Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zomarist (vildagliptin / metformin hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD08

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZomarist
ATC-kóðiA10BD08
Efnivildagliptin / metformin hydrochloride
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

Zomarist 50 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Zomarist 50 mg/1000 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Zomarist 50 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg vildagliptin og 850 mg metformin hýdróklóríð (samsvarar 660 mg af metformini).

Zomarist 50 mg/1000 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg vildagliptin og 1000 mg metformin hýdróklóríð (samsvarar 780 mg af metformini).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Zomarist 50 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Gul, sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með sniðbrún, auðkennd með „NVR“ á annarri hliðinni og „SEH“ á hinni hliðinni.

Zomarist 50 mg/1000 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkgul, sporöskjulaga filmuhúðuð tafla með sniðbrún, auðkennd með „NVR“ á annarri hliðinni og „FLO“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Zomarist er ætlað til meðferðar á sykursýki af tegund 2:

-Zomarist er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki ná fullnægjandi blóðsykurstjórnun með stærstu þolanlegu skömmtum af metformini til inntöku, einu sér eða sem eru í samhliða meðferð með vildagliptini og metformini í sitt hvorri töflunni.

-Zomarist er ætlað samhliða sulphonylurealyfi (þ.e. þríþætt meðferð) sem viðbót við mataræði og hreyfingu hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki ná viðunandi blóðsykursstjórnun með metformini og sulphonylurealyfi.

-Zomarist er ætlað til notkunar í þríþættri meðferð með insúlíni sem viðbót við mataræði og hreyfingu til að bæta blóðsykursstjórnun hjá fullorðnum sjúklingum þar sem insúlín í stöðugum skömmtum og metformin veita ekki viðunandi blóðsykursstjórnun.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir með eðlilega nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði ≥ 90 ml/mín.)

Skammtar blóðsykurslækkandi meðferðar með Zomarist eiga að vera einstaklingsbundnir og byggjast á þeirri meðferðaráætlun sem gildir hjá sjúklingi, verkun og þolanleika, en eiga ekki að vera hærri en ráðlagður hámarksskammtur vildagliptins á sólarhring sem er 100 mg. Hefja má meðferð með Zomarist töflum annaðhvort af styrkleikanum 50 mg/850 mg eða 50 mg/1000 mg, tvisvar sinnum á sólarhring, ein tafla að morgni og önnur að kvöldi.

-Hjá sjúklingum sem ná ekki viðunandi blóðsykursstjórnun með þeim hámarksskammti sem þeir þola af metformini einu sér:

Upphafsskammtur Zomarist skal gefa vildagliptin sem 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg heildar sólarhringsskammtur) ásamt þeim skammti af metformini sem þegar er verið að taka.

-Hjá sjúklingum sem eru að skipta yfir af samhliða meðferð með vildagliptini og metformini í sitthvorri töflunni:

Hefja skal meðferð með Zomarist sem gefur sömu skammta af vildagliptini og metformini og þegar er verið að taka.

-Hjá sjúklingum sem ekki ná viðunandi blóðsykursstjórnun á tveggja lyfja meðferð með metformini og sulphonylurealyfi:

Skammtur Zomarist skal gefa vildagliptin sem 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg heildar sólarhringsskammtur) ásamt skammti af metformini sem er svipaður því sem þegar er verið að taka. Þegar Zomarist er notað samhliða sulphonylurealyfi, skal íhuga að minnka skammt af sulphonylurealyfinu til að draga úr hættu á of lágum blóðsykri.

-Hjá sjúklingum sem ekki ná viðunandi stjórn á tveggja lyfja meðferð með insúlíni og hámarksskammti af metformini sem þolist:

Skammtur Zomarist skal gefa vildagliptin sem 50 mg tvisvar á sólarhring (100 mg heildar sólarhringsskammtur) ásamt skammti af metformini sem er svipaður því sem þegar er verið að taka.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun vildagliptins og metformins í þriggja lyfja meðferð til inntöku, ásamt lyfi af flokki thiazolidindionlyfja.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir ( 65 ára)

Metformin skilst út um nýrun og öldruðum sjúklingum hættir til að vera með skerta nýrnastarfsemi. Því skal hafa reglulegt eftirlit með nýrnastarfsemi hjá öldruðum sjúklingum í meðferð með Zomarist (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða (GFR) áður en meðferð með lyfjum sem innihalda metformin er hafin og að minnsta kosti árlega eftir það. Hjá sjúklingum í aukinni hættu á frekari versnun á nýrnastarfsemi og hjá öldruðum skal meta nýrnastarfsemi oftar, t.d. á 3-6 mánaða fresti.

Æskilegt er að skipta daglega hámarksskammtinum af metformini í 2-3 skammta á dag. Endurmeta skal þá áhættuþætti sem geta aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.4) áður en íhugað er að byrja meðferð með metformini hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín.

Ef enginn hentugur styrkleiki Zomarist er í boði skal nota stök lyf með einu virku efni í stað samsetts lyfs í ákveðnum skömmtum.

Gaukulsíunarhraði

Metformin

Vildagliptin

ml/mín.

 

 

60-89

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

Ekki þarf að breyta skömmtum.

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta

 

 

í tengslum við versnandi

 

 

nýrnastarfsemi.

 

 

 

 

45-59

Hámarksskammtur á dag er 2000 mg

Hámarksskammtur á sólarhring er

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

50 mg.

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

 

 

 

30-44

Hámarksskammtur á dag er 1000 mg

 

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

 

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

 

 

 

<30

Ekki má nota metformin

 

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Zomarist hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þar með talið sjúklingum með þéttni alanin aminotransferasa (ALT) eða aspartat aminotransferasa (AST) > 3x eðlileg efri mörk fyrir meðferð (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.8).

Börn

Ekki er mælt með notkun Zomarist fyrir börn og unglinga (< 18 ára). Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Zomarist hjá börnum og unglingum (< 18 ára). Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Með því að taka Zomarist með mat eða rétt eftir mat má draga úr einkennum frá meltingarvegi af völdum metformins (sjá einnig kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Allar gerðir af bráðri efnaskiptablóðsýringu (svo sem mjólkursýrublóðsýring, ketónblóðsýring af völdum sykursýki)

Fordá (forstigseinkenni meðvitundarleysis (pre-coma)) af völdum sykursýki

Alvarleg nýrnabilun (gaukulsíunarhraði < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.4).

Bráðaástand sem getur haft áhrif á nýrnastarfsemi, t.d.:

vökvaskortur,

alvarleg sýking,

lost,

notkun skuggaefnis sem inniheldur joð, í bláæð (sjá kafla 4.4).

Bráður eða langvinnur sjúkdómur sem getur valdið súrefnisskorti í vefjum, t.d.:

hjarta- eða öndunarbilun,

nýlegt hjartadrep,

lost.

Skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8)

Bráð áfengiseitrun, áfengissýki

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Zomarist kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa insúlín og á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.

