Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZaltrap
ATC-kóðiL01XX44
Efniaflibercept
FramleiðandiSanofi-Aventis Groupe

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

ZALTRAP 25 mg/ml innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Einn ml innrennslisþykknis, lausnar inniheldur 25 mg af aflibercepti*.

Eitt 4 ml hettuglas með innrennslisþykkni inniheldur 100 mg af aflibercepti.

Eitt 8 ml hettuglas með innrennslisþykkni inniheldur 200 mg af aflibercepti.

* Aflibercept er framleitt í spendýratjáningakerfi með eggjastokkum úr kínverskum hömstrum (Chinese hamster overy (CHO) K-1 mammalian expression system) með raðbrigða DNA erfðatækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Innrennslisþykknið er tær, nærri litlaus til fölgul lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

ZALTRAP, í samsettri meðferð með írínótekani/5-flúoróúracíli/fólínsýru (FOLFIRI) krabbameinslyfjameðferð, er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum með krabbamein í ristli og endaþarmi (colorectal) með meinvörpum, sem er ónæmt fyrir eða hefur versnað eftir oxalíplatín meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

ZALTRAP á að gefa undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af ZALTRAP, gefinn sem innrennsli á 1 klst., er 4 mg/kg líkamsþyngdar, síðan í kjölfarið FOLFIRI meðferð. Þetta telst ein meðferðarlota.

FOLFIRI meðferðaráætlunin, sem á að fylgja, samanstendur af írínótekan 180 mg/m2 með innrennsli í bláæð á 90 mínútum og fólínsýru (dl óljósvirk) 400 mg/m² innrennsli á 2 klst. samtímis á 1. degi með Y-línu, eftir það 5-flúoróúracíl (5-FU) 400 mg/m² hleðsluskammtur (bolus) í bláæð, í kjölfarið 5-FU 2.400 mg/m² samfellt innrennsli í bláæð á 46 klst.

Endurtaka á meðferðarlotuna á tveggja vikna fresti.

ZALTRAP meðferð á að halda áfram þar til sjúkdómurinn versnar eða óviðunandi eiturverkanir koma fram.

Skammtabreytingar

Hætta skal ZALTRAP meðferð ef eftirfarandi kemur fram (sjá kafla 4.4):

Alvarleg blæðing

Rof í meltingarvegi

Fistilmyndun

Háþrýstingur sem ekki næst fullnægjandi stjórn á með blóðþrýstingslækkandi meðferð eða háþrýstingskreppa eða heilakvilli vegna háþrýstings

Hjartabilun og minnkað útfallsbrot

Slagæðasegarek

Fjórða stigs bláæðasegarek (þ.m.t. segarek í lungum)

Nýrungaheilkenni (nephrotic syndrome) eða blóðstorku-smáæðakvilli (thrombotic microangiopathy (TMA))

Alvarleg ofnæmisviðbrögð (þ.m.t. berkjukrampar, andþyngsli, ofnæmisbjúgur og bráðaofnæmi) (sjá kafla 4.3 og 4.4)

Truflun á sáragræðslu, sem krefst læknisfræðilegra aðgerða

Afturkræfur aftari heilakvilli (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) (einnig þekkt sem afturkræft baklægt hvítheilameinsheilkenni (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Stöðva skal ZALTRAP meðferð tímabundið, að minnsta kosti 4 vikum fyrir valkvæða skurðaðgerð (sjá kafla 4.4)

ZALTRAP/FOLFIRI, frestun á meðferð eða skammtabreyting

Hvítfrumnafæð eða blóðflagnafæð

Fresta skal gjöf ZALTRAP/FOLFIRI þar til hvítfrumnafjöldi

(sjá kafla 4.4 og 4.8)

verður 1,5 x 109/l eða blóðflagnafjöldi verður 75 x 109/l.

Daufkyrningafæð með hita eða

Minnka skal skammt írínótekans um 15-20% í síðari

sýklasótt vegna daufkyrningafæðar

meðferðarlotum.

 

 

Ef þetta endurtekur sig skal jafnframt minnka 5-FU hleðslu-

 

 

og innrennslisskammt um 20% í síðari meðferðarlotum.

 

 

Ef þetta endurtekur sig eftir minnkun írínótekan og 5-FU

 

 

skammts má íhuga að minnka skammt ZALTRAP niður í

 

 

2 mg/kg.

 

 

Íhuga má notkun kyrningavaxtarþáttar (granulocyte

 

 

colony-stimulating factor (G-CSF)).

Væg til miðlungsmikil

Stöðva skal innrennsli tímabundið, þangað til viðbrögðin eru

ofnæmisviðbrögð við ZALTRAP

gengin til baka. Veita má meðferð með barksterum og/eða

(þ.m.t. hörundsroði, ofsakláði og kláði

andhistamínum, þegar klínísk ábending er fyrir hendi.

(sjá kafla 4.4)

 

 

 

 

Íhuga má formeðferð með barksterum og/eða andhistamínum

 

 

í síðari meðferðarlotum.

Alvarleg ofnæmisviðbrögð (þ.m.t.

Hætta skal meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og veita

berkjukrampi, andþyngsli,

viðeigandi lyfjameðferð.

ofnæmisbjúgur og bráðaofnæmi)

 

 

(sjá kafla 4.3 og 4.4)

 

 

 

ZALTRAP, frestun á meðferð og skammtabreyting

 

Háþrýstingur

Fresta skal gjöf ZALTRAP tímabundið þar til náðst hefur

(sjá kafla 4.4)

stjórn á blóðþrýstingnum.

 

 

Ef læknisfræðilega mikilvægur eða alvarlegur háþrýstingur

 

 

kemur aftur fram, þrátt fyrir ákjósanlega meðferð, skal fresta

 

 

gjöf ZALTRAP þar til náðst hefur stjórn á háþrýstingnum og

 

 

minnka skammt niður í 2 mg/kg í síðari lotum.

Próteinmiga

Fresta skal gjöf ZALTRAP þegar prótein í þvagi er

(sjá kafla 4.4)

≥2 grömm á 24 klst. og hefja hana aftur þegar prótein í þvagi

 

 

er orðið <2 grömm á 24 klst.

Ef þetta endurtekur sig skal fresta meðferð þangað til prótein í þvagi verður <2 grömm á 24 klst. og síðan skal minnka skammt niður í 2 mg/kg.

FOLFIRI, skammtabreyting þegar það er notað í samsettri meðferð með ZALTRAP

Slæm munnbólga og handa-fóta

Minnka skal hleðsluskammt 5-FU og innrennsliskammt um

heilkenni

20%.

Slæmur niðurgangur

Minnka skal írínótekan um 15-20%.

 

Ef slæmur niðurgangur kemur aftur fram í síðari lotu skal

 

einnig minnka hleðsluskammt 5-FU og innrennslisskammt

 

um 20%.

 

Ef slæmur niðurgangur er viðvarandi eftir báðar

 

skammtaminnkanir skal stöðva gjöf FOLFIRI.

 

Ef þörf er á má veita meðferð með lyfjum við niðurgangi og

 

leiðrétta vökvatap.

Varðandi aðrar eiturverkanir til viðbótar sem tengjast írínótekani, 5-FU eða fólínsýru er vísað í núgildandi samantekt á eiginleikum hvers lyfs fyrir sig.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum voru 28,2% sjúklinganna á aldrinum ≥ 65 og < 75 og 5,4% sjúklinganna voru ≥ 75 ára. Ekki er þörf á aðlögun ZALTRAP skammts hjá öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ZALTRAP, hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Klínískar upplýsingar benda til þess að ekki sé þörf á að breyta aflibercept skammti hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta lifarstarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um gjöf aflibercepts hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ZALTRAP hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Klínískar upplýsingar benda til þess að ekki sé þörf á að breyta upphafsskammti hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi og því skal gæta varúðar við meðferð hjá slíkum sjúklingum.

Börn

ZALTRAP er ekki ætlað til notkunar hjá börnum við krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum.

Lyfjagjöf

ZALTRAP á að gefa sem innrennsli í bláæð á 1 klst. Vegna hás osmólalstyrks (1.000 mOsmól/kg) ZALTRAP þykknis má ekki gefa óþynnt ZALTRAP þykkni með innspýtingu í æð eða sem hleðsluskammt. ZALTRAP má ekki gefa sem inndælingu í glerhlaup (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Hvert hettuglas með innrennslisþykkni, lausn er eingöngu einnota (stakur skammtur).

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera fyrir meðhöndlun eða gjöf lyfsins

Varðandi leiðbeiningar um þynningu lyfsins fyrir gjöf og um innrennslissett fyrir gjöf, sjá kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir aflibercepti eða einhverju innihaldsefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má nota ZALTRAP í auga/glerhlaup vegna hás osmólalstyrks þess (sjá kafla 4.4).

Um frábendingar sem tengjast lyfjum sem FOLFIRI meðferð felur í sér (írínótekan, 5-FU og fólínsýra) er vísað í núgildandi samantektir á eiginleikum lyfjanna, hvers fyrir sig

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Blæðing

Greint hefur verið frá aukinni blæðingarhættu hjá sjúklingum á aflibercept meðferð, þ.m.t. alvarleg og stundum banvæn blæðingartilvik (sjá kafla 4.8).

Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til einkenna um blæðingu í meltingarvegi og aðrar alvarlegar blæðingar. Aflibercept má ekki gefa sjúklingum með alvarlega blæðingu (sjá kafla 4.2).

Greint hefur verið frá blóðflagnafæð hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð. Heildartalning blóðfrumna, þ.m.t. talning blóðflagna, er ráðlögð í upphafi, fyrir hverja meðferðarlotu með aflibercepti og þegar það er klínískt nauðsynlegt. Fresta skal gjöf ZALTRAP/FOLFIRI þangað til blóðflagnafjöldi verður 75 x 109/l (sjá kafla 4.2).

Rof í meltingarvegi

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi, þ.m.t. banvænt rof í meltingarvegi, hjá sjúklingum á aflibercept meðferð (sjá kafla 4.8).

Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til rofs í meltingarvegi (sjá kafla 4.2). Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum sem fá rof í meltingarvegi.

Fistilmyndun

Fistilmyndun á svæði í meltingarvegi og annars staðar hefur komið fyrir hjá sjúklingum á aflibercept meðferð (sjá kafla 4.8).

Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum sem fá fistil (sjá kafla 4.2).

Háþrýstingur

Aukin hætta á 3.-4. stigs háþrýstingi (þ.m.t. háþrýstingur og eitt tilvik háþrýstings af óþekktri orsök) hefur komið fram hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð (sjá kafla 4.8).

Ef sjúklingar eru með háþrýsting fyrir, þarf að ná fullnægjandi stjórn á honum áður en aflibercept meðferð hefst. Ef ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingnum má ekki hefja aflibercept meðferð. Mælt er með að fylgst sé með blóðþrýstingi á tveggja vikna fresti, þ.m.t. fyrir hverja lyfjagjöf eða eins og er klínískt viðeigandi, meðan á aflibercept meðferð stendur. Ef til háþrýstings kemur meðan á aflibercept meðferð stendur, skal ná stjórn á blóðþrýstingi með viðeigandi blóðþrýstingslækkandi meðferð og fylgjast reglulega með blóðþrýstingi. Ef til læknisfræðilega mikilvægs eða alvarlegs háþrýstings kemur aftur, þrátt fyrir ákjósanlega meðferð, skal fresta gjöf aflibercept þar til náðst hefur stjórn á háþrýstingnum og minnka skal aflibercept skammt niður í 2 mg/kg í síðari meðferðarlotum. Hætta skal aflibercept meðferð fyrir fullt og allt ef ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingnum með viðeigandi blóðþrýstingslækkandi meðferð eða minnkuðum aflibercept skömmtum eða ef háþrýstingskreppa eða heilakvilli vegna háþrýstings kemur fram (sjá kafla 4.2).

Háþrýstingur getur valdið versnun undirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóms. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með ZALTRAP sem eru með klínískt mikilvægan hjarta- og æðasjúkdóma eins og kransæðasjúkdóm eða hjartabilun. Sjúklinga með hjartabilun af NYHA flokki III eða IV má ekki meðhöndla með ZALTRAP.

Hjartabilun og minnkað útfallsbrot

Greint hefur verið frá hjartabilun og minnkuðu útfallsbroti hjá sjúklingum á meðferð með ZALTRAP. Íhuga skal eftirlit með starfsemi vinstri slegils í upphafi og með reglulegu millibili meðan sjúklingur er á meðferð með ZALTRAP. Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til hjartabilunar og minnkaðs útfallsbrots. Hætta skal meðferð með ZALTRAP hjá sjúklingum sem verða fyrir hjartabilun og minnkuðu útfallsbroti.

Æðastíflur og segarek

Slagæðasegrek

Slagæðasegarek (skammvinnt blóðþurrðarkast í heila, heilaslag, hjartaöng, blóðsegi í hjarta, hjartadrep, segi í slagæð og ristilbólga vegna blóðþurrðar) komu fyrir hjá sjúklingum á aflibercept meðferð (sjá kafla 4.8).

Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum ef upp koma æðastíflur eða segarek (sjá kafla 4.2).

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá bláæðasegareki, þ.m.t. segamyndun í djúpum bláæðum og lungnasegareki (í sjaldgæfum tilvikum banvænt) hjá sjúklingum á aflibercept meðferð (sjá kafla 4.8).

Hætta skal ZALTRAP meðferð hjá sjúklingum með lífshættulegt segarek (4. stigs) (þ.m.t. lungnasegarek) (sjá kafla 4.2). Sjúklingar með 3. stigs segamyndun í djúpri bláæð eiga að fá segavarnarmeðferð, eftir því sem er klínískt viðeigandi, og halda skal aflibercept meðferð áfram. Við endurtekið tilvik, þrátt fyrir viðeigandi segavarnarmeðferð, skal hætta aflibercept meðferð. Fylgjast skal vel með sjúklingum með segarek á stigi 3 eða lægra stigi.

Próteinmiga

Veruleg próteinmiga, nýrungaheilkenni (nephrotic syndrome) og blóðstorku-smáæðakvilli (thrombotic microangiopathy (TMA)) komu fyrir hjá sjúklingum á aflibercept meðferð (sjá kafla 4.8).

Fylgjast skal með því hvort próteinmiga kemur fram eða versnar með rannsóknum með þvagstrimlum og/eða mælingu prótein/kreatínín hlutfalls í þvagi (urinary protein creatinine ratio (UPCR)), fyrir hverja gjöf aflibercepts. Gera skal sólarhringsþvagsöfnun hjá sjúklingum með próteingildi ≥2+ á þvagstrimli eða UPCR >1 eða prótein/kreatínín hlutfall (PCR) >100 mg/mmól.

Fresta skal aflibercept gjöf ef prótein í þvagi er ≥2 grömm/24 klst. og hefja gjöf aftur þegar prótein í þvagi er <2 grömm/24 klst. Ef þetta endurtekur sig skal fresta gjöf þangað til prótein í þvagi er

<2 grömm/24 klst. og minnka síðan skammt niður í 2 mg/kg. Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum sem fá nýrungaheilkenni eða blóðstorku-smáæðakvilla (sjá kafla 4.2).

Daufkyrningafæð og fylgikvillar daufkyrningafæðar

Hærri tíðni fylgikvilla daufkyrningafæðar (daufkyrningafæð með hita og sýking vegna daufkyrningafæðar) kom fyrir hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð (sjá kafla 4.8).

Mælt er með heildartalningu blóðkorna, ásamt deilitalningu, í upphafi og fyrir hverja meðferðarlotu með aflibercepti. Fresta skal gjöf ZALTRAP/FOLFIRI þar til daufkyrningafjöldi er orðinn 1.5 x 109/l (sjá kafla 4.2). Íhuga má meðferð með kyrningavaxtarþætti (granulocyte colony-stimulating factor (G- CSF)) hjá sjúklingum þegar ≥3. stigs daufkyrningafæð kemur fram í fyrsta skipti og sem annars stigs forvörn hjá sjúklingum sem geta verið í aukinni hættu á fylgikvillum daufkyrningafæðar.

Niðurgangur og vökvaskortur

Hærri tíðni slæms niðurgangs kom fyrir hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð (sjá kafla 4.8).

Breyta skal skömmtum FOLFIRI meðferðar (sjá kafla 4.2), veita meðferð með lyfjum við niðurgangi og leiðrétta vökvatap eftir þörfum.

Ofnæmisviðbrögð

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum, var greint frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð (sjá kafla 4.8).

Ef til alvarlegra ofnæmisviðbragða kemur (þ.m.t. berkjukrampi, andþyngsli, ofnæmisbjúgur og bráðaofnæmi), skal stöðva aflibercepti meðferð og gera viðeigandi ráðstafanir varðandi lyfjameðferð (sjá kafla 4.2).

Ef fram koma væg til miðlungsmikil ofnæmisviðbrögð við ZALTRAP (þ.m.t. hörundsroði, útbrot, ofsakláði og kláði), skal stöðva aflibercept meðferð tímabundið, þar til viðbrögðin eru gengin til baka. Hefja má meðferð með barksterum og/eða andhistamíni eftir því sem er klínískt viðeigandi. Íhuga má formeðferð með barksterum og/eða andhistamínum í síðari lotum (sjá kafla 4.2). Gæta skal varúðar þegar meðferð er hafin á ný hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð, þar sem endurtekin ofnæmisviðbrögð hafa komið fyrir hjá sumum sjúklingum þrátt fyrir forvarnarmeðferð, m.a. með barksterum.

Truflun á sáragræðslu

Truflun á sáragræðslu vegna aflibercept í dýralíkönum (sjá kafla 5.3).

Greint hefur verið frá möguleika á truflun sáragræðslu (opnun skurðsára (wound dehiscence), leka við tengingar (anastomotic leakage)við notkun aflibercepts (sjá kafla 4.8).

Hætta skal aflibercept meðferð að minnsta kosti 4 vikum fyrir valkvæða aðgerð.

Ráðlagt er að hefja ekki aflibercept meðferð fyrr en að minnsta kosti 4 vikum eftir meiriháttar skurðaðgerð og þar til skurðsárið er að fullu gróið. Við minniháttar aðgerðir, t.d. innsetningu miðlægs bláæðaleggjar tengdum lyfjabrunni, vefjasýnatöku og tannúrdrátt má hefja/hefja á ný aflibercept meðferð þegar skurðsárið er að fullu gróið. Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum með truflun á sáragræðslu sem krefst lyfjameðferðar ( sjá kafla 4.2).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka hjá krabbameinssjúklingum sem fá meðferð með Zaltrap. Nokkrir þeirra höfðu fengið bisfosfónöt í bláæð áður eða samhliða, en beindrep í kjálka er þekktur áhættuþáttur. Gæta skal varúðar þegar Zaltrap og bisfosfónöt í bláæð eru gefin samtímis eða hvort á eftir öðru.

Tannaðgerðir eru einnig þekktur áhættuþáttur. Íhuga á tannskoðun með viðeigandi forvarnartannlækningum áður en meðferð með Zaltrap er hafin. Forðast á ífarandi tannaðgerðir, ef mögulegt er, hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Zaltrap og hafa áður fengið eða fá bisfosfónöt í æð (sjá kafla 4.8).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) Ekki var greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni í III. stigs grundvallarrannsókninni á

sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í öðrum rannsóknum var greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni við aflibercept meðferð einu sér og í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum (sjá kafla 4.8).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni getur lýst sér með breyttu andlegu ástandi, flogum, ógleði, uppköstum, höfuðverk, eða sjóntruflunum. Sjúkdómsgreining afturkræfs aftara heilakvillaheilkennis er staðfest með segulómun af heila.

Hætta skal aflibercept meðferð hjá sjúklingum sem fá afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Aldraðir sjúklingar, ≥65 ára, voru í aukinni hættu á niðurgangi, sundli, þróttleysi, þyngdartapi og vökvaskorti. Mælt er með nánu eftirliti til þess að greina megi fljótt og veita meðferð við einkennum niðurgangs og vökvaskorts og til þess að lágmarka hugsanlega hættu (sjá kafla 4.8).

Skert nýrnastarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi á aflibercept meðferð. Ekki er þörf á aðlögun aflibercept skammts (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Færnistig og samhliða sjúkdómar

Meiri hætta er á að klínískur árangur verði lélegur hjá sjúklingum með ≥2 stig á ECOG mælikvarða á færni eða með slæma sjúkdóma samhliða og fylgjast þarf vel með þeim með tilliti til snemmkominnar klínískrar versnunar.

Notkun, utan samþykktrar ábendingar, í glerhlaup

ZALTRAP er lausn með háan osmólal styrk, sem er ekki þannig samsett að hún samrýmist umhverfi innan auga. ZALTRAP má alls ekki gefa sem inndælingu í glerhlaup (sjá kafla 4.3).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum og samanburður milli rannsókna leiddi ekki í ljós milliverkanir aflibercepts og lyfja FOLFIRI meðferðar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / getnaðarvörn hjá körlum og konum

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan á meðferð ZALTRAP stendur og gera þeim grein fyrir hugsanlegri hættu fyrir fóstur. Konur á barneignaraldri og frjóir karlar eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í lágmark 6 mánuði eftir síðasta skammt meðferðar.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun aflibercept á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Þar sem nýmyndun æða er lífsnauðsynleg fyrir fósturþroska getur hömlun á nýmyndun æða eftir gjöf ZALTRAP leitt til aukaverkana á meðgöngu. Eingöngu má nota ZALTRAP ef væntanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu á meðgöngu. Ef sjúklingur verður þungaður meðan á ZALTRAP meðferð stendur skal gera konunni grein fyrir hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta áhrif ZALTRAP á mjólkurmyndun, hvort það er til staðar í brjóstamjólk eða áhrifum þess á brjóstmylking.

Ekki er vitað hvort aflibercept skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka áhrif á nýbura/ungbörn. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið ZALTRAP meðferð.

Frjósemi

Á grundvelli rannsókna á öpum er talin hætta á truflun á frjósemi hjá körlum og konum meðan á aflibercept meðferð stendur (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ZALTRAP hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingar fá einkenni sem hafa áhrif á sjón eða einbeitingu, eða viðbragðsgetu skal ráðleggja þeim að aka hvorki né nota vélar (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfsins

Öryggi ZALTRAP í samsettri FOLFIRI meðferð var metið í III. stigs rannsókn, hjá 1.216 sjúklingum sem höfðu áður verið meðhöndlaðir við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum,

611 sjúklinganna fengu meðferð með ZALTRAP 4 mg/kg á tveggja vikna fresti (ein meðferðarlota) og 605 sjúklinganna fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Sjúklingarnir fengu að miðgildi 9 lotur meðferðar með ZALTRAP/FOLFIRI.

Algengustu aukaverkanirnar (öll stig, ≥20% tíðni) sem greint var frá í að minnsta kosti 2% hærri tíðni við meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI, taldar upp eftir lækkandi tíðni, voru hvítfrumnafæð, niðurgangur, daufkyrningafæð, próteinmiga, hækkun aspartat amínótransferasa (AST), munnbólga, þreyta, blóðflagnafæð, hækkun alanín amínótransferasa (ALT), háþrýstingur, þyngdartap, minnkuð matarlyst, blóðnasir, kviðverkur, raddtruflun, hækkun kreatíníns í sermi og höfuðverkur (sjá töflu 1).

Algengust viðbrögðin á stigi 3-4 (≥5% tíðni), sem greint var frá í að minnsta kosti 2% hærri tíðni við meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI, talin upp eftir lækkandi tíðni, voru daufkyrningafæð, niðurgangur, háþrýstingur, hvítfrumnafæð, munnbólga, þreyta, próteinmiga og þróttleysi (sjá töflu 1).

Algengustu aukaverkanirnar sem leiddu til þess að meðferð var hætt fyrir fullt og allt hjá

≥1% sjúklinga á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð voru æðasjúkdómar (3,8%), þ.m.t. háþrýstingur (2,3%), sýkingar (3,4%), þróttleysi/þreyta (1,6%, 2,1%), niðurgangur (2,3%), vökvaskortur (1%), munnbólga (1,1%), daufkyrningafæð (1,1%), próteinmiga (1,5%) og lungnasegarek (1,1%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður, sem greint var frá hjá sjúklingum á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI, eru taldar upp í

töflu 1samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Aukaverkanir í töflu 1 eru skilgreindar sem annaðhvort klínískar aukaverkanir eða óeðlilegar rannsóknaniðurstöður með ≥2% hærri tíðni (öll stig) í aflibercept meðferðarhópnum í samanburði við lyfleysuhópinn, í grundvallarrannsókninni á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum að meðtöldum aukaverkunum sem ekki náðu þessum viðmiðunarmörkum en eru í samræmi við aukaverkanir lyfja sem hindra vaxtarþátt nýæðamyndunar (anti-VEGF) og komu fyrir í einhverri rannsókn með aflibercepti. Stigun alvarleika aukaverkana er samkvæmt NCI CTC útgáfu 3.0 (stig ≥3 = G≥3). Tíðni aukaverkana byggist á öllum stigum og er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar: (≥1/10); algengar: (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar: (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar; (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir:

(<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1 - Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum á ZALTRAP/FOLFIRI meðferð í rannsókninni á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

Flokkun eftir

 

Aukaverkun

líffærum

 

 

 

Tíðniflokkun

Öll alvarleikastig

 

Alvarleikastig ≥3

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Mjög algengar

Sýking (1)

 

Sýking (1)

Algengar

Sýking vegna

 

Sýking vegna

 

daufkyrningafæðar/sýklasótt(1)

 

daufkyrningafæðar/sýklasótt (1)

 

Þvagfærasýking

 

 

 

Nefkoksbólga

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Þvagfærasýking

Blóð og eitlar

 

 

 

Flokkun eftir

Aukaverkun

líffærum

 

 

Tíðniflokkun

Öll alvarleikastig

Alvarleikastig ≥3

 

 

 

Mjög algengar

Hvítfrumnafæð (2)

Hvítfrumnafæð (2)

 

Daufkyrningafæð (1),(2)

Daufkyrningafæð (2)

 

Blóðflagnafæð(2)

 

Algengar

Daufkyrningafæð með hita

Daufkyrningafæð með hita

 

 

Blóðflagnafæð (2)

Ónæmiskerfi

 

 

Algengar

Ofnæmi (1)

 

Sjaldgæfar

 

Ofnæmi (1)

Efnaskipti og næring

 

 

Mjög algengar

Minnkuð matarlyst

 

 

Þyngdartap

 

Algengar

Vökvaskortur(1)

Vökvaskortur (1)

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Þyngdartap

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar

Hjartabilun

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

Minnkað útfallsbrot

 

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

Algengar

 

Höfuðverkur

Sjaldgæfar

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni

 

(1),(4)

(1),(4)

Æðar

 

 

Mjög algengar

Háþrýstingur (1)

Háþrýstingur

 

Blæðing (1)

 

Algengar

Segarek í slagæð (1)

Segarek í slagæð (1)

 

Segarek í bláæð (1)

Segarek í bláæð (1)

 

 

Blæðing (1)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Mjög algengar

Mæði

 

 

Blóðnasir

 

 

Raddtruflun

 

Algengar

Verkur í munnkoki

 

 

Nefrennsli

 

Sjaldgæfar

 

Mæði

 

 

Blóðnasir

 

 

Raddtruflun

 

 

Verkur í munnkoki

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar

Niðurgangur (1)

Niðurgangur (1)

 

Munnbólga

Munnbólga

 

Kviðverkur

 

 

Verkur í efri hluta kviðar

 

Algengar

Blæðing frá endaþarmi

Kviðverkur

 

Fistill (1)

Verkur í efri hluta kviðar

 

Munnangur

 

 

Gylliniæð

 

 

Verkur í endaþarmi

 

 

Tannverkur

 

Flokkun eftir

 

Aukaverkun

líffærum

 

 

 

Tíðniflokkun

Öll alvarleikastig

 

Alvarleikastig ≥3

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Rof í meltingarvegi (1)

 

Rof í meltingarvegi (1)

 

 

 

Blæðing frá endaþarmi

 

 

 

Fistill (1)

 

 

 

Munnangur

 

 

 

Verkur í endaþarmi

Lifur og gall

 

 

 

Mjög algengar

Hækkað AST (2)

 

 

 

Hækkað ALT (2)

 

 

Algengar

 

 

Hækkað AST (2)

 

 

 

Hækkað ALT (2)

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Mjög algengar

Handa-fóta heilkenni

 

 

Algengar

Oflitun húðar

 

Handa-fóta heilkenni

Sjaldgæfar

Truflun á sáragræðslu (1)

 

Truflun á sáragræðslu (1)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Sjaldgæfar

Beindrep í kjálka

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Mjög algengar

Próteinmiga (1),(3)

 

 

 

Hækkun kreatíníns í sermi

 

 

Algengar

 

 

Próteinmiga (1),(3)

Sjaldgæfar

Nýrungaheilkenni (nephrotic

 

Nýrungaheilkenni (1)

 

syndrome) (1)

 

Blóðstorku-smáæðakvilli(1)

 

Blóðstorku-smáæðakvilli (thrombotic

 

 

microangiopathy) (1)

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Þróttleysi

 

Þróttleysi

 

 

 

 

Athugið: Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt MedDRA, útgáfu MEDDRA 13.1 og stigaðar samkvæmt NCI CTC, útgáfu 3.0

(1)Sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum“ í þessum kafla

(2)Byggt á niðurstöðugildum rannsókna (hlutfall miðast við sjúklinga sem rannsóknaniðurstöður voru fyrirliggjandi fyrir)

(3)Samantekt klínískra upplýsinga og niðurstaðna úr rannsóknum á rannsóknarstofu

(4)Ekki greint frá þeim í grundvallarrannsókninni á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum; hinsvegar var greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni hjá sjúklingum sem tóku þátt í annarri rannsókn með aflibercepti einu sér, og í samsettri meðferð með krabbameinslyfjum öðrum en FOLFIRI

Ígrundvallarrannsókninni á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum kom fram blóðleysi, ógleði, uppköst, niðurgangur, hægðatregða, hármissir, hækkun alkalískra fosfatasa og bílírúbínhækkun hjá ≥ 20% sjúklinga. Þessar aukaverkanir voru sambærilegar milli hópanna og mismunur milli hópanna var ekki meiri en ≥2% tíðni hjá þeim sem fengu ZALTRAP/FOLFIRI meðferð.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blæðing

Sjúklingar á ZALTRAP meðferð eru í aukinni blæðingarhættu, þ.m.t. alvarleg og stundum banvæn blæðingartilvik. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá tilvikum blæðinga/mikilla blæðinga (öll stig) hjá 37,8% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við 19,0% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Algengustu blæðingartilvikin, sem greint var frá, voru minni háttar (1.-2. stigs) blóðnasir, sem komu fyrir hjá 27,7% á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI. Greint var frá 3.-4. stigs blæðingu, þ.m.t. blæðing í meltingarvegi, blóðmiga, og blæðing eftir aðgerð, hjá 2,9% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við 1,7% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI.

Í öðrum rannsóknum hefur komið fyrir alvarleg blæðing innan höfuðkúpu og í lungum/blóðugur uppgangur, þ.m.t. banvæn tilvik, hjá sjúklingum sem voru á ZALTRAP meðferð (sjá kafla 4.4).

Rof í meltingarvegi

Greint hefur verið frá rofi í meltingarvegi, þ.m.t. banvænt rof í meltingarvegi, hjá sjúklingum sem voru

áZALTRAP meðferð. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá rofi í meltingarvegi (öll stig) hjá 3 af 611 sjúklingum (0,5%) sem voru

ámeðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 3 af 605 sjúklingum (0,5%) sem voru á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja til fjórða stigs rof í meltingarvegi varð hjá öllum 3 sjúklingunum (0,5%), sem voru á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, og hjá 2 sjúklinganna (0,3%), sem voru á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni rofs í meltingarvegi (öll stig) 0,8% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 0,3% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Þriðja til fjórða stigs rof í meltingarvegi kom fyrir hjá 0,8% sjúklinganna á ZALTRAP meðferð og 0,2% sjúklinganna sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Fistilmyndun

Fistilmyndun á svæði í meltingarvegi og annars staðar kom fyrir hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá fistlum (við endaþarm, milli meltingarvegar og þvagblöðru, milli meltingarvegar og húðar, milli ristils og legganga, í þörmum) hjá 9 af 611 sjúklingum (1,5%) sem voru á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 3 af 605 sjúklingum (0,5%) sem voru á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja stigs rof í meltingarvegi kom fyrir hjá 2 sjúklingum á ZALTRAP meðferð (0,3%) og 1 sem fékk lyfleysu (0,2%). Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni fistilmyndunar (öll stig) 1,1% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 0,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Fistilmyndun 3.-4. stig kom fram hjá 0,2% sjúklinga á ZALTRAP meðferð og 0,1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4,4).

Háþrýstingur

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá háþrýstingi (öll stig) hjá 41,2% sjúklinga sem voru á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 10,7% sjúklinga sem voru á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI. Aukin hætta á 3.-4. stigs háþrýstingi (þ.m.t. háþrýstingur og eitt tilvik háþrýstings af óþekktri orsök) kom fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI. Greint var frá 3.stigs háþrýstingi (krafðist breytinga á háþrýstingsmeðferð sem sjúklingurinn var á fyrir eða meðferðar með einu eða fleiri lyfjum) hjá 1,5% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI og 19,1% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI. Greint var frá 4. stigs háþrýstingi (háþrýstingskreppu) hjá 1 sjúklingi (0,2%) á

meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI. Hjá 54% sjúklinganna á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, sem fengu 3.-4. stigs háþrýsting, kom hann fram í fyrstu tveimur meðferðarlotunum (sjá kafla 4.4).

Æðastíflur og segarek Slagæðasegarek

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá segareki í slagæð (þ.m.t. skammvinnt blóðþurrðarkast í heila, heilaslag, hjartaöng, segi í hjarta, hjartadrep, segarek í slagæð og ristilbólga vegna blóðþurrðar) hjá 2.6% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 1,5% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja til fjórða stigs tilvik komu fyrir hjá 11 sjúklingum (1,8%) á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 3 sjúklingum (0,5%) á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni slagæðasegareks (öll stig) 2,3% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 1,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Slagæðasegarek, 3.-4. stig, kom fyrir hjá 1,7% sjúklinga á ZALTRAP meðferð og hjá 1,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Bláæðasegarek

Bláæðasegarek teljast stífla í djúpbláæðum og segarek í lungum. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum komu bláæðasegarekstilvik fyrir á

öllum stigum hjá 9,3% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 7,3% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja og fjórða stigs bláæðasegarek komu fyrir hjá 7,9% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 6,3% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Segarek í lungum kom fyrir hjá 4,6% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 3,5% á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni bláæðasegareks (öll stig) 7,1% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 7,1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Próteinmiga

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá próteinmigu (samantekt klínískra upplýsinga og niðurstaðna úr rannsóknum á rannsóknarstofu) hjá 62,2% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við

40,7% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja til fjórða stigs próteinmiga kom fyrir hjá 7,9% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við 1,2% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Nýrungaheilkenni kom fyrir hjá 2 sjúklingum (0,5%) á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI en einum sjúklingi á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Einn sjúklingur á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, sem fékk próteinmigu og háþrýsting, greindist með blóðstorku-smáæðakvilla (thrombotic microangiopathy). Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni nýrungaheilkennis 0,5% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 0,1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Daufkyrningafæð og fylgikvillar daufkyrningafæðar

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá daufkyrningafæð (öll stig) hjá 67,8% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 56,3% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja til fjórða stigs daufkyrningafæð kom fram hjá 36,7% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við 29,5% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Algengasta 3. til fjórða stigs fylgikvilli daufkyrningafæðar var daufkyrningafæð með hita hjá 4,3%sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við 1,7% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Þriðja til fjórða stigs sýking vegna daufkyrningafæðar/sýklasótt kom fyrir hjá 1,5% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 1,2% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI (sjá kafla 4.4).

Sýkingar

Sýkingar voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, öll stig; 12,3%, 3.-4. stigs) en sjúklingum sem fengu lyfleysu/FOLFIRI (32,7%, öll stig; 6.9%, 3.-4. stigs), m.a.

þvagfærasýking, nefkoksbólga, sýking í efri öndunarvegi, lungnabólga, sýking við legg og tannsýking.

Niðurgangur og vökvaskortur

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá niðurgangi (öll stig) hjá 69,2% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og

56,5% sjúklinaga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Vökvaskortur (öll stig) kom fyrir hjá 9,0% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 3,0% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Greint var frá 3.-4. stigs niðurgangi hjá 19,3% sjúklinga á meðferð með

ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við 7,8% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Greint var frá 3.-4. stigs vökvaskorti hjá 4,3% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við

1,3% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI (sjá kafla 4.4).

Ofnæmisviðbrögð

Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum, var greint frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum hjá 0,3% sjúklinga á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 0,5% sjúklinga á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI (sjá kafla 4.4).

Truflun á sáragræðslu

Meðferð með ZALTRAP tengist möguleika á truflun á sáragræðslu (opnun skurðsára (wound dehiscence), leka við tengingar (anastomotic leakage)). Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var greint frá truflun á sáragræðslu hjá

3 sjúklingum (0,5%) á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og 5 sjúklingum (0,8%) á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Greint var frá þriðja stigs truflun á sáragræðslu hjá 2 sjúklingum (0,3%) á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI og engum sjúklingi á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI. Í öllum þremur III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (þýði með krabbamein í ristli og endaþarmi, krabbamein í brisi og lungnakrabbamein) var tíðni truflunar á sáragræðslu (öll stig) 0,5% hjá sjúklingum á ZALTRAP meðferð og 0,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Truflun á sáragræðslu, 3.-4. stig, kom fyrir hjá 0,2% sjúklinga á ZALTRAP meðferð og hjá engum sjúklingi sem fékk lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES))

Ekki var greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni í III. stigs grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í öðrum rannsóknum var greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni við ZALTRAP einlyfjameðferð (0,5%) og í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum (sjá kafla 4.4).

Aðrar aukaverkanir og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður til viðbótar sem greint var frá, með ≥5% mun (öll stig) hjá sjúklingum á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI.

Greint var frá eftirfarandi aukaverkunum og óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum með ≥5% mun (öll stig) hjá sjúklingum á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI (taldar upp eftir lækkandi tíðni): hvítfrumnafæð (78,3% samanborið við 72,4%, öll stig; 15,6% samanborið við 12,2%, 3.-4 stig), hækkun AST (57,5% samanborið við 50,2%, öll stig; 3,1% samanborið við 1,7%, 3.-4. stig), munnbólga (50,1% samanborið við 32,9%, öll stig; 12,8% samanborið við 4,6%, 3.-4. stig), þreyta (47,8% samanborið við 39.0%, öll stig; 12,6% samanborið við 7,8%, 4.-4. stig), blóðflagnafæð (47,4% samanborið við 33,8%, öll stig; 3,3% samanborið við 1,7%, 3.-4. stig), hækkun ALT (47,3% samanborið við 37,1%, öll stig; 2,7% samanborið við 2,2%,

3.-4. stig), minnkuð matarlyst (31,9% samanborið við 23,8%, öll stig; 3,4% samanborið við 1,8%, 3.-4. stigs), þyngdartap (31,9% samanborið við 14,4%, öll stig; 2,6% samanborið við 0,8%, 3.-4. stig), raddtruflun (25,4% samanborið við 3,3% öll stig; 0,5% samanborið við 0, 3.-4. stig), höfuðverkur (22,3% samanborið við 8,8%, öll stig; 1,6% samanborið við 0,3%, 3.-4. stig), þróttleysi (18,3% samanborið við 13,2%, öll stig; 5,1% samanborið við 3,0%, 3.-4. stig), handa-fóta heilkenni (11.0% samanborið við 4,3%, öll stig; 2,8% samanborið við 0,5%, 3.-4. stig) og oflitun húðar (8,2% samanborið við 2,8%, öll stig; 0 samanborið við 0, 3.-4. stig).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi hjá börnum.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Af þeim 611 sjúklingum sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum voru 172 (28,2%) á aldrinum ≥65 og <75 ára og 33 (5,4%) á aldrinum ≥75 ára. Aldraðir sjúklingar (≥65 ára) geta verið líklegri til að fá aukaverkanir. Tíðni niðurgangs, sundls, þróttleysis, þyngdartaps og vökvaskorts var ≥5% hærri hjá öldruðum, samanborið við yngri sjúklinga. Fylgjast skal náið með öldruðum sjúklingum með tilliti til þess hvort þeir fái niðurgang og verði hugsanlega fyrir vökvaskorti (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu ZALTRAP í III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu, sem voru með vægt til miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi í upphafi voru sambærilegar við aukaverkanir hjá þeim sjúklingum sem ekki voru með skerta nýrnastarfsemi (N=642). Takmarkaður fjöldi sjúklinga með miðlungsmikið/verulega skerta nýrnastarfsemi í upphafi (N=49) var meðhöndlaður með ZALTRAP. Hjá þessum sjúklingum voru aukaverkanir, sem ekki tengdust nýrum, almennt sambærilegar milli sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi og án skerðingar á nýrnastarfsemi, að undanskildu því að tíðni vökvaskorts (öll stig) var >10% hærri (sjá kafla 4.4).

Ónæmismyndun

Eins og á við um öll prótein, sem notuð eru í lækningalegum tilgangi, er möguleiki á ónæmismyndun við notkun ZALTRAP.

Þegar litið var á allar krabbameinsrannsóknir í heild var svipuð tíðni lágs styrks mótefna gegn lyfinu í mótefnamælingu (eftir grunngildi) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu og ZALTRAP (3,3% og 3,8%, talið í sömu röð). Enginn sjúklingur mældist með háan styrk mótefna gegn aflibercept. Sautján (17) sjúklingar á ZALTRAP meðferð (1,6 %) og tveir (2) sjúklingar sem fengu lyfleysu (0,2%) voru einnig jákvæðir við mælingu á hlutleysandi mótefni. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum var hærri tíðni jákvæðrar svörunar í mótefnamælingu gegn lyfinu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] en þeim sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Í grundvallarrannsókninni á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum voru jákvæðar niðurstöður mælinga á hlutleysandi mótefni einnig algengari hjá sjúklingum á meðferð með lyfleysu/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] en á meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Engin áhrif á lyfjahvörf afliberceps sáust hjá sjúklingum með jákvæðar niðurstöður mótefnamælinga.

Miðað við að niðurstöður mótefnamælinga gegn lyfinu eru svipaðar við meðferð með lyfleysu er líklegt að rauntíðni mótefnamyndunar við notkun ZALTRAP, á grundvelli þessara mælinga, sé ofmetin.

Niðurstöður mótefnamælinga eru verulega háðar næmi og sértæki greiningaraðferða. Jafnframt geta ýmsir þættir haft áhrif á tíðni jákvæðra niðurstaðna mótefnamælinga, m.a. meðhöndlun sýna, tímasetning sýnastöku, samhliða lyfjanotkun og undirliggjandi sjúkdómur. Þess vegna getur samanburður á tíðni mótefnamyndunar gegn ZALTRAP við tíðni mótefnamyndunar gegn öðrum lyfjum verið villandi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um öryggi við gjöf aflibercept í stærri skömmtum en 7 mg/kg á tveggja vikna fresti eða 9 mg/kg á þriggja vikna fresti. Algengustu aukaverkanir sem komu fram við þessa skammta voru svipaðar og komu fram við meðferðarskammt.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun ZALTRAP. Bregðast á við tilvikum ofskömmtunar með viðeigandi stuðningsaðgerðum sérstaklega með tilliti til eftirlits og meðferðar við háþrýstingi og próteinmigu. Sjúklingurinn á að vera undir nánu læknisfræðilegu eftirliti til að fylgjast með hvers konar aukaverkunum (sjá kafla 4.8).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX44

Verkunarháttur

Æðaþelsvaxtarþættir A og B (VEGF-A, VEGF-B), fylgjuvaxtarþáttur (PlGF) tilheyra hópi VEGF sem eiga þátt í nýmyndun æða og geta haft öflug örvandi áhrif á frumuskiptingu (mitogenic), efnasækni (chemotactic) og gegndræpi æðaþelsfrumna. VEGF-A virkar fyrir tilstilli tveggja týrósín kínasa viðtaka, VEGFR-1 og VEGFR-2, sem eru til staðar á yfirborði æðaþelsfrumna. PlGF og VEGF-B bindast einungis VEGFR-1, sem er til staðar á yfirborði hvítfrumna. Óhófleg virkjun þessara viðtaka, fyrir tilstilli VEGF-A, getur leitt til sjúklegrar nýmyndunar æða og óhóflegs gegndræpis æða. PlGF tengist einnig sjúklegri nýmyndun æða og aðdrætti (recruitment) bólgufrumna í æxli.

Aflibercept, einnig þekkt í vísindagreinum sem VEGF TRAP, er raðbrigða samrunaprótein sem samanstendur af VEGF-bindisetum á utanfrumsvæði VEGF viðtaka 1 og 2 úr mönnum sem er samtengt Fc hluta IgG1 úr mönnum. Aflibercept er framleitt með samruna DNA tækni í spendýratjáningakerfi í eggjastokkum kínverskra hamstra ((CHO) K-1 mammalian expression system). Aflibercept er tvenndar (dimeric) glýkóprótein með 97 kílódalton (kDa) sameindaþunga og innheldur glykóosýlatíon með 15% af heildarsameindamassa til viðbótar, sem gerir 115 kD heildarsameindaþunga.

Aflibercept virkar eins og leysanlegur tálviðtaki (decoy receptor) sem binst VEGF A, og tengdum bindlum eins og PlGF og VEGF B, með meiri sækni en upprunalegir viðtakar. Með því að virka eins og gildra (ligand trap), kemur aflibercept í veg fyrir að innrænir bindlar bindist sammerktum viðtökum (cognate receptors) og verkar því hamlandi á viðtakann.

Aflibercept blokkar virkjun VEGF viðtaka og fjölgun æðaþelsfrumna, og hamlar þannig fjölgun æðaþelsfrumna og kemur þannig í veg fyrir nýmyndun æða til að sjá æxlinu fyrir súrefni og næringu.

Aflibercept binst manna VEGF A (klofningsfasti við jafnvægi KD 0,5 pM fyrir VEGF A165 og 0,36 pM fyrir VEGF A121), einnig manna PlGF (KD 39 pM fyrir PlGF-2) og manna VEGF B (KD 1,92 pM) til þess að mynda stöðugt óvirkt samband án greinilegrar líffræðilegrar virkni.

Lyfhrif

Aflibercept hamlaði vexti ýmissa krabbameinstegunda, þegar það var gefið músum með æxlisgræðlinga úr annarri tegund eða ósamgena æxlisgræðlinga.

Verkun og öryggi

Öryggi og verkun ZALTRAP var metið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum sem höfðu áður verið fengið meðferð sem byggðist á oxalíplatíni, með eða án bevacizúmabs. Alls var 1.226 sjúklingum slembiraðað (1:1) í hóp sem fékk ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg sem innrennsli í bláæð á 1 klst. á

1. degi) eða hóp sem fékk lyfleysu (N=614), í samsettri meðferð með 5-flúoróúracíli ásamt írínótekani [FOLFIRI: írínótekan 180 mg/m2 með innrennsli í bláæð á 90 mínútum og fólínsýru (dl óljósvirk (racemic)) 400 mg/m² í bláæð á 2 klst., samtímis á 1. degi með Y-línu, í kjölfarið 5-FU 400 mg/m² hleðsluskammt í bláæð (bolus) og eftir það 5-FU 2.400 mg/m² samfellt innrennsli á 46 klst.]. Í báðum meðferðarhópunum voru meðferðarloturnar endurteknar á tveggja vikna fresti. Meðferð sjúklinganna var haldið áfram þangað til sjúkdómurinn versnaði eða eiturverkanir voru óviðunandi. Aðalendapunktur var heildarlifun. Við röðun í meðferðarhópa var sjúklingunum lagskipt eftir ECOG færnistigi (0 á móti 1 á móti 2) og samkvæmt fyrri meðferð með bevacizúmabi (já eða nei).

Lýðfræðilega séð var jafnvægi gott milli hópanna (aldur, kynþáttur, ECOG færnistig og fyrri bevacizúmab meðferð). Miðgildi aldurs hjá þessum 1.226 sjúklingum, sem slembiraðað var í rannsókninni,var 61 ár, 58,6% voru karlkyns, færnistig 97,8% þeirra við upphaf samkvæmt ECOG, var 0 eða 1, og hjá 2,2% var færnistig við upphaf 2 samkvæmt ECOG. Af þessum 1.226 sem var slembiraðað í rannsókninni höfðu 89.4% sem fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI og 90,2% þeirra sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, fengið áður meðferð sem byggðist á oxalíplatíni í krabbameinslyfjameðferð við krabbameini með meinvörpum/langt gengnu krabbameini. Um það bil 10% sjúklinganna (10,4% sjúklinganna sem fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI og 9,8% þeirra sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI) höfðu fengið viðbótarkrabbameinslyfjameðferð sem byggðist á oxalíplatíni og hafði versnað á meðan þeir voru á meðferðinni eða innan 6 mánaða eftir að

viðbótarkrabbameinslyfjameðferðinni lauk. Þrjú hundruð sjötíu og þrír (30,4%) fengu meðferð sem byggðist á oxalíplatíni ásamt bevacizúmabi.

Á mynd 1 og í töflu 2 kemur fram samantekt á heildarniðurstöðum varðandi verkun hjá þeim sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI, samanborið við þá sem fengu meðferð með lyfleysu/FOLFIRI.

Mynd 1 – Heildarlifun (mánuðir) – Kaplan-Meier ferlar eftir meðferðarhópi – þýði sem ætlunin var að meðhöndla (intention to treat (ITT))

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa/FOLIFIRI

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALRAP/FOLIFIRI

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa/FOLIFIRI

 

ZALRAP/FOLIFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áætluð heildarlifun skv. Kaplan-Meier

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

(95% öryggisbil (CI)) (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25%

 

 

 

6,83 (6,24-7,59)

 

7,62 (6,60 til 8,48)

á lifun

0.6

 

 

 

 

 

Miðgildi

 

 

 

12,06 (11,07-13,08)

 

13,50 (12,52 til 14,95)

 

 

 

 

 

75%

 

 

 

21,03 (18,92-22,80)

 

25,59 (22,01 til 31,70)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI = (0,714-0,935);

Líkur

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank, p=0,0032

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi í áhættu

 

 

 

 

 

Tími (mánuður)

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALTRAP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur á Lifun (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

 

 

79,1

 

50,3

 

30,9

 

18,7

 

12,0

 

 

 

ZALTRAP

 

 

81,9

 

56,1

 

30,9

 

28,0

 

22,3

 

 

 

Tafla 2 - Aðalendapunktur verkunara – þýði sem ætlunin var að meðhöndla

 

Lyfleysa/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Heildarlifun

 

 

Fjöldi dauðsfalla, n (%)

460 (74.9%)

403 (65.8%)

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

12,06 (11,07 til 13,08)

13,50 (12,52 til 14,95)

Lagskipt áhættuhlutfall (95% CI)

0,817 (0,714 til 0,935)

Lagskipt log-rank próf, p-gildi

0,0032

Lifun án versnunar sjúkdóms (PFS)b

 

 

Fjöldi tilvika, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

Miðgildi PFS (95% CI) (mánuðir)

4,67 (4,21 til 5,36)

6,90 (6,51 til 7,20)

Lagskipt áhættuhlutfall(95% CI)

0,758 (0,661 til 0,869)

Lagskipt log-rank test, p-gildi

0,00007

Heildartíðni svörunar (full svörun (CR)+ svörun að

 

 

hluta til (PR)) (95% CI) (%)c

11,1 (8,5 til 13,8)

19,8 (16,4 til 23,2)

Lagskipt Cochran-Mantel-Haenszel próf,

 

 

p-gildi

0,0001

aLagskipt eftir ECOG færnistigi (0 á móti 1 á móti 2) og fyrri bevacizúmab notkun (já á móti nei).

bLifun án versnunar (PFS) (byggt á mati óháðrar endurskoðunarnefndar (Independent Review Comittee (IRC) á æxlum): viðmiðunarþröskuldur marktækni er 0,0001

cHlutlæg heildarsvörun samkvæmt IRC

Greining á heildarlifun og lifun án versnunar sjúkdóms var gerð samkvæmt þáttum lagskiptingar. Greint var frá tölulega minni meðferðarárangri varðandi heildarlifun hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI sem höfðu áður verið á meðferð með bevacizúmabi samanborið við sjúklinga sem höfðu ekki fengið bevacizúmab áður, án vísbendinga um misleitni í meðferðarárangri (ómarktækt milliverkanapróf). Niðurstöður um fyrri útsetningu fyrir bevacizúmabi eru teknar saman í töflu 3.

Tafla 3 – Heildarlifun og lifun án versnunar sjúkdóms miðað við fyrri útsetningu fyrir bevacizúmabia – þýði sem ætlunin var að meðhöndla

 

Lyfleysa/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Heildarlifun

 

 

Sjúklingar sem höfðu áður verið á meðferð með

187 (30,5%)

186 (30,4%)

bevacizúmabi (n (%))

 

 

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

11,7 (9,96 til 13,77)

12,5 (10,78 til 15,47)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,862 (0,676 til 1,100)

Sjúklingar sem ekki höfðu áður verið á meðferð

427 (69.5%)

426 (69.6%)

með bevacizúmabi (n (%)

 

 

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

12,4 (11,17 til 13,54)

13,9 (12,72 til 15,64)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,788 (0,671 til 0,925)

Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

Sjúklingar sem höfðu áður verið á meðferð með

187 (30,5%)

186 (30,4%)

bevacizúmabi (n (%))

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (95% CI)

3,9 (3,02 til 4,30)

6,7 (5,75 til 8,21)

(mánuðir)

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,661 (0,512 til 0,852)

Sjúklingar sem ekki höfðu áður verið á meðferð

427 (69,5%)

426 (69,6%)

með bevacizúmabi (n (%)

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (95% CI)

5,4 (4,53 til 5,68)

6,9 (6,37 til 7,20)

(mánuðir)

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,797 (0,679 til 0,936)

a ákvarðað samkvæmt IVRS

Einnig var gerð greining á heildarlifun og lifun án versnunar sjúkdóms með ECOG færnistigi. Áhættuhlutfall (95% CI) heildarlifunar var 0,77 (0,64 til 0,93) varðandi ECOG færnistig 0 og

0,87 (0,71 til 1,06) varðandi færnistig 1. Áhættuhlutfall (95% CI) lifunar án versnunar sjúkdóms var 0,76 (0,761 (0,91) varðandi ECOG færnistig 0 og 0,75 (0,61 til 0,92) varðandi ECOG færnistig 1.

Greining sem gerð var eftir á (post-hoc), á sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með bevacizúmabi eða ekki fengið meðferð, að undanskildum sjúklingum sem versnaði meðan á viðbótarmeðferð stóð eða innan 6 mánaða á viðbótarmeðferð, er tekin saman í töflu 4.

Tafla 4 – Greining sem gerð var eftir á (post hoc), þar sem sjúklingar á viðbótarmeðferð voru undanskildira, b

 

Lyfleysa/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=550)

(N=552)

Sjúklingar sem höfðu áður verið á meðferð með

179 (32,5%)

177 (32,1%)

bevacizúmabi, að undanskildum þeim sem höfðu

 

 

einungis verið á viðbótarmeðferð (n (%))

 

 

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

11,7 (9,66 til 13,27)

13,8 (11,01 til 15,87)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,812 (0,634 til 1,042)

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (95% CI)

3,9 (3,02 til 4,30)

6,7 (5,72 til 8,21)

(mánuðir)

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,645 (0,498 til 0,835)

Sjúklingar sem höfðu ekki verið á meðferð með

371 (67,5%)

375 (67,9%)

bevacizúmab, að undanskildum þeim sem höfðu

 

 

einungis verið á viðbótarmeðferð (n (%))

 

 

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

12,4 (11,17 til 13,54)

13,7 (12,71 til 16,03)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,766 (0,645 til 0,908)

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (95% CI)

5,3 (4,50 til 5,55)

6,9 (6,24 til 7,20)

mánuðir)

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,777 (0,655 til 0,921)

aákvarðað samkvæmt IVRS

bHeildarlifun sjúklinga sem ætlunin var að meðhöndla, að undanskildum sjúklingum sem versnaði meðan á viðbótarmeðferð stóð eða innan 6 mánaða á viðbótarmeðferð sýndi fram á áhættuhlutfall (95% CI) 0,78 (0,68 til 0,90) [miðgildi heildarlifunar (95% CI) með lyfleysu/FOLFIRI 11,9 mánuðir (10,88 til 13,01) og með ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 mánuðir (12,68 til 15,44).

Greiningar á öðrum hópum með tilliti til heildarlifunar og lifunar án versnunar sjúkdóms eftir aldri (<65; ≥65), kyni, meinvörpum einungis í lifur, sögu um háþrýsting fyrir rannsóknabyrjun, fjölda líffæra sem sjúkdómurinn náði til, sýndi betri meðferðarárangur hjá þeim sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI samanborið við meðferð með lyfleysu/FOLFIRI.

Íundirhópagreiningu á heildarlifun kom fram ávinningur sem var í samræmi við heildarþýði, hjá sjúklingum <65 ára og ≥65 ára sem fengu meðferð með ZALTRAP/FOLFIRI.

ÍVELOUR rannsókninni voru gerðar könnunargreiningar á lífmerkjum þar á meðal greining á stöðu stökkbreytinga RAS hjá 482 af 1.226 sjúklingum (n=240 aflibercept; 242 lyfleysa). Hjá sjúklingum með æxli þar sem RAS var af villigerð var áhættuhlutfall (95% CI) heildarlifunar 0,7 (0,5-1,0) með miðgildi heildarlifunar 16,0 mánuðir hjá sjúklingum á meðferð með aflibercepti og 11,7 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Samsvarandi gögn hjá sjúklingum með æxli með RAS stökkbreytingu sýndu áhættuhlutfall heildarlifunar 0,9 (0,7-1,2) með miðgildin 12,6 mánuðir fyrir aflibercept og 11,2 mánuðir fyrir lyfleysu. Þessi gögn eru könnunargögn og tölfræðilega milliverkanaprófið var ómarktækt (skortur á sönnunum fyrir misleitni í meðferðarárangri á milli undirhópa með villigerðar- RAS og stökkbreytingu í RAS).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfum um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á ZALTRAP hjá öllum undirhópum barna með kirtilkrabbamein í ristli og endaþarmi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Upplýsingar um lyfjahvörf sem fjallað er um hér fyrir neðan eru að miklu leyti fengnar úr þýðisgreiningum á upplýsingum um lyfjahvörf varðandi 1.507 sjúklinga með ýmsar tegundir krabbameins.

Frásog

Í forklínískum æxlislíkönum var fylgni milli líffræðilega virkra skammta af aflibercepti og þeirra sem þurfti til þess að þéttni óbundins aflibercepts í blóði yrði umfram VEGF-bundið aflibercept. Þéttni VEGF-bundins aflibercepts í blóðrás hækkar með aflibercept skammti, þangað til mest af fyrirliggjandi VEGF er bundið. Frekari aukning aflibercept skammts leiðir til skammtaháðrar aukninga á þéttni óbundins aflibercepts í blóði en einungis lítillar hækkunar á þéttni VEGF-bundins aflibercepts.

Sjúklingum er gefið ZALTRAP í skammtinum 4 mg/kg í bláæð á tveggja vikna fresti sem leiðir til þess að óbundið aflibercept verður meira en VEGF-bundið aflibercept.

Við ráðlagðan skammt, sem er 4 mg/kg á tveggja vikna fresti, verður þéttni óbundins aflibercepts nálægt jafnvægi í annarri meðferðarlotu, með nánast engri upphleðslu (upphleðsluhlutfall 1,2 við jafnvægi samanborið við fyrstu gjöf).

Dreifing

Dreifingarrúmmál óbundins aflibercepts við jafnvægi er u.þ.b. 8 lítrar.

Umbrot

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á umbrotum aflibercepts, þar sem það er prótein. Talið er að aflibercept brotni niður í lítil peptíð og einstakar amínósýrur.

Brotthvarf

Óbundið aflibercept hverfur aðallega með bindingu við innrænt VEGF, sem veldur myndun óvirkrar fléttu. Eins og á við um önnur stór prótein er búist við að bæði óbundið og bundið aflibercept hverfi hægar á annan líffræðilegan hátt, t.d. með próteinkljúfandi niðurbroti.

Við skammta sem voru stærri en 2 mg/kg, var úthreinsun óbundins aflibercepts u.þ.b. 1,0 l/dag með 6 daga lokahelmingunartíma.

Prótein með háan sameindaþunga skiljast ekki út um nýru, þess vegna er búist við lágmarksbrotthvarfi aflibercepts um nýru.

Línulegt/ólínulegt samband

Í samræmi við markmiðlaða (target-mediated) lyfjadreifingu, er úthreinsun óbundins aflibercepts hraðari (ólínuleg) við skammta sem eru minni en 2 mg/kg, sennilega vegna mikillar sækni aflibercepts í innrænt VEGF. Línuleg úthreinsun sem kom fram við skammta frá 2 til 9 mg/kg er sennilega vegna mettanlegra líffræðilegra brotthvarfleiða eins og niðurbroti próteina.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Aldur hafði engin áhrif á lyfjahvörf óbundins aflibercepts.

Kynþáttur

Engin áhrif vegna kynþáttar komu fram í þýðisgreiningu.

Kyn

Kyn var mikilvægasta skýribreytan varðandi mun á milli einstaklinga á úthreinsun aflibercepts og rúmmáli, þar sem úthreinsun var 15,5% meiri og dreifingarrúmmál 20,6% stærra hjá körlum en konum. Þessi munur hefur ekki áhrif á útsetningu vegna skammta sem miðast við þyngd og ekki er þörf á skammtabreytingu vegna kyns.

Líkamsþyngd

Líkamsþyngd hafði áhrif á úthreinsun aflibercepts og dreifingarrrúmál, með 29% aukningu á úthreinsun aflibercepts hjá sjúklingum sem vega ≥100 kg.

Skert lifrarstarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ZALTRAP hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þýðisgreining sem gerð var með upplýsingum varðandi 1.507 sjúklingum með ýmsar

tegundir illkynja sjúkdóma sem fengu ZALTRAP með eða án krabbameinslyfjameðferð tók til

63 sjúklinga með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín >1,0 x – 1,5 x efri eðlileg mörk (ULN) og hvaða AST gildi sem var) og 5 sjúklingar með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín >1,5 x – 3 x ULN og hvaða AST gildi sem var) fengu ZALTRAP meðferð. Hjá þessum sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi voru áhrif á úthreinsun aflibercepts engin. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín

>3 x ULN og hvaða AST gildi sem var).

Skert nýrnastarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ZALTRAP hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þýðisgreining var gerð með upplýsingum varðandi 1.507 sjúklingum með ýmsar tegundir illkynja sjúkdóma sem fengu ZALTRAP, með eða án krabbameinslyfjameðferðar. Í þessu þýði voru 549 sjúklingar með vægt skerta nýrnastarfsemi (CLCR milli 50-80 ml/mín), 96 sjúklingar með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (CLCR milli 30-50 ml/mín) og 5 sjúklingar með verulega skerta nýrnastarfsemi (CLCR <30 ml/mín). Þessi þýðisgreining á lyfjahvörfum leiddi ekki í ljós klínískt mikilvægan mun á úthreinsun eða altækri útsetningu (AUC) óbundins aflibercepts hjá sjúklingum með miðlungsmikið til vægt skerta nýrnastarfsemi, við 4 mg/kg skammt af ZALTRAP, samanborið við heildarþýðið sem rannsakað var. Ekki er hægt að draga ályktanir varðandi sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi, þar sem fyrirliggjandi gögn eru mjög takmörkuð. Hjá þeim fáu sjúklingum sem voru með verulega skerta nýrnastarfsemi var útsetning svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir og lyfjafræðileg áhrif hjá dýrum

Gjöf aflibercepts í bláæð, vikulega/á tveggja vikna fresti í allt að 6 mánuði, hjá cynomolgus öpum leiddi til breytinga á beinum (áhrif á vaxtarlínur og ás- og jaðargrind beinagrindar), nefhol, nýru, eggjastokka og nýril. Flest frávika sem tengdust aflibercepti sáust við lægsta skammt sem prófaður var, sem samsvarar útsetningu í plasma sem er nálægt útsetningu hjá sjúklingum við meðferðarskammt. Flest áhrif vegna aflibercepts gengu til baka eftir 5 mánaða lyfjalaust tímabil, að undanskildum áhrifum á beinagrind og nefhol. Flest þessara tilvika voru talin tengjast lyfjafræðilegri virkni aflibercepts.

Gjöf aflibercepts leiddi til seinkunar á sáragræðslu hjá kanínum. Við fullþykktar skurð, með eða án brottnáms, dró aflibercept gjöf úr bandvefsvörun, nýmyndun æða, frumufjölgun/ endurnýjun húðþekju og togstyrkleika. Aflibercept hækkaði blóðþrýsting hjá nagdýrum með eðlilegan blóðþrýsting.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þessa að meta krabbameinsvaldandi eða stökkbreytandi áhrif aflibercepts.

Skerðing á frjósemi

Engar sértækar rannsóknir hafa verið gerðar með aflibercept hjá dýrum til að meta áhrif á frjósemi. Hins vegar benda niðurstöður rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammta til þess að aflibercept geti skert æxlunargetu og frjósemi. Sýnt var fram á hömlun á starfsemi eggjastokka hjá kynþroska kvenkyns cynomolgus öpum. Jafnframt hætti tíðahringur þessara dýra að vera eðlilegur. Hjá kynþroska karlkyns cynomolgus öpum kom fram minnkaður hreyfanleiki sæðis og aukin tíðni formfræðlegra frávika sæðisfrumna. Það voru engin mörk varðandi útsetningu hjá sjúklingum með tilliti til þessara áhrifa. Þessi áhrif voru að fullu afturkræf 8-18 vikum eftir síðustu inndælingu.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Aflibercept hafði eiturverkanir á æxlun og vansköpunarvaldandi áhrif á fóstur, þegar það var gefið í bláæð, kanínum með fangi, á þriggja daga fresti á tímabili líffæramyndunar (meðgöngudagar 6 til 18) í skömmtum sem voru 1 til 15 sinnum stærri en skammtur fyrir menn, 4 mg/kg á tveggja vikna fresti. Áhrifin sem komu fram voru m.a. þyngdartap móðurdýrs, aukin tíðni fósturvisnunar og aukin tíðni vanskapana útvortis, á innri líffærum og beinagrind.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

Natríumklóríð

Natríumsítrattvíhýdrat

Sítrónusýrueinhýdrat

Pólýsorbat 20

Tvíbasískt natríumfosfat heptahýdrat

Einbasískt natríumfosfat einhýdrat

Natríumhýdroxíð og/eða saltsýra (til að stilla sýrustig)

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða leysa en nefnt er í kafla 6.6., því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Óopnuð hettuglös 3 ár

Eftir þynningu í innrennslispoka

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við 2°C til 8°C og í 8 klst. við 25°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota innrennslislausnina samstundis.

Ef hún er ekki notuð samstundis er geymslutími við notkun og geymsluskilyrði á ábyrgð notanda og ætti undir eðlilegum kringumstæðum ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C til 8°C nema, þynning hafi farið fram við staðlaðar og gildaðar smitgátaraðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 C – 8 C).

Geymið í upprunalegum pakkningum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3. varðandi geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

4 ml þykknis í 5 ml stakskammta, gegnsæju bórsílíkat hettuglasi úr gleri (tegund I), lokað með tappa með brún, með smelluloki og innfelldum húðuðum innsiglisdiski. Pakking með 1 hettuglasi eða 3 hettuglösum.

8 ml þykknis í 10 ml stakskammta, gegnsæju bórsílíkat hettuglasi úr gleri (tegund I), lokað með tappa með brún með smelluloki og innfelldum húðuðum innsiglisdiski. Pakking með 1 hettuglasi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ZALTRAP er þykkni sem er sæft, laust við rotvarnarefni og veldur ekki hitahækkun og þess vegna á heilbrigðisstarfsfólk að undirbúa innrennslislausnina, samkvæmt reglum um örugga meðhöndlun og að viðhafðri smitgátartækni.

Eins og við á um öll lyf á að gæta varúðar við meðhöndlun ZALTRAP, með tilliti til útbúnaðar til varnar gegn mengun, persónuhlífa (t.d. hanskar) og verklagsreglna við undirbúning.

Undirbúningur lausnar til innrennslis

Skoðið ZALTRAP fyrir notkun. Innrennslisþykknið, lausnin á að vera tær og án agna.

Miðað við þann skammt sem sjúklingurinn þarf á að draga upp nauðsynlegt magn af ZALTRAP þykkni úr hettuglasinu. Þörf getur verið á fleiri en 1 hettuglasi við undirbúning innrennslislausnarinnar.

Þynnið þykknið, þannig að tilætlað rúmmál til innrennslis náist, með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð- eða 5% glúkósalausn til innrennslis. Styrk lokablöndu ZALTRAP lausnar til innrennslis á að halda innan 0,6 - 8 mg/ml af aflibercepti.

Nota á innrennslispoka úr PVC sem inniheldur DEHP eða pólýólefín innrennslispoka.

Fyrir lyfjagjöf á að skoða hvort lausnin inniheldur agnir eða er mislit. Ef vart verður við mislitun eða agnir á að farga blönduðu lausninni.

ZALTRAP er í einnota hettuglasi. Stingið ekki aftur í hettuglasið eftir að stungið hefur verið í það einu sinni. Farga á öllu ónotuðu þykkni.

Lyfjagjöf lausnar til innrennslis

Við gjöf þynntra ZALTRAP lausna á að nota innrennslissett með 0,2 míkrón pólýetersúlfón síu.

Innrennslisettin eiga að vera úr einhverju eftirtalinna efna:

pólývínýlklóríð (PVC) sem inniheldur bis(2-etýlhexýl) þalat (DEHP)

PVC án DEHP sem inniheldur tríoktýl-timellitat (TOTM)

pólýprópýleni

PVC fóðruðu með pólýetýleni

pólýúretan

Alls ekki má nota síur úr pólývínýlídenflúoríði (PVDF) eða næloni.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 1. febrúar 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf