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Adasuve (loxapine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADASUVE 4,5 mg polvere per inalazione, pre-dosata

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun inalatore monodose contiene 5 mg di loxapina ed eroga 4,5 mg di loxapina.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per inalazione, pre-dosata (polvere per inalazione).

Dispositivo bianco con un boccaglio ad una estremità e una linguetta a strappo sporgente all'altra.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

ADASUVE è indicato per il controllo rapido dello stato di agitazione da lieve a moderato in pazienti adulti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare. I pazienti devono ricevere il trattamento abituale immediatamente dopo il controllo dei sintomi acuti di agitazione.

4.2Posologia e modo di somministrazione

ADASUVE deve essere somministrato soltanto in ambito ospedaliero sotto la supervisione del personale sanitario.

Deve essere disponibile un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione per trattare possibili effetti indesiderati respiratori gravi (broncospasmo).

Posologia

La dose iniziale raccomandata di ADASUVE è 9,1 mg. Se necessario può essere somministrata una seconda dose dopo 2 ore. Non devono essere somministrate più di due dosi.

Può essere somministrata una dose più bassa da 4,5 mg se la dose da 9,1 mg non era stata ben tollerata in precedenza dal paziente, o se il medico decide che la dose più bassa sia più appropriata.

Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per segni e sintomi di broncospasmo nella prima ora dopo ciascuna dose.

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE in pazienti con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Compromissione della funzionalità renale e/o epatica

ADASUVE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE in bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso inalatorio. Il prodotto è confezionato in un astuccio sigillato. Importante: il prodotto deve rimanere nell'astuccio fino al momento dell'uso.

Al momento dell’uso, il prodotto viene rimosso dall'astuccio. Quando la linguetta a strappo è rimossa, si accende una luce verde che indica che il prodotto è pronto per l'uso (Nota: il prodotto deve essere usato entro 15 minuti dalla rimozione della linguetta). Per erogare il medicinale, il paziente inala attraverso il boccaglio con un respiro profondo e costante. Alla fine dell'inalazione, il paziente rimuove il boccaglio dalla bocca e trattiene brevemente il respiro. Il medicinale è stato erogato quando la luce verde si spegne. La parte esterna del dispositivo si può scaldare durante l'uso. Questo è normale.

Per le istruzioni complete su come usare ADASUVE vedere il paragrafo delle informazioni per il personale sanitario nel foglio illustrativo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad amoxapine.

Pazienti con segni/sintomi respiratori acuti (ad esempio respiro sibilante) o con malattia attiva delle vie respiratorie (quali pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] (vedere paragrafo 4.4).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il corretto uso dell'inalatore ADASUVE è importante per la somministrazione della dose piena di loxapina. Il personale sanitario deve assicurarsi che il paziente usi l'inalatore correttamente.

ADASUVE può avere un'efficacia limitata quando i pazienti assumono medicinali concomitanti, principalmente altri antipsicotici.

Broncospasmo

In sperimentazioni cliniche controllate con placebo, in soggetti affetti da asma o da BPCO, il broncospasmo è stato osservato molto comunemente. Quando si è verificato, è stato riportato in genere entro 25 minuti dalla somministrazione della dose. Di conseguenza, i pazienti che ricevono ADASUVE devono essere tenuti sotto osservazione in modo adeguato dopo il dosaggio. ADASUVE non è stato valutato in pazienti con altre forme di malattia polmonare. Se, dopo il trattamento con ADASUVE, si verifica broncospasmo, questo può essere trattato con un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione, ad es sulbutamolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). ADASUVE non deve essere somministrato di nuovo in pazienti che sviluppano qualsiasi segno/sintomo respiratorio (vedere paragrafo 4.3).

Ipoventilazione

Dato l'effetto principale di loxapina sul sistema nervoso centrale (SNC), ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con respirazione compromessa, quali pazienti in stato ipovigile o pazienti con depressione del SNC a causa di alcool o di altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. (vedere paragrafo 4.5)

Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza

ADASUVE non è stato studiato in pazienti anziani, compresi quelli con psicosi correlata a demenza. Studi clinici con medicinali antipsicotici, sia atipici che convenzionali, hanno dimostrato che i pazienti anziani con psicosi correlata a demenza sono a maggior rischio di morte rispetto al placebo. ADASUVE non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata a demenza.

Sintomi extrapiramidali

I sintomi extrapiramidali (compresa distonia acuta) sono effetti noti della classe degli antipsicotici. ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con storia nota di sintomi extrapiramidali.

Discinesia tardiva

Deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento qualora si manifestino segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti trattati con loxapina. Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o possono anche presentarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (battito o pressione irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Segni aggiuntivi possono comprendere aumento della creatinina fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SMN, o presenta febbre alta non spiegata, senza ulteriori manifestazioni cliniche di SMN, ADASUVE deve essere interrotto.

Ipotensione

Durante sperimentazioni cliniche a breve termine (24 ore), controllate con placebo, in pazienti in stato di agitazione a cui era somministrato ADASUVE, è stata riportata lieve ipotensione. Se è richiesta la terapia vasopressoria, è preferibile usare noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché la stimolazione con recettore adrenergico beta può peggiorare l'ipotensione in caso di blocco parziale del recettore adrenergico alfa indotto da loxapina (vedere paragrafo 4.5).

Patologie cardiovascolari

Non ci sono dati disponibili sull'uso di ADASUVE in pazienti con malattie cardiovascolari di base. ADASUVE non è raccomandato in popolazioni di pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o ischemia miocardica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongano i pazienti a ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antiipertensivi).

Intervallo QT

Il prolungamento clinicamente rilevante del QT non sembra essere associato ad una dose singola e a dosi ripetute di ADASUVE. Deve essere esercitata cautela quando ADASUVE è somministrato in pazienti con malattia cardiovascolare nota o con storia familiare di prolungamento del QT, e in caso di uso concomitante con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT. Non è noto il rischio potenziale di prolungamento del QTc in seguito all'interazione con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc.

Crisi epilettiche/ convulsioni

Loxapina deve essere usato con cautela in pazienti con storia di disturbi convulsivi poiché diminuisce la soglia convulsiva. Sono state riportate crisi epilettiche in pazienti che ricevevano loxapina orale a livelli di dose antipsicotica e possono verificarsi in pazienti epilettici anche con il mantenimento della terapia farmacologica anticonvulsivante di routine (vedere paragrafo 4.5).

Attività anticolinergica

A causa dell'azione anticolinergica, ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con glaucoma o con la tendenza alla ritenzione urinaria, in particolare con la somministrazione concomitante di medicinali anti-parkinson di tipo anticolinergico.

Intossicazione o malattia fisica (delirium)

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE non sono state valutate in pazienti con agitazione dovuta a intossicazione o a malattia fisica (delirium). ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti che sono intossicati o deliranti (vedere paragrafo 4.5).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di benzodiazepine o altri ipnosedativi o depressori respiratori può essere associata a eccessiva sedazione e depressione respiratoria o insufficienza respiratoria. Se la terapia con benzodiazepine è ritenuta necessaria in aggiunta alla loxapina, i pazienti devono essere monitorati per eccessiva sedazione e per ipotensione ortostatica.

Uno studio che comparava la somministrazione della combinazione di lorazepam 1mg per via intramuscolare e loxapina inalatoria con la somministrazione dei due farmaci da soli, non ha riscontrato effetti significativi sulla frequenza respiratoria, la pulsossimetria, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Gli effetti della combinazione sulla sedazione sono risultati essere additivi.

Capacità di ADASUVE di influenzare altri medicinali

Non è previsto che loxapina provochi interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con medicinali che sono o metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450) o glucuronidati dalle transferasi 5'- difosfoglucuronosil uridina.

Si raccomanda cautela se loxapina è associato ad altri medicinali noti per abbassare la soglia convulsiva, ad es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina, antidepressivi triciclici o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), tramadolo, meflochina (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro hanno indicato che loxapina non è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) ma la inibisce. Tuttavia, a concentrazioni terapeutiche, non è previsto che inibisca in modo clinicamente significativo il trasporto mediato da P-gp di altri medicinali.

Dato l'effetto principale di loxapina sul SNC, ADASUVE deve essere usato con cautela in associazione con alcool o con altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. Non è stato valutato l'uso di loxapina in pazienti con intossicazione da alcool o da medicinale (medicinali prescritti o d’abuso). Loxapina può provocare grave depressione respiratoria se associato ad altri sedativi del SNC (vedere paragrafo 4.4).

Capacità di altri medicinali di influenzare ADASUVE

Loxapina è un substrato per le mono-ossigenasi contenenti flavina (FMO) e per vari isoenzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto il rischio di interazioni metaboliche provocate da un effetto su una isoforma individuale è limitato. Deve essere esercitata cautela in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri medicinali che siano inibitori o induttori di questi enzimi, in particolare se il medicinale concomitante è noto per inibire o indurre vari enzimi coinvolti nel metabolismo di loxapina. Tali medicinali possono modificare l'efficacia e la sicurezza di ADASUVE in modo irregolare. L'uso concomitante di inibitori di CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina, propranololo e refecoxib) deve essere evitato quando possibile.

Adrenalina

La somministrazione contemporanea di loxapina e adrenalina può provocare un peggioramento dell'ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I neonati esposti ripetutamente agli antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati, compresi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, turbe respiratorie o disturbi della nutrizione. Pertanto deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei neonati. ADASUVE deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

La quantità di loxapina o dei suoi metaboliti escreta nel latte umano non è nota. Tuttavia, è stato dimostrato che loxapina e i suoi metaboliti sono trasportati nel latte di cani femmina in allattamento. Le pazienti devono essere avvisate di non allattare per un periodo di 48 ore dopo aver ricevuto loxapina e di gettare via il latte prodotto nel frattempo.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili specifici nell'uomo sulla fertilità. È noto che nell'uomo, il trattamento a lungo termine con antipsicotici può portare a perdita della libido e amenorrea. Nei topi femmina, sono stati osservati effetti riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di loxapina sulla capacità di guidare e di usare macchinari. A causa della capacità di indurre sedazione/sonnolenza, affaticamento o capogiri, i pazienti non devono azionare macchinari pericolosi, compresi motoveicoli, fino a quando siano ragionevolmente sicuri che loxapina non provoca loro effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8). ADASUVE altera in modo considerevole la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

La valutazione delle reazioni avverse provenienti dai dati di studi clinici, si basa su due studi clinici di fase 3 e uno di fase 2A a breve termine (24 ore), controllati con placebo, che hanno arruolato 524 pazienti adulti con agitazione associata a schizofrenia (compresi 27 pazienti con disturbo schizoaffettivo) o disturbo bipolare, trattati con ADASUVE 4,5 mg (265 pazienti) o ADASUVE 9,1 mg (259 pazienti).

In studi condotti su pazienti in stato di agitazione, il broncospasmo è stato riportato come non comune, ma come effetto indesiderato grave, mentre in soggetti con malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo è stato riportato come comune e spesso ha richiesto il trattamento con un broncodilatatore beta-agonista ad azione rapida. Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con ADASUVE erano disgeusia, sedazione/sonnolenza e capogiri (i capogiri erano più comuni in seguito a trattamento con placebo rispetto al trattamento con loxapina).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sedazione/sonnolenza

Comune: capogiri

Non comune: distonia, discinesia, oculorotazione, tremore, acatisia/irrequietezza

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: irritazione alla gola

Non comune: broncospasmo (compresa mancanza di respiro)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disgeusia

Comune: secchezza delle fauci

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Broncospasmo

In studi clinici a breve termine (24 ore) controllati con placebo, in pazienti con agitazione associata a schizofrenia o disturbo bipolare, senza malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo (che comprende segnalazioni di respiro sibilante, mancanza di respiro o tosse) era non comune in pazienti trattati con ADASUVE. Tuttavia, in studi clinici controllati con placebo, in soggetti con asma persistente da lieve a moderato o con BPCO da moderato a grave, gli effetti indesiderati di broncospasmo sono stati riportati come molto comuni. La maggior parte di questi eventi si sono verificati entro 25 minuti dal dosaggio, erano di gravità da lieve a moderata e potevano essere alleviati con un broncodilatatore per via inalatoria.

Effetti indesiderati osservati con l'uso cronico di loxapina orale

Con la somministrazione cronica orale di loxapina, le reazioni avverse riportate comprendono sedazione e capogiro; sintomi extrapiramidali (ad es. tremore, acatisia, rigidità e distonia); effetti cardiovascolari (ad es. tachicardia, ipotensione, ipertensione, ipotensione ortostatica, senso di vertigine e sincope); ed effetti anticolinergici (ad es. secchezza degli occhi, visione offuscata, ritenzione urinaria).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio da ADASUVE.

In caso di sovradosaggio accidentale, i segni e sintomi dipenderanno dal numero di unità prese e dalla tolleranza individuale del paziente. Come ci si aspetterebbe dalle azioni farmacologiche di loxapina, i segni clinici possono variare da depressione lieve del SNC e del sistema cardiovascolare, a profonda ipotensione,

depressione respiratoria e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.4). Deve essere tenuta in considerazione la possibilità del verificarsi dei sintomi extrapiramidali e/o degli attacchi convulsivi. È anche stata riportata insufficienza renale in seguito a sovradosaggio di loxapina.

Il trattamento del sovradosaggio è essenzialmente sintomatico e di supporto. Si può prevedere che l'ipotensione grave risponda alla somministrazione di noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché il suo utilizzo in pazienti con blocco adrenergico parziale può ulteriormente abbassare la pressione sanguigna (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravi reazioni extrapiramidali devono essere trattate con agenti anti-parkinson anticolinergici o difenildramina cloridrato, e deve essere iniziata la terapia anticonvulsiva come indicato. Misure aggiuntive comprendono ossigeno e fluidi per via endovenosa.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: psicolettici, antipsicotici; codice ATC: N05AH01

Si suggerisce che l'efficacia di loxapina sia mediata attraverso antagonismo ad alta affinità con i recettori D2 della dopamina ed i recettori 5-HT2A della serotonina. Loxapina si lega ai recettori noradrenergici, istaminergici e colinergici, e la sua interazione con questi sistemi può influenzare lo spettro dei suoi effetti farmacologici.

In varie specie animali sono stati osservati cambiamenti nel livello di eccitabilità delle aree inibitorie subcorticali, associati con effetti calmanti e soppressione del comportamento aggressivo.

Efficacia clinica

Nei due studi di fase 3 sono stati arruolati pazienti che soffrivano di agitazione acuta di livello almeno moderato (14 o superiore sulla scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) componente PEC (Excited Component) (scarso controllo dell'impulso, tensione, ostilità, mancanza di cooperazione ed eccitazione). L'inclusione nello Studio 004-301 richiedeva una diagnosi di schizofrenia. L'inclusione nello Studio 004-302 richiedeva una diagnosi di disturbo bipolare (attuale episodio maniacale o misto). I pazienti soffrivano di una malattia psichiatrica significativa e di lunga durata (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edizione (DSM-IV)), in base agli anni dalla diagnosi e a precedenti ricoveri in ospedale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, ADASUVE 4,5 mg e ADASUVE 9,1 mg.

L'età media dei pazienti randomizzati era 43,1 anni nello studio 004-301 e 40,8 anni nello studio 004-302: i giovani adulti (18-25 anni) erano scarsamente rappresentati (7,3%) nei due studi. Le donne erano scarsamente rappresentate (26,5%) nello studio sulla schizofrenia, e circa la metà dei pazienti era di sesso maschile (49,7%) nello studio 004-302. Circa il 35% dei pazienti con schizofrenia assumeva contemporaneamente antipsicotici al momento dell’assunzione della dose, mentre circa il 13% dei pazienti con disturbo bipolare assumeva questi farmaci. La maggioranza di pazienti in entrambi gli studi di fase 3 erano fumatori con circa l'82% dei pazienti con schizofrenia e il 74% dei pazienti con disturbo bipolare che attualmente fumavano.

Dopo la prima dose, veniva somministrata una seconda dose almeno 2 ore dopo se l'agitazione non era diminuita a sufficienza. Una terza dose veniva somministrata, se necessario, almeno 4 ore dopo la dose 2. Il medicinale di emergenza (lorazepam per via intramuscolare) veniva somministrato se clinicamente necessario. L'endpoint primario era il cambiamento assoluto nel punteggio PEC dal basale a 2 ore dopo la Dose 1, per entrambi i dosaggi di ADASUVE, rispetto al placebo. Tra gli altri endpoint vi era: i pazienti che rispondevano al PEC e al Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) a 2 ore dopo la Dose 1, e il numero totale di pazienti per ogni gruppo che ricevevano 1, 2 o 3 dosi del medicinale in studio con o senza medicinale di emergenza. I pazienti che rispondevano erano quelli con una diminuzione ≥40% rispetto al basale nel punteggio totale PEC o i pazienti con punteggio CGI-I 1 (migliorato moltissimo) o 2 (molto migliorato).

Nei pazienti con schizofrenia e in quelli con disturbo bipolare, la diminuzione dell'agitazione era evidente 10 minuti dopo la Dose 1, il primo tempo di valutazione, e in tutte le valutazioni successive durante il periodo di valutazione di 24 ore, sia per la dose da 4,5 mg che per quella da 9,1 mg.

L'analisi dei sottogruppi di popolazione (età, razza e genere) non ha mostrato alcuna risposta differenziale sulla base di questa sotto-classificazione.

Vedere la tabella seguente per i risultati principali.

Risultati principali degli studi clinici di efficacia: confronto tra ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg e placebo.

 

 

 

 

Studio

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

 

Pazienti

 

Schizofrenia

Disturbo bipolare

 

 

 

 

Trattament

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

 

9,1 mg

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basale

17,4

 

17,8

17,6

17,7

17,4

 

17,3

 

Variazione PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variazione a

-5,5

 

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

 

-9,0*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 ore dopo

 

 

 

 

 

 

la dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

4,9

 

5,2

4,4

4,8

4,9

 

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chepazienti

rispondevano PEC

30 minuti

27,8%

 

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

 

61,9%

 

dopo il

 

 

 

 

 

 

dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 ore dopo il

38,3%

 

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

 

73,3%

 

 

 

 

dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispondenti Pazientiche rispondevan

CGIo-I

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispondenti

35,7%

 

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

 

74,3%

 

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diNumerodosi necessarie

 

Una

46,1%

 

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

 

61,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Due

29,6%

 

30,7%

26,4%

41,0 %

44,2%

 

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

 

8,8%

7,3 %

11,4%

5,8 %

 

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Salvataggio

15,6%

 

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

 

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti che rispondevano PEC = > 40% di variazione rispetto al PEC del Basale;

 

 

 

Pazienti che rispondevano CGI-I = Punteggio di 1 (migliorato moltissimo) o 2 (molto migliorato)

 

PBO = placebo

DS =Deviazione Standard

 

 

 

 

 

 

 

In uno studio di supporto di fase 2 a dose singola, che ha arruolato un totale di 129 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo, la diminuzione nella variazione PEC dopo 2 ore era -5,0 per il placebo, -6,7 per ADASUVE 4,5 mg e -8,6 (p<0,001) per ADASUVE 9,1 mg. Il medicinale di emergenza è stato somministrato rispettivamente nel 32,6%, 11,1% e 14,6% dei pazienti.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ADASUVE nel sottogruppo della popolazione pediatrica dalla nascita a meno di 12 anni di età, per il

trattamento della schizofrenia, e nel sottogruppo dalla nascita a meno di 10 anni di età per il trattamento del disturbo bipolare (vedere paragrafo 4.4 per informazioni sull'uso pediatrico).