Mjólkursýrublóðsýring

Mjólkursýrublóðsýring, sem kemur örsjaldan fyrir en er alvarlegur efnaskiptakvilli, kemur oftast fram við bráða versnandi nýrnastarfsemi eða hjarta- og öndunarfærasjúkdóma eða blóðsýkingu. Þegar bráð versnun nýrnastarfsemi á sér stað safnast metformin upp og eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu.

Ef um vökvaskort er að ræða (alvarlegan niðurgang eða uppköst, hita eða skerta inntöku vökva) skal hætta tímabundið meðferð með metformini og ráðlagt er að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann.

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá metformin þegar hefja á meðferð með lyfjum sem geta valdið bráðri skerðingu á nýrnastarfsemi (t.d. blóðþrýstingslækkandi lyf, þvagræsilyf og bólgueyðandi verkjalyf). Aðrir áhættuþættir mjólkursýrublóðsýringar eru óhófleg áfengisneysla, skert lifrarstarfsemi, óviðunandi stjórn á sykursýki, ketóneitrun, langvarandi fasta og hvers kyns ástand sem tengist súrefnisskorti í vefjum, sem og samhliðanotkun lyfja sem geta valdið mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Upplýsa skal sjúklinga og/eða umönnunaraðila um hættuna á mjólkursýrublóðsýringu. Mjólkursýrublóðsýring einkennist af mæði (acidotic dyspnoea), kviðverkjum, sinadrætti og hitalækkun sem síðan fylgir dá. Ef grunur leikur á þessum einkennum ætti sjúklingurinn að hætta að taka metformin og leita tafarlaust til læknis. Niðurstöður greininga á rannsóknarstofu sýna fram á lækkað sýrustig blóðs (< 7,35), hækkuð mjólkursýrugildi í plasma (> 5 mmól/l) og aukið hlutfall anjóna-bils og laktats/pýruvats.

Lyfjagjöf joðskuggaefna

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metforminuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformins og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug, sjá kafla 4.2 og 4.5.

Nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða áður en meðferð er hafin og reglulega eftir það, sjá kafla 4.2. Metformin er ekki ætlað sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 30 ml/mín. og hætta skal meðferð tímabundið þegar um er að ræða ástand sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi, sjá kafla 4.3).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Zomarist hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þar með talið sjúklingum með þéttni ALT eða AST > 3x eðlileg efri mörk fyrir meðferð (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.8).

Eftirlit með lifrarensímum

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um truflun á lifrarstarfsemi (þar með talið lifrarbólgu) í tengslum við notkun vildagliptins. Í þessum tilvikum voru sjúklingarnir yfirleitt einkennalausir, án klínískra afleiðinga og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi urðu aftur eðlilegar eftir að meðferð var hætt. Gera skal rannsóknir á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Zomarist er hafin til þess að finna grunngildi sjúklingsins. Hafa skal eftirlit með lifrarstarfsemi meðan á meðferð með Zomarist stendur, á þriggja mánaða fresti fyrsta árið og með reglulegu millibili eftir það. Hjá sjúklingum sem hafa hækkuð transaminasagildi skal staðfesta niðurstöðurnar með því að endurtaka rannsóknir á lifrarstarfsemi og eftir það skal gera tíðar rannsóknir á lifrarstarfsemi þar til

gildin verða aftur innan eðlilegra marka. Ef hækkun á AST eða ALT sem nemur þreföldum eðlilegum efri mörkum eða meira er viðvarandi, er mælt með því að hætta meðferð með Zomarist. Hjá sjúklingum sem fá gulu eða önnur einkenni sem benda til truflunar á lifrarstarfsemi skal hætta meðferð með Zomarist.

Eftir að meðferð með Zomarist hefur verið hætt og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi eru orðnar eðlilegar, skal ekki hefja aftur meðferð með Zomarist.

Húðkvillar

Greint hefur verið frá húðvandamálum í tengslum við notkun vildagliptins, m.a. blöðrum og sáramyndunum á útlimum apa í forklínískum eiturefnafræðilegum rannsóknum (sjá kafla 5.3). Þó að tíðni húðvandamála hafi ekki verið aukin í klínískum rannsóknum var takmörkuð reynsla fyrir hendi hjá sjúklingum með fylgikvilla í húð vegna sykursýki. Ennfremur hefur verið greint frá sárum með blöðrum og flagnandi húð eftir markaðssetningu lyfsins. Því er mælt með því að fylgst sé með húðvandamálum s.s. blöðrumyndun og sáramyndun i hefðbundnu eftirliti með sykursýkisjúklingum.

Bráð brisbólga

Notkun vildagliptins hefur verið tengd við aukna hættu á bráðri brisbólgu. Upplýsa skal sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu.

Ef grunur er um brisbólgu skal hætta meðferð með vildagliptini. Ef bráð brisbólga er staðfest skal ekki hefja meðferð með vildagliptini að nýju. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um bráða brisbólgu.

Of lágur blóðsykur

Vitað er að sulphonylurealyf geta valdið of lágum blóðsykri. Sjúklingar á meðferð með vildagliptini ásamt sulphonylurealyfi geta verið í hættu á að fá of lágan blóðsykur. Því skal hafa í huga að minnka skammt sulphonylurealyfs til að draga úr hættu á of lágum blóðsykri.

Skurðaðgerð

Við skurðaðgerð með svæfingu, mænu- eða utanbastsdeyfingu verður að gera hlé á metforminmeðferð. Meðferðina skal ekki hefja að nýju fyrr en 48 klukkustundum eftir aðgerð eða þegar sjúklingur getur nærst á ný og að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og að hún sé stöðug.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar formlegar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar fyrir Zomarist. Eftirfarandi yfirlit sýnir þær upplýsingar sem til eru varðandi hvort virka efnið fyrir sig.

Vildagliptin

Vildagliptin hefur litla tilhneigingu til milliverkana við önnur lyf sem gefin eru samhliða. Þar sem vildagliptin er ekki hvarfefni fyrir cýtókróm P (CYP) 450 ensímið og hindrar hvorki né hvetur CYP 450 ensím, er ekki líklegt að það hafi milliverkanir við virk efni sem eru hvarfefni, hemlar eða hvatar þessara ensíma.

Niðurstöður klínískra rannsókna sem gerðar voru á sykursýkilyfjum til inntöku, pioglitazoni, metformini og glyburidi samhliða vildagliptini hafa ekki sýnt neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa hjá markhópnum.

Rannsóknir á milliverkunum við digoxin (P-glycoprótein hvarfefni) og warfarin (CYP2C9 hvarfefni) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hafa ekki sýnt neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa eftir samhliða gjöf vildagliptins.

Rannsóknir á milliverkunum við amlodipin, ramipril, valsartan og simvastatin voru gerðar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í þessum rannsóknum komu ekki fram neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa eftir samhliða gjöf vildagliptins. Hins vegar hefur þetta ekki verið staðfest hjá markhópnum.

Samhliðameðferð með ACE-hemlum

Aukin hætta getur verið á ofnæmisbjúg hjá sjúklingum á samhliðameðferð með ACE-hemlum (sjá kafla 4.8).

