Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ziagen (abacavir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AF06

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZiagen
ATC-kóðiJ05AF06
Efniabacavir
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited

1.HEITI LYFS

Ziagen 300 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af abacavíri (sem súlfat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (töflur).

Tvíkúptar, ílangar, gular töflur með deiliskoru og GX 623 greyptu í báðar hliðar.

Töflunni má skipta til helminga.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ziagen er ætlað til samsettrar retróveirulyfjameðferðar gegn HIV-veirusýkingu (Human Immunodeficiency Virus) hjá fullorðnum, unglingum og börnum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Sýnt hefur verið fram á ávinning af Ziagen og er það aðallega byggt á niðurstöðum rannsókna á samsettri meðferð, tvisvar á dag, hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður (sjá kafla 5.1).

Áður en meðferð með abacavíri er hafin skal skima fyrir HLA-B*5701-samsætunni hjá sérhverjum HIV-smituðum sjúklingi, óháð kynþætti (sjá kafla 4.4). Ekki skal nota abacavír hjá sjúklingum sem vitað er að bera HLA-B*5701-samsætuna.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð HIV-sýktra einstaklinga.

Ziagen má taka með eða án matar.

Til að tryggja gjöf alls skammtsins er æskilegast að gleypa töflurnar án þess að mylja þær.

Ziagen er einnig fáanlegt sem mixtúra til notkunar fyrir börn eldri en þriggja mánaða og innan við 14 kg að þyngd og fyrir þá sjúklinga sem töflurnar henta ekki fyrir.

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflur er einnig hægt mylja töflurnar og bæta út í lítið magn af hálffastri fæðu eða vökva, sem neytt skal að fullu strax (sjá kafla 5.2).

Fullorðnir, unglingar og börn (sem eru a.m.k. 25 kg að þyngd):

Ráðlagður skammtur af Ziagen er 600 mg á dag. Hann má gefa annaðhvort sem 300 mg (eina töflu) tvisvar á dag eða 600 mg (tvær töflur) einu sinni á dag (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Börn (innan við 25 kg að þyngd):

Mælt er með skömmtun út frá þyngdarbilum fyrir Ziagen töflur.

Börn sem eru ≥ 20 kg til < 25 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur er 450 mg á dag. Hann má gefa annaðhvort sem 150 mg (hálfa töflu) að morgni og 300 mg (heila töflu) að kvöldi, eða 450 mg (eina og hálfa töflu) einu sinni á dag.

Börn sem eru 14 til 20 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur er 300 mg á dag. Hann má gefa annaðhvort sem 150 mg (hálfa töflu) tvisvar á dag eða 300 mg (heila töflu) einu sinni á dag.

Börn yngri en þriggja mánaða: Takmörkuð klínísk reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum yngri en þriggja mánaða og hún nægir ekki til þess að hægt sé að setja fram ákveðnar skammtaráðleggingar (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru að breyta úr notkun tvisvar á dag í notkun einu sinni á dag skulu taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) u.þ.b. 12 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku tvisvar á dag og halda svo áfram að taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) á u.þ.b. 24 klst. fresti. Þegar breytt er aftur í notkun tvisvar á dag skulu sjúklingar taka ráðlagðan skammt til inntöku tvisvar á dag u.þ.b. 24 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Aðlögun Ziagen skammta er ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar er ekki mælt með notkun Ziagen hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðnar skammtastærðir fyrir sjúklinga með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-stig 5-6). Klínískar upplýsingar liggja ekki fyrir um sjúklinga með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi, því er notkun abacavírs ekki ráðlögð fyrir þá nema brýna nauðsyn beri til. Ef abacavír er notað hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi er þörf á nákvæmu eftirliti ásamt reglulegum mælingum á plasmaþéttni abacavírs ef mögulegt er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir

Eins og er liggja engar upplýsingar fyrir um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir abacavíri eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjá kafla 4.4 og 4.8.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð (sjá einnig kafla 4.8):

Abacavíri fylgir hætta á ofnæmisviðbrögðum (sjá kafla 4.8), sem einkennast af hita og/eða útbrotum ásamt öðrum einkennum sem benda til þess að mörg líffæri eigi hlut að máli. Ofnæmisviðbrögð hafa komið fram við notkun abacavírs, sum lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn, þegar þau voru ekki meðhöndluð á viðeigandi hátt.

Hætta á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri er mikil hjá sjúklingum sem greinast með HLA-B*5701- samsætuna. Hins vegar hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum við abacavíri í lægri tíðni hjá sjúklingum sem ekki hafa þessa samsætu.

Því skal fylgja eftirfarandi atriðum:

Alltaf skal staðfesta hvort HLA-B*5701 samsætan sé til staðar áður en meðferð er hafin.

Aldrei má hefja meðferð með Ziagen hjá sjúklingum sem eru með HLA-B*5701 samsætuna eða hjá sjúklingum sem ekki eru með HLA-B*5701 samsætuna en hafa fengið ofnæmisviðbrögð sem talin eru tengjast abacavíri við meðferð sem abacavír var hluti af (t.d. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Stöðva verður meðferð með Ziagen án tafar, jafnvel þó HLA-B*5701-samsætan sé ekki til staðar ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum. Ef tefst að hætta meðferð með Ziagen eftir að ofnæmi er farið að koma fram getur það valdið lífshættulegum viðbrögðum.

Þegar meðferð með Ziagen hefur verið hætt vegna gruns um ofnæmisviðbrögð má aldrei aftur hefja meðferð að nýju með Ziagen eða einhverju öðru lyfi sem inniheldur abacavír

(t.d. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ef meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða sem talin eru við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

Til að forðast að notkun abacavírs sé hafin að nýju, skal gefa sjúklingum sem grunur leikur á að hafi fengið ofnæmisviðbrögð fyrirmæli um að farga því sem eftir er af Ziagen töflunum.

Klínísk lýsing á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri

Einkenni ofnæmisviðbragða við abacavíri eru vel þekkt úr klínískum rannsóknum og við eftirfylgni eftir að lyfið kom á markað. Einkenni komu yfirleitt fram á fyrstu sex vikunum (miðgildi tíma þar til þau komu fram er 11 dagar) eftir að meðferð með abacavíri var hafin, þó þessi viðbrögð geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur.

Næstum öllum ofnæmisviðbrögðum við abacavíri fylgja hiti og/eða útbrot. Öðrum einkennum sem hafa komið fram sem hluti ofnæmisviðbragða við abacavíri er lýst nákvæmlega í kafla 4.8 (Lýsing á völdum aukaverkunum), þ.m.t. einkenni frá öndunarfærum og meltingarfærum. Mikilvægt er að slík einkenni geta valdið því að ofnæmisviðbrögð séu ranglega greind sem öndunarfærasjúkdómar

(lungnabólga, berkjubólga, kverkabólga) eða maga- og þarmabólga.

Einkenni tengd ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg. Þessi einkenni hverfa venjulega þegar meðferð með abacavíri er hætt.

Mjög sjaldan hafa sjúklingar sem hætt hafa notkun abacavírs af öðrum ástæðum en vegna einkenna ofnæmisviðbragða einnig fengið lífhættuleg viðbrögð innan klukkustunda frá því að meðferð með abacavíri var hafin að nýju (sjá kafla 4.8 Lýsing á völdum aukaverkunum). Hjá slíkum sjúklingum verður að hefja notkun abacavírs að nýju við aðstæður þar sem læknishjálp er aðgengileg.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum

taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitum og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu, en orsakasamhengi við abacavírmeðferð er óvíst.

Þreföld núkleósíðameðferð

Hjá sjúklingum með mikið magn veirunnar í blóði (> 100.000 veirur/ml) þarf að íhuga sérstaklega samsetta meðferð með þremur lyfjum, abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni (sjá kafla 5.1).

Greint hefur verið frá háu hlutfalli meðferða sem hafa brugðist (virological failure) og framkomu ónæmis í upphafi meðferðar þegar abacavír var notað í samsettri meðferð, einu sinni á dag, með tenófóvírdísóproxílfúmarati og lamivúdíni.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Ziagen hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Notkun Ziagen er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ. á m. langvinna lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem einnig eru með langvinna sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B eða C

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru í samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Nýrnasjúkdómar

Ziagen á ekki að gefa sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og

getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem eru á Ziagen meðferð eða annarri retróveirulyfjameðferð geta áfram fengið tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar. Sjúklingar skulu því vera undir nákvæmu klínísku eftirliti sérfræðinga sem hafa reynslu af meðferð þessara HIV-tengdu sjúkdóma.

Smit

Þrátt fyrir sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með retróveirulyfjameðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Hjartadrep

Áhorfsrannsóknir hafa sýnt tengsl milli hjartadreps og notkunar abacavírs. Aðallega voru rannsakaðir sjúklingar sem áður höfðu fengið retróveirulyfjameðferð. Niðurstöður úr klínískum prófunum sýndu örfá tilvik hjartadreps og ekki var hægt að útiloka smávægilega aukna áhættu. Yfir heildina er nokkuð ósamræmi milli fyrirliggjandi niðurstaðna frá áhorfshópum og frá slembiprófunum þannig að hvorki er hægt að staðfesta né hafna orsakatengslum milli abacavírmeðferðar og hættunnar á hjartadrepi. Ekki hefur enn fundist líffræðilegur verkunarmáti sem skýrt getur hættuna á hjartadrepi. Þegar Ziagen er ávísað skal grípa til aðgerða til að reyna að lágmarka alla þá áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og of háa fitu í blóði).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro rannsóknum og helstu þekktu umbrotsferlum fyrir abacavír eru litlar líkur á P450-tengdum milliverkunum á milli abacavírs og annarra lyfja. P450 gegnir ekki meginhlutverki í umbrotum abacavírs og abacavír hamlar ekki umbrotum fyrir tilstilli CYP 3A4. In vitro rannsóknir hafa einnig sýnt að abacavír hindrar ekki ensímin CYP 3A4, CYP 2C9 eða CYP 2D6 við klíníska þéttni. Örvun umbrota í lifur hefur ekki sést í klínískum rannsóknum. Þess vegna er lítil hætta á milliverkunum við retróveiru-próteasahemla eða önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli helstu P450-ensíma. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að það eru engar klínískt marktækar milliverkanir á milli abacavírs, zídóvúdíns og lamivúdíns.

Öflugir ensímvakar eins og rífampicín, fenóbarbítal og fenýtóín geta dregið lítillega úr blóðþéttni acabavírs með verkun sinni á UDP-glúkúrónýltransferasa.

Etanól: Umbrot abacavírs breytast við samtímis neyslu alkóhóls þannig að flatarmál undir blóðþéttniferilnum (AUC) fyrir abacavír eykst um 41%. Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu. Abacavír hefur engin áhrif á umbrot etanóls.

Metadón: Rannsókn á lyfjahvörfum þar sem abacavír 600 mg tvisvar á dag, og metadón voru gefin saman, sýndu að Cmax fyrir abacavír minnkaði um 35% og um 1 klst. seinkun á tmax, en AUC breyttist ekki. Breytingarnar á lyfjahvörfum abacavírs eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Abacavír jók losun á metadóni úr líkamanum um 22% í þessari rannsókn. Ekki er hægt að horfa fram hjá þessari breytingu og því skal fylgjast með sjúklingum sem fá metadón og abacavír með tilliti til fráhvarfseinkenna sem gefa til kynna of lága skammta og gæti stundum þurft að endurmeta skammtastærðir fyrir metadón.

Retinóíðar: Retinóíðaefnasambönd útskiljast fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa. Milliverkanir við abacavír eru hugsanlegar en hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almennt, þegar ákveðið er að nota retróveirulyfjameðferð gegn HIV sýkingu hjá barnshafandi konum og minnka þannig hættu á HIV smiti frá móður til nýbura skal hafa í huga bæði upplýsingar úr dýrarannsóknum og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum (sjá kafla 5.3). Abacavír hefur reynst krabbameinsvaldandi í dýralíkönum (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara upplýsinga fyrir menn er ekki þekkt. Abacavír og/eða umbrotsefni þess fara yfir fylgju hjá konum.

Hjá barnshafandi konum hafa ekki komið fram nein vansköpunarvaldandi áhrif af völdum abacavírs eða áhrif á fósturvísi/fóstur eftir 800 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 fæðingar eftir útsetningu á öðrum og þriðja þriðjungi meðöngu. Samkvæmt þessum gögnum er ólíklegt að hætta sé á vansköpunarvaldandi áhrifum hjá konum.

