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Accofil (filgrastim) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Accofil 30 MU/0,5 ml soluzione iniettabileo perinfusione in siringa preriempita

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di soluzione contiene 60 milioni di unità (MU) (equivalenti a 600 microgrammi [μg]) di filgrastim.

Ogni siringa preriempita contiene 30 MU(equivalenti a 300 microgrammi difilgrastim) in0,5ml di soluzione iniettabileo perinfusione.

Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile o per infusione

Soluzione limpida e incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Accofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di Accofil sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Accofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti, congrave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, conta assoluta di neutrofili (ANC) di ≤ 0,5 x 109/l e anamnesi di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di Accofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Accofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a

1,0 x 109/l) in pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche

quando altre opzioni per la gestionedella neutropenia siano inadeguate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Accofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia- ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Posologia

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di filgrastim è 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die). La prima dose di Accofil non deve essere somministrata prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgrammi/m2/die (da 4,0 a 8,4 microgrammi/m2/die).

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, si prevede che la durata del trattamento necessaria per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 - 2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim non deve essere interrotto fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili non è raccomandata.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Aggiustamento posologico di filgrastim

ANC > 1,0 x 109/L per 3 giorni consecutivi

Ridurre a 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die)

Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109/L per

Sospendere il trattamento con filgrastim

altri 3 giorni consecutivi

 

Se l’ANC scende a valori< 1,0 x 109/L durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)

Pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per 5-7 giorni consecutivi. Per la programmazione delle leucaferesi: sono spesso sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve proseguire fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die), da somministrarsi giornalmente dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 109/L a > 5,0 x 109/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Per la mobilizzazione delle PBPC, nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Neutropenia congenita

La dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU/kg/die (12 microgrammi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Neutropenia idiopatica o ciclica

La dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Modifiche della dose: filgrastim deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/L. Quando sia stata ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere adattata individualmente ogni 1 - 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 2,4 MU/kg/die (24 microgrammi/kg/die). La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 2,4 MU/kg/die (24 microgrammi/kg/die) in pazienti con NCG non è stata stabilita.

Pazienti con infezione da HIV

Recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 0,1 MU/kg/die (1 microgrammo/kg/die) somministrati giornalmente con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 microgrammi/kg/die) fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 x 109/L). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per ottenere il recupero della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando sia stato ottenuto il recupero della neutropenia deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda una modifica della dose iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 microgrammi/die). Possono essere necessarie ulteriori modifiche della dose, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 microgrammi/die) per 1 - 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/L, con una frequenza di somministrazione mediana di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/L.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma in questo gruppo non sono stati condotti studi particolari; non possono quindi essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche.

Pazienti con compromissione renale/epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave compromissione renale o epatica dimostrano che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessaria alcuna modifica della dose.

Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne

Il sessantacinque per cento dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla NCG con somministrazione di filgrastim, aveva meno di 18 anni di età. L’efficacia del trattamento è risultata chiara per questo gruppo di età, che includeva la maggior parte dei pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati per NCG.

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

La posologia nei pazienti pediatrici è la stessa di quella per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Modo di somministrazione

Chemioterapia citotossica

Il filgrastim può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o in alternativa come infusione endovenosa quotidiana diluito in glucosio 50 (5%) mg/ml in 30 minuti. Per ulteriori istruzioni sulla diluizione prima della infusione vedere paragrafo 6.6. La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è qualche evidenza da uno studio di somministrazione in dose singola che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. La rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, è stata utilizzata una dose sottocutanea di 23 MU/m2/die (230 microgrammi/m2/die) o meglio 4-8,4 microgrammi/kg/die.

Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Il filgrastim viene somministrato mediante infusione endovenosa di breve durata di 30 minuti, o per via sottocutanea o endovenosa per infusione continua di 24 ore, in ogni caso, dopo diluizione in 20

ml di glucosio (5%) soluzione di 50 mg/ml. Per ulteriori informazioni riguardo alla diluizione con soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) prima dell'infusione vedere paragrafo 6.6.

Pazienti con mobilizzazione delle PBPC

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC quando usato in monoterapia:

Filgrastim può essere somministrato come infusione continua sottocutanea della durata di 24 ore oppure come iniezione sottocutanea.

Per le infusioni, il filgrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva: Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto delle PBPC allogeniche:

Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con NCG

Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: filgrastim deve essere somministrato per via sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Per il recupero della neutropenia e il mantenimento della conta dei neutrofili normale in pazienti con infezione da HIV, il filgrastim viene somministrato per via sottocutanea.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzione leucemica.

Nei pazienti trattati con filgrastim è stata osservata ipersensibilità, tra cui reazioni anafilattiche, che si verifica durante la terapia iniziale o successiva. Interrompere permanentemente la terapia con filgrastim nei pazienti che mostrano un’ ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicità. I tassi di generazione di anticorpi a filgrastim sono generalmente ridotti. Gli anticopri leganti si sviluppano come atteso con tutti i farmaci biologici; tuttavia al momento non sono stati associati ad un’azione neutralizzante.

Precauzioni particolari nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA)

Proliferazione di cellule maligne

Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere

osservati anche su alcune cellule non mieloidi in vitro.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite.Pertanto, l’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Altre precauzioni particolari

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio.La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell’adulto (adult respiratory distress syndrome, ARDS).In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie è stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni particolari nei pazienti oncologici

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati non comunemente casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esitofatale. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MUI/kg/die (3 microgrammi/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/L.Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi.Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari.Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 x 109/L dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/L.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli agenti chemioterapici specifici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia.Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito.Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni particolari

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati.Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili.Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l’ospite (graft versus host disease, GvHD) e decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione delle immagini ossee.

Precauzioni particolari nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione delle PBPC

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione.Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o carmustina (BCNU) in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi.Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedono l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta.I risultati dell’analisi delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 x 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato.Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni particolari in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali,prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

La trombocitopenia è stata riportata moltocomunemente nei pazienti trattati con filgrastim. Deve essere quindi monitorata attentamente la conta delle piastrine.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi.Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/L, attribuiti alla procedura di leucaferesi. Se fosse necessaria più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/L.

La leucaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti. La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x 10 9/L. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Nei donatori sani, dopo somministrazione di G-CSF sono state riscontrate anomalie citogenetiche transitorie.Il significato di tali alterazioni non è noto. Il follow-up di sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio che un clone di cellule mieloidi maligne venga stimolato non può essere escluso. Si raccomanda al centro di aferesi di creare e archiviare una documentazione sistematica dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito alla somministrazione di G-CSF, nei donatori sani e nei pazienti è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica, oltre a casi molto rari di rottura di milza.Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia).La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

In donatori sani, è stata riportata frequentemente dispnea e sono stati riportati non comunemente altri eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, e ipossia). In caso di sospetti o confermati eventi avversi polmonari, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con filgrastim e l'assistenza medica necessaria.

Precauzioni particolari nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni particolari nei pazienti con NCG

Emocromo

La trombocitopenia è stata riferita comunementenei pazienti trattati con filgrastim.La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim.L'interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, cioè con piastrine costantemente < 100,000/mm3.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide.Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia.Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim.In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine.Se i pazienti con NCG sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati con attenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano SMD o leucemia.Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica.Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni particolari

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati moltocomunemente casi di splenomegalia e frequentemente casi di rottura splenica. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim.Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti.Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione con la prosecuzione del trattamento.È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia e nel 3% dei

pazienti è stata necessaria una splenectomia.Il volume della milza deve essere controllato regolarmente.La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

L’ematuria si è verificata frequentemente e la proteinuria si è verificata in un numero esiguo di pazienti.L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni particolari nei pazienti con infezione da HIV

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati comunementecasi di splenomegalia. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

Emocromo

L’ANC deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim.Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC nei primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento.In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgrammi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC.Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi.Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia.Si raccomanda il monitoraggio regolare dell'emocromo (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che inducono mielosoppressione

La neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare dovuta a infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi.Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia.Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Precauzioni particolari nell’anemia falciforme

Nei pazienti con anemia falciforme trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Per questi pazienti, il medico deve essere cauto nella valutazione dell'utilizzo di filgrastim, che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Tutti i pazienti

Accofil contiene l’eccipiente sorbitolo (E420) a una concentrazione di 50 mg/ml. I pazienti affetti da

rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF), il nome commerciale del medicinale somministrato deve essere chiaramente annotato nella documentazione clinica del paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo.Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è raccomandato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia.Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi clinici.

Poiché il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim.Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è alcuna evidenza che sia nociva.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sonoo sono in numero limitatoGli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.Nei conigli si è osservata una maggiore incidenza di perdita degli embrioni per multipli elevati rispetto all’ esposizione clinica e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Nella letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio trans-placentare di filgrastim nelle donne in gravidanza..Filgrastim non è consigliato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se filgrastim/ metaboliti vengano escreti nel latte umano. Il rischio nei neonati/ lattantinon può essere escluso. Si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/ astenersi dalla terapia con filgrastim, tenendo in considerazione il beneficiodell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Filgrastim non ha influito sulla prestazione riproduttiva osulla fertilità nei ratti di entrambii sessi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici su pazienti con tumore trattati con filgrastim, l'effetto indesiderato più frequente è stato il dolore muscoloscheletrico da lieve a moderato nel 10% e nel 3% dei pazienti,

rispettivamente.

È stata anche riportata malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD).

Nella mobilizzazione delle PBPC in donatori sani l'effetto indesiderato più comunemente riportato è stato il dolore muscoloscheletrico. La leucocitosi è stata osservata nei donatori e dopo filgastrim e leucaferesi è stata osservata anche trombocitopenia nei donatori. Sono stati riportati anche splenomegalia e rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali.

Nei pazienti con NCG gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili al filgrastim sono stati dolore osseo e dolore muscoloscheletrico e splenomegalia. Le sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia si sono sviluppate in pazienti con neutropenia congenita trattati con filgrastim (vedere paragrafo 4.4).

La sindrome da aumentata permeabilità capillare, che può essere pericolosa per la vita in caso di trattamento ritardato, è stata osservata non comunemente (da ≥1/1000 a <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ( vedere paragrafo 4.4 e sottoparagrafo C del paragrafo 4.8)

Negli studi clinici con somministrazione di filgrastim ai pazienti affetti da HIV, gli unici effetti negativi costantemente considerati come correlati alla somministrazione di filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore osseo e mialgia.

Tabella delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. I dati sono presentati separatamente per i malati di cancro, la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, pazienti con NCG e pazienti con HIV, che riflettono i diversi profili di reazioni avverse in queste popolazioni.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, <1/10

Non comune: ≥ 1/1.000<1/100

Raro: ≥ 1/10.000<1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Pazienti oncologici

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

raro

Patologie del

 

 

Crisi falciformea,

 

 

sistema

 

 

splenomegaliaa,rottura

 

 

emolinfopoietico

 

 

splenicaa

 

 

Disturbi del

 

Ipersensibilità

Malattia del trapianto

 

 

sistema

 

a farmacia

verso l’ospiteb

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Aumento dell’acido

 

Pseudogottab

 

 

metabolismo e

urico nel sangue

 

 

 

 

della nutrizione

Aumento della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lattato deidrogenasi

 

 

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

raro

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Riduzione

 

 

 

 

 

dell’appetitoa

 

 

 

 

Patologie del

Cefaleaa

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

 

Ipotensione

Malattia veno-

 

 

 

 

 

occlusivad

 

 

 

 

 

Disturbi del volume

 

 

 

 

 

idrico

 

 

 

 

 

Sindrome da

 

 

 

 

 

aumentata

 

 

 

 

 

permeabilità capillare

 

 

Patologie

Dolore orofaringeoa

Emottisie

Sindrome da distress

 

 

respiratorie,

Tossea

 

respiratorio acutoa

 

 

toraciche e

 

Insufficienza

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Dispnea

 

respiratoriaa

 

 

 

 

 

Edema polmonarea

 

 

 

 

 

Pneumopatia

 

 

 

 

 

interstizialea

 

 

 

 

 

Infiltrazione

 

 

 

 

 

polmonarea

 

 

 

 

 

Emorragia polmonare

 

 

Patologie

Diarreaa

 

 

 

 

gastrointestinali

Vomitoa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stitichezzaa

 

 

 

 

 

Nauseaa

 

 

 

 

Patologie

Aumento della

 

 

 

 

epatobiliari

gammaglutamil

 

 

 

 

 

transferasi

 

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

 

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

 

nel sangue

 

 

 

 

Patologie della

Eruzione cutaneaa

 

Sindrome di Sweet

 

 

cute e del tessuto

Alopeciaa

 

Vasculite cutaneaa

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Dolore

 

Peggioramento

 

