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Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - R03AK06

Updated on site: 11-Jul-2017

Nome del farmacoAerivio Spiromax
Codice ATCR03AK06
Principio Attivosalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
ProduttoreTeva B.V.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Aerivio Spiromax 50 microgrammi/500 microgrammi polvere per inalazione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni dose preimpostata contiene 50 microgrammi di salmeterolo (sotto forma di salmeterolo xinafoato) e 500 microgrammi di fluticasone propionato.

Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 45 microgrammi di salmeterolo (sotto forma di salmeterolo xinafoato) e 465 microgrammi di fluticasone propionato.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni dose contiene circa 10 milligrammi di lattosio (sotto forma di monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per inalazione.

Polvere bianca.

Inalatore bianco con coperchio del boccaglio di colore giallo semitrasparente.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Aerivio Spiromax è indicato esclusivamente negli adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Asma

Aerivio Spiromax è indicato per il trattamento regolare di pazienti con asma di grado severo quando è opportuno l’uso di un prodotto combinato (corticosteroide inalatorio e β2-agonista a lunga durata d’azione):

-pazienti non adeguatamente controllati con un prodotto combinato contenente corticosteroide ad

un dosaggio più basso oppure

-pazienti già controllati con una dose elevata di corticosteroide inalatorio e β2-agonista a lunga durata d’azione.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Aerivio Spiromax è indicato per il trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO, con valori normali previsti di FEV1 <60% (pre-broncodilatatore) e anamnesi di esacerbazioni ripetute, che presentano sintomi significativi nonostante una regolare terapia broncodilatatoria.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Aerivio Spiromax è indicato esclusivamente negli adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Aerivio Spiromax non è indicato nei bambini di età pari o inferiore ai 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni.

Posologia

Via di somministrazione: Uso inalatorio

I pazienti devono essere istruiti ad usare Aerivio Spiromax ogni giorno al fine di ottenere il massimo del beneficio, anche in assenza di sintomi.

I pazienti devono essere visitati regolarmente dal medico in modo che il dosaggio dell’inalatore di salmeterolo/fluticasone propionato sia sempre ottimale e venga modificato esclusivamente su consiglio del medico. La dose deve essere titolata fino alla dose più bassa che consente di mantenere un efficace controllo dei sintomi. Aerivio Spiromax non è disponibile in commercio a dosaggi inferiori a

50/500 microgrammi. Quando è opportuno titolare la dose ad un dosaggio inferiore non disponibile per Aerivio Spiromax, occorre passare ad una combinazione a dose fissa di salmeterolo e fluticasone propionato alternativa contenente una dose inferiore del corticosteroide inalatorio.

I pazienti devono ricevere un dosaggio dell’inalatore di salmeterolo/fluticasone propionato contenente la dose di fluticasone propionato idonea alla severità della malattia. Aerivio Spiromax è idoneo esclusivamente per il trattamento di pazienti con asma di grado severo. Se un paziente necessita di dosi non comprese nel regime raccomandato, devono essere prescritte dosi idonee del β2-agonista e/o del corticosteroide.

Dosi raccomandate:

Asma

Adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

Quando l’asma è sotto controllo occorre rivalutare il trattamento e considerare l’opportunità di passare a una combinazione a dose fissa di salmeterolo e fluticasone propionato alternativa contenente una dose inferiore del corticosteroide inalatorio ed infine al solo corticosteroide inalatorio. È importante controllare regolarmente i pazienti dopo il passaggio ad un trattamento a dosi inferiori.

In confronto al solo fluticasone propionato inalatorio utilizzato come terapia di mantenimento iniziale, non è stato evidenziato un beneficio evidente in caso di assenza di uno o due criteri di severità. In generale, i corticosteroidi inalatori restano il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti.

Aerivio Spiromax è destinato esclusivamente al trattamento di pazienti con asma di grado severo. Non deve essere usato per il trattamento di pazienti con asma di grado lieve o moderato o per l’inizio del trattamento nei pazienti con asma di grado severo, a meno che non sia già stata stabilita la necessità di una dose così elevata di corticosteroide insieme ad un β2-agonista a lunga durata.

Aerivio Spiromax non è destinato al trattamento dell’asma quando è necessaria per la prima volta una combinazione a dose fissa di salmeterolo e fluticasone propionato. I pazienti devono iniziare il trattamento con una combinazione a dose fissa contenente una dose più bassa di corticosteroide e, successivamente, passare ad una dose di corticosteroide progressivamente maggiore fino a che l’asma non sia sotto controllo. Quando l’asma è sotto controllo, i pazienti devono essere visitati regolarmente e la dose del corticosteroide inalatorio va ridotta progressivamente nella misura idonea a mantenere il controllo della malattia.

Nei pazienti con asma di grado severo si raccomanda di stabilire la dose idonea del corticosteroide inalatorio prima di usare qualsiasi combinazione a dose fissa.

Popolazione pediatrica

L’uso di Aerivio Spiromax non è raccomandato nei bambini di età pari o inferiore ai 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni. La sicurezza e l’efficacia di Aerivio Spiromax nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

BPCO

Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

Categorie particolari di pazienti

Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani o in quelli con compromissione renale.

Non sono disponibili dati sull’uso di Aerivio Spiromax in pazienti con compromissione epatica.

Modo di somministrazione/Istruzioni per l’uso

Il dispositivo Spiromax è un inalatore attivato dal respiro e regolato dal flusso inspiratorio, per cui i principi attivi vengono rilasciati nelle vie respiratorie quando il paziente inala attraverso il boccaglio. È stato dimostrato che i pazienti con asma di grado severo e BPCO erano in grado di generare una velocità di flusso inspiratorio sufficiente a consentire l’erogazione della dose terapeutica necessaria nei polmoni quando inspiravano con forza attraverso il dispositivo Spiromax (vedere anche paragrafo 5.1 – ultimi cinque capoversi).

Addestramento necessario

Affinchè il trattamento risulti efficace, Aerivio Spiromax deve essere utilizzato correttamente. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e a seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute. I pazienti devono essere addestrati all’uso di Aerivio Spiromax dall’operatore sanitario prescrittore. Questo per assicurarsi che abbiano compreso come utilizzare correttamente l’inalatore, e che abbiano anche compreso la necessità di inspirare con forza durante l’inalazione per ricevere la dose necessaria. Per un dosaggio ottimale è importante inalare con forza.

L’uso di Aerivio Spiromax consiste di tre semplici fasi descritte di seguito: aprire, respirare e chiudere.

Aprire: tenere Spiromax con il coperchio del boccaglio in basso ed aprire il coperchio del boccaglio ripiegandolo in basso fino a che non sarà completamente aperto, cioè fino a sentire uno scatto.

Respirare: espirare lentamente (il più a fondo possibile). Non respirare attraverso l’inalatore. Posizionare il boccaglio tra i denti con le labbra chiuse intorno a esso, non mordere il boccaglio dell’inalatore. Inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio. Togliere il dispositivo Spiromax dalla bocca e trattenere il respiro per 10 secondi o il più a lungo possibile.

Chiudere: espirare lentamente e chiudere il coperchio del boccaglio.

I pazienti non devono mai bloccare le prese d’aria o espirare attraverso il dispositivo Spiromax quando si preparano alla fase di “respirazione”. Non è necessario agitare l’inalatore prima dell’uso.

I pazienti devono anche essere istruiti a sciacquarsi la bocca con acqua e a sputarla via e/o a lavarsi i denti dopo l’inalazione (vedere paragrafo 4.4).

Con l’uso di Aerivio Spiromax si può avvertire un sapore in bocca dovuto all’eccipiente lattosio.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Asma

L’uso di Aerivio Spiromax è destinato esclusivamente ai pazienti con asma di grado severo. Non deve essere usato per il trattamento dei sintomi acuti dell’asma, per i quali è necessario un broncodilatatore a rapida e breve durata d’azione. I pazienti devono essere istruiti a tenere sempre a portata di mano l’inalatore da usare in caso di crisi asmatica acuta.

I pazienti non devono iniziare l’uso di Aerivio Spiromax durante un’esacerbazione o in caso di peggioramento significativo o deterioramento acuto dell’asma.

Durante il trattamento con Aerivio Spiromax possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. I pazienti vanno istruiti a proseguire il trattamento, ma a rivolgersi al medico se i sintomi dell’asma rimangono incontrollati o peggiorano dopo l’inizio del trattamento con Aerivio Spiromax.

Un aumento del fabbisogno di medicinali sintomatici (broncodilatatori a breve durata d’azione) o una risposta ridotta ai medicinali sintomatici, indicano un deterioramento del controllo dell'asma e, in tal caso, i pazienti devono essere visitati da un medico.

Un improvviso e progressivo deterioramento del controllo dell’asma è potenzialmente fatale, e il paziente necessita di un controllo medico urgente. Va preso in considerazione un aumento della terapia con corticosteroidi.

Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, può essere valutata una graduale riduzione della dose del corticosteroide inalatorio, per cui occorre passare ad una combinazione a dose fissa di salmeterolo e fluticasone propionato alternativa contenente una dose più bassa del corticosteroide inalatorio. È importante controllare regolarmente i pazienti dopo il passaggio ad un trattamento a dosi inferiori. Deve essere usata la dose più bassa del corticosteroide inalatorio.

BPCO

Nei pazienti con BPCO che presentano esacerbazioni è in genere indicato il trattamento con corticosteroidi sistemici; pertanto, i pazienti vanno istruiti a rivolgersi al medico se i sintomi peggiorano con Aerivio Spiromax.

Termine della terapia

A causa del rischio di esacerbazione, il trattamento con Aerivio Spiromax non deve essere interrotto improvvisamente nei pazienti asmatici. La terapia va ridotta gradualmente sotto supervisione medica. Anche nei pazienti con BPCO l’interruzione della terapia può essere associata a scompenso sintomatico e deve essere eseguita sotto controllo medico.

Cautela in caso di particolari malattie

Aerivio Spiromax deve essere usato con cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e infezioni micotiche, virali o di altro tipo delle vie respiratorie. Se indicato, va avviato tempestivamente un trattamento idoneo.

Raramente, Aerivio Spiromax a dosi terapeutiche elevate può indurre aritmie cardiache come tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale e una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Aerivio Spiromax deve essere usato con prudenza nei pazienti con disturbi cardiovascolari severi o anomalie del ritmo cardiaco e nei pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o nei pazienti predisposti a bassi livelli sierici di potassio.

Molto raramente sono stati segnalati casi di aumento dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.8) e questo va tenuto in considerazione in caso di prescrizione a pazienti con anamnesi di diabete mellito.

Broncospasmo paradosso

Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Il broncospasmo paradosso risponde ad un broncodilatatore ad azione rapida e va trattato immediatamente. L’uso di Aerivio Spiromax deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, va iniziata una terapia alternativa.

Agonisti dei beta-2-adrenorecettori

Sono stati segnalati gli effetti farmacologici del trattamento con β2-agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, che però sono tendenzialmente transitori e si riducono nel corso di una terapia regolare.

Effetti sistemici

Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. Questi effetti sono molto meno probabili che in caso di trattamento con corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, ridotta densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (per le informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti, vedere più avanti al sottoparagrafo “Popolazione pediatrica”). È quindi importante che i pazienti vengano visitati regolarmente e che la dose del corticosteroide inalatorio venga ridotta fino alla dose più bassa che consente di mantenere un efficace controllo dell’asma.

Funzione surrenalica

Il trattamento prolungato dei pazienti con dosi elevate di corticosteroidi inalatori può determinare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. Casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta sono stati descritti anche con dosi di fluticasone propionato comprese tra 500 e meno di 1.000 microgrammi. Le situazioni potenzialmente in grado di scatenare una crisi surrenalica acuta comprendono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi rapida riduzione della dose. I sintomi sono in genere vaghi e possono comprendere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, ridotto livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici va presa in considerazione nei periodi di stress o in caso di interventi chirurgici elettivi.

I benefici della terapia con fluticasone propionato inalatorio dovrebbero ridurre al minimo il fabbisogno di steroidi orali, ma i pazienti provenienti da un trattamento con steroidi orali possono ancora essere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un tempo considerevole. Pertanto, questi pazienti vanno trattati con particolare attenzione e la funzione adrenocorticale va controllata regolarmente. Anche i pazienti che in passato hanno richiesto una terapia corticosteroide di emergenza a dosi elevate possono essere a rischio. Questa possibilità di compromissione residua va sempre considerata in situazioni di emergenza ed elettive che verosimilmente generano stress, e deve essere valutato un trattamento adeguato con corticosteroidi. Prima di procedure elettive, l'entità della compromissione surrenale può richiedere una valutazione specialistica.

Interazione con altri medicinali

Ritonavir può aumentare in misura considerevole la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato. Pertanto, l’uso concomitante deve essere evitato, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio di effetti indesiderati del corticosteroide sistemico. Esiste anche un rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici in caso di associazione di fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di ketoconazolo sistemico aumenta in misura significativa l’esposizione sistemica a salmeterolo. Ciò può determinare un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori potenti del CYP3A4 deve essere quindi evitato, a meno che i benefici non superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici del trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni delle vie respiratorie

È stato segnalato un aumento di infezioni delle vie respiratorie inferiori (in particolare polmonite e bronchite) nello studio TORCH in pazienti con BPCO che ricevevano salmeterolo/fluticasone propionato

50/500 microgrammi due volte al giorno comparati verso placebo, e anche negli studi SCO40043 e SCO100250, volti a confrontare una dose più bassa di salmeterolo/fluticasone propionato

50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non approvata per la BPCO) con solo salmeterolo

50 microgrammi due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8 e paragrafo 5.1). In tutti gli studi è stata osservata un’incidenza simile di polmonite nel gruppo salmeterolo/fluticasone propionato. Nello studio TORCH, i pazienti anziani, i pazienti con basso indice di massa corporea (<25 kg/m2) e i pazienti con malattia molto severa (FEV1 previsto <30%) erano maggiormente a rischio di polmonite, indipendentemente dal trattamento.

I medici devono restare vigili in merito al possibile sviluppo di polmonite e altre infezioni delle vie respiratorie inferiori nei pazienti con BPCO, in quanto le manifestazioni cliniche di tali infezioni e dell'esacerbazione sono spesso sovrapposte. Se un paziente con BPCO severa ha presentato polmonite, il trattamento con Aerivio Spiromax va riconsiderato.

Polmonite nei pazienti con BPCO

Nei pazienti con BPCO trattati con corticosteroidi inalatori è stato osservato un aumento dell’incidenza di polmonite, compresi casi di polmonite per cui è stato necessario il ricovero in ospedale. Esiste una certa evidenza di rischio aumentato di polmonite con l’aumento della dose dello steroide, ma questa evenienza non è stata dimostrata definitivamente in tutti gli studi.

Non vi è alcuna evidenza clinica definitiva di differenze intra-classe nell’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.

I medici devono restare vigili in merito al possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO, in quanto le manifestazioni cliniche di tali infezioni e i sintomi delle esacerbazioni della BPCO si sovrappongono. Se un paziente con BPCO severa ha presentato polmonite, il trattamento con Aerivio Spiromax va rivalutato.

I fattori di rischio per la polmonite nei pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, un basso indice di massa corporea (body mass index, BMI) e la BPCO severa.

Popolazioni etniche

I dati ottenuti in un ampio studio clinico (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) hanno suggerito che i pazienti afroamericani presentano un rischio maggiore di eventi gravi correlati all’apparato respiratorio o di decesso quando sono in trattamento con salmeterolo rispetto al placebo (vedere

paragrafo 5.1). Non è noto se ciò sia dovuto a fattori farmacogenetici o di altro tipo. I pazienti di origine africana nera o afro-caraibica vanno quindi istruiti a proseguire il trattamento, ma a rivolgersi a un medico se i sintomi dell’asma rimangono incontrollati o peggiorano durante l’uso di Aerivio Spiromax.

Popolazione pediatrica

L’uso di Aerivio Spiromax non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, occorre ricordare che i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 16 anni che assumono dosi elevate di fluticasone propionato (in genere ≥1.000 microgrammi/die) possono essere particolarmente a rischio. Possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare a dosi elevate prescritte per periodi prolungati. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressione. Va presa in considerazione l’opportunità di indirizzare il bambino o l’adolescente ad uno pneumologo pediatrico. Si raccomanda di controllare regolarmente l’altezza nei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. La dose del corticosteroide inalatorio va sempre ridotta fino alla dose più bassa che consente di mantenere un controllo efficace dell’asma.

Infezioni orali

A causa della presenza di fluticasone propionato, alcuni pazienti possono manifestare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell’esofago. Sia la raucedine che l’incidenza della candidiasi della bocca e della gola possono essere ridotte risciacquando la bocca con acqua e sputandola via e/o lavandosi i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con una terapia antimicotica locale mentre si prosegue il trattamento con Aerivio Spiromax.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con severa intolleranza al lattosio devono usare questo medicinale con cautela, mentre quelli affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. L’eccipiente lattosio può contenere piccole quantità di proteine del latte, che possono causare reazioni allergiche nelle persone con severa ipersensibilità o allergia alle proteine del latte.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I bloccanti beta-adrenergici possono ridurre o antagonizzare l’effetto di salmeterolo. I β-bloccanti sia non selettivi che selettivi devono essere evitati, a meno che non vi siano valide ragioni per il loro uso. La terapia con β2-agonisti può indurre un’ipokaliemia potenzialmente grave. Si consiglia particolare cautela in caso di asma acuta di grado severo, perché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici.

L’uso concomitante di altri medicinali contenenti β-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo.

Fluticasone propionato

Normalmente, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato dopo la somministrazione per via inalatoria sono basse, a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e dell’elevata clearance sistemica mediata dal citocromo P450 3A4 a livello intestinale ed epatico. Sono quindi improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate da fluticasone propionato.

In uno studio d’interazione condotto in soggetti sani trattati con fluticasone propionato intranasale, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) 100 mg due volte al giorno ha aumentato di diverse centinaia di volte le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato, con conseguente riduzione marcata delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni su questa interazione, ma è atteso un aumento marcato dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. L’associazione deve essere evitata, a meno che il benefico non superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici del glucocorticoide.

In un piccolo studio condotto in volontari sani, ketoconazolo, un inibitore leggermente meno potente del CYP3A, ha aumentato del 150% l’esposizione a fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò ha determinato una riduzione più marcata del cortisolo plasmatico rispetto al solo fluticasone propionato. Si ritiene che anche il trattamento concomitante con altri inibitori potenti di CYP3A, come itraconazolo, e inibitori moderati di CYP3A, come eritromicina, aumenti l’esposizione sistemica a fluticasone propionato e il rischio di effetti indesiderati sistemici. Si raccomanda cautela, e il trattamento a lungo termine con medicinali di questo tipo va possibilmente evitato.

Salmeterolo

Inibitori potenti del CYP3A4

La co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno) e salmeterolo

(50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha determinato un aumento significativo dell’esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e 15 volte per AUC). Ciò può determinare un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici del trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) rispetto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione arteriosa, sulla frequenza cardiaca, sulla glicemia e sui livelli ematici di potassio. La co-somministrazione con ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o l’accumulo di salmeterolo in caso di somministrazione ripetuta.

La co-somministrazione di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici non superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti sistemici del trattamento con salmeterolo. È probabile un rischio simile di interazioni con altri inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina, ritonavir).

Inibitori moderati del CYP 3A4

La co-somministrazione di eritromicina (500 mg per via orale tre volte al giorno) e salmeterolo

(50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha determinato un aumento lieve ma non statisticamente significativo dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e

1,2 volte per AUC). La co-somministrazione con eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che salmeterolo e fluticasone propionato non causano malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione di agonisti dei β2-adrenorecettori e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Aerivio Spiromax a donne in gravidanza va presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera qualsiasi possibile rischio per il feto.

Nel trattamento di donne in gravidanza va usata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato che consente di mantenere un controllo adeguato dell’asma.

Allattamento

Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Gli studi hanno evidenziato che salmeterolo e fluticasone propionato, e i loro metaboliti, sono escreti nel latte dei ratti che allattano.

Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Aerivio Spiromax tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non vi sono dati relativi all’uomo. Tuttavia, gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di salmeterolo o fluticasone propionato sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aerivio Spiromax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Poiché Aerivio Spiromax contiene salmeterolo e fluticasone propionato, si prevedono reazioni avverse dello stesso tipo e severità di quelle associate a ciascuno dei due principi attivi. In seguito a co-somministrazione dei due principi attivi, non vi è alcuna incidenza di eventi avversi aggiuntivi.

Le reazioni avverse associate a salmeterolo/fluticasone propionato sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune

(≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze sono basate sui dati degli studi clinici. L’incidenza con placebo non è stata considerata.

Classificazione per

Reazione avversa

Frequenza

sistemi e organi

 

 

Infezioni ed

Candidiasi della bocca e della gola

Comune

infestazioni

Polmonite (in pazienti con BPCO)

Comune1,3,5

 

 

Bronchite

Comune1,3

 

Candidiasi esofagea

Raro

 

 

 

Disturbi del sistema

Reazioni di ipersensibilità con le seguenti

 

immunitario

manifestazioni:

 

 

Reazioni di ipersensibilità cutanee

Non comune

 

Angioedema (soprattutto edema facciale e

Raro

 

orofaringeo)

 

Sintomi respiratori (dispnea)

Non comune

 

Sintomi respiratori (broncospasmo)

Raro

 

Reazioni anafilattiche comprendenti shock anafilattico

Raro

 

 

 

Patologie endocrine

Sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi,

Raro4

 

soppressione surrenale, ritardo di crescita nei bambini

 

 

e negli adolescenti, ridotta densità minerale ossea

 

 

 

 

Disturbi del

Ipokaliemia

Comune3

metabolismo e della

Iperglicemia

Non comune4

nutrizione

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Ansia

Non comune

 

Disturbi del sonno

Non comune

 

Alterazioni comportamentali comprendenti iperattività

Raro

 

psicomotoria e irritabilità (prevalentemente nei

 

 

bambini)

 

 

Depressione, aggressione (prevalentemente nei

Non nota

 

bambini)

 

 

 

 

Patologie del sistema

Cefalea

Molto comune1

nervoso

Tremore

Non comune

 

 

 

 

Patologie dell’occhio

Cataratta

Non comune

 

 

 

Classificazione per

Reazione avversa

Frequenza

sistemi e organi

 

 

 

Glaucoma

Raro4

 

 

 

Patologie cardiache

Palpitazioni

Non comune

 

Tachicardia

Non comune

 

Aritmie cardiache (comprendenti tachicardia

Raro

 

sopraventricolare ed extrasistoli).

 

 

Fibrillazione atriale

Non comune

 

Angina pectoris

Non comune

 

 

 

Patologie respiratorie,

Nasofaringite

Molto comune2,3

toraciche e

 

 

mediastiniche

Irritazione della gola

Comune

 

Raucedine/disfonia

Comune

 

Sinusite

Comune1,3

 

Broncospasmo paradosso

Raro4

 

 

 

Patologie della cute e

Contusioni

Comune1,3

del tessuto

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

Crampi muscolari

Comune

muscoloscheletrico e

 

Comune1,3

del tessuto connettivo

Fratture traumatiche

 

Artralgia

Comune

 

Mialgia

Comune

1.Segnalato comunemente con placebo

2.Segnalato molto comunemente con placebo

3.Segnalato in 3 anni in uno studio sulla BPCO

4.Vedere paragrafo 4.4

5.Vedere paragrafo 5.1

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati segnalati gli effetti farmacologici del trattamento con β2-agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, che però sono tendenzialmente transitori e si riducono nel corso di una terapia regolare.

Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Il broncospasmo paradosso risponde ad un broncodilatatore ad azione rapida e va trattato immediatamente. L’uso di Aerivio Spiromax deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, va iniziata una terapia alternativa.

A causa della presenza di fluticasone propionato, in alcuni pazienti possono manifestarsi raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola. Sia la raucedine che l'incidenza della candidiasi della bocca e della gola possono essere ridotte sciacquando la bocca con acqua e sputandola via e/o lavandosi i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con una terapia antimicotica locale proseguendo il trattamento con Aerivio Spiromax.

Popolazione pediatrica

L’uso di Aerivio Spiromax non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.2). I possibili effetti sistemici in questa fascia d’età comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica e ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche manifestare ansia, disturbi del sonno e alterazioni comportamentali comprendenti iperattività e irritabilità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono disponibili dati da studi clinici sul sovradosaggio con Aerivio Spiromax, ma di seguito sono riportati i dati relativi al sovradosaggio dei due principi attivi:

Salmeterolo

I segni e i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiro, aumento della pressione sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Aerivio Spiromax deve essere interrotta a causa di un sovradosaggio del β-agonista contenuto nel medicinale, va presa in considerazione un’idonea terapia steroidea sostitutiva. Inoltre, può manifestarsi ipokaliemia e quindi vanno monitorati i livelli sierici di potassio. Va presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio.

Fluticasone propionato

Sovradosaggio acuto: l'inalazione acuta di dosi di fluticasone propionato superiori a quelle raccomandate può determinare una temporanea soppressione della funzione surrenalica. Non sono necessarie misure di emergenza in quanto la funzione surrenalica si normalizza entro pochi giorni, come verificato tramite misurazioni del cortisolo plasmatico.

Sovradosaggio cronico: la riserva surrenalica va monitorata e può essere necessario il trattamento con un corticosteroide sistemico. Dopo la stabilizzazione, il trattamento deve proseguire con un corticosteroide inalatorio alla dose raccomandata. Vedere paragrafo 4.4: “Funzione surrenalica”.

Nei casi di sovradosaggio acuto e cronico di fluticasone propionato, la terapia con Aerivio Spiromax deve proseguire con una dose idonea a mantenere il controllo dei sintomi.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici, codice ATC: R03AK06

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Aerivio Spiromax contiene salmeterolo e fluticasone propionato, che presentano diversi modi d’azione. Il rispettivo meccanismo d’azione dei due principi attivi è discusso di seguito.

Salmeterolo:

Salmeterolo è un agonista selettivo dei β2-adrenorecettori a lunga durata d’azione (12 ore), dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore.

Salmeterolo produce una broncodilatazione di maggiore durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β2-agonisti convenzionali a breve durata d’azione.

Fluticasone propionato:

Fluticasone propionato somministrato per via inalatoria alle dosi raccomandate è dotato di attività antinfiammatoria glucocorticoide a livello polmonare, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma e meno effetti avversi rispetto a quelli osservati in seguito alla somministrazione sistemica di corticosteroidi.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli studi descritti di seguito (GOAL, TORCH e SMART) sono stati condotti con questa stessa combinazione a dose fissa, salmeterolo xinafoato e fluticasone propionato, ma riguardavano un medicinale autorizzato in precedenza; gli studi descritti non sono stati condotti con Aerivio Spiromax.

Salmeterolo/fluticasone propionato studi clinici sull’asma

Uno studio di dodici mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3.416 pazienti adulti e adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo/fluticasone propionato con il solo corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) per stabilire se venivano raggiunti gli obiettivi della gestione dell’asma. Il trattamento è stato aumentato gradualmente ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale o della dose più elevata del medicinale in studio. Lo studio GOAL ha evidenziato che un numero maggiore di pazienti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato ha raggiunto il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con solo corticosteroide inalatorio (inhaled corticosteroid, ICS) e che tale controllo è stato ottenuto con una dose più