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ADASUVE nel sottogruppo della popolazione pediatrica da 12 anni a meno di 18 anni di età, per il trattamento della schizofrenia, e nel sottogruppo da 10 anni a meno di 18 anni di età per il trattamento del disturbo bipolare (vedere paragrafo 4.4 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La somministrazione di ADASUVE è risultata in un rapido assorbimento di loxapina con un tempo mediano di concentrazione plasmatica massima (Tmax) di 2 minuti. L'esposizione a loxapina nelle prime 2 ore dopo la somministrazione (AUC0-2h,una misura dell'esposizione precoce che è rilevante per l'staurarsi dell'effetto tepapeutico) era 25,6 ng*h/ml per la dose da 4,5 mg e 66,7 ng*h/ml per la dose da 9,1 mg nei soggetti sani.

I parametri farmacocinetici di loxapina erano determinati in soggetti in regimi antipsicotici cronici, stabili in seguito a somministrazioni ripetute di ADASUVE ogni 4 ore per un totale di 3 dosi (4,5 mg o 9,1 mg). Le medie dei picchi delle concentrazioni plasmatiche erano simili dopo la prima e la terza dose di ADASUVE, indicando unaccumulo minimo durante l'intervallo di dosaggio a 4 ore.

Distribuzione

Loxapina è rapidamente rimosso dal plasma e distribuito nei tessuti. Gli studi sugli animali in seguito a somministrazione orale suggeriscono una distribuzione preferenziale iniziale nei polmoni, cervello, milza, cuore e reni. Loxapina si lega per il 96,6% alle proteine plasmatiche nell’uomo.

Biotrasformazione

Loxapina è ampiamente metabolizzato nel fegato, con la formazione di metaboliti multipli. Le principali vie metaboliche comprendono l'idrossilazione a formare 8-OH-loxapina e 7-OH-loxapina, la N-ossidazione a formare N-ossido-loxapina e la dimetilazione a formare amoxapine. Per ADASUVE, l'ordine dei metaboliti osservati nell'uomo (in base all'esposizione sistemica) era 8-OH-loxapina >> N- ossido-loxapina > 7-OH- loxapina > amoxapine, con i livelli plasmatici di 8-OH-loxapina simili a quelli del composto originale. 8- OH-loxapina non è farmacologicamente attivo verso il recettore D2 mentre il metabolita minore, 7-OH- loxapina ha un'alta affinità per i recettori D2.

Loxapina è il substrato di vari isoenzimi del CYP450; studi in vitro hanno dimostrato che 7-OH-loxapina è formato principalmente mediante CYP 3A4 e 2D6, 8-OH-loxapina è formato principalmente mediante CYP1A2, amoxapine è formato principalmente mediante CYP3A4, 2C19 e 2C8, e N-ossido-loxapina è formato mediante FMO.

Il potenziale di loxapina e dei suoi metaboliti (amoxapina, 7-OH-loxapina, 8-OH-loxapina, e loxapina-N- ossido) di inibire il metabolismo dei farmaci mediato dal CYP450 è stato esaminato in vitro per i CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6 , 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Non è stata osservata nessuna inibizione significativa. Studi in vitro indicano che loxapina e 8-OH-loxapina non sono induttori degli enzimi CYP1A2, 3A4 o 2B6, a concentrazioni clinicamente rilevanti. Inoltre, studi in vitro indicano che loxapina e 8-OH loxapina non sono inibitori della UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 e 2B15.

Eliminazione

L'escrezione di loxapina si verifica principalmente nelle prime 24 ore. I metaboliti sono secreti nell'urina in forma di coniugati e nelle feci in forma non coniugata. L'emivita di eliminazione finale (T½) variava da 6 a 8 ore.

Linearità/Non linearità

Le concentrazioni plasmatiche medie di loxapina in seguito a somministrazione di ADASUVE erano lineari nell'intervallo della dose clinica. AUC0-2h, AUCinf, e Cmax aumentavano in maniera dose-dipendente.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Fumatori

Un'analisi farmacocinetica di popolazione che confrontava l'esposizione in fumatori verso non fumatori, ha indicato che il fumo, che induce CYP1A2, ha un effetto minimo sull'esposizione ad ADASUVE. Non è raccomandata alcuna correzione del dosaggio sulla base della condizione di fumatore.

Nelle fumatrici l'esposizione (AUCinf) a ADASUVE e al suo metabolita attivo 7-OH-loxapina era inferiore rispetto alle non fumatrici (84% contro 109%, rapporto 7-OH-loxapina/loxapina), il che è probabilmente dovuto ad un aumento della clearance di loxapina nelle fumatrici.

Dati demografici

Non vi erano importante differenze nell'esposizione o disposizione di loxapina in seguito a somministrazione di ADASUVE a causa dell'età, genere, razza, peso o indice di massa corporea (BMI).

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici di sicurezza non hanno rivelato un rischio particolare per l'uomo in base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, ad eccezione di cambiamenti nei tessuti riproduttivi correlati alla farmacologia estesa di loxapina. Cambiamenti simili, ad es. ginecomastia, sono noti nell’uomo, ma solo dopo somministrazione a lungo termine di medicinali che provocano iperprolattinemia.

I ratti femmina non si accoppiavano a causa del prolungato periodo di mancato estro dopo trattamento orale con loxapina. Gli studi di sviluppo embrio/fetale e perinatali hanno dimostrato indicazioni di ritardo nello sviluppo (riduzione del peso, ritardo nell'ossificazione, idronefrosi, idrouretere e/o distensione della pelvi renale con papille ridotte o assenti), nonché aumento del numero di morti perinatali o neonatali nella prole di ratti trattati da metà della gravidanza con dosi orali inferiori alla dose umana massima raccomandata nell’uomo per ADASUVE, espressa in mg/m2 (vedere paragrafo 4.6).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Non presenti

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nell'astuccio originale fino al momento dell'uso per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.

6.5Natura e contenuto del contenitore

ADASUVE è fornito in un astuccio sigillato in foglio di alluminio multilaminato. ADASUVE 4,5 mg è fornito in una scatola di cartone da 1 o 5 unità.

L'inalatore bianco (dispositivo) è modellato in policarbonato di grado medico.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spagna

8.NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/823/001 (5 inalatori monodose)

EU/1/13/823/003 (1 inalatore monodose)

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 febbraio 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADASUVE 9,1 mg polvere per inalazione, pre-dosata

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun inalatore monodose contiene 10 mg di loxapina ed eroga 9,1 mg di loxapina.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per inalazione, pre-dosata (polvere per inalazione).

Dispositivo bianco con un boccaglio ad una estremità e una linguetta a strappo sporgente all'altra.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

ADASUVE è indicato per il controllo rapido dello stato di agitazione da lieve a moderato in pazienti adulti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare. I pazienti devono ricevere il trattamento abituale immediatamente dopo il controllo dei sintomi acuti di agitazione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

ADASUVE deve essere somministrato soltanto in ambito ospedaliero sotto la supervisione del personale sanitario.

Deve essere disponibile un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione per trattare possibili effetti indesiderati respiratori gravi (broncospasmo).

Posologia

La dose iniziale raccomandata di ADASUVE è 9,1 mg. Se necessario può essere somministrata una seconda dose dopo 2 ore. Non devono essere somministrate più di due dosi.

Può essere somministrata una dose più bassa da 4,5 mg se la dose da 9,1 mg non era stata ben tollerata in precedenza dal paziente, o se il medico decide che la dose più bassa sia più appropriata.

Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per segni e sintomi di broncospasmo nella prima ora dopo ciascuna dose.

Anziani

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE in pazienti con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Compromissione della funzionalità renale e/o epatica

ADASUVE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE in bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso inalatorio. Il prodotto è confezionato in un astuccio sigillato. Importante: il prodotto deve rimanere nell'astuccio fino al momento dell'uso.

Al momento dell’uso, il prodotto viene rimosso dall'astuccio. Quando la linguetta a strappo è rimossa, si accende una luce verde che indica che il prodotto è pronto per l'uso (Nota: il prodotto deve essere usato entro 15 minuti dalla rimozione della linguetta). Per erogare il medicinale, il paziente inala attraverso il boccaglio con un respiro profondo e costante. Alla fine dell'inalazione, il paziente rimuove il boccaglio dalla bocca e trattiene brevemente il respiro. Il medicinale è stato erogato quando la luce verde si spegne. La parte esterna del dispositivo si può scaldare durante l'uso. Questo è normale.

Per le istruzioni complete su come usare ADASUVE vedere il paragrafo delle informazioni per il personale sanitario nel foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad amoxapine.

Pazienti con segni/sintomi respiratori acuti (ad esempio respiro sibilante) o con malattia attiva delle vie respiratorie (quali pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il corretto uso dell'inalatore ADASUVE è importante per la somministrazione della dose piena di loxapina. Il personale sanitario deve assicurarsi che il paziente usi l'inalatore correttamente.

ADASUVE può avere un'efficacia limitata quando i pazienti assumono medicinali concomitanti, principalmente altri antipsicotici.

Broncospasmo

In sperimentazioni cliniche controllate con placebo, in soggetti affetti da asma o da BPCO, il broncospasmo è stato osservato molto comunemente. Quando si è verificato, è stato riportato in genere entro 25 minuti dalla somministrazione della dose. Di conseguenza, i pazienti che ricevono ADASUVE devono essere tenuti sotto osservazione in modo adeguato dopo il dosaggio. ADASUVE non è stato valutato in pazienti con altre forme di malattia polmonare. Se, dopo il trattamento con ADASUVE, si verifica broncospasmo, questo può essere trattato con un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione, ad es sulbutamolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). ADASUVE non deve essere somministrato di nuovo in pazienti che sviluppano qualsiasi segno/sintomo respiratorio (vedere paragrafo 4.3).

Ipoventilazione

Dato l'effetto principale di loxapina sul sistema nervoso centrale (SNC), ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con respirazione compromessa, quali pazienti in stato ipovigile o pazienti con depressione del SNC a causa di alcool o di altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. (vedere paragrafo 4.5)

Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza

ADASUVE non è stato studiato in pazienti anziani, compresi quelli con psicosi correlata a demenza. Studi clinici con medicinali antipsicotici, sia atipici che convenzionali, hanno dimostrato che i pazienti anziani con psicosi correlata a demenza sono a maggior rischio di morte rispetto al placebo. ADASUVE non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata a demenza.

Sintomi extrapiramidali

I sintomi extrapiramidali (compresa distonia acuta) sono effetti noti della classe degli antipsicotici. ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con storia nota di sintomi extrapiramidali.

Discinesia tardiva

Deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento qualora si manifestino segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti trattati con loxapina. Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o possono anche presentarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (battito o pressione irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Segni aggiuntivi possono comprendere aumento della creatinina fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SMN, o presenta febbre alta non spiegata, senza ulteriori manifestazioni cliniche di SMN, ADASUVE deve essere interrotto.

Ipotensione

Durante sperimentazioni cliniche a breve termine (24 ore), controllate con placebo, in pazienti in stato di agitazione a cui era somministrato ADASUVE, è stata riportata lieve ipotensione. Se è richiesta la terapia vasopressoria, è preferibile usare noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché la stimolazione con recettore adrenergico beta può peggiorare l'ipotensione in caso di blocco parziale del recettore adrenergico alfa indotto da loxapina (vedere paragrafo 4.5).

Patologie cardiovascolari

Non ci sono dati disponibili sull'uso di ADASUVE in pazienti con malattie cardiovascolari di base. ADASUVE non è raccomandato in popolazioni di pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o ischemia miocardica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongano i pazienti a ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antiipertensivi).

Intervallo QT

Il prolungamento clinicamente rilevante del QT non sembra essere associato ad una dose singola e a dosi ripetute di ADASUVE. Deve essere esercitata cautela quando ADASUVE è somministrato in pazienti con malattia cardiovascolare nota o con storia familiare di prolungamento del QT, e in caso di uso concomitante con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT. Non è noto il rischio potenziale di prolungamento del QTc in seguito all'interazione con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc.

Crisi epilettiche/ convulsioni

Loxapina deve essere usato con cautela in pazienti con storia di disturbi convulsivi poiché diminuisce la soglia convulsiva. Sono state riportate cristi epilettiche in pazienti che ricevevano loxapina orale a livelli di dose antipsicotica e possono verificarsi in pazienti epilettici anche con il mantenimento della terapia farmacologica anticonvulsivante di routine (vedere paragrafo 4.5).

Attività anticolinergica

A causa dell'azione anticolinergica, ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con glaucoma o con la tendenza alla ritenzione urinaria, in particolare con la somministrazione concomitante di medicinali anti-parkinson di tipo anticolinergico.

Intossicazione o malattia fisica (delirium)

La sicurezza e l'efficacia di ADASUVE non sono state valutate in pazienti con agitazione dovuta a intossicazione o a malattia fisica (delirium). ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti che sono intossicati o deliranti (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di benzodiazepine o altri ipnosedativi o depressori respiratori può essere associata a eccessiva sedazione e depressione respiratoria o insufficienza respiratoria. Se la terapia con benzodiazepine è ritenuta necessaria in aggiunta alla loxapina, i pazienti devono essere monitorati per eccessiva sedazione e per ipotensione ortostatica.

Uno studio che comparava la somministrazione della combinazione di lorazepam 1mg per via intramuscolare e loxapina inalatoria con la somministrazione dei due farmaci da soli, non ha riscontrato effetti significativi sulla frequenza respiratoria, la pulsossimetria, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Gli effetti della combinazione sulla sedazione sono risultati essere additivi.

Capacità di ADASUVE di influenzare altri medicinali

Non è previsto che loxapina provochi interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con medicinali che sono o metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450) o glucuronidati dalle transferasi 5'- difosfoglucuronosil uridina.

Si raccomanda cautela se loxapina è associato ad altri medicinali noti per abbassare la soglia convulsiva, ad es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina, antidepressivi triciclici o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), tramadolo, meflochina (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro hanno indicato che loxapina non è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) ma la inibisce. Tuttavia, a concentrazioni terapeutiche, non è previsto che inibisca in modo clinicamente significativo il trasporto mediato da P-gp di altri medicinali.

Dato l'effetto principale di loxapina sul SNC, ADASUVE deve essere usato con cautela in associazione con alcool o con altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. Non è stato valutato l'uso di loxapina in pazienti con intossicazione da alcool o da medicinale (medicinali prescritti o d’abuso). Loxapina può provocare grave depressione respiratoria se associato ad altri sedativi del SNC (vedere paragrafo 4.4).

Capacità di altri medicinali di influenzare ADASUVE

Loxapina è un substrato per le mono-ossigenasi contenenti flavina (FMO) e per vari isoenzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto il rischio di interazioni metaboliche provocate da un effetto su una isoforma individuale è limitato. Deve essere esercitata cautela in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri medicinali che siano inibitori o induttori di questi enzimi, in particolare se il medicinale concomitante è noto per inibire o indurre vari enzimi coinvolti nel metabolismo di loxapina. Tali medicinali possono modificare l'efficacia e la sicurezza di ADASUVE in modo irregolare. L'uso concomitante di inibitori di CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina, propranololo e refecoxib) deve essere evitato quando possibile.

Adrenalina

La somministrazione contemporanea di loxapina e adrenalina può provocare un peggioramento dell'ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I neonati esposti ripetutamente agli antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati, compresi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, turbe respiratorie o disturbi della nutrizione. Pertanto deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei neonati. ADASUVE deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

La quantità di loxapina o dei suoi metaboliti escreta nel latte umano non è nota. Tuttavia, è stato dimostrato che loxapina e i suoi metaboliti sono trasportati nel latte di cani femmina in allattamento. Le pazienti devono essere avvisate di non allattare per un periodo di 48 ore dopo aver ricevuto loxapina e di gettare via il latte prodotto nel frattempo.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili specifici nell'uomo sulla fertilità. È noto che nell'uomo, il trattamento a lungo termine con antipsicotici può portare a perdita della libido e amenorrea. Nei topi femmina, sono stati osservati effetti riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di loxapina sulla capacità di guidare e di usare macchinari. A causa della capacità di indurre sedazione/sonnolenza, affaticamento o capogiri, i pazienti non devono azionare macchinari pericolosi, compresi motoveicoli, fino a quando siano ragionevolmente sicuri che loxapina non provoca loro effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8). ADASUVE altera in modo considerevole la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

La valutazione delle reazioni avverse provenienti dai dati di studi clinici, si basa su due studi clinici di fase 3 e uno di fase 2A a breve termine (24 ore), controllati con placebo, che hanno arruolato 524 pazienti adulti con agitazione associata a schizofrenia (compresi 27 pazienti con disturbo schizoaffettivo) o disturbo bipolare, trattati con ADASUVE 4,5 mg (265 pazienti) o ADASUVE 9,1 mg (259 pazienti).

In studi condotti su pazienti in stato di agitazione, il broncospasmo è stato riportato come non comune, ma come effetto indesiderato grave, mentre in soggetti con malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo è stato riportato come comune e spesso ha richiesto il trattamento con un broncodilatatore beta-agonista ad azione rapida. Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con ADASUVE erano disgeusia, sedazione/sonnolenza e capogiri (i capogiri erano più comuni in seguito a trattamento con placebo rispetto al trattamento con loxapina).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sedazione/sonnolenza

Comune: capogiri

Non comune: distonia, discinesia, oculorotazione, tremore, acatisia/irrequietezza

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: irritazione alla gola

Non comune: broncospasmo (compresa mancanza di respiro)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disgeusia

Comune: secchezza delle fauci

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Broncospasmo

In studi clinici a breve termine (24 ore) controllati con placebo, in pazienti con agitazione associata a schizofrenia o disturbo bipolare, senza malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo (che comprende segnalazioni di respiro sibilante, mancanza di respiro o tosse) era non comune in pazienti trattati con ADASUVE. Tuttavia, in studi clinici controllati con placebo, in soggetti con asma persistente da lieve a moderato o con BPCO da moderato a grave, gli effetti indesiderati di broncospasmo sono stati riportati come molto comuni. La maggior parte di questi eventi si sono verificati entro 25 minuti dal dosaggio, erano di gravità da lieve a moderata e potevano essere alleviati con un broncodilatatore per via inalatoria.

Effetti indesiderati osservati con l'uso cronico di loxapina orale

Con la somministrazione cronica orale di loxapina, le reazioni avverse riportate comprendono sedazione e capogiro; sintomi extrapiramidali (ad es. tremore, acatisia, rigidità e distonia); effetti cardiovascolari (ad es. tachicardia, ipotensione, ipertensione, ipotensione ortostatica, senso di vertigine e sincope); ed effetti anticolinergici (ad es. secchezza degli occhi, visione offuscata, ritenzione urinaria).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio da ADASUVE.

In caso di sovradosaggio accidentale, i segni e sintomi dipenderanno dal numero di unità prese e dalla tolleranza individuale del paziente. Come ci si aspetterebbe dalle azioni farmacologiche di loxapina, i segni clinici possono variare da depressione lieve del SNC e del sistema cardiovascolare, a profonda ipotensione,

depressione respiratoria e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.4). Deve essere tenuta in considerazione la possibilità del verificarsi dei sintomi extrapiramidali e/o degli attacchi convulsivi. È anche stata riportata insufficienza renale in seguito a sovradosaggio di loxapina.

Il trattamento del sovradosaggio è essenzialmente sintomatico e di supporto. Si può prevedere che l'ipotensione grave risponda alla somministrazione di noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché il suo utilizzo in pazienti con blocco adrenergico parziale può ulteriormente abbassare la pressione sanguigna (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravi reazioni extrapiramidali devono essere trattate con agenti anti-parkinson anticolinergici o difenildramina cloridrato, e deve essere iniziata la terapia anticonvulsiva come indicato. Misure aggiuntive comprendono ossigeno e fluidi per via endovenosa.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: psicolettici, antipsicotici; codice ATC: N05AH01

Si suggerisce che l'efficacia di loxapina sia mediata attraverso antagonismo ad alta affinità con i recettori D2 della dopamina ed i recettori 5-HT2A della serotonina. Loxapina si lega ai recettori noradrenergici, istaminergici e colinergici, e la sua interazione con questi sistemi può influenzare lo spettro dei suoi effetti farmacologici.

In varie specie animali sono stati osservati cambiamenti nel livello di eccitabilità delle aree inibitorie subcorticali, associati con effetti calmanti e soppressione del comportamento aggressivo.

Efficacia clinica

Nei due studi di fase 3 sono stati arruolati pazienti che soffrivano di agitazione acuta di livello almeno moderato (14 o superiore sulla scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) componente PEC (Excited Component) (scarso controllo dell'impulso, tensione, ostilità, mancanza di cooperazione ed eccitazione). L'inclusione nello Studio 004-301 richiedeva una diagnosi di schizofrenia. L'inclusione nello Studio 004-302 richiedeva una diagnosi di disturbo bipolare (attuale episodio maniacale o misto). I pazienti soffrivano di una malattia psichiatrica significativa e di lunga durata (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edizione (DSM-IV)), in base agli anni dalla diagnosi e a precedenti ricoveri in ospedale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, ADASUVE 4,5 mg e ADASUVE 9,1 mg.

L'età media dei pazienti randomizzati era 43,1 anni nello studio 004-301 e 40,8 anni nello studio 004-302: i giovani adulti (18-25 anni) erano scarsamente rappresentati (7,3%) nei due studi. Le donne erano scarsamente rappresentate (26,5%) nello studio sulla schizofrenia, e circa la metà dei pazienti era di sesso maschile (49,7%) nello studio 004-302. Circa il 35% dei pazienti con schizofrenia assumeva contemporaneamente antipsicotici al momento dell’assunzione della dose, mentre circa il 13% dei pazienti con disturbo bipolare assumeva questi farmaci. La maggioranza di pazienti in entrambi gli studi di fase 3 erano fumatori con circa l'82% dei pazienti con schizofrenia e il 74% dei pazienti con disturbo bipolare che attualmente fumavano.

Dopo la prima dose, veniva somministrata una seconda dose almeno 2 ore dopo se l'agitazione non era diminuita a sufficienza. Una terza dose veniva somministrata, se necessario, almeno 4 ore dopo la dose 2. Il medicinale di emergenza (lorazepam per via intramuscolare) veniva somministrato se clinicamente necessario. L'endpoint primario era il cambiamento assoluto nel punteggio PEC dal basale a 2 ore dopo la Dose 1, per entrambi i dosaggi di ADASUVE, rispetto al placebo. Tra gli altri endpoint vi era: i pazienti che rispondevano al PEC e al Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) a 2 ore dopo la Dose 1, e il numero totale di pazienti per ogni gruppo che ricevevano 1, 2 o 3 dosi del medicinale in studio con o senza medicinale di emergenza. I pazienti che rispondevano erano quelli con una diminuzione ≥40% rispetto al basale nel punteggio totale PEC o i pazienti con punteggio CGI-I 1 (migliorato moltissimo) o 2 (molto migliorato).

Nei pazienti con schizofrenia e in quelli con disturbo bipolare, la diminuzione dell'agitazione era evidente 10 minuti dopo la Dose 1, il primo tempo di valutazione, e in tutte le valutazioni successive durante il periodo di valutazione di 24 ore, sia per la dose da 4,5 mg che per quella da 9,1 mg.

L'analisi dei sottogruppi di popolazione (età, razza e genere) non ha mostrato alcuna risposta differenziale sulla base di questa sotto-classificazione.

Vedere la tabella seguente per i risultati principali.

Risultati principali degli studi clinici di efficacia: confronto tra ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg e placebo.

 

 

 

 

Studio

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

 

Pazienti

 

Schizofrenia

Disturbo bipolare

 

 

 

 

Trattament

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

 

9,1 mg

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basale

17,4

 

17,8

17,6

17,7

17,4

 

17,3

 

Variazione PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variazione a

-5,5

 

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

 

-9,0*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 ore dopo

 

 

 

 

 

 

la dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DS

4,9

 

5,2

4,4

4,8

4,9

 

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chepazienti

rispondevano PEC

30 minuti

27,8%

 

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

 

61,9%

 

dopo il

 

 

 

 

 

 

dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 ore dopo il

38,3%

 

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

 

73,3%

 

 

 

 

dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispondenti Pazientiche rispondevan

CGIo-I

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispondenti

35,7%

 

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

 

74,3%

 

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diNumerodosi necessarie

 

Una

46,1%

 

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

 

61,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Due

29,6%

 

30,7%

26,4%

41,0 %

44,2%

 

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

 

8,8%

7,3 %

11,4%

5,8 %

 

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Salvataggio

15,6%

 

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

 

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti che rispondevano PEC = > 40% di variazione rispetto al PEC del Basale;

 

 

 

Pazienti che rispondevano CGI-I = Punteggio di 1 (migliorato moltissimo) o 2 (molto migliorato)

 

PBO = placebo

DS =Deviazione Standard

 

 

 

 

 

 

 

In uno studio di supporto di fase 2 a dose singola, che ha arruolato un totale di 129 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo, la diminuzione nella variazione PEC dopo 2 ore era -5,0 per il placebo, -6,7 per ADASUVE 4,5 mg e -8,6 (p<0,001) per ADASUVE 9,1 mg. Il medicinale di emergenza è stato somministrato rispettivamente nel 32,6%, 11,1% e 14,6% dei pazienti.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ADASUVE nel sottogruppo della popolazione pediatrica dalla nascita a meno di 12 anni di età, per il

trattamento della schizofrenia, e nel sottogruppo dalla nascita a meno di 10 anni di età per il trattamento del disturbo bipolare (vedere paragrafo 4.4 per informazioni sull'uso pediatrico).

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ADASUVE nel sottogruppo della popolazione pediatrica da 12 anni a meno di 18 anni di età, per il trattamento della schizofrenia, e nel sottogruppo da 10 anni a meno di 18 anni di età per il trattamento del disturbo bipolare (vedere paragrafo 4.4 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La somministrazione di ADASUVE è risultata in un rapido assorbimento di loxapina con un tempo mediano di concentrazione plasmatica massima (Tmax) di 2 minuti. L'esposizione a loxapina nelle prime 2 ore dopo la somministrazione (AUC0-2h,una misura dell'esposizione precoce che è rilevante per l'staurarsi dell'effetto tepapeutico) era 25,6 ng*h/ml per la dose da 4,5 mg e 66,7 ng*h/ml per la dose da 9,1 mg nei soggetti sani.

I parametri farmacocinetici di loxapina erano determinati in soggetti in regimi antipsicotici cronici, stabili in seguito a somministrazioni ripetute di ADASUVE ogni 4 ore per un totale di 3 dosi (4,5 mg o 9,1 mg). Le medie dei picchi delle concentrazioni plasmatiche erano simili dopo la prima e la terza dose di ADASUVE, indicando un'accumulo minimo durante l'intervallo di dosaggio a 4 ore.

Distribuzione

Loxapina è rapidamente rimosso dal plasma e distribuito nei tessuti. Gli studi sugli animali in seguito a somministrazione orale suggeriscono una distribuzione preferenziale iniziale nei polmoni, cervello, milza, cuore e reni. Loxapina si lega per il 96,6% alle proteine plasmatiche nell’uomo.

Biotrasformazione

Loxapina è ampiamente metabolizzato nel fegato, con la formazione di metaboliti multipli. Le principali vie metaboliche comprendono l'idrossilazione a formare 8-OH-loxapina e 7-OH-loxapina, la N-ossidazione a formare N-ossido-loxapina e la dimetilazione a formare amoxapine. Per ADASUVE, l'ordine dei metaboliti osservati nell'uomo (in base all'esposizione sistemica) era 8-OH-loxapina >> N- ossido-loxapina > 7-OH- loxapina > amoxapine, con i livelli plasmatici di 8-OH-loxapina simili a quelli del composto originale. 8- OH-loxapina non è farmacologicamente attivo verso il recettore D2 mentre il metabolita minore, 7-OH- loxapina ha un'alta affinità per i recettori D2.

Loxapina è il substrato di vari isoenzimi del CYP450; studi in vitro hanno dimostrato che 7-OH-loxapina è formato principalmente mediante CYP 3A4 e 2D6, 8-OH-loxapina è formato principalmente mediante CYP1A2, amoxapine è formato principalmente mediante CYP3A4, 2C19 e 2C8, e N-ossido-loxapina è formato mediante FMO.

Il potenziale di loxapina e dei suoi metaboliti (amoxapina, 7-OH-loxapina, 8-OH-loxapina, e loxapina-N- ossido) di inibire il metabolismo dei farmaci mediato dal CYP450 è stato esaminato in vitro per i CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6 , 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Non è stata osservata nessuna inibizione significativa. Studi in vitro indicano che loxapina e 8-OH-loxapina non sono induttori degli enzimi CYP1A2, 3A4 o 2B6, a concentrazioni clinicamente rilevanti. Inoltre, studi in vitro indicano che loxapina e 8-OH loxapina non sono inibitori della UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 e 2B15.

Eliminazione

L'escrezione di loxapina si verifica principalmente nelle prime 24 ore. I metaboliti sono secreti nell'urina in forma di coniugati e nelle feci in forma non coniugata. L'emivita di eliminazione finale (T½) variava da 6 a 8 ore.

Linearità/Non linearità

Le concentrazioni plasmatiche medie di loxapina in seguito a somministrazione di ADASUVE erano lineari nell'intervallo della dose clinica. AUC0-2h, AUCinf, e Cmax aumentavano in maniera dose-dipendente.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Fumatori

Un'analisi farmacocinetica di popolazione che confrontava l'esposizione in fumatori verso non fumatori, ha indicato che il fumo, che induce CYP1A2, ha un effetto minimo sull'esposizione ad ADASUVE. Non è raccomandata alcuna correzione del dosaggio sulla base della condizione di fumatore.

Nelle fumatrici l'esposizione (AUCinf) a ADASUVE e al suo metabolita attivo 7-OH-loxapina era inferiore rispetto alle non fumatrici (84% contro 109%, rapporto 7-OH-loxapina/loxapina), il che è probabilmente dovuto ad un aumento della clearance di loxapina nelle fumatrici.

Dati demografici

Non vi erano importante differenze nell'esposizione o disposizione di loxapina in seguito a somministrazione di ADASUVE a causa dell'età, genere, razza, peso o indice di massa corporea (BMI).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici di sicurezza non hanno rivelato un rischio particolare per l'uomo in base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, ad eccezione di cambiamenti nei tessuti riproduttivi correlati alla farmacologia estesa di loxapina. Cambiamenti simili, ad es. ginecomastia, sono noti nell’uomo, ma solo dopo somministrazione a lungo termine di medicinali che provocano iperprolattinemia.

I ratti femmina non si accoppiavano a causa del prolungato periodo di mancato estro dopo trattamento orale con loxapina. Gli studi di sviluppo embrio/fetale e perinatali hanno dimostrato indicazioni di ritardo nello sviluppo (riduzione del peso, ritardo nell'ossificazione, idronefrosi, idrouretere e/o distensione della pelvi renale con papille ridotte o assenti), nonché aumento del numero di morti perinatali o neonatali nella prole di ratti trattati da metà della gravidanza con dosi orali inferiori alla dose umana massima raccomandata nell’uomo per ADASUVE, espressa in mg/m2 (vedere paragrafo 4.6).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nell'astuccio originale fino al momento dell'uso per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ADASUVE è fornito in un astuccio sigillato in foglio di alluminio multilaminato. ADASUVE 9,1 mg è fornito in una scatola di cartone da 1 o 5 unità.

L'inalatore bianco (dispositivo) è modellato in policarbonato di grado medico.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spagna

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/823/002 (5 inalatori monodose)

EU/1/13/823/004 (1 inalatore monodose)

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 febbraio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

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