 

sistema

muscoloscheletricoc

 

dell’artrite

 

 

muscoloscheletrico

 

 

reumatoide

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

Disuria

Anomalia delle urine

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

raro

urinarie

 

 

 

 

 

Patologie

Asteniaa

Dolore

Dolorea

 

 

sistemiche e

Affaticamentoa

toracicoa

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

alla sede di

Infiammazione

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

della mucosaa

aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing con filgrastim in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

eSono stati osservati casi negli studi clinici con filgrastim

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

raro

Patologie del

Trombocitopenia

Splenomegaliaa

Rottura di

 

 

sistema

 

 

milza, crisi

 

 

emolinfopoietico

Leucocitosi

 

falciforme a,

 

 

Disturbi del

 

 

Reazione

 

 

sistema

 

 

anafilattica

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Aumento della

Iperuricemia

 

 

metabolismo e

 

lattato

 

 

 

della nutrizione

 

deidrogenasi

(aumento

 

 

 

 

nel sangue

dell’acido urico

 

 

 

 

 

nel sangue)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Cefalea

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

 

 

Sindrome da

 

 

 

 

 

aumentata

 

 

 

 

 

permeabilità

 

 

 

 

 

capillare

 

 

Patologie

 

Dispnea

Emorragia

 

 

respiratorie,

 

 

polmonare

 

 

toraciche e

 

 

Emottisi

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Infiltrazione

 

 

 

 

 

polmonare

 

 

 

 

 

Ipossia

 

 

Patologie

 

Aumento della

Aumento

 

 

epatobiliari

 

fosfatasi

dell’aspartato

 

 

 

 

alcalina nel

aminotransferasi

 

 

 

 

sangue

 

 

 

Patologie del

Dolore

 

Peggioramento

 

 

sistema

muscoloscheletrico*

 

dell’artrite

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

 

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

 

raro

muscoloscheletrico

 

 

 

reumatoide

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

 

 

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore

 

muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

 

 

Pazienti con NCG

 

 

 

 

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

 

raro

Patologie del

Splenomegalia

Trombocitopenia,

Crisi falciforme a

 

sistema

Anemia

rottura splenica

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del

Iperuricemia

 

 

 

 

 

metabolismo e

Riduzione della

 

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

 

glicemia

 

 

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

 

 

lattato deidrogenasi

 

 

 

 

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Patologie del

Cefalea

 

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

Patologie

Epistassi

 

 

 

 

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

Patologie

Diarrea

 

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

Patologie

Epatomegalia

 

 

 

 

 

epatobiliari

Aumento della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatasi alcalina nel

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

Patologie della

Eruzione cutanea

Vasculite cutanea

 

 

 

cute e del tessuto

 

Alopecia

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie del

Dolore

Osteoporosi

 

 

 

sistema

muscoloscheletrico*

 

 

 

 

 

muscoloscheletrico

Artralgia

 

 

 

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

Ematuria

Proteinuria

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

Reazionenella

 

 

 

sistemiche e

 

sede di iniezione

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

*Vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

Pazienti con HIV

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

comune

 

 

 

raro

Patologie del sistema

 

Splenomegalia

Crisi

 

 

emolinfopoietico

 

 

falciforme a

 

 

Patologie del sistema

Dolore

 

 

 

 

muscoloscheletrico e

muscolosch

 

 

 

 

del tessuto connettivo

eletrico*

 

 

 

 

*Vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Nella fase post-marketing sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare associate all'uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più farmaci chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti oncologici

Negli studi clinici randomizzati, controllati con placebo, il filgrastim non ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In questi studi clinici, gli effetti indesiderati riportati con uguale frequenza nei pazienti con tumore trattati con filgrastim / chemioterapia e placebo / chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, debolezza generalizzata, mal di gola, stipsi e dolore.

Nel periodo post-marketing è stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim è sconosciuto. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta) sono stati riportati nel post-marketing. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4)

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati non comunemente casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale(vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione si sono verificati nel trattamento iniziale o successivo in studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

Nella fase post-marketing, casi isolati di crisi falciformi sono stati riportati in pazienti con anemia a cellule falciformi (vedere paragrafo 4.4). La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata

come non comune.

Pseudogotta è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim, e la frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani

Dopo la somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori sani è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica, oltre a casi non comuni di rottura di milza (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati eventi avversi polmonari come emottisi, emorragia polmonare, infiltrazione polmonare, dispnea e ipossia (vedere paragrafo 4.4).

Non comunemente è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi artritici.

Nel 41% dei donatori sono state osservate leucocitosi (leucociti > 50 x 109/L) e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo trattamento con filgrastim eleucaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori.

Pazienti con NCG

Gli effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati eventualmente correlati alla terapia con filgrastim e presenti generalmente in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati reazione nella sede di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi ed eruzione cutanea. Durante l’uso a lungo termine di filgrastim, nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea.

Pazienti con HIV

La splenomegalia è stata segnalata correlata alla terapia con filgrastim in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi descritti nei pazienti HIV, la splenomegalia è stata lieve o moderata all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La correlazione con il trattamento con filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età. L'unicareazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta.

Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici. Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di Accofil in soggetti anziani per altre indicazioni approvate di Accofil.

Pazienti pediatrici con NCG

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica severa in trattamento cronico con filgrastim. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come 'comune'.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio di Accofil non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli normali in 1-7 giorni.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC:L03AA02

Accofil è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Effetti farmacodinamici

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo.Accofil, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da NCG, filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto al basale; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l'aumento del numero di neutrofili è dose- dipendente.Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitiche normali o aumentate.Al termine della terapia con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1-7 giorni.

L'uso di filgrastim in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura significativa l'incidenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e il ricovero ospedaliero dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l’incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso di filgrastim in monoterapia o dopo chemioterapia mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali PBPC autologhe possono essere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine. I riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim hanno mostrato un recupero ematologico significativamente più rapido, con conseguente riduzione significativa del tempo di recupero naturale delle piastrine, in confronto ai pazienti trattati con trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l’uso di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, mortalità correlata al trattamento (treatment related mortality, TRM) e mortalità in seguito alla somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemie mielogene acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC 95%) di GvHD e TRM

in seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo

Pubblicazione

Periodo di

N

GvHD acuta di

GvHD

TRM

 

studio

 

grado II - IV

cronica

 

Meta-analisi

1986 -

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

a

 

(0,87; 1,33)

(0,82;

(0,38;

 

 

 

 

 

 

1,26)

1,31)

 

 

 

 

 

Studio retrospettivo

1992 -

1.789

1,33

1,29

1,73

europeo (2004)

b

 

(1,08; 1,64)

(1,02;

(1,30;

 

 

 

 

 

 

1,61)

2,32)

 

 

 

 

 

Studio retrospettivo

1995 -

2.110

1,11

1,10

1,26

internazionale

b

 

(0,86; 1,42)

(0,86;

(0,95;

 

 

(2006)

 

 

 

1,39)

1,67)

 

 

 

 

aL’analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato GM-CSF

bL’analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

In donatori sani, una dose di 10 microgrammi/kg/die somministrata per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi consente di raccogliere ≥ 4 x 106cellule CD34+/kg p.c. del ricevente nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi.

L'uso di filgrastim in adulti con NCG (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato dell’ANC nel sangue periferico e una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

L’uso di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali e consente così di somministrare farmaci antivirali e/o altri mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non esistono evidenze che la replicazione dell’HIV sia aumentata nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute a valori superiori a 10 ng/ml per 8-16 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nel sangue ammonta a circa 150 ml/kg.

Eliminazione

È stato dimostrato che la clearance di filgrastim segue una farmacocinetica di primo ordine dopo somministrazione sia sottocutanea, siaendovenosa. L’emivita sierica di eliminazione di filgrastim ammonta a circa 3,5 ore e la clearance è di circa 0,6 ml/min/kg. L’infusione continua di Accofil per un periodo massimo di 28 giorni in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale; le emivite di eliminazione sono state paragonabili.

Linearità

Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica di filgrastim, sia dopo somministrazione endovenosa, sia dopo somministrazione sottocutanea. In seguito alla somministrazione sottocutanea delle dosi consigliate, le concentrazioni nel siero sono state mantenute al di sopra di 10 ng/ ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Filgrastim è stato valutato in studi di tossicità con dosi ripetute fino ad una durata di un anno, che hanno rivelato delle variazioni ascrivibili all’azione farmacologicaattesa, tra cui l’aumento dei leucociti, l’iperplasia mieloide nel midollo osseo, la granulopoiesi extramidollare e l’ingrossamento splenico. In seguito all’interruzione del trattamento queste variazioni sono cessate.

Gli effetti di filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 µg/kg/die) di filgrastim ai conigli durante il periodo di organogenesi si è rivelata tossica per la madre e si sono osservati aumentidegli aborti spontanei, della perdita postimpianto e del calo delle dimensioni dei cuccioli e del peso fetale.

In base ai dati riportati per un altro prodotto contenente filgrastim simile ad Accofil, si sono osservati risultati analoghi e in più un incremento delle malformazioni fetali con 100 µg/kg/die, un dosaggio tossico per la madre equivalente ad un’esposizione sistemica di circa 50-90 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 µg/kg/die. La dose senza effetto nocivo osservata per la tossicità embriofetale, in questo studio è stata di 10 µg/kg/die, equivalente ad un’esposizione sistemica di circa 3-5 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica. Nei ratti gravidi, non si è osservata alcuna tossicità materna o fetale fino ad un dosaggio di 575 µg/kg/die. I cuccioli di ratti trattati con filgrastim durante il periodo perinatale e di lattazione hanno mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e nella crescita (≥20 µg/kg/day), riducendo leggermente il tasso di sopravvivenza (100 µg/kg/day).

Filgrastim non ha mostrato un effetto evidente sulla fertilità dei ratti di entrambi i sessi.

Non vi sono ulteriori dati preclinici di rilievo per il medico prescrittore oltre a quelli già descritti in altri paragrafi del presente riassunto delle caratteristiche del prodotto.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale

Sodio idrossido

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Accofil non deve essere diluito con soluzioni saline.

Dopo la diluizione, filgrastim può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2°C-8°C.Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente.Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilità di Accofil. Se l’esposizione ha avuto una durata superiore a 24 ore o se è stato congelato ripetutamente, Accofil NON deve essere usato.

Entro il periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per un singolo periodo fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato.

Tenere la siringa nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita con ago per iniezione con o senza dispositivo di sicurezza per l’ago. Confezione contenente una, tre, cinque, setteo dieci siringhe preriempite, con o senza blister e tamponi imbevuti di alcol. Le confezioni senza blister sono senza dispositivo di sicurezza per l’ago. Le confezioni con blister sono per singole siringhe con dispositivo di sicurezza per l’ago prefissato. Le siringhe preriempite sono in vetro tipo Icon all’estremità un ago fisso in acciaio inossidabile e hanno stampata sul corpo della siringa una scala graduata con 40 taccheda 0,1 ml a 1 ml. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (vedere paragrafo 4.4). Ogni siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Se necessario, Accofil può essere diluito in glucosio al 5%.In ogni caso non è raccomandata la diluizione a una concentrazione finale inferiore a0,2MU(2µg)perml.

La soluzione di Accofil deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzione limpide e prive di particelle. Non agitare.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 µg) per ml deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Esempio:per un volume iniettabile finale di 20 ml, le dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 µg) devono essere addizionate con 0,2 ml di soluzione di albumina umana 200 mg/ml (20%).

Accofil non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite di Accofil sono solamente monouso.

Diluito con glucosio al 5%, Accofil è compatibile con il vetro e con diversi materiali plastici come PVC, poliolefina (un copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Uso della siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l’ago

Il dispositivo di sicurezza per l’ago ricopre l’ago dopo l’iniezione e impedisce all’operatore di ferirsi. Il dispositivo non interferisce con l'uso normale della siringa. Premere lentamente e in maniera uniforme sullo stantuffo fino al rilascio dell’intera dose e fino a quando lo stantuffo non può essere premuto ulteriormente. Allontanare la siringa dal paziente continuando a premere sullo stantuffo. Il dispositivo di sicurezza ricopre l’ago non appena lo stantuffo viene rilasciato.

Uso della siringa preriempita senza dispositivo di sicurezza per l’ago

Somministrare la dose secondo la procedura standard.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18.09.2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Accofil 48 MU/0,5 ml soluzione iniettabileo perinfusione in siringa preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di soluzione contiene 96 milioni di unità (MU) (equivalenti a 960 microgrammi [μg]) di filgrastim.

Ogni siringa preriempita contiene 48 MU(equivalenti a 480 microgrammi difilgrastim) in0,5ml di soluzione iniettabileo perinfusione.

Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile o per infusione

Soluzione limpida e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Accofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di Accofil sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Accofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti, con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, conta assoluta di neutrofili (ANC) di ≤ 0,5 x 109/l e anamnesi di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di Accofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Accofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a

1,0 x 109/l) in pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche

quando altre opzioni per la gestione della neutropenia siano inadeguate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Accofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia- ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Posologia

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di filgrastim è 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die). La prima dose di Accofil non deve essere somministrata prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgrammi/m2/die (da 4,0 a 8,4 microgrammi/m2/die).

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, si prevede che la durata del trattamento necessaria per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 - 2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim non deve essere interrotto fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili non è raccomandata.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Aggiustamento posologico di filgrastim

ANC > 1,0 x 109/L per 3 giorni consecutivi

Ridurre a 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die)

Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109/L per

Sospendere il trattamento con filgrastim

altri 3 giorni consecutivi

 

Se l’ANC scende a valori< 1,0 x 109/L durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)

Pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per 5-7 giorni consecutivi. Per la programmazione delle leucaferesi: sono spesso sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve proseguire fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die), da somministrarsi giornalmente dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 109/L a > 5,0 x 109/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Per la mobilizzazione delle PBPC, nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Neutropenia congenita

La dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU/kg/die (12 microgrammi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Neutropenia idiopatica o ciclica

La dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Modifiche della dose: filgrastim deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/L. Quando sia stata ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere adattata individualmente ogni 1 - 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 2,4 MU/kg/die (24 microgrammi/kg/die). La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 2,4 MU/kg/die (24 microgrammi/kg/die) in pazienti con NCG non è stata stabilita.

Pazienti con infezione da HIV

Recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 0,1 MU/kg/die (1 microgrammo/kg/die) somministrati giornalmente con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 microgrammi/kg/die) fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 x 109/L). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questedosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die) per ottenere il recupero della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando sia stato ottenuto il recupero della neutropenia deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda unamodifica della dose iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 microgrammi/die). Possono essere necessarie ulteriori modifiche della dose, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 microgrammi/die) per 1 - 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/L, con una frequenza di somministrazione mediana di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/L.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma in questo gruppo non sono stati condotti studi particolari; non possono quindi essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche.

Pazienti con compromissione renale/epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave compromissione renale o epatica dimostrano che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessaria alcunamodifica della dose.

Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne

Il sessantacinque per cento dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla NCG con somministrazione di filgrastim, aveva meno di 18 anni di età. L’efficacia del trattamento è stata chiara per questo gruppo di età, che ha incluso gran parte dei pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate delle differenze nei profili di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati per NCG.

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

La posologia nei pazienti pediatrici èla stessa di quella per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Modo di somministrazione

Chemioterapia citotossica

Il filgrastim può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o in alternativa come infusione endovenosa quotidiana diluito in glucosio 50 (5%) mg/ml in 30 minuti. Per ulteriori istruzioni sulla diluizione prima della infusione vedere paragrafo 6.6. La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è qualche evidenza da uno studio di somministrazione in dose singola che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. La rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, è stata utilizzata una dose sottocutanea di 23 MU/m2/die (230 microgrammi/m2/die) o meglio 4-8,4 microgrammi/kg/die.

Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Il filgrastim viene somministrato mediante infusione endovenosa di breve durata di 30 minuti, o per via sottocutanea o endovenosa per infusione continua di 24 ore, in ogni caso, dopo diluizione in 20

ml di glucosio (5%) soluzione di 50 mg/ml. Per ulteriori informazioni riguardo alla diluizione con soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) prima dell'infusione vedere paragrafo 6.6.

Pazienti con mobilizzazione delle PBPC

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in monoterapia:

Filgrastim può essere somministrato come infusione continua sottocutanea della durata di 24 ore oppure come iniezione sottocutanea.

Per le infusioni, il filgrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in seguito a chemioterapia mielosoppressiva: Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto delle PBPC allogeniche:

Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con NCG

Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: filgrastim deve essere somministrato per via sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Per il recupero della neutropenia e il mantenimento della conta dei neutrofili normale in pazienti con infezione da HIV, il filgrastim viene somministrato per via sottocutanea.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzione leucemica.

Nei pazienti trattati con filgrastim è stata osservata ipersensibilità, tra cui le reazioni anafilattiche, che si verifica durante la terapia iniziale o successiva. Interrompere permanentemente la terapia con filgrastim nei pazienti che mostrano un’ ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicità. I tassi di generazione di anticorpi a filgrastim sono generalmente ridotti. Gli anticopri leganti si sviluppano come per tutti i farmaci biologici; tuttavia al momento non sono stati associati alla neutralizzazione dell’azione.

Precauzioni particolari nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA)

Proliferazione di cellule maligne

Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere

osservati anche su alcune cellule non mieloidi in vitro.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite.Pertanto, l’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Altre precauzioni particolari

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio.La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell’adulto (adult respiratory distress syndrome, ARDS).In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie è stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni particolari nei pazienti oncologici

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati dei casi di splenomegalia e rottura splenica con poca frequenza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MUI/kg/die (3 microgrammi/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/L.Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi.Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari.Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 x 109/L dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/L.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli agenti chemioterapici specifici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia.Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito.Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni particolari

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati.Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili.Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l’ospite (graft versus host disease, GvHD) e decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione delle immagini ossee.

Precauzioni particolari nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione delle PBPC

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione.Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o carmustina (BCNU) in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi.Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non

richiedono l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta.I risultati dell’analisi delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 x 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato.Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni particolari in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali,prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

La trombocitopenia è stata riferita con molta frequenza nei pazienti trattati con filgrastim. Deve essere quindi monitorata attentamente la conta delle piastrine.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi.Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/L, attribuiti alla procedura di leucaferesi. Se fosse necessaria più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/L.

La leucaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti. La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x 10 9/L. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Nei donatori sani, dopo somministrazione di G-CSF sono state riscontrate anomalie citogenetiche transitorie.Il significato di tali alterazioni non è noto. Il follow-up di sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio che un clone di cellule mieloidi maligne venga stimolato non può essere escluso. Si raccomanda al centro di aferesi di creare e archiviare una documentazione sistematica dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito alla somministrazione di G-CSF, nei donatori sani e nei pazienti è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica, oltre a casi molto rari di rottura di milza.Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia).La diagnosi di rottura di

milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

In donatori sani, è stata riportata frequentemente dispnea e sono stati riportati non comunemente altri eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, e ipossia). In caso di sospetti o confermati eventi avversi polmonari, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con filgrastim e l'assistenza medica necessaria.

Precauzioni particolari nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni particolari nei pazienti con NCG

Emocromo

La trombocitopenia è stata riferita con frequenza nei pazienti trattati con filgrastim.La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim.L'interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, cioè con piastrine costantemente < 100,000/mm3.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide.Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia.Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim.In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine.Se i pazienti con NCG sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati con attenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano SMD o leucemia.Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica.Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni particolari

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riferiti con molta frequenza casi di splenomegalia e con frequenza casi di rottura splenica. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim.Negli studi clinici è stata

osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti.Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione con la prosecuzione del trattamento.È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.Il volume della milza deve essere controllato regolarmente.La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

In un numero esiguo di pazienti si è verificata ematuria e proteinuria con frequenza.L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni particolari nei pazienti con infezione da HIV

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riferiti con frequenza casi di splenomegalia. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla.

Emocromo

L’ANC deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim.Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC nei primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento.In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgrammi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC.Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi.Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia.Si raccomanda il monitoraggio regolare dell'emocromo (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che inducono mielosoppressione

La neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare dovuta a infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi.Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia.Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Precauzioni particolari nell’anemia falciforme

Nei pazienti con anemia falciforme trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Per questi pazienti, il medico deve essere cauto nella valutazione dell'utilizzo di filgrastim, che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Tutti i pazienti

Accofil contiene l’eccipiente sorbitolo (E420) a una concentrazione di 50 mg/ml. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF), il nome commerciale del medicinale somministrato deve essere chiaramente annotato nella documentazione clinica del paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo.Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è raccomandato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia.Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi clinici.

Poiché il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim.Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è alcuna evidenza che sia nociva.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sonoo sono in numero limitato.Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato la tossicità riproduttiva.Nei conigli si è osservata una maggiore incidenza di perdite degli embrioni ad elevata esposizione clinica e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Nella letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare di filgrastim nelle donne in gravidanza.Filgrastim non è consigliato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se filgrastim/ metaboliti vengano escreti nel latte umano. Il rischio nei neonati/ bambini piccoli non può essere escluso. Si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/ astenersi dalla terapia con filgrastim, tenendo in considerazione il vantaggio dell’allattamento per il bambino e della terapia per la madre.

Fertilità

Filgrastim non ha limitato la prestazione riproduttiva o la fertilità nei ratti di entrambii sessi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici su pazienti con tumore trattati con filgrastim, l'effetto indesiderato più frequente è

stato il dolore muscoloscheletrico da lieve a moderato nel 10% e nel 3% dei pazienti, rispettivamente.

È stata anche riportata malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD).

Nella mobilizzazione delle PBPC in donatori sani l'effetto indesiderato più comunemente riportato è stato il dolore muscoloscheletrico. La leucocitosi è stata osservata nei donatori e dopo filgastrim e leucaferesi è stata osservata anche trombocitopenia nei donatori. Sono stati riportati anche splenomegalia e rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali.

Nei pazienti con NCG gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili al filgrastim sono stati dolore osseo e dolore muscoloscheletrico e splenomegalia. Le sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia si sono sviluppate in pazienti con neutropenia congenita trattati con filgrastim (vedere paragrafo 4.4).

La sindrome da aumentata permeabilità capillare, che può essere pericolosa per la vita in caso di trattamento ritardato, è stata osservata non comunemente (da ≥1/1000 a <1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia e nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ( vedere paragrafo 4.4 e sottoparagrafo C del paragrafo 4.8)

Negli studi clinici con somministrazione di filgrastim ai pazienti affetti da HIV, gli unici effetti negativi costantemente considerati come correlati alla somministrazione di filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore osseo e mialgia.

Tabella delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. I dati sono presentati separatamente per i malati di cancro, la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, pazienti con NCG e pazienti con HIV, che riflettono i diversi profili di reazioni avverse in queste popolazioni.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, <1/10

Non comune: ≥ 1/1.000, <1/100

Raro: ≥ 1/10.000 <1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Pazienti oncologici

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

 

per sistemi e

Molto comune

Comune

Non comune

Rar

Molt

organi secondo

 

 

 

o

o

MedDRA

 

 

 

 

raro

Patologie del

 

 

Crisi

 

 

sistema

 

 

falciformeasplenomegaliaa,rott

 

 

emolinfopoietico

 

 

ura splenicaa

 

 

Disturbi del

 

Ipersensibili

Malattia del trapianto verso

 

 

sistema

 

tà a farmacia

l’ospiteb

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Aumento

 

Pseudogottab

 

 

metabolismo e

dell’acido urico

 

 

 

 

della nutrizione

nel sangue

 

 

 

 

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

 

per sistemi e

Molto comune

Comune

Non comune

Rar

Molt

organi secondo

 

 

 

o

o

MedDRA

 

 

 

 

raro

 

Aumento della

 

 

 

 

 

lattato

 

 

 

 

 

deidrogenasi nel

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

Riduzione

 

 

 

 

 

dell’appetitoa

 

 

 

 

Patologie del

Cefaleaa

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Patologie

 

Ipotensione

Malattia veno-occlusivad

 

 

vascolari

 

 

Disturbi del volume idrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sindrome da aumentata

 

 

 

 

 

permeabilità capillare

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Dolore

Emottisie

Sindrome da distress

 

 

respiratorie,

orofaringeoa

 

respiratorio acutoa

 

 

toraciche e

Tossea

 

Insufficienza respiratoriaa

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

Dispnea

 

Edema polmonarea

 

 

 

 

 

Pneumopatia interstizialea

 

 

 

 

 

Infiltrazione polmonarea

 

 

 

 

 

Emorragia polmonare

 

 

Patologie

Diarreaa

 

 

 

 

gastrointestinali

Vomitoa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stitichezzaa

 

 

 

 

 

Nauseaa

 

 

 

 

Patologie

Aumento della

 

 

 

 

epatobiliari

gammaglutamil

 

 

 

 

 

transferasi

 

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

 

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

 

nel sangue

 

 

 

 

Patologie della

Eruzione cutaneaa

 

Sindrome di Sweet

 

 

cute e del tessuto

Alopeciaa

 

Vasculite cutaneaa

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Dolore

 

Peggioramento dell’artrite

 

 

sistema

muscoloscheletric

 

reumatoide

 

 

muscoloscheletri

oc

 

 

 

 

co e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie renali

 

Disuria

Anomalia delle urine

 

 

Classificazione

 

 

Reazioni avverse

 

 

per sistemi e

Molto comune

Comune

Non comune

Rar

Molt

organi secondo

 

 

 

o

o

MedDRA

 

 

 

 

raro

e urinarie

 

 

 

 

 

Patologie

Asteniaa

Dolore

Dolorea

 

 

sistemiche e

Affaticamentoa

toracicoa

 

 

 

condizioni

 

 

 

 

relative alla sede

Infiammazione

 

 

 

 

di

 

 

 

 

somministrazion

della mucosaa

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing con filgrastim in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

eSono stati osservati casi negli studi clinici con filgrastim

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

raro

Patologie del

Trombocitopenia

Splenomegaliaa

Rottura

 

 

sistema

 

 

splenica,crisi

 

 

emolinfopoietico

Leucocitosi

 

falciformea

 

 

Disturbi del

 

 

Reazione

 

 

sistema

 

 

anafilattica

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Aumento della

Iperuricemia

 

 

metabolismo e

 

lattato

 

 

 

della nutrizione

 

deidrogenasi

(aumento

 

 

 

 

nel sangue

dell’acido urico

 

 

 

 

 

nel sangue)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Cefalea

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

 

 

Sindrome da

 

 

 

 

 

aumentata

 

 

 

 

 

permeabilità

 

 

 

 

 

capillare

 

 

Patologie

 

Dispnea

Emorragia

 

 

respiratorie,

 

 

polmonare

 

 

toraciche e

 

 

Emottisi

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Infiltrazione

 

 

 

 

 

polmonare

 

 

 

 

 

Ipossia

 

 

Patologie

 

Aumento della

Aumento

 

 

epatobiliari

 

fosfatasi

dell’aspartato

 

 

 

 

alcalina nel

aminotransferasi

 

 

 

 

sangue

 

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

 

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

 

raro

Patologie del

Dolore

 

 

Peggioramento

 

 

sistema

muscoloscheletrico*

 

 

dell’artrite

 

 

muscoloscheletrico

 

 

 

reumatoide

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

 

 

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore

 

muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

 

 

Pazienti con NCG

 

 

 

 

 

 

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

 

 

 

 

 

raro

Patologie del

Splenomegalia

Trombocitopenia,

Crisi

 

 

sistema

Anemia

rottura splenica

falciformea

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del

Iperuricemia

 

 

 

 

 

metabolismo e

Riduzione della

 

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

 

glicemia

 

 

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

 

 

lattato deidrogenasi

 

 

 

 

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Patologie del

Cefalea

 

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

Patologie

Epistassi

 

 

 

 

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

Patologie

Diarrea

 

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

Patologie

Epatomegalia

 

 

 

 

 

epatobiliari

Aumento della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatasi alcalina nel

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

Patologie della

Eruzione cutanea

Vasculite cutanea

 

 

 

cute e del tessuto

 

Alopecia

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie del

Dolore

Osteoporosi

 

 

 

sistema

muscoloscheletrico*

 

 

 

 

 

muscoloscheletrico

Artralgia

 

 

 

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

Ematuria

Proteinuria

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

Reazione nella

 

 

 

sistemiche e

 

sede di iniezione

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

*Vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

Pazienti con HIV

Classificazione per

 

Reazioni avverse

 

 

sistemi e organi

Molto

Comune

Non comune

Raro

Molto

secondo MedDRA

comune

 

 

 

raro

Patologie del sistema

 

Splenomegalia

Crisi

 

 

emolinfopoietico

 

 

falciformea

 

 

Patologie del sistema

Dolore

 

 

 

 

muscoloscheletrico e

muscolosch

 

 

 

 

del tessuto connettivo

eletrico*

 

 

 

 

*Vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

*Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Nella fase post-marketing sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillareassociate all'uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più farmaci chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti oncologici

Negli studi clinici randomizzati, controllati con placebo, il filgrastim non ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In questi studi clinici, gli effetti indesiderati riportati con uguale frequenza nei pazienti con tumore trattati con filgrastim / chemioterapia e placebo / chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, debolezza generalizzata, mal di gola, stipsi e dolore.

Nel periodo post-marketing è stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim è sconosciuto. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Casi di sindrome diSweet (dermatosi febbrile acuta) sono stati riportati nel post-marketing. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4)

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati dei casi di splenomegalia e rottura splenica con poca frequenza. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito letale(vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione si sono verificati nel trattamento iniziale o successivo in studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

Nella fase post-marketing, casi isolati di crisi falciformi sono stati riportati in pazienti con anemia a

cellule falciformi (vedere paragrafo 4.4). La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Pseudogotta è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim, e la frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimata come non comune.

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani

Dopo la somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori sani è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica, oltre a casi non comuni di rottura di milza (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati eventi avversi polmonari come emottisi, emorragia polmonare, infiltrazione polmonare, dispnea e ipossia (vedere paragrafo 4.4).

Non comunemente è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi artritici.

Nel 41% dei donatori sono state osservate leucocitosi (leucociti > 50 x 109/L) e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo trattamento con filgrastim e leucaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori.

Pazienti con NCG

Gli effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che può essere progressiva in una minoranza dei casi, e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati eventualmente correlati alla terapia con filgrastim e presenti generalmente in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati reazione nella sede di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi ed eruzione cutanea. Durante l’uso a lungo termine di filgrastim, nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea.

Pazienti con HIV

La splenomegalia è stata segnalata correlata alla terapia con filgrastim in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi descritti nei pazienti HIV, la splenomegalia è stata lieve o moderata all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La correlazione con il trattamento con filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età. L'unicareazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta. Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente la somministrazione di filgrastim nei soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di Accofil in soggetti anziani per altre indicazioni approvate di Accofil.

Pazienti pediatrici con NCG

I casi di diminuzione della densità ossea e l'osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim. La frequenza derivata dai dati degli studi clinici è stimato come 'comune'.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio di Accofil non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli normali in 1-7 giorni.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC:L03AA02

Accofil è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Effetti farmacodinamici

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo.Accofil, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da NCG, filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto al basale; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l'aumento del numero di neutrofili è dose- dipendente.Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitiche normali o aumentate.Al termine della terapia con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1-7 giorni.

L'uso di filgrastim in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura significativa l'incidenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e il ricovero ospedaliero dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l’incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso di filgrastim in monoterapia o dopo chemioterapia mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali PBPC autologhe possono essere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine. I riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim hanno mostrato un recupero ematologico significativamente più rapido, con conseguente riduzione significativa del tempo di recupero naturale delle piastrine, in confronto

ai pazienti trattati con trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l’uso di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, mortalità correlata al trattamento (treatment related mortality, TRM) e mortalità in seguito alla somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemie mielogene acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC 95%) di GvHD e TRM

in seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo

Pubblicazione

Periodo di

 

N

GvHD acuta di

GvHD

TRM

 

studio

 

 

grado II - IV

cronica

 

Meta-analisi

1986 - 2001

a

1.198

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Studio

1992 - 2002

b

1.789

1,33

1,29

1,73

 

retrospettivo

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

europeo (2004)

 

 

 

 

 

 

Studio

1995 - 2000

b

2.110

1,11

1,10

1,26

 

retrospettivo

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

internazionale

 

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

 

aL’analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato GM-CSF

bL’analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

In donatori sani, una dose di 10 microgrammi/kg/die somministrata per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi consente di raccogliere ≥ 4 x 106cellule CD34+/kg p.c. del ricevente nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi.

L'uso di filgrastim in adulti con NCG (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato dell’ANC nel sangue periferico e una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

L’uso di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali e consente così di somministrare farmaci antivirali e/o altri mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non esistono evidenze che la replicazione dell’HIV sia aumentata nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute a valori superiori a 10 ng/ml per 8-16 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nel sangue ammonta a circa 150 ml/kg.

Eliminazione

È stato dimostrato che la clearance di filgrastim segue una farmacocinetica di primo ordine dopo somministrazione sia sottocutanea, sia endovenosa. L’emivita sierica di eliminazione di filgrastim ammonta a circa 3,5 ore e la clearance è di circa 0,6 ml/min/kg. L’infusione continua di Accofil per un periodo massimo di 28 giorni in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale; le emivite di eliminazione sono state paragonabili.

Linearità

Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica di filgrastim, sia dopo somministrazione endovenosa, sia dopo somministrazione sottocutanea. In seguito alla somministrazione sottocutanea delle dosi consigliate, le concentrazioni nel siero sono state mantenute al di sopra di 10 ng/ ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Filgrastim è stato valutato negli studi di tossicità con dosaggio ripetuto fino ad una durata di un anno, che hanno rivelato delle variazioni ascrivibili all’azione farmacologica prevista, tra cui l’aumento dei leucociti, l’iperplasia mieloide nel midollo, la granulopoiesi extramidollare e l’ingrossamento splenico. In seguito all’interruzione del trattamento queste variazioni sono cessate.

Gli effetti di filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 µg/kg/die) di filgrastim ai conigli durante il periodo di organogenesi si è rivelata tossica, si sono osservati quindi un aumento dell’aborto spontaneo, della perdita postimpianto e del calo delle dimensioni dei cuccioli e del peso fetale.

In base ai dati riferiti di un altro prodotto contenente filgrastim simile ad Accofil, si sono osservati dei risultati raffrontabili e un incremento delle malformazioni fetali con 100 µg/kg/die, un dosaggio tossico per la madre equivalente ad un’esposizione sistemica di circa 50-90 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 µg/kg/die. La dose senza effetto nocivo osservata per la tossicità embriofetale, in questo studio è stata di 10 µg/kg/die, equivalente ad un’esposizione sistemica di circa 3-5 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica. Nei ratti gravidi, non si è osservata alcuna tossicità materna o fetale fino ad un dosaggio di 575 µg/kg/die. I cuccioli di ratti trattati con filgrastim durante il periodo perinatale e di lattazione hanno mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e nella crescita (≥20 µg/kg/day), riducendo leggermente il tasso di sopravvivenza (100 µg/kg/day).

Filgrastim non ha mostrato un effetto evidente sulla fertilità dei ratti di entrambi i sessi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale

Sodio idrossido

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Accofil non deve essere diluito con soluzioni saline.

Dopo la diluizione, filgrastim può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24ore a 2°C-8°C.Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente.Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilità di Accofil. Se l’esposizione ha avuto una durata superiore a 24 ore o se è stato congelato ripetutamente, Accofil NON deve essere usato.

Entro il periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per un singolo periodo fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato.

Tenere la siringa nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita con ago per iniezione con o senza dispositivo di sicurezza per l’ago. Confezione contenente una, tre, cinque, setteo dieci siringhe preriempite, con o senza blister e tamponi imbevuti di alcol.Le confezioni senza blister sono senza dispositivo di sicurezza per l’ago. Le confezioni con blister sono per singole siringhe con dispositivo di sicurezza per l’ago prefissato. Le siringhe preriempite sono in vetro tipo Icon all’estremità un ago fisso in acciaio inossidabile e hanno stampata sul corpo della siringa una scala graduata con 40 tacche da 0,1 ml a 1 ml. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (vedere paragrafo 4.4). Ogni siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Se necessario, Accofil può essere diluito in glucosio al 5%.In ogni caso non è raccomandata la diluizione a una concentrazione finale inferiore a0,2MU(2µg)perml.

La soluzione di Accofil deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzione limpide e prive di particelle. Non agitare.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 µg) per ml deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Esempio:per un volume iniettabile finale di 20 ml, le dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 µg) devono essere addizionate con 0,2 ml di soluzione di albumina umana 200 mg/ml (20%).

Accofil non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite di Accofil sono solamente monouso.

Diluito con glucosio al 5%, Accofil è compatibile con il vetro e con diversi materiali plastici come PVC, poliolefina (un copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Uso della siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l’ago

Il dispositivo di sicurezza per l’ago ricopre l’ago dopo l’iniezione e impedisce all’operatore di ferirsi. Il dispositivo non interferisce con l'uso normale della siringa. Premere lentamente e in maniera uniforme sullo stantuffo fino al rilascio dell’intera dose e fino a quando lo stantuffo non può essere premuto ulteriormente. Allontanare la siringa dal paziente continuando a premere sullo stantuffo. Il dispositivo di sicurezza ricopre l’ago non appena lo stantuffo viene rilasciato.

Uso della siringa preriempita senza dispositivo di sicurezza per l’ago

Somministrare la dose secondo la procedura standard.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:18.09.2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

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