sem lýst er hér að neðan endurspegla áhrif XALKORI á 1669 sjúklinga með
Alvarlegustu aukaverkanirnar hjá 1722 sjúklingum með annaðhvort
Tafla yfir aukaverkanir
Tafla 3 sýnir aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá 1772 sjúklingum með annaðhvort
Algengustu aukaverkanirnar (≥3%, tíðni af öllum orsökum) sem tengdust truflun á skömmtun voru daufkyrningafæð (11%), hækkuð gildi transamínasa (7%), uppköst (5%) og ógleði (4%). Algengustu aukaverkanirnar (≥3%, tíðni af öllum orsökum) sem tengdust því að minnka þurfti skammta voru hækkuð gildi transamínasa (4%) og daufkyrningafæð (3%). Aukaverkanir af öllum orsökum sem tengdust því að meðferð var hætt sáust hjá 302 (18%) sjúklingum, af þeim voru algengastar (≥1%) millivefslungnasjúkdómur (1%) og hækkuð gildi transamínasa (1%).
Aukaverkanirnar sem taldar eru upp í töflu 3 eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100) eða mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Alvarlegustu aukaverkanirnar eru taldar fyrst innan hvers tíðniflokks.
Tafla 3. | Aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum með crizotinib | |||
| (n=1772) |
|
|
|
Flokkun eftir líffærum | Mjög algengar | Algengar | Sjaldgæfar | |
Blóð og eitlar | Daufkyrningafæða (22%) |
|
| |
|
| Blóðleysib (15%) |
|
|
|
| Hvítfrumnafæðc (15%) |
|
|
Efnaskipti og næring | Minnkuð matarlyst (30%) | Blóðfosfatlækkun (6%) |
| |
|
|
|
|
|
Taugakerfi |
| Taugakvillid (25%) |
|
|
|
| Bragðtruflanir (21%) |
|
|
Augu |
| Sjónkvillare (63%) |
|
|
Hjarta |
| Sundlf (26%) | Hjartabilunh (1%) |
|
|
| Hægslátturg (13%) | Lenging á |
|
|
|
| hjartarafriti (4%) |
|
|
|
| Yfirlið (3%) |
|
Öndunarfæri, |
| Millivefslungnasjúkdómuri |
| |
brjósthol og miðmæti |
| (3%) |
| |
|
|
|
| |
Meltingarfæri | Uppköst (51%) | Vélindabólgak (2%) | Rof í meltingarvegil | |
|
| Niðurgangur (54%) | Meltingartruflanir (8%) | (<1%) |
|
| Ógleði (57%) |
|
|
|
| Hægðatregða (43%) |
|
|
|
| Kviðverkirj (21%) |
|
|
Lifur og gall |
| Hækkuð gildi transamínasam | Hækkun á alkalískum | Lifrarbilun |
|
| (32%) | fosfatasa í blóði (7%) | (<1%) |
Húð og undirhúð | Útbrot (13%) |
|
| |
Nýru og þvagfæri |
| Blöðrumyndun í nýrumn | Bráð nýrnabilun | |
|
|
| (3%) | (<1%) |
|
|
| Hækkað kreatínín í blóðio | Nýrnabilun (<1%) |
|
|
| (8%) |
|
Almennar |
| Bjúgurp (47%) |
|
|
aukaverkanir og | Þreyta (30%) |
|
| |
aukaverkanir á |
|
|
| |
íkomustað |
|
|
|
|
Rannsóknarniðurstöðu |
| Lækkun testósteróns í |
| |
r |
|
| blóðiq (2%) |
|
Heiti aukaverkana sem merkja sama læknisfræðilega hugtakið eða ástandið voru sameinuð og skráð sem ein og sama aukaverkun í töflu 3. Heiti sem raunverulega voru tilkynnt í rannsókninni þar til hætt var að taka á móti upplýsingum og sem áttu þátt í viðkomandi aukaverkun koma fram innan sviga hér fyri neðan.
a.Daufkyrningafæð (daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð, fækkun daufkyrninga).
b.Blóðleysi (blóðleysi, lækkun á blóðrauða, fölkornablóðleysi).
c.Hvítfrumnafæð (hvítfrumnafæð, fækkun hvítra blóðkorna).
d.Taugakvilli (brunatilfinning, tilfinningartruflun (dysaesthesia), nálardofi (formication), göngulagstruflun, ofskynnæmi, snertiskynsminnkun (hypoaesthesia), slekja (hypotonia), skert hreyfigeta, vöðvarýrnun, vöðvaslappleiki, taugaverkir, taugabólga, útlægur taugakvilli, eituráhrif á taugar (neurotoxicity), náladofi (paraesthesia), útlægur hreyfitaugakvilli, útlægur skynhreyfitaugakvilli, útlægur skyntaugakvilli, dálkstaugarlömun (peroneal nerve palsy) fjöltaugakvilli, skyntruflun, brunatilfinning í húð).
e.Sjónkvillar (tvísýni, baugasýn, ljósfælni, ljósblossar, þokusýn, skert sjónskerpa, birtusýn (visual brightness), sjónskerðing, sjónarofskynjanir, augngrugg (vitreous floaters)).
f.Sundl (jafnvægisröskun, sundl, réttstöðusundl, væg vönkun (presyncope)).
g.Hægsláttur (hægsláttur, minnkuð hjartsláttartíðni, sínus hægsláttur).
h.Hjartabilun (hjartabilun, blóðríkishjartabilun, minnkað útfallsbrot, bilun í vinstri slegli, lungnabjúgur). Í öllum klínískum rannsóknum (n=1722) fengu 19 sjúklingar (1,1%) sem voru meðhöndlaðir með crizotinibi hjartabilun af einhverju stigi, 8 sjúklingar (0,5%) fengu 3. eða 4. stigs hjartabilun og hjá 3 sjúklingum (0,2%) leiddi hún til dauða.
