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Abilify Maintena (aripiprazole) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

Nome del farmacoAbilify Maintena
Codice ATCN05AX12
Principio Attivoaripiprazole
ProduttoreOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 300 mg di aripiprazolo.

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 400 mg di aripiprazolo.

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 300 mg di aripiprazolo.

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 400 mg di aripiprazolo.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 200 mg di aripiprazolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Polvere: colore da bianco a biancastro

Solvente: soluzione limpida

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Abilify Maintena è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, la tollerabilità con aripiprazolo orale deve essere accertata prima di iniziare il trattamento con Abilify Maintena.

La dose raccomandata iniziale e di mantenimento di Abilify Maintena è pari a 400 mg.

Non è richiesta la titolazione della dose di questo medicinale. Esso deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione).

Dopo la prima iniezione, il trattamento con 10-20 mg di aripiprazolo orale va proseguito per 14 giorni consecutivi, al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia.

Se con la dose da 400 mg si verificano reazioni avverse, si deve ridurre la dose a 300 mg una volta al mese.

Dosi saltate

 

Dosi saltate

Se si salta la 2 a o la 3 a dose e

Azione

dall'ultima iniezione sono

 

passate:

 

> 4 settimane e < 5 settimane

Si deve somministrare l'iniezione appena possibile, quindi

 

riprendere il programma di iniezioni mensili.

> 5 settimane

Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per

 

14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione, quindi

 

riprendere il programma di iniezioni mensili.

Se si salta la 4 a dose o quelle

Azione

successive (vale a dire, dopo il

 

raggiungimento dello stato

 

stazionario) e dall'ultima

 

iniezione sono passate:

 

> 4 settimane e < 6 settimane

Si deve somministrare l'iniezione appena possibile, quindi

 

riprendere il programma di iniezioni mensili.

> 6 settimane

Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per

 

14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione, quindi

 

riprendere il programma di iniezioni mensili.

Popolazioni particolari

 

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di Abilify Maintena nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti, per i quali è richiesta cautela nella somministrazione della dose, è da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2).

Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti

Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere pari a 300 mg. Quando usato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4, la dose deve essere ridotta a 200 mg (vedere paragrafo 4.5).

Aggiustamenti della dose dovuti alle interazioni

Nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di

14 giorni sono necessari aggiustamenti della dose. Se la somministrazione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena, si deve rivalutare la necessità dell’uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4.

Si deve evitare l'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena per più di 14 giorni perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5).

Aggiustamenti della dose di Abilify Maintena nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4, e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni

Dose aggiustata

Pazienti che assumono 400 mg di Abilify Maintena

Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4

300 mg

Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4

200 mg*

Induttori del CYP3A4

Evitare l’uso

Pazienti che assumono 300 mg di Abilify Maintena

 

Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4

200 mg*

Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4

160 mg*

Induttori del CYP3A4

Evitare l’uso

*Gli aggiustamenti della dose a 200 mg e 160 mg si ottengono utilizzando esclusivamente Abilify Maintena polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Abilify Maintena in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Abilify Maintena deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

Abilify Maintena polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione, ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 4 ore nel flaconcino.

Abilify Maintena polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore nella siringa.

La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale in un vaso sanguigno.

Somministrazione nel muscolo gluteo

L'ago raccomandato per la somministrazione nel gluteo è un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm e 22 gauge; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2), deve essere usato un ago di

sicurezza ipodermico da 50 mm e 21 gauge. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra i due muscoli glutei.

Somministrazione nel muscolo deltoide

L'ago raccomandato per la somministrazione nel deltoide è un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm e 23 gauge; per i pazienti obesi, deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm e

22 gauge. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra i due muscoli deltoidi.

I flaconcini di polvere e solvente e la siringa preriempita sono esclusivamente monouso.

Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Abilify Maintena sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l'intero periodo.

Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo

Abilify Maintena non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi.

Comportamenti suicidari

L'insorgenza di comportamento suicidario è inerente alla malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l'inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio.

Disturbi cardiovascolari

Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa la accelerata o maligna. Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere paragrafo 4.8).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile a placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.8).

Discinesia tardiva

In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia

tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)

La SMN è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato ai medicinali antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SMN durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SMN. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SMN, o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di ulteriori manifestazioni cliniche di SMN, tutti i medicinali antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8).

Convulsioni

Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Mortalità aumentata

In tre studi con aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer

(n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: 56-99 anni), controllati verso placebo, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte in confronto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultato pari al 3,5 % rispetto all’1,7 % con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse cerebrovascolari

Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti sono state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, (età media: 84 anni, intervallo: 78-88 anni). Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3 % dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8).

Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con medicinali antipsicotici atipici, incluso aripiprazolo, è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Negli studi clinici con aripiprazolo, non sono state riportate differenze significative nelle percentuali d'incidenza delle reazioni avverse correlate ad iperglicemia (diabete incluso), o nei valori glicemici di laboratorio anomali rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo e con altri medicinali antipsicotici atipici non sono disponibili stime precise del rischio di reazioni avverse correlate ad iperglicemia, tali da permettere confronti diretti. I pazienti trattati con medicinali antipsicotici di qualsiasi tipo, compreso aripiprazolo, devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i

pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per quest’ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti nel controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.8).

Ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici possono verificarsi con aripiprazolo.

Aumento di peso

L'aumento di peso è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici dovuto a uso di antipsicotici noti causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, e può condurre gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8).

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con antipsicotici, incluso aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Gioco d’azzardo patologico

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di gioco d’azzardo patologico tra pazienti cui era stato prescritto aripiprazolo orale, indipendentemente dal fatto che tali pazienti avessero una storia precedente di gioco d’azzardo. I pazienti con una precedente storia di gioco d’azzardo patologico potrebbero essere più a rischio e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Abilify Maintena. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale.

A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l'effetto di alcuni medicinali antipertensivi. Dati gli effetti primari di aripiprazolo sull’SNC, si deve usare cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali che agiscono sull’SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo e medicinali noti causare prolungamento dell'intervallo QT o squilibrio elettrolitico.

Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo

Il metabolismo di aripiprazolo avviene attraverso più vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Non è dunque necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107 %, mentre la Cmax è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32 % e del 47 %, rispettivamente. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili, pertanto la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Ketoconazolo e altri forti inibitori di CYP3A4

In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax di aripiprazolo del 63 % e del 37 %, rispettivamente. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, sono aumentate del 77 % e del 43 %, rispettivamente. Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici devono superare i rischi potenziali per il paziente. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili, pertanto la dose deve essere ridotta (vedere

paragrafo 4.2). Se si interrompe l’uso di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l'inizio della terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con questo medicinale, comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di Cmax e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68 % e del 73 %, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di Cmax e AUC dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate inferiori del 69 % e del 71 %, rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di Abilify Maintena e altri induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbia effetti simili. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci.

Valproato e litio

La somministrazione concomitante di valproato, o litio, e di aripiprazolo non ha determinato variazioni clinicamente significative nelle concentrazioni di aripiprazolo. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose quando valproato o litio sono somministrati assieme ad Abilify Maintena.

Potenziali effetti di aripiprazolo su altri medicinali

Negli studi clinici, dosi orali di 10-30 mg/die di aripiprazolo non hanno avuto effetti significativi sul metabolismo dei substrati di CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfinano), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo non hanno mostrato alcuna capacità di alterare il metabolismo CYP1A2-mediato in vitro. È dunque improbabile che Abilify Maintena causi interazioni farmacologiche clinicamente importanti mediate da questi enzimi.

Quando aripiprazolo è stato somministrato in concomitanza con lamotrigina, destrometorfano, warfarin, omeprazolo, escitalopram, o venlafaxina, non vi è stata alcuna variazione clinicamente importante nelle concentrazioni di questi medicinali. Non è dunque necessario alcun aggiustamento della dose per questi medicinali quando somministrati in concomitanza con Abilify Maintena.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti che prendono aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica, e possibili segni e sintomi di questa condizione possono comparire soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici quali ad esempio SSRI/SNRI, o con medicinali noti aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti su animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di informare il medico se ha inizio o si sta pianificando una gravidanza durante il trattamento con Abilify Maintena. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell’uomo, e le preoccupazioni emerse dagli studi sulla riproduzione animale, questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d'azione di Abilify Maintena.

I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).

Allattamento

Aripiprazolo viene escreto nel latte materno umano. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Abilify Maintena, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità in base ai dati degli studi sulla tossicità riproduttiva.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aripiprazolo può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, ad esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari finché non sia stata accertata la loro sensibilità individuale a questo medicinale.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5 % dei pazienti in due studi in doppio cieco, a lungo termine su Abilify Maintena sono state aumento di peso (9,0 %), acatisia (7,9 %), insonnia (5,8 %), e dolore in sede di iniezione (5,1 %).

Tabella delle reazioni avverse

Le incidenze delle ADR associate alla terapia con aripiprazolo sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sugli eventi avversi segnalati durante gli studi clinici e/o nell'uso post-marketing.

Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l'uso post-marketing poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come "non nota".

 

Comune

Non comune

Non nota

 

 

 

 

Patologie del

 

Neutropenia

Leucopenia

sistema

 

Anemia

 

emolinfopoiet

 

Trombocitopenia

 

ico

 

Conta dei neutrofili

 

 

 

diminuita

 

 

 

Conta dei leucociti diminuita

 

Disturbi del

 

Ipersensibilità

Reazione allergica (per es.

sistema

 

 

reazione anafilattica,

immunitario

 

 

angioedema comprensivo di

 

 

 

gonfiore della lingua, edema

 

 

 

della lingua, edema del volto,

 

 

 

prurito od orticaria)

Patologie

 

Prolattina ematica diminuita

Coma diabetico iperosmolare

endocrine

 

Iperprolattinemia

Chetoacidosi diabetica

Disturbi del

Peso aumentato

Iperglicemia

Anoressia

metabolismo

Diabete mellito

Ipercolesterolemia

Iponatremia

e della

Peso diminuito

Iperinsulinemia

 

nutrizione

 

Iperlipidemia

 

 

 

Ipertrigliceridemia

 

 

 

Disturbo dell'appetito

 

Disturbi

Agitazione

Ideazione suicidaria

Suicidio riuscito

psichiatrici

Ansia

Disturbo psicotico

Tentato suicidio

 

Irrequietezza

Allucinazione

Gioco d’azzardo patologico

 

Insonnia

Delirio

Nervosismo

 

 

Ipersessualità

Aggressività

 

 

Reazione di panico

 

 

 

Depressione

 

 

 

Labilità affettiva

 

 

 

Apatia

 

 

 

Disforia

 

 

 

Disturbo del sonno

 

 

 

Bruxismo

 

 

 

Libido diminuita

 

 

 

Umore alterato

 

Patologie del

Disturbo

Distonia

Sindrome maligna da

sistema

extrapiramidale

Discinesia tardiva

neurolettici

nervoso

Acatisia

Parkinsonismo

Convulsione da grande male

 

Tremore

Disturbo del movimento

Sindrome da serotonina

 

Discinesia

Iperattività psicomotoria

Disturbo del linguaggio

 

Sedazione

Sindrome delle gambe senza

 

 

Sonnolenza

riposo

 

 

Capogiro

Rigidità della ruota dentata

 

 

Cefalea

Ipertonia

 

 

 

Bradicinesia

 

 

 

Perdita di saliva

 

 

 

Disgeusia

 

 

 

Parosmia

 

Patologie

 

Crisi oculogira

 

dell'occhio

 

Visione offuscata

 

 

 

Dolore oculare

 

 

 

Diplopia

 

Patologie

 

Extrasistoli ventricolari

Morte inspiegata improvvisa

cardiache

 

Bradicardia

Arresto cardiaco

 

 

Tachicardia

Torsioni di punta Aritmie

 

 

Ampiezza ridotta dell'onda T

ventricolari

 

Comune

Non comune

Non nota

 

 

 

 

 

 

nell'elettrocardiogramma

Prolungamento dell'intervallo

 

 

Elettrocardiogramma

QT

 

 

anormale

 

 

 

Inversione dell'onda T

 

 

 

dell'elettrocardiogramma

 

Patologie

 

Ipertensione

Sincope

vascolari

 

Ipotensione ortostatica

Tromboembolia venosa (incluse

 

 

Pressione arteriosa aumentata

embolia polmonare e trombosi

 

 

 

venosa profonda)

Patologie

 

Tosse

Spasmo orofaringeo

respiratorie,

 

Singhiozzi

Laringospasmo

toraciche e

 

 

Polmonite da aspirazione

mediastiniche

 

 

 

Patologie

Secchezza delle

Malattia da reflusso

Pancreatite

gastrointestin

fauci

gastroesofageo

Disfagia

ali

 

Dispepsia

 

 

 

Vomito

 

 

 

Diarrea

 

 

 

Nausea

 

 

 

Dolore addominale superiore

 

 

 

Fastidio addominale

 

 

 

Costipazione

 

 

 

Evacuazioni frequenti

 

 

 

Ipersecrezione salivare

 

Patologie

 

Test di funzionalità epatica

Insufficienza epatica

epatobiliari

 

anormale

Ittero

 

 

Enzima epatico aumentato

Epatite

 

 

Alanina aminotransferasi

Fosfatasi alcalina aumentata

 

 

aumentata

 

 

 

Gamma-glutamil transferasi

 

 

 

aumentata

 

 

 

Bilirubina ematica aumentata

 

 

 

Aspartato aminotrasferasi

 

 

 

aumentata

 

Patologie

 

Alopecia

Eruzione cutanea

della cute e

 

Acne

Reazione di fotosensibilità

del tessuto

 

Rosacea

Iperidrosi

sottocutaneo

 

Eczema

 

 

 

Indurimento della cute

 

Patologie del

Rigidità

Rigidità muscolare

Rabdomiolisi

sistema

muscoloscheletr

Spasmi muscolari

 

muscoloschele

ica

Contrazione muscolare

 

trico e del

 

Tensione muscolare

 

tessuto

 

Mialgia

 

connettivo

 

Dolore agli arti

 

 

 

Artralgia

 

 

 

Dolore dorsale

 

 

 

Escursione articolare ridotta

 

 

 

Rigidità nucale

 

 

 

Trisma

 

Patologie

 

Nefrolitiasi

Ritenzione di urina,

renali e

 

Glicosuria

Incontinenza urinaria

urinarie

 

 

 

Condizioni di

 

 

Sindrome neonatale da astinenza

 

Comune

Non comune

Non nota

 

 

 

 

gravidanza,

 

 

da farmaco (vedere

puerperio e

 

 

paragrafo 4.6)

perinatali

 

 

 

Patologie

Disfunzione

Galattorrea

Priapismo

dell'apparato

erettile

Ginecomastia

 

riproduttivo e

 

Tensione mammaria

 

della

 

Secchezza vulvovaginale

 

mammella

 

 

 

Patologie

Dolore in sede

Piressia

Disturbo della termoregolazione

sistemiche e

di iniezione

Astenia

(per es. ipotermia, piressia)

condizioni

Indurimento in

Alterazione dell'andatura

Dolore toracico

relative alla

sede di iniezione

Fastidio al torace

Edema periferico

sede di

Affaticamento

Reazione in sede di iniezione

 

somministrazi

 

Eritema in sede di iniezione

 

one

 

Tumefazione in sede di

 

 

 

iniezione

 

 

 

Fastidio in sede di iniezione

 

 

 

Prurito in sede di iniezione

 

 

 

Sete

 

 

 

Lentezza

 

Esami

Creatinfosfochin

Glucosio ematico aumentato

Fluttuazione del glucosio

diagnostici

asi ematica

Glucosio ematico diminuito

ematico

 

aumentata

Emoglobina glicosilata

 

 

 

aumentata

 

 

 

Aumento della circonferenza

 

 

 

della vita

 

 

 

Colesterolo ematico

 

 

 

diminuito

 

 

 

Trigliceridi ematici diminuiti

 

 

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata, che si sono risolte nel tempo. Il dolore in sede di iniezione (incidenza 5,1 %), ha avuto un esordio mediano il giorno 2 dopo l'iniezione e una durata mediana di 4 giorni.

In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di Abilify Maintena somministrato nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni legate alla sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive. Rispetto agli studi in cui Abilify Maintena è stato iniettato nel muscolo gluteo, il dolore ricorrente in sede di iniezione è comparso con una frequenza superiore nel muscolo deltoide.

Leucopenia

Nel programma clinico con Abilify Maintena è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni.

Sintomi extrapiramidali (SEP)

Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, Abilify Maintena è stato associato con una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4 %) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7 %). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentemente (8,2 %), con esordio tipico intorno al giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e

triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9 % per Abilify Maintena, al 4,15 % per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg, e al 3,0 % per il placebo, rispettivamente).

Distonia

Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, talvolta progressivo fino alla costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata, e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d’età inferiore è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta.

Peso

Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di

38 settimane, un aumento di peso del ≥ 7 % tra il valore iniziale e l'ultima visita si è verificato con un’incidenza del 9,5 % per Abilify Maintena e dell’11,7 % per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. Una perdita di peso ≥ 7 % tra il valore iniziale e l'ultima visita si è verificata con un’incidenza del 10,2 % per il gruppo con Abilify Maintena e del 4,5 % nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio a

lungo termine di 52 settimane, un aumento di peso del ≥ 7 % tra il valore iniziale e l'ultima visita si è verificato con un’incidenza del 6,4 % per Abilify Maintena e del 5,2 % per il placebo. Una perdita di peso ≥ 7 % tra il valore iniziale e l'ultima visita si è verificata con un’incidenza del 6,4 % per Abilify Maintena e del 6,7 % per il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l'ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Maintena e di circa −0,4 kg per il placebo (p = 0,812).

Prolattina

In studi clinici per le indicazioni approvate e nel post-marketing, con l’uso di aripiprazolo si sono osservati sia un aumento sia un decremento dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici su Abilify Maintena non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Si deve usare cautela per evitare l'iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/somministrazione endovenosa non intenzionale, confermati o sospetti, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, nel caso si sviluppino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, si deve effettuare un controllo costante incluso il monitoraggio elettrocardiografico continuo. Supervisione medica e monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.

Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4500 ng/ml, ovvero circa 9 volte l’intervallo terapeutico superiore. In caso di dose-dumping, è prevedibile che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. A partire dal giorno 7, le concentrazioni mediane di aripiprazolo declinano ulteriormente fino ai livelli che seguono una dose deposito i.m. senza dose-dumping. Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicinali parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale.

Segni e sintomi

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate segnalate fino a 1260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati che potrebbero essere clinicamente importanti hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) non accompagnato da esiti fatali. I segni e sintomi segnalati che potrebbero essere clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita temporanea della coscienza e sintomi extrapiramidali.

Trattamento del sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo la pervietà delle vie respiratorie, ossigenazione e ventilazione adeguate, e trattamento dei sintomi. Si deve considerare il possibile coinvolgimento di più medicinali. Quindi, iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare costante, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o sospetto con aripiprazolo, si deve proseguire con stretta supervisione medica e monitoraggio fino alla guarigione del paziente.

Emodialisi

Sebbene manchino informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che sia utile in questa condizione a causa dell'elevato legame di aripiprazolo con le proteine plasmatiche.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12

Meccanismo d’azione

È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato in modelli animali di iperattività dopaminergica proprietà antagoniste e in modelli animali di ipoattività dopaminergica ha mostrato proprietà agoniste. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo.

Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti

L'efficacia di Abilify Maintena nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine.

Lo studio pilota è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, disegnato per stabilire l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco.

Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) Abilify Maintena 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale 10-30 mg, oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità.

I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la proporzione stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12 % per Abilify Maintena, e del 7,76 % per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64 %.

L’IC al 95 % (-5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5 %. Pertanto, Abilify Maintena è non inferiore alla formulazione in compresse da 10-30 mg di aripiprazolo orale.

La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per Abilify Maintena è risultata del 7,12 %, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di Abilify Maintena rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata

50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio.

La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco di 38 settimane per Abilify Maintena, aripiprazolo orale 10-30 mg, e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg.

Figura 1 Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombente

incombente

1,0

recidivada

0,8

 

liberi

0,6

0,4

soggetti

0,2

di

 

Quota

0,0

 

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg

Test log - ra nk

ARIP IMD 400/300 mgvs. ARIP 10-30mg:valore p 0,9920

ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: valore p < 0,0001

Numero disoggettiarischio

ARIP IMD400/300 mg ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Giorni dallarandomizzazione

NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10-30 mg= aripiprazolo orale; ARIP IMD 50/25 mg = iniettabile ad azione prolungata

Inoltre, la non inferiorità di Abilify Maintena rispetto ad aripiprazolo orale 10-30 mg è confermata dai risultati dell’analisi della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score).

Tabella 1 Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b

Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b

 

Abilify Maintena

Aripiprazolo orale

Aripiprazolo iniettabile ad

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/die

azione prolungata

 

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Valore basale

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

medio (DS)

 

 

 

Variazione media

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

(DS)

 

 

 

Valore p

ND

0,0272

0,0002

a:Una variazione negativa del punteggio è indice di miglioramento.

b:Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I valori p sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata.

Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con Abilify Maintena, e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere Abilify Maintena in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con Abilify Maintena per un minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena, o al placebo, rispettivamente.

L'analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6 % dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo Abilify Maintena si è avuta una recidiva incombente nel 10 % dei pazienti; quindi i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente.

Prolattina

Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, vi è stata una riduzione media nei livelli di prolattina dal valore iniziale all'ultima visita nel gruppo con Abilify Maintena (-0,33 ng/ml) rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg (0,79 ng/ml, p < 0,01). L'incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4 % rispetto al 3,5 % dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti in ogni gruppo di trattamento.

Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, vi è stata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all'ultima visita nel gruppo Abilify Maintena (-0,38 ng/ml) rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/ml). Le incidenze dei pazienti trattati con Abilify Maintena con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) sono state dell’1,9 % rispetto al 7,1 % dei pazienti trattati con placebo.

Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti

L'efficacia di Abilify Maintena in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339).

L'endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di Abilify Maintena (n = 167) sul placebo (n = 172).

Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale.

Tabella 2 Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficacia

Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana10:

Campione randomizzato per l'efficacia a

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Valore basale medio (DS)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Variazione media MQ (ES)

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

 

n = 99

n = 81

valore p

< 0,0001

 

Differenza trattamentob (IC 95 %)

-15,1 (-19,4, -10,8)

 

aI dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L'analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno una iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post- basale.

bDifferenza (Abilify Maintena meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale.

Abilify Maintena ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio CGIS dal valore basale alla settimana 10.

I funzionamenti personale e sociale sono stati valutati con l'ausilio della scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala convalidata di valutazione operata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio, lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95 %: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)).

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di Abilify Maintena. Ciononostante, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con l'uso di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell'incidenza rispetto al placebo sono stati aumento di peso e acatisia. L'incidenza dell'aumento di peso di ≥ 7 % dal basale all'ultima visita (settimana 12) è stata del 21,5 % per Abilify Maintena rispetto all'8,5% del gruppo placebo. L'acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (Abilify Maintena 11,4 % e gruppo placebo 3,5 %).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abilify Maintena in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo la somministrazione di Abilify Maintena, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L'emivita media di assorbimento di Abilify Maintena è di 28 giorni. L'assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione deposito i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard (a rilascio immediato). I valori della Cmax aggiustati in base alla dose per la formulazione deposito sono risultati pari al 5 % circa della Cmax ottenuta con la formulazione i.m. standard. Dopo la somministrazione di una singola dose di Abilify Maintena nel muscolo gluteo e deltoide, l'entità dell'assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (Cmax) è risultata più elevata con la somministrazione nel deltoide. Dopo ripetute somministrazioni intramuscolari, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino ad una concentrazione plasmatica massima con tmax mediano di 7 giorni per il gluteo e di 4 giorni per il deltoide. Le concentrazioni allo stato stazionario per un soggetto tipo sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione. Dopo iniezioni mensili di Abilify Maintena da 300 mg a 400 mg sono stati osservati aumenti meno che proporzionali alla dose nelle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e nei parametri AUC.

Distribuzione

In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest’ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg, che indica una distribuzione extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99 %, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena, il metabolita attivo cioè deidro-aripiprazolo rappresenta circa il 29,1-32,5 % dell’AUC di aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di dosi multiple da 400 mg o 300 mg di Abilify Maintena, l’emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni

presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento. Dopo una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato, circa il 27 % della radioattività somministrata è stata ritrovata nell’urina, e circa il 60 % nelle feci. Meno dell’1 % di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina, approssimativamente il 18 % è stato ritrovato immodificato nelle feci.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

In base alla valutazione della farmacocinetica nella popolazione di Abilify Maintena, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 l/ora nei metabolizzatori forti del CYP2D6 e approssimativamente 1,88 l/ora (approssimativamente del 50 % circa più bassa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le raccomandazioni sulla dose, vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non vi sono differenze nella farmacocinetica tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi della farmacocinetica nella popolazione di Abilify Maintena in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all'età.

Sesso

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non vi sono differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l'analisi della farmacocinetica nella popolazione di Abilify Maintena condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia non ha mostrato alcun effetto di genere.

Fumo

Una valutazione farmacocinetica nella popolazione di aripiprazolo orale non ha mostrato alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.

Razza

Una valutazione farmacocinetica nella popolazione di aripiprazolo orale non ha mostrato alcuna evidenza di differenze correlate alla razza nella farmacocinetica di aripiprazolo.

Pazienti con compromissione renale

In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con grave malattia renale, rispetto a quelle di soggetti sani giovani.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo di insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studio ha incluso solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, che non è sufficiente a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservato dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Con l'iniezione intramuscolare è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di farmaco), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti gradualmente con l'interruzione della somministrazione.

I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale mostrano assenza di rischi particolari sull'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Aripiprazolo orale

Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o ad esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica. Questi hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo e aumento dei carcinomi adrenocorticali e di carcinomi in combinazione con adenomi adrenocorticali in femmine di ratto a circa 10 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo. La più alta esposizione non cancerogena in femmine di ratto era circa 7 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata.

Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come risultato della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2.

Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta proposta, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6 % rispetto alle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6 %) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro.

Negli studi a dosi ripetute in ratti e cani giovani, il profilo di tossicità di aripiprazolo è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di eventi avversi sullo sviluppo.

Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard sulla genotossicità, aripiprazolo è stato considerato non genotossico. Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva.

In ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all’AUC), e in conigli a dosi risultanti da esposizioni circa 3-11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata, è stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dose-dipendente e possibili effetti teratogeni. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Polvere

Carbossimetilcellulosa sodica

Mannitolo

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Idrossido di sodio

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

Dopo la ricostituzione

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di

contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Prima dell’iniezione, agitare energicamente il flaconcino per almeno 60 secondi, per riportare in sospensione il prodotto. Non conservare la sospensione ricostituita nella siringa.

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, la siringa può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore. Agitare energicamente la siringa per almeno 20 secondi per riportare in sospensione il prodotto prima dell’iniezione, qualora la siringa sia stata conservata per più di 15 minuti.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Conservare la siringa preriempita nel confezionamento esterno per proteggerla dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino

Flaconcino di vetro Tipo I chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio.

Solvente

Flaconcino di vetro Tipo I da 2 ml chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio.

Confezione singola

Ogni singola confezione contiene un flaconcino di polvere, un flaconcino di solvente da 2 ml, una siringa con raccordo Luer-lock da 3 ml e ago di sicurezza ipodermico preinserito da 38 mm 21 gauge con copriago, una siringa monouso da 3 ml con raccordo Luer-lock, un adattatore per flaconcino e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 50 mm

21 gauge.

Confezione multipla

Pacchetto da 3 confezioni singole.

Siringa preriempita

Siringa preriempita (di vetro di tipo I) contenente la polvere nella camera anteriore e il solvente nella camera posteriore.

Confezione singola

Ogni confezione singola contiene una siringa preriempita e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 50 mm 21 gauge.

Confezione multipla

Pacchetto da 3 confezioni singole.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Abilify Maintena sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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