Eins og á við um önnur sykursýkilyf til inntöku geta tiltekin virk efni dregið úr blóðsykurslækkandi áhrifum vildagliptins, s.s. tíazíð, barksterar, skjaldkirtilslyf og adrenvirk lyf.

Metformin

Ekki er mælt með samhliða notkun Áfengi

Áfengiseitrun tengist aukinni hættu á mjólkursýrublóðsýringu, einkum í þeim tilvikum sem um föstu, vannæringu eða skerta lifrarstarfsemi er að ræða.

Joðskuggaefni

Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformins og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Katjónísk virk efni

Katjónísk virk efni sem skiljast út með nýrnapípluseytingu (t.d. cimetidin) geta milliverkað við metformin með samkeppni um sameiginleg flutningskerfi í nýrnapíplunum og þar með seinkað brotthvarfi metformins, sem getur aukið hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi að cimetidin, gefið sem 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, jók almenna (systemic) útsetningu fyrir metformini (AUC) um 50%. Því skal íhuga náið eftirlit með blóðsykur- stjórn, aðlögun skammta innan ráðlagðs skammtabils og breytingar á sykursýkimeðferð, þegar katjónísk lyf sem skiljast út með nýrnapípluseytingu eru notuð samhliða (sjá kafla 4.4).

Samsetningar sem krefjast varúðar við notkun

Sum lyf geta haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi, sem getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu, t.d. bólgueyðandi verkjalyf, þar með taldir sértækir cýkló-oxýgenasa (COX) II-hemlar, ACE-hemlar, angíótensín II-viðtakablokkar og þvagræsilyf, einkum hávirkni þvagræsilyf. Nauðsynlegt er að fylgjast náið með nýrnastarfsemi þegar notkun slíkra lyfja samhliða metformini er hafin eða við samhliða notkun þeirra og metformins.

Sykursterar, beta-2-örvar og þvagræsilyf hafa sykurlækkandi eiginleika. Upplýsa skal sjúklinginn og framkvæma tíðari mælingar á blóðsykri, einkum í upphafi meðferðar. Ef þörf er á, má vera að aðlaga þurfi skammta Zomarist meðan á samhliða meðferð stendur og við lok hennar.

ACE-hemlar (angiotensin converting enzyme) geta dregið úr magni blóðsykurs. Ef þörf er á, skal aðlaga skammta sykursýkilyfsins meðan á meðferð með öðrum lyfjum stendur og við lok meðferðar með þeim.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun Zomarist á meðgöngu. Hvað vildagliptin varðar hafa dýrarannsóknir sýnt eiturverkanir stórra skammta á æxlun. Hvað metformin varðar hafa dýrarannsóknir ekki sýnt eiturverkanir á æxlun. Rannsóknir á dýrum sem gerðar hafa verið á vildagliptini og metformini hafa ekki sýnt fram á vansköpunaráhrif, en hafa sýnt eiturverkanir á fóstur við skammta sem hafa eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota Zomarist á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Dýrarannsóknir sýna að bæði metformin og vildagliptin skiljast út í móðurmjólk. Ekki er þekkt hvort vildagliptin skilst út í brjóstamjólk, en metformin skilst út í brjóstamjólk í litlu magni. Bæði vegna hugsanlegrar hættu á of lágum blóðsykri hjá nýburum í tengslum við notkun metformins og skorts á upplýsingum um notkun vildagliptins hjá mönnum, eiga konur sem hafa barn á brjósti ekki að nota Zomarist (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Zomarist á frjósemi hjá mönnum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir aukaverkun eins og sundli ættu að forðast að aka farartækjum eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á meðferð með Zomarist. Hins vegar hefur verið sýnt fram á jafngildi aðgengis (bioequivalence) Zomarist og vildagliptins og metformins sem gefin eru samhliða (sjá kafla 5.2). Þær upplýsingar sem gefnar eru hér eiga við um samhliða notkun vildagliptins og metformins, þar sem vildagliptini hefur verið bætt við metformin. Engar rannsóknir hafa verið gerðar þar sem metformini er bætt við vildagliptin.

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Flestar aukaverkanirnar voru vægar og tímabundnar, þannig að ekki var þörf á að hætta meðferð. Engin tengsl komu fram milli aukaverkana og aldurs, kynþáttar, tímalengdar meðferðar eða daglegrar skammtastærðar.

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um truflun á lifrarstarfsemi (þar með talið lifrarbólgu) í tengslum við notkun vildagliptins. Í þessum tilvikum voru sjúklingarnir yfirleitt einkennalausir, án klínískra afleiðinga og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi urðu aftur eðlilegar eftir að meðferð var hætt. Samkvæmt upplýsingum úr samanburðarrannsóknum á einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð, sem stóðu í allt að 24 vikur, var tíðni hækkunar á ALT eða AST ≥ 3x eðlileg efri mörk (skilgreind sem til staðar við a.m.k. tvær mælingar samfleytt eða í síðustu læknisheimsókn meðan á meðferð stóð) 0,2% fyrir vildagliptin 50 mg einu sinni á sólarhring, 0,3% fyrir vildagliptin 50 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 0,2% fyrir öll samanburðarlyfin. Þessar hækkanir á transamínösum voru almennt án einkenna, voru ekki stigvaxandi í eðli sínu og tengdust hvorki gallrennslishindrun né gulu.

Mjög sjaldgæf tilfelli ofsabjúgs af vildagliptini hafa verið skráð og var tíðnin svipuð og hjá samanburðarhópi. Fleiri tilfelli voru skráð þegar vildagliptin var gefið samhliða ACE hemli. Í flestum tilfellum voru einkennin væg og gengu til baka þegar meðferð með vildagliptini var haldið áfram.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin í tvíblindum rannsóknum eitt sér og sem viðbótarmeðferð eru taldar upp hér að neðan eftir líffærakerfum og rauntíðni. Aukaverkanirnar sem taldar eru upp í töflu 5 byggjast á upplýsingum úr samantekt á eiginleikum lyfs

(SPC) fyrir metformin, sem aðgengileg er í ESB. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til ≤1/1.000, koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin 100 mg á sólarhring sem viðbótarmeðferð við metformin borið saman við lyfleysu ásamt metformini í tvíblindum rannsóknum (N=208)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Skjálfti

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Sundl

Sjaldgæfar

Þreyta

Meltingarfæri

 

Algengar

Ógleði

Lýsing á völdum aukaverkunum

Íklínískum samanburðarrannsóknum á samsetningu vildagliptins 100 mg á sólarhring og metformins, var ekki greint frá neinum einstaklingi sem hætti þátttöku í rannsóknunum vegna aukaverkana, hvorki hjá hópnum sem fékk vildagliptin 100 mg á sólarhring ásamt metformini, né hjá hópnum sem fékk lyfleysu ásamt metformini.

Íklínískum rannsóknum var algengt að fram kæmi of lágur blóðsykur hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin samhliða metformini (1%) en sjaldgæft hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu + metformin (0,4%). Engin alvarleg tilvik of lágs blóðsykurs voru skráð í vildagliptinhópunum.