i.Millivefslungnasjúkdómur (brátt andnauðarheilkenni (ARDS), lungnablöðrubólga (alveolitis), millivefslungnasjúkdómur, lungnabólga).
j.Kviðverkir (óþægindi í kvið, kviðverkir, verkir í neðri hluta kviðar, verkir í efri hluta kviðar, eymsli í kvið).
k.Vélindabólga (vélindabólga, sár á vélinda).
l.Rof í meltingarvegi (rof í meltingarvegi, rof í þörmum, rof í digurgirni).
m.Hækkuð gildi transamínasa (hækkuð gildi alanínamínótransferasa, hækkuð gildi aspartatamínótransferasa,
hækkuð gildi
nBlöðrumyndun í nýrum (graftarkýli í nýrum, blöðrumyndun í nýrum, blæðing frá nýrnablöðru, sýking í nýrnablöðru).
o.Hækkað kreatínín í blóði (hækkað kreatínín í blóði, minnkuð úthreinsun kreatíníns um nýru).
p.Bjúgur (andlitsbjúgur, almennur bjúgur, staðbundin bólga, staðbundinn bjúgur, bjúgur, útlimabjúgur, bjúgur umhverfis augntóttir).
q.Lækkun testósteróns í blóði (lækkun testósteróns í blóði, kynkirtlavanseyting, 2. stigs kynkirtlavanseyting).
Lýsing valinna aukaverkanna
Eituráhrif á lifur
Banvæn eituráhrif á lifur af völdum lyfsins komu upp hjá 0,1% af 1722 sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi í klínískum rannsóknum. Samtímis hækkun á ALAT og/eða
ASAT ≥3 × efri mörk eðlilegra gilda og hækkun á heildargallrauða ≥ 2 × efri mörk eðlilegra gilda, án marktækrar hækkunar á alkalískum fosfatasa (≤2 × ULN), sást hjá færri en 1% sjúklinga sem fengu meðferð með crizotinibi.
Aukning í 3. eða 4. stigs hækkun á ALAT eða ASAT sást hjá 187 (11%) sjúklingum og 95 (6%) sjúklingum, í þeirri röð. Sautján (1%) sjúklingar þurftu að hætta meðferð fyrir fullt og allt í tengslum við hækkuð gildi transamínasa, sem gefur til kynna að þessi tilvik séu yfirleitt viðráðanleg með skammtabreytingum eins og fram kemur í töflu 2 (sjá kafla 4.2). Í slembiraðaðri 3. stigs
rannsókn 1014 sást aukning í 3. eða 4. stigs ALAT eða ASAT hækkun hjá 15% og 8% sjúklinga sem fengu crizotinib á móti 2% og 1% sjúklinga sem fengu krabbameinslyfjameðferð. Í slembiraðaðri 3. stigs rannsókn 1007 sást aukning í 3. eða 4. stigs ALAT eða ASAT hækkun hjá 18% og 9% sjúklinga sem fengu crizotinib og 5% og <1% sjúklinga sem fengu krabbameinslyfjameðferð.
Hækkuð gildi transamínasa komu yfirleitt fram innan fyrstu 2 mánaða meðferðarinnar. Í rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Hækkuð gildi transamínasa á 3. og 4. stigi gengu yfirleitt til baka þegar hlé var gert á lyfjagjöf. Í rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Ekki ætti að nota crizotinib hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4). Hafa skal eftirlit með sjúklingum m.t.t. eituráhrifa á lifur samkvæmt ráðleggingum í kafla 4.2 og 4.4.
Áhrif á meltingarfæri
Algengustu aukaverkanir á meltingarfæri af öllum orsökum sem tilkynnt var um voru ógleði (57%), niðurgangur (54%), uppköst (51%) og hægðatregða (43%). Flestar aukaverkanir voru vægar til í meðallagi alvarlegar. Miðgildistími fram að upphafi ógleði og uppkasta voru 3 dagar og minnkaði tíðni þessara aukaverkana eftir 3 vikur meðferðar. Stuðningsaðgerðir ættu að fela í sér ógleðistillandi lyfjameðferð. Miðgildistímar fram að upphafi niðurgangs og hægðatregðu var 13 og 17 dagar, í þeirri röð. Meðal stuðningsaðgerða vegna niðurgangs og hægðatregðu ætti að vera hefðbundin hægðastillandi eða hægðalosandi lyfjameðferð, eftir því sem við á.
Tilkynnt var um rof í meltingarvegi í klínískum rannsóknum á crizotinibi. Tilkynnt var um banvæn tilvik rofs í meltingarvegi við notkun crizotinibs eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.4).
Lenging á
Írannsóknum hjá sjúklingum með annaðhvort
Íundirrannsókn á hjartarafriti þar sem allir fengu sömu meðferð (sjá kafla 5.2), þar sem notaðar voru blindaðar handvirkar mælingar á hjartarafriti, voru 11 (21%) sjúklingar með aukningu frá QTcF við
upphaf rannsóknar um ≥30 til <60 msek og 1 sjúklingur (2%) með aukningu frá QTcF við upphaf rannsóknar um ≥60 msek. Enginn sjúklingur var með hámarks QTcF ≥480 msec. Miðsæknigreiningin (central tendency analysis) sýndi fram á að stærsta meðalbreytingin frá upphafi rannsóknar fyrir QTcF var 12,3 msek. (95% CI
Lenging á
Hægsláttur
Í rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Samhliðanotkun lyfja sem tengjast hægslætti skal vandlega metin. Sjúklinga sem fá hægslátt með einkennum skal meðhöndla eins og ráðlagt er í köflunum Skammtastærðir og Varnaðarorð og varúðarreglur (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).
Millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga
Alvarlegur, lífshættulegur og/eða banvænn meðferðartengdur millivefslungnasjúkdómur/lungnabólga getur komið fyrir hjá sjúklingum sem fá meðferð með crizotinibi. Í rannsóknum hjá sjúklingum með annaðhvort
Áhrif á sjón
Í klínískum rannsóknum á crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Sjóntruflanir, óháð orsakasamhengi og á öllum stigum, sem fólust oftast í sjónskerðingu, blossasýn, óskýrri sjón og augngruggi, komu fram hjá 1084 (63%) af 1722 sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi. Meðal þeirra 1084 sjúklinga sem fengu sjóntruflanir voru 95% með vægar aukaverkanir.
Gera þurfti tímabundið hlé á meðferð hjá 7 (0,4%) sjúklingum og minnka þurfti skammta vegna sjóntruflana hjá 2 (0,1%) sjúklingum. Ekki þurfti að hætta meðferð með crizotinibi fyrir fullt og allt vegna sjóntruflana hjá neinum sjúklingi af þeim 1722 sem fengu meðferð með crizotinibi.
Samkvæmt spurningalistanum um sjónræn einkenni (Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ - ALK)) greindu sjúklingar sem fengu crizotinib í rannsókn 1007 og rannsókn 1014 frá fleiri tilfellum sjóntruflana samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með krabbameinslyfjum. Sjóntruflanirnar komu yfirleitt fram á fyrstu viku lyfjagjafar. Meirihluti sjúklinga í hópnum sem fékk crizotinib í slembiröðuðu 3. stigs rannsóknunum 1007 og 1014 (>50%) greindi frá sjóntruflunum sem þeir fundu fyrir í 4 til 7 daga í hverri viku, sem vörðu í allt að eina mínútu og höfðu væg eða engin áhrif (0 til 3 stig af hámarksstigagjöfinni 10) á athafnir daglegs lífs samkvæmt VSAQ – ALK spurningalistanum.
Augnlæknisfræðileg undirrannsókn með sértæku augnmati á tilteknum tímapunktum var gerð á 54 sjúklingum með NSCLC sem fengu crizotinib 250 mg tvisvar á dag. Þrjátíu og átta (70,4%) af þessum 54 sjúklingum fundu fyrir aukaverkunum frá augum af einhverjum orsökum samkvæmt
flokkun eftir líffærum sem komu fram á meðferðartímanum, af þeim fengu 30 sjúklingar augnskoðun. Hjá þessum 30 sjúklingum var tilkynnt um frávik í augum af einhverju tagi hjá 14 (36,8%) sjúklingum og ekkert óeðlilegt kom fram við augnskoðun hjá 16 (42,1%) sjúklingum. Algengustu niðurstöðurnar komu fram með augnsmásjárskoðun með raufarlampa (21,1%), augnspeglun (15,8%) og mælingu á sjónskerpu (13,2%). Undirliggjandi frávik og samhliða sjúkdómar sem gátu haft áhrif á niðurstöður augnskoðunarinnar komu fram hjá mörgum sjúklingum og ekki var hægt að sýna fram á óyggjandi orsakatengsl við crizotinib. Engar niðurstöður komu fram sem tengdust frumufjölda í augnvökva eða ertiroða (aqueous flare) í fremra augnhólfi. Engar sjóntruflanir í tengslum við crizotinib virtust tengjast breytingum á bestu leiðréttu sjónskerpu, glerhlaupi, sjónu eða sjóntaug.
Hjá sjúklingum með nýtilkominn 4. stigs sjónmissi skal hætta meðferð með crizotinibi og augnlæknir framkvæma skoðun. Skoðun hjá augnlækni er ráðlögð ef sjónkvillar eru viðvarandi eða versna (sjá kafla 4.2 og 4.4).
Áhrif á taugakerfi
Taugakvillar af öllum orsökum samkvæmt skilgreiningunni sem notuð er í töflu 3, komu fram hjá 435 (25%) af 1722 sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi. Einnig var mjög algengt að greint væri frá breytingu á bragðskyni í þessum rannsóknum, sem einkum var af alvarleikastigi 1.
Blöðrumyndun í nýrum
Flóknar nýrnablöðrur (complex renal cysts) af öllum orsökum komu fram hjá 52 (3%) af
1722 sjúklingum sem fengu meðferð með crizotinibi. Staðbundin og ífarandi blöðrumyndun utan nýrna sást hjá sumum sjúklingum. Íhuga skal reglulegt eftirlit með myndatökum og þvagrannsókn hjá sjúklingum sem mynda nýrnablöðrur.
Daufkyrninga- og hvítfrumnafæð
Írannsóknum hjá sjúklingum með annaðhvort
Írannsóknum hjá sjúklingum með annaðhvort
Hvítfrumnafæð varð til þess að lækka þurfti lyfjaskammtinn hjá <0,5% sjúklinga og ekki þurfti að hætta meðferð með crizotinibi fyrir fullt og allt hjá neinum sjúklingi vegna hvítfrumnafæðar.

Í klínískum rannsóknum með crizotinibi hjá sjúklingum með annaðhvort
Fylgjast á með heildartalningu blóðfrumna, þ.m.t. mismunatalningu hvítfrumna eftir því sem klínískt tilefni er til, og ætti að endurtaka eftirlitið tíðar ef afbrigðilegar niðurstöður af alvarleikastigi 3 eða 4 koma fram eða ef hita eða sýkingar verður vart. Sjá kafla 4.2 varðandi sjúklinga þar sem blóðfræðilegar rannsóknaniðurstöður eru óeðlilegar.
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
- Thelin - Pfizer Ltd.
- Conbriza - Pfizer Ltd
- Vyndaqel - Pfizer Ltd
- Tygacil - Pfizer Ltd.
- Refacto af - Pfizer Ltd
- Inlyta - Pfizer Ltd
Skráð lyfseðilsskylt lyf. Framleiðandi: "Pfizer Ltd"
4.9Ofskömmtun
Meðhöndlun ofskömmtunar lyfsins felst í almennum stuðningsaðgerðum. Ekkert móteitur er til við XALKORI.
5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf - prótein kínasahemill,
Verkunarháttur
Crizotinib er smásameind sem er sértækur hemill á ALK viðtaka týrósín kínasa (ALK receptor tyrosine kinase, RTK) og krabbameinsvaldandi afbrigði hans (þ.e. ALK samruna og tilteknar ALK stökkbreytingar). Crizotinib er einnig hemill á viðtaka fyrir lifrarfrumuvaxtarþátt (Hepatocyte Growth Factor Receptor ; HGFR,
Klínískar rannsóknir
Áður ómeðhöndlað
Sýnt var fram á verkun og öryggi crizotinibs til meðferðar á sjúklingum með
Heildarþýðisgreiningin innihélt 343 sjúklinga með langt gengið
krabbameinslyfjameðferð (pemetrexed + carboplatin eða cisplatin í allt að 6 meðferðarlotur). Lýðfræðilegar og sjúkdómatengdar breytur hjá heildarþýðinu voru 62% konur, miðgildi aldurs 53 ár, upphafsgildi færnistigs samvinnuhóps um krabbameinslækningar, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eða 1 (95%), 51% hvítir og 46% asískir, 4% reykingamenn, 32% fyrrverandi reykingamenn og 64% höfðu aldrei reykt. Sjúkdómseinkennin hjá heildarþýðinu voru meinvörp hjá 98% sjúklinga, hjá 92% sjúklinga voru æxlin af kirtlaæxlisvefjagerð (adenocarcinoma) og 27% sjúklinga höfðu meinvörp í heila.
Sjúklingar gátu haldið meðferð með crizotinibi áfram fram yfir viðmiðunartíma mats á svörun í föstum æxlum (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) fyrir framvindu sjúkdómsins samkvæmt ákvörðun rannsakanda ef talið var að sjúklingur hefði klínískan ávinning af meðferðinni. Sextíu og fimm af 89 sjúklingum (73%) sem fengu meðferð með crizotinibi og 11 af 132 sjúklingum (8,3%) sem fengu krabbameinslyfjameðferð héldu meðferð áfram í að minnsta kosti 3 vikur eftir hlutlæga framvindu sjúkdómsins. Sjúklingar sem var slembiraðað í krabbameinslyfjameðferð gátu skipt yfir í meðferð með crizotinibi samkvæmt
Crizotinib lengdi lifun án framvindu sjúkdóms
Tafla 4. Niðurstöður varðandi virkni úr slembiraðaðri 3. stigs rannsókn 1014 (heildarþýðisgreining) hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað
Viðbragðsbreyta | Crizotinib |
| Krabbameinslyfja- |
| n=172 |
| meðferð |
|
|
| n=171 |
Lifun án framvindu sjúkdóms (samkvæmt IRR) |
|
|
|
Fjöldi með tilvikum, n (%) | 100 (58%) |
| 137 (80%) |
Miðgildi PFS í mánuðum (95% CI) | 10,9 (8,3; 13,9) |
| 7,0a (6,8; 8,2) |
HR (95% CI)b | 0,45 (0,35; 0,60) | ||
| <0,0001 | ||
Heildarlifund |
|
|
|
Fjöldi dauðsfalla, n (%) | 44 (26%) |
| 46 (27%) |
Miðgildi heildarlifunar í mánuðum (95% CI) | NR |
| NR |
HR (95% CI)b | 0,82 (0,54; 1,26) | ||
| 0,1804 | ||
83,5 (76,7; 88,5) |
| 78,6 (71,3; 84,2) | |
68,6 (59,5; 76,1) |
| 67,3 (58,1; 74,9) | |
Hlutlæg svörunartíðni (samkvæmt IRR) |
|
|
|
Hlutlæg svörunartíðni % (95% CI) | 74% (67, 81) |
| 45%e (37, 53) |
| <0,0001 | ||
Tímalengd svörunar |
|
|
|
Mánuðirg (95% CI) | 11,3 (8,1; 13,8) |
| 5,3 (4,1; 5,8) |
Skammstafanir: CI = öryggisbil, HR = áhættuhlutfall, IRR = sjálfstæð endurskoðun á röntgenniðurstöðum, N/n=fjöldi sjúklinga, NR = náðist ekki, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms, OS = heildarlifun
a.Miðgildi lifunar án framvindu sjúkdóms (PFS) voru 6,9 mánuðir (95% CI: 6,6; 8,3) fyrir pemetrexed/cisplatin (HR=0,49,
b.Samkvæmt lagskiptu aðhvarfsgreiningarlíkani Cox (Cox proportional hazards stratified analysis).

c.Samkvæmt lagskipta
d.Greining á heildarlifun var ekki leiðrétt fyrir hugsanlega truflandi áhrif víxlunar (crossover).
e.Svörunartíðni (ORR) var 47% (95% CI: 37, 58) fyrir pemetrexed/cisplatin
f.Samkvæmt lagskipta
g.Metið með
Mynd 1.
Mynd 2.
Hjá sjúklingum með áður meðhöndluð meinvörp í heila í upphafi meðferðar, var miðgildi tími til framgangs innan höfuðkúpu
12,5 mánuðir hjá hópnum sem fékk krabbameinslyfjameðferð (n=40) (HR=0,45 [95% CI : 0,19; 1,07];
Upplýsingum um einkenni sem sjúklingar hafa greint frá og heildarlífsgæði (global QOL) var safnað með því að nota EORTC
Tími fram að versnun (TTD) var fyrirfram tilgreindur sem fyrsta tilvik af ≥10 punkta hækkun á stigum frá upphafi m.t.t. einkenna um brjóstverk, hósta eða mæði samkvæmt mati EORTC
Crizotinib sýndi fram á ávinning varðandi einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun samanborið við krabbameinslyfjameðferð (miðgildi 2,1 mánuðir á móti 0,5 mánuðum, HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77;
Áður meðhöndlað
Sýnt var fram á verkun og öryggi crizotinibs til meðferðar á sjúklingum með
Heildarþýðisgreiningin innihélt 347 sjúklinga með langt gengið
Sjúklingar gátu haldið meðferð með crizotinibi áfram fram yfir tíma
Crizotinib lengdi lifun án framvindu sjúkdóms marktækt, sem var meginmarkmið rannsóknarinnar, samanborið við krabbameinslyfjameðferðina samkvæmt mati með IRR. Ávinningurinn af meðferð með crizotinibi fyrir lifun án framvindu sjúkdóms var sá sami í öllum undirhópum grunnbreyta, svo sem aldurs, kyns, kynþáttar, reykingarflokks, tíma frá greiningu,
Upplýsingar um virkni rannsóknar 1007 eru teknar saman í töflu 5 og
Tafla 5. | Niðurstöður varðandi virkni úr slembiraðaðri 3. stigs rannsókn 1007 | |||
| (heildarþýðisgreining) hjá sjúklingum með áður meðhöndlað | |||
| gengið NSCLC* |
|
|
|
Viðbragðsbreyta | Crizotinib |
| Krabbameinslyfja- | |
|
| n=173 |
| meðferð |
|
|
|
| n=174 |
Lifun án framvindu sjúkdóms (samkvæmt IRR) |
|
|
| |
Fjöldi með tilvikum, n (%) | 100 (58%) |
| 127 (73%) | |
Tegund tilvika, n (%) |
|
|
| |
| Versnandi sjúkdómur | 84 (49%) |
| 119 (68%) |
| Dauðsfall án greinilegrar versnunar | 16 (9%) |
| 8 (5%) |
Miðgildi PFS í mánuðum (95% CI) | 7,7 (6,0; 8,8) |
| 3,0a (2,6; 4,3) | |
| HR (95% CI)b | 0,49 (0,37; 0,64) | ||
|
| <0,0001 | ||
Heildarlifund |
|
|
| |
Fjöldi dauðsfalla, n (%) | 116 (67%) |
| 126 (72%) | |
Miðgildi heildarlifunar í mánuðum (95% CI) | 21,7 (18,9; 30,5) |
| 21,9 (16,8; 26,0) | |
| HR (95% CI)b | 0,85 (0,66; 1,10) | ||
|
| 0,1145 | ||
6 mánaða lífslíkur,e % (95% CI) | 86,6 (80,5; 90,9) |
| 83,8 (77,4; 88,5) | |
1 árs lífslíkur,e % (95% CI) | 70,4 (62,9; 76,7) |
| 66,7 (59,1; 73,2) | |
Hlutlæg svörunartíðni (samkvæmt IRR) |
|
|
| |
Hlutlæg svörunartíðni % (95% CI) | 65% (58; 72) |
| 20%f (14; 26) | |
|
| <0,0001 | ||
Tímalengd svörunar |
|
|
| |
Miðgildie, mánuðir (95% CI) | 7,4 (6,1; 9,7) |
| 5,6 (3,4; 8,3) |
Skammstafanir: CI = öryggisbil, HR = áhættuhlutfall, IRR = sjálfstæð endurskoðun á röntgenniðurstöðum, N/n=fjöldi sjúklinga, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms, OS = heildarlifun
* PFS, hlutlæg svörunartíðni og tímalengd svörunar eru miðuð við að gagnasöfnun hafi verið hætt 30. mars 2012. Heildarlifun eru miðuð við að gagnasöfnun hafi verið hætt 31. ágúst 2015.
a.Miðgildi lifunar án framvindu sjúkdóms (PFS) voru 4,2 mánuðir (95% CI: 2,8; 5,7) fyrir pemetrexed (HR=0,59,
b.Samkvæmt lagskiptu aðhvarfsgreiningarlíkani Cox.
c.Samkvæmt lagskipta
d.Uppfært samkvæmt endanlegri greiningu heildarlifunar. Endanleg greining á heildarlifun var ekki leiðrétt fyrir hugsanlega truflandi áhrif víxlunar (154 [89%] sjúklingar fengu crizotinib meðferð í framhaldi).
e.Metið með
f.Svörunartíðni (ORR) var 29% (95% CI: 21%; 39%) fyrir pemetrexed
g.Samkvæmt lagskipta

Mynd 3.
Mynd 4.
Líkur á lifun (%)
XALKORI (N=173)
Mið
gildi
21,7
má
n
uðir
Krabbameinslyf
jameðferð (N=174)
Miðgildi 21,9
m
ánuðir
Áhættuhlutfa
ll =
0,85 95%
Cl
(0,66
; 1,10) p=0,1145
Fjöldi í hættu | Tími (mánuðir) |
XALKORI
Fimmtíu og tveir (52) sjúklingar sem fengu meðferð með crizotinibi og 57 sjúklingar sem fengu krabbameinslyfjameðferð við áður meðhöndluðum eða ómeðhöndluðum einkennalausum meinvörpum í heila, voru teknir inn í slembiraðaða 3. stigs rannsókn 1007. Hraði sjúkdómshömlunar innan höfuðkúpu (Intracranial Disease Control Rate,
Upplýsingum um einkenni sem sjúklingar hafa greint frá og heildarlífsgæði (global QOL) var safnað með því að nota EORTC
Crizotinib sýndi fram á ávinning varðandi einkenni með því að lengja marktækt tímann fram að versnun (miðgildi 4,5 mánuðir á móti 1,4 mánuðum) hjá sjúklingum sem greint höfðu frá verkjum í brjósti, mæði eða hósta, samanborið við krabbameinslyfjameðferð (áhættuhlutfall (HR) 0,50;
95% CI: 0,37; 0,66;
Crizotinib sýndi fram á marktækt meiri bata frá upphafi rannsóknar í samanburði við krabbameins- lyfjameðferð varðandi hárlos (meðferðarlotur
Crizotinib jók heildarlífsgæði með því að ná fram marktækt meiri bata frá upphafi rannsóknar í hópnum sem fékk crizotinib samanborið við hópinn sem fékk krabbameinslyfjameðferð (meðferðarlotur
Rannsóknir á einum hópi með langt gengið
Einlyfjameðferð með crizotinibi til meðferðar við langt gengnu
Alls voru 149 sjúklingar með
Alls fengu 934 sjúklingar með
3 vikur eftir hlutlæga framvindu sjúkdómsins.
Tafla 6 sýnir helstu niðurstöður varðandi virkni í rannsóknum 1001 og 1005.
Tafla 6. | Niðurstöður varðandi virkni gegn | ||
| rannsóknum 1001 og 1005 |
|
|
Virknibreyta | Rannsókn 1001 | Rannsókn 1005 | |
|
| n=125a | n=765a |
Hlutlæg svörunartíðnib [% (95% CI)] | 60 (51; 69) | 48 (44; 51) | |
Tími að svörun æxlis [miðgildi (bil)] vikur | 7,9 (2,1; 39,6) | 6,1 (3; 49) | |
Lengd svörunarc [miðgildi (95% CI)] vikur | 48,1 (35,7; 64,1) | 47,3 (36; 54) | |
Lifun án versnunar sjúkdómsc [miðgildi (95% | 9,2 (7,3; 12,7) | 7,8 (6,9; 9,5)d | |
CI)] mánuðir |
|
| |
|
| n=154e | n=905e |
Fjöldi dauðsfalla, n (%) | 83 (54%) | 504 (56%) | |
Heildarlifunc [miðgildi (95% CI)] mánuðir | 28,9 (21,1; 40,1) | 21,5 (19,3; 23,6) |
Skammstafanir: CI = öryggismörk, N/n=fjöldi sjúklinga.
a.Þegar gagnasöfnun var hætt þann 1. júní 2011 (rannsókn 1001) og 15. febrúar 2012 (rannsókn 1005).
b.Ekki var hægt að meta svörun hjá 3 sjúklingum í rannsókn 1001 og 42 sjúklingum í rannsókn 1005
c.Metið með
d.Upplýsingar um lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) úr rannsókn 1005 innihéldu 807 sjúklinga úr öryggisgreiningarþýðinu sem skilgreint var með
e.Þegar gagnasöfnun var hætt þann 30. nóvember 2013.
Einlyfjameðferð með crizotinibi til meðferðar við
Lýðfræðilegar breytur voru 57% konur; miðgildi aldurs 55 ár; upphafsgildi
Í rannsókn 1001, þurftu sjúklingar að vera með
Upplýsingar um virkni hjá sjúklingum með
Tafla 7. | Niðurstöður varðandi virkni gegn | ||
| rannsókn 1001 |
| |
Virknibreyta |
| Rannsókn 1001 | |
| n=53a | ||
Hlutlæg svörunartíðni [% (95% CI)] |
| 70 (56; 82) | |
Tími að svörun æxlis [miðgildi (bil)] vikur |
| 8 (4; 32) | |
Lengd svörunarb [miðgildi (95% CI)] vikur |
| NR (15,2; NR) | |
Lifun án versnunar sjúkdómsb [miðgildi (95% CI)] |
| 19,3 (14,8; NR) | |
mánuðir |
|
|
|
Skammstafanir: CI = öryggismörk, N/n=fjöldi sjúklinga, NR=náðist ekki. |
|
a.Þegar gagnasöfnun var hætt þann 30. nóvember 2014.
b.Metið með
Æxli sem ekki eru með kirtlaæxlisvefjagerð
Tuttugu og einn sjúklingur með áður ómeðhöndlað og 12 sjúklingar með áður meðhöndlað langt gengið
flöguþekjugerð var slembiraðað í hópinn sem fékk crizotinib í rannsókn 1007 og engir sjúklingar með flöguþekjukrabbamein tóku þátt í rannsókn 1014 vegna meðferðaráætlunarinnar þar sem pemetrexed er notað sem samanburðarlyf.
Aðeins liggja fyrir upplýsingar frá 45 sjúklingum með áður meðhöndlað NSCLC sem ekki var af kirtlaæxlisvefjagerð
Endurtekin meðferð með crizotinibi
Engar upplýsingar um öryggi og virkni liggja fyrir varðandi endurtekna meðferð með crizotinibi hjá sjúklingum sem fengu crizotinib í fyrri meðferðarlínum.
Aldraðir
Af 171
3. stigs rannsókn 1014 voru 22 (13%) 65 ára og eldri og 109
22 (14%) og 173 (16%) 65 ára og eldri, í þeirri röð. Hjá
Börn
Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á XALKORI hjá öllum undirhópum barna við NSCLC (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2Lyfjahvörf
Frásog
Þegar crizotinib er frásogað eftir stakan skammt til inntöku á fastandi maga er miðgildistími til að ná hámarksþéttni í plasma 4 til 6 klukkustundir. Með skömmtun tvisvar á dag náðist jafnvægi innan
15 daga. Algert aðgengi crizotinibs var ákvarðað 43% eftir gjöf staks 250 mg skammts til inntöku.
Fiturík máltíð dró úr AUCinf og Cmax fyrir crizotinib um u.þ.b. 14% þegar heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefinn stakur 250 mg skammtur. Gefa má crizotinib með eða án fæðu (sjá kafla 4.2).
Dreifing
Margfeldismeðaltal (geometric mean) dreifingarrúmmáls (Vss) crizotinibs var 1.772 l eftir gjöf 50 mg skammts í bláæð, sem bendir til mikillar dreifingar frá plasma til vefja.
Binding crizotinibs við prótein í mannaplasma in vitro er 91% og er óháð þéttni lyfsins. In vitro rannsóknir benda til þess að crizotinib sé hvarfefni fyrir
Umbrot
In vitro rannsóknir sýndu að CYP3A4/5 eru helstu ensím sem taka þátt í úthreinsun crizotinibs vegna umbrots. Helstu umbrotsleiðir hjá mönnum eru oxun
In vitro rannsóknir á mannalifrarmíkrósómum hafa sýnt að crizotinib er tímaháður hemill á CYP2B6 og CYP3A (sjá kafla 4.5). In vitro rannsóknir benda til þess að ólíklegt sé að hömlun crizotinibs á umbroti lyfja sem eru hvarfefni fyrir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6 valdi klínískum milliverkunum.