Truflun á starfsemi hvatbera

Sýnt hefur verið fram á að núkleósíða- og núkleótíðahliðstæður valda mismiklum hvatberaskemmdum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá skertri starfsemi hvatbera hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Abacavír og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk hjá rottum. Abacavír skilst einnig út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um öryggi notkunar abacavírs hjá ungbörnum yngri en þriggja mánaða. Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Hvað varðar margar aukaverkanir sem hafa verið skráðar er óljóst hvort þær tengjast Ziagen, einhverjum öðrum af þeim fjölmörgu lyfjum sem notuð eru í meðferð á HIV-sýkingu, eða eru afleiðing af framgangi sjúkdómsins.

Margar af þeim aukaverkunum sem taldar eru upp hér á eftir (ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti, svefnhöfgi, útbrot) eru algengar hjá sjúklingum með abacavírofnæmi. Því þarf að athuga vandlega hvort um ofnæmisviðbrögð sé að ræða hjá sjúklingum sem fá þessi einkenni (sjá kafla 4.4). Örsjaldan hefur verið greint frá regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju, þar sem ekki var hægt að útiloka abacavírofnæmi. Í slíkum tilvikum skal notkun lyfja sem innihalda abacavír hætt til frambúðar.

Margar þessara aukaverkana hafa ekki takmarkað meðferðina. Eftirfarandi hefðbundin skilgreining á tíðni hefur verið notuð: Mjög algengar (>1/10), algengar (>1/100 til <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (>1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Efnaskipti og næring

Algengar: Lystarleysi.

Koma örsjaldan fyrir: Mjólkursýrublóðsýring

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur.

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst, niðurgangur.

Mjög sjaldgæfar: Brisbólga.

Húð og undirhúð

Algengar: Útbrot (án almennra einkenna).

Koma örsjaldan fyrir: Regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni og eitrunardreplos húðþekju.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Hiti, svefnhöfgi, þreyta.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmi fyrir abacavíri

Einkenni þessara ofnæmisviðbragða eru talin upp hér á eftir. Þau hafa komið fram annaðhvort í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins. Þau sem komið hafa fram hjá að minnsta kosti 10% sjúklinga með ofnæmisviðbrögð eru feitletruð.

Næstum allir sjúklingar sem fá ofnæmisviðbrögð fá hita og/eða útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláða) sem hluta heilkennisins, hins vegar hafa viðbrögð komið fram án útbrota eða hita. Önnur lykileinkenni eru m.a. einkenni frá meltingarfærum, öndunarfærum eða almenn einkenni svo sem svefnhöfgi og lasleiki.

Húð

Útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláði).

Meltingarfæri

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, sár í munni.

Öndunarfæri

Mæði, hósti, særindi í hálsi, andnauðarheilkenni hjá fullorðnum

 

(adult respiratory distress syndrome), öndunarbilun.

Ýmislegt

Hiti, svefnhöfgi, lasleiki, bjúgur, eitlakvilli, lágur blóðþrýstingur,

 

tárubólga, bráðaofnæmi.

Taugakerfi/Geðræn vandamál

Höfuðverkur, náladofi.

Blóð og eitlar

Eitilfrumufæð.

Lifur/bris

Hækkun lifrarprófa, lifrarbólga, lifrarbilun.

Stoðkerfi

Vöðvaverkir, mjög sjaldan vöðvalýsa, liðverkir, hækkun

 

kreatínkínasa.

Þvagfæri

Hækkun kreatíníns, nýrnabilun.

Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn.

Ef meðferð með abacavíri er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma ofnæmisviðbragða er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

Svipuð viðbrögð hafa einnig sjaldan komið fram eftir að notkun abacavírs er hafin að nýju hjá sjúklingum sem aðeins fengu eitt lykileinkenna ofnæmisins (sjá hér að framan) áður en notkun abacavírs var hætt; og örsjaldan einnig hjá sjúklingum sem hafa hafið meðferð að nýju án þess að hafa áður fengið nein einkenni ofnæmisviðbragða (þ.e. sjúklingum sem áður voru taldir þola abacavír).

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Breytingar á rannsóknaniðurstöðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna í tengslum við meðferð með Ziagen sjaldgæfar, og enginn munur var á tíðni þeirra hjá sjúklingum sem voru á Ziagen og samanburðarhópi.

Börn

1.206 HIV-sýkt börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677), þar af fengu 669 abacavír og lamivúdín, annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag (sjá kafla 5.1). Ekki komu fram aðrar aukaverkanir hjá börnum sem fengu lyfin annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag en hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stakir skammtar allt að 1200 mg og daglegir skammtar allt að 1800 mg af Ziagen hafa verið gefnir sjúklingum í klínískum rannsóknum. Engar aðrar aukaverkanir en þær sem fram höfðu komið við notkun venjulegra skammta voru tilkynntar. Áhrif stærri skammta eru ekki þekkt. Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum m.t.t. eitrunar (sjá kafla 4.8), og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir þörfum. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja abacavír með kviðskilun eða blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Núkleósíða-bakritahemlar, ATC-flokkur: J05AF06

Verkunarháttur

Abacavír er núkleósíða-bakritahemill (NRTI). Það er öflugur, sértækur hemill á HIV-1 og HIV-2. Abacavír er umbrotið inni í frumum í virka þáttinn, carbóvír 5'-þrífosfat (TP). In vitro rannsóknir hafa sýnt að verkunarháttur þess í tengslum við HIV er hömlun á HIV-bakritaensíminu, sem leiðir til þess að myndun keðjunnar stöðvast og þar með eftirmyndun veirunnar. Mótverkandi áhrif á veiruhömlun abacavírs í frumuræktun voru ekki fyrir hendi í samsetningu með núkleósíðabakritahemlunum dídanósíni, emtricítabíni, lamivúdíni, stavúdíni, tenófóvíri eða zídóvúdíni, með nevírapíni sem er bakritahemill sem ekki er núkleósíð eða próteasahemlinum amprenavíri.

Ónæmi

In vitro ónæmi

Einangraðir hafa verið stofnar af HIV-1 in vitro sem eru ónæmir fyrir abacavíri. Þeir tengjast tilteknum arfgerðarbreytingum á táknasvæði gensins fyrir bakrita (RT) (táknar M184V, K65R, L74V og Y115F). Ónæmi gegn abacavíri myndast tiltölulega hægt in vitro og krefst margra stökkbreytinga til þess að ná klínískt marktækri aukningu á EC50 miðað við villigerð veirunnar.

In vivo ónæmi (sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður)

Í klínískum grunnrannsóknum fundust, í einangruðum veirustofnum hjá flestum sjúklinganna þar sem meðferð með abacavíri brást, annaðhvort engar breytingar tengdar núkleósíða-bakritahemlum miðað við upphafsgildi (45%) eða einungis M184V eða M184I (45%). Heildartíðni breytinga á M184V og M184I var há (54%) en sjaldgæfari voru breytingar á L74V (5%), K65R (1%) og Y115F (1%) (sjá töflu). Komið hefur í ljós að þegar zídóvúdíni er bætt við meðferðina lækkar tíðni stökkbreytinga á L74V og K65R vegna abacavírs (með zídóvúdíni: 0/40, án zídóvúdíns 15/192, 8%).

 

 

Abacavír +

Abacavír +

 

 

Abacavír +

lamivúdín + PI

 

Meðferð

lamivúdín +

Samtals

Combivir1

 

(eða

 

NNRTI

 

 

 

 

PI/rítónavír)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

einstaklinga

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

þar sem

 

meðferð brást

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

arfgerða í

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

meðferð

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir inniheldur staðlaða samsetningu af lamivúdíni og zídóvúdíni

2.Að meðtöldum þremur tilvikum þar sem meðferð var hætt af ýmsum orsökum (öðrum en veirufræðilegum) og fjórum tilvikum þar sem óstaðfest var að meðferð hefði brugðist.

3.Fjöldi einstaklinga með 1 stökkbreytingu tengda týmidínhliðstæðum (TAMs).

Stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum geta myndast þegar týmidínhliðstæður eru notaðar með abacavíri. Í heildargreiningu á 6 klínískum rannsóknum komu stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum ekki fram þegar meðferð innihélt abacavír án zídóvúdíns (0/127) en komu hins vegar fram þegar meðferð innihélt abacavír og týmidínhliðstæðuna zídóvúdín (22/86, 26%).

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður)

Klínískt marktæk minnkun á næmi fyrir abacavíri hefur komið fram hjá stofnum ræktuðum úr sjúklingum með hömlulausa veirufjölgun, sem áður hafa verið meðhöndlaðir með og eru ónæmir fyrir öðrum núkleósíða-bakritahemlum (NRTI). Í heildargreiningu á fimm klínískum rannsóknum þar sem abacavíri var bætt við til þess að styrkja meðferð 166 sjúklinga, voru 123 (74%) með M184V/I,

50 (30%) voru með T215Y/F, 45 (27%) voru með M41L, 30 (18%) voru með K70R og 25 (15%) voru með D67N. K65R var ekki til staðar og L74V og Y115F voru sjaldgæf ( 3%). Í aðhvarfsgreiningu á forspárgildi arfgerðar (leiðrétt fyrir grunngildi HIV-1 RNA vRNA í plasma, CD4+ frumufjölda, fjölda og tímalengd fyrri retróveirulyfjameðferða) kom fram að þegar til staðar eru 3 eða fleiri stökkbreytingar sem tengjast ónæmi fyrir núkleósíða-bakritahemlum, tengdist það minnkaðri svörun í 4. viku (p=0,015) eða 4 eða fleiri stökkbreytingum í 24. viku (p≤0,012). Að auki veldur innsetning í stöðu 69 eða Q151M-stökkbreytingin, sem yfirleitt finnst með A62V, V75I, F77L og F116Y, ónæmi á háu stigi fyrir abacavíri.

 

 

 

Vika 4

 

Bakritastökkbreytingar

 

(n = 166)

 

 

Miðgildi –

Hundraðshlutfall

 

í upphafi

 

 

n

Breyting á vRNA

með <400 eintök/ml

 

 

 

 

 

(log10 eintök/ml)

vRNA

 

Engar

-0,96

40%

 

M184V eingöngu

-0,74

64%

 

Einhver ein

-0,72

65%

 

NRTI-stökkbreyting

 

 

 

 

 

Einhverjar tvær

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,82

32%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Einhverjar þrjár

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,30

5%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Fjórar eða fleiri

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,07

11%

 

stökkbreytingar

 

 

 

Arfgerðarónæmi og krossónæmi

 

 

 

Fyrir arfgerðarónæmi gegn abacavíri þarf M184V ásamt a.m.k. einni annarri stökkbreytingu tengdri abacavíri, eða M184V ásamt margföldum stökkbreytingum tengdum týmidínhliðstæðum. Arfgerðarkrossónæmi gegn öðrum núkleósíða-bakritahemlum, eingöngu með stökkbreytingu á M184V eða M184I, er takmarkað. Zídóvúdín, dídanósín, stavúdín og tenófóvír halda sinni retróveiruvirkni gegn slíkum HIV-1-afbrigðum. Hins vegar, þegar M184V er til staðar ásamt K65R, stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs, tenófóvírs, dídanósíns og lamivúdíns og M184V ásamt L74V stuðlar að krossónæmi á milli abacavírs, dídanósíns og lamivúdíns. Þegar M184V er til staðar ásamt Y115F stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs og lamivúdíns. Fá má leiðbeiningar um viðeigandi notkun á abacavíri með því að nota núgildandi algóritma fyrir myndun ónæmis.

Krossónæmi milli abacavírs og retróveirulyfja úr öðrum flokkum (t.d. próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð) er ólíklegt.

Verkun og öryggi

Það sem sýnt hefur fram á ávinning af Zigaen byggist aðallega á niðurstöðum rannsókna sem gerðar hafa verið á fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður, þar sem gefnir hafa verið 300 mg skammtar af Ziagen, tvisvar á dag, í samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni.

Gjöf tvisvar á dag (300 mg):

Fullorðnir sem ekki hafa fengið meðferð áður

Hjá fullorðnum sem fengu samsetta meðferð með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni var hlutfall sjúklinga með ómælanlegt veirumagn í blóði (<400 eintök/ml) u.þ.b. 70%; meðferðarákvörðunar greining (intention to treat (ITT)) eftir 48 vikur) með samsvarandi fjölgun CD4-frumna.

Íeinni klínískri, slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá fullorðnum, var meðferð með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni borin saman við meðferð með indínavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni. Vegna þess hve hlutfallslega margir hættu á meðferðinni fyrr en áætlað var (42% sjúklinga höfðu hætt slembiraðaðri meðferð í 48. viku), er ekki hægt að draga ályktanir um jafngildi þessara meðferða eftir 48 vikur. Þótt svipaðra áhrifa á veirur hafi gætt af meðferðinni sem innihélt abacavír og þeirri sem innihélt indínavír hvað varðar hlutfall sjúklinga með ómælanlegt veirumagn í blóði (≤400 eintök/ml; meðferðarákvörðunar-greining, 47% á móti 49%; raunmeðferðargreining (as treated (AT)), 86% fyrir abacavír samsetta meðferð á móti 94% fyrir indínavír samsetta meðferð) voru niðurstöður samsettu meðferðinni með indínavíri í hag, sérstaklega hjá þeim hópi sjúklinga sem var með mikið veirumagn í blóði (>100.000 eintök/ml í upphafi: ITT, 46% á móti 55%; AT, 84% fyrir abacavír og 93% fyrir indínavír).

Ífjölsetra, tvíblindri samanburðarrannsókn (CNA30024), var 654 HIV-smituðum sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort abacavír 300 mg tvisvar á dag eða zídóvúdín 300 mg tvisvar á dag, bæði í samsettri meðferð með lamivúdíni 150 mg tvisvar á dag og efavírenzi 600 mg einu sinni á dag. Tvíblinda meðferðin stóð yfir í a.m.k. 48 vikur. Í meðferðarákvörðunarþýðinu (ITT population) náðu 70% sjúklinga í abacavírhópnum veirufræðilegri svörun með HIV-1 RNA í plasma ≤ 50 eintök/ml í viku 48 (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: 0,8, 95% CI -6,3, 7,9) í samburði við 69% sjúklinga í zídóvúdínhópnum. Í raunmeðferðargreiningu (AT) var munurinn á meðferðarhópunum greinilegri (88% sjúklinga á abacavírhópnum í samanburði við 95% sjúklinga í zídóvúdínhópnum (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: -6,8, 95% CI -11,8, -1,7)). Hins vegar studdu báðar greiningar þá ályktun að ekki sé um mun (non-inferiority) milli meðferðarhópa að ræða.

ACTG5095 var slembuð (1:1:1), tvíblind, lyfleysustýrð rannsókn, framkvæmd á 1147 HIV-1- smituðum fullorðnum einstaklingum, sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, þar sem bornar voru saman þrennskonar lyfjasamsetningar: zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz, zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og zídóvúdín/lamivúdín/abacavír. Það kom í ljós eftir 32 vikna eftirfylgni (miðgildi) að þriggja lyfja meðferð með núkleósíðunum zídóvúdíni/lamivúdíni/abacavíri kom veirufræðilega lakar út en hinar tvær samsetningarnar, óháð veirumagni í upphafi

(< eða > 100 000 eintök/ml). Meðferðin var veirufræðilega talin hafa brugðist

(HIV RNA >200 eintök/ml) hjá 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír, 16% þeirra sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 13% þeirra sem fengu fjögurra lyfja meðferð. Við 48 vikur var hlutfall einstaklinga, með HIV RNA <50 eintök/ml, 63% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/ lamivúdín/abacavír, 80% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 86% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz. Á þessum tímapunkti var zídóvúdín/ lamivúdín/abacavír-hlutinn stöðvaður af öryggiseftirlitsnefnd (Data Safety Monitoring Board) rannsóknarinnar, vegna hærra hlutfalls sjúklinga þar sem meðferðin hafði brugðist. Hinum tveimur öngum rannsóknarinnar var haldið áfram á „blindan“ hátt. Við 144 vikna eftirfylgni (miðgildi) hafði meðferðin brugðist hjá 25% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz og 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz. Enginn marktækur munur reyndist vera á milli anganna tveggja hvað varðar tímann þar til meðferðin brást í fyrsta skipti (p=0,73, „log-rank test“). Í þessari rannsókn hafði það engin marktæk áhrif á verkunina að bæta abacavíri við zídóvúdín/ lamivúdín/efavírenz.

 

 

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lamivúdín/

 

 

vúdín/abacavír

vúdín/efavírenz

abacavír/efavírenz

Meðferð bregst (HIV

32 vikur

26%

16%

13%

RNA >200 eintök/ml)

144 vikur

-

26%

25%

 

 

 

 

 

Meðferð virkar

 

63%

80%

86%

(48 vikur HIV RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/ml)

 

 

 

 

Fullorðnir sem hafa fengið meðferð áður

Hjá fullorðnum sem höfðu fengið miðlungsmikla retróveirulyfjameðferð leiddi viðbót abacavírs við samsetta retróveirulyfjameðferð til hóflegs viðbótarárangurs í fækkun veira í blóði (meðalbreyting 0,44 log10 eintök/ml eftir 16 vikur).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið mikla meðferð með núkleósíðabakritahemlum er verkun abacavírs mjög lítil. Hve mikill hagur er af því að bæta því við í nýja samsetta meðferð er háð eðli og lengd fyrri meðferðar sem gæti hafa valið HIV-1-afbrigði með krossónæmi fyrir abacavíri.

Gjöf einu sinni á dag (600 mg):

Fullorðnir sem ekki hafa fengið meðferð áður

Meðferðaráætlunin með abacavíri einu sinni á dag er studd af 48 vikna, fjölsetra, tvíblindri samanburðarrannsókn (CNA30021) á 770 HIV-smituðum fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Aðallega var um að ræða HIV-smitaða sjúklinga án einkenna, ((Centre for Disease Control and Prevention) CDC-stig A). Þeim var slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort abacavír 600 mg einu sinni á dag eða 300 mg tvisvar á dag, í samsettri meðferð með efavírenzi og lamivúdíni sem gefin voru einu sinni á dag. Sambærilegur klínískur árangur (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) greindist hjá báðum meðferðaráætlunum. Út frá þessum niðurstöðum má álykta með 95% vissu að raunverulegur mismunur sé ekki meiri en 8,4%, skömmtun tvisvar á dag í hag. Þessi mögulegi munur er nægjanlega lítill til þess að draga þá heildarályktun að abacavír gefið einu sinni á dag sé ekki lakara (non-inferior) en abacavír gefið tvisvar á dag.

Það var lágt, svipað heildarhlutfall meðferða sem brást (viral load > 50 eintök/ml) í hópnum sem fékk meðferð einu sinni á dag og þeim sem fékk meðferð tvisvar á dag (annars vegar 10% og hins vegar 8%). Í litlu úrtaki fyrir arfgerðagreiningu, var tilhneiging til hærri tíðni stökkbreytinga tengdum núkleósíðabakritahemlum hjá hópnum sem fékk abacavír meðferð einu sinni á dag í samanburði við hópinn sem fékk abacavír meðferð tvisvar á dag. Ekki er hægt að draga ákveðna ályktun vegna takmarkaðra upplýsinga sem fengust úr þessari rannsókn. Upplýsingar um notkun abacavírs einu sinni á dag til lengri tíma (yfir 48 vikur) eru enn takmarkaðar.

Fullorðnir sem hafa fengið meðferð áður

Í CAL30001 rannsókninni var 182 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og hún brugðist, slembiraðað og fengu þeir meðferð annaðhvort með abacavíri og lamivúdíni í sömu töflunni (fixed dose combination - FDC) einu sinni á dag eða abacavíri 300 mg tvisvar á dag auk 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag, í báðum tilvikum ásamt tenófóvíri og próteasahemli, eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð í 48 vikur. Niðurstöður benda til að FDC-hópurinn sé ekki síðri (non-inferior) en hópurinn sem fékk abacavír tvisvar á dag, byggt á svipaðri fækkun HIV-1 RNA sem mæld var sem meðalgildi AUC mínus upphafsgildi (AAUCMB, -1,65 log10 eintök/ml á móti -1,83 log10 eintök/ml, 95% CI -0,13;0,38). Hlutfall HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (50% á móti 47%) og < 400 eintök/ml (54% á móti 57%) var einnig svipað í báðum hópunum (ITT-þýði). Hins vegar þarf að gæta varúðar við túlkun á þessum niðurstöðum þar sem einungis voru teknir í rannsóknina sjúklingar sem fengið höfðu miðlungi mikla meðferð áður og ójafnvægis gætti á milli meðferðarhópa hvað varðar fjölda veira í byrjun.

Í ESS30008 rannsókninni var 260 sjúklingum með veirubælingu á fyrstu meðferð með 300 mg af abacavíri ásamt 150 mg af lamivúdíni, sem bæði voru gefin tvisvar á dag ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð, slembiraðað til þess að halda áfram þessari meðferð eða skipta yfir á abacavír/lamivúdín í sömu töflu (FDC) ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð í 48 vikur. Niðurstöður benda til að í FDC-hópnum sé veirufræðileg niðurstaða svipuð (non- inferior) og hjá hópnum sem fékk abacavír ásamt lamivúdíni, byggt á hlutfalli einstaklinga með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (90% og 85% í hvorum hópi fyrir sig, 95% CI -2,7; 13,5).

Viðbótarupplýsingar:

Öryggi og verkun Ziagen í ýmsum mismunandi samsettum lyfjameðferðum hefur ekki enn verið fullmetin (sérstaklega samsetningum með bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð).

Abacavír fer yfir í heila- og mænuvökvann (sjá kafla 5.2) og sýnt hefur verið fram á að það lækkar HIV-1 RNA-gildi i heila- og mænuvökvanum. Samt sem áður hafa ekki komið fram nein áhrif á taugasálfræðilega frammistöðu þegar það var gefið sjúklingum með AIDS vitglöp (AIDS dementia complex).

Börn

Slembaður samanburður á meðferðaráætlun með skömmtun abacavírs og lamivúdíns annars vegar einu sinni á dag og hins vegar tvisvar á dag, var gerður í slembaðri, fjölsetra, samanburðarrannsókn hjá HIV-sýktum börnum. 1.206 börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW- rannsókninni (COL105677) og fengu ráðlagða skammta miðað við þyngd, sem meðferðaráætlanir Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar mæla með (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Eftir 36 vikur í meðferð sem innihélt abacavír og lamivúdín tvisvar á dag, var 669 börnum sem komu til greina slembiraðað til annaðhvort að halda áfram með skömmtun tvisvar á dag eða skipta yfir í notkun abacavírs og lamivúdíns einu sinni á dag í a.m.k. 96 vikur. Hafa skal í huga að engar upplýsingar um börn yngri en 1 árs fengust úr þessari rannsókn. Niðurstöður eru teknar saman í töflunni hér á eftir:

Veirusvörun samkvæmt HIV-1-RNA í plasma innan við 80 eintök/ml í viku 48 og viku 96 við slembiraðaða notkun abacavírs + lamivúdíns einu einni eða tvisvar á dag í ARROW- rannsókninni (greining á niðurstöðum)

 

Tvisvar á dag

 

Einu sinni á dag

 

N (%)

 

N (%)

Vika 0 (eftir meðferð í ≥ 36 vikur)

 

HIV-1-RNA í plasma

250/331 (76)

 

237/335 (71)

<80 eintök/ml

 

 

 

Áhættumunur

-4,8% (95% CI -11,5% til +1,9%), p=0,16

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 48

HIV-1-RNA í plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-1,6% (95% CI -8,4% til +5,2%), p=0,65

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 96

 

HIV-1-RNA í plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-2,3% (95% CI -9,3% til +4,7%), p=0,52

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

Sýnt var fram á að árangur hópsins sem fékk abacavír + lamivúdín einu sinni á dag var ekki síðri en árangur hópsins sem notaði lyfin tvisvar á dag, samkvæmt fyrirframskilgreindu -12% viðmiði fyrir ekki síðri árangur, við aðalendapunktinn <80 eintök/ml í viku 48 sem og í viku 96 (aukaendapunktur) og öllum öðrum greinimörkum sem prófuð voru (<200 eintök/ml, <400 eintök/ml, <1.000 eintök/ml),

sem öll féllu vel innan þessa viðmiðs fyrir ekki síðri árangur. Í greiningu á misleitni í undirhópum, einu sinni á dag samanborið við tvisvar á dag, komu ekki fram nein marktæk áhrif kyns, aldurs eða veirufjölda við slembiröðun. Ályktanir studdu að verkun var ekki síðri, óháð greiningaraðferð.

Íannarri rannsókn sem bar saman NRTI-samsetningar, sem gefnar voru upp (unblinded) (með eða án nelfínavírs, sem ekki var gefið upp) hjá börnum, hafði meirihluti þeirra sem fengu abacavír og lamivúdín (71%) eða abacavír og zídívúdín (60%) HIV-1-RNA ≤400 eintök/ml eftir 48 vikur, í samanburði við þau sem fengu lamivúdín og zídívúdín (47%) [p=0,09, ITT-greining]. Á sama hátt hafði stærra hlutfall þeirra barna sem fengu meðferð með samsettri meðferð sem innihélt abacavír, HIV-1-RNA ≤50 eintök/ml eftir 48 vikur (53%, 42% og 28% hver hópur fyrir sig, p=0,07).

Írannsókn á lyfjahvörfum (PENTA 15), var skipt um meðferðaráætlun hjá fjórum börnum yngri en

12 mánaða, sem náðst hafði stjórn á veirufjölda hjá, úr notkun abacavír- og lamivúdínmixtúru tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag. Í viku 48 voru þrjú barnanna með ómælanlegt veirumagn í blóði og eitt var með 900 eintök/ml af HIV-RNA í plasma. Engar nýjar aukaverkanir komu fram hjá þessum börnum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Abacavír frásogast hratt og vel eftir inntöku. Raunaðgengi abacavírs til inntöku er u.þ.b. 83% hjá fullorðnum. Eftir inntöku er meðaltími (tmax) að hámarksblóðþéttni abacavírs u.þ.b. 1,5 klukkustundir þegar um töflur er að ræða, en u.þ.b. 1,0 klukkustund þegar um mixtúru er að ræða.

Við ráðlagða skammta, 300 mg tvisvar á dag eru meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) Cmax og Cmin fyrir abacavír við jafnvægi (steady state) annars vegar u.þ.b. 3,00 míkróg/ml (30%) og hins vegar

0,01 míkróg/ml (99%). Meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) fyrir AUC á 12 klst. tímabili milli skammta var 6,02 míkróg.klst./ml (29%), sem samsvarar að AUC sé u.þ.b. 12,0 míkróg.klst./ml á dag. Cmax- gildi fyrir mixtúruna er aðeins hærra en fyrir töfluna. Eftir 600 mg skammt af abacavíri í töfluformi var meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) Cmax fyrir abacavír u.þ.b. 4,26 míkróg/ml (28%) og meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) AUC var 11,95 míkróg.klst./ml (21%).

Fæða dró úr frásogshraða og Cmax en hafði ekki áhrif á heildarblóðþéttni (AUC). Því má taka Ziagen með eða án fæðu.

Ekki er gert ráð fyrir að gjöf muldra taflna með litlu magni af hálffastri fæðu eða vökva hafi áhrif á gæði lyfsins og því ekki talið að það valdi breytingum á klínískri verkun. Þessi ályktun er dregin af eðlisefnafræðilegum og lyfjahvarfafræðilegum upplýsingum og er gert ráð fyrir að sjúklingurinn mylji og færi 100% af töflunni yfir og neyti strax.

Dreifing

Eftir gjöf í æð, var dreifingarrúmmál u.þ.b. 0,8 l/kg, sem sýnir að abacavír fer auðveldlega inn í vefi líkamans.

Rannsóknir á HIV-sýktum sjúklingum hafa sýnt að abacavír fer auðveldlega yfir í heila- og mænuvökvann og AUC-hlutfall milli heila- og mænuvökva og blóðs er á milli 30 og 44%. Gildin fyrir hámarksþéttni eru 9 sinnum hærri en IC50 fyrir abacavír, 0,08 μg/ml eða 0,26 μM þegar abacavír er gefið í 600 mg skömmtum tvisvar á dag.

In vitro rannsóknir á próteinbindingu í blóði sýna að abacavír binst aðeins lítillega eða miðlungsmikið (~ 49%) próteinum í blóði manna við lækningalega þéttni. Þetta gefur til kynna litlar líkur á milliverkunum við önnur lyf vegna samkeppni um próteinbindingu.

Umbrot

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur, en u.þ.b. 2% af gefnum skammti eru skilin út um nýru sem óbreytt lyf. Helstu umbrotsleiðir hjá mönnum eru umbrot fyrir tilstilli alkóhól dehýdrógenasa og með glúkúróníðtengingu sem myndar 5'-karboxýlsýru og 5'-glúkúróníð sem svara til u.þ.b. 66% af skammtinum sem gefinn var. Umbrotsefnin eru skilin út í þvagi.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími abacavírs er u.þ.b. 1,5 klukkustundir. Eftir endurtekna skammta af abacavír til inntöku, 300 mg tvisvar á dag, var engin marktæk uppsöfnun á abacavíri. Útskilnaður abacavírs er með umbrotum í lifur og útskilnaði umbrotsefna aðallega í þvagi. Umbrotsefnin og óbreytt abacavír í þvagi svara til u.þ.b. 83% af gefnum abacavír skammti. Afgangurinn skilst út með hægðum.

Lyfjahvörf í frumum

Í rannsókn á 20 HIV-smituðum sjúklingum sem fengu 300 mg af abacavíri tvisvar á dag, en aðeins einn 300 mg skammt fyrir 24 klukkustunda söfnunartímabilið, var margfeldismeðaltal (geometric mean) endanlegs helmingunartíma carbóvír-TP við jafnvægi innan frumna 20,6 klukkustundir. Til samaburðar var margfeldismeðaltal helmingunartíma abacavírs í plasma í þessari rannsókn

2,6 klukkustundir. Í víxlrannsókn á meðal 27 HIV-smitaðra sjúklinga var útsetning fyrir carbóvír-TP í frumum hærri þegar 600 mg af abacavíri voru gefin einu sinni á dag (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % og Ctrough + 18 %) en þegar 300 mg voru gefin tvisvar á dag. Í heildina styðja þessar niðurstöður notkun 600 mg af abacavíri, einu sinni á dag, við meðferð hjá HIV-smituðum sjúklingum. Auk þess hefur verið sýnt fram á virkni og öryggi abacavírs, við gjöf einu sinni á dag, í klínískri grundvallarrannsókn (CNA30021- Sjá kafla 5.1 Klínísk reynsla).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Lyfjahvörf abacavírs hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 5-6) eftir að hafa fengið 600 mg í einum skammti; miðgildi (bil) AUC-gildis var 24,1 (10,4 til 54,8) míkróg.klst./ml. Niðurstöður sýndu að meðaltali (90%CI) 1,89-falda [1,32;2,70] aukningu á AUC fyrir abacavír og 1,58-falda [1,22;2,04] lengingu á helmingunartíma abacavírs. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna lækkun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi vegna verulegs breytileika í heildarþéttni abacavírs hjá þessum sjúklingum. Notkun abacavírs er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur, en u.þ.b. 2% skiljast út óbreytt um nýru. Lyfjahvörf abacavírs hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi eru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Því er ekki þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt takmarkaðri reynslu skal forðast notkun Ziagen hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi.

Börn

Samkvæmt klínískum rannsóknum gerðum hjá börnum frásogast abacavír hratt og vel frá mixtúru og töflum sem gefnar eru börnum. Útsetning fyrir abacavíri í plasma hefur reynst vera sú sama fyrir bæði lyfjaform þegar þau eru gefin í sama skammti. Útsetning í plasma, hjá börnum sem fá abacavírmixtúru samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun, er svipuð og hjá fullorðnum. Útsetning fyrir abacavíri í plasma verður meiri hjá börnum sem fá abacavírtöflur til inntöku samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun en börnum sem fá mixtúru, því stærri skammtar í mg/kg eru gefnir með töflunum.

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður sem mæla með notkun Ziagen hjá ungbörnum yngri en þriggja mánaða. Þær takmörkuðu rannsóknaniðurstöður sem liggja fyrir benda til þess að skammtur af mixtúru sem er 2 mg/kg gefi svipuð eða hærri AUC-gildi hjá nýburum yngri en 30 daga, í samanburði við 8 mg/kg skammt af mixtúru sem gefinn er eldri börnum.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr 3 rannsóknum á lyfjahvörfum (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW-undirrannsókn á lyfjahvörfum) sem börn yngri en 12 ára tóku þátt í. Upplýsingarnar eru sýndar í töflunni hér á eftir:

Samantekt á AUC (0-24) ) (µg.klst./ml) fyrir abacavír í plasma við stöðuga þéttni og tölfræðilegur samanburður á inntöku einu sinni eða tvisvar á dag í öllum rannsóknum

 

 

Abacavír

Abacavír

Einu sinni

Rannsókn

Aldurshópur

16mg/kg einu sinni

8 mg/kg tvisvar á

samanborið við

 

 

á dag,

dag,

tvisvar á dag,

 

 

margfeldismeðaltal

margfeldismeðaltal

hlutfall

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

margfeldismeðaltals

 

 

 

 

minnstu fervika

 

 

 

 

(GLS Mean Ratio)

 

 

 

 

(90% Cl)

ARROW

3 til 12 ára

15,3

15,6

0,98

undirrannsókn

(N=36)

(13,3;17,5)

(13,7; 17,8)

(0,89; 1,08)

á lyfjahvörfum

 

 

 

 

Hluti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 til 12 ára

13,4

9,91

1,35

 

(N=14)

(11,8; 15,1)

(8,3; 11,9)

(1,19; 1,54)

PENTA 15

3 til

11.6

10,9

1,07

 

36 mánaða

(9,89; 13,5)

(8,9; 13,2)

(0,92; 1,23)

 

(N=18)

 

 

 

Í rannsókninni PENTA 15 voru margfeldismeðaltöl AUC (0-24) fyrir abacavír í plasma (95% CI) hjá fjórum börnum yngri en 12 mánaða, sem skiptu úr notkun tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag, (sjá kafla 5.1) 15,9 (8,86; 28,5) µg.klst./ml við skömmtun einu sinni á dag og

12,7 (6,52; 24,6) µg.klst./ml) við skömmtun tvisvar á dag.

Aldraðir

Lyfjahvörf abacavírs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

5.3Forklínískar upplýsingar

Abacavír veldur ekki stökkbreytingum í bakteríuprófum, en sýnir virkni in vitro í litningafrávikaprófi á eitilfrumum úr mönnum, prófi á eitilfrumuæxli úr músum og in vivo örkjarnaprófi í músum. Þetta er í samræmi við þekkta virkni annarra núkleósíðahliðstæðna. Þessar niðurstöður sýna að abacavír hefur væga tilhneigingu til að valda litningaskemmdum bæði in vitro og in vivo við háa þéttni í prófum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum abacavírs til inntöku, hjá músum og rottum, sýndu aukningu á tíðni illkynja og góðkynja æxla. Illkynja æxli mynduðust í forhúðarkirtli hjá karldýrum og snípskirtli hjá kvendýrum beggja dýrategundanna, og hjá rottum í skjaldkirtli karldýra, en hjá kvendýrum í lifur, þvagblöðru, eitlum og undirhúð.

Meginhluti þessara æxla mynduðust eftir stærstu abacavír skammta, 330 mg/kg/dag hjá músum og 600 mg/kg/dag hjá rottum. Undantekningin var æxli í forhúðarkirtli sem myndaðist eftir skammt sem var 110 mg/kg hjá músum. Sú þéttni lyfsins í líkamanum sem hafði engin slík áhrif hjá músum og rottum samsvaraði þrefaldri og sjöfaldri þeirri þéttni sem er í mannslíkamanum meðan á meðferð stendur. Þó að tilhneiging til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá mönnum sé óþekkt, benda þessar niðurstöður til þess að væntanlegur klínískur árangur vegi þyngra en hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum.

Í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum kom fram að meðferð með abacavíri eykur lifrarþyngd hjá rottum og öpum. Klínísk þýðing þess er óljós. Engin klínísk gögn benda til þess að abacavír hafi eiturverkanir á nýru. Að auki hefur ekkert komið fram sem bendir til örvunar abacavírs á eigin umbrotum eða umbrotum annarra lyfja í lifur hjá mönnum.

Væg hrörnun átti sér stað í hjartavöðva hjá músum og rottum sem fengið höfðu abacavír í tvö ár. Blóðþéttni jafngilti 7 til 24faldri þeirri blóðþéttni sem búast má við hjá mönnum. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna hefur ekki verið metin.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun hafa eiturverkanir á fósturvísa og fóstur komið fram hjá rottum en ekki hjá kanínum. Þessar niðurstöður sýndu m.a. minnkaða líkamsþyngd fóstra, bjúg hjá fóstrum og aukningu á breytileika/vansköpunum á beinabyggingu, fósturdauða snemma á meðgöngu og andvana fæðingum. Ekki er hægt að draga neinar ályktanir varðandi hugsanlegan fósturskaða af völdum abacavírs, vegna þessara eituráhrifa á fósturvísi eða fóstur.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum leiddi í ljós að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi karl- og kvendýra.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Natríumsterkjuglýkólat Magnesíumsterat Vatnsfrítt kísiltvíoxíð

Húð

Tríasetín

Metýlhýdroxýprópýlsellulósi

Títantvíoxíð

Pólýsorbat 80

Gult járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar með barnaöryggi (pólývínýlklóríð/ál/pappír) sem innihalda 60 töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrimæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/112/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. júlí 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. mars 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Ziagen 20 mg/ml mixtúra, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru inniheldur 20 mg af abacavíri (sem súlfat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Sorbitól (E420) 340 mg/ml

Metýlparahýdroxýbensóat (E218) 1,5 mg/ml

Própýlparahýdroxýbensóat (E216) 0,18 mg/ml

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Mixtúran er tær eða örlítið skýjuð, gulleit vatnslausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ziagen er ætlað til samsettrar retróveirulyfjameðferðar gegn HIV-veirusýkingu (Human Immunodeficiency Virus) hjá fullorðnum, unglingum og börnum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Sýnt hefur verið fram á ávinning af Ziagen og er það aðallega byggt á niðurstöðum rannsókna á samsettri meðferð, tvisvar á dag, hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður (sjá kafla 5.1).

Áður en meðferð með abacavíri er hafin skal skima fyrir HLA-B*5701-samsætunni hjá sérhverjum HIV-smituðum sjúklingi, óháð kynþætti (sjá kafla 4.4). Ekki skal nota abacavír hjá sjúklingum sem vitað er að bera HLA-B*5701-samsætuna.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð HIV-sýktra einstaklinga.

Ziagen má taka með eða án matar.

Ziagen er einnig fáanlegt sem töflur.

Fullorðnir, unglingar og börn (sem eru a.m.k. 25 kg að þyngd):

Ráðlagður skammtur af Ziagen er 600 mg á dag (30 ml). Hann má gefa annaðhvort sem 300 mg (15 ml) tvisvar á dag eða 600 mg (30 ml) einu sinni á dag (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Börn (innan við 25 kg að þyngd):

Börn frá eins árs aldri: Ráðlagður skammtur er 8 mg/kg tvisvar á dag, eða 16 mg/kg einu sinni á dag, allt að hámarki 600 mg (30 ml) heildardagsskammti.

Börn á aldrinum þriggja mánaða til eins árs: Ráðlagður skammtur er 8 mg/kg tvisvar á dag. Ef meðferðaráætlun með gjöf tvisvar á dag hentar ekki má íhuga meðferðaráætlun með gjöf einu sinni á dag (16 mg/kg/dag). Hafa skal í huga að upplýsingar um meðferðaráætlun með gjöf einu sinni á dag eru mjög takmarkaðar fyrir þennan hóp (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Börn yngri en þriggja mánaða: Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum yngri en þriggja mánaða takmarkaðar (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru að breyta úr notkun tvisvar á dag í notkun einu sinni á dag skulu taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) u.þ.b. 12 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku tvisvar á dag og halda svo áfram að taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) á u.þ.b. 24 klst. fresti. Þegar breytt er aftur í notkun tvisvar á dag skulu sjúklingar taka ráðlagðan skammt til inntöku tvisvar á dag u.þ.b. 24 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Aðlögun Ziagen skammta er ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar er ekki mælt með notkun Ziagen hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðnar skammtastærðir fyrir sjúklinga með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-stig 5-6). Klínískar upplýsingar liggja ekki fyrir um sjúklinga með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi, því er notkun abacavírs ekki ráðlögð fyrir þá nema brýna nauðsyn beri til. Ef abacavír er notað hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi er þörf á nákvæmu eftirliti ásamt reglulegum mælingum á plasmaþéttni abacavírs ef mögulegt er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir

Eins og er liggja engar upplýsingar fyrir um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir abacavíri eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjá kafla 4.4 og 4.8.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð (sjá einnig kafla 4.8):

Abacavíri fylgir hætta á ofnæmisviðbrögðum (sjá kafla 4.8), sem einkennast af hita og/eða útbrotum ásamt öðrum einkennum sem benda til þess að mörg líffæri eigi hlut að máli. Ofnæmisviðbrögð hafa komið fram við notkun abacavírs, sum lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn, þegar þau voru ekki meðhöndluð á viðeigandi hátt.

Hætta á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri er mikil hjá sjúklingum sem greinast með HLA-B*5701- samsætuna. Hins vegar hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum við abacavíri í lægri tíðni hjá sjúklingum sem ekki hafa þessa samsætu.

Því skal fylgja eftirfarandi atriðum:

Alltaf skal staðfesta hvort HLA-B*5701 samsætan sé til staðar áður en meðferð er hafin.

Aldrei má hefja meðferð með Ziagen hjá sjúklingum sem eru með HLA-B*5701 samsætuna eða hjá sjúklingum sem ekki eru með HLA-B*5701 samsætuna en hafa fengið ofnæmisviðbrögð sem talin eru tengjast abacavíri við meðferð sem abacavír var hluti af (t.d. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Stöðva verður meðferð með Ziagen án tafar, jafnvel þó HLA-B*5701-samsætan sé ekki til staðar ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum. Ef tefst að hætta meðferð með Ziagen eftir að ofnæmi er farið að koma fram getur það valdið lífshættulegum viðbrögðum.

Þegar meðferð með Ziagen hefur verið hætt vegna gruns um ofnæmisviðbrögð má aldrei aftur hefja meðferð að nýju með Ziagen eða einhverju öðru lyfi sem inniheldur abacavír

(t.d. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ef meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða sem talin eru við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

Til að forðast að notkun abacavírs sé hafin að nýju, skal gefa sjúklingum sem grunur leikur á að hafi fengið ofnæmisviðbrögð fyrirmæli um að farga því sem eftir er af Ziagen mixtúrunni.

Klínísk lýsing á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri

Einkenni ofnæmisviðbragða við abacavíri eru vel þekkt úr klínískum rannsóknum og við eftirfylgni eftir að lyfið kom á markað. Einkenni komu yfirleitt fram á fyrstu sex vikunum (miðgildi tíma þar til þau komu fram er 11 dagar) eftir að meðferð með abacavíri var hafin, þó þessi viðbrögð geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur.

Næstum öllum ofnæmisviðbrögðum við abacavíri fylgja hiti og/eða útbrot. Öðrum einkennum sem hafa komið fram sem hluti ofnæmisviðbragða við abacavíri er lýst nákvæmlega í kafla 4.8 (Lýsing á völdum aukaverkunum), þ.m.t. einkenni frá öndunarfærum og meltingarfærum. Mikilvægt er að slík einkenni geta valdið því að ofnæmisviðbrögð séu ranglega greind sem öndunarfærasjúkdómar

(lungnabólga, berkjubólga, kverkabólga) eða maga- og þarmabólga.

Einkenni tengd ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg. Þessi einkenni hverfa venjulega þegar meðferð með abacavír er hætt.

Mjög sjaldan hafa sjúklingar sem hætt hafa notkun abacavírs af öðrum ástæðum en vegna einkenna ofnæmisviðbragða einnig fengið lífhættuleg viðbrögð innan klukkustunda frá því að meðferð með abacavíri var hafin að nýju (sjá kafla 4.8 Lýsing á völdum aukaverkunum). Hjá slíkum sjúklingum verður að hefja notkun abacavírs að nýju við aðstæður þar sem læknishjálp er aðgengileg.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitum og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu, en orsakasamhengi við abacavírmeðferð er óvíst.

Þreföld núkleósíðameðferð

Hjá sjúklingum með mikið magn veirunnar í blóði (> 100.000 veirur/ml) þarf að íhuga sérstaklega samsetta meðferð með þremur lyfjum, abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni (sjá kafla 5.1).

Greint hefur verið frá háu hlutfalli meðferða sem hafa brugðist (virological failure) og framkomu ónæmis í upphafi meðferðar þegar abacavír var notað í samsettri meðferð, einu sinni á dag, með tenófóvírdísóproxílfúmarati og lamivúdíni.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Ziagen hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Notkun Ziagen er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ. á m. langvinna lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem einnig eru með langvinna sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B eða C

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru í samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Nýrnasjúkdómar

Ziagen á ekki að gefa sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Hjálparefni

Ziagen mixtúra inniheldur 340 mg/ml af sorbítóli. Við inntöku ráðlagðra skammta inniheldur hver

15 ml skammtur u.þ.b. 5 mg af sorbítóli. Sjúklingar með sjaldgæft, arfgengt óþol fyrir ávaxtasykri ættu ekki að taka lyfið. Sorbítól getur haft væg hægðalosandi áhrif. Hitaeiningagildi sorbítóls er 2,6 kkal/g.

Ziagen mixtúra, lausn, inniheldur einnig metýlparahýdroxýbensóat og própýlparahýdroxýbensóat, sem geta valdið ofnæmisviðbrögðum (hugsanlega síðkomnum).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun

við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem eru á Ziagen meðferð eða annarri retróveirulyfjameðferð geta áfram fengið tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar. Sjúklingar skulu því vera undir nákvæmu klínísku eftirliti sérfræðinga sem hafa reynslu af meðferð þessara HIV-tengdu sjúkdóma.

Smit

Þrátt fyrir sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með retróveirulyfjameðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Hjartadrep

Áhorfsrannsóknir hafa sýnt tengsl milli hjartadreps og notkunar abacavírs. Aðallega voru rannsakaðir sjúklingar sem áður höfðu fengið retróveirulyfjameðferð. Niðurstöður úr klínískum prófunum sýndu örfá tilvik hjartadreps og ekki var hægt að útiloka smávægilega aukna áhættu. Yfir heildina er nokkuð ósamræmi milli fyrirliggjandi niðurstaðna frá áhorfshópum og frá slembiprófunum þannig að hvorki er hægt að staðfesta né hafna orsakatengslum milli abacavírmeðferðar og hættunnar á hjartadrepi. Ekki hefur enn fundist líffræðilegur verkunarmáti sem skýrt getur hættuna á hjartadrepi. Þegar Ziagen er ávísað skal grípa til aðgerða til að reyna að lágmarka alla þá áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og of háa fitu í blóði).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro rannsóknum og helstu þekktu umbrotsferlum fyrir abacavír eru litlar líkur á P450-tengdum milliverkunum á milli abacavírs og annarra lyfja. P450 gegnir ekki meginhlutverki í umbrotum abacavírs og abacavír hamlar ekki umbrotum fyrir tilstilli CYP 3A4. In vitro rannsóknir hafa einnig sýnt að abacavír hindrar ekki ensímin CYP 3A4, CYP 2C9 eða CYP 2D6 við klíníska þéttni. Örvun umbrota í lifur hefur ekki sést í klínískum rannsóknum. Þess vegna er lítil hætta á milliverkunum við retróveiru-próteasahemla eða önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli helstu P450-ensíma. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að það eru engar klínískt marktækar milliverkanir á milli abacavírs, zídóvúdíns og lamivúdíns.

Öflugir ensímvakar eins og rífampicín, fenóbarbítal og fenýtóín geta dregið lítillega úr blóðþéttni acabavírs með verkun sinni á UDP-glúkúrónýltransferasa.

Etanól: Umbrot abacavírs breytast við samtímis neyslu alkóhóls þannig að flatarmál undir blóðþéttniferilnum (AUC) fyrir abacavír eykst um 41%. Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu. Abacavír hefur engin áhrif á umbrot etanóls.

Metadón: Rannsókn á lyfjahvörfum þar sem abacavír 600 mg tvisvar á dag, og metadón voru gefin saman, sýndu að Cmax fyrir abacavír minnkaði um 35% og um 1 klst. seinkun á tmax, en AUC breyttist ekki. Breytingarnar á lyfjahvörfum abacavírs eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Abacavír jók losun á metadóni úr líkamanum um 22% í þessari rannsókn. Ekki er hægt að horfa fram hjá þessari breytingu og því skal fylgjast með sjúklingum sem fá metadón og abacavír með tilliti til fráhvarfseinkenna sem gefa til kynna of lága skammta og gæti stundum þurft að endurmeta skammtastærðir fyrir metadón.

Retinóíðar: Retinóíðaefnasambönd útskiljast fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa. Milliverkanir við abacavír eru hugsanlegar en hafa ekki verið rannsakaðar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almennt, þegar ákveðið er að nota retróveirulyfjameðferð gegn HIV sýkingu hjá barnshafandi konum og minnka þannig hættu á HIV smiti frá móður til nýbura skal hafa í huga bæði upplýsingar úr dýrarannsóknum og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum (sjá

kafla 5.3). Abacavír hefur reynst krabbameinsvaldandi í dýralíkönum (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara upplýsinga fyrir menn er ekki þekkt. Abacavír og/eða umbrotsefni þess fara yfir fylgju hjá konum.

Hjá barnshafandi konum hafa ekki komið fram nein vansköpunarvaldandi áhrif af völdum abacavírs eða áhrif á fósturvísi/fóstur eftir 800 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 fæðingar eftir útsetningu á öðrum og þriðja þriðjungi meðöngu. Samkvæmt þessum gögnum er ólíklegt að hætta sé á vansköpunarvaldandi áhrifum hjá konum.

Truflun á starfsemi hvatbera

Sýnt hefur verið fram á að núkleósíða- og núkleótíðahliðstæður valda mismiklum hvatberaskemmdum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá skertri starfsemi hvatbera hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Abacavír og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk hjá rottum. Abacavír skilst einnig út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um öryggi notkunar abacavírs hjá ungbörnum yngri en þriggja mánaða. Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Hvað varðar margar aukaverkanir sem hafa verið skráðar er óljóst hvort þær tengjast Ziagen, einhverjum öðrum af þeim fjölmörgu lyfjum sem notuð eru í meðferð á HIV-sýkingu, eða eru afleiðing af framgangi sjúkdómsins.

Margar af þeim aukaverkunum sem taldar eru upp hér á eftir (ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti, svefnhöfgi, útbrot) eru algengar hjá sjúklingum með abacavírofnæmi. Því þarf að athuga vandlega hvort um ofnæmisviðbrögð sé að ræða hjá sjúklingum sem fá þessi einkenni (sjá kafla 4.4). Örsjaldan

hefur verið greint frá regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju, þar sem ekki var hægt að útiloka abacavírofnæmi. Í slíkum tilvikum skal notkun lyfja sem innihalda abacavír hætt til frambúðar.

Margar þessara aukaverkana hafa ekki takmarkað meðferðina. Eftirfarandi hefðbundin skilgreining á tíðni hefur verið notuð: Mjög algengar (>1/10), algengar (>1/100 til <1/10), sjaldgæfar (>1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (>1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Efnaskipti og næring

Algengar: Lystarleysi.

Koma örsjaldan fyrir: Mjólkursýrublóðsýring

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur.

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst, niðurgangur.

Mjög sjaldgæfar: Brisbólga.

Húð og undirhúð

Algengar: Útbrot (án almennra einkenna).

Koma örsjaldan fyrir: Regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni og eitrunardreplos húðþekju.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Hiti, svefnhöfgi, þreyta.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmi fyrir abacavíri

Einkenni þessara ofnæmisviðbragða eru talin upp hér á eftir. Þau hafa komið fram annaðhvort í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins. Þau sem komið hafa fram hjá að minnsta kosti 10% sjúklinga með ofnæmisviðbrögð eru feitletruð.

Næstum allir sjúklingar sem fá ofnæmisviðbrögð fá hita og/eða útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláða) sem hluta heilkennisins, hins vegar hafa viðbrögð komið fram án útbrota eða hita. Önnur lykileinkenni eru m.a. einkenni frá meltingarfærum, öndunarfærum eða almenn einkenni svo sem svefnhöfgi og lasleiki.

Húð

Útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláði).

Meltingarfæri

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, sár í munni.

Öndunarfæri

Mæði, hósti, særindi í hálsi, andnauðarheilkenni hjá fullorðnum

 

(adult respiratory distress syndrome), öndunarbilun.

Ýmislegt

Hiti, svefnhöfgi, lasleiki, bjúgur, eitlakvilli, lágur

 

blóðþrýstingur, tárubólga, bráðaofnæmi.

Taugakerfi/Geðræn vandamál

Höfuðverkur, náladofi.

Blóð og eitlar

Eitilfrumufæð.

Lifur/bris

Hækkun lifrarprófa, lifrarbólga, lifrarbilun.

Stoðkerfi

Vöðvaverkir, mjög sjaldan vöðvalýsa, liðverkir, hækkun

 

kreatínkínasa.

Þvagfæri

Hækkun kreatíníns, nýrnabilun.

Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn.

Ef meðferð með abacavíri er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma ofnæmisviðbragða er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða. Svipuð viðbrögð hafa einnig sjaldan komið fram eftir að notkun abacavírs er hafin að nýju hjá sjúklingum sem aðeins fengu eitt lykileinkenna ofnæmisins (sjá hér að framan) áður en notkun abacavírs var hætt; og örsjaldan einnig hjá sjúklingum sem hafa hafið meðferð að nýju án þess að hafa áður fengið nein einkenni ofnæmisviðbragða (þ.e. sjúklingum sem áður voru taldir þola abacavír).

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin. (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Breytingar á rannsóknaniðurstöðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna í tengslum við Ziagen meðferð sjaldgæfar, og enginn munur var á tíðni þeirra hjá sjúklingum sem voru á Ziagen og samanburðarhópi.

Börn

1.206 HIV-sýkt börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677), þar af fengu 669 abacavír og lamivúdín, annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag (sjá kafla 5.1). Ekki komu fram aðrar aukaverkanir hjá börnum sem fengu lyfin annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag en hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar allt að 1200 mg og daglegir skammtar allt að 1800 mg af Ziagen hafa verið gefnir sjúklingum í klínískum rannsóknum. Engar aðrar aukaverkanir en þær sem fram höfðu komið við notkun venjulegra skammta voru tilkynntar. Áhrif stærri skammta eru ekki þekkt. Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum m.t.t. eitrunar (sjá kafla 4.8), og veita hefðbundna

stuðningsmeðferð eftir þörfum. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja abacavír með kviðskilun eða blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Núkleósíða-bakritahemlar, ATC-flokkur: J05AF06

Verkunarháttur

Abacavír er núkleósíða-bakritahemill (NRTI). Það er öflugur, sértækur hemill á HIV-1 og HIV-2. Abacavír er umbrotið inni í frumum í virka þáttinn, carbóvír 5'-þrífosfat (TP). In vitro rannsóknir hafa sýnt að verkunarháttur þess í tengslum við HIV er hömlun á HIV-bakritaensíminu, sem leiðir til þess að myndun keðjunnar stöðvast og þar með eftirmyndun veirunnar. Mótverkandi áhrif á veiruhömlun abacavírs í frumuræktun voru ekki fyrir hendi í samsetningu með núkleósíðabakritahemlunum dídanósíni, emtricítabíni, lamivúdíni, stavúdíni, tenófóvíri eða zídóvúdíni, með nevírapíni sem er bakritahemill sem ekki er núkleósíð eða próteasahemlinum amprenavíri.

Ónæmi

In vitro ónæmi

Einangraðir hafa verið stofnar af HIV-1 in vitro sem eru ónæmir fyrir abacavíri. Þeir tengjast tilteknum arfgerðarbreytingum á táknasvæði gensins fyrir bakrita (RT) (táknar M184V, K65R, L74V og Y115F). Ónæmi gegn abacavíri myndast tiltölulega hægt in vitro og krefst margra stökkbreytinga til þess að ná klínískt marktækri aukningu á EC50 miðað við villigerð veirunnar.

In vivo ónæmi (sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður)

Í klínískum grunnrannsóknum fundust, í einangruðum veirustofnum hjá flestum sjúklinganna þar sem meðferð með abacavíri brást, annaðhvort engar breytingar tengdar núkleósíða-bakritahemlum miðað við upphafsgildi (45%) eða einungis M184V eða M184I (45%). Heildartíðni breytinga á M184V og M184I var há (54%) en sjaldgæfari voru breytingar á L74V (5%), K65R (1%) og Y115F (1%) (sjá töflu). Komið hefur í ljós að þegar zídóvúdíni er bætt við meðferðina lækkar tíðni stökkbreytinga á L74V og K65R vegna abacavírs (með zídóvúdíni: 0/40, án zídóvúdíns 15/192, 8%).

 

 

Abacavír +

Abacavír +

 

 

Abacavír +

lamivúdín + PI

 

Meðferð

lamivúdín +

Samtals

Combivir1

 

(eða

 

NNRTI

 

 

 

 

PI/rítónavír)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

einstaklinga

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

þar sem

 

meðferð brást

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

arfgerða í

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

meðferð

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir inniheldur staðlaða samsetningu af lamivúdíni og zídóvúdíni

2.Að meðtöldum þremur tilvikum þar sem meðferð var hætt af ýmsum orsökum (öðrum en veirufræðilegum) og fjórum tilvikum þar sem óstaðfest var að meðferð hefði brugðist.

3.Fjöldi einstaklinga með 1 stökkbreytingu tengda týmidínhliðstæðum (TAMs).

Stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum geta myndast þegar týmidínhliðstæður eru notaðar með abacavíri. Í heildargreiningu á 6 klínískum rannsóknum komu stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum ekki fram þegar meðferð innihélt abacavír án zídóvúdíns (0/127) en komu hins vegar fram þegar meðferð innihélt abacavír og týmidínhliðstæðuna zídóvúdín (22/86, 26%).

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður)

Klínískt marktæk minnkun á næmi fyrir abacavíri hefur komið fram hjá stofnum ræktuðum úr sjúklingum með hömlulausa veirufjölgun, sem áður hafa verið meðhöndlaðir með og eru ónæmir fyrir öðrum núkleósíða-bakritahemlum (NRTI). Í heildargreiningu á fimm klínískum rannsóknum þar sem abacavíri var bætt við til þess að styrkja meðferð 166 sjúklinga, voru 123 (74%) með M184V/I,

50 (30%) voru með T215Y/F, 45 (27%) voru með M41L, 30 (18%) voru með K70R og 25 (15%) voru með D67N. K65R var ekki til staðar og L74V og Y115F voru sjaldgæf ( 3%). Í aðhvarfsgreiningu á forspárgildi arfgerðar (leiðrétt fyrir grunngildi HIV-1 RNA vRNA í plasma, CD4+ frumufjölda, fjölda og tímalengd fyrri retróveirulyfjameðferða) kom fram að þegar til staðar eru 3 eða fleiri stökkbreytingar sem tengjast ónæmi fyrir núkleósíða-bakritahemlum, tengdist það minnkaðri svörun í 4.viku (p=0,015) eða 4 eða fleiri stökkbreytingum í 24. viku (p≤0,012). Að auki veldur innsetning í stöðu 69 eða Q151M-stökkbreytingin, sem yfirleitt finnst með A62V, V75I, F77L og F116Y, ónæmi á háu stigi fyrir abacavíri.

 

 

 

Vika 4

 

Bakritastökkbreytingar

 

(n = 166)

 

 

Miðgildi –

Hundraðshlutfall

 

í upphafi

 

 

n

Breyting á vRNA

með <400 eintök/ml

 

 

 

 

 

(log10 eintök/ml)

vRNA

 

Engar

-0,96

40%

 

M184V eingöngu

-0,74

64%

 

Einhver ein

-0,72

65%

 

NRTI-stökkbreyting

 

 

 

 

 

Einhverjar tvær

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,82

32%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Einhverjar þrjár

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,30

5%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Fjórar eða fleiri

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,07

11%

 

stökkbreytingar

 

 

 

Arfgerðarónæmi og krossónæmi

 

 

 

Fyrir arfgerðarónæmi gegn abacavíri þarf M184V ásamt a.m.k. einni annarri stökkbreytingu tengdri abacavíri, eða M184V ásamt margföldum stökkbreytingum tengdum týmidínhliðstæðum. Arfgerðarkrossónæmi gegn öðrum núkleósíða-bakritahemlum, eingöngu með stökkbreytingu á M184V eða M184I, er takmarkað. Zídóvúdín, dídanósín, stavúdín og tenófóvír halda sinni retróveiruvirkni gegn slíkum HIV-1-afbrigðum. Hins vegar, þegar M184V er til staðar ásamt K65R, stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs, tenófóvírs, dídanósíns og lamivúdíns og M184V ásamt L74V stuðlar að krossónæmi á milli abacavírs dídanósíns og lamivúdíns. Þegar M184V er til staðar ásamt Y115F stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs og lamivúdíns. Fá má leiðbeiningar um viðeigandi notkun á abacavíri með því að nota núgildandi algóritma fyrir myndun ónæmis.

Krossónæmi milli abacavírs og retróveirulyfja úr öðrum flokkum (t.d. próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð) er ólíklegt.

Verkun og öryggi

Það sem sýnt hefur fram á ávinning af Zigaen byggist aðallega á niðurstöðum rannsókna sem gerðar hafa verið á fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður, þar sem gefnir hafa verið 300 mg skammtar af Ziagen, tvisvar á dag, í samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni.

Gjöf tvisvar á dag (300 mg):

Fullorðnir sem ekki hafa fengið meðferð áður

Hjá fullorðnum sem fengu samsetta meðferð með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni var hlutfall sjúklinga með ómælanlegt veirumagn í blóði (<400 eintök/ml) u.þ.b. 70%; meðferðarákvörðunargreining (intention to treat (ITT)) eftir 48 vikur) með samsvarandi fjölgun CD4- frumna.

Í einni klínískri, slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá fullorðnum, var meðferð með abacavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni borin saman við meðferð með indínavíri, lamivúdíni og zídóvúdíni. Vegna þess hve hlutfallslega margir hættu á meðferðinni fyrr en áætlað var (42% sjúklinga höfðu hætt slembiraðaðri meðferð í 48. viku), er ekki hægt að draga ályktanir um jafngildi þessara meðferða eftir 48 vikur. Þótt svipaðra áhrifa á veirur hafi gætt af meðferðinni sem innihélt abacavír og þeirri sem innihélt indínavír hvað varðar hlutfall sjúklinga með ómælanlegt veirumagn í blóði (≤400 eintök/ml; meðferðarákvörðunar-greining, 47% á móti 49%; raunmeðferðargreining (as treated (AT)), 86% fyrir abacavír samsetta meðferð á móti 94% fyrir

indínavír samsetta meðferð) voru niðurstöður samsettu meðferðinni með indínavíri í hag, sérstaklega hjá þeim hópi sjúklinga sem var með mikið veirumagn í blóði (>100.000 eintök/ml í upphafi: ITT, 46% á móti 55%; AT, 84% fyrir abacavír og 93% fyrir indínavír).

Í fjölsetra, tvíblindri samanburðarrannsókn (CNA30024), var 654 HIV-smituðum sjúklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort abacavír 300 mg tvisvar á dag eða zídóvúdín 300 mg tvisvar á dag, bæði í samsettri meðferð með lamivúdíni 150 mg tvisvar á dag og efavírenzi 600 mg einu sinni á dag. Tvíblinda meðferðin stóð yfir í a.m.k. 48 vikur. Í meðferðarákvörðunarþýðinu (ITT population) náðu 70% sjúklinga í abacavírhópnum veirufræðilegri svörun með HIV-1 RNA í plasma ≤ 50 eintök/ml í viku 48 (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: 0,8, 95% CI -6,3, 7,9) í samburði við 69% sjúklinga í zídóvúdínhópnum. Í raunmeðferðargreiningu (AT) var munurinn á meðferðarhópunum greinilegri (88% sjúklinga á abacavírhópnum í samanburði við 95% sjúklinga í zídóvúdínhópnum (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: -6,8, 95% CI -11,8, -1,7)). Hins vegar studdu báðar greiningar þá ályktun að ekki sé um mun (non-inferiority) milli meðferðarhópa að ræða.

ACTG5095 var slembuð (1:1:1), tvíblind, lyfleysustýrð rannsókn, framkvæmd á 1147 HIV-1- smituðum fullorðnum einstaklingum, sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, þar sem bornar voru saman þrennskonar lyfjasamsetningar: zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz, zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og zídóvúdín/lamivúdín/abacavír. Þaðkom í ljós eftir 32 vikna eftirfylgni (miðgildi) að þriggja lyfja meðferð með núkleósíðunum zídóvúdíni/lamivúdíni/abacavíri kom veirufræðilega lakar út en hinar tvær samsetningarnar, óháð veirumagni í upphafi

(< eða > 100 000 eintök/ml). Meðferðin var veirufræðilega talin hafa brugðist

(HIV RNA >200 eintök/ml) hjá 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír, 16% þeirra sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 13% þeirra sem fengu fjögurra lyfja meðferð. Við 48 vikur var hlutfall einstaklinga, með HIV RNA <50 eintök/ml, 63% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír, 80% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz og 86% hjá þeim sem fengið höfðu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz. Á þessum tímapunkti var zídóvúdín/lamivúdín/abacavír-hlutinn stöðvaður af öryggiseftirlitsnefnd (Data Safety Monitoring Board) rannsóknarinnar, vegna hærra hlutfalls sjúklinga þar sem meðferðin hafði brugðist. Hinum tveimur öngum rannsóknarinnar var haldið áfram á „blindan“ hátt. Við 144 vikna eftirfylgni (miðgildi) hafði meðferðin brugðist hjá 25% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/abacavír/efavírenz og 26% einstaklinga sem fengu zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz. Enginn marktækur munur reyndist vera á milli anganna tveggja hvað varðar tímann þar til meðferðin brást í fyrsta skipti (p=0,73, „log-rank test“). Í þessari rannsókn hafði það engin marktæk áhrif á verkunina að bæta abacavíri við zídóvúdín/lamivúdín/efavírenz.

 

 

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lami-

zídóvúdín/lamivúdín/

 

 

vúdín/abacavír

vúdín/efavírenz

abacavír/efavírenz

Meðferð bregst (HIV

32 vikur

26%

16%

13%

RNA >200 eintök/ml)

144 vikur

-

26%

25%

 

 

 

 

 

Meðferð virkar

 

63%

80%

86%

(48 vikur HIV RNA

 

 

 

 

<50 eintök/ml)

Fullorðnir sem hafa fengið meðferð áður

Hjá fullorðnum sem höfðu fengið miðlungsmikla retróveirulyfjameðferð leiddi viðbót abacavírs við samsetta retróveirulyfjameðferð til hóflegs viðbótarárangurs í fækkun veira í blóði (meðalbreyting 0,44 log10 eintök/ml eftir 16 vikur).

Hjá sjúklingum sem hafa fengið mikla meðferð með núkleósíðabakritahemlum er verkun abacavírs mjög lítil. Hve mikill hagur er af því að bæta því við í nýja samsetta meðferð er háð eðli og lengd fyrri meðferðar sem gæti hafa valið HIV-1-afbrigði með krossónæmi fyrir abacavíri.

Gjöf einu sinni á dag (600 mg):

Fullorðnir sem ekki hafa fengið meðferð áður

Meðferðaráætlunin með abacavíri einu sinni á dag er studd af 48 vikna, fjölsetra, tvíblindri samanburðarrannsókn (CNA30021) á 770 HIV-smituðum fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Aðallega var um að ræða HIV-smitaða sjúklinga án einkenna ((Centre for Disease Control and Prevention) CDC-stig A). Þeim var slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort abacavír 600 mg einu sinni á dag eða 300 mg tvisvar á dag, í samsettri meðferð með efavírenzi og lamivúdíni sem gefin voru einu sinni á dag. Sambærilegur klínískur árangur (meðalgildi fyrir mun á meðferðum: -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) greindist hjá báðum meðferðaráætlunum. Útfrá þessum niðurstöðum má álykta með 95% vissu að raunverulegur mismunur sé ekki meiri en 8,4%, skömmtun tvisvar á dag í hag. Þessi mögulegi munur er nægjanlega lítill til þess að draga þá heildarályktun að abacavír gefið einu sinni á dag sé ekki lakara (non-inferior) en abacavír gefið tvisvar á dag.

Það var lágt, svipað heildarhlutfall meðferða sem brást (viral load > 50 eintök/ml) í hópnum sem fékk meðferð einu sinni á dag og þeim sem fékk meðferð tvisvar á dag (annars vegar 10% og hins vegar 8%). Í litlu úrtaki fyrir arfgerðagreiningu, var tilhneiging til hærri tíðni stökkbreytinga tengdum núkleósíðabakritahemlum hjá hópnum sem fékk abacavír meðferð einu sinni á dag í samanburði við hópinn sem fékk abacavír meðferð tvisvar á dag. Ekki er hægt að draga ákveðna ályktun vegna takmarkaðra upplýsinga sem fengust úr þessari rannsókn. Upplýsingar um notkun abacavírs einu sinni á dag til lengri tíma (yfir 48 vikur) eru enn takmarkaðar.

Fullorðnir sem hafa fengið meðferð áður

ÍCAL30001 rannsókninni var 182 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og hún brugðist, slembiraðað og fengu þeir meðferð annaðhvort með abacavíri og lamivúdíni í sömu töflunni (fixed dose combination - FDC) einu sinni á dag eða abacavíri 300 mg tvisvar á dag auk 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag, í báðum tilvikum ásamt tenófóvíri og próteasahemli, eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð, í 48 vikur. Niðurstöður benda til að FDC-hópurinn sé ekki síðri (non-inferior) en hópurinn sem fékk abacavír tvisvar á dag, byggt á svipaðri fækkun HIV-1 RNA sem mæld var sem meðalgildi AUC mínus upphafsgildi (AAUCMB, -1,65 log10 eintök/ml á móti -1,83 log10 eintök/ml, 95% CI -0,13;0,38). Hlutfall HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (50% á móti 47%) og < 400 eintök/ml (54% á móti 57%) var einnig svipað í báðum hópunum (ITT-þýði). Hins vegar þarf að gæta varúðar við túlkun á þessum niðurstöðum þar sem einungis voru teknir í rannsóknina sjúklingar sem fengið höfðu miðlungi mikla meðferð áður og ójafnvægis gætti á milli meðferðarhópa hvað varðar fjölda veira í byrjun.

ÍESS30008 rannsókninni var 260 sjúklingum með veirubælingu á fyrstu meðferð með 300 mg af abacavíri ásamt 150 mg af lamivúdíni, sem bæði voru gefin tvisvar á dag ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð, slembiraðað til þess að halda áfram þessari meðferð eða skipta yfir á abacavír/lamivúdín í sömu töflu (FDC) ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð í 48 vikur. Niðurstöður benda til að í FDC-hópnum sé veirufræðileg niðurstaða svipuð (non- inferior) og hjá hópnum sem fékk abacavír ásamt lamivúdíni, byggt á hlutfalli einstaklinga með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (90% og 85% í hvorum hópi fyrir sig, 95% CI -2,7; 13,5).

Viðbótarupplýsingar

Öryggi og verkun Ziagen í ýmsum mismunandi samsettum lyfjameðferðum hefur ekki enn verið fullmetin (sérstaklega samsetningum með bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð).

Abacavír fer yfir í heila- og mænuvökvann (sjá kafla 5.2) og sýnt hefur verið fram á að það lækkar HIV-1 RNA-gildi i heila- og mænuvökvanum. Samt sem áður hafa ekki komið fram nein áhrif á taugasálfræðilega frammistöðu þegar það var gefið sjúklingum með AIDS vitglöp (AIDS dementia complex).

Börn

Slembaður samanburður á meðferðaráætlun með skömmtun abacavírs og lamivúdíns annars vegar einu sinni á dag og hins vegar tvisvar á dag, var gerður í slembaðri, fjölsetra, samanburðarrannsókn hjá HIV-sýktum börnum. 1.206 börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW- rannsókninni (COL105677) og fengu ráðlagða skammta miðað við þyngd, sem meðferðaráætlanir Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar mæla með (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Eftir 36 vikur í meðferð sem innihélt abacavír og lamivúdín tvisvar á dag, var 669 börnum sem komu til greina slembiraðað til annaðhvort að halda áfram með skömmtun tvisvar á dag eða skipta yfir í notkun abacavírs og lamivúdíns einu sinni á dag í a.m.k. 96 vikur. Hafa skal í huga að engar upplýsingar um börn yngri en 1 árs fengust úr þessari rannsókn. Niðurstöður eru teknar saman í töflunni hér á eftir:

Veirusvörun samkvæmt HIV-1-RNA í plasma innan við 80 eintök/ml í viku 48 og viku 96 við slembiraðaða notkun abacavírs + lamivúdíns einu einni eða tvisvar á dag í ARROW- rannsókninni (greining á niðurstöðum)

 

Tvisvar á dag

 

Einu sinni á dag

 

N (%)

 

N (%)

Vika 0 (eftir meðferð í ≥ 36 vikur)

 

HIV-1-RNA í plasma

250/331 (76)

 

237/335 (71)

<80 eintök/ml

 

 

 

Áhættumunur

-4,8% (95% CI -11,5% til +1,9%), p=0,16

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 48

HIV-1-RNA í plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-1,6% (95% CI -8,4% til +5,2%), p=0,65

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 96

 

HIV-1-RNA í plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-2,3% (95% CI -9,3% til +4,7%), p=0,52

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

Sýnt var fram á að árangur hópsins sem fékk abacavír + lamivúdín einu sinni á dag var ekki síðri en árangur hópsins sem notaði lyfin tvisvar á dag, samkvæmt fyrirframskilgreindu -12% viðmiði fyrir ekki síðri árangur, við aðalendapunktinn <80 eintök/ml í viku 48 sem og í viku 96 (aukaendapunktur) og öllum öðrum greinimörkum sem prófuð voru (<200 eintök/ml, <400 eintök/ml, <1.000 eintök/ml), sem öll féllu vel innan þessa viðmiðs fyrir ekki síðri árangur. Í greiningu á misleitni í undirhópum, einu sinni á dag samanborið við tvisvar á dag, komu ekki fram nein marktæk áhrif kyns, aldurs eða veirufjölda við slembiröðun. Ályktanir studdu að verkun var ekki síðri, óháð greiningaraðferð.

Íannarri rannsókn sem bar saman NRTI-samsetningar, sem gefnar voru upp (unblinded) (með eða án nelfínavírs, sem ekki var gefið upp) hjá börnum, hafði meirihluti þeirra sem fengu abacavír og lamivúdín (71%) eða abacavír og zídívúdín (60%) HIV-1-RNA ≤400 eintök/ml eftir 48 vikur, í samanburði við þau sem fengu lamivúdín og zídívúdín (47%) [p=0,09, ITT-greining]. Á sama hátt hafði stærra hlutfall þeirra barna sem fengu meðferð með samsettri meðferð sem innihélt abacavír, HIV-1-RNA ≤50 eintök/ml eftir 48 vikur (53%, 42% og 28% hver hópur fyrir sig, p=0,07).

Írannsókn á lyfjahvörfum (PENTA 15), var skipt um meðferðaráætlun hjá fjórum börnum yngri en

12 mánaða, sem náðst hafði stjórn á veirufjölda hjá, úr notkun abacavír- og lamivúdínmixtúru tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag. Í viku 48 voru þrjú barnanna með ómælanlegt veirumagn í blóði og eitt var með 900 eintök/ml af HIV-RNA í plasma. Engar nýjar aukaverkanir komu fram hjá þessum börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Abacavír frásogast hratt og vel eftir inntöku. Raunaðgengi abacavírs til inntöku er u.þ.b. 83% hjá fullorðnum. Eftir inntöku er meðaltími (tmax) að hámarksblóðþéttni abacavírs u.þ.b. 1,5 klukkustundir þegar um töflur er að ræða, en u.þ.b. 1,0 klukkustund þegar um mixtúru er að ræða.

Enginn munur hefur komið fram á AUC-gildi taflna og mixtúru. Við ráðlagða skammta, 300 mg tvisvar á dag eru meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) Cmax og Cmin fyrir abacavír við jafnvægi (steady state) annars vegar u.þ.b. 3,00 míkróg/ml (30%) og hins vegar 0,01 míkróg/ml (99%). Meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) fyrir AUC á 12 klst. tímabili milli skammta var 6,02 míkróg.klst./ml (29%), sem samsvarar að AUC sé u.þ.b. 12,0 míkróg.klst./ml á dag. Cmax-gildi fyrir mixtúruna er aðeins hærra en fyrir töfluna. Eftir 600 mg skammt af abacavíri í töfluformi var meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) Cmax fyrir abacavír u.þ.b. 4,26 míkróg/ml (28%) og meðalgildi (frávikshlutfall (CV)) AUC var

11,95 míkróg.klst./ml (21%).

Fæða dró úr frásogshraða og Cmax en hafði ekki áhrif á heildarblóðþéttni (AUC). Því má taka Ziagen með eða án fæðu.

Dreifing

Eftir gjöf í æð, var dreifingarrúmmál u.þ.b. 0,8 l/kg, sem sýnir að abacavír fer auðveldlega inn í vefi líkamans.

Rannsóknir á HIV-sýktum sjúklingum hafa sýnt að abacavír fer auðveldlega yfir í heila- og mænuvökvann og AUC-hlutfall milli heila- og mænuvökva og blóðs er á milli 30 og 44%. Gildin fyrir hámarksþéttni eru 9 sinnum hærri en IC50 fyrir abacavír, 0,08 μg/ml eða 0,26 μM þegar abacavír er gefið í 600 mg skömmtum tvisvar á dag.

In vitro rannsóknir á próteinbindingu í blóði sýna að abacavír binst aðeins lítillega eða miðlungsmikið (~ 49%) próteinum í blóði manna við lækningalega þéttni. Þetta gefur til kynna litlar líkur á milliverkunum við önnur lyf vegna samkeppni um próteinbindingu.

Umbrot

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur, en u.þ.b. 2% af gefnum skammti eru skilin út um nýru sem óbreytt lyf. Helstu umbrotsleiðir hjá mönnum eru umbrot fyrir tilstilli alkóhól dehýdrógenasa og með glúkúróníðtengingu sem myndar 5'-karboxýlsýru og 5'-glúkúróníð sem svara til u.þ.b. 66% af skammtinum sem gefinn var. Umbrotsefnin eru skilin út í þvagi.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími abacavírs er u.þ.b. 1,5 klukkustundir. Eftir endurtekna skammta af abacavír til inntöku, 300 mg tvisvar á dag, var engin marktæk uppsöfnun á abacavíri. Útskilnaður abacavírs er með umbrotum í lifur og útskilnaði umbrotsefna aðallega í þvagi. Umbrotsefnin og óbreytt abacavír í þvagi svara til u.þ.b. 83% af gefnum abacavír skammti. Afgangurinn skilst út með hægðum.

Lyfjahvörf í frumum

Í rannsókn á 20 HIV-sýktum sjúklingum sem fengu 300 mg af abacavíri tvisvar á dag, en aðeins einn 300 mg skammt fyrir 24 klukkustunda söfnunartímabilið, var margfeldismeðaltal (geometric mean) endanlegs helmingunartíma carbóvír-TP við jafnvægi innan frumna 20,6 klukkustundir. Til samaburðar var margfeldismeðaltal helmingunartíma abacavírs í plasma í þessari rannsókn

2,6 klukkustundir. Í víxlrannsókn á meðal 27 HIV-smitaðra sjúklinga var útsetning fyrir carbóvír-TP í frumum hærri þegar 600 mg af abacavíri voru gefin einu sinni á dag (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % og Ctrough + 18 %) en þegar 300 mg voru gefin tvisvar á dag. Í heildina styðja þessar niðurstöður

notkun 600 mg af abacavíri, einu sinni á dag, við meðferð hjá HIV-smituðum sjúklingum. Auk þess hefur verið sýnt fram á virkni og öryggi abacavírs, við gjöf einu sinni á dag, í klínískri grundvallarrannsókn (CNA30021- Sjá kafla 5.1 Klínísk reynsla).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Lyfjahvörf abacavírs hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-gildi 5-6) eftir að hafa fengið 600 mg í einum skammti; miðgildi (bil) AUC-gildis var 24,1 (10,4 til 54,8) míkróg.klst./ml. Niðurstöður sýndu að meðaltali (90%CI) 1,89-falda [1,32;2,70] aukningu á AUC fyrir abacavír og 1,58-falda [1,22;2,04] lengingu á helmingunartíma abacavírs. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna lækkun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi vegna verulegs breytileika í heildarþéttni abacavírs hjá þessum sjúklingum. Notkun abacavírs er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur, en u.þ.b. 2% skiljast út óbreytt um nýru. Lyfjahvörf abacavírs hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi eru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Því er ekki þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Samkvæmt takmarkaðri reynslu skal forðast notkun Ziagen hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi.

Börn

Samkvæmt klínískum rannsóknum gerðum hjá börnum frásogast abacavír hratt og vel frá mixtúru og töflum sem gefnar eru börnum. Útsetning fyrir abacavíri í plasma hefur reynst vera sú sama fyrir bæði lyfjaform þegar þau eru gefin í sama skammti. Útsetning í plasma, hjá börnum sem fá abacavírmixtúru samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun, er svipuð og hjá fullorðnum. Útsetning fyrir abacavíri í plasma verður meiri hjá börnum sem fá abacavírtöflur til inntöku samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun en börnum sem fá mixtúru, því stærri skammtar í mg/kg eru gefnir með töflunum.

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður sem mæla með notkun Ziagen hjá ungbörnum yngri en þriggja mánaða. Þær takmörkuðu rannsóknaniðurstöður sem liggja fyrir benda til þess að skammtur af mixtúru sem er 2 mg/kg gefi svipuð eða hærri AUC-gildi hjá nýburum yngri en 30 daga, í samanburði við 8 mg/kg skammt af mixtúru sem gefinn er eldri börnum.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr 3 rannsóknum á lyfjahvörfum (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW-undirrannsókn á lyfjahvörfum) sem börn yngri en 12 ára tóku þátt í. Upplýsingarnar eru sýndar í töflunni hér á eftir:

Samantekt á AUC (0-24) ) (µg.klst./ml) fyrir abacavír í plasma við stöðuga þéttni og tölfræðilegur samanburður á inntöku einu sinni eða tvisvar á dag í öllum rannsóknum

 

 

Abacavír

Abacavír

Einu sinni

Rannsókn

Aldurshópur

16mg/kg einu sinni

8 mg/kg tvisvar á

samanborið við

 

 

á dag,

dag,

tvisvar á dag,

 

 

margfeldismeðaltal

margfeldismeðaltal

hlutfall

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

margfeldismeðaltals

 

 

 

 

minnstu fervika

 

 

 

 

(GLS Mean Ratio)

 

 

 

 

(90% Cl)

ARROW

3 til 12 ára

15,3

15,6

0,98

undirrannsókn

(N=36)

(13,3;17,5)

(13,7; 17,8)

(0,89; 1,08)

á lyfjahvörfum

 

 

 

 

Hluti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 til 12 ára

13,4

9,91

1,35

 

(N=14)

(11,8; 15,1)

(8,3; 11,9)

(1,19; 1,54)

PENTA 15

3 til

11.6

10,9

1,07

 

36 mánaða

(9,89; 13,5)

(8,9; 13,2)

(0,92; 1,23)

 

(N=18)

 

 

 

Í rannsókninni PENTA 15 voru margfeldismeðaltöl AUC (0-24) fyrir abacavír í plasma (95% CI) hjá fjórum börnum yngri en 12 mánaða, sem skiptu úr notkun tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag, (sjá kafla 5.1) 15,9 (8,86; 28,5) µg.klst./ml við skömmtun einu sinni á dag og

12,7 (6,52; 24,6) µg.klst./ml) við skömmtun tvisvar á dag.

Aldraðir

Lyfjahvörf abacavírs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Abacavír veldur ekki stökkbreytingum í bakteríuprófum, en sýnir virkni in vitro í litningafrávikaprófi á eitilfrumum úr mönnum, prófi á eitilfrumuæxli úr músum og in vivo örkjarnaprófi í músum. Þetta er í samræmi við þekkta virkni annarra núkleósíðahliðstæðna. Þessar niðurstöður sýna að abacavír hefur væga tilhneigingu til að valda litningaskemmdum bæði in vitro og in vivo við háa þéttni í prófum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum abacavírs til inntöku, hjá músum og rottum, sýndu aukningu á tíðni illkynja og góðkynja æxla. Illkynja æxli mynduðust í forhúðarkirtli hjá karldýrum og snípskirtli hjá kvendýrum beggja dýrategundanna, og hjá rottum í skjaldkirtli karldýra, en hjá kvendýrum í lifur, þvagblöðru, eitlum og undirhúð.

Meginhluti þessara æxla mynduðust eftir stærstu abacavír skammta, 330 mg/kg/dag hjá músum og 600 mg/kg/dag hjá rottum. Undantekningin var æxli í forhúðarkirtli sem myndaðist eftir skammt sem var 110 mg/kg hjá músum. Sú þéttni lyfsins í líkamanum sem hafði engin slík áhrif hjá músum og rottum samsvaraði þrefaldri og sjöfaldri þeirri þéttni sem er í mannslíkamanum meðan á meðferð stendur. Þó að tilhneiging til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá mönnum sé óþekkt, benda þessar niðurstöður til þess að væntanlegur klínískur árangur vegi þyngra en hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum.

Í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum kom fram að meðferð með abacavíri eykur lifrarþyngd hjá rottum og öpum. Klínísk þýðing þess er óljós. Engin klínísk gögn benda til þess að abacavír hafi eiturverkanir á nýru. Að auki hefur ekkert komið fram sem bendir til örvunar abacavírs á eigin umbrotum eða umbrotum annarra lyfja í lifur hjá mönnum.

Væg hrörnun átti sér stað í hjartavöðva hjá músum og rottum sem fengið höfðu abacavír í tvö ár. Blóðþéttni jafngilti 7 til 24faldri þeirri blóðþéttni sem búast má við hjá mönnum. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna hefur ekki verið metin.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun hafa eiturverkanir á fósturvísa og fóstur komið fram hjá rottum en ekki hjá kanínum. Þessar niðurstöður sýndu m.a. minnkaða líkamsþyngd fóstra, bjúg hjá fóstrum og aukningu á breytileika/vansköpunum á beinabyggingu, fósturdauða snemma á meðgöngu og andvana fæðingum. Ekki er hægt að draga neinar ályktanir varðandi hugsanlegan fósturskaða af völdum abacavírs, vegna þessara eituráhrifa á fósturvísi eða fóstur.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum leiddi í ljós að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi karl- og kvendýra.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Sorbítól 70% (E420)

Natríumsakkarín

Natríumsítrat,

Vatnsfrí sítrónsýra

Metýlparahýdroxýbensóat (E218)

Própýlparahýdroxýbensóat (E216)

Própýlenglýkól (E1520)

Maltódextrín

Mjólkursýra

Glýserýltríasetat

Náttúruleg og tilbúin jarðarberja- og bananabragðefni

Hreinsað vatn

Natríumhýdroxíð og/eða saltsýra til stillingar sýrustigs.

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir að ílátið er opnað í fyrsta sinn: 2 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ziagen mixtúra er í flöskum úr eðlisþungu pólýetýleni, með barnaöryggislæsingum, sem innihalda 240 ml af mixtúru.

Pakkningin inniheldur einnig pólýetýlenmillistykki og 10 ml skammtasprautu, sem samanstendur af pólýprópýlenhólki (með ml-kvarða) og pólýetýlenstimpli.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Millistykki úr plasti og sprauta til skömmtunar fyrir inntöku fylgja til nákvæmrar mælingar á ávísuðum skammti af mixtúru. Millistykkinu er komið fyrir í stút flöskunnar og sprautan fest á það. Flöskunni er snúið á hvolf og rétt magn dregið í sprautuna

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/112/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. júlí 1999.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf