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Adcetris (brentuximab vedotin) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADCETRIS 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 50 mg di brentuximab vedotin.

Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni ml contiene 5 mg di brentuximab vedotin.

ADCETRIS è un anticorpo coniugato a farmaco composto da un anticorpo monoclonale anti-CD30 (immunoglobulina chimerica ricombinante G1 [IgG1], prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese), legato in modo covalente all’agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE).

Eccipienti con effetti noti:

Ciascun flaconcino contiene circa 13,2 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere (anche compattata) di colore da bianco a biancastro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ recidivante o refrattario:

1.in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) oppure

2.in seguito ad almeno due precedenti regimi terapeutici, quando l’ASCT o la polichemioterapia non è un’opzione terapeutica.

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da HL CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT (vedere paragrafo 5.1).

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario (sALCL).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Brentuximab vedotin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici.

Posologia

La dose raccomandata è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento di pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione epatica è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, è necessario usare 100 kg per il calcolo della dose (vedere paragrafo 6.6).

Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti affetti da HL o sALCL recidivante o refrattario con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1).

Per i pazienti affetti da HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT, il trattamento con ADCETRIS deve iniziare dopo il recupero da ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamenti della dose

Neutropenia

Se si manifesta neutropenia nel corso del trattamento, deve essere gestita posticipando la somministrazione delle dosi. Vedere la Tabella 1 sotto riportata per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia

 

Severità della neutropenia

Modifica dello schema di

 

(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])

dosaggio

Grado 1

(< LLN-1500/mm3

Proseguire con dose e

 

< LLN-1,5 x 109/l) o

posologia invariata

Grado 2

(< 1500-1000/mm3

 

 

< 1,5-1,0 x 109/l)

 

Grado 3

(< 1000 -500/mm3

Sospendere la

 

< 1,0-0,5 x 109/l) o

somministrazione fino a

Grado 4

(< 500/mm3

quando la tossicità torna a

 

< 0,5 x 109/l)

≤ Grado 2 o al basale,

 

 

quindi riprendere il

 

 

trattamento con la stessa

 

 

dose e posologiab.

 

 

Considerare il supporto con

 

 

fattore di crescita (G-CSF o

 

 

GM-CSF) nei cicli

 

 

successivi per i pazienti che

 

 

sviluppano neutropenia di

 

 

Grado 3 o Grado 4.

a.Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere Neutrofili/granulociti; LLN= limite inferiore della norma

b.I pazienti che manifestano linfopenia di Grado 3 o Grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Neuropatia periferica

Se durante il trattamento si ha l’esordio od il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale o motoria, fare riferimento alla Tabella 2 seguente per le opportune raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’esordio o il peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria

Severità della neuropatia periferica sensoriale o motoria

Modifica della dose e

 

(segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])

posologia

Grado 1

(parestesia e/o perdita di riflessi, senza alcuna perdita della

Proseguire con dose e

funzione)

posologia invariata

Grado 2

(interferisce con la funzionalità ma non con le attività

Sospendere la

 

quotidiane) o

somministrazione fino a

Grado 3

(interferisce con le attività quotidiane)

quando la tossicità torna a

 

 

≤ Grado 1 o al basale,

 

 

quindi riprendere il

 

 

trattamento a una dose

 

 

ridotta di 1,2 mg/kg ogni

 

 

3 settimane

Grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria

Interrompere il trattamento

 

potenzialmente fatale o che porta a paralisi)

 

a.Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

Anziani

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

In studi non clinici è stata osservata deplezione timica (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

La dose raccomandata di ADCETRIS è somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Brentuximab vedotin non deve essere somministrato con un’iniezione rapida endovenosa o in bolo. Brentuximab vedotin deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa separata e non miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento in associazione di brentuximab con bleomicina causa tossicità polmonare.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin può verificarsi riattivazione del virus di John Cunningham (JCV) con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e decesso. È stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti sottoposti a questo trattamento in seguito a trattamento con precedenti e molteplici regimi chemioterapici. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, causata dalla riattivazione del virus di John Cunningham latente ed è spesso fatale.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare l’esordio o il peggioramento di segni e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali suggestivi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Brentuximab vedotin deve essere sospeso in ogni caso di sospetta leucoencefalopatia multifocale progressiva. La valutazione suggerita per la leucoencefalopatia multifocale progressiva comprende consulto neurologico, risonanza magnetica cerebrale con gadolinio e ricerca nel liquido cerebrospinale della presenza di virus di John Cunningham, mediante reazione a catena della polimerasi, o una biopsia cerebrale con evidenza di virus di John Cunningham. Un referto di reazione a catena della polimerasi negativo per il virus di John Cunningham non esclude la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Possono essere necessari ulteriori valutazioni e follow-up laddove non è possibile formulare una diagnosi alternativa. Brentuximab vedotin deve essere interrotto definitivamente in seguito alla conferma di diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi che suggeriscono leucoencefalopatia multifocale progressiva di cui il paziente può non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici).

Pancreatite

È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sono stati riportati eventi fatali.

I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di dolore addominale nuovo o in peggioramento, che può essere indicativo di una pancreatite acuta. La valutazione del paziente può includere l’esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell’amilasi sierica e della lipasi sierica e esami strumentali dell’addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. Si deve considerare brentuximab vedotin per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve interrompere brentuximab vedotin se una diagnosi di pancreatite acuta è confermata.

Tossicità polmonare

Sono stati riportati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, pneumopatia interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), a volte con esiti fatali, in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sebbene non sia stata stabilita una associazione causale con brentuximab vedotin, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di sintomi polmonari nuovi o peggiorativi (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere adeguatamente trattati. Prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin durante la valutazione e fino a quando non si verifichi un miglioramento dei sintomi.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Gravi infezioni, come polmonite, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, e infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state riferite nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, per individuare l’insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l’infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico.

In caso di IRR, l’infusione deve essere interrotta e deve essere predisposto un appropriato intervento medico. L’infusione può essere ripresa a una velocità ridotta, successivamente alla risoluzione dei sintomi. I pazienti che hanno avuto precedenti IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide.

Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

È stata riferita sindrome da lisi tumorale (TLS) con brentuximab vedotin. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono a rischio di sindrome da lisi tumorale. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. La gestione della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzione renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con brentuximab vedotin può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Tipicamente la neuropatia periferica indotta da brentuximab vedotin è un effetto dell’esposizione cumulativa a questo medicinale ed è reversibile in gran parte dei casi.

Nella popolazione degli studi pivotal di fase II (SG035-0003 ed SG035-0004), l’incidenza della neuropatia periferica preesistente è stata del 24%. Casi di neuropatia che si sono manifestati con il trattamento si sono verificati nel 56% della popolazione. Al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti (83%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. Per i pazienti in cui è stata riscontrata neuropatia periferica, nel 17% si è avuta l’interruzione del trattamento con brentuximab vedotin, nel 13% è stata riportata riduzione della dose e nel 21% si sono verificati ritardi della somministrazione.

L’incidenza di neuropatia periferica preesistente nei pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario sottoposti a ritrattamento con brentuximab vedotin è stata del 48%. Casi di neuropatia periferica che si sono manifestati con il trattamento si sono verificati nel 69% della popolazione. Al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti che era stata ritrattata e aveva manifestato neuropatia periferica occorsa con il trattamento (80%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. La neuropatia periferica ha determinato l’interruzione del trattamento nel 21% dei pazienti ritrattati e modifiche della dose nel 34% dei pazienti ritrattati.

Nella popolazione di fase III, al tempo dell’ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin (85%) ha avuto un miglioramento o la risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica. Per i pazienti in cui è stata riscontrata neuropatia periferica, nel 23% si è avuta l’interruzione del trattamento con brentuximab vedotin, nel 29% è stata riportata riduzione della dose e nel 22% si sono verificati ritardi della somministrazione.

I pazienti devono essere monitorati per sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, malessere, sensazione di bruciore, dolore neuropatico e debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere richiesta la posticipazione della somministrazione e la riduzione della dose di brentuximab vedotin, o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità ematologica

Con brentuximab vedotin possono verificarsi anemia di Grado 3 o di Grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥1 settimana) di Grado 3 o di Grado 4. Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose. In caso di insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4, riferirsi al paragrafo 4.2.

Neutropenia febbrile

Durante il trattamento con brentuximab vedotin è stata riferita neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/l, febbre ≥38,5°C; rif. CTCAE v3). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e gestiti in base alla migliore pratica clinica.

Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Sono state riferite sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) con brentuximab vedotin. Sono stati riportati esiti fatali. In caso di insorgenza di SJS o TEN, il trattamento con brentuximab vedotin deve essere sospeso e deve essere somministrata un appropriato trattamento medico.

Complicanze gastrointestinali

Sono state riportate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esiti fatali, nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. In caso di sintomi gastrointestinali nuovi o in peggioramento, effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e trattare adeguatamente.

Epatotossicità

Con brentuximab vedotin sono stati riportati casi di epatotossicità sotto forma di un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Si sono verificati anche casi di epatotossicità grave, alcuni con esiti fatali. Tale rischio può anche aumentare in presenza di epatopatie preesistenti, comorbilità e somministrazione di medicinali concomitanti. La funzione epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente monitorata in pazienti che ricevono brentuximab vedotin. Per i pazienti con manifestazioni di epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare, modificare la dose o sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin.

Iperglicemia

È stata riferita iperglicemia negli studi clinici in pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, si deve monitorare strettamente la glicemia nei pazienti che sviluppano un evento di iperglicemia. Se indicato, si deve somministrare un trattamento antidiabetico.

Compromissione renale ed epatica

L’esperienza nei pazienti con compromissione renale ed epatica è limitata. I dati disponibili indicano che la clearance della MMAE può essere influenzata dalla compromissione renale severa, dalla compromissione epatica e da basse concentrazioni di albumina sierica (vedere paragrafo 5.2).

Contenuto di sodio negli eccipienti

Questo medicinale contiene un massimo di 2,1 mmol (o 47 mg) di sodio per ogni dose. Ciò deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta ad apporto controllato di sodio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazione con medicinali metabolizzati attraverso la via CYP3A4 (inibitori/induttori del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina, ha aumentato l’esposizione all’agente antimicrotubulare MMAE di circa il 73%, e non ha alterato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina può aumentare l’incidenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere la Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per la neutropenia (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, non ha modificato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Sebbene i dati farmacocinetici siano limitati, la co-somministrazione con rifampicina sembra ridurre le concentrazioni plasmatiche di metaboliti della MMAE potenzialmente rilevabili.

La co-somministrazione di midazolam, un substrato del CYP3A4, e brentuximab vedotin non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin alteri l’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con brentuximab vedotin.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di brentuximab vedotin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Brentuximab vedotin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi i rischi potenziali per il feto. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro del potenziale rischio per il feto.

Vedere il paragrafo seguente sulla fertilità per fornire consigli alle donne i cui partner sono in trattamento con brentuximab vedotin.

Allattamento

Non è noto se brentuximab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno oppure interrompere od astenersi dal trattamento con brentuximab vedotin deve essere presa tenendo in considerazione un potenziale rischio per il bambino in allattamento e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

In studi non clinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicinale di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni spermatici prima del trattamento. Agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di astenersi dal concepimento durante il trattamento e fino a

6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brentuximab vedotin può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di ADCETRIS è basato sui dati disponibili da sperimentazioni cliniche, il Programma di Uso Compassionevole e l’esperienza post-marketing ad oggi. Le frequenze delle reazioni avverse descritte di seguito e nella Tabella 3 sono state determinate in base ai dati generati in studi clinici.

ADCETRIS è stato somministrato in monoterapia a 160 pazienti in due studi di fase II condotti su pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario. Il numero mediano di cicli è stato 9 in pazienti con HL recidivante o refrattario e 7 in pazienti con sALCL recidivante o refrattario. ADCETRIS è stato inoltre somministrato in monoterapia a 167 pazienti su 329 durante uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo, condotto su pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT. Il numero mediano di cicli somministrati in entrambi i bracci è stato 15.

Nei pazienti trattati con questo medicinale le infezioni gravi e opportunistiche sono state molto comuni (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione di fase II e di fase III, le infezioni opportunistiche riferite più comunemente sono state quelle da herpes zoster ed herpes simplex.

Nella popolazione degli studi pivotal di fase II e di fase III le gravi reazioni avverse al farmaco sono state: polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, cefalea, neutropenia, trombocitopenia, stipsi, diarrea, vomito, nausea, febbre, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, iperglicemia, polineuropatia demielinizzante, sindrome da lisi tumorale e sindrome di Stevens-Johnson.

Nella popolazione degli studi pivotal di fase II e di fase III le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥20%) sono state: neuropatia periferica sensoriale, affaticamento, nausea, diarrea, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia e tosse. Inoltre, altre reazioni avverse osservate in ≥20% dei casi sono state vomito e febbre negli studi di fase II e, nella popolazione di fase III, anche neuropatia periferica motoria.

Nella popolazione di fase II e di fase III le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento rispettivamente nel 23% e nel 32% dei pazienti cui è stato somministrato brentuximab vedotin. Reazioni avverse gravi che hanno portato alla sospensione del trattamento in due o più pazienti nella popolazione di fase II o di fase III sono state neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica motoria, polineuropatia demielinizzante, linfoma di Hodgkin recidivante, vomito e sindrome da distress respiratorio acuto. Anche la parestesia ha portato alla sospensione del trattamento in due o più pazienti nella popolazione di fase II o di fase III.

I dati di sicurezza in pazienti con HL recidivante o refrattario che non avevano ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ed erano stati trattati con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni tre settimane negli studi di fase I di titolazione e di farmacologia clinica (n=15 pazienti) e nel programma di uso compassionevole (n=26 pazienti) (vedere paragrafo 5.1) corrispondevano al profilo di sicurezza degli studi clinici pivotal.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per ADCETRIS sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi (vedere Tabella 3). All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Reazioni avverse ad ADCETRIS

Classificazione per sistemi e

Reazioni avverse

organi

 

Infezioni ed infestazioni

 

Molto comune:

Infezionea, infezione del tratto respiratorio

 

superiore

Comune:

Sepsi/shock settico, herpes zoster, polmonite,

 

herpes simplex

Non comune:

Candidosi orale, polmonite da Pneumocystis

 

jiroveci, batteriemia stafilococcica

Frequenza non nota

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia

Comune:

Anemia, trombocitopenia

Frequenza non nota:

Neutropenia febbrile

Disturbi del sistema immunitario

 

Frequenza non nota:

Reazione anafilattica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Iperglicemia

Non comune:

Sindrome da lisi tumorale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Neuropatia periferica sensoriale, neuropatia

 

periferica motoria

Comune:

Capogiri, polineuropatia demielinizzante

Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche

Molto comune:

Tosse, dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore

 

addominale

Non comune:

Pancreatite acuta

Patologie epatobiliari

 

Comune:

Aumento dei valori di alanina

 

aminotransferasi/ aspartato aminotransferasi

 

(ALT/AST)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Alopecia, prurito

Comune

Rash

Raro:

Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi

 

epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico

e del tessuto connettivo

Molto comune:

Mialgia, artralgia

Comune:

Dolore alla schiena

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento, brividi, febbre, reazioni

 

correlate all’infusioneb

Esami diagnostici

 

Molto comune:

Calo ponderale

a.I termini preferiti segnalati alla voce Infezioni ed infestazioni comprendono sepsi/shock settico, infezione del tratto respiratorio superiore, herpes zoster e polmonite.

b.I termini preferiti associati alle IRR sono stati cefalea, rash, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

La neutropenia ha portato a ritardi nelle dosi rispettivamente nel 14% e nel 22% dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III.

Durante questo trattamento può insorgere neutropenia severa e prolungata (>1 settimana), che può aumentare il rischio di insorgenza di gravi infezioni nei pazienti. Nella popolazione di fase II, la durata mediana della neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 è stata limitata (1 settimana); il 2% dei pazienti ha avuto neutropenia di Grado 4 con durata >7 giorni. Meno della metà dei pazienti nella popolazione degli studi pivotal di fase II affetta da neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 ha manifestato infezioni opportunistiche, e gran parte di queste sono state di Grado 1 o 2.

Nella popolazione di fase III, neutropenia di Grado 3 è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin, mentre neutropenia di Grado 4 è stata riportata nel 7% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento a causa della neutropenia.

Nella popolazione di fase III sono state riferite infezioni gravi nel 9% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin. Non sono stati segnalati casi di batteriemia, sepsi o shock settico nel braccio con brentuximab vedotin.

Nella popolazione di fase II e di fase III la neuropatia periferica sensoriale ha portato a ritardi della somministrazione rispettivamente nel 13% e nel 16% dei pazienti. Inoltre, la neuropatia periferica motoria e le infezioni del tratto respiratorio superiore hanno portato in entrambi i casi a ritardi della somministrazione nel 6% dei pazienti nella popolazione di fase III.

La neuropatia periferica sensoriale ha portato a riduzioni della dose rispettivamente nel 9% e nel 22% dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III. Inoltre, la neuropatia periferica motoria ha portato a riduzioni della dose anche nel 6% dei pazienti nella popolazione di fase III. Rispettivamente il novanta percento (90%) e il sessantotto percento (68%) dei pazienti nella popolazione di fase II e di fase III hanno mantenuto la dose raccomandata di 1,8 mg/kg nel corso del trattamento.

Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica nella popolazione di fase II, il tempo mediano di follow-up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione è stato di 48,9 settimane circa. Alla data dell’ultima valutazione, l’83% degli 89 pazienti con neuropatia periferica aveva avuto la risoluzione o il miglioramento di parte dei sintomi di neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’esordio alla risoluzione, o al miglioramento, di tutti gli eventi è stato di 16 settimane (range: da 0,3 a 106,6 settimane).

Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica nella popolazione di fase III, il tempo mediano di follow-up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione è stato di 98 settimane circa. Alla data dell’ultima valutazione, l’85% dei pazienti con neuropatia periferica nel braccio con brentuximab vedotin aveva avuto la risoluzione o il miglioramento dei sintomi di neuropatia periferica. Complessivamente, il tempo mediano alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica nel braccio con brentuximab vedotin è stato di 23,4 settimane (range: da 0,1 a 138,3 settimane).

IRR sono state segnalate nell’11% e nel 15% dei pazienti rispettivamente nella popolazione di fase II e di fase III. Sia nella popolazione di fase II che nella popolazione di fase III gli eventi avversi più comunemente associati a IRR sono stati da lievi a moderati (Grado 1 o Grado 2) e hanno incluso cefalea, rash, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse.

Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono comprendere, non a titolo esaustivo: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

È stata riportata neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.2). Un paziente arruolato in uno studio di fase I di incremento delle dosi ha manifestato neutropenia febbrile di Grado 5 dopo una singola dose di brentuximab vedotin di 3,6 mg/kg.

Immunogenicità

I pazienti con HL o sALCL recidivante o refrattario nei due studi pivotal di fase II sono stati testati per la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin ogni 3 settimane, utilizzando un immunodosaggio elettrochemiluminescente ad alta sensibilità. Sono stati testati anche i pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT nello studio di fase III. Circa il 7% dei pazienti negli studi di fase II e il 6% dei pazienti nel braccio con brentuximab vedotin nello studio di fase III hanno sviluppato anticorpi antifarmaco (ADA) persistentemente positivi. Due pazienti negli studi di fase II e due pazienti nello studio di fase III hanno avuto reazioni avverse corrispondenti a IRR che hanno portato alla sospensione del trattamento.

La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è stata correlata a riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici di brentuximab vedotin, e neppure ad un calo dell’efficacia di brentuximab vedotin. Sebbene la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non sia necessariamente un predittore dello sviluppo di IRR, è stata riscontrata un’incidenza superiore di IRR nei pazienti con ADA persistentemente positivi rispetto ai pazienti con ADA transitoriamente positivi o ai pazienti con ADA mai positivi.

Ritrattamento

Il ritrattamento con ADCETRIS è stato somministrato a 21 pazienti con HL recidivante o refrattario e ad 8 pazienti con sALCL recidivante. Il numero mediano di cicli è stato 7 (range: da 2 a 37 cicli) (vedere paragrafo 5.1). Tipologia e frequenza delle reazioni avverse segnalate per i pazienti ritrattati con ADCETRIS erano in linea con quelle osservate negli studi pivotal combinati di fase II, ad eccezione della neuropatia periferica motoria, che ha avuto un’incidenza più elevata (28% rispetto al 9% negli studi pivotal di fase II) ed è stata prevalentemente di Grado 1 o 2. Fra i pazienti si è riscontrata anche un’incidenza superiore di artralgia, anemia di Grado 3 e dolore alla schiena rispetto ai pazienti osservati negli studi pivotal combinati di fase II.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di brentuximab vedotin. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse, in particolare neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere paragrafo 4.4).

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; altri agenti antineoplastici; anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC12

Meccanismo d’azione

Brentuximab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco che rilascia un agente antineoplastico, con conseguente apoptosi cellulare selettiva nelle cellule tumorali che esprimono CD30. Dati non clinici suggeriscono che l’attività biologica di brentuximab vedotin derivi da un processo multistadio. Il legame dell’anticorpo coniugato a farmaco ai CD30 di superficie cellulare avvia l’internalizzazione del complesso formato dall’anticorpo coniugato a farmaco e dal CD30, con successivo spostamento nel comparto liposomiale. All’interno delle cellule si ha rilascio di una singola specie attiva definita, monometilauristatina E (MMAE), tramite scissione proteolitica. Il legame di MMAE alla tubulina interferisce con la rete microtubulare internamente alla cellula, inducendo l’arresto del ciclo cellulare e la morte per apoptosi delle cellule tumorali che esprimono CD30.

Il HL classico e il sALCL esprimono il CD30 come antigene sulla superficie delle loro cellule maligne. Questa espressione è indipendente dallo stadio della malattia, dalla linea di trattamento o dal trapianto. Questi fattori rendono il CD30 un obiettivo terapeutico. Grazie al meccanismo di azione mirato ai CD30, brentuximab vedotin è in grado di superare la chemioresistenza, poiché il CD30 è espresso in maniera consistente nei pazienti che sono refrattari alla polichemioterapia, indipendentemente da un precedente trapianto. Il meccanismo di azione di brentuximab vedotin mirato ai CD30,la consistente espressione del CD30 per tutta la durata della malattia, HL classico e sALCL, e i relativi spettri terapeutici e l’evidenza clinica nelle due forme maligne CD30 positive a seguito di multiple linee di trattamento forniscono un razionale biologico per il suo uso nei pazienti con HL classico e sALCL recidivante e refrattario con o senza precedente ASCT.

Non è stato escluso un contributo da altre funzioni anticorpo-associate al meccanismo d’azione.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

Sui 52 pazienti trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane, nello studio di fase I sulla sicurezza cardiaca, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, sono stati valutabili quarantasei (46) pazienti con neoplasie maligne ematologiche con espressione di CD30. L’obiettivo primario era la valutazione dell’effetto di brentuximab vedotin sulla ripolarizzazione ventricolare cardiaca e l’analisi primaria predefinita era il cambiamento nel QTc dal basale a tempi multipli nel Ciclo 1.

L’intervallo di confidenza (IC) superiore del 90% attorno all’effetto medio sul QTc è stato <10 msec al termine di ciascuno dei tempi post-basali nel Ciclo 1 e nel Ciclo 3. Questi dati indicano l’assenza di prolungamenti clinicamente significativi del QT causati dalla somministrazione di brentuximab vedotin a una dose di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, in pazienti con neoplasie maligne che esprimono CD30.

Efficacia clinica

Linfoma di Hodgkin

Studio SG035-0003

L’efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin in monoterapia sono state valutate in uno studio pivotal in aperto, a braccio singolo, multicentrico in 102 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario. Vedere la Tabella 4 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 4: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia nello studio di fase II sul linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario al basale

Caratteristiche dei pazienti

 

N = 102

Età mediana, anni (range)

 

31 anni (15-77)

Sesso

 

48M (47%)/54F (53%)

Stato ECOG

 

 

 

(41%)

(59%)

Precedente ASCT

(100%)

Precedenti regimi chemioterapici

3,5 (1-13)

Tempo dal trapianto autologo di cellule staminali alla prima

 

6,7 mesi (0-131)

recidiva post-trapianto

 

 

 

Conferma istologica di malattia con espressione di CD30

(100%)

Caratteristiche della patologia

 

 

 

Primitivo, refrattario al trattamento di prima lineaa

 

(71%)

Refrattario al trattamento più recente

(42%)

Sintomi B al basale

(33%)

Stadio III alla diagnosi iniziale

(26%)

Stadio IV alla diagnosi iniziale

(20%)

a.Il linfoma di Hodgkin primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento t del trattamento di prima linea.

Diciotto (18) pazienti (18%) hanno ricevuto 16 cicli di brentuximab vedotin, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 9 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) come da valutazione dell’IRF è stato pari a 75% (76 dei

102 pazienti nel set intent-to-treat [ITT]), ed è stata ottenuta una riduzione del tumore nel 94% dei pazienti. La remissione completa (CR) è stata del 33% (34 dei 102 pazienti nel set ITT). La sopravvivenza globale (OS) mediana è 40,5 mesi (il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato 35,1 mesi [range 1,8-72,9+ mesi]). Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 41% (IC 95% [31%, 51%]). In generale, le valutazioni degli sperimentatori erano coerenti con la revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 8 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali. Per ulteriori risultati di efficacia, vedere la Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane

Migliore risposta clinica (N = 102 )

 

IRF N (%)

 

IC 95%

Tasso di risposta obiettiva (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9, 82,6

Remissione completa (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Remissione parziale (PR)

42 (41)

 

NA

Tasso di controllo della malattia (CR +

98 (96)

90,3, 98,9

PR + DS)

 

 

 

 

Durata della risposta

 

Mediana come da IRF

 

IC 95%

Tasso di risposta obiettiva (CR + PR) a

 

6,7 mesi

 

3,6, 14,8

Remissione completa (CR)

 

27,9 mesi

 

10,8, NEb

Sopravvivenza globale

 

 

 

IC 95%

Mediana

 

40,5 mesi

 

28,7, 61,9

Tasso stimato OS a 5 anni

 

41%

 

31%, 51%

a.Il range per la durata della risposta (DOR) è stato da 1,2+ mesi a 43+ mesi, e il tempo mediano di follow-up dalla prima dose, per i pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva (OR) come da IRF è stato 9,0 mesi.

b.Non stimabile.

Un’analisi esplorativa intra-paziente, ha mostrato che circa il 64% dei pazienti con HL in trattamento con brentuximab vedotin come parte dello studio clinico SG035-0003, ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 35 pazienti (33%) con sintomi B al basale, 27 pazienti (77%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con brentuximab vedotin.

I dati sono stati raccolti da pazienti (n=15) negli studi di incremento delle dosi e di farmacologia di fase I, e da pazienti (n=26) in un NPP, con HL recidivante o refrattario che non erano stati sottoposti ad ASCT e che erano stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane.

Le caratteristiche dei pazienti al basale mostravano il fallimento di precedenti regimi multipli di chemioterapia (mediana di 3 con un range da 1 a 7) prima della prima somministrazione di brentuximab vedotin. Il cinquantanove per cento (59%) dei pazienti presentava uno stadio avanzato di malattia (stadio III o IV) alla diagnosi iniziale.

I risultati di questi studi di fase I e dell’esperienza del NPP hanno dimostrato che, in pazienti con HL recidivante o refrattario senza precedente ASCT, risposte clinicamente significative possono essere raggiunte, come evidenziato da una percentuale obiettiva di risposta, valutata dallo sperimentatore, del 54% e una percentuale di completa remissione del 22%, dopo una mediana di 5 cicli di brentuximab vedotin.

Studio SGN35-005

L’efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, a due bracci, condotto su 329 pazienti con HL a rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT. I pazienti con anamnesi nota di malattia cerebrale/meningea, inclusa una storia di LMP, sono stati esclusi dallo studio. Per le caratteristiche dei pazienti, vedere la Tabella 6. Dei 329 pazienti, 165 sono stati randomizzati nel braccio di trattamento, e 164 sono stati randomizzati nel braccio con placebo. Nello studio i pazienti hanno ricevuto la prima dose dopo il recupero da ASCT (tra il giorno 30 e il giorno 45 successivo ad ASCT). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS o placebo corrispondente mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli.

I pazienti eleggibili dovevano presentare almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

• HL refrattario al trattamento di prima linea

HL recidivante o progressivo, occorso <12 mesi dal termine del trattamento di prima linea

Interessamento extranodale al momento della recidiva pre-ASCT, compresa estensione extranodale di masse linfonodali in organi vitali adiacenti

Tabella 6: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase III HL post-ASCT

Caratteristiche dei pazienti

 

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

 

N = 165

 

N = 164

Età mediana, anni (range)

 

 

33 anni (18-71)

 

32 anni (18-76)

Sesso

 

 

76M (46%)/89F (54%)

 

97M (59%)/67F (41%)

Stato ECOG

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Caratteristiche della patologia

 

 

 

 

 

 

 

Numero mediano di precedenti regimi

 

 

(2-8)

 

(2-7)

chemioterapici (range)

 

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano dalla diagnosi di HL alla

 

 

18,7 mesi (6,1-204,0)

 

18,8 mesi (7,4-180,8)

prima dose (range)

 

 

 

 

 

 

 

Stadio della patologia alla diagnosi iniziale

 

 

 

 

 

 

 

di HL

 

 

 

 

 

 

 

Stadio I

(1%)

(3%)

Stadio II

(44%)

(37%)

Stadio III

(29%)

(27%)

Stadio IV

(26%)

(31%)

Non noto

 

 

 

(1%)

Stato della PET prima di ASCT

 

 

 

 

 

 

 

FDG-POSITIVA

(39%)

(31%)

FDG-NEGATIVA

(34%)

(35%)

NON ESEGUITA

(27%)

(34%)

Interessamento extranodale al momento

(33%)

(32%)

della recidiva pre-ASCT

 

 

 

 

 

 

 

Sintomi Ba

(28%)

(24%)

Migliore risposta alla terapia di salvataggio

 

 

 

 

 

 

 

pre-ASCTb

 

 

 

 

 

 

 

Risposta completa

(37%)

(38%)

Risposta parziale

(35%)

(34%)

Risposta stabile

(28%)

(28%)

Stato HL al termine della chemioterapia

 

 

 

 

 

 

 

standard di prima lineab

 

 

 

 

 

 

 

Refrattario

(60%)

(59%)

Refrattario a <12 mesi

(32%)

(33%)

Recidiva a >=12 mesi

13 (8%)

13 (8%)

a.In caso malattia refrattaria, o in caso di progressione o recidiva dopo la terapia di prima linea.

b.Fattori di stratificazione alla randomizzazione.

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7. L’endpoint primario di PFS è stato raggiunto, con una differenza in termini di PFS mediana di 18,8 mesi a favore del braccio di trattamento.

Tabella 7: Risultati di efficacia nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane

 

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Rapporto di rischio

 

 

 

 

 

 

N = 165

N = 164

stratificato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana per IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Sopravvivenza

42,9 mesi

24,1 mesi

(IC 95% [0,40, 0,81])

libera da

 

 

 

a

(IC 95% [30,4, 42,9])

(IC 95% [11,5, -])

 

progressione

Log-rank test stratificato

 

 

 

 

 

 

 

p=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Mediana per lo sperimentatore

 

 

 

 

 

 

 

 

Non raggiunta

15,8 mesi

0,5

 

 

(IC 95% [26,4, -])

(IC 95% [8,5, -])

(IC 95% [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

Numero di decessi (%)

 

Sopravvivenza

 

 

 

 

 

1,15

globale

 

28 (17)

25 (15)

 

 

 

 

(IC 95% [0,67, 1,97]

 

 

 

 

a.Alla data dell’analisi primaria, il tempo mediano di follow-up per entrambi i bracci è stato di 30 mesi [range: da 0 a 50].

b.Il log-rank test stratificato non è stato eseguito nel caso della PFS valutata dagli sperimentatori.

Le analisi pre-specificate per sottogruppi della PFS valutata da IRF sono state seguite in base a: migliore risposta esibita dai pazienti alla terapia di salvataggio pre-ASCT, stato HL dopo la terapia di prima linea, età, sesso, peso al basale, performance status ECOG al basale, numero di trattamenti pre-ASCT, area geografica, PET pre-ASCT, sintomi B dopo fallimento della terapia di prima linea e entità della malattia extranodale pre-ASCT. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con brentuximab vedotin rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo, ad eccezione dei pazienti di età ≥65 anni (n=8).

Non sono state osservate differenze in termini di qualità della vita tra il braccio di trattamento e il braccio con placebo. L’analisi sull’utilizzo delle risorse mediche (MRU) ha mostrato che i ricoveri in ospedale e le visite ambulatoriali, nonché il numero di giorni lavorativi/impegnati in altre attività persi dai pazienti e dalle persone che li assistevano erano inferiori con brentuximab vedotin rispetto al placebo nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva.

Un’analisi aggiornata condotta dopo 3 anni di follow-up ha mostrato un miglioramento sostenuto della PFS valutata da IRF (HR = 0,58 [IC 95% (0,41, 0,81)]).

Analisi post-hoc dei fattori di rischio

Sono state condotte analisi post-hoc per valutare l’impatto dell’aumento del rischio (numero di fattori di rischio) sul beneficio clinico (Tabella 8). I fattori di rischio considerati per queste analisi sono stati:

• HL occorso <12 mesi oppure HL refrattario alla terapia di prima linea

Migliore risposta in termini di PR o SD alla terapia di salvataggio più recente, determinata dagli esiti dell’esame TC e/o PET

Malattia extranodale alla recidiva pre-ASCT

Sintomi B alla recidiva pre-ASCT

Due o più terapie di salvataggio precedenti.

I risultati di queste analisi post-hoc sembrano indicare un aumento del beneficio clinico nei pazienti con due o più fattori di rischio ma non esistono differenze in base ai singoli fattori di rischio. Non è stato osservato alcun beneficio in termini di PFS o OS nei pazienti con un solo fattore di rischio per recidiva o progressione.

Tabella 8: Riassunto della PFS valutata da IRF e della OS per numero di fattori di rischio nello studio di fase III su HL post-ASCT

Sopravvivenza libera da progressione come da IRF

 

Numero di fattori di

Numero di fattori di

Numero di fattori di

 

rischio = 1

rischio ≥ 2

rischio ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di

9 (43)

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

49 (58)

pazienti con

 

 

 

 

 

 

 

progressione

 

 

 

 

 

 

 

di malattia o

 

 

 

 

 

 

 

decedutia

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Rapporto di

1,65

 

0,49

 

 

0,43

 

rischio

(IC 95% [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

stratificato

(IC 95% [0,34, 0,71])

(IC 95% [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di fattori di

Numero di fattori di

Numero di fattori di

 

rischio = 1

rischio ≥ 2

rischio ≥ 3

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di

5 (24)

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

16 (19)

decessic (%)

 

 

 

 

 

 

 

Rapporto di

7,94

 

0,94

 

 

0,92

 

rischio

(IC 95% [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

 

stratificato

(IC 95% [0,53, 1,67])

(IC 95% [0,45, 1,88])

a.Decesso avvenuto senza precedente progressione o con più di una visita di valutazione persa.

b.Indica i risultati di un’analisi non stratificata.

c.Gli eventi consistono nel decesso dovuto a qualsiasi causa.

Alla data dell’analisi aggiornata (3 anni di follow-up) per i pazienti con 2 o più fattori di rischio, il rapporto di rischio per PFS valutata da IRF era pari a 0,49 (IC 95% [0,34, 0,71]) mentre il rapporto di rischio per PFS valutata dagli sperimentatori era pari a 0,41 (IC 95% [0,29, 0,58]) (vedere Figura 1 e 2).

Figura 1: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata da IRF in pazienti con ≥ 2 fattori di rischio

Figura 2: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata dagli sperimentatori in pazienti con ≥ 2 fattori di rischio

Studio SGN35-006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia di un ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Venti pazienti affetti da HL recidivante o refrattario hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 7 (range: da 2 a 37 cicli). Dei 20 pazienti con HL valutabili in ritrattamento con brentuximab vedotin, 6 (30%) hanno raggiunto una CR e 6 (30%) una PR, per un ORR del 60%. La durata mediana della risposta è stata di 9,2 e 9,4 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico

Studio SG035-0004

L’efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin in monoterapia sono state valutate in uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico su 58 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario. Vedere la Tabella 9 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 9: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia nello studio di fase II sul linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario al basale

Caratteristiche dei pazienti

 

N = 58

Età mediana, anni (range)

 

52 anni (14-77)

Sesso

 

33M (57%)/25F (43%)

Stato ECOGa

 

 

 

(33%)

(66%)

Precedente ASCT

(26%)

Precedenti regimi chemioterapici (range)

(1-6)

Conferma istologica di malattia con espressione di CD30

(98%)

Malattia negativa per la chinasi del linfoma anaplastico

(72%)

Caratteristiche della patologia

 

 

 

 

 

 

 

Primitivo, refrattario al trattamento di prima lineab

(62%)

Refrattario al trattamento più recente

(50%)

Recidivante al trattamento più recente

(50%)

Sintomi B al basale

(29%)

Stadio III alla diagnosi iniziale

8 (14%)

Stadio IV alla diagnosi iniziale

(36%)

a.Un paziente aveva uno stato ECOG basale pari a 2, non ammesso dal protocollo e raccolto come Criterio di inclusione non soddisfatto.

b.Il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento del trattamento di prima linea.

Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e la prima dose di brentuximab vedotin è stato di 16,8 mesi.

Dieci (10) pazienti (17%) hanno ricevuto 16 cicli di brentuximab vedotin, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 7 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di

torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso obiettivo di risposta (ORR) valutato dall’IRF è stato dell’86% (50 dei 58 pazienti nel set ITT). La remissione completa è stata del 59% (34 dei 58 pazienti nel set ITT) ed è stata ottenuta una riduzione del tumore nel 97% dei pazienti. La sopravvivenza globale stimata a 36 mesi era 63% (il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato

33,4 mesi). In generale, le valutazioni degli sperimentatori corrispondevano alla revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 9 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali, e 7 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto autologo di cellule staminali. Per gli ulteriori risultati di efficacia, vedere la Tabella 10.

Tabella 10: Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane

Migliore risposta clinica (N = 58 )

 

IRF N (%)

 

IC 95%

Tasso di risposta obiettiva (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Remissione completa (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Remissione parziale (PR)

16 (28)

 

NA

Tasso di controllo della malattia (CR

52 (90)

78,8, 96,1

+ PR + DS)

 

 

 

 

Durata della risposta

 

Mediana come da IRF

 

IC 95%

Risposta obiettiva (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7, NEb

Remissione completa (CR)

 

Non raggiunta

 

13,0, NE

Sopravvivenza globale

 

Mediana

 

IC 95%

Mediana

 

Non raggiuntac

 

21,3, NE

a.Il range per la durata della risposta (DOR) è andato da 0,1+ mesi a 21,7+ mesi, e il tempo mediano di follow-up dalla prima dose, per i pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva (OR) secondo l’IRF è stato di 11,8 mesi.

b.Non stimabile.

c.La sopravvivenza globale stimata a 36 mesi è stata del 63% (il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato di 33,4 mesi).

Un’analisi esplorativa intra-paziente ha mostrato che circa il 69% dei pazienti con sALCL in trattamento con brentuximab vedotin come parte dello studio clinico SG035-0004 ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 17 pazienti (29%) con sintomi B al basale, 14 pazienti (82%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con brentuximab vedotin.

Studio SGN35-006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia del ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Sette pazienti affetti da sALCL recidivante hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 8,5 (range: da 2 a 30 cicli). Degli 8 pazienti con sALCL, 3 sono stati ritrattati due volte, per un totale di 11 sedute. Il ritrattamento con brentuximab vedotin ha determinato 6 CR (55%) e 4 PR (36%), per un ORR del 91%. La durata mediana della risposta è stata di 8,8 e 12,3 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR(CR+PR) e una CR.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Adcetris in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma di

Hodgkin e per il trattamento del linfoma anaplastico a grandi cellule (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di brentuximab vedotin è stata valutata in studi di fase I e in un’analisi della farmacocinetica di popolazione su dati derivati da 314 pazienti. In tutti gli studi clinici, brentuximab vedotin è stato somministrato per infusione endovenosa.

Le concentrazioni massime dell’anticorpo coniugato a farmaco brentuximab vedotin sono state generalmente osservate al termine dell’infusione, o al tempo del prelievo che si approssimava maggiormente al termine dell’infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell’anticorpo coniugato a farmaco con un’emivita terminale di 4-6 giorni circa. Le esposizioni sono state approssimativamente proporzionali alle dosi. È stato riscontrato un accumulo da minimo ad assente dell’anticorpo coniugato a farmaco, con dosi multiple somministrate ogni 3 settimane, coerentemente con la stima per l’emivita terminale. La Cmax e l’AUC tipiche dell’anticorpo coniugato a farmaco dopo una singola somministrazione di 1,8 mg/kg, in uno studio di fase I, sono state rispettivamente circa 31,98 μg/ml e 79,41 μg/ml al giorno.

La MMAE è il principale metabolita di brentuximab vedotin. I valori mediani di Cmax, AUC e Tmax per MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg dell’anticorpo coniugato a farmaco, in uno studio di

fase I, sono stati rispettivamente circa 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml al giorno e 2,09 giorni. L’esposizione alla MMAE diminuisce in seguito a dosi multiple, con circa il 50-80% dell’esposizione della prima dose osservata per le dosi successive. In seguito, la MMAE viene metabolizzata prevalentemente in un metabolita di pari potenza, tuttavia l’esposizione a questo metabolita è di un ordine di grandezza inferiore rispetto a quella della MMAE. Pertanto, è improbabile che contribuisca in modo sostanziale agli effetti sistemici della MMAE.

Nel primo ciclo, la più alta esposizione a MMAE è stata associata con una diminuzione assoluta della conta dei neutrofili.

Distribuzione

In vitro, il legame di MMAE alle proteine plasmatiche nel siero umano è stato da 68 a 82%. È improbabile che MMAE spiazzi o sia spiazzato da medicinali che hanno un alto legame con le proteine. In vitro, MMAE era un substrato della P-glicoproteina e non ha inibito tale proteina a concentrazioni cliniche.

Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo steady-state era circa 6-10 l per l’anticorpo coniugato a farmaco. In base alla stima della farmacocinetica di popolazione, il volume tipico apparente di distribuzione (VM e VMP) di MMAE è stato rispettivamente 7,37 l e 36,4 l.

Biotrasformazione

Si prevede che l’anticorpo coniugato a farmaco sia catabolizzato come proteina con gli aminoacidi componenti riciclati o eliminati.

In vivo, i dati negli animali e nell’uomo suggeriscono che solo una piccola frazione di MMAE rilasciata da brentuximab vedotin sia metabolizzata. I livelli dei metaboliti di MMAE non sono stati misurati nel plasma umano. Almeno un metabolita di MMAE ha dimostrato attività in vitro.

MMAE è un substrato del CYP3A4 e probabilmente del CYP2D6. In vitro, i dati indicano che il metabolismo di MMAE avviene principalmente mediante ossidazione da parte del CYP3A4/5. In vitro, studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani indicano che MMAE inibisce solo il CYP3A4/5 a concentrazioni molto più alte di quelle ottenute nel contesto clinico. MMAE non inibisce altre isoforme.

MMAE non ha indotto alcun enzima principale del CYP450 nelle colture primarie di epatociti umani.

Eliminazione

L’anticorpo coniugato a farmaco viene eliminato mediante catabolismo, con una CL e un’emivita tipiche, stimate rispettivamente a 1,457 l/die e a 4-6 giorni.

L’eliminazione di MMAE è limitata dalla sua velocità di rilascio dall’anticorpo coniugato a farmaco, la LC apparente tipica e l’emivita di MMAE sono state rispettivamente 19,99 l/die e 3-4 giorni.

È stato eseguito uno studio di escrezione in pazienti trattati con una dose di 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin. Circa il 24% della MMAE totale somministrata come parte dell’anticorpo coniugato a farmaco, nel corso di un’infusione di brentuximab vedotin, è stato ritrovato sia nelle urine sia nelle feci, nell’arco di 1 settimana. Della MMAE recuperata, approssimativamente il 72% è stato ritrovato nelle feci. Una quantità minore di MMAE (28%) è stata escreta nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione emerge che la concentrazione basale di albumina sierica rappresentava una covariata significativa della clearance di MMAE. L’analisi ha indicato che la clearance di MMAE è stata 2 volte inferiore nei pazienti con basse concentrazioni di albumina sierica <3,0 g/dl, rispetto ai pazienti con concentrazioni di albumina sierica che rientravano nel range normale.

Compromissione epatica

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), moderata (Child-Pugh B; n=5) e severa (Child-Pugh C; n=1). Confrontata con pazienti con funzione epatica normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione epatica è aumentata approssimativamente di 2,3 volte (IC 90% 1,27-4,12 volte).

Compromissione renale

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione renale lieve (n=4), moderata (n=3) e severa(n=3). Confrontata con pazienti con funzione renale normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) è aumentata approssimativamente di 1,9 volte (IC 90% 0,85-4,21 volte). Non sono stati osservati effetti in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Anziani

Studi clinici di brentuximab vedotin non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti con età uguale o maggiore di 65 anni per poter stabilire eventuali variazioni nella risposta, rispetto ai pazienti di età più giovane.

Popolazione pediatrica

Studi clinici di brentuximab vedotin non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età inferiore a 18 anni per poter stabilire eventuali variazioni nel profilo farmacocinetico, rispetto ai pazienti adulti.

5.3Dati preclinici di sicurezza

MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche in uno studio in vivo sui micronuclei midollari nel ratto. Tali risultati corrispondevano all’effetto farmacologico di MMAE sull’apparato mitotico (interferenza con la rete microtubulare) nelle cellule.

Gli effetti di brentuximab vedotin sulla fertilità maschile e femminile nell’uomo non sono stati studiati. Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti indicano potenziale capacità, da parte di brentuximab vedotin, di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. Atrofia e degenerazione testicolare sono state parzialmente reversibili in seguito a un periodo di

16 settimane senza alcun trattamento.

Brentuximab vedotin ha causato letalità embriofetale nelle femmine gravide di ratto.

In studi non clinici si osservano deplezione linfoide e ridotto peso timico, coerentemente con l’interferenza farmacologica dei microtubuli causata dalla MMAE derivata da brentuximab vedotin.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato Sodio citrato diidrato α,α-trealosio diidrato Polisorbato 80

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto con quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

4 anni.

Dopo la ricostituzione/diluizione, da un punto di vista microbiologicoil medicinale deve essere usato immediatamente. Comunque, la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C-8°C.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro tipo I con tappo in gomma butilica e chiusura con capsula in alluminio/plastica flip off, contenente 50 mg di polvere.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

È necessario considerare procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antineoplastici.

Si deve seguire una corretta tecnica asettica in tutte le procedure di manipolazione di questo medicinale.

Istruzioni per la ricostituzione

Ogni flaconcino monouso deve essere ricostituito con 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, fino a una concentrazione finale di 5 mg/ml. Ogni flaconcino contiene un eccesso del 10%, risultante in 55 mg di ADCETRIS per flaconcino e in un volume ricostituito totale di 11 ml.

1.Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sulla polvere.

2.Ruotare delicatamente il flaconcino con movimento circolare per facilitare la dissoluzione. NON AGITARE.

3.La soluzione ricostituita all’interno del flaconcino è una soluzione da chiara a leggermente opalescente, incolore, con un pH finale di 6,6.

4.La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente, per escludere la presenza di particelle estranee e/o cambiamento di colore. Se si verifica uno dei casi suddetti, il medicinale deve essere gettato.

Preparazione della soluzione per infusione

Aspirare il volume corretto di ADCETRIS ricostituito dal flaconcino (o flaconcini) e aggiungerlo ad una sacca per infusione contenente una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, per ottenere una concentrazione finale di 0,4-1,2 mg/ml di ADCETRIS. Il volume di diluizione raccomandato è 150 ml. Dopo la ricostituzione, è anche possibile diluire ADCETRIS in destrosio 5% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Capovolgere piano la sacca per miscelare la soluzione contenente ADCETRIS. NON AGITARE.

Il medicinale eventualmente rimasto nel flaconcino, dopo il prelievo del volume da diluire, deve essere eliminato in conformità alla normativa locale vigente.

Non aggiungere altri medicinali alla soluzione per infusione di ADCETRIS preparata, o al set di infusione endovenosa. La linea di infusione deve essere lavata dopo la somministrazione, con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, destrosio 5% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Dopo la diluizione, infondere immediatamente la soluzione di ADCETRIS, alla velocità di infusione raccomandata.

Il tempo di conservazione totale, dalla ricostituzione all’infusione, non deve superare 24 ore.

Calcolo della dose:

Calcolo per stabilire la dose totale di ADCETRIS (ml) da diluire ulteriormente (vedere paragrafo 4.2):

Nota: Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, si devono considerare 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è 180 mg.

Calcolo per stabilire il numero totale di flaconcini di ADCETRIS necessari:

Tabella 11: Calcoli campione per i pazienti che ricevono la dose raccomandata di 1,8 mg/kg di ADCETRIS, di peso corporeo fra 60 kg e 120 kg

Peso del

Dose totale =

Volume totale da diluireb =

Numero di flaconcini

paziente

peso del paziente

dose totale divisa per la

necessari =

(kg)

moltiplicato per la dose

concentrazione del

volume totale da diluire

 

raccomandata

flaconcino ricostituito

diviso per il volume totale

 

[1,8 mg/kga])

[5 mg/ml])

per flaconcino [10 mg/kg])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 flaconcini

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 flaconcini

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flaconcini

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 flaconcini

a.Per una dose ridotta, usare 1,2 mg/kg per il calcolo.

b.Da diluire in 150 ml di diluente e somministrare come infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

c.Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, si devono considerare 100 kg per il calcolo della dose.

d.La dose massima raccomandata è 180 mg.

Smaltimento

ADCETRIS è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danimarca

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/794/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 Ottobre 2012

Data di rinnovo: 21 Ottobre 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu

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