In vitro rannsóknir sýndu að crizotinib er vægur hemill á UGT1A1 og UGT2B7 (sjá kafla 4.5). Hins vegar bentu in vitro rannsóknir til þess að ólíklegt sé að hömlun crizotinibs á umbroti lyfja sem eru hvarfefni fyrir UGT1A4, UGT1A6 eða UGT1A9 valdi klínískum milliverkunum.
In vitro rannsóknir á mannalifrarfrumum benda til þess að ólíklegt sé að örvun crizotinibs á umbroti lyfja sem eru hvarfefni fyrir CYP1A2 valdi klínískum milliverkunum.
Brotthvarf
Eftir staka skammta af crizotinibi var sýnilegur helmingunartími þess í plasma hjá sjúklingum 42 klukkustundir.
Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefinn stakur 250 mg skammtur af geislamerktu crizotinibi var 63% af skammtinum endurheimt í hægðum og 22% í þvagi. Óbreytt crizotinib í hægðum var u.þ.b. 53% af gefnum skammti og óbreytt crizotinib í þvagi var u.þ.b. 2,3% af gefnum skammti.
Samtímis gjöf crizotinibs og lyfja sem eru hvarfefni fyrir flutningsprótein
Crizotinib er hemill á
Crizotinib er hemill á OCT1 og OCT2 in vitro. Því kann crizotinib að auka plasmaþéttni lyfja sem eru hvarfefni fyrir OCT1 eða OCT2 (metformín, prókaínamíð) (sjá kafla 4.5).
Crizotinib hamlar hvorki upptökuflutningspróteinunum lífræn anjón flutningspólýpeptíð (OATP)1B1 eða OATP1B3 í mannalifur né upptökuflutningspróteinunum lífræn anjón flutningsefni (OAT)1 eða OAT3 í nýrum við klínískt marktæka þéttni in vitro. Því er ólíklegt að hömlun crizotinibs á upptöku í lifur eða nýrum á lyfjum sem eru hvarfefni fyrir þessi flutningsprótein valdi klínískum milliverkunum.
Áhrif á önnur flutningsprótein
Crizotinib er ekki hemill á BSEP við klínískt marktæka þéttni in vitro.
Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum
Lifrarbilun
Þar sem crizotinib umbrotnar að mestu leyti í lifur er líklegt að skert lifrarstarfsemi auki þéttni crizotinibs í plasma. Hins vegar hefur crizotinib ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Í þeim klínísku rannsóknum sem gerðar hafa verið voru þeir sjúklingar útilokaðir sem voru með ALAT eða ASAT >2,5 x efri mörk eðlilegra gilda, eða >5,0 x efri mörk eðlilegra gilda ef það stafaði af undirliggjandi æxlisvexti eða ef heildargallrauði var >1,5 x efri mörk eðlilegra gilda (sjá kafla 4.2). Þýðisgreining á lyfjahvörfum, þar sem gögn úr þessum rannsóknum voru notuð, benti til þess að heildargallrauði eða
Nýrnabilun
Sjúklingar með vægt (60≤ CLcr <90 ml/mín.) eða miðlungi alvarlega (30≤ CLcr <60 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi voru skráðir í rannsóknir 1001 og 1005, þar sem allir fengu sömu meðferð. Áhrif nýrnastarfsemi, sem mæld voru með CLcr við grunnlínu, á merkjanlegan lágstyrk (Ctrough, ss) crizotinibs
við stöðugt ástand voru metin. Í rannsókn 1001 var aðlagað margfeldismeðaltal Ctrough, ss í plasma hjá sjúklingum með vægt (n=35) og miðlungi alvarlega (n=8) skerta nýrnastarfsemi 5,1% og 11% hærra, í
sömu röð, en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Í rannsókn 1005 var aðlagað margfeldismeðaltal Ctrough, ss crizotinibs hjá sjúklingum með vægt (n=191) og miðlungi alvarlega (n=65) skerta nýrnastarfsemi 9,1% og 15% hærra, í þeirri röð, en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þar að auki sýndi þýðisgreining á lyfjahvörfum úr rannsóknum 1001, 1005 og 1007 fram á að CLcr hafði ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf crizotinibs. Vegna lítillar aukningar á útsetningu crizotinibs
Eftir gjöf á stökum 250 mg skammti hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi
(CLcr <30 ml/mín.) sem þurfa ekki á kviðskilun eða blóðskilun að halda jókst AUC fyrir crizotinibi um 79% og Cmax um 34%, samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Skammtaaðlögun er ráðlögð þegar crizotinib er gefið sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem ekki þurfa á kviðskilun eða blóðskilun að halda (sjá kafla 4.2 og 4.4).
Aldur
Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr rannsóknum 1001, 1005 og 1007, hefur aldur engin áhrif á lyfjahvörf crizotinibs (sjá kafla 4.2 og 5.1).
Líkamsþyngd og kyn
Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr rannsóknum 1001, 1005 og 1007, hafa líkamsþyngd og kyn engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf crizotinibs.
Kynþáttur
Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr rannsóknum 1001, 1005 og 1007 var áætlað stöðugt ástand AUC (95% CI)
Í rannsóknum á sjúklingum með
Aldraðir
Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um þennan undirhóp sjúklinga (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1). Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum úr rannsóknum 1001, 1005 og 1007, hefur aldur engin áhrif á lyfjahvörf crizotinibs.
Áhrif á raflífeðlisfræði hjartans
Hugsanleg áhrif crizotinibs til lengingar á
kafla 4.4).
Undirrannsókn með hjartarafriti þar sem notaðar voru blindaðar handvirkar mælingar á hjartarafriti var gerð á 52 sjúklingum með
Ellefu (21%) sjúklingar voru með aukningu frá QTcF við upphaf rannsóknar um ≥30 til <60 msek og einn sjúklingur (2%) var með aukningu frá QTcF við upphaf rannsóknar um ≥60 msek. Enginn sjúklingur var með hámarks QTcF ≥480 msec. Miðsæknigreiningin sýndi fram á að öll efri mörk 90% CI fyrir meðalbreytingu á meðaltali minnstu kvaðrata frá QTcF við upphaf rannsóknar á öllum tímapunktum á 1. degi 2. meðferðarlotu voru <20 msek. Greining á lyfjahvörfum/lyfhrifum gaf til kynna samband milli þéttni crizotinibs í plasma og QTc. Að auki reyndist lækkuð hjartsláttartíðni tengjast aukinni þéttni crizotinibs í plasma (sjá kafla 4.4), með hámarks meðallækkun um 17,8 slög á mínútu eftir 8 klst. á 1. degi 2. meðferðarlotu.
5.3Forklínískar upplýsingar
Í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá rottum og hundum í allt að 3 mánuði voru helstu áhrif á líffæri tengd meltingarfærum (uppköst, breytingar á hægðum, teppa), blóðmyndun (frumufækkun í beinmerg), hjarta og æðum (blokkun ýmissa jónaganga, minnkuð hjartsláttartíðni og blóðþrýstingur, aukinn þrýstingur í vinstra slegli í lok hlébils (LVEDP), lengd QRS og PR bil, minnkuð samdráttargeta hjartavöðva) og æxlunarfærum (eyðing sáðfrumna á pachytene stigi í eistum, drep í stökum frumum í eggbúum). Þéttni þar sem engin merkjanleg skaðleg áhrif koma fram (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) fyrir þessi áhrif var ýmist lægri en lækningaleg þéttni (subtherapeutic) eða allt að 2,6 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC. Meðal annarra niðurstaðna voru áhrif á lifur (hækkuð gildi transamínasa) og sjónhimnu og hugsanleg hækkun á þéttni fosfólípíða í ýmsum líffærum án tengdra eituráhrifa.
Crizotinib olli ekki stökkbreytingum í in vitro stökkbreytingaprófi hjá bakteríum (Ames). Crizotinib olli litningabrengli í in vitro örkjarnaprófi í frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra og í in vitro prófi fyrir litningabrengl í eitilfrumum manna. Lítilsháttar aukning sást á röskun á byggingu litninga í eitilfrumum manna við þéttni sem hefur frumudrepandi áhrif. NOAEL fyrir litningabrengl var u.þ.b. 1,8 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC.
Engar rannsóknir hafa verið gerðar á krabbameinsvaldandi áhrifum crizotinibs.
Engar sértækar rannsóknir hafa verið gerðar til að rannsaka áhrif crizotinibs á frjósemi hjá dýrum, en á grundvelli niðurstaðna úr rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá rottum er crizotinib talið geta skert starfsemi æxlunarfæra og frjósemi hjá mönnum. Meðal niðurstaðna úr rannsóknum á
æxlunarfærum hjá karlkyns rottum sem fengu ≥50 mg/kg/dag í 28 daga (u.þ.b.
Crizotinib reyndist ekki hafa vanskapandi áhrif hjá þunguðum rottum og kanínum. Tap fósturvísa eftir hreiðrun (postimplantation loss) hjá rottum var aukið við skammta ≥50 mg/kg/dag (u.þ.b. 0,4 sinnum AUC við ráðlagða skammta fyrir menn) og minnkuð fósturþyngd var talin aukaverkun hjá rottum við skammta sem námu 200 mg/kg/dag og hjá kanínum við skammta sem námu 60 mg/kg/dag (u.þ.b.
1,2 sinnum klínísk útsetning hjá mönnum miðað við AUC).
Hjá óþroskuðum rottum sem fengu 150 mg/kg/dag einu sinni á dag í 28 daga (u.þ.b.
Niðurstöður in vitro rannsóknar á eituráhrifum vegna útsetningar fyrir ljósi sýndu að crizotinib gæti hugsanlega haft slík eituráhrif.
6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1Hjálparefni
Innihald hylkjanna Vatnsfrí kísilkvoða Örkristallaður sellulósi
Vatnsfrítt kalsíum hýdrógen fosfat Natríumsterkjuglýkólat (tegund A) Magnesíum sterat.
Hylkisskel
Gelatín
Títantvíoxíð (E171)
Rautt járnoxíð (E172).
Prentblek
Shellac
Própýlen glýkól
Kalíum hýdroxíð
Svart járnoxíð (E172).
6.2Ósamrýmanleiki
Á ekki við.
6.3Geymsluþol
3 ár.
6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald
XALKORI 200 mg hörð hylki
Glös úr háþéttni pólýetýleni (HDPE) með loki úr pólýprópýleni sem innihalda 60 hörð hylki. PVC/þynnupakkningar sem innihalda 10 hörð hylki.
Hver askja inniheldur 60 hörð hylki.
XALKORI 250 mg hörð hylki
Glös úr háþéttni pólýetýleni (HDPE) með loki úr pólýprópýleni sem innihalda 60 hörð hylki. PVC/þynnupakkningar sem innihalda 10 hörð hylki.
Hver askja inniheldur 60 hörð hylki.
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7.MARKAÐSLEYFISHAFI
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Bretland
8.MARKAÐSLEYFISNÚMER
XALKORI 200 mg hörð hylki
EU/1/12/793/001
EU/1/12/793/002
XALKORI 250 mg hörð hylki
EU/1/12/793/003
EU/1/12/793/004
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. október 2012.
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 29. júlí 2016.
10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
- Macugen
- Zonisamide mylan
- Regranex
- Micardisplus
- Silgard
- Olazax disperzi
Skráð lyfseðilsskylt lyf:
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.
Athugasemdir