Íklínískum rannsóknum varð ekki breyting á líkamsþyngd frá upphaflegri þyngd þegar vildagliptini, 100 mg á sólarhring,var bætt við metformin (+0,2 kg fyrir vildagliptin og -1,0 kg fyrir lyfleysu).

Íklínískum rannsóknum, sem stóðu yfir í allt að 2 ár eða lengur, komu ekki í ljós neinar frekari vísbendingar varðandi öryggi eða ófyrirsjáanlega áhættu þegar vildagliptini var bætt við metformin.

Notkun samhliða sulphonylurealyfi

Tafla 2 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin 50 mg tvisvar á sólarhring samhliða metformini og sulphonylurealyfi (N=157)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl, skjálfti

Húð og undirhúð

 

Algengar

Ofsviti

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

AlgengarMáttleysi

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ekki var tilkynnt um neinn þátttakanda sem hætti þátttöku vegna aukaverkana hjá hópnum sem fékk vildagliptin + metformin + glimepirid samanborið við 0,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu + metformin + glimepirid.

Tíðni of lágs blóðsykurs var algeng í báðum meðferðarhópunum (5,1% hjá hópnum sem fékk vildagliptin + metformin + glimepirid samanborið við 1,9% hjá hópnum sem fékk lyfleysu + metformin + glimepirid). Greint var frá einu alvarlegu tilfelli af of lágum blóðsykri hjá hópnum sem fékk vildagliptin.

Við lok rannsóknarinnar voru áhrif á meðallíkamsþyngd hlutlaus (+0,6 kg hjá hópnum sem fékk vildagliptin og -0,1 kg hjá hópnum sem fékk lyfleysu).

Notkun samhliða insúlíni

Tafla 3 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin 100 mg á sólarhring samhliða insúlíni (með eða án metformins) í tvíblindum rannsóknum (N=371)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Lækkaður blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur, kuldahrollur

Meltingarfæri

 

Algengar

Ógleði, bakflæðissjúkdómur í vélinda

Sjaldgæfar

Niðurgangur, vindgangur

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í klínískum samanburðarrannsóknum með vildagliptini 50 mg tvisvar á sólarhring og insúlíni, með eða án metformins, var heildartíðni þeirra sem hættu þátttöku vegna aukaverkana 0,3% hjá hópnum sem fékk vildagliptin og enginn af þeim sem fékk lyfleysu hætti þátttöku.

Tíðni of lágs blóðsykurs var svipuð hjá báðum meðferðarhópunum (14,0% hjá þeim sem fengu vildagliptin samanborið við 16,4% hjá þeim sem fengu lyfleysu). Tveir sjúklingar sem fengu vildagliptin greindu frá alvarlegum tilfellum af of lágum blóðsykri og 6 sjúklingar sem fengu lyfleysu.

Við lok rannsóknarinnar voru áhrif á meðallíkamsþyngd hlutlaus (+0,6 kg breyting frá grunngildi hjá hópnum sem fékk vildagliptin og engin breyting á þyngd hjá hópnum sem fékk lyfleysu).

Viðbótarupplýsingar um hvort virka efnið í samsetningunni fyrir sig

Vildagliptin

Tafla 4 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin 100 mg á sólarhring, eitt sér í tvíblindum rannsóknum (N=1.855)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Koma örsjaldan fyrir

Sýking í efri öndunarvegum

Koma örsjaldan fyrir

Nefkoksbólga

Efnaskipti og næring

 

Sjaldgæfar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Æðar

 

Sjaldgæfar

Bjúgur á útlimum

Meltingarfæri

 

Sjaldgæfar

Hægðatregða

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar

Liðverkir

Lýsing á völdum aukaverkunum

Heildartíðni tilvika þar sem hætt var þátttöku í samanburðarrannsóknum á meðferð með einu lyfi vegna aukaverkana var ekki hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 100 mg skömmtum af vildagliptini á sólarhring (0,3%) en þeim sem fengu lyfleysu (0,6%) eða samanburðarlyf (0,5%).

Ísamanburðarrannsóknum á meðferð með einu lyfi, þar sem borin voru saman virk lyf, var of lágur blóðsykur sjaldgæfur, skráður hjá 0,4% (7 af 1.855) sjúklinga sem fengu meðferð með vildagliptini 100 mg á sólarhring samanborið við 0,2% (2 af 1.082) sjúklinga í hópunum sem fengu virkt samanburðarlyf eða lyfleysu og voru engar alvarlegar eða verulega miklar aukaverkanir skráðar.

Íklínískum rannsóknum varð ekki breyting á líkamsþyngd frá upphaflegri þyngd þegar vildagliptin 100 mg á sólarhring var gefið eitt sér (-0,3 kg fyrir vildagliptin og -1,3 kg fyrir lyfleysu).

Íklínískum rannsóknum sem stóðu yfir í allt að 2 ár, komu ekki í ljós neinar frekari vísbendingar varðandi öryggi eða ófyrirsjáanlega áhættu af meðferð með vildagliptini einu sér.

Metformin

Tafla 5 Aukaverkanir af metformini

Efnaskipti og næring

 

Koma örsjaldan fyrir

Minnkað frásog B12-vítamíns og mjólkursýrublóðsýring*

Taugakerfi

 

Algengar

Málmbragð í munni

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir og minnkuð matarlyst

Lifur og gall

 

Koma örsjaldan fyrir

Óeðlileg lifrarpróf eða lifrarbólga**

Húð og undirhúð

 

Koma örsjaldan fyrir

Húðkvillar eins og roði, kláði og ofsakláði

*Örsjaldan hefur komið fram minnkað frásog B12-vítamíns ásamt lækkaðri sermisþéttni hjá sjúklingum í langtímameðferð með metformini. Ráðlagt er að íhuga slíka orsök ef sjúklingurinn er með risarauðmæðra blóðleysi (megaloblastic anaemia).

**Greint hefur verið frá því að einstök tilvik óeðlilegra lifrarprófa eða lifrarbólgu hafi gengið til baka þegar meðferð með metformini var hætt.

Aukaverkanir á meltingarfæri koma oftast fyrir í upphafi meðferðar og hverfa í flestum tilvikum af sjálfu sér. Til að koma í veg fyrir þessar aukaverkanir er mælt með því að taka metformin tvisvar sinnum á sólarhring meðan á máltíð stendur eða eftir mat. Einnig má bæta þol meltingarfæranna með því að auka skammtana smám saman.

Reynsla eftir markaðssetningu

Tafla 6 Aukaverkanir sem komið hafa fram eftir markaðssetningu

Meltingarfæri

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga

Lifur og gall

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga (gengur til baka þegar meðferð með lyfinu er hætt)

 

Óeðlilegar niðurstöður úr prófunum á lifrarstarfsemi (gengur til

 

baka þegar meðferð með lyfinu er hætt)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Tíðni ekki þekkt

Vöðvaverkir

Húð og undirhúð

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

 

Flagnandi húðskemmdir með blöðrum, þar með talið

 

bólublöðrusóttarlíki

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun Zomarist.

Vildagliptin

Upplýsingar varðandi ofskömmtun vildagliptins eru takmarkaðar.

Einkenni

Upplýsingar um líkleg einkenni ofskömmtunar eru fengnar úr rannsókn á þoli við aukna skammta hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu vildagliptin í 10 daga. Við 400 mg komu fram þrjú tilvik vöðvaverkja og einstök tilvik vægra, tímabundinna húðskyntruflana, hita, bjúgs og tímabundinnar hækkunar á lípasa gildum. Við 600 mg fékk einn einstaklingur bjúg á fætur og hendur og hækkun á kreatinfosfókínasa (CPK), AST, CRP (C-reactive protein) og mýóglóbíngildum. Þrír aðrir einstaklingar fengu bjúg á fætur með húðskyntruflunum í tveimur tilvikum. Öll einkenni og óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna gengu til baka án meðferðar eftir að að inntöku rannsóknarlyfsins var hætt.

Metformin

Mikil ofskömmtun metformins (eða samhliða hætta á mjólkursýrublóðsýringu) getur leitt til mjólkursýrublóðsýringar, sem er lífshættulegt ástand og verður að meðhöndla á sjúkrahúsi.

Meðhöndlun

Áhrifaríkasta leiðin til að fjarlægja metformin er blóðskilun. Vildagliptin er hins vegar ekki hægt að fjarlægja með blóðskilun þrátt fyrir að hægt sé að fjarlægja helsta umbrotsefni þess (LAY 151), sem myndast við vatnsrof, með blóðskilun. Stuðningsmeðferð er ráðlögð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC-flokkur: A10BD08

Verkunarháttur

Zomarist er blanda tveggja sykursýkilyfja með samleggjandi verkun til að bæta blóðsykursstjórn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Vildagliptin tilheyrir flokki lyfja sem bæta virkni briseyja og metformin hýdróklóríð tilheyrir flokki biguaníða.

Vildagliptin, sem tilheyrir flokki lyfja sem bæta virkni briseyja, er öflugur og sértækur DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) hemill. Meginverkun metformins er að draga úr framleiðslu glúkósa í lifur.

Lyfhrif

Vildagliptin

Meginverkun vildagliptins er að hamla DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4), ensíminu sem ber ábyrgð á niðurbroti innkirtlahormónanna GLP-1 (glucagon-like peptide 1) og GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

Gjöf vildagliptins leiðir til hraðrar og algjörrar hömlunar á DPP-4 virkni, sem leiðir til hækkaðra innlægra (endogenous) gilda innkirtlahormónanna GLP-1 (glucagon-like peptide 1) og GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide), við föstu og eftir máltíðir.

Með því að auka innlægt magn þessara innkirtlahormóna eykur vildagliptin næmi betafrumna fyrir glúkósa, sem leiðir til aukinnar glúkósaháðrar insúlínseytingar. Meðferð með vildagliptini, 50-100 mg á sólarhring hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 bætti marktækt vísa um starfsemi betafrumna þ.á m. HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulín/insúlín hlutfallið og mælingar á svörun betafrumna úr sýnum sem tekin voru með stuttu millibili í prófi á þoli fyrir máltíðum (meal

tolerance test). Hjá einstaklingum sem ekki eru sykursjúkir (hafa eðlilegan blóðsykur) örvar vildagliptin ekki insúlínseytingu og dregur ekki úr þéttni glúkósa.

Með því að auka innlæg GLP-1 gildi, eykur vildagliptin einnig næmi alfafrumna fyrir glúkósa, sem leiðir til glúkagonseytingar sem hæfir glúkósamagninu.

Aukin hækkun á insúlín/glúkagon hlutfallinu við blóðsykurshækkun vegna hækkunar innkirtla- hormónagilda leiðir til minnkunar á framleiðslu glúkósa í lifur, við föstu og eftir máltíðir, sem leiðir til lækkunar blóðsykurs.

Þekkt áhrif hækkaðra GLP-1 gilda, að seinka magatæmingu, koma ekki fram við vildagliptin meðferð.

Metformin

Metformin er biguaníð með blóðsykurslækkandi áhrif. Það dregur bæði úr glúkósa í plasma í upphafi og eftir máltíðir. Það örvar ekki seyti insúlíns og veldur þar af leiðandi ekki of lágum blóðsykri eða aukinni þyngdaraukningu.

Blóðsykurslækkandi áhrif metformins eru þrennskonar:

-það dregur úr framleiðslu glúkósa í lifur með því að hamla nýmyndun glúkósa og glýkógenlosun;

-í vöðva, það eykur lítillega insúlínnæmni, bætir upptöku glúkósa og nýtingu;

-það seinkar frásogi glúkósa úr þörmunum.

Metformin örvar framleiðslu innanfrumuglýkógens með því að verka á glýkógen syntasa og eykur flutningsgetu ákveðinna flutningsefna glúkósa í frumuhimnu (GLUT-1 og GLUT-4).

Óháð verkun þess á sykursblóðsykur, hefur metformin jákvæð áhrif á umbrot fitu hjá mönnum. Sýnt hefur verið fram á þetta við ráðlagða skammta í klínískum samanburðarrannsóknum á meðallangri og langtímameðferð. Metformin dregur úr magni heildarkólesteróls, LDL kólesteróls og þríglýseríða í sermi.

Í framsýnu slembirannsókninni UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) hefur verið sýnt fram á langtímaávinning af öflugri blóðsykursstjórn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Greining á niðurstöðum fyrir of þunga sjúklinga sem fengu meðferð með metformini eftir að breyting á mataræði einu sér dugði ekki, sýndi:

-marktæka minnkun á raunáhættu (absolute risk) á öllum sykursýkitengdum fylgikvillum hjá hópnum sem fékk metformin (29,8 tilvik/1.000 sjúklingaár) samanborið við breytt mataræði eitt sér (43,3 tilvik/1.000 sjúklingaár), p=0,0023, og samanborið við samanlagðar niðurstöður úr hópunum sem fengu sulphonylurea eða insúlín eitt sér (40,1 tilvik/1.000 sjúklingaár), p=0,0034;

-marktæka minnkun á raunáhættu á dauðsföllum tengdum sykursýki: Metformin

7,5 tilvik/1.000 sjúklingaár, breytt mataræði eitt sér 12,7 tilvik/1.000 sjúklingaár, p=0,017;

-marktæka minnkun á raunáhættu á dauðsföllum í heild: Metformin 13,5 tilvik/1.000 sjúklingaár samanborið við breytt mataræði eitt sér 20,6 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,011), og samanborið við samanlagðar niðurstöður úr hópunum sem fengu sulphonylurea eða insúlín eitt sér

18,9 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,021);

-marktæka minnkun á raunáhættu á hjartadrepi: Metformin 11 tilvik/1.000 sjúklingaár, breytt mataræði eitt sér 18 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,01).

Verkun og öryggi

Þegar meðferð með vildagliptini var bætt við hjá sjúklingum sem ekki tókst að ná fullnægjandi blóðsykursstjórn hjá þrátt fyrir meðferð með metformini einu sér, leiddi það til tölfræðilega marktækra lækkana á meðaltali HbA1c, samanborið við lyfleysu (mismunur milli hópa var -0,7% hjá þeim sem fengu vildagliptin 50 mg og -1,1% hjá þeim sem fengu vildagliptin 100 mg)) eftir 6 mánaða viðbótarmeðferð. Hlutfall sjúklinga sem náði ≥ 0,7% lækkun á HbA1c miðað við upphafsgildi var tölfræðilega marktækt hærra í báðum hópunum sem fengu vildagliptin ásamt metformini (46% og 60%, tilgreint í sömu röð) en í hópnum sem fékk metformin ásamt lyfleysu (20%).

Í24 vikna rannsókn var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við pioglitazon (30 mg einu sinni á sólarhring) hjá sjúklingum sem ekki náðu viðunandi blóðsykursstjórn með metformini (meðal dagsskammtur: 2020 mg). Meðalminnkun frá upphafsgildi HbA1c, sem var 8,4%, var -0,9% þegar vildagliptini var bætt við metformin og -1,0% þegar pioglitazoni var bætt við metformin. Meðalþyngdaraukning um +1,9 kg kom fram hjá sjúklingum sem fengu pioglitazon til viðbótar við metformin borið saman við +0,3 kg hjá þeim sem fengu vildagliptin til viðbótar við metformin.

Íklínískri rannsókn sem stóð yfir í 2 ár var vildagliptin (50 mg tvisvar á sólarhring) borið saman við glimepirid (allt að 6 mg/sólarhring – meðalskammtur eftir 2 ár: 4,6 mg) hjá sjúklingum sem voru á meðferð með metformini (meðal dagsskammtur: 1894 mg). Upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 7,3%, eftir 1 ár var meðalminnkun HbA1c -0,4% þegar vildagliptini var bætt við metformin og -0,5% þegar glimepiridi var bætt við metformin. Þyngdarbreyting hjá þeim sem fengu vildagliptin var -0,2 kg samanborið við +1,6 kg hjá þeim sem fengu glimepirid. Tíðni of lágs blóðsykurs var marktækt lægri hjá hópnum sem fékk vildagliptin (1,7%) en hjá hópnum sem fékk glimepirid (16,2%). Við lok rannsóknarinnar (2 ár) var HbA1c sambærilegt við upphafsgildi hjá báðum meðferðarhópunum og þyngdarbreytingar og munur á tíðni of lágs blóðsykurs héldust áfram.

Í52 vikna rannsókn var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við gliclazid (meðalsólarhringsskammtur: 229,5 mg) hjá sjúklingum sem ekki náðu viðunandi blóðsykursstjórn með metformini (skammtur metformins í upphafi var 1928 mg/sólarhring). Eftir 1 ár var meðalminnkun HbA1c -0,81% þegar vildagliptini var bætt við metformin (upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 8,4%) og -0,85% þegar gliclazidi var bætt við metformin (upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 8,5%); tölfræðilegt jafngildi (non-inferiority) náðist (95% CI -0,11 – 0,20). Þyngdarbreyting hjá þeim sem fengu vildagliptin var +0,1 kg samanborið við +1,4 kg þyngdaraukningu hjá þeim sem fengu gliclazid.

Í24 vikna rannsókn var lagt mat á verkun staðlaðrar samsetningar vildagliptins og metformins (smám saman aukið upp í 50 mg/500 mg skammt tvisvar á sólarhring eða 50 mg/1000 mg tvisvar á sólarhring) sem upphafsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður verið á lyfjameðferð. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg tvisvar á sólarhring lækkaði HbA1c um -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg tvisvar á sólahring um -1,61%, metformin 1000 mg tvisvar á sólarhring um -1,36% og vildagliptin 50 mg um -1,09%, frá upphafsgildi HbA1c sem var að meðaltali 8,6%. Lækkun HbA1c sem kom fram hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi ≥10,0% var meiri.

Gerð var 24 vikna slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 318 sjúklingum til þess að meta verkun og öryggi vildagliptins (50 mg tvisvar á sólarhring), í samsettri meðferð með metformini (≥1500 mg á sólarhring) og glimepiridi (≥4 mg á sólarhring). Samsett meðferð með vildagliptini, metformini og glimepiridi lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu. Lyfleysuaðlöguð meðallækkun frá meðalupphafsgildi HbA1c 8,8%, var -0,76%.

Gerð var 24 vikna slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 449 sjúklingum til þess að meta verkun og öryggi vildagliptins (50 mg tvisvar á sólarhring) í samsettri meðferð með föstum skammti af grunninsúlíni eða fyrirfram blönduðu insúlíni (sólarhringsskammtur var að meðaltali 41 eining), ásamt metformini (N=276) eða án metformins (N=173). Vildagliptin í samsettri meðferð með insúlíni lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu. Í rannsóknarhópnum í heild var lyfleysuaðlöguð meðallækkun frá meðalupphafsgildi HbA1c 8,8%, -0,72%. Í undirhópnum sem fékk meðferð með insúlíni og metformini var lyfleysuaðlöguð meðallækkun HbA1c -0,63% og hjá undirhópnum sem fékk meðferð með insúlíni án samhliða meðferðar með metformini var lyfleysuaðlöguð meðallækkun HbA1c -0,84%. Tíðni of lágs blóðsykurs í rannsóknarhópnum í heild var 8,4% í vildagliptin hópnum en 7,2% í lyfleysuhópnum. Sjúklingar sem fengu vildagliptin þyngdust ekki (+0,2 kg) en þeir sem fengu lyfleysu léttust (-0,7 kg).

Í annarri 24 vikna rannsókn hjá sjúklingum með langt gengna sykursýki af tegund 2 sem ekki hefur náðst viðunandi stjórn á með insúlíni (stuttverkandi eða langverkandi, meðalskammtur insúlíns

80 a.e./sólarhring), var meðallækkun HbA1c þegar vildagliptin (50 mg tvisvar á sólarhring) var bætt við insúlín, tölfræðilega marktækt meiri en þegar lyfleysu var bætt við insúlín (0,5% samanborið við

0,2%). Tíðni of lágs blóðsykurs var lægri hjá hópnum sem fékk vildagliptin en hjá lyfleysuhópnum (22,9% samanborið við 29,6%).

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Safngreining á hjarta- og æðatilvikum með óháðum hætti og framsýnum niðurstöðum úr 37 III og

IV stigs klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð og samhliðameðferð sem stóðu yfir lengur en í 2 ár (meðaltímalengd meðferðar með vildagliptini var 50 vikur og 49 vikur fyrir samanburðarmeðferð) sýndi að meðferð með vildagliptini tengdist ekki aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum samanborið við samanburðarmeðferð. Samsettur endapunktur staðfestra alvarlegra hjarta- og æðatilvika (major adverse cardiovascular events) þar með talið bráðs hjartadreps, heilaslags eða dauðsfalls af völdum hjarta- og æðasjúkdóms var svipaður fyrir vildagliptin og fyrir sambland af virkum samanburði og lyfleysu [Mantel-Haenszel áhættuhlutfall (M-H RR) 0,82 (95% öryggisbil 0,61-1,11)]. Alvarlegt hjarta- og æðatilvik kom fyrir hjá 83 af 9.599 (0,86%) sjúklingum á meðferð með vildagliptini og hjá 85 af 7.102 (1,20%) sjúklingum á samanburðarmeðferð. Mat á hverju hjarta- og æðatilviki fyrir sig sýndi enga aukna áhættu (svipað M-H RR). Greint var frá staðfestum tilvikum hjartabilunar, sem skilgreind voru sem hjartabilun sem krafðist sjúkrahúsinnlagnar eða ný tilvik hjartabilunar, hjá 41 (0,43%) sjúklingi á meðferð með vildagliptini og 32 (0,45%) sjúklingum á samanburðarmeðferð þar sem M-H RR er 1,08 (95% öryggisbil 0,68-1,70).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á vildagliptini samhliða metformini hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Zomarist

Frásog

Sýnt hefur verið fram á jafngildi aðgengis Zomarist í þremur skammtastyrkleikum (50 mg/500mg, 50 mg/850 mg og 50 mg/1000 mg) og samsetninga vildagliptins og metformin hýdróklóríðs taflna í samsvarandi skömmtum.

Matur hefur ekki áhrif á magn og hraða frásogs vildagliptins úr Zomarist. Hraði og magn frásogs metformins úr Zomarist 50 mg/1000 mg minnkaði þegar það var gefið með mat eins og sést á því að Cmax minnkaði um 26%, AUC um 7% og Tmax seinkaði (2,0-4,0 klst.).

Eftirfarandi niðurstöður sýna lyfjahvörf hvors virka efnisins í Zomarist fyrir sig.

Vildagliptin

Frásog

Eftir inntöku á fastandi maga, frásogast vildagliptin hratt, með hámarksblóðþéttni eftir

1,7 klukkustundir. Matur seinkar hámarksplasmaþéttni örlítið, eða í 2,5 klukkustundir, en breytir ekki heildarútsetningu fyrir lyfinu (AUC). Inntaka vildagliptins með mat leiddi til lækkunar á Cmax (19%) samanborið við inntöku á fastandi maga. Hins vegar er umfang breytingarinnar ekki klínískt marktækt, þannig að vildagliptin má taka með eða án matar. Raunaðgengi er 85%.

Dreifing

Próteinbinding vildagliptins í plasma er lítil (9,3%) og vildagliptin dreifist jafnt milli plasma og rauðra blóðkorna. Meðaldreifingarrúmmál vildagliptins við jafnvægi eftir gjöf í bláæð (Vss) er 71 lítri, sem bendir til dreifingar utan æðakerfis.

Umbrot

Útskilnaður vildagliptins hjá mönnum verður að mestu leyti með umbroti, þ.e. 69% af skammtinum. Meginumbrotsefnið (LAY 151) er lyfjafræðilega óvirkt og myndast við vatnsrof á cýanóhlutanum, en

það gildir fyrir 57% af skammtinum og því næst er umbrotsefnið sem myndast með amíð vatnsrofi (4% af skammtinum). DPP-4 tekur að hluta til þátt í vatnsrofi vildagliptins, en það er byggt á in vivo rannsókn á rottum með DPP-4 skort. Vildagliptin umbrotnar ekki fyrir tilstilli CYP 450 ensíma í mælanlegu magni. Af þeirri ástæðu er ekki gert ráð fyrir að samhliða gjöf lyfja sem eru CYP 450 hemlar og/eða hvatar hafi áhrif á úthreinsun vildagliptins vegna umbrota. In vitro rannsóknir hafa sýnt að vildagliptin hvorki hamlar né hvetur CYP 450 ensím. Því er ólíklegt að vildagliptin hafi áhrif á úthreinsun vegna umbrota lyfja sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 3A4/5.

Brotthvarf

Eftir inntöku [14C] vildagliptins var útskilnaður í þvagi um það bil 85% af skammtinum og 15% komu fram í hægðum. Útskilnaður óbreytts vildagliptins um nýru var 23% af skammtinum, eftir inntöku. Eftir gjöf í æð hjá heilbrigðum einstaklingum var heildarúthreinsun úr plasma 41 l/klst. og um nýru 13 l/klst. Helmingunartími brotthvarfs eftir gjöf í æð var að meðaltali u.þ.b. 2 klukkustundir. Helmingunartími brotthvarfs eftir inntöku er u.þ.b. 3 klukkustundir.

Línuleg/ólínulegt samband

Cmax fyrir vildagliptin og svæðið undir plasmaþéttni á tíma línuritinu (AUC) jókst á um það bil skammtaháðan hátt á því bili sem meðferðarskammtar eru.

Ákveðnir sjúklingahópar

Kyn: Enginn klínískt mikilvægur munur á lyfjahvörfum vildagliptins kom fram milli heilbrigðra karla og kvenna á breiðu bili m.t.t. aldurs og líkamsþyngdarstuðuls (BMI). Kyn hefur ekki áhrif á DPP-4 hömlun vildagliptins.

Aldur: Hjá heilbrigðum öldruðum einstaklingum ( 70 ára) jókst heildarútsetning fyrir vildagliptini í líkamanum (100 mg einu sinni á sólarhring) um 32%, ásamt 18% aukningu á hámarksplasmaþéttni samanborið við heilbrigða unga einstaklinga (18-40 ára). Þessar breytingar eru hins vegar ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Aldur hefur ekki áhrif á DPP-4 hömlun vildagliptins.

Skert lifrarstarfsemi: Engar klínískt marktækar breytingar (hámark ~30%) á útsetningu fyrir vildagliptini komu fram hjá einstaklingum með vægt skerta, í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A-C).

Skert nýrnastarfsemi: Hjá einstaklingum með vægt skerta, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi, jókst almenn (systemic) útsetning fyrir vildagliptini (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) og heildarúthreinsun úr líkamanum minnkaði samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi.

Kynþáttur: Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að kynþáttur hafi engin veruleg áhrif á lyfjahvörf vildagliptins.

Metformin

Frásog

Eftir inntöku metformins, næst hámarks plasmaþéttni (Cmax) eftir um það bil 2,5 klst. Raunaðgengi 500 mg metformin töflu er um það bil 50-60% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Eftir inntöku var hlutfall ófrásogaðs efnis sem fram kom í hægðum 20-30%.

Eftir inntöku er frásog metformins mettanlegt og ófullkomið. Gert er ráð fyrir að lyfjahvörf frásogs metformins séu ekki línuleg. Við hefðbundna skammta metformins og skammtaáætlanir, næst jafnvægi í plasmaþéttni innan 24-48 klst. og er yfirleitt innan við 1 μg/ml. Í klínískum samanburðarrannsóknum fór hámarksplasmaþéttni metformins (Cmax) ekki yfir 4 μg/ml, jafnvel við hámarksskammta.

Matur seinkar lítillega og minnkar frásog metformins. Eftir notkun 850 mg skammts, var hámarks- plasmaþéttnin 40% lægri. AUC minnkaði um 25% og tíminn þar til hámarksplasmaþéttni náðist jókst um 35 mínútur. Klínískt mikilvægi þessarar minnkunar er ekki þekkt.

Dreifing

Binding við plasmaprótein er hverfandi. Metformin fer inn í rauðu blóðkornin. Meðal- dreifingarrúmmál (Vd) er á bilinu 63-276 lítrar.

Umbrot

Metformin skilst út á óbreyttu formi með þvagi. Ekki hefur verið gerð grein fyrir neinum umbrotsefnum hjá mönnum.

Brotthvarf

Brotthvarf metformins verður með útskilnaði um nýru. Úthreinsun metformins í nýrum er

> 400 ml/mín., sem bendir til þess að brotthvarf metformins verði með gauklasíun og pípluseyti. Eftir inntöku er lokahelmingunartími brotthvarfs um það bil 6.5 klst. Þegar nýrnastarfsemi er skert, minnkar úthreinsun um nýru í réttu hlutfalli við útskilnað kreatinins og því lengist helmingunartími brotthvarfs, sem leiðir til aukinnar þéttni metformins í plasma.

5.3Forklínískar upplýsingar

Gerðar voru dýrarannsóknir sem stóðu yfir í allt að 13 vikur, með samsetningu efnanna í Zomarist. Ekki komu fram nein ný eituráhrif í tengslum við samsetninguna. Eftirfarandi upplýsingar eru niðurstöður úr rannsóknum sem gerðar voru á vildagliptini og metformini sitt í hvoru lagi.

Vildagliptin

Seinkun á leiðni rafboða innan hjarta kom fram hjá hundum sem fengu 15 mg/kg skammt án áhrifa (no-effect dose) (7-föld útsetning hjá mönnum, miðað við Cmax).

Uppsöfnun froðukenndra átfrumna í lungnablöðrum sást hjá rottum og músum. Skammtur án áhrifa hjá rottum var 25 mg/kg (5-föld útsetning hjá mönnum, miðað við AUC) og 750 mg/kg hjá músum (142-föld útsetning hjá mönnum).

Einkenni frá meltingarvegi, sérstaklega mjúkar hægðir, slímkenndar hægðir, niðurgangur og blóð í hægðum við stærri skammta, komu fram hjá hundum. Hámarksstærð skammta án áhrifa (no-effect level) var ekki staðfest.

Vildagliptin olli ekki stökkbreytingum í hefðbundnum in vitro og in vivo rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni.

Rannsókn á frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði hjá rottum sýndi ekkert sem benti til skaðlegra áhrifa á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturskeiði af völdum vildagliptins. Eitur- verkanir á fósturvísi/fóstur voru metnar hjá rottum og kanínum. Aukin tíðni hlykkjóttra rifbeina sást hjá rottum í tengslum við minnkaða líkamsþyngd mæðra og skammt án áhrifa sem var 75 mg/kg (10-föld útsetning hjá mönnum). Minnkuð fósturþyngd og beinabreytingar sem sýndu tafir á þroska komu fram hjá kanínum, en aðeins þegar um verulegar eiturverkanir á móður var að ræða og var skammtur án áhrifa 50 mg/kg (9-föld útsetning hjá mönnum). Rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu var gerð á rottum. Áhrifin komu eingöngu fram í tengslum við eiturverkanir á móður við 150 mg/kg og voru tímabundin minnkun á líkamsþyngd og minnkuð hreyfivirkni hjá F1 kynslóðinni.

Tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum var gerð á rottum með skömmtum til inntöku sem voru allt að 900 mg/kg (u.þ.b. 200-föld útsetning hjá mönnum við ráðlagða hámarksskammta). Engin aukning á tíðni æxla af völdum vildagliptins kom fram. Önnur tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum var gerð á músum með skömmtum til inntöku sem voru allt að

1000 mg/kg. Aukin tíðni kirtilkrabbameina í mjólkurkirtlum og æðasarkmeina kom fram af skömmtum án áhrifa sem voru 500 mg/kg (59-föld útsetning hjá mönnum) og 100 mg/kg (16-föld útsetning hjá mönnum), tilgreint í sömu röð. Aukin tíðni þessara æxla hjá músum er ekki talin benda til marktækrar hættu fyrir menn, en það er byggt á því að vildagliptin og aðalumbrotsefni þess hafa

ekki eiturverkanir á erfðaefni, því að æxlin áttu sér aðeins stað hjá einni tegund og því að æxlin sáust við svo háa þéttni lyfsins í líkamanum.

Í 13 vikna eiturefnafræðilegri rannsókn á öpum (cynomolgus monkeys) hafa sár á húð verið skráð við skammta sem voru 5 mg/kg/sólarhring. Þau voru staðfastlega staðsett á útlimum (höndum, fótum, eyrum og skotti). Við 5 mg/kg/sólarhring (u.þ.b. samsvarandi AUC útsetningu hjá mönnum við

100 mg skammt) sáust einungis blöðrur. Þær gengu til baka þrátt fyrir áframhaldandi meðferð og tengdust ekki sjúklegum vefjafræðilegum breytingum. Flagnandi húð (flaking/peeling), hrúður og sár á rófu með sjúklegum vefjafræðilegum breytingum komu fram við skammta sem voru

20 mg/kg/sólarhring (u.þ.b. 3-föld AUC útsetning hjá mönnum við 100 mg skammt). Sár með drepi á rófu, sáust við 80 mg/kg/sólarhring. Sár á húð gengu ekki til baka hjá öpunum sem fengu meðferð með 160 mg/kg/sólarhring á 4 vikna batatímabili.

Metformin

Forklínískar upplýsingar um metformin benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Hýdroxýprópylcellulósi

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýpromellósa

Títantvíoxíð (E171)

Járnoxíð, gult (E172)

Macrogol 4000

Talkúm

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

PA/Ál/PVC/Ál 2 ár.

PCTFE/PVC/Ál 18 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum (þynnu) til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/Ál (PA/Ál/PVC/Ál) þynnur

Fáanlegt í pakkningum sem innihalda 10, 30, 60, 120, 180 eða 360 filmuhúðaðar töflur og fjölpakkningum sem innihalda 120 (2 öskjur með 60), 180 (3 öskjur með 60) og 360 (6 öskjur með 60) filmuhúðaðar töflur.

Polyclorotrifluoroetylen (PCTFE)/PVC/Ál þynnur

Fáanlegt í pakkningum sem innihalda 10, 30, 60, 120, 180 eða 360 filmuhúðaðar töflur og fjölpakkningum sem innihalda 120 (2 öskjur með 60), 180 (3 öskur með 60) og 360 (6 öskjur með 60) filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir og styrkleikar séu markaðssett.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Zomarist 50 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/483/001-006

EU/1/08/483/013-015

EU/1/08/483/019-024

EU/1/08/483/031-033

Zomarist 50 mg/1000 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/483/007–012

EU/1/08/483/016–018

EU/1/08/483/025–030

EU/1/08/483/034–036

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 01. desember 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 31. júlí 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf