Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsYervoy
ATC-kóðiL01XC11
Efniipilimumab
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

YERVOY 5 mg/ml innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af þykkni inniheldur 5 mg af ipilimumabi.

Eitt 10 ml hettuglas inniheldur 50 mg af ipilimumabi.

Eitt 40 ml hettuglas inniheldur 200 mg af ipilimumabi.

Ipilimumab er and–CTLA–4 einstofna mótefni (IgG1κ) sem er alfarið úr mönnum, framleitt í frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra með DNA raðbrigðaerfðatækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af þykkni inniheldur 0,1 mmól af natríum, sem eru 2,30 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða fölgulur vökvi sem getur innihaldið (fáar) agnir með pH 7,0 og osmólarstyrk 260–300 mOsm/kg.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

YERVOY er ætlað til meðferðar við langt gengnu (óskurðtækt eða með meinvörpum) sortuæxli hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðilæknar með reynslu í meðferð krabbameins skulu að hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlögð upphafsmeðferð af YERVOY er 3 mg/kg sem gefa skal í bláæð á 90 mínútum á 3 vikna fresti, alls 4 skammta. Sjúklingar eiga að fá alla upphafsmeðferðina (4 skammta) eins og þeir þola, án tillits til þess hvort nýjar meinsemdir koma fram eða eldri meinsemdir stækka. Mat á æxlissvörun skal fara fram eftir að upphafsmeðferð er lokið.

Meta verður niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi og skjaldkirtli áður en meðferð hefst og fyrir hvern skammt af YERVOY. Að auki verður að meta hvort um vísbendingar eða einkenni ónæmistengdra aukaverkana er að ræða, þar með talið niðurgangur og ristilbólga meðan á meðferð með YERVOY stendur (sjá töflur 1A og 1B, og kafla 4.4).

Meðferð endanlega hætt eða skömmtum frestað

Meðhöndlun ónæmistengdra aukaverkana getur falist í því að fresta skammti eða hætta meðferð með YERVOY og hefja altæka háskammta barksterameðferð. Í sumum tilvikum mætti hugleiða að bæta við annarri ónæmisbælandi meðferð (sjá kafla 4.4).

Ekki er mælt með því að minnka skammta.

Leiðbeiningar um hvernig á að hætta meðferð endanlega eða fresta skömmtum eru í töflum 1A og 1B. Nákvæmar leiðbeiningar um meðhöndlun ónæmistengdra aukaverkana eru í kafla 4.4.

Tafla 1A

Þegar hætta skal YERVOY meðferð endanlega

Hætta skal meðferð með YERVOY endanlega hjá sjúklingum með eftirfarandi aukaverkanir. Meðhöndlun þessara aukaverkana getur einnig falið í sér altæka háskammta barksterameðferð ef sýnt hefur verið fram á eða grunur leikur á að aukaverkanir séu ónæmistengdar (sjá nánari leiðbeiningar um meðhöndlun í kafla 4.4).

Verulegar eða lífshættulegar aukaverkanir

Stigun skv.NCI–CTCAE v3a

 

 

Meltingarfæri:

 

Veruleg einkenni (kviðverkir, verulegur niðurgangur eða

Niðurgangur eða ristilbólga á 3. eða

marktækt aukin tíðni hægðalosunar, blóð í hægðum, blæðing í

4. stigi

meltingarvegi, rof í meltingarvegi)

 

 

 

Lifur:

 

Verulegar hækkanir á aspartat amínótransferasa (AST), alanín

AST eða ALT > 8 x ULN eða

amínótransferasa (ALT) eða heildarbilirúbíni, eða einkenni

Heildarbilirúbín > 5 x ULN

eiturverkana á lifur

 

Húð:

 

Lífshættuleg útbrot (þ.m.t. Stevens–Johnson heilkenni og

4. stigs útbrot eða 3. stigs kláði

eitrunardreplos húðþekju) eða verulegur útbreiddur kláði sem

 

hefur áhrif á athafnir daglegs lífs eða þarfnast læknismeðferðar

 

 

 

Taugakerfi:

3. eða 4. stigs hreyfi- eða

Nýtilkominn eða versnandi hreyfi- eða skyntaugakvilli

skyntaugakvilli

 

 

 

Önnur líffærakerfib:

≥ 3. stigs ónæmistengdar

(t.d. nýrnabólga, millivefslungnabólga, brisbólga og

aukaverkanirc

≥ 2.stigs ónæmistengdir

hjartavöðvabólga án sýkingar)

augnsjúkdómar sem EKKI svara

 

ónæmisbælandi staðbundinni

 

meðferð

aStigun eiturverkana er samkvæmt NCICTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Útgáfa 3.0 (NCI–CTCAE v3).

bAllar aðrar aukaverkanir sem sýnt hefur verið fram á eða grunur leikur á að séu ónæmistengdar s

kal flokka samkvæmt CTCAE. Ákvörðun um það hvort hætta eigi meðferð með YERVOY skal byggja á mati á alvarleika aukaverkunarinnar.

cSjúklingar með verulega (3. eða 4. stigs) innkirtlakvilla sem meðhöndlaðir eru með uppbótarmeðferð með hormónum

geta haldið meðferðinni áfram.

ULN = eðlileg efri mörk (upper limit of normal)

Tafla 1B

Þegar fresta skal áætluðum skammti af YERVOY

Fresta skal YERVOY skammtia hjá sjúklingum með eftirfarandi ónæmistengdar aukaverkanir.

Sjá nánari leiðbeiningar um meðhöndlun í kafla 4.4.

Vægar eða miðlungsmiklar aukaverkanir

Aðgerð

 

 

Meltingarfæri:

1. Frestið skammti þar til

Miðlungsmikill niðurgangur eða ristilbólga sem annaðhvort

aukaverkanir hafa hjaðnað niður á

1. stig eða á 0. stig (eða

næst ekki stjórn á með lyfjameðferð eða sem er viðvarandi (5–

upphafsstig).

7 sólarhringar)eða kemur aftur

2. Ef hjöðnun verður skal halda

 

Lifur:

Miðlungsmiklar hækkanir á gildum transamínasa (AST eða

meðferð áfram.d

3. Ef hjöðnun hefur ekki orðið skal

ALT > 5 til 8 x ULN) eða heildargildi (> 3 til 5 x ULN)

bilirúbíns.

halda áfram að fresta skömmtum

 

þar til hjöðnun verður og þá skal

Húð:

halda meðferð áfram.d

Miðlungsmikil eða veruleg (3. stigs)b húðútbrot eða

4. Hætta skal meðferð með

útbreiddur/mikill kláði óháð orsök

 

YERVOY ef hjöðnun verður ekki

Innkirtlar:

niður á 1. stig eða 0. stig (eða

Veruleg aukaverkun í innkirtlum, svo sem heiladingulsbólga og

upphafsstig).

skjaldkirtilsbólga sem ekki hefur náðst stjórn á með

 

uppbótarmeðferð með hormónum eða háskammtameðferð með

 

ónæmisbælandi lyfjum

 

 

 

Taugakerfi:

 

Miðlungsmikill (2. stigs)b óútskýrður hreyfitaugakvilli,

 

vöðvamáttleysi eða skyntaugakvilli (sem stendur lengur en í

 

4 sólarhringa)

 

Aðrar miðlungsmiklar aukaverkanirc

aEkki er mælt með minnkun skammta af YERVOY.

bFlokkun eiturverkana er samkvæmt NCI–CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Útgáfa 3.0 (NCI–CTCAE v3).

cAllar aðrar aukaverkanir á líffæri sem taldar eru vera vegna ónæmissvörunar skal flokka samkvæmt CTCAE. Ákvörðun um það hvort fresta eigi meðferð með YERVOY skal byggja á mati á alvarleika aukaverkunarinnar.

dÞar til allir 4 skammtarnir hafa verið gefnir eða 16 vikur eru liðnar frá fyrsta skammti, hvort sem verður á undan. ULN = eðlileg efri mörk (upper limit of normal)

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun YERVOY hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Ekki má nota YERVOY handa börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Aldraðir

Á heildina litið var ekki munur á öryggi og verkun lyfsins hjá öldruðum (≥ 65 ára) og yngri sjúklingum (< 65 ára). Ekki er þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

Öryggi og verkun YERVOY hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun YERVOY hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar þegar YERVOY er gefið sjúklingum með transamínasagildi ≥ 5 x ULN eða bilirúbíngildi > 3 x ULN við upphaf meðferðar (sjá kafla 5.1).

Lyfjagjöf

YERVOY er til notkunar í bláæð. Ráðlögð tímalengd innrennslisgjafar er 90 mínútur.

YERVOY má gefa með innrennsli í bláæð án þynningar eða þynnt með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) innrennslislausn eða glúkósa 50 mg/ml (5%) innrennslislausn, í styrkleika á milli 1 mg/ml og 4 mg/ml.

YERVOY má ekki gefa í bláæð með þrýstingi eða með inndælingu (bolus).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ónæmistengd viðbrögð

Greint hefur verið frá bólgumyndandi aukaverkunum í tengslum við notkun ipilimumabs vegna aukinnar eða of mikillar ónæmissvörunar (ónæmistengdar aukaverkanir), sem líklegt er að tengist verkunarhætti lyfsins.Ónæmistengdar aukaverkanir sem geta verið verulegar eða lífshættulegar geta náð til meltingarfæra, lifrar, húðar, tauga, innkirtla eða annarra líffæra. Þótt flestar ónæmistengdar aukaverkanir hafi átt sér stað í upphafi meðferðartímabilsins hefur einnig verið greint frá aukaverkunum sem komu fram nokkrum mánuðum eftir síðasta skammtinn af ipilimumabi. Líta verður á niðurgang, aukna tíðni hægðalosunar, blóð í hægðum, hækkuð gildi lifrarensíma, útbrot og innkirtlakvilla sem bólgu tengda ipilimumab meðferð, nema aðrar sjúkdómsorsakir hafi verið staðfestar. Snemmgreining og viðeigandi meðferð er nauðsynleg til að lágmarka lífshættulega fylgikvilla. Altæk háskammta barksterameðferð með eða án annarrar ónæmisbælandi meðferðar, getur verið nauðsynleg til þess að meðhöndla verulegar ónæmistengdar aukaverkanir. Sértækum leiðbeiningum um meðhöndlun ónæmistengdra aukaverkana af völdum ipilimumabs er lýst hér á eftir.

Ónæmistengdar aukaverkanir í meltingarfærum

Alvarlegar ónæmistengdar aukaverkanir í meltingarfærum hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Í klínískum rannsóknum hefur verið greint frá dauðsföllum vegna rofs í meltingarvegi (sjá kafla 4.8).

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ipilimumabi 3 mg/kg einu sér í III. stigs rannsókn á langt gengnu (óskurðtæku eða með meinvörpum) sortuæxli (MDX010–20, sjá kafla 5.1), var miðgildi tímalengdar frá upphafi meðferðar fram að alvarlegum eða banvænum (3–5. stigs) ónæmistengdum aukaverkunum 8 vikur (á bilinu 5 til 13 vikur). Eftir meðhöndlun samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni, gengu aukaverkanir í flestum tilvikum (90%) til baka (skilgreint þannig að aukaverkun varð væg [1. stigs], hverfandi eða af þeim alvarleika sem hún var við upphaf meðferðar), og var miðgildi tímalengdar frá því að aukaverkun kom fram og þar til hún gekk til baka 4 vikur (á bilinu 0,6 til 22 vikur).

Hafa verður eftirlit með sjúklingum með tilliti til einkenna frá meltingarfærum sem gætu bent til ónæmistengdrar ristilbólgu eða rofs í meltingarvegi. Klínísk einkenni geta verið niðurgangur, aukin tíðni hægðalosunar, kviðverkir eða blóð í hægðum, með eða án hita. Niðurgang eða ristilbólgu sem kemur fram eftir að meðferð með ipilimumabi er hafin verður að meta strax til þess að útiloka

sýkingar eða aðrar orsakir. Í klínískum rannsóknum komu fram merki um slímhúðarbólgu, með eða án sármyndana og íferð eitilfrumna og daufkyrninga í tengslum við ónæmistengda ristilbólgu.

Ráðleggingar um meðhöndlun niðurgangs eða ristilbólgu byggjast á alvarleika einkenna (samkvæmt skilgreiningu í 3. útg. NCI–CTCAE á stigun alvarleika). Sjúklingar sem eru með vægan eða miðlungsmikinn (1 eða 2. stigs) niðurgang (tíðari hægðalosun, allt að 6 sinnum á dag) eða grun um væga eða miðlungsmikla ristilbólgu (t.d. kviðverki eða blóð í hægðum) geta verið áfram á meðferð með ipilimumabi. Mælt er með meðferð við einkennum (t.d. loperamidi og vökvagjöf) og nánu eftirliti. Ef endurtekin væg eða miðlungsmikil einkenni koma aftur fram eða eru viðvarandi í 5–

7 sólarhringa, skal fresta áætluðum skammti af ipilimumabi og hefja barksterameðferð (t.d. prednison 1 mg/kg til inntöku einu sinni á sólarhring eða samsvarandi). Ef hjöðnun verður niður í 0.–1. stig eða að upphafseinkennum má halda meðferð með ipilimumabi áfram (sjá kafla 4.2).

Hætta verður meðferð með ipilimumabi endanlega hjá sjúklingum með verulegan (3 eða 4. stigs) niðurgang eða ristilbólgu (sjá kafla 4.2) og hefja altæka háskammta barksterameðferð með gjöf í bláæð undir eins. (Í klínískum rannsóknum hefur metýlprednisolon, 2 mg/kg/sólarhring, verið notað). Þegar náðst hefur stjórn á niðurgangi og öðrum einkennum skal ákvörðun um að minnka barksteraskammta byggjast á klínísku mati. Í klínískum rannsóknum leiddi það til endurtekins niðurgangs eða ristilbólgu hjá sumum sjúklingum þegar skammtar voru minnkaðir hratt

(á < 1 mánuði). Meta þarf sjúklinga með tilliti til einkenna um rof í meltingarvegi eða lífhimnubólgu. Reynsla úr klínískum rannsóknum af meðhöndlun endurtekins niðurgangs eða ristilbólgu sem svarar ekki barksterameðferð er takmörkuð. Hins vegar má íhuga að bæta öðru ónæmisbælandi lyfi við barksterameðferð. Í klínískum rannsóknum var stökum skammti af infliximab 5 mg/kg bætt við, nema um frábendingu væri að ræða. Ekki má nota infliximab ef grunur leikur á rofi í meltingarvegi eða sýklasótt(sjá upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir infliximab).

Ónæmistengdar eiturverkanir á lifur

Alvarlegar ónæmistengdar aukaverkanir á lifur hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá banvænni lifrarbilun í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Hjá sjúklingum sem fengu ipilimumab 3 mg/kg eitt sér í rannsókn MDX10–20, var tíminn frá upphafi meðferðar fram að miðlungsmiklum, verulegum eða banvænum (2.–5. stigs) eiturverkunum á lifur á bilinu 3 til 9 vikur. Eftir meðhöndlun samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni, gengu eiturverkanir til baka á 0,7 til 2 vikum.

Meta verður lifrartransamínasa og bilirúbín á undan gjöf hvers skammts af ipilimumabi því rannsóknaniðurstöður geta gefið vísbendingar um byrjandi ónæmistengda lifrarbólgu (sjá kafla 4.2). Hækkanir á niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi geta komið fram án þess að klínísk einkenni séu til staðar. Hækkanir á AST, ALT og heildarbilirúbíni skal meta til þess að útiloka aðrar orsakir lifrarskemmda, þ.m.t. sýkingar, framrás æxlis og samhliða lyf og hafa skal eftirlit með þeim þar til þær hafa gengið til baka. Vefjasýni úr lifur hjá sjúklingum með ónæmistengdar eiturverkanir á lifur sýndu merki um bráða bólgu (daufkyrninga, eitilfrumur og átfrumur).

Hjá sjúklingum með hækkanir á AST eða ALT á bilinu > 5–≤ 8 sinnum efri mörk (ULN) eða heildarbilirúbíni á bilinu > 3–≤ 5 x ULN sem grunur leikur á að tengist ipilimumabi, á að fresta áætluðum skammti af ipilimumabi og hafa eftirlit með niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi þar til hækkanir hafa gengið til baka. Eftir að gildi lifrarensíma hafa lagast (AST og ALT ≤ 5 x ULN og heildarbilirúbín ≤ 3 x ULN) má halda meðferð með ipilimumabi áfram (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með AST eða ALT hækkanir > 8 x ULN eða bilirúbín > 5 x ULN sem grunur leikur á að tengist meðferð með ipilimumabi verður að hætta meðferð endanlega (sjá kafla 4.2) og byrja þegar í stað á altækri háskammtameðferð með barksterum í bláæð (t.d. metýlprednisoloni 2 mg/kg einu sinni á sólarhring eða samsvarandi meðferð). Hjá slíkum sjúklingum skal hafa eftirlit með niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi þar til gildin eru aftur orðin innan eðlilegra marka. Þegar einkennin hafa hjaðnað og niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi sýna að framfarir eru viðvarandi eða gildin orðin eins og í upphafi skal taka ákvörðun, byggða á klínísku mati, um það hvenær á að byrja að minnka

barksteraskammta. Barksteraskammtana skal minnka smám saman á að minnsta kosti 1 mánuði. Bregðast má við hækkuðum gildum í niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi með því að auka skammt barkstera aftur og minnka skammtinn hægar.

Hjá sjúklingum sem hafa verulega hækkuð gildi á niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi sem svara ekki meðferð með barksterum má íhuga notkun annars ónæmisbælandi lyfs til viðbótar við barkstera. Í klínískum rannsóknum var mycofenolat mofetil notað hjá sjúklingum sem ekki svöruðu barkstera- meðferð, eða höfðu hækkuð gildi á niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi þegar barksteraskammtar voru minnkaðir og svöruðu ekki auknum barksteraskömmtum (sjá upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir mycofenolat mofetil).

Ónæmistengdar aukaverkanir á húð

Alvarlegar aukaverkanir á húð sem geta verið ónæmistengdar hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá eitrunardreplosi húðþekju (þ. á m. banvæn tilvik) og lyfjaútbrotum með eosínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS) í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.8).

DRESS lýsir sér með útbrotum og eosínfíklafjöld ásamt einu eða fleiri eftirfarandi einkenna: hita, eitlakvilla, bjúg í andliti og áhrifum á innri líffæri (lifur, nýru, lungu). DRESS heilkenni geta dulist í langan tíma (tvær til átta vikur) frá því að lyfið er gefið og þar til sjúkdómurinn kemur fram.

Gæta skal varúðar þegar notkun Yervoy er íhuguð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið alvarlegar eða lífshættulegar aukaverkanir á húð við fyrri ónæmisörvandi krabbameinsmeðferð.

Útbrot og kláði af völdum ipilimumabs var yfirleitt vægur eða miðlungsmikill (1. stigs eða 2. stigs) og svaraði meðferð við einkennum. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér, í rannsókn MDX010–20, var miðgildi tímalengdar fram að miðlungsmiklum til verulegum eða banvænum (2.–5. stigs) aukaverkunum á húð 3 vikur (á bilinu 0,9–16 vikur) frá upphafi meðferðar. Eftir meðferð samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni gengu aukaverkanir í flestum tilvikum (87%) til baka og miðgildi tímalengdar frá því að aukaverkanir komu fram og þar til þær höfðu gengið til baka var 5 vikur (á bilinu 0,6 til 29 vikur).

Meðhöndla skal útbrot og kláða af völdum ipilimumabs með tilliti til alvarleika. Sjúklingar með væga eða miðlungsmikla aukaverkun (1.-2. stigs) geta verið áfram á ipilimumab meðferð og fengið meðferð við einkennum (t.d. andhistamín). Þegar um væg eða miðlungsmikil útbrot eða kláða er að ræða, sem er viðvarandi í 1 til 2 vikur og lagast ekki af útvortis meðferð með barksterum, á að hefja meðferð með barksterum til inntöku (t.d. prednison 1 mg/kg einu sinni á sólarhring eða samsvarandi meðferð).

Hjá sjúklingum með verulega aukaverkun á húð (3. stigs), skal fresta áætluðum skammti af ipilimumabi. Ef upphaflegu einkennin lagast í væg (1. stigs) eða hjaðna má hefja meðferð með ipilimumabi aftur (sjá kafla 4.2).

Hætta verður meðferð með ipilimumabi endanlega hjá sjúklingum með mjög mikil (4. stigs) útbrot eða verulegan (3. stigs) kláða (sjá kafla 4.2), og hefja þegar í stað altæka háskammtameðferð með barksterum í bláæð (t.d. metýlprednisolon 2 mg/kg/sólarhring). Þegar stjórn hefur náðst á útbrotum eða kláða skal taka ákvörðun, byggða á klínísku mati, um það hvenær á að byrja að minnka barksteraskammta. Barksteraskammtana skal minnka smám saman á að minnsta kosti 1 mánuði.

Ónæmistengdar aukaverkanir á taugakerfi

Alvarlegar ónæmistengdar aukaverkanir á taugakerfi hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá banvænu Guillain–Barré heilkenni í klínískum rannsóknum. Einnig hefur verið greint frá einkennum sem líkjast vöðvaslensfári (sjá kafla 4.8). Sjúklingarnir geta fyrst orðið varir við vöðvamáttleysi. Skyntaugakvilli getur einnig komið fyrir.

Hreyfitaugakvilla, vöðvamáttleysi eða skyntaugakvilla, af óþekktum orsökum, sem varir

> 4 sólarhringa verður að meta og útiloka ber orsakir sem ekki eru tengdar bólgu, svo sem versnun

sjúkdómsins, sýkingar, efnaskiptaheilkenni og önnur lyf sem gefin eru samhliða. Hjá sjúklingum með miðlungsmikil (2. stigs) einkenni vegna taugakvilla (hreyfitauga- með eða án skyntaugakvilla), sem líklegt er að tengist ipilimumabi, skal fresta áætluðum skammti. Ef einkenni frá taugakerfi lagast og verða eins og við upphaf meðferðar, má sjúklingurinn fá ipilimumab (sjá kafla 4.2).

Hætta verður meðferð með ipilimumabi endanlega hjá sjúklingum með verulegan (3. eða 4. stigs) skyntaugakvilla sem grunur leikur á að tengist ipilimumabi (sjá kafla 4.2). Veita verður sjúklingum meðferð samkvæmt leiðbeiningum viðkomandi sjúkrastofnunar um meðferð á skyntaugakvilla og gefa barkstera í bláæð (t.d. metýlprednisolon 2 mg/kg/sólarhring) þegar í stað.

Vaxandi einkenni hreyfitaugakvilla verður að telja ónæmistengd og skal meðhöndla þau samkvæmt því. Hætta verður meðferð með ipilimumabi endanlega hjá sjúklingum með verulegan (3. eða 4. stigs) hreyfitaugakvilla án tillits til orsaka (sjá kafla 4.2).

Ónæmistengdar truflanir á starfsemi innkirtla

Ipilimumab getur valdið bólgu í innkirtlum sem lýsir sér með heiladingulsbólgu og skertri starfsemi í heiladingli, nýrnahettum og skjaldkirtli (sjá kafla 4.8), þetta getur komið fram hjá sjúklingum sem ósértæk einkenni sem geta líkst einkennum af öðrum orsökum svo sem meinvörpum í heila eða undirliggjandi sjúkdómi. Meðal algengustu klínísku einkennanna eru höfuðverkur og þreyta. Einkennin geta einnig verið skert sjónsvið, hegðunarbreytingar, truflanir á blóðsaltajafnvægi og lágur blóðþrýstingur. Útiloka verður að nýrnahettufár (adrenal crisis) sé orsökin fyrir einkennum sjúklingsins. Takmörkuð klínísk reynsla er af truflunum á starfsemi innkirtla í tengslum við notkun ipilimumabs.

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér í rannsókn MDX010–20 var tíminn frá upphafi meðferðar fram að því að miðlungsmiklar eða verulegar (2.–4. stigs) ónæmistengdar truflanir á starfsemi innkirtla komu fram, allt frá 7 vikum og að næstum 20 vikum. Ónæmistengdar aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum voru almennt meðhöndlaðar með ónæmisbælandi meðferð og uppbótarmeðferð með hormónum.

Ef einkenni um nýrnahettufár eru fyrir hendi t.d. verulegur vökvaskortur, lágur blóðþrýstingur eða lost, er mælt með gjöf barkstera með saltvirkni í bláæð án tafar og einnig skal meta sjúklinginn með tilliti til sýklasóttar og sýkinga. Ef einkenni eru um skerta virkni í nýrnahettum en ekki nýrnahettufár, skal íhuga frekari rannsóknir, m.a. blóðrannsóknir og myndgreiningu. Hægt er að meta niðurstöður rannsókna á innkirtlastarfsemi áður en meðferð með barksterum er hafin. Ef myndgreining á heiladingli eða niðurstöður rannsókna á innkirtlastarfsemi eru óeðlilegar er mælt með skammtímameðferð með stórum skömmtum af barksterum (t.d. dexametasoni, 4 mg á 6 klst. fresti eða samsvarandi meðferð) til meðferðar á bólgu í viðkomandi kirtli, og fresta skal áætluðum skammti af ipilimumabi (sjá kafla 4.2). Sem stendur er ekki vitað hvort truflun á starfsemi heiladinguls gengur til baka við meðferð með barksterum. Einnig skal hefja viðeigandi uppbótarmeðferð með hormónum. Nauðsynlegt getur verið að veita uppbótarmeðferð með hormónum til langs tíma.

Þegar náðst hefur stjórn á einkennum og rannsóknaniðurstöðum og greinilegt er að heildarástand sjúklingins er betra, má hefja meðferð með ipilimumabi aftur og taka skal ákvörðun byggða á klínísku mati, um það hvenær á að minnka skammta. Skammtana skal minnka smám saman á að minnsta kosti 1 mánuði.

Aðrar ónæmistengdar aukaverkanir

Aðrar aukaverkanir sem taldar eru upp hér á eftir og grunur leikur á að séu ónæmistengdar hafa komið fram hjá sjúklingum á meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér í rannsókn MDX010–20: æðubólga, eósínfíklafjöld, lípasahækkun og gauklabólga í nýrum. Auk þess hefur verið greint frá lithimnubólgu, blóðlýsublóðleysi, amýlasahækkunum, fjöllíffærabilun og millivefslungnabólgu hjá sjúklingum á meðferð með ipilimumabi 3 mg/kg + gp100 peptíðbóluefni í rannsókn MDX010–20. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá Vogt-Koyanagi-Harada heilkennum (sjá kafla 4.8).

Ef þessi viðbrögð eru veruleg (3. eða 4. stigs) getur þurft að hefja altæka háskammta barksterameðferð þegar í stað og hætta meðferð með ipilimumabi (sjá kafla 4.2). Við æðabólgu, lithimnubólgu eða hvítuhýðisbólgu í tengslum við notkun ipilimumabs skal íhuga notkun staðbundinnar meðferðar með barksteradropum í augu eftir því sem við á að mati læknis.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með sortuæxli í auga, frumkomið sortuæxli í miðtaugakerfi og virk meinvörp í heila voru útilokaðir frá klínísku lykilrannsóknunum (sjá kafla 5.1).

Viðbrögð við innrennsli

Greint var frá einstökum tilvikum verulegra viðbragða við innrennsli í klínískum rannsóknum. Ef um veruleg viðbrögð við innrennsli er að ræða verður að stöðva innrennsli ipilimumabi og veita viðeigandi meðferð. Sjúklingar sem sýna væg eða miðlungsmikil viðbrögð við innrennsli mega fá ipilimumab undir nánu eftirliti. Hafa má lyfjaforgjöf með hitalækkandi lyfjum og andhistamín í huga.

Sjúklingar með sjálfsnæmissjúkdóm

Sjúklingar með sögu um sjálfsnæmissjúkdóm (aðra en skjallbletti (vitiligo) og vanstarfsemi innkirtla eins og skjaldvakabrest), m.a. þeir sem þurfa ónæmisbælandi meðferð vegna undirliggjandi virks sjálfsnæmissjúkdóms eða til viðhaldsmeðferðar eftir líffæraígræðslu voru ekki metnir í klínískum rannsóknum. Ipilimumab er T–frumu hvati sem virkjar ónæmissvörunina (sjá kafla 5.1) og getur truflað ónæmisbælandi meðferð og leitt til versnunar undirliggjandi sjúkdóms eða aukinnar hættu á líffærahöfnun. Forðast skal notkun ipilimumabs hjá sjúklingum með virkan alvarlegan ónæmissjúkdóm þar sem virkjun ónæmissvörunar getur haft í för með sér yfirvofandi lífshættu. Hjá öðrum sjúklingum með sögu um sjálfsnæmissjúkdóma á að nota ipilimumab með varúð eftir vandlegt einstaklingsbundið mat á hugsanlegri áhættu og ávinningi.

Sjúklingar á saltsnauðu fæði

Hver ml af þessu lyfi inniheldur 0,1 mmól (eða 2,30 mg) af natríum. Þetta þarf að hafa í huga við meðferð hjá sjúklingum sem eru á saltsnauðu fæði.

Samhliða gjöf vemurafenibs

Í I. stigs rannsókn var greint frá 3. stigs einkennalausri aukningu á transamínösum (ALT/AST

> 5 × ULN) og bilirúbíni (heildarbilirúbín > 3 × ULN) við samhliða gjöf ipilimumabs (3 mg/kg) og vemurafenibs (960 mg tvisvar á dag eða 720 mg tvisvar á dag). Ekki er ráðlagt að gefa ipilimumab og vemurafenib samhliða, byggt á bráðabirgðaupplýsingum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ipilimumab er einstofna mannamótefni sem umbrotnar ekki fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (CYP) eða annarra ensíma sem taka þátt í lyfjaumbrotum.

Gerð var rannsókn á milliverkunum ipilimumabs þegar það er gefið eitt og sér og í samsettri krabbameinslyfjmeðferð (dacarbazin eða paclitaxel/carboplatin) og milliverkanir við CYP ísóensím (einkum CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 og CYP3A4) metnar hjá sjúklingum með langt gengið sortuæxli sem höfðu ekki fengið meðferð áður. Engar lyfjahvarfamilliverkanir sem skipta máli klínískt komu fram milli ipilimumabs og paclitaxel/carboplatin, dacarbazins eða umbrotsefnis þess þ.e. 5– aminoimidazol–4–carboxamid.

Aðrar milliverkanir

Barksterar

Forðast skal barkstera til altækrar notkunar fyrir upphaf meðferðar með ipilimumabi vegna mögulegra áhrifa þeirra á lyfhrif og verkun ipilimumabs. Hins vegar getur altæk notkun barkstera eða notkun

annarra ónæmisbælandi lyfja komið til, eftir að meðferð með ipilimumabi er hafin, til meðferðar við ónæmistengdum aukaverkunum. Altæk notkun barkstera eftir að meðferð með ipilimumabi er hafin virðist ekki draga úr verkun ipilimumabs.

Segavarnarlyf

Notkun segavarnarlyfja getur aukið hættu á blæðingum í meltingarvegi. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem eru á samhliða meðferð með segavarnarlyfjum þar sem blæðingar í meltingarvegi geta verið aukaverkun í tengslum við notkun ipilimumabs (sjá kafla 4.8).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun ipilimumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Manna-IgG1 fer yfir fylgju. Möguleg hætta fyrir fóstur er ekki þekkt. YERVOY er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir, nema klínískur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á ipilimumab í mjög litlu magni í mjólk hjá cynomolgus öpum sem hafa verið meðhöndlaðir á meðgöngu. Ekki er þekkt hvort ipilimumab skilst út í brjóstamjólk. Útskilnaður manna-IgG1 í brjóstamjólk er almennt takmarkaður og aðgengi IgG er lítið þegar það er gefið um munn. Marktæk útsetning ungbarns er ekki talin líkleg og ólíklegt er að áhrif komi fram hjá brjóstmylkingi/ungbarni. Vegna hugsanlegrar hættu á aukaverkunum á brjóstmylking þarf að vega og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar með YERVOY fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með YERVOY.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta áhrif ipilimumabs á frjósemi. Því eru áhrif ipilimumabs á frjósemi hjá körlum og konum óþekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

YERVOY hefur lítil áhrif á á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Vegna mögulegra aukaverkana svo sem þreytu (sjá kafla 4.8) skal ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar við akstur og notkun véla þar til þeir hafa gengið úr skugga um að þeir verið ekki fyrir slíkum aukaverkunum af völdum ipilimumabs.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Ipilimumab hefur verið gefið u.þ.b. 10.000 sjúklingum í klínískum rannsóknum sem gerðar voru til að meta notkun þess í ýmsum skömmtum og við mismunandi gerðum æxla. Ef annað er ekki tekið fram endurspegla eftirfarandi upplýsingar útsetningu fyrir 3 mg/kg af ipilimumabi í klínískum rannsóknum á sortuæxli. Í III. stigs rannsókninni MDX010–20 (sjá kafla 5.1) var miðgildi skammtafjölda

4 skammtar (á bilinu 1–4).

Algengast er að aukaverkanir af ipilimumabi séu í tengslum við aukna eða of mikla ónæmissvörun. Flestar þessara aukaverkana, m.a. alvarlegar aukaverkanir, gengu til baka eftir að viðeigandi meðferð við þeim var hafin eða meðferð með ipilimumabi hætt (sjá kafla 4.4 varðandi meðhöndlun ónæmistengdra aukaverkana).

Hjá sjúklingum sem fengu 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér í rannsókn MDX010–20, voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá (≥ 10% sjúklinga) niðurgangur, útbrot, kláði, þreyta, ógleði, uppköst, minnkuð matarlyst og kviðverkir. Flestar voru vægar eða miðlungsmiklar (1. eða 2. stigs). Meðferð með ipilimumabi var hætt vegna aukaverkana hjá 10% sjúklinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum með langt gengið sortuæxli, sem fengu meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi í klínískum rannsóknum (n= 767), eru taldar upp í töflu 2.

Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni ónæmistengdra aukaverkana hjá HLA–A2*0201 jákvæðum sjúklingum sem fengu ipilimumab í rannsókn MDX010–20 var svipuð og sú tíðni sem kom fram í klínísku rannsóknunum í heild.

Öryggi ipilimumabs 3 mg/kg hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður sem var metið út frá sameinuðum niðurstöðum úr II. og III. stigs klínískum rannsóknum (N= 75, meðhöndlaðir) og í tveimur afturvirkum áhorfsrannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (N= 273 og N= 157) var svipað og hjá sjúklingum með langt gengið sortuæxli sem höfðu fengið meðferð áður.

Tafla 2: Aukaverkanir hjá sjúklingum með langt gengið sortuæxli á meðferð með ipilimumabi 3 mg/kg (n=767)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Sýklasóttb, sýklasóttarlostb,- þvagfærasýking, sýking í öndunarvegi

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar

Æxlisverkir

Sjaldgæfar

Hjáæxlisheilkenni

Blóð og eitlar

 

Algengar

Blóðleysi, eitilfrumnafæð

Sjaldgæfar

Blóðlýsublóðleysib, blóðflagnafæð, eósínfíklafjöld, daufkyrningafæð

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar

Ofnæmi

Koma örsjaldan

Bráðaofnæmisviðbrögð

fyrir

 

Innkirtlar

 

Algengar

Vanstarfsemi í heiladingli (m.a. bólga í heiladingli)c, vanstarfsemi í skjaldkirtlic

Sjaldgæfar

Vanstarfsemi í nýrnahettumc, afleidd vanstarfsemi í nýrnahettumd, ofstarfsemi í

 

skjaldkirtlic, vanstarfsemi í kynkirtlum

Mjög sjaldgæfar

Sjálfsnæmisskjaldkirtilsbólgad, skjaldkirtilsbólgad

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

Algengar

Vökvaskortur, blóðkalíumlækkun

Sjaldgæfar

Blóðnatríumlækkun, blóðlýting, blóðfosfatlækkun, æxlislýsuheilkenni,

 

blóðkalíumlækkund

Geðræn vandamál

 

Algengar

Ruglástand

Sjaldgæfar

Breytingar á andlegu ástandi, þunglyndi, minnkuð kynhvöt

Taugakerfi

 

Algengar

Úttaugakvilli í skyntaugum, sundl, höfuðverkur, sinnuleysi

Sjaldgæfar

Guillain–Barré heilkenni,b,c, heilahimnubólga (bakteríulaus), sjálfsnæmiskvilli í

 

miðtaugakerfi (heilakvilli)d, aðsvif, heilataugakvilli, heilabjúgur, úttaugakvilli,

 

 

samhæfingarleysi, skjálfti, vöðvakrampi, taltruflanir

Mjög sjaldgæfar

vöðvaslensfárd

Augu

 

Algengar

Þokusýn, augnverkur

Sjaldgæfar

Æðubólgac, blæðing í glerhlaup, lithimnubólgac, augnbjúgurd, hvarmabólgad,

 

minnkuð sjónskerpa, tilfinning um aðskotahlut í auga, augnslímhúðarbólga

Tíðni ekki þekkt

Vogt-Koyanagi-Harada heilkennie

Hjarta

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttaróregla, gáttatif

Æðar

 

Algengar

Lágur blóðþrýstingur, andlitsroði, hitakóf

Sjaldgæfar

Æðabólga, æðakvillib, blóðþurrð í útæðum, réttstöðublóðþrýstingsfall

Mjög sjaldgæfar

gagnaugaæðabólgad

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþyngsli, hósti

Sjaldgæfar

Öndunarbilun, brátt andnauðarheilkennib, íferð í lungum, lungnabjúgur,

 

millivefslungnabólga, ofnæmiskvef

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Niðurgangurc, uppköst, ógleði

Algengar

Blæðing í meltingarvegi, ristilbólgab,c, hægðatregða, bakflæðissjúkdómur í

 

vélinda, kviðverkir, slímhúðarbólgad

Sjaldgæfar

Rof í meltingarvegib,c, rof í ristlib,c, rof í þörmumb,c, lífhimnubólgab, maga- og

 

þarmabólga, sarpbólga í ristli (diverticulitis), brisbólga, þarmabólga, magasár, sár í

 

ristli, vélindabólga, garnastíflad

Mjög sjaldgæfar

endaþarmsbólgad

Lifur og gall

 

Algengar

Óeðlileg lifrarstarfsemi

Sjaldgæfar

Lifrarbilunb,c, lifrarbólga, lifrarstækkun, gula

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

Útbrotc, kláðic

Algengar

Húðbólga, roði, skjallblettir (vitiligo), ofsakláði, exemd, skalli, nætursviti,

 

húðþurrkur

Sjaldgæfar

Eitrunardreplos húðþekjub,c, æðabólga með niðurbroti hvítra blóðkorna

 

(leukocytoclastic vasculitis), húðflögnun, breyting á háralitd

Mjög sjaldgæfar

Regnbogaroðasóttd, sórid, lyfjaútbrot með eosínfíklafjöld og altækum einkennum

 

(DRESS)d

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

 

Liðverkir, vöðvaverkir, stoðkerfisverkir, vöðvakippir

Sjaldgæfar

 

Fjölvöðvagigt, vöðvabólgad, liðagigt, vöðvamáttleysid

Mjög sjaldgæfar

 

Fjölvöðvaþrotid

Nýru og þvagfæri

 

 

Sjaldgæfar

 

Nýrnabilunb, gauklabólga í nýrumc, sjálfsnæmis nýrnabólgad,

 

 

nýrnapíplublóðsýring, blóð í þvagid

Mjög sjaldgæfar

 

Prótein í þvagid

Æxlunarfæri og

brjóst

Sjaldgæfar

 

Tíðateppa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

 

Þreyta, viðbrögð á stungustað, hiti

Algengar

 

Kuldahrollur, þróttleysi, bjúgur, verkir, inflúensulík veikindid

Sjaldgæfar

 

Líffærabilun í fjölda líffærab,c,altækt bólgusvörunarheilkennid, viðbrögð við

 

 

innrennsli

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

Hækkun alanín amínótransferasac, hækkun aspartat amínótransferasac, hækkun

 

 

alkalísks fosfatasa í blóðid, hækkun bilirúbíns í blóði, þyngdartap

Sjaldgæfar

Aukinn gamma-glutamyltransferasid, hækkun kreatíníns í blóði, hækkun

 

 

TSH hormóns í blóði, lækkun kortisóls í blóði, lækkun kortikótrópíns í blóði,

 

 

hækkun lípasac, hækkun amýlasa í blóðic, jákvæð kjarnamótefni d (antinuclear

 

 

antibodies), lækkun testósteróns í blóði

Mjög sjaldgæfar

TSH lækkun í blóðid, blóðtýroxínlækkund, óeðlileg prólaktíngildi í blóðid

aTíðnin byggist á sameinuðum niðurstöðum úr 9 klínískum rannsóknum á ipilimumabi 3 mg/kg við sortuæxli.

bÞar með talið dauðsföll.

cNánari upplýsingar um þessar mögulegu bólgumyndandi aukaverkanir eru í kaflanum „Lýsing á völdum aukaverkunum“ og kafla 4.4. Upplýsingar í þessum köflum endurspegla fyrst og fremst reynslu úr III. stigs rannsókn, MDX010–20.

dGögn úr öðrum en 9 klínískum rannsóknum á sortuæxli sem er lokið voru tekin með við ákvörðun á tíðni.

eAtvik eftir markaðssetningu (sjá einnig kafla 4.4).

Greint var frá öðrum aukaverkunum, sem ekki eru taldar upp í töflu 2, hjá sjúklingum sem fengu aðra skammta (annaðhvort < eða > 3 mg/kg) af ipilimumabi í klínískum rannsóknum á sortuæxli. Þessar aukaverkanir voru allar af tíðni <1% nema annað sé tekið fram: mengiserting, hjartavöðvabólga, vökvi í kringum hjarta, hjartavöðvakvilli, sjálfsofnæmislifrarbólga, þrymlaroði, sjálfsofnæmisbrisbólga, vanstarfsemi í heiladingli, vanstarfsemi í kalkkirtlum, smitandi lífhimnubólga, hvítuhýðisbólga, augnhvítubólga, Raynaud’s sjúkdómur, handa–fóta heilkenni, heilkenni cytokinlosunar, sarklíki, gónadótrópínlækkun í blóði, hvítkornafæð, blóðríki (polycythaemia), eitlafrumnadreyri, bólga í augnvöðva og skyntaugaheyrnartap.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ef annað er ekki tekið fram eru eftirfarandi upplýsingar um valdar aukaverkanir byggðar á sjúklingum sem fengu annaðhvort 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér (n=131) eða 3 mg/kg af ipilimumabi í samsettri meðferð með gp100 (n=380) í III. stigs rannsókn á langt gengnu (óskurðtæku eða með meinvörpum) sortuæxli (MDX010–20, sjá kafla 5.1). Leiðbeiningar um meðhöndlun þessara aukaverkana eru í kafla 4.4.

Ónæmistengdar aukaverkanir í meltingarvegi

Alvarlegar ónæmistengdar aukaverkanir í meltingarvegi hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna rofs í meltingarvegi hjá <1% sjúklinga sem fengu 3 mg/kg af ipilimumabi í samsettri meðferð með gp100.

Í hópnum sem fékk meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér, var greint frá niðurgangi og ristilbólgu, óháð alvarleika, hjá 27% og 8% sjúklinga, í hvoru tilviki fyrir sig. Tíðni verulegs niðurgangs (3. eða 4. stigs) og verulegrar ristilbólgu (3. eða 4. stigs) var 5% í báðum tilvikum.

Miðgildi tímalengdar fram að verulegum eða banvænum (3. til 5. stigs) ónæmistengdum aukaverkunum í meltingarvegi var 8 vikur (á bilinu 5 til 13 vikur) frá upphafi meðferðar. Eftir meðferð samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni gengu aukaverkanir til baka (skilgreint þannig að aukaverkun varð væg [1. stigs], hverfandi eða af þeim alvarleika sem hún var við upphaf meðferðar), í flestum tilvikum (90%) og var miðgildi tímalengdar frá því að aukaverkun kom fram og þar til hún gekk til baka 4 vikur (á bilinu 0,6 til 22 vikur). Í klínískum rannsóknum komu fram merki um slímhúðarbólgu, með eða án sármyndana og íferð eitilfrumna og daufkyrninga í tengslum við ónæmistengda ristilbólgu.

Ónæmistengdar eiturverkanir á lifur

Alvarlegar ónæmistengdar eiturverkanir á lifur hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna lifrarbilunar hjá <1% sjúklinga sem fengu 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér.

Greint var frá mismiklum hækkunum á AST hjá 1% sjúklinga og ALT hjá 2% sjúklinga. Ekki var greint frá neinum verulegum (3. eða 4. stigs) hækkunum á AST eða ALT. Tímalengd frá upphafi meðferðar fram að miðlungsmiklum, verulegum eða banvænum (2. til 5. stigs) ónæmistengdum eiturverkunum á lifur var á bilinu 3 til 9 vikur. Eftir meðhöndlun samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni, gengu eiturverkanir til baka á 0,7 til 2 vikum. Í klínískum rannsóknum sýndu vefjasýni úr lifur hjá sjúklingum með ónæmistengdar eiturverkanir á lifur merki um bráða bólgu (daufkyrninga, eitilfrumur og átfrumur).

Hjá sjúklingum sem fengu ipilimumab í stærri skammti en ráðlögðum í samsettri meðferð með dacarbazini komu ónæmistengdar eiturverkanir á lifur oftar fram en hjá sjúklingum sem fengu ipilimumab 3 mg/kg í einlyfjameðferð.

Ónæmistengdar aukaverkanir á húð

Alvarlegar aukaverkanir á húð sem gætu verið ónæmistengdar hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá dauðsföllum vegna eitrunardrepsloss húðþekju hjá <1% sjúklinga sem fengu ipilimumab í samsettri meðferð með gp100 (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum á ipilimumabi og eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið greint frá lyfjaútbrotum með eosínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS).

Í hópnum sem fékk meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér, var greint frá útbrotum og kláða, óháð alvarleika, hjá 26% sjúklinga í báðum tilvikum. Útbrot og kláði af völdum ipilimumabs var yfirleitt vægur (1. stigs) eða miðlungsmikill (2. stigs) og svaraði meðferð við einkennum. Miðgildi tímalengdar fram að miðlungsmiklum, verulegum eða banvænum (2.-5. stigs) aukaverkunum á húð var 3 vikur (á bilinu 0,9-16 vikur) frá upphafi meðferðar. Eftir meðhöndlun samkvæmt leiðbeiningum skilgreindum í rannsóknaráætluninni, gengu eiturverkanir í flestum tilvikum (87%) til baka og var miðgildi tímalengdar frá því að eiturverkanir komu fram og þar til þær höfðu gengið til baka 5 vikur (á bilinu 0,6 til 29 vikur).

Ónæmistengdar aukaverkanir á taugakerfi

Alvarlegar ónæmistengdar aukaverkanir á taugakerfi hafa komið fram af völdum ipilimumabs. Greint hefur verið frá lífshættulegu Guillain–Barré heilkenni hjá <1% sjúklinga sem fengu 3 mg/kg af ipilimumabi í samsettri meðferð með gp100. Einnig hefur verið greint frá einkennum sem líkjast vöðvaslensfári hjá <1% sjúklinga sem fengu stærri skammta af ipilimumabi í klínískum rannsóknum.

Ónæmistengdar truflanir á starfsemi innkirtla

Í hópnum sem fékk meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér var greint frá vanstarfsemi í heiladingli, óháð alvarleika, hjá 4% sjúklinga. Skert starfsemi nýrnahettna, ofstarfsemi í skjaldkirtli og vanstarfsemi í skjaldkirtli, óháð alvarleika, var skráð hjá 2% sjúklinga. Greint var frá verulega skertri (3. stigs eða 4. stigs) heiladingulsstarfsemi hjá 3% sjúklinga. Engin tilvik um alvarlega eða mjög alvarlega (3. stigs eða 4. stigs) skerta nýrnahettustarfsemi, ofstarfsemi í skjaldkirtli eða vanstarfsemi í skjaldkirtli hafa verið tilkynnt. Tímalengd frá upphafi meðferðar fram að miðlungsmiklum til mjög alvarlegum (2. stigs til 4. stigs) ónæmistengdum truflunum á innkirtlastarfsemi var á bilinu

7 til næstum því 20 vikur. Yfirleitt náðist stjórn á ónæmistengdum truflunum á innkirtlastarfsemi sem fram komu í klínískum rannsóknum með uppbótarmeðferð með hormónum.

Aðrar ónæmistengdar aukaverkanir

Eftirfarandi aukaverkanir sem grunur leikur á að séu ónæmistengdar hafa verið skráðar hjá <2% sjúklinga sem fengu meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér: æðubólga, eósínfíklafjöld, lípasahækkun og gauklabólga í nýrum. Auk þess hefur verið greint frá lithimnubólgu, blóðlýsublóðleysi, amýlasahækkunum, fjöllíffærabilun og millivefslungnabólgu hjá sjúklingum á meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi ásamt gp100 peptíðbóluefni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hámarksskammtur af ipilimumabi sem sjúklingar þola hefur ekki verið skilgreindur. Í klínískum rannsóknum fengu sjúklingar allt að 20 mg/kg án sýnilegra eiturverkana.

Ef ofskömmtun á sér stað verður að hafa náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til vísbendinga eða einkenna um aukaverkanir og hefja viðeigandi meðferð við einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun:Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01XC11.

Verkunarháttur

Frumudrepandi T–eitilfrumna mótefnavaki–4 (CTLA–4) gegnir lykilhlutverki varðandi virkni T– frumna. Ipilimumab er CTLA–4 ónæmishemill (immune checkpoint inhibitor) sem blokkar hömlunarmerki T-frumu sem framkölluð eru af CTLA–4 ferli, eykur fjölda viðbragðsnæmra T– verkfrumna (T–effector cells) sem losna og gera beina T-frumu árás á æxlisfrumur. CTLA-4 hömlun getur einnig dregið úr starfsemi T–stýrifrumna (T–regulatory cells) sem getur stuðlað að andæxlisónæmissvörun (anti-tumour immune response). Ipilimumab getur eytt T–stýrifrumum á æxlisstað valkvætt og aukið þannig hlutfall T–verkfrumna/T–stýrifrumna innan æxlis sem leiðir til æxlisfrumudauða.

Lyfhrif

Hjá sjúklingum með sortuæxli sem fengu ipilimumab jókst heildarfjöldi eitilfrumna í blóði (absolute lymphocyte count (ALC)) meðan á upphafsmeðferð stóð. Í II. stigs rannsóknum var þessi aukning skammtaháð. Í rannsókn MDX010–20 (sjá kafla 5.1), jókst ALC á öllu tímabilinu meðan á upphafsmeðferð stóð, en gefin voru 3 mg/kg af ipilimumabi með eða án gp100, en engin mikilvæg breyting varð á ALC í samanburðarhópnum hjá sjúklingum sem fengu gp100 peptíðbóluefni á rannsóknarstigi eitt sér.

Í blóði sjúklinga með sortuæxli varð meðaltalsaukning á hundraðshlutfalli virkjaðra HLA–DR+ CD4+ og CD8+ T frumna eftir meðferð með ipilimumabi, í samræmi við verkunarhátt þess. Meðaltalsaukning á hundraðshlutfalli miðlægra minnisfrumna CCR7+ CD45RA–) CD4+ og

CD8+ T frumna og minni, en marktæk, meðaltalsaukning á hundraðshlutfalli verk-minnisfrumna (effector memory cells) (CCR7–CD45RA–) CD8+ T frumna var einnig greinileg eftir meðferð með ipilimumabi.

Ónæmismyndun

Innan við 2% sjúklinga með langt gengið sortuæxli sem fengu ipilimumab í II. stigs og III. stigs klínískum rannsóknum mynduðu mótefni gegn ipilimumabi. Enginn sjúklinganna sýndi ofnæmissvörun í tengslum við innrennslið eða meðan á því stóð og engin bráðaofnæmisviðbrögð áttu sér stað. Hlutleysandi mótefni gegn ipilimumabi greindust ekki. Á heildina litið voru engin greinileg tengsl milli mótefnamyndunar og aukaverkana.

Klínískar rannsóknir

Kostir ipilimumabs varðandi heildarlifum þegar það var gefið í ráðlögðum skammti þ.e. 3 mg/kg hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð við langt gengnu (óskurðtæku eða með meinvörpum) sortuæxli komu fram í III. stigs rannsókn (MDX010–20). Sjúklingar með sortuæxli í auga, frumkomið sortuæxli í miðtaugakerfi, virk meinvörp í heila sem hafa ekki fengið geislameðferð, sjúklingum með HIV smit, lifrarbólgu B og lifrarbólgu C voru útilokaðir frá klínísku lykilrannsóknunum. Sjúklingar flokkaðir samkvæmt ECOG færnimælikvarða >1 og með sortuæxli í slímhúð voru ekki teknir inn í klínísku lykilrannsóknirnar. Sjúklingar sem ekki höfðu meinvörp í lifur en höfðu grunngildi

AST > 2,5 x eðlileg efri mörk, sjúklingar með meinvörp í lifur sem höfðu grunngildi

AST > 5 x eðlileg efri mörk og sjúklingar með grunngildi heildarbilirúbíns ≥ 3 x eðlileg efri mörk voru einnig útilokaðir frá klínískum rannsóknum.

Sjúklingar með sögu um sjálfsnæmissjúkdóm, sjá einnig kafla 4.4

MDX01020

Sjúklingar með langt gengið (óskurðtækt eða með meinvörpum) sortuæxli sem höfðu fengið meðferð með einu eða fleiri af eftirfarandi lyfjum: IL–2, dacarbazini, temozolomidi, fotemustini, eða carboplatini tóku þátt í tvíblindri III. stigs rannsókn. Sjúklingunum var slembiraðað í

hlutföllunum 3:1:1 til að fá meðferð með ipilimumabi 3 mg/kg + gp100 peptíðbóluefni á rannsóknarstigi (gp100), ipilimumab 3 mg/kg eitt sér, eða gp100 eitt sér. Allir sjúklingarnir voru af HLA–A2*0201 gerð; þessi HLA gerð styður ónæmistjáningu gp100. Sjúklingarnir voru skráðir óháð upphafsstöðu BRAF stökkbreytinga. Sjúklingar fengu ipilimumab á 3 vikna fresti alls 4 skammta eins og þeir þoldu (upphafsmeðferð). Sjúklingar með greinilega aukningu á æxlisbyrði áður en upphafsmeðferð var lokið fengu áframhaldandi upphafsmeðferð eins og þeir þoldu ef færnimat þeirra var viðunandi. Mat á æxlissvörun við ipilimumabi fór fram á u.þ.b. 12 viku, eftir að upphafsmeðferð var lokið.

Viðbótarmeðferð með ipilimumabi (endurtekin meðferð) var boðin sjúklingum sem fengu sjúkdómsversnun eftir upphaflega klíníska svörun (PR eða CR) eða eftir SD (samkvæmt aðlöguðum skilyrðum Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar) > 3 mánuðum eftir fyrsta mat á æxlisbyrði. Aðalendapunkturinn var heildarlifun hjá hópnum sem fékk ipilimumab + gp100 samanborið við hópinn sem fékk gp100. Aðrir lykilendapunktar voru heildarlifun í hópnum sem fékk

ipilimumab + gp100 samanborið við hópinn sem fékk eingöngu ipilimumab og í hópnum sem fékk eingöngu ipilimumab samanborið við hópinn sem fékk eingöngu gp100.

Alls var 676 sjúklingum slembiraðað: 137 í hópinn sem fékk eingöngu ipilimumab, 403 í hópinn sem fékk ipilimumab + gp100 og 136 í hópinn sem fékk eingöngu gp100. Flestir höfðu fengið alla

4 skammta upphafsmeðferðarinnar. Þrjátíu og tveir sjúklingar fengu endurtekna meðferð: 8 sjúklingar í hópnum sem fékk ipilimumab eitt sér, 23 sjúklingar í hópnum sem fékk ipilimumab + gp100, og 1 í hópnum sem fékk gp100. Tímalengd eftirfylgni var allt að 55 mánuðum. Sérkenni sjúklinga voru sambærileg í öllum hópunum. Miðgildi aldurs var 57 ár. Meirihluti sjúklinga (71–73%) var með sjúkdóm á M1c stigi og 37–40% sjúklinga höfðu hækkuð laktat dehydrogenasa (LDH) upphafsgildi. Alls höfðu 77 sjúklingar sögu um fyrri meðferð við meinvörpum í heila.

Meðferð sem innihélt ipilimumab sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði yfir

gp100 samanburðarhópinn hvað varðar heildarlifun. Áhættuhlutfall (hazard ratio (HR)) fyrir samanburð á heildarlifun af meðferð með ipilimumabi einu sér og gp100 var 0,66 (95% CI: 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Í greiningu á undirhópum er samræmi varðandi ávinning heildarlifunar hjá flestum undirhópum sjúklinga (M [meinvörp]-stigun, fyrri meðferð með interleukin-2, upphafsgildi LDH, aldur, kyn og tegund og fjöldi undangenginna meðferða). Engu að síður voru niðurstöður sem studdu kosti ipilimumabs varðandi heildarlifun hjá konum eldri en 50 ára takmarkaðar. Óvíst er því um verkun ipilimumabs hjá konum eldri en 50 ára. Þar sem fáir sjúklingar eru í undirhópum greiningarinnar er ekki hægt að draga endanlega ályktun út frá þessum niðurstöðum.

Miðgildi og áætlað hlutfall heildarlifunar eftir 1 ár og 2 ár er sett fram í töflu 3.

Tafla 3

Heildarlifun með MDX01020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100 a

 

 

 

 

n= 137

n= 136

 

Miðgildi Mánuðir (95% CI)

 

10 mán.

6 mán.

 

 

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

 

 

 

 

Heildarlifun eftir 1 ár % (95% CI)

 

46% (37,0; 54,1)

25% (18,1; 32,9)

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun eftir 2 ár % (95% CI)

 

24% (16,0; 31,5)

14% (8,0; 20,0)

 

 

 

 

 

 

a

gp100 peptíðbóluefni er tilraunasamanburður

 

 

 

 

 

Í hópnum sem fékk meðferð með 3 mg/kg af ipilimumabi einu sér var miðgildi heildarlifunar

22 mánuðir hjá sjúklingum með SD og 8 mánuðir hjá sjúklingum með PD. Þegar þessi greining var gerð voru ekki komi miðgildi fyrir sjúklinga með CR eða PR.

Hjá sjúklingum sem þurftu endurtekna meðferð var hæsta tíðni heildarsvörunar (BORR) 38% (3/8 sjúklingum) í hópnum sem fékk meðferð með ipilimumabi einu sér og 0% í hópnum sem fékk gp100. Tíðni sjúkdómsstjórnunar (DCR) (skilgreind sem CR+PR+SD) var 75% (6/8 sjúklingum) og 0%,talið í sömu röð. Vegna takmarkaðs fjölda sjúklinga í greiningunum var ekki hægt að draga endanlega ályktun varðandi verkun ipilimumabs við endurtekna meðferð.

Klínísk virkni eftir meðferð með ipilimumabi var svipuð hvort sem var með eða án barkstera til altækrar notkunar.

Aðrar rannsóknir

Heildarlifun eftir ipilimumab 3 mg/kg í einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður var metin út frá sameinuðum niðurstöðum úr II. og III. stigs klínískum rannsóknum (N= 78, slembival) og tveimur afturvirkum áhorfsrannsóknum hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður (N= 273 og N= 157) og reyndist yfirleitt sambærileg. Í áhorfsrannsóknunum tveimur hafði 12,1% og 33,1% sjúklinga meinvörp í heila við greiningu á langt gengnu sortuæxli, tíðni eins árs lifunar var metin 59,2% (95% CI: 53,0 – 64,8) og 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9) ]). Tíðni eins, tveggja og þriggja ára lifunar sem var metin hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður (N=78) út frá sameinuðum niðurstöðum úr II. og III. stigs klínískum rannsóknum var 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) og 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4) talið í sömu röð.

Ávinningur meðferðar með ipilimumabi (3 mg/kg) á langtímaheildarlifun er sýndur í sameinuðum greiningum á gögnum um heildarlifun úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð við langt gengnu sortuæxli (N=965) áður. Kaplan-Meier línurit fyrir heildarlifun sýnir jafnvægi í kringum þriðja árið (tíðni heildarlifunar = 21% [95% CI: 17-24]) sem hélst í allt að 10 ár hjá nokkrum sjúklingum (sjá mynd 1).

Mynd 1: Heildarlifun með ipilimumabi 3 mg/kg í sameinuðum greiningum

3,0 mg/kg

Heildarlifun (hlutfall)

Fjöldi í áhættu

3,0 mg/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Börn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ipilimumabi hjá einum eða fleiri undirhópum barna með sortuæxli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf ipilimumabs voru rannsökuð hjá 785 sjúklingum með langt gengið sortuæxli sem fengu upphafsskammta á bilinu 0,3 til 10 mg/kg á 3 vikna fresti, alls 4 skammta. Cmax, Cmin og AUC ipilimumabs voru í réttu hlutfalli við skammta á því skammtabili sem skoðað var. Eftir endurtekna skammta af ipilimumabi á 3 vikna fresti, reyndist úthreinsun vera óháð tíma og uppsöfnun í blóði í lágmarki sem var greinilegt af uppsöfnunarstuðlinum sem var 1,5-faldur eða minna. Ipilimumab náði jafnvægi eftir þriðja skammtinn. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum voru meðalgildi (prósentufrávikshlutfall) fyrir ipilimumab eftirfarandi: lokahelmingunartími 15,4 dagar (34,4%), heildarúthreinsun 16,8 ml/klst. (38,1%) og dreifingarrúmmál við jafnvægi 7,47 (10,1%). Meðal (prósentufrávikshlutfall) Cmin fyrir ipilimumab við jafnvægi með 3 mg/kg upphafsmeðferð

var 19,4 míkróg/ml (74,6%).

Úthreinsun ipilimumabs jókst með aukinni líkamsþyngd og hærra upphafsgildi LDH, engu að síður er ekki þörf á aðlögun skammta m.t.t. hækkaðs LDH eða aukinnar líkamsþyngdar eftir skömmtun á grundvelli mg/kg. Aldur (á bilinu 23–88 ár), kyn, samhliða notkun budesoníðs eða dacarbazins, færnistaða, HLA–A2*0201 staða, vægt skert lifrarstarfsemi, skert nýrnastarfsemi, ónæmismyndun og fyrri krabbameinslyfjameðferð hafði engin áhrif á úthreinsun. Áhrif kynþáttar voru ekki könnuð þar sem fyrirliggjandi upplýsingar frá öðrum kynþáttum en hvíta kynþættinum voru ófullnægjandi. Engar samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta lyfjahvörf ipilimumabs hjá börnum eða sjúklingum með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Byggt á greiningu á svörun við útsetningu hjá 497 sjúklingum með langt gengið sortuæxli var heildarlifun óháð fyrri altækri krabbameinsmeðferð og jókst með hærri Cmin í plasma fyrir ipilimumab við jafnvægi.

Skert nýrnastarfsemi

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum með niðurstöðum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum hafði væg eða meðalalvarleg skert nýrnastarfsemi sjúklinga við upphaf rannsóknar ekki áhrif á úthreinsun ipilimumabs. Klínískar upplýsingar og upplýsingar um lyfjahvörf við alvarlega skerta nýrnastarfsemi við upphaf rannsóknar eru takmarkaðar og ekki er hægt að ákveða hugsanlega þörf á skammtaaðlögun.

Skert lifrarstarfsemi

Þýðisgreining á lyfjahvörfum með niðurstöðum úr klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum hafði vægt skert lifrarstarfsemi við upphaf rannsóknar ekki áhrif á úthreinsun ipilimumabs. Klínískar upplýsingar og upplýsingar um lyfjahvörf við meðalalvarlega skerta lifrarstarfsemi við upphaf rannsóknar eru takmarkaðar og ekki er hægt að ákveða hugsanlega þörf á skammtaaðlögun. Engir sjúklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi við upphaf rannsóknar komu fram í klínísku rannsóknunum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta í bláæð hjá öpum, þoldist ipilimumab yfirleitt vel. Ónæmistengdar aukaverkanir komu sjaldan fram (~3%) en þær voru m.a. ristilbólga (sem leiddi til eins dauðsfalls), húðbólga og viðbrögð við innrennsli (mögulega vegna bráðrar losunar cytokína vegna mikils innrennslishraða). Þyngdarminnkun skjaldkirtils og eistna án meðfylgjandi vefjmeinafræðilegra niðurstaðna sást í einni rannsókninni; klínískt mikilvægi þessa er óþekkt.

Áhrif ipilimumabs á þroska fyrir og eftir fæðingu voru rannsökuð hjá cynomolgus öpum. Ungafullir apar fengu ipilimumab á þriggja vikna fresti frá því að líffæramyndun hófst á fyrsta þriðjungi meðgöngu og þar til fæðing var afstaðin, þar sem útsetning (AUC) var sambærileg eða hærri en útsetning við 3 mg/kg meðferðarskammt ipilimumabs. Engar meðferðartengdar aukaverkanir á æxlun komu fram fyrstu tvo þriðjunga meðgöngu. Tíðni fósturláta, andvana fæðinga, fyrirburafæðinga (með samsvarandi lægri fæðingarþyngd) og ungadauða var hærri hjá báðum hópunum sem fengu ipilimumab en hjá viðmiðunarhópi við upphaf síðasta þriðjungs meðgöngu, niðurstöðurnar voru skammtaháðar. Auk þess komu fram frávik á þroska ytri og innri þvag- og kynfæra hjá tveimur afkvæmum sem voru útsett fyrir ipilimumabi í móðurkviði. Hjá einu kvenkyns afkvæmi var meðfædd vöntun á nýra og þvagleiðara vinstra megin og hjá einu karlkyns afkvæmi var lokuð þvagrás með tilheyrandi þvagteppu og bjúg í pungi. Tengsl þessa vanþroska við meðferðina eru óljós.

Engar rannsóknir á stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi áhrifum ipilimumabs hafa verið gerðar. Rannsóknir á frjósemi hafa ekki verið gerðar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Tris hýdróklóríð (2–amínó–2–hýdroxymetýl–1,3–própanedíól hýdróklóríð)

Natríumklóríð

Mannitól (E421)

Pentetsýra (tvíetýlenþríamínpentaediksýra)

Polýsorbat 80

Natríumhýdroxíð (til stillingar á pH)

Saltsýra (til stillingar á pH)

Vatn fyrir stungulyf.

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár

Eftir opnun

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að gefa lyfið tafarlaust með innrennsli eða þynna það jafnskjótt og það hefur verið opnað. Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika óþynnts eða þynnts þykknis (á bilinu 1 til 4 mg/ml) í 24 klst. við 25°C og við 2°C til 8°C. Ef lausnin er ekki notuð strax má geyma innrennslislausnina (óþynnta eða þynnta) í allt að 24 klst. í kæli (2°C til 8°C) eða við stofuhita (20°C til 25°C).

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C–8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði lyfsins eftir fyrstu opnun eða þynningu, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

10 ml af þykkni í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðuðu bútýlgúmmíi) og innsigli sem smellt er af (ál). Pakkning með 1 hettuglasi.

40 ml af þykkni í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðuðu bútýlgúmmíi) og innsigli sem smellt er af (ál). Pakkning með 1 hettuglasi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Starfsfólk sem hefur fengið þjálfun í blöndun lyfsins í samræmi við reglur um góðar starfsvenjur, einkum með tilliti til smitgátar, skal undirbúa lyfjagjöfina.

Útreikningur á skammtastærð:

Ávísaður skammtur er gefinn upp í mg/kg. Heildarskammtur sjúklings er reiknaður út samkvæmt þessum ávísaða skammti. Hugsanlega þarf að nota fleiri en eitt hettuglas af YERVOY fyrir heildarskammt sjúklings.

Hvert 10 ml hettuglas af YERVOY þykkni gefur 50 mg af ipilimumabi, hvert 40 ml hettuglas gefur 200 mg af ipilimumabi.

Heildarskammtur ipilimumabs í mg = þyngd sjúklings í kg × ávísaður skammtur í mg/kg.

Rúmmál YERVOY þykknis fyrir tilbúinn skammt (ml) = heildarskammtur í mg, deilt með 5 (styrkur YERVOY þykknisins er 5 mg/ml).

Undirbúningur innrennslisgjafar:

Gætið þess að vinna með smitgát þegar innrennslislausnin er útbúin. Innrennslislausnina á að útbúa í sóttvarnar- eða öryggisskáp með stöðluðum varúðarráðstöfunum fyrir örugga meðhöndlun stungulyfja.

YERVOY er ætlað til notkunar í bláæð, annaðhvort:

óþynnt, eftir að það hefur verið fært í innrennslisílát með viðeigandi sæfðri sprautu eða

eftir þynningu í allt að 5-falt upprunalegt rúmmál þykknisins (allt að 4 hlutar af leysi

fyrir 1 hluta af þykkni). Endanlegur styrkur á að vera á bilinu 1 til 4 mg/ml. Til þynningar á YERVOY þykkni má nota annaðhvort:

natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn, eða

50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyf, lausn

1. ÞREP

Látið viðeigandi fjölda YERVOY hettuglasa vera við stofuhita í u.þ.b. 5 mínútur.

Skoðið YERVOY þykknið með tilliti til agna og mislitunar. YERVOY þykkni er tært/lítið eitt ópallýsandi, litlaus/fölgulur vökvi sem getur innihaldið léttar (fáeinar) agnir. Ekki skal nota innihaldið ef óeðlilegur fjöldi agna eða mislitun er til staðar.

Dragið viðeigandi magn af YERVOY þykkni upp með þar til gerðri sæfðri sprautu. 2. ÞREP

Færið þykknið í sæfða, lofttæmda glerflösku eða innrennslispoka (PVC eða án PVC).

Ef við á skal þynna lausnina með viðeigandi magni af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn. Blandið innrennslisvökvann varlega með því að sveifla glasinu lítið eitt.

Lyfjagjöf:

YERVOY innrennslið má hvorki gefa með þrýstingi (i.v. push) né innspýtingu (bolus). YERVOY innrennslið á að gefa í bláæð á 90 mínútum.

YERVOY innrennslið á hvorki að gefa samtímis né með sömu innrennslisslöngu og önnur lyf. Notið sér slöngu fyrir innrennslið.

Notið innrennslissett með sæfðri síu án efna sem geta valdið hita hjá sjúklingi og með litla próteinbindingu (gatastærð 0,2 míkróm til 1,2 míkróm).

YERVOY innrennslislausnin er samrýmanleg við:

PVC innrennslissett

Polýetersúlfon (0,2 míkróm til 1,2 míkróm) og nælon (0,2 míkróm) síur.

Í lok innrennslisins á að skola slönguna með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol–Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/698/001-002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 13. júlí 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf