Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsYentreve
ATC-kóðiN06AX21
Efniduloxetine hydrochloride
FramleiðandiEli Lilly Nederland B.V.

1.HEITI LYFS

YENTREVE 40 mg hörð sýruþolin hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 40 mg af duloxetini (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hylki getur innihaldið allt að 74 mg af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart sýruþolið hylki.

Ógegnsætt appelsínugult, áletrað með ‘40 mg’ og lokað með ógegnsæju bláu loki, áletrað með ‘9545’.

YENTREVE er ætlað fullorðnum.

Varðandi frekari upplýsingar sjá kafla 5.1.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

YENTREVE er ætlað konum til meðferðar á miðlungs til alvarlegum áreynsluþvagleka.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af YENTREVE er 40 mg tvisvar á dag án tillits til máltíða. Eftir 2-4 vikna meðferð, skal meta sjúklinga aftur með tilliti til virkni og hvernig meðferðin þolist. Betra getur verið fyrir suma sjúklinga að byrja meðferð með 20 mg skammti tvisvar á dag í tvær vikur áður en skammturinn er aukinn í ráðlagðan skammt sem er 40 mg tvisvar á dag. Að auka skammtinn smám saman getur dregið úr hættunni á ógleði og svima, en ekki alveg komið í veg fyrir hana.

20 mg hylki er einnig fáanlegt. Upplýsingar um virkni YENTREVE 20 mg tvisvar á dag eru hins vegar takmarkaðar.

Virkni YENTREVE hefur ekki verið metin fyrir lengri tíma en 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu. Endurskoða skal ávinning af meðferðinni með reglulegu millibili.

Iðkun grindarbotnsæfinga og meðferð með YENTREVE getur gefið betri árangur en önnur hvor meðferðin ein sér. Ráðlagt er að íhuga samhliða iðkun grindarbotnsæfinga.

Skert lifrarstarfsemi

YENTREVE má ekki að gefa konum með lifrarsjúkdóm með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 til 80 ml/mín). YENTREVE má ekki gefa sjúklingum með mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín; sjá kafla 4.3).

Börn

Öryggi og verkun duloxetins í meðferð við útlægum taugaverkjum vegna sykursýki hefur ekki verið rannsakað. Engin gögn eru fyrirliggjandi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Aldraðir skulu meðhöndlaðir með varúð.

Meðferð hætt

Forðast skal að hætta snögglega að taka lyfið. Þegar hætt er á meðferð með YENTREVE skal skammturinn lækkaður hægt og rólega á einum til tveimur vikum til þess að koma i veg fyrir hættuna á fráhvarfseinkennum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef fráhvarfseinkenni koma fram eftir að skammtur hefur verið lækkaður eða eftir að meðferð er hætt má íhuga að halda áfram meðferð á sama skammti og ávísað var áður. Í framhaldi af því getur læknirinn haldið áfram að lækka skammtinn en mun hægar en áður.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Lifrarsjúkdómur sem leiðir til skertrar lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

YENTREVE á ekki að nota samhliða ósérhæfðum, óafturkræfum mónóamín oxidasa hemlum - MAO- hemlar (sjá kafla 4.5).

Ekki ætti að nota YENTREVE samhliða CYP1A2 hemlum, eins og fluvoxamini, ciprofloxacini eða enoxacini, því það veldur hækkaðri plasmaþéttni duloxetins (sjá kafla 4.5).

Mikið skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín) (sjá kafla 4.4).

Ekki má hefja meðferð með YENTREVE hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki næst stjórn á vegna hugsanlegra hættu á hættulegri blóðþrýstingshækkun hjá sjúklingunum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Geðhæð og krampar

YENTREVE skal notað með varúð hjá sjúklingum með sögu um geðhæð, eða sem hafa greinst með geðhvarfasýki og/eða krampa.

Serótónínheilkenni

Eins og með öðrum serótónvirkum efnum, getur serótónínheilkenni, sem er lífshættulegt ástand, komið fyrir við meðferð með duloxetíni, einkum við samtímis meðferð með öðrum serótónvirkum efnum (þ.m.t. SSRI lyfjum, SNRI lyfjum, þríhringlaga þunglyndislyfjum eða triptönum), efnum sem skerða umbrot serotóníns eins og MAO-hemlum, eða með sefandi lyfjum eða öðrum dópamínblokkum sem geta haft áhrif á serótónvirk taugaboðefnakerfi (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Einkenni serótónínheilkennis geta komið fram sem breytingar á geði (t.d. æsingur, ofskynjun, dá), einkenni frá sjálfvirka taugakerfinu (t.d. hraðtaktur, óstöðugur blóðþrýstingur, ofurhiti), tauga- og vöðvafrávik (t.d. ofviðbrögð, vanhnitun (incoordination)) og/eða einkenni frá meltingarfærum (t.d.,ógleði, uppköst, niðurgangur).

Ef klínísk stoð er fyrir samtímis meðferð með duloxetini og öðrum serótónvirkum efnum sem geta haft áhrif á serótónvirk og/eða dópamínvirk taugaboðefnakerfi, er ráðlegt að fylgjast vel með sjúklingunum, einkum í upphafi meðferðar og ef skammtar eru hækkaðir.

Jóhannesarjurt

Tíðni aukaverkana getur aukist ef YENTREVE er notað samhliða náttúruefnum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ljósopsstæring

Ljósopsstæringu hefur verið lýst og tengd við duloxetin, því ætti að nota duloxetin með varúð hjá sjúklingum með hækkaðan augnþrýsting, eða með þekkta hættu á bráðri þrönghornsgláku.

Blóðþrýstingur og hjartsláttartíðni

Hjá sumum sjúklingum hefur duloxetin verið tengt hækkun á blóðþrýstingi og klínískt marktækum háþrýstingi. Þetta getur verið vegna noraðrenvirka áhrifa duloxetins. Greint hefur verið frá tilfellum af hættulegri blóðþrýstingshækkun með duloxetini, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru með háþrýsting fyrir meðferð. Þar af leiðandi er ráðlagt að fylgjast með blóðþrýstingi sérstaklega á fyrsta mánuði meðferðar hjá sjúklingum með þekktan háþrýsting og/eða aðra hjartasjúkdóma. Nota skal duloxetin með varúð ef aukin hjartsláttartíðni eða hækkaður blóðþrýstingur gæti stofnað ástandi sjúklings í hættu. Einnig skal nota duloxetin með varúð með öðrum lyfjum sem geta skert umbrot þess (sjá kafla 4.5). Íhuga skal annaðhvort lækkun skammta eða smám saman hætta meðferð ef sjúklingar finna fyrir viðvarandi hækkun á blóðþrýstingi meðan á duloxetin meðferð stendur (sjá kafla 4.8). Hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki næst stjórna á skal ekki hefja meðferð með duloxetini (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi:

Plasmaþéttni duloxetins hækkar hjá sjúklingum með mikið skerta nýrnastarfsemi sem krefst blóðskilunar (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín). Sjá kafla 4.3 um sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.2 um sjúklinga með væga eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi.

Blæðingar

Lýst hefur verið óeðlilegum blæðingum, svo sem flekkblæðingum, purpura og blæðingum í maga og görnum hjá sérhæfðum serótónín endurupptöku hemlum (SSRI) og serótónín/noradrenalín endurupptöku hemlum (SNRI) ), þar með talið duloxetín. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem taka blóðþynningarlyf og/eða lyf sem hafa þekkt áhrif á starfsemi blóðflagna (t.d. NSAIDs eða asetýlsalisýl sýra (ASA)), og hjá sjúklingum með þekkta tilhneigingu til blæðinga.

Meðferð hætt

Fráhvarfseinkenni eru algeng þegar meðferð er hætt, sérstaklega ef meðferð er stöðvuð skyndilega (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum fengu u.þ.b. 44% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með YENTREVE og 24% sjúklinga sem fengu lyfleysu aukaverkanir þegar meðferð var hætt skyndilega.

Hættan á fráhvarfseinkennum sem sjást hjá SSRI og SNRI lyfjum geta verið háð mörgum þáttum þ.á m. lengd og skammti meðferðar og hraða skammtalækkunar. Algengustu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru taldar upp í kafla 4.8. Almennt eru þessi einkenni væg eða hófleg, hinsvegar, geta þau verið hjá sumum sjúklingum allveruleg. Þau eiga sér yfirleitt stað á fyrstu dögunum eftir að meðferð er hætt, en örsjaldan hefur verið greint frá slíkum einkennum hjá sjúklingum sem hafa óvart

gleymt að taka skammt. Almennt séð eru þessi einkenni skammvinn og ganga venjulega til baka innan 2 vikna, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum einstaklingum (2-3 mánuði eða lengur). Þess vegna er mælt með því að þegar hætt er á duloxetin meðferð sé það gert hægt og rólega á tímabili sem spanni ekki minna en 2 vikur, allt eftir þörfum sjúklingsins (sjá kafla 4.2).

Natríumlækkun í blóði

Tilkynnt hefur verið um tilfelli natríumlækkunar í blóði þegar YENTREVE er gefið, þar með talin tilfelli með natríumgildi í sermi undir 110 mmól/l. Natríumlækkunin gæti verið vegna truflunar á seytingu þvagstemmuvaka (SIADH). Flest tilfelli natríumlækkunar komu fram hjá öldruðum sjúklingum sérstaklega í tengslum við nýlega sögu eða sjúkdóma sem leiða til breytinga á

vökvajafnvægi. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á natríumlækkun í blóði; eins og aldraðir, sjúklingar með skorpulifur eða vessaþurrð og sjúklingar á þvagræsilyfjameðferð.

Þunglyndi, sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvígstilburðir

Þó YENTREVE sé ekki ætlað til að meðhöndla þunglyndi, þá inniheldur það duloxetin, sem er einnig notað sem þunglyndislyf. Þunglyndi tengist aukinni hættu á sjálfsvígshugsunum, sjálfsskaða og sjálfsvígum (sjálfsvígstengdum atburðum). Þessi áhætta er til staðar uns marktækur bati fæst. Fylgjast skal náið með sjúklingum uns bati fæst, því ekki er víst að batamerki sjáist á fyrstu vikum meðferðar. Almenn klínísk reynsla er að sjálfsvígsáhættan geti aukist á fyrstu batastigum. Þekkt er að sjúklingum með sögu um sjálfsvígstengda atburði eða þeim sem hafa verulegar sjálfsvígshugsanir áður en meðferð er hafin er mun hættara við sjálfsvígshugleiðingum og sjálfsmorðshegðun og þess vegna skal fylgjast náið með þeim meðan á meðferð stendur. Safngreining á gögnum úr klínískum lyfleysusamanburðarrannsóknum á þunglyndislyfjum til meðferðar á geðsjúkdómum sýnir fram á að tilhneiging til sjálfsvígshegðunar er ríkari meðal sjúklinga, yngri en 25 ára, sem nota þunglyndislyf en þeirra sem fá lyfleysu.

Dæmi eru um sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígstilburði meðan á duloxetin meðferð stendur eða skömmu eftir að meðferð var hætt (sjá kafla 4.8). Læknar skulu hvetja sjúklinga til að tilkynna hvenær sem er um allar bölsýnishugsanir eða vanlíðan eða þunglyndiseinkenni. Ef sjúklingur verður æstur eða fær þunglyndiseinkenni meðan hann er á YENTREVE meðferð skal leita eftir sértækri læknisaðstoð, þar sem þunglyndi er alvarlegur sjúkdómur. Ef ákveðið er að hefja þunglyndislyfjameðferð þá er ráðlagt að hætta smám saman á YENTREVE (sjá kafla 4.2).

Notkun hjá börnum og unglingum undir 18 ára aldri

Ekki ætti að nota YENTREVE til að meðhöndla börn og unglinga undir 18 ára aldri. Sjálfsvígstengd hegðan (tilraunir til sjálfsvígs og sjálfsvígshugsanir) og fjandskapur (aðallega árásarhneigð, mótþrói og reiði) kom oftar fram í klínískum rannsóknum hjá börnum og unglingum sem voru meðhöndluð með þunglyndislyfjum samanborið við þau sem fengu lyfleysu. Ef samt sem áður er ákveðið að meðhöndla, byggt á klínískri þörf, þarf að fylgjast vandlega með því hvort sjálfsvígseinkenni koma fram hjá sjúklingnum (sjá kafla 5.1). Að auki skortir langtíma upplýsingar um öryggi hjá börnum og unglingum um vöxt, þroska og vitsmuna- og atferlisþroska (sjá kafla 4.8).

Lyf sem innihalda duloxetin

Duloxetin er skráð undir mismunandi vörumerkjum með nokkrum ábendingum (meðferð á taugaverkjum vegna sykursýki, alvarlegum þunglyndislotum, almennri kvíðaröskun og áreynsluþvagleka). Forðast skal notkun á fleiri en einum af þessum lyfjum samtímis.

Lifrarbólga/Aukin lifrarensím

Greint hefur verið frá lifrarskaða við notkun duloxetins (sjá kafla 4.8), þar með talið verulegri hækkun á lifrarensímum (>10 sinnum eðlileg efri mörk), lifrarbólgu og gulu. Flest tilvikin áttu sér stað á fyrstu mánuðum meðferðar. Mynstur lifrarskemmdanna var aðallega innan lifrarfrumnanna. Nota skal duloxetin með varúð hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða.

Hvíldaróþol/skynhreyfieirðarleysi

Notkun duloxetins hefur verið tengt myndun hvíldaróþols, sem einkennist af huglægu óþægilegu eða tilfinnanlegu eirðarleysi og þörf á hreyfingu og einnig oft vangetu til þess að standa eða sitja kyrr. Þetta á sér oftast stað á fyrstu vikum meðferðar. Skaðlegt getur verið að auka skammta hjá þeim sjúklingum sem fá þessi einkenni.

Súkrósi

YENTREVE hörð sýruþolin hylki innihalda súkrósa. Sjúklingar með mjög sjaldgæft arfgengt frúktósa óþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-isomaltasa skort skulu ekki taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mónóamín oxidasa hemlar (MAO-hemlar): vegna hættu á serótónínheilkenni, á ekki að nota duloxetin samhliða ósérhæfðum, óafturkræfum mónóamín oxidasa hemlum (MAO-hemlar), eða innan 14 daga eftir að meðferð er hætt með MAO-hemli. Með hliðsjón af helmingunartíma duloxetins, skulu líða minnst 5 dagar frá því að meðferð er hætt með YENTREVE áður en meðferð er hafin með MAO- hemli (sjá kafla 4.3).

Ekki er mælt með samhliða notkun á YENTREVE og sérhæfðum, afturkræfum MAO-hemlum eins og moclobemíði (sjá kafla 4.4). Sýklalyfið linezolíð er afturkræfur ósérhæfður MAO-hemill og ætti ekki að gefa sjúklingum sem fá meðferð með YENTREVE (sjá kafla 4.4).

Lyf sem hamla CYP1A2: þar sem CYP1A2 tekur þátt í umbroti duloxetins, er líklegt að samhliða notkun duloxetins með öflugum CYP1A2 hemlum auki þéttni duloxetins. Fluvoxamin (100 mg einu sinni á dag), sem er öflugur CYP1A2 hemill, lækkaði greinanlega plasma úthreinsun duloxetins um u.þ.b. 77% og 6 faldaði AUC0-t. Því ætti ekki að gefa YENTREVE samhliða öflugum CYP1A2 hemlum eins og fluvoxamini (sjá kafla 4.3).

Lyf með áhrif á miðtaugakerfið: gæta skal varúðar þegar YENTREVE er tekið samhliða öðrum lyfjum eða efnum sem verka á miðtaugakerfið, þar með talið áfengi og róandi lyf (benzodiazepin lyf, morfínlík lyf, sefandi lyf, phenobarbital lyf, andhistamín með róandi verkun).

Serótónvirk efni: Mjög sjaldgæf tilvik eru um serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem nota SSRI/SNRI lyf samhliða serótónvirkum efnum. Gæta skal varúðar ef YENTREVE er gefið samhliða serótónvirkum efnum eins og SSRI lyfjum, SNRI lyfjum, þríhringlaga þunglyndislyfjum eins og clomipramini og amitriptylini, MAO-hemlum eins og moclobemíði eða linezolíði, jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) eða triptan lyfjum, tramadoli, pethidini og tryptophani (sjá kafla 4.4).

Áhrif duloxetins á önnur lyf

Lyf sem eru umbrotin af CYP1A2: Engin marktæk áhrif á lyfjahvörf teófýllíns, sem er CYP1A2 hvarfefni, þegar það var gefið samtímis duloxetini (60 mg tvisvar á dag).

Lyf umbrotin af CYP2D6: duloxetin er miðlungs öflugur CYP2D6 hemill. Þegar duloxetin var gefið í 60 mg skammti tvisvar á dag með stökum skammti af desipramíni, sem er CYP2D6 hvarfefni, jókst AUC desipramíns þrefalt. Samtímis gjöf duloxetins (40 mg tvisvar á dag) eykur jafnvægis AUC tolterodins (2 mg tvisvar á dag) um 71% en hefur ekki áhrif á lyfjahvörf virka 5-hydroxy umbrotsefnisins og ekki er mælt með skammtaaðlögun. Ef duloxetin er gefið samhliða lyfjum sem eru aðallega umbrotin af CYP2D6 (risperidón, þríhringlaga geðdeyfðarlyf [TCAs] svo sem nortriptýlín, amitryptýlín og ímipramin) skal það gert með varúð sérstaklega ef þau eru með þröngan lækningalegan stuðul (svo sem flekainíð, própafenón og metóprólól).

Getnaðarvarnartöflur og aðrir sterar: niðurstöður in vitro rannsókna sýna að duloxetin virkjar ekki ensímvirkni CYP3A. Sérstakar in vivo rannsóknir á milliverkunum lyfjanna hafa ekki verið framkvæmdar.

Segavarnarlyf og blóðflöguhemjandi lyf: Gæta skal varúðar þegar duloxetin er notað samtímis segavarnarlyfjum til inntöku eða blóðflöguhemjandi lyfjum vegna hugsanlegrar aukinnar hættu á blæðingum sem rekja má til milliverkunar. Hækkanir á INR (International Normalized Ratio) gildum hafa komið fram þegar sjúklingum er gefið duloxetin samtímis warfaríni. Samhliða notkun duloxetins og warfaríns við stöðugt ástand í heilbrigðum einstaklingum í klínískri lyfjafræðirannsókn sýndi hins vegar ekki fram á marktæka breytingu á INR frá grunnlínu eða á lyfjahvörfum R- eða S- warfaríns.

Áhrif annarra lyfja á duloxetin

Sýrubindandi lyf og H2 blokkar: samtímis gjöf YENTREVE með sýrubindandi lyfjum sem innihalda ál og magnesíum eða með famotidini hafði engin marktæk áhrif á frásogshraða eða magn duloxetins sem frásogaðist eftir inntöku 40 mg skammts.

Lyf sem virkja CYP1A2: Þýðisgreining á lyfjahvörfum hefur sýnt að reykingamenn hafa næstum 50% lægri duloxetin styrk í plasma samanborið við þá sem reykja ekki.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Frjósemi

Duloxetin hafði ekki áhrif á frjósemi karla, augljós áhrif á konur komu aðeins fram eftir skammta sem leiddu til eiturverkana á móður.

Meðganga

Ekki eru fyrirliggjandi fullnægjandi upplýsingar um notkun duloxetins hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt skaðleg áhrif á frjósemi við almenna útsetningu fyrir duloxetini (AUC) sem var lægri en mesta klíníska útsetningin (sjá kafla 5.3).

Möguleg hætta hjá mönnum er óþekkt.

Faraldsfræðileg gögn gefa til kynna að notkun SSRI lyfja á meðgöngu, sérstaklega á seinni hluta meðgöngu, geta aukið áhættu á þrálátum lungnaháþrýstingi hjá nýfæddum börnum (PPHN). Þó svo að engar rannsóknir hafi kannað tengsl PPHN við SNRI lyf, er ekki hægt að útiloka þessa áhættu með duloxetini þegar tekið er tillit til sambærilegrar verkunar lyfsins (serótónín endurupptökuhemill).

Eins og við á um önnur serótónín virk lyf, geta fráhvarfseinkenni gert vart við sig hjá nýburanum ef móðirin hefur tekið duloxetin skömmu fyrir fæðingu. Fráhvarfseinkenni tengd duloxetini geta meðal annars verið minnkuð vöðvaspenna, skjálfti, taugaspenna, erfiðleikar við fæðugjöf, öndunarerfiðleikar og flog. Flest tilfelli hafa komið fram annað hvort við fæðingu eða innan fárra daga frá fæðingu.

YENTREVE skal einungis notað á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur réttlætir mögulega hættu fyrir fóstrið. Konum skal ráðlagt að láta lækninn sinn vita ef þær verða barnshafandi eða hafa í hyggju að verða það meðan á meðferð stendur.

Brjóstagjöf

Duloxetin skilst mjög lítillega út í brjóstamjólk manna, þetta er byggt á rannsóknum á 6 mjólkandi sjúklingum, sem ekki voru með barn á brjósti . Áætlaður daglegur skammtur ungbarnsins á grundvelli mg/kg er u.þ.b. 0,14% af þeim skammti sem móðirin fær (sjá kafla 5.2). Brjóstagjöf er frábending fyrir notkun YENTREVE (sjá kafla 4.3) þar sem örugg notkun duloxetins hjá ungbörnum er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. YENTREVE gæti valdið róandi áhrifum og sundli. Leiðbeina skal sjúklingum um að ef þeir finna fyrir róandi áhrifum eða sundli skulu þeir forðast athafnir sem gætu reynst hættulegar, svo sem að aka eða stjórna vélum.

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem vart varð við hjá sjúklingum á YENTREVE meðferð voru ógleði, höfuðverkur, munnþurrkur, svefnhöfgi og sundl. Samt sem áður voru meirihluti algengra aukaverkana vægar til miðlungs alvarlegar, þær byrjuðu venjulega skömmu eftir upphaf meðferðar og flestar höfðu tilhneigingu til að dvína, jafnvel þegar meðferð var haldið áfram.

b. Samantekt á aukaverkunum, settar upp í töflu

Tafla 1 sýnir þær aukaverkanir sem tilkynnt var um í almennum aukaverkanatilkynningum og sem komu fram í samanburðarrannsóknum við lyfleysu.

Tafla 1: Aukaverkanir

Áætluð tíðni: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100),

mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

Barkakýlisbólga

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

Ofnæmis-

Bráðaofnæmis-

 

 

 

sjúkdómar

viðbrögð

 

Innkirtlar

 

 

 

 

 

 

Skjaldvaka-

 

 

 

 

brestur

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

Minnkuð

Vessaþurrð

Hár blóðsykur

 

 

matarlyst

 

(einkum tilkynnt

 

 

 

 

hjá sjúklingum

 

 

 

 

með sykursýki)

 

 

 

 

Blóðnatríum-

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Óeðlileg seyting

 

 

 

 

þvagstemmu-

 

 

 

 

vaka (SIADH)6

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Svefnleysi

Tannagnístran

Sjálfsvígs-tengd

 

 

Æsingur

Vistarfirring

hegðan5,6

 

 

Minnkuð

Sinnuleysi

Sjálfsvígs-

 

 

kynhvöt

Afbrigðileg

hugleiðingar5,7

 

 

Kvíði

fullnæging

Geðhæð6

 

 

Svefntruflanir

Afbrigðilegir

Ofskynjanir

 

 

 

draumar

Árásarhneigð og

 

 

 

 

reiði4,6

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Höfuðverkur

Taugaóstyrkur

Serótónín

 

 

Sundl

Athyglistruflanir

heilkenni6

 

 

Svefnhöfgi

Bragðskyns-

Krampar1,6

 

 

Svefndrungi

truflun

Vöðvarykkja-

 

 

Skjálfti

Slæm svefngæði

krampi6

 

 

Náladofi

 

Hvíldaróþol6

 

 

 

 

Skynhreyfi-

 

 

 

 

eirðarleysi6

 

 

 

 

Utanstrýtu-

 

 

 

 

einkenni6

 

 

 

 

Hreyfibilun

 

 

 

 

Fótaóeirð

 

 

 

 

(Restless legs

 

 

 

 

syndrome)

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

 

Þokusýn

Ljósopsstæring

Gláka

 

 

 

Sjónskerðing

 

 

 

 

Augnþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

Svimi

 

Eyrnasuð1

 

 

 

 

 

 

 

Eyrnaverkur

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttarónot

 

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

Hraðtaktur

 

truflanir ofan

 

 

 

 

 

 

 

slegils,

 

 

 

 

 

 

 

aðallega gátta-

 

 

 

 

 

 

 

titringur6

 

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

 

Háþrýstingur3,7

 

Yfirlið2

 

Hættuleg

 

 

Andlitsroði

 

Hækkaður

 

blóðþrýstings-

 

 

 

 

blóðþrýstingur

 

hækkun

 

 

 

 

 

 

Réttstöðu-

 

 

 

 

 

 

blóðþrýstings-

 

 

 

 

 

 

fall2

 

 

 

 

 

 

Útlimakuldi

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geispar

 

Herpingur í

 

 

 

 

 

 

kverkum

 

 

 

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

Ógleði

Niðurgangur

 

Blæðing í maga

 

Blóðhægðir

 

Munnþurrkur

Kviðverkir

 

og görnum7

 

Smásæ

 

Hægðatregða

Uppköst

 

Maga- og

 

ristilbólga9

 

 

Meltingar-

 

Garnabólga

 

 

 

 

 

truflun

 

Munnbólga

 

 

 

 

 

 

 

Ropi

 

 

 

 

 

 

 

Magabólga

 

 

 

 

 

 

 

Kyngingar-tregða

 

 

 

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

 

 

 

Andremma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifrarbólga3

 

Lifrarbilun6

 

 

 

 

Hækkuð

 

Gula6

 

 

 

 

lifrarensím (ALT,

 

 

 

 

 

 

 

AST, alkalískur

 

 

 

 

 

 

 

fosfatasi)

 

 

 

 

 

 

 

Bráður lifrarskaði

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

Aukin

 

Útbrot

 

Stevens-Johnson

Æðabólga í húð

 

svitamyndun

 

Nætursviti

 

heilkenni6

 

 

 

 

Ofsakláði

 

Ofsabjúgur6

 

 

 

 

Snertiofnæmi

 

Ljósnæmi

 

 

 

 

Kaldur sviti

 

 

 

 

 

 

 

Aukin tilhneiging

 

 

 

 

 

 

 

til marbletta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfisverkur

 

Vöðvakippir

 

 

 

 

Vöðvastífni

 

 

 

 

 

 

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

 

 

Kjálkastjarfi

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þvaghik

Þvagteppa6

 

 

 

Þvaglátstregða

Ofsamiga

 

 

 

Næturmiga

Minnkað

 

 

 

Tíð þvaglát

þvagflæði

 

 

 

Óeðlileg lykt af

 

 

 

 

þvaginu

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

 

Blæðing í

Óeðlilegar

 

 

 

æxlunarfærum

tíðablæðingarM

 

 

 

kvenna

jólkurflæði

 

 

 

Tíðahvarfa-

Mjólkur-

 

 

 

einkenni

kveikjublæði

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

Þreyta

Þróttleysi

Brjóstverkur7

Sérkennilegt

 

 

Kuldahrollur

Dettni8

göngulag

 

 

 

Einkennileg

 

 

 

 

líðan

 

 

 

 

Kuldatilfinning

 

 

 

 

Þorsti

 

 

 

 

Lasleiki

 

 

 

 

Hita-

 

 

 

 

tilfinning

 

 

Rannsóknarniðurstöður

 

 

 

 

 

Þyngdartap

Hækkað kalíum

 

 

 

Þyngdaraukning

í blóði

 

 

 

Hækkað

 

 

 

 

kólesteról í blóði

 

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

 

kreatín

 

 

 

 

fosfókínasi í

 

 

 

 

blóði

 

 

1Einnig hefur verið greint frá tilfellum af krömpum og eyrnasuði að meðferð lokinni.

2Greint hefur verið frá réttstöðublóðþrýstingsfalli og yfirliði sérstaklega við upphaf meðferðar 3Sjá kafla 4.4.

4Greint hefur verið frá tilfellum af árásarhneigð og reiði, einkum við upphaf meðferðar eða eftir að meðferð lýkur.

5Greint hefur verið frá tilfellum af sjálfsvígshugleiðingum og sjálfsvígstengdri hegðun meðan á duloxetin meðferð stendur eða stuttu eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.4).

6Áætluð tíðni út frá aukaverkunum sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu sem ekki hafa sést í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

7Ekki tölfræðilega marktækur munur miðað við lyfleysu.

8Dettni var algengari hjá öldruðum (≥ 65 ára).

9Áætluð tíðni út frá heildargögnum úr klínískum rannsóknum.

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Algengt er að fráhvarfseinkenni komi fram þegar hætt er að taka duloxetin (sérstaklega ef hætt er skyndilega). Algengast er að greint sé frá sundli, skyntruflunum (þar með talið náladofa eða tilfinningu um raflost, sérstaklega í höfði), svefntruflunum (þ.m.t. svefnleysi og ofsalegum draumum), þreytu, svefnhöfga, geðæsingi eða kvíða, ógleði og/eða uppköstum, skjálfta, höfuðverk, vöðvaverk, bráðlyndi, niðurgangi, ofsvita og svima.

Almennt gildir um sérhæfða serótónín endurupptöku hemla (SSRI lyf) og serótónín/noradrenalín endurupptöku hemla (SNRI lyf) að þessi einkenni eru væg eða hófleg og skammvinn, hinsvegar, geta

þau verið hjá sumum sjúklingum alvarleg og/eða langvinn. Þess vegna er mælt með lækkun skammta hægt og rólega þegar duloxetin meðferðin er ekki lengur talin nauðsynleg (sjá kafla 4.2 og 4.4).

QT-bil leiðrétt með tilliti til hjartsláttartíðni hjá sjúklingum sem fengu duloxetin var ekki frábrugðið því sem sást hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Enginn klínískt mikilvægur munur var á QT, PR, QRS eða QTcB mælingum milli sjúklinga sem fengu duloxetin og þeirra sem fengu lyfleysu.

Í 12 vikna bráðafasa í þremur klínískum rannsóknum á duloxetini hjá sjúklingum með taugaverki vegna sykursýki, sást lítil en tölfræðilega marktæk hækkun á blóðsykri í fastandi ástandi hjá þeim sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með duloxetini. HbA1c gildi voru stöðug bæði hjá sjúklingum meðhöndluðum með duloxetini og lyfleysu. Í framlengdum fasa rannsóknanna, sem stóð í allt að 52 vikur, varð hækkun á HbA1c gildum hjá bæði duloxetini hópnum og þeim sem fengu hefðbundna meðferð, en meðalhækkunin var 0,3% hærri hjá hópnum meðhöndluðum með duloxetini. Það varð

einnig lítil hækkun á fastandi blóðsykri og heildarkólesteróli hjá sjúklingunum sem fengu duloxetin á meðan að rannsóknargildi voru lítillega lækkuð í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá ofskömmtunartilfellum, eitt sér eða samhliða öðrum lyfjum, með duloxetin skömmtum af stærðinni 5400 mg. Nokkur dauðsföll hafa átt sér stað, aðallega í blönduðum ofskömmtunartilvikum, en einnig með duloxetini einu sér við u.þ.b. 1000 mg skammt. Einkenni ofskömmtunar (duloxetin eitt og sér eða í samsetningu með öðrum lyfjum) eru svefnhöfgi, dá, serótónínheilkenni, krampar, uppköst og hraðtaktur.

Ekki er þekkt sértækt mótefni við duloxetini en ef serótóníneinkenni fylgja, má íhuga sértæka meðferð (svo sem cýpróheptadín og/eða stjórnun á líkamshita). Haldið öndunarvegi opnum. Mælt er með vöktun á hjarta og lífsmörkum, ásamt viðeigandi meðferð við einkennum og stuðningsmeðferð. Magatæming kemur til greina skömmu eftir inntöku eða hjá sjúklingum með einkenni. Lyfjakol geta verið gagnleg til að draga úr frásogi. Duloxetin hefur stórt dreifirúmmál og því er ólíklegt að notkun þvagræsilyfja, blóðskipti og blóðsíun komi að notum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur þunglyndislyf. ATC flokkur: N06AX21

Verkunarháttur

Duloxetin er blandaður serótónín (5-HT) og noradrenalín (NA) endurupptökuhemill. Það hefur veik hamlandi áhrif á endurupptöku dópamíns en enga marktæka sækni í histamínvirka, dópamínvirka, kólínvirka og adrenvirka viðtaka.

Lyfhrif

Í dýrarannsóknum, veldur aukið magn 5-HT og NE í mænu á spjaldbeinssvæði meiri vöðvaspennu í þvagrás vegna aukinnar örvunar pudendaltaugar til hringvöðvans sem lokar þvagrás, en þó eingöngu á meðan þvagblaðran er að fyllast. Talið er að svipuð áhrif í konum leiði til sterkari lokunar á þvagrásinni við áreynslu á meðan blaðran er að fyllast sem gæti skýrt virkni duloxetins þegar konur eru meðhöndlaðar við áreynsluþvagleka.

Verkun og öryggi

Virkni duloxetins 40 mg gefið tvisvar á dag við áreynsluþvagleka var staðfest í fjórum tvíblindum samanburðarrannsóknum við lyfleysu, þar sem 1913 konur (22 til 83 ára) með áreynsluþvagleka voru valdar með slembivali; þar af voru 958 sjúklingar valdir með slembivali til að fá duloxetin og 955 fengu lyfleysu. Mælikvarði fyrsta endapunkts var tíðni þvagleka (Incontinence Episode Frequency (IEF)) samkvæmt dagbókum og mat á áhrifum þvagleka á lífsgæði með spurningalista (an incontinence specific quality of life questionnaire score (I-QOL)).

Tíðni þvagleka: í öllum fjórum rannsóknunum sýndi hópurinn sem fékk duloxetin 50% eða meiri lækkun á miðgildi í tíðni þvagleka (IEF) samanborið við 33% í hópnum sem fékk lyfleysu. Munur fannst í öllum heimsóknum eftir 4 vikna lyfjameðferð (duloxetin 54% og lyfleysa 22%), 8 vikna meðferð (52% og 29%) og 12 vikna meðferð (52% og 33%).

Allir sem svöruðu duloxetini svöruðu meðferð innan 2 vikna í viðbótarrannsókn sem takmarkaðist við sjúklinga með alvarleg einkenni áreynsluþvagleka.

Virkni YENTREVE hefur ekki verið metin fyrir lengri tíma en 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu. Ekki hefur verið sýnt fram á klínískan ávinning af YENTREVE samanborið við lyfleysu hjá konum með vægan áreynsluþvagleka sem er skilgreint í slembivals rannsóknum sem tíðni áreynsluþvagleka < 14 á viku. Enginn ávinningur kann að nást með YENTREVE hjá þessum konum umfram þann sem næst með hefðbundnum ráðleggingum varðandi hegðunarmynstur.

Lífsgæði: Lífsgæði bötnuðu marktækt meira hjá hópnum sem fékk duloxetin samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu, skv. niðurstöðum mats á áhrifum þvagleka á lífsgæði með spurningalista (I-QOL) (batnaði um 9,2 stig samanborið við 5,9 stig, p < 0,001). Marktækt fleiri konur sem fengu duloxetin töldu einkenni áreynsluþvagleka minni með meðferðinni samanborið við konurnar sem fengu lyfleysu (64,6% samanborið við 50,1%, p < 0,001) samkvæmt mælingu með PGI spurningarlista (Global of Improvement Scale).

YENTREVE og skurðaðgerð við þvagleka: til eru takmarkaðar upplýsingar sem benda til þess að ávinningur af YENTREVE sé ekki minni hjá konum með áreynsluþvagleka sem hafa áður gengist undir skurðaðgerð við þvagleka.

YENTREVE og grindarbotnsþjálfun: YENTREVE dró meira úr tíðni þvagleka samanborið við hvort sem er lyfleysu eða grindarbotnsþjálfun eina sér í 12 vikna tvíblindri, samanburðarrannsókn með slembivali við lyfleysu. Samsett meðferð (duloxetin + grindarbotnsþjálfun) gaf betri árangur mælt með notkun binda og skilyrtum mælingum á lífsgæðum en YENTREVE eitt sér eða grindarbotnsþjálfun ein sér.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á YENTREVE hjá öllum undirhópum barna með alvarlega þunglyndisröskun, útlæga taugaverki vegna sykursýki og almenna kvíðaröskun (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Duloxetin er gefið sem ein handhverfa. Duloxetin er mikið umbrotið af mörgum oxunar ensímum (CYP1A2 og hinu margbreytilega CYP2D6) og síðan samtengt. Einstaklingsbundin lyfjahvörf duloxetins eru mjög breytileg (almennt 50-60%), að hluta til vegna kyns, aldurs, reykinga og mismunandi umbrotsvirkni CYP2D6.

Frásog: Duloxetin frásogast vel eftir inntöku með Cmax 6 tímum eftir inntöku. Heildaraðgengi duloxetins eftir inntöku er á bilinu frá 32% til 80% (meðaltal 50%; N=8 einstaklingar). Matur lengir tímann sem tekur að ná hámarksþéttni úr 6 í 10 tíma og hefur lítilsháttar áhrif til lækkunar magnsins sem frásogast (um 11%).

Dreifing: Duloxetin er um 96% bundið plasmapróteinum í mönnum. Duloxetin binst bæði albúmíni og alfa-1 súru glýkópróteini Próteinbinding er hvorki háð skerðingu á nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Umbrot: Duloxetin er mikið umbrotið og umbrotsefnin eru að mestu skilin út með þvagi. Bæði CYP2D6 og CYP1A2 hvetja myndun tveggja meginumbrotsefnanna, sem eru glúkúróníðsamtengingar af 4-hýdroxý duloxetini og súlfatsamtengingar af 5-hydroxy,6-methoxy duloxetini. Umbrotsefni duloxetins í blóði eru talin óvirk á grundvelli upplýsinga úr in vitro rannsóknum. Lyfjahvörf duloxetins hjá sjúklingum með hæg umbrot með tilliti til CYP2D6 hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega. Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að plasmagildi duloxetins séu hærri hjá þessum sjúklingum.

Brotthvarf: Helmingunartími brotthvarfs duloxetins eftir inntöku er á bilinu 8 til 17 tímar (meðaltal 12 tímar). Eftir gjöf í bláæð er plasma úthreinsun duloxetins á bilinu 22 l/klst. til 46 l/klst. (meðaltal 36 l/klst.) Eftir inntöku er greinanleg plasma úthreinsun duloxetins á bilinu 33 til 261 l/klst. (meðaltal 101 l/klst.).

Sérstakir sjúklingahópar

Kyn: sýnt hefur verið fram á mismunandi lyfjahvörf hjá körlum og konum (greinanleg plasma úthreinsun er um það bil 50% lægri í konum). Vegna skörunar á úthreinsun réttlæta mismunandi lyfjahvörf kynjanna ekki að ráðlagt sé að nota lægri skammta fyrir konur.

Aldur: Sýnt hefur verið fram á mun á lyfjahvörfum hjá ungum og öldruðum (≥65 ára) konum (AUC er um 25% hærra og helmingunartími er um 25% lengri hjá öldruðum), þó er hann ekki nægjanlegur til að réttlæta skammtaaðlögun.

Skert nýrnastarfsemi: sjúklingar í skilun með lokastigs nýrnabilun höfðu tvöfalt hærra duloxetin Cmax og AUC gildi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Upplýsingar um lyfjahvörf duloxetins eru takmarkaðar hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi: miðlungs alvarlegur lifrarsjúkdómur (Child Pugh Class B) hefur áhrif á lyfjahvörf duloxetins. Greinanleg plasma úthreinsun duloxetins var 79% minni og greinanlegur helmingunartími útskilnaðar 2,3 sinnum lengri og AUC var 3,7 sinnum meiri hjá sjúklingum með miðlungs alvarlegan lifrarsjúkdóm samanborið við heilbrigða einstaklinga. Lyfjahvörf duloxetins og umbrotsefna þess hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með væga eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Mæður með barn á brjósti: Losun duloxetins var rannsökuð í 6 konum með barn á brjósti sem höfðu fætt fyrir a.m.k. 12 vikum. Duloxetin finnst í brjóstamjólk og stöðug þéttni í brjóstamjólk er um fjórðungur þess sem finnst í plasma. Magn duloxetins í brjóstamjólk er u.þ.b. 7 µg/dag þegar 40 mg eru tekin tvisvar á dag. Mjólkurmyndun hafði ekki áhrif á lyfjahvörf duloxetins.

5.3Forklínískar upplýsingar

Duloxetine olli ekki skemmdum á erfðaefni í hefðbundnum rannsóknum og var ekki krabbameinsvaldandi í rottum. Fjölkjarna frumur fundust í lifur án annarra vefjameinafræðilegra breytinga í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum. Undirliggjandi verkunarháttur og klínískt gildi eru óþekkt.

Kvenkyns mýs sem fengu duloxetin í 2 ár höfðu hækkað nýgengi lifrarfrumukirtilsæxlis og þekjuvefskrabbameins, en eingöngu við háa skammta (144 mg/kg/dag), og voru æxlin talin stafa af hækkuðum lifrarfrymisagnarensímum. Þýðing þessara músagagna fyrir menn er óþekkt. Kvenkyns rottur sem fengu duloxetin fyrir mökun, á mökunartíma og snemma á meðgöngutíma borðuðu minna á meðgöngu og voru léttari, höfðu raskanir á tíðahring, eignuðust færri lifandi afkvæmi sem höfðu minni lífslíkur og afkvæmin uxu hægar við almenna útsetningu sem er talin vera að mestu við hámarks klíníska útsetningu (AUC). Í rannsókn á eiturverkunum á fósturvísa hjá kanínum, fannst hækkuð tíðni hjarta- og æðavanskapana og beinavanskapana við almenna útsetningu undir mestu klínísku útsetningu (AUC). Ekki varð vart við vanskapanir í annarri rannsókn þar sem gefnir voru hærri skammtar af öðru

salti duloxetins. Rannsóknir á eituráhrifum í rottum fyrir og eftir fæðingu sýndu hegðunarraskanir hjá afkvæmum við almenna útsetningu undir mestu klínísku útsetningu (AUC).

Rannsóknir á ungum rottum sýna skammvinn áhrif á taugaatferli ásamt verulega minnkaðri líkamsþyngd og fæðuinntöku, virkjun lifrarensíma, frymisbólumyndun (vacuolation) í lifrarfrumum við 45 mg/kg/dag. Almennar eitrunarupplýsingar um duloxetin hjá ungum rottum voru svipaðar og hjá fullorðnum rottum. Stig þar sem engra aukaverkana verður vart var áætlað 20 mg/kg/dag.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis:

Hýprómellósi

Hýprómellósa acetat succinat Súkrósi

Sykurperlur Talkúm Títantvíoxíð (E171) Þríetýl sítrat

Hylkisbotn

Gelatin Natríumlaurýlsúlfat Títantvíoxíð (E171) Indígókarmín (E132) Rautt járnoxíð (E172) Gult járnoxíð (E172) Ætilegt (edible) svart blek

Ætilegt blek:

Samtengt svart járnoxíð (E172) Própýlenglýkól

Shellac

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Pólývínýlklóríð (PVC), Pólýetýlen (PE), og Pólýklórótrifluoroetýlen (PCTFE) þynnupakkningar sem er lokað með álþynnu.

Pakkningastærðir 28, 56, 98, 140 og 196 (2x98) hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. ágúst 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. júní 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/ og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

YENTREVE 20 mg hörð sýruþolin hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 20 mg af duloxetini (sem dhýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hylki getur innihaldið allt að 37 mg súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart sýruþolið hylki.

Ógegnsætt blátt, áletrað með ‘20 mg’ og lokað með ógegnsæju appelsínugulu loki, áletrað með ‘9544’.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

YENTREVE er ætlað konum til meðferðar á miðlungs til alvarlegum áreynsluþvagleka.

YENTREVE er ætlað til meðferðar fyrir fullorðna.

Varðandi frekari upplýsingar sjá kafla 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af YENTREVE er 40 mg tvisvar á dag án tillits til máltíða. Eftir 2-4 vikna meðferð, skal meta sjúklinga aftur með tilliti til virkni og hvernig meðferðin þolist. Betra getur verið fyrir suma sjúklinga að byrja meðferð með 20 mg skammti tvisvar á dag í tvær vikur áður en skammturinn er aukinn í ráðlagðan skammt sem er 40 mg tvisvar á dag. Að auka skammtinn smám saman getur dregið úr hættunni á ógleði og svima, en ekki alveg komið í veg fyrir hana.

Upplýsingar um virkni YENTREVE 20 mg tvisvar á dag eru hins vegar takmarkaðar.

Virkni YENTREVE hefur ekki verið metin fyrir lengri tíma en 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu. Endurskoða skal ávinning af meðferðinni með reglulegu millibili.

Iðkun grindarbotnsæfinga og meðferð með YENTREVE getur gefið betri árangur en önnur hvor meðferðin ein sér. Ráðlagt er að íhuga samhliða iðkun grindarbotnsæfinga.

Skert lifrarstarfsemi

YENTREVE má ekki að gefa konum með lifrarsjúkdóm með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 til 80 ml/mín). YENTREVE má ekki gefa sjúklingum með mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín; sjá kafla 4.3 og 5.2).

Börn

Öryggi og verkun duloxetins í meðferð við útlægum taugaverkjum vegna sykursýki hefur ekki verið rannsakað. Engin gögn eru fyrirliggjandi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Aldraðir skulu meðhöndlaðir með varúð.

Meðferð hætt

Forðast skal að hætta snögglega að taka lyfið. Þegar hætt er á meðferð með YENTREVE skal skammturinn lækkaður hægt og rólega á einum til tveimur vikum til þess að koma i veg fyrir hættuna á fráhvarfseinkennum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef fráhvarfseinkenni koma fram eftir að skammtur hefur verið lækkaður eða eftir að meðferð er hætt má íhuga að halda áfram meðferð á sama skammti og ávísað var áður. Í framhaldi af því getur læknirinn haldið áfram að lækka skammtinn en mun hægar en áður.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

Skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

YENTREVE á ekki að nota samhliða ósérhæfðum, óafturkræfum mónóamín oxidasa hemlum - MAO- hemlar (sjá kafla 4.5).

Ekki ætti að nota YENTREVE samhliða CYP1A2 hemlum, eins og fluvoxamini, ciprofloxacini eða enoxacini, því það veldur hækkaðri plasmaþéttni duloxetins (sjá kafla 4.5).

Mikið skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín) (sjá kafla 4.4).

Ekki má hefja meðferð með YENTREVE hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki næst stjórn á vegna hugsanlegra hættu á hættulegri blóðþrýstingshækkun hjá sjúklingunum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Geðhæð og krampar

YENTREVE skal notað með varúð hjá sjúklingum með sögu um geðhæð, eða sem hafa greinst með geðhvarfasýki og/eða krampa.

Serótónínheilkenni

Eins og við á um önnur serótónvirk efni, getur serótónínheilkenni verið lífshættulegt ástand og getur komið fram við meðferð með duloxetíni, einkum við samtímis meðferð með öðrum serótónvirkum efnum (þ.m.t. SSRI lyfjum, SNRI lyfjum, þríhringlaga þunglyndislyfjum eða triptönum), efnum sem hemja umbrot serótóníns eins og MAO-hemlum, eða með geðlyfjum eða öðrum dópamínblokkum sem geta haft áhrif á serótónvirk taugaboðefnakerfi (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Einkenni serótónínnheilkennis geta komið fram sem breytingar á geði (t.d. æsingur, ofskynjun, dá), einkenni frá sjálfvirka taugakerfinu (t.d. hraðtaktur, óstöðugur blóðþrýstingur, ofurhiti), tauga- og vöðvafrávik (t.d. ofviðbrögð, vanhnitun (incoordination)) og/eða einkenni frá meltingarfærum (t.d.,ógleði, uppköst, niðurgangur).

Ef taka á klíníska ábyrgð á sjúklingum sem fá samtímis meðferð með duloxetini og öðrum serótónvirkum efnum sem geta haft áhrif á serótónvirk og/eða dópamínvirk taugaboðefnakerfi, er ráðlegt að fylgjast vel með sjúklingunum, einkum í upphafi meðferðar og ef skammtar eru hækkaðir.

Jóhannesarjurt

Tíðni aukaverkana getur aukist ef YENTREVE er notað samhliða náttúruefnum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ljósopsstæring

Ljósopsstæringu hefur verið lýst og tengd við duloxetin, því ætti að nota duloxetin með varúð hjá sjúklingum með hækkaðan augnþrýsting, eða með þekkta hættu á bráðri þrönghornsgláku.

Blóðþrýstingur og hjartsláttartíðni

Hjá sumum sjúklingum hefur duloxetin verið tengt hækkun á blóðþrýstingi og klínískt marktækum háþrýstingi. Þetta getur verið vegna noraðrenvirka áhrifa duloxetins. Greint hefur verið frá tilfellum af hættulegri blóðþrýstingshækkun með duloxetini, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru með háþrýsting fyrir meðferð. Þar af leiðandi er ráðlagt að fylgjast með blóðþrýstingi sérstaklega á fyrsta mánuði meðferðar hjá sjúklingum með þekktan háþrýsting og/eða aðra hjartasjúkdóma. Nota skal duloxetin með varúð ef aukin hjartsláttartíðni eða hækkaður blóðþrýstingur gæti stofnað ástandi sjúklings í hættu. Einnig skal nota duloxetin með varúð með öðrum lyfjum sem geta skert umbrot þess (sjá kafla 4.5). Íhuga skal annaðhvort lækkun skammta eða smám saman hætta meðferð ef sjúklingar finna fyrir viðvarandi hækkun á blóðþrýstingi meðan á duloxetin meðferð stendur (sjá kafla 4.8). Hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki næst stjórna á skal ekki hefja meðferð með duloxetini (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Plasmaþéttni duloxetins hækkar hjá sjúklingum með mikið skerta nýrnastarfsemi sem krefst blóðskilunar (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín). Sjá kafla 4.3 um sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.2 um sjúklinga með væga eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi.

Blæðingar

Lýst hefur verið óeðlilegum blæðingum, svo sem flekkblæðingum, purpura og blæðingum í maga og görnum hjá sérhæfðum serótónín endurupptöku hemlum (SSRI) og serótónín/noradrenalín endurupptöku hemlum (SNRI), þar með talið duloxetín. skal varúðar hjá sjúklingum sem taka blóðþynningarlyf og/eða lyf sem hafa þekkt áhrif á starfsemi blóðflagna (t.d. NSAIDs eða asetýlsalisýl sýra (ASA)), og hjá sjúklingum með þekkta tilhneigingu til blæðinga.

Meðferð hætt

Fráhvarfseinkenni eru algeng þegar meðferð er hætt, sérstaklega ef meðferð er stöðvuð skyndilega (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum fengu u.þ.b. 44% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með YENTREVE og 24% sjúklinga sem fengu lyfleysu aukaverkanir þegar meðferð var hætt skyndilega.

Hættan á fráhvarfseinkennum sem sjást hjá SSRI og SNRI lyfjum geta verið háð mörgum þáttum þ.á m. lengd og skammti meðferðar og hraða skammtalækkunar. Algengustu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru taldar upp í kafla 4.8. Almennt eru þessi einkenni væg eða hófleg, hinsvegar, geta þau verið hjá sumum sjúklingum allveruleg. Þau eiga sér yfirleitt stað á fyrstu dögunum eftir að meðferð er hætt, en örsjaldan hefur verið greint frá slíkum einkennum hjá sjúklingum sem hafa óvart

gleymt að taka skammt. Almennt séð eru þessi einkenni skammvinn og ganga venjulega til baka innan 2 vikna, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum einstaklingum (2-3 mánuði eða lengur). Þess vegna er mælt með því að þegar hætt er á duloxetin meðferð sé það gert hægt og rólega á tímabili sem spanni ekki minna en 2 vikur, allt eftir þörfum sjúklingsins (sjá kafla 4.2).

Natríumlækkun í blóði

Tilkynnt hefur verið um tilfelli natríumlækkunar í blóði þegar YENTREVE er gefið, þar með talin tilfelli með natríum gildi í sermi undir 110 mmól/l). Natríumlækkunin gæti verið vegna truflunar á seytingu þvagstemmuvaka (SIADH). Flest tilfelli natríumlækkunar komu fram hjá öldruðum sjúklingum sérstaklega í tengslum við nýlega sögu eða sjúkdóma sem leiða til breytinga á

vökvajafnvægi. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á natríumlækkun í blóði; eins og aldraðir, sjúklingar með skorpulifur eða vessaþurrð og sjúklingar á þvagræsilyfjameðferð.

Þunglyndi, sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvígstilburðir

Þó YENTREVE sé ekki ætlað til að meðhöndla þunglyndi, þá inniheldur það duloxetin, sem er einnig notað sem þunglyndislyf. Þunglyndi tengist aukinni hættu á sjálfsvígshugsunum, sjálfsskaða og sjálfsvígum (sjálfsvígstengdum atburðum). Þessi áhætta er til staðar uns marktækur bati fæst. Fylgjast skal náið með sjúklingum uns bati fæst, því ekki er víst að batamerki sjáist á fyrstu vikum meðferðar. Almenn klínísk reynsla er að sjálfsvígsáhættan geti aukist á fyrstu batastigum. Þekkt er að sjúklingum með sögu um sjálfsvígstengda atburði eða þeim sem hafa verulegar sjálfsvígshugsanir áður en meðferð er hafin er mun hættara við sjálfsvígshugleiðingum og sjálfsmorðshegðun og þess vegna skal fylgjast náið með þeim meðan á meðferð stendur. Safngreining á gögnum úr klínískum lyfleysusamanburðarrannsóknum á þunglyndislyfjum til meðferðar á geðsjúkdómum sýnir fram á að tilhneiging til sjálfsvígshegðunar er ríkari meðal sjúklinga, yngri en 25 ára, sem nota þunglyndislyf en þeirra sem fá lyfleysu.

Dæmi eru um sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígstilburði meðan á duloxetin meðferð stendur eða skömmu eftir að meðferð var hætt (sjá kafla 4.8). Læknar skulu hvetja sjúklinga til að tilkynna hvenær sem er um allar bölsýnishugsanir eða vanlíðan eða þunglyndiseinkenni. Ef sjúklingur verður æstur eða fær þunglyndiseinkenni meðan hann er á YENTREVE meðferð skal leita eftir sértækri læknisaðstoð, þar sem þunglyndi er alvarlegur sjúkdómur. Ef ákveðið er að hefja þunglyndislyfjameðferð þá er ráðlagt að hætta smám saman á YENTREVE (sjá kafla 4.2).

Notkun hjá börnum og unglingum undir 18 ára aldri

Ekki ætti að nota YENTREVE til að meðhöndla börn og unglinga undir 18 ára aldri. Sjálfsvígstengd hegðan (tilraunir til sjálfsvígs og sjálfsvígshugsanir) og fjandskapur (aðallega árásarhneigð, mótþrói og reiði) kom oftar fram í klínískum rannsóknum hjá börnum og unglingum sem voru meðhöndluð með þunglyndislyfjum samanborið við þau sem fengu lyfleysu. Ef samt sem áður er ákveðið að meðhöndla, byggt á klínískri þörf, þarf að fylgjast vandlega með því hvort sjálfsvígseinkenni koma fram hjá sjúklingnum (sjá kafla 5.1). Að auki skortir langtíma upplýsingar um öryggi hjá börnum og unglingum um vöxt, þroska og vitsmuna- og atferlisþroska (sjá kafla 4.8).

Lyf sem innihalda duloxetin

Duloxetin er skráð undir mismunandi vörumerkjum með nokkrum ábendingum (meðferð á taugaverkjum vegna sykursýki, alvarlegum þunglyndislotum, almennri kvíðaröskun og áreynsluþvagleka). Forðast skal notkun á fleiri en einum af þessum lyfjum samtímis.

Lifrarbólga/Aukin lifrarensím

Greint hefur verið frá lifrarskaða við notkun duloxetins (sjá kafla 4.8), þar með talið verulegri hækkun á lifrarensímum (>10 sinnum eðlileg efri mörk), lifrarbólgu og gulu. Flest tilvikin áttu sér stað á fyrstu mánuðum meðferðar. Mynstur lifrarskemmdanna var aðallega innan lifrarfrumnanna. Nota skal duloxetin með varúð hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða.

Hvíldaróþol/skynhreyfieirðarleysi

Notkun duloxetins hefur verið tengt myndun hvíldaróþols, sem einkennist af huglægu óþægilegu eða tilfinnanlegu eirðarleysi og þörf á hreyfingu og einnig oft vangetu til þess að standa eða sitja kyrr. Þetta á sér oftast stað á fyrstu vikum meðferðar. Skaðlegt getur verið að auka skammta hjá þeim sjúklingum sem fá þessi einkenni.

Súkrósi

YENTREVE hörð sýruþolin hylki innihalda súkrósa. Sjúklingar með mjög sjaldgæft arfgengt frúktósa óþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-isomaltasa skort skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mónóamín oxidasa hemlar (MAO-hemlar): vegna hættu á serótónín heilkenni, á ekki að nota duloxetin samhliða ósérhæfðum, óafturkræfum mónóamín oxidasa hemlum (MAO-hemlar), eða innan 14 daga

eftir að meðferð er hætt með MAO-hemli. Með hliðsjón af helmingunartíma duloxetins, skulu líða minnst 5 dagar frá því að meðferð er hætt með YENTREVE áður en meðferð er hafin með MAO- hemli (sjá kafla 4.3).

Ekki er mælt með samhliða notkun á YENTREVE og sérhæfðum, afturkræfum MAO-hemlum eins og moclobemíði (sjá kafla 4.4). Sýklalyfið linezolíð er afturkræfur ósérhæfður MAO-hemill og ætti ekki að gefa sjúklingum sem fá meðferð með YENTREVE (sjá kafla 4.4).

Lyf sem hamla CYP1A2: Þar sem CYP1A2 tekur þátt í umbroti duloxetins, er líklegt að samhliða notkun duloxetins með öflugum CYP1A2 hemlum auki þéttni duloxetins. Fluvoxamin (100 mg einu sinni á dag), sem er öflugur CYP1A2 hemill, lækkaði greinanlega plasma úthreinsun duloxetins um u.þ.b. 77% og 6 faldaði AUC0-t. Því ætti ekki að gefa YENTREVE samhliða öflugum CYP1A2 hemlum eins og fluvoxamini (sjá kafla 4.3).

Lyf með áhrif á miðtaugakerfið: gæta skal varúðar þegar YENTREVE er tekið samhliða öðrum lyfjum eða efnum sem verka á miðtaugakerfið, þar með talið áfengi og róandi lyf (benzodiazepin lyf, morfínlík lyf, sefandi lyf, phenobarbital lyf, andhistamín með róandi verkun).

Serótónvirk efni: Mjög sjaldgæf tilvik eru um serótónín heilkenni hjá sjúklingum sem nota SSRI/SNRI lyf samhliða serótónvirkum efnum. Gæta skal varúðar ef YENTREVE er gefið samhliða serótónvirkum efnum eins og SSRI lyfjum, SNRI lyfjum, þríhringlaga þunglyndislyfjum eins og clomipramini og amitriptylini, MAO-hemlum eins og moclobemíði eða linezolíði, jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) eða triptan lyfjum, tramadoli, pethidini og tryptophani (sjá kafla 4.4).

Áhrif duloxetins á önnur lyf

Lyf sem eru umbrotin af CYP1A2: Engin marktæk áhrif á lyfjahvörf teófýllíns, sem er CYP1A2 hvarfefni, þegar það var gefið samtímis duloxetini (60 mg tvisvar á dag).

Lyf umbrotin af CYP2D6: duloxetin er miðlungs öflugur CYP2D6 hemill. Þegar duloxetin var gefið í 60 mg skammti tvisvar á dag með stökum skammti af desipramíni, sem er CYP2D6 hvarfefni, jókst AUC desipramíns þrefalt. Samtímis gjöf duloxetins (40 mg tvisvar á dag) eykur jafnvægis AUC tolterodins (2 mg tvisvar á dag) um 71% en hefur ekki áhrif á lyfjahvörf virka 5-hydroxy umbrotsefnisins og ekki er mælt með skammtaaðlögun. Ef duloxetin er gefið samhliða lyfjum sem eru aðallega umbrotin af CYP2D6 (risperidón, þríhringlaga geðdeyfðarlyf [TCAs] svo sem nortriptýlín, amitryptýlín og ímipramin) skal það gert með varúð sérstaklega ef þau eru með þröngan lækningalegan stuðul (svo sem flekainíð, própafenón og metóprólól).

Getnaðarvarnartöflur og aðrir sterar: niðurstöður in vitro rannsókna sýna að duloxetin virkjar ekki ensímvirkni CYP3A. Sérstakar in vivo rannsóknir á milliverkunum lyfjanna hafa ekki verið framkvæmdar.

Segavarnarlyf og blóðflöguhemjandi lyf: Gæta skal varúðar þegar duloxetin er notað samtímis segavarnarlyfjum til inntöku eða blóðflöguhemjandi lyfjum vegna hugsanlegrar aukinnar hættu á blæðingum sem rekja má til milliverkunar. Hækkanir á INR (International Normalized Ratio) gildum hafa komið fram þegar sjúklingum er gefið duloxetin samtímis warfaríni. Samhliða notkun duloxetins og warfaríns við stöðugt ástand í heilbrigðum einstaklingum í klínískri lyfjafræðirannsókn sýndi hins vegar ekki fram á marktæka breytingu á INR frá grunnlínu eða á lyfjahvörfum R- eða S- warfaríns.

Áhrif annarra lyfja á duloxetin

Sýrubindandi lyf og H2 blokkar: samtímis gjöf YENTREVE með sýrubindandi lyfjum sem innihalda ál og magnesíum eða með famotidini hafði engin marktæk áhrif á frásogshraða eða magn duloxetins sem frásogaðist eftir inntöku 40 mg skammts.

Lyf sem virkja CYP1A2: Þýðisgreining á lyfjahvörfum hafa sýnt að reykingamenn hafa næstum 50% lægri duloxetin styrk í plasma samanborið við þá sem reykja ekki.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Frjósemi

Duloxetin hafði ekki áhrif á frjósemi karla, augljós áhrif á konur komu aðeins fram eftir skammta sem leiddu til eiturverkana á móður.

Meðganga

Ekki eru fyrirliggjandi fullnægjandi upplýsingar um notkun duloxetins hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt skaðleg áhrif á frjósemi við almenna útsetningu fyrir duloxetini (AUC) sem var lægri en mesta klíníska útsetningin (sjá kafla 5.3).

Möguleg hætta hjá mönnum er óþekkt.

Faraldsfræðileg gögn gefa til kynna að notkun SSRI lyfja á meðgöngu, sérstaklega á seinni hluta meðgöngu, geta aukið áhættu á þrálátum lungnaháþrýstingi hjá nýfæddum börnum (PPHN). Þó svo að engar rannsóknir hafi kannað tengsl PPHN við SNRI lyf, er ekki hægt að útiloka þessa áhættu með duloxetini þegar tekið er tillit til sambærilegrar verkunar lyfsins (serótónín endurupptökuhemill).

Eins og við á um önnur serótónín virk lyf, geta fráhvarfseinkenni gert vart við sig hjá nýburanum ef móðirin hefur tekið duloxetin skömmu fyrir fæðingu. Fráhvarfseinkenni tengd duloxetini geta meðal annar verið minnkuð vöðvaspenna, skjálfti, taugaspenna, erfiðleikar við fæðugjöf, öndunarerfiðleikar og flog. Flest tilfelli hafa komið fram annað hvort við fæðingu eða innan fárra daga frá fæðingu.

YENTREVE skal einungis notað á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur réttlætir mögulega hættu fyrir fóstrið. Konum skal ráðlagt að láta lækninn sinn vita ef þær verða barnshafandi eða hafa í hyggju að verða það meðan á meðferð stendur.

Brjóstagjöf

Duloxetin skilst mjög lítillega út í brjóstamjólk manna, þetta er byggt á rannsóknum á 6 mjólkandi sjúklingum, sem ekki voru með barn á brjósti . Áætlaður daglegur skammtur ungbarnsins á grundvelli mg/kg er u.þ.b. 0,14% af þeim skammti sem móðirin fær (sjá kafla 5.2). Brjóstagjöf er frábending fyrir notkun YENTREVE (sjá kafla 4.3) þar sem örugg notkun duloxetins hjá ungbörnum er ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. YENTREVE gæti valdið róandi áhrifum og sundli. Leiðbeina skal sjúklingum um að ef þeir finna fyrir róandi áhrifum eða sundli skulu þeir forðast athafnir sem gætu reynst hættulegar, svo sem að aka eða stjórna vélum.

4.8 Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem vart varð við hjá sjúklingum á YENTREVE meðferð voru ógleði, höfuðverkur, munnþurrkur, svefnhöfgi og sundl. Samt sem áður voru meirihluti algengra aukaverkana vægar til miðlungs alvarlegar, þær byrjuðu venjulega skömmu eftir upphaf meðferðar og flestar höfðu tilhneigingu til að dvína, jafnvel þegar meðferð var haldið áfram.

b. Samantekt á aukaverkunum, settar upp í töflu

Tafla 1 sýnir þær aukaverkanir sem tilkynnt var um í almennum aukaverkanatilkynningum og sem komu fram í samanburðarrannsóknum við lyfleysu.

Tafla 1: Aukaverkanir

Áætluð tíðni: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

Barkakýlisbólga

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

Ofnæmis-

Bráðaofnæmis-

 

 

 

sjúkdómar

viðbrögð

 

Innkirtlar

 

 

 

 

 

 

Skjaldvaka-

 

 

 

 

brestur

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

Minnkuð

Vessaþurrð

Hár blóðsykur

 

 

matarlyst

 

(einkum tilkynnt

 

 

 

 

hjá sjúklingum

 

 

 

 

með sykursýki)

 

 

 

 

Blóðnatríum-

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Óeðlileg seyting

 

 

 

 

þvagstemmu-

 

 

 

 

vaka (SIADH)6

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Svefnleysi

Tannagnístran

Sjálfsvígs-tengd

 

 

Æsingur

Vistarfirring

hegðan5,6

 

 

Minnkuð

Sinnuleysi

Sjálfsvígs-

 

 

kynhvöt

Afbrigðileg

hugleiðingar5,7

 

 

Kvíði

fullnæging

Geðhæð6

 

 

Svefntruflanir

Afbrigðilegir

Ofskynjanir

 

 

 

draumar

Árásarhneigð og

 

 

 

 

reiði4,6

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Höfuðverkur

Taugaóstyrkur

Serótónín

 

 

Sundl

Athyglis-truflanir

heilkenni6

 

 

Svefnhöfgi

Bragðskyns-

Krampar1,6

 

 

Svefndrungi

truflun

Vöðvarykkja-

 

 

Skjálfti

Slæm svefngæði

krampi6

 

 

Náladofi

 

Hvíldaróþol6

 

 

 

 

Skynhreyfi-

 

 

 

 

eirðarleysi6

 

 

 

 

Utanstrýtu-

 

 

 

 

einkenni6

 

 

 

 

Hreyfibilun

 

 

 

 

Fótaóeirð

 

 

 

 

(Restless legs

 

 

 

 

syndrome)

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

 

Þokusýn

Ljósops-stæring

Gláka

 

 

 

Sjónskerðing

 

 

 

 

Augnþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

Svimi

Eyrnasuð1

 

 

 

 

Eyrnaverkur

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttarónot

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

Hraðtaktur

truflanir ofan

 

 

 

 

 

 

slegils,

 

 

 

 

 

 

aðallega gátta-

 

 

 

 

 

 

titringur6

 

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

Háþrýstingur3,7

 

Yfirlið2

Hættuleg

 

 

Andlitsroði

 

Hækkaður

blóðþrýstings-

 

 

 

 

blóðþrýstingur

hækkun

 

 

 

 

 

Réttstöðu-

 

 

 

 

 

blóðþrýstings-

 

 

 

 

 

fall2

 

 

 

 

 

Útlimakuldi

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Geispar

Herpingur í

 

 

 

 

 

kverkum

 

 

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

Ógleði

Niðurgangur

 

Blæðing í maga

Blóðhægðir

 

Munnþurrkur

Kviðverkir

 

og görnum7

Smásæ

 

Hægðatregða

Uppköst

 

Maga- og

ristilbólga9

 

 

Meltingar-

 

Garnabólga

 

 

 

 

truflun

 

Munnbólga

 

 

 

 

 

 

Ropi

 

 

 

 

 

 

Magabólga

 

 

 

 

 

 

Kyngingar-tregða

 

 

 

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

 

 

Andremma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifrarbólga3

Lifrarbilun6

 

 

 

 

Hækkuð

Gula6

 

 

 

 

lifrarensím (ALT,

 

 

 

 

 

 

AST, alkalískur

 

 

 

 

 

 

fosfatasi)

 

 

 

 

 

 

Bráður lifrarskaði

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

Aukin

 

Útbrot

Stevens-Johnson

Æðabólga í húð

 

svitamyndun

 

Nætursviti

heilkenni6

 

 

 

 

Ofsakláði

Ofsabjúgur6

 

 

 

 

Snertiofnæmi

Ljósnæmi

 

 

 

 

Kaldur sviti

 

 

 

 

 

 

Aukin tilhneiging

 

 

 

 

 

 

til marbletta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfis-verkur

Vöðvakippir

 

 

 

 

Vöðvastífni

 

 

 

 

 

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

 

Kjálkastjarfi

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þvaghik

Þvagteppa6

 

 

 

 

Þvaglátstregða

Ofsamiga

 

 

 

 

Næturmiga

Minnkað

 

 

 

Tíð þvaglát

þvagflæði

 

 

 

Óeðlileg lykt af

 

 

 

 

þvaginu

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

 

Blæðing í

Óeðlilegar

 

 

 

æxlunarfærum

tíðablæðingarM

 

 

 

kvenna

jólkurflæði

 

 

 

Tíðahvarfa-

Mjólkur-

 

 

 

einkenni

kveikjublæði

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

Þreyta

Þróttleysi

Brjóstverkur7

Sérkennilegt

 

 

Kuldahrollur

Dettni8

göngulag

 

 

 

Einkennileg

 

 

 

 

líðan

 

 

 

 

Kuldatilfinning

 

 

 

 

Þorsti

 

 

 

 

Lasleiki

 

 

 

 

Hita-

 

 

 

 

tilfinning

 

 

Rannsóknarniðurstöður

 

 

 

 

 

Þyngdartap

Hækkað kalíum

 

 

 

Þyngdar-aukning

í blóði

 

 

 

Hækkað

 

 

 

 

kólesteról í blóði

 

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

 

kreatín

 

 

 

 

fosfókínasi í

 

 

 

 

blóði

 

 

1Einnig hefur verið greint frá tilfellum af krömpum og eyrnasuði að meðferð lokinni.

2Greint hefur verið frá réttstöðublóðþrýstingsfalli og yfirliði sérstaklega við upphaf meðferðar 3Sjá kafla 4.4.

4Greint hefur verið frá tilfellum af árásarhneigð og reiði, einkum við upphaf meðferðar eða eftir að meðferð lýkur.

5Greint hefur verið frá tilfellum af sjálfsvígshugleiðingum og sjálfsvígstengdri hegðun meðan á duloxetin meðferð stendur eða stuttu eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.4).

6Áætluð tíðni út frá aukaverkunum sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðssetningu sem ekki hafa sést í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

7Ekki tölfræðilega marktækur munur miðað við lyfleysu.

8Dettni var algengari hjá öldruðum (≥ 65 ára).

9Áætluð tíðni út frá heildargögnum úr klínískum rannsóknum.

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Algengt er að fráhvarfseinkenni komi fram þegar hætt er að taka duloxetin (sérstaklega ef hætt er skyndilega). Algengast er að greint sé frá sundli, skyntruflunum (þar með talið náladofa eða tilfinningu um raflost, sérstaklega í höfði), svefntruflunum (þ.m.t. svefnleysi og ofsalegum draumum), þreytu, svefnhöfga, geðæsingi eða kvíða, ógleði og/eða uppköstum, skjálfta, höfuðverk, vöðvaverk, bráðlyndi, niðurgangi, ofsvita og svima.

Almennt gildir um sérhæfða serótónín endurupptöku hemla (SSRI lyf) og serótónín/noradrenalín endurupptöku hemla (SNRI lyf) að þessi einkenni eru væg eða hófleg og skammvinn, hinsvegar, geta þau verið hjá sumum sjúklingum alvarleg og/eða langvinn. Þess vegna er mælt með lækkun skammta hægt og rólega þegar duloxetin meðferðin er ekki lengur talin nauðsynleg (sjá kafla 4.2 og 4.4).

QT-bil leiðrétt með tilliti til hjartsláttartíðni hjá sjúklingum sem fengu duloxetin var ekki frábrugðið því sem sást hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Enginn klínískt mikilvægur munur var á QT, PR, QRS eða QTcB mælingum milli sjúklinga sem fengu duloxetin og þeirra sem fengu lyfleysu.

Í 12 vikna bráðafasa í þremur klínískum rannsóknum á duloxetini hjá sjúklingum með taugaverki vegna sykursýki, sást lítil en tölfræðilega marktæk hækkun á blóðsykri í fastandi ástandi hjá þeim sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með duloxetini. HbA1c gildi voru stöðug bæði hjá sjúklingum meðhöndluðum með duloxetini og lyfleysu. Í framlengdum fasa rannsóknanna, sem stóð í allt að 52 vikur, varð hækkun á HbA1c gildum hjá bæði duloxetini hópnum og þeim sem fengu hefðbundna meðferð, en meðalhækkunin var 0,3% hærri hjá hópnum meðhöndluðum með duloxetini. Það varð

einnig lítil hækkun á fastandi blóðsykri og heildarkólesteróli hjá sjúklingunum sem fengu duloxetin á meðan að rannsóknargildi voru lítillega lækkuð í hópnum sem fékk hefðbundna meðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Greint hefur verið frá ofskömmtunartilfellum, eitt sér eða samhliða öðrum lyfjum, með duloxetin skömmtum af stærðinni 5400 mg. Nokkur dauðsföll hafa átt sér stað, aðallega í blönduðum ofskömmtunartilvikum, en einnig með duloxetini einu sér við u.þ.b. 1000 mg skammt. Einkenni ofskömmtunar (duloxetin eitt og sér eða í samsetningu með öðrum lyfjum) eru m.a. svefnhöfgi, dá, serótónínheilkenni, krampar, uppköst og hraður hjartsláttur.

Ekki er þekkt sértækt mótefni við duloxetini en ef serótóníneinkenni fylgja, má íhuga sértæka meðferð (svo sem cýpróheptadín og/eða stjórnun á líkamshita). Haldið öndunarvegi opnum. Mælt er með vöktun á hjarta og lífsmörkum, ásamt viðeigandi meðferð við einkennum og stuðningsmeðferð. Magatæming kemur til greina skömmu eftir inntöku eða hjá sjúklingum með einkenni. Lyfjakol geta verið gagnleg til að draga úr frásogi. Duloxetin hefur stórt dreifirúmmál og því er ólíklegt að notkun þvagræsilyfja, blóðskipti og blóðsíun komi að notum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur þunglyndislyf. ATC flokkur: N06AX21

Verkunarháttur

Duloxetin er blandaður serótónín (5-HT) og noradrenalín (NA) endurupptökuhemill. Það hefur veik hamlandi áhrif á endurupptöku dópamíns en enga marktæka sækni í histamínvirka, dópamínvirka, kólínvirka og adrenvirka viðtaka.

Lyfhrif

Í dýrarannsóknum, veldur aukið magn 5-HT og NE í mænu á spjaldbeinssvæði meiri vöðvaspennu í þvagrás vegna aukinnar örvunar pudendaltaugar til hringvöðvans sem lokar þvagrás, en þó eingöngu á meðan þvagblaðran er að fyllast. Talið er að svipuð áhrif í konum leiði til sterkari lokunar á þvagrásinni við áreynslu á meðan blaðran er að fyllast sem gæti skýrt virkni duloxetins þegar konur eru meðhöndlaðar við áreynsluþvagleka.

Verkun og öryggi

Virkni duloxetins 40 mg gefið tvisvar á dag við áreynsluþvagleka var staðfest í fjórum tvíblindum samanburðarrannsóknum við lyfleysu, þar sem 1913 konur (22 til 83 ára) með áreynsluþvagleka voru valdar með slembivali; þar af voru 958 sjúklingar valdir með slembivali til að fá duloxetin og 955

fengu lyfleysu. Mælikvarði fyrsta endapunkts var tíðni þvagleka (Incontinence Episode Frequency (IEF)) samkvæmt dagbókum og mat á áhrifum þvagleka á lífsgæði með spurningalista (an incontinence specific quality of life questionnaire score (I-QOL)).

Tíðni þvagleka: í öllum fjórum rannsóknunum sýndi hópurinn sem fékk duloxetin 50% eða meiri lækkun á miðgildi í tíðni þvagleka (IEF) samanborið við 33% í hópnum sem fékk lyfleysu. Munur fannst í öllum heimsóknum eftir 4 vikna lyfjameðferð (duloxetin 54% og lyfleysa 22%), 8 vikna meðferð (52% og 29%) og 12 vikna meðferð (52% og 33%).

Allir sem svöruðu duloxetini svöruðu meðferð innan 2 vikna í viðbótarrannsókn sem takmarkaðist við sjúklinga með alvarleg einkenni áreynsluþvagleka.

Virkni YENTREVE hefur ekki verið metin fyrir lengri tíma en 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu. Ekki hefur verið sýnt fram á klínískan ávinning af YENTREVE samanborið við lyfleysu hjá konum með vægan áreynsluþvagleka sem er skilgreint í slembivals rannsóknum sem tíðni áreynsluþvagleka < 14 á viku. Enginn ávinningur kann að nást með YENTREVE hjá þessum konum umfram þann sem næst með hefðbundnum ráðleggingum varðandi hegðunarmynstur.

Lífsgæði: Lífsgæði bötnuðu marktækt meira hjá hópnum sem fékk duloxetin samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu, skv. niðurstöðum mats á áhrifum þvagleka á lífsgæði með spurningalista (I-QOL) (batnaði um 9,2 stig samanborið við 5,9 stig, p < 0,001). Marktækt fleiri konur sem fengu duloxetin töldu einkenni áreynsluþvagleka minni með meðferðinni samanborið við konurnar sem fengu lyfleysu (64,6% samanborið við 50,1%, p < 0,001) samkvæmt mælingu með PGI spurningarlista (Global of Improvement Scale).

YENTREVE og skurðaðgerð við þvagleka: til eru takmarkaðar upplýsingar sem benda til þess að ávinningur af YENTREVE sé ekki minni hjá konum með áreynsluþvagleka sem hafa áður gengist undir skurðaðgerð við þvagleka.

YENTREVE og grindarbotnsþjálfun: YENTREVE dró meira úr tíðni þvagleka samanborið við hvort sem er lyfleysu eða grindarbotnsþjálfun eina sér í 12 vikna tvíblindri, samanburðarrannsókn með slembivali við lyfleysu. Samsett meðferð (duloxetin + grindarbotnsþjálfun) gaf betri árangur mælt með notkun binda og skilyrtum mælingum á lífsgæðum en YENTREVE eitt sér eða grindarbotnsþjálfun ein sér.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á YENTREVE hjá öllum undirhópum barna með alvarlega þunglyndisröskun, útlæga taugaverki vegna sykursýki og almenna kvíðaröskun (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Duloxetin er gefið sem ein handhverfa. Duloxetin er mikið umbrotið af mörgum oxunar ensímum (CYP1A2 og hinu margbreytilega CYP2D6) og síðan samtengt. Einstaklingsbundin lyfjahvörf duloxetins eru mjög breytileg (almennt 50-60%), að hluta til vegna kyns, aldurs, reykinga og mismunandi umbrotsvirkni CYP2D6.

Frásog: Duloxetin frásogast vel eftir inntöku með Cmax 6 tímum eftir inntöku. Heildaraðgengi duloxetins eftir inntöku er á bilinu frá 32% til 80% (meðaltal 50%; N=8 einstaklingar). Matur lengir tímann sem tekur að ná hámarksþéttni úr 6 í 10 tíma og hefur lítilsháttar áhrif til lækkunar magnsins sem frásogast (um 11%).

Dreifing: Duloxetin er um 96% bundið plasmapróteinum í mönnum. Duloxetin binst bæði albúmíni og alfa-1 súru glýkópróteini Próteinbinding er hvorki háð skerðingu á nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Umbrot: Duloxetin er mikið umbrotið og umbrotsefnin eru að mestu skilin út með þvagi. Bæði CYP2D6 og CYP1A2 hvetja myndun tveggja meginumbrotsefnanna, sem eru glúkúróníðsamtengingar

af 4-hýdroxý duloxetini og súlfatsamtengingar af 5-hydroxy,6-methoxy duloxetini. Umbrotsefni duloxetins í blóði eru talin óvirk á grundvelli upplýsinga úr in vitro rannsóknum. Lyfjahvörf duloxetins hjá sjúklingum með hæg umbrot með tilliti til CYP2D6 hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega. Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að plasmagildi duloxetins séu hærri hjá þessum sjúklingum.

Brotthvarf: Helmingunartími brotthvarfs duloxetins eftir inntöku er á bilinu 8 til 17 tímar (meðaltal 12 tímar). Eftir gjöf í bláæð er plasma úthreinsun duloxetins á bilinu 22 l/klst. til 46 l/klst. (meðaltal 36 l/klst.) Eftir inntöku er greinanleg plasma úthreinsun duloxetins á bilinu 33 til 261 l/klst. (meðaltal 101 l/klst.).

Sérstakir sjúklingahópar:

Kyn: sýnt hefur verið fram á mismunandi lyfjahvörf hjá körlum og konum (greinanleg plasma úthreinsun er um það bil 50% lægri í konum). Vegna skörunar á úthreinsun réttlæta mismunandi lyfjahvörf kynjanna ekki að ráðlagt sé að nota lægri skammta fyrir konur.

Aldur: Sýnt hefur verið fram á mun á lyfjahvörfum hjá ungum og öldruðum (≥65 ára) konum (AUC er um 25% hærra og helmingunartími er um 25% lengri hjá öldruðum), þó er hann ekki nægjanlegur til að réttlæta skammtaaðlögun.

Skert nýrnastarfsemi: sjúklingar í skilun með lokastigs nýrnabilun höfðu tvöfalt hærra duloxetin Cmax og AUC gildi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Upplýsingar um lyfjahvörf duloxetins eru takmarkaðar hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi: miðlungs alvarlegur lifrarsjúkdómur (Child Pugh Class B) hefur áhrif á lyfjahvörf duloxetins. Greinanleg plasma úthreinsun duloxetins var 79% minni og greinanlegur helmingunartími útskilnaðar 2,3 sinnum lengri og AUC var 3,7 sinnum meiri hjá sjúklingum með miðlungs alvarlegan lifrarsjúkdóm samanborið við heilbrigða einstaklinga. Lyfjahvörf duloxetins og umbrotsefna þess hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með væga eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Mæður með barn á brjósti: Losun duloxetins var rannsökuð í 6 konum með barn á brjósti sem höfðu fætt fyrir a.m.k. 12 vikum. Duloxetin finnst í brjóstamjólk og stöðug þéttni í brjóstamjólk er um fjórðungur þess sem finnst í plasma. Magn duloxetins í brjóstamjólk er u.þ.b. 7 µg/dag þegar 40 mg eru tekin tvisvar á dag. Mjólkurmyndun hafði ekki áhrif á lyfjahvörf duloxetins.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Duloxetine olli ekki skemmdum á erfðaefni í hefðbundnum rannsóknum og var ekki krabbameinsvaldandi í rottum. Fjölkjarna frumur fundust í lifur án annarra vefjameinafræðilegra breytinga í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum. Undirliggjandi verkunarháttur og klínískt gildi eru óþekkt.

Kvenkyns mýs sem fengu duloxetin í 2 ár höfðu hækkað nýgengi lifrarfrumukirtilsæxlis og þekjuvefskrabbameins, en eingöngu við háa skammta (144 mg/kg/dag), og voru æxlin talin stafa af hækkuðum lifrarfrymisagnarensímum. Þýðing þessara músagagna fyrir menn er óþekkt. Kvenkyns rottur sem fengu duloxetin fyrir mökun, á mökunartíma og snemma á meðgöngutíma borðuðu minna á meðgöngu og voru léttari, höfðu raskanir á tíðahring, eignuðust færri lifandi afkvæmi sem höfðu minni lífslíkur og afkvæmin uxu hægar við almenna útsetningu sem er talin vera að mestu við hámarks klíníska útsetningu (AUC). Í rannsókn á eiturverkunum á fósturvísa hjá kanínum, fannst hækkuð tíðni hjarta- og æðavanskapana og beinavanskapana við almenna útsetningu undir mestu klínísku útsetningu (AUC). Ekki varð vart við vanskapanir í annarri rannsókn þar sem gefnir voru hærri skammtar af öðru salti duloxetins. Rannsóknir á eituráhrifum í rottum fyrir og eftir fæðingu sýndu hegðunarraskanir hjá afkvæmum við almenna útsetningu undir mestu klínísku útsetningu (AUC).

Rannsóknir á ungum rottum sýna skammvinn áhrif á taugaatferli ásamt verulega minnkaðri líkamsþyngd og fæðuinntöku, virkjun lifrarensíma, frymisbólumyndun (vacuolation) í lifrarfrumum

við 45 mg/kg/dag. Almennar eitrunarupplýsingar um duloxetin hjá ungum rottum voru svipaðar og hjá fullorðnum rottum. Stig þar sem engra aukaverkana verður vart var áætlað 20 mg/kg/dag.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis:

Hýprómellósi

Hýprómellósa acetat succinat Súkrósi

Sykurperlur Talkúm Títantvíoxíð (E171) Þríetýl sítrat.

Hylkisbotn

Gelatin Natríumlaurýlsúlfat Títantvíoxíð (E171) Indígókarmín (E132) Ætilegt (edible) svart blek.

Ætilegt blek:

Samtengt svart járnoxíð (E172) Própýlenglýkól

Shellac.

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pólývínýlklóríð (PVC), Pólýetýlen (PE), og Pólýklórótrifluoroetýlen (PCTFE) þynnupakkningar sem er lokað með álþynnu.

Pakkningastærð 28, 56 og 98 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. ágúst 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. júní 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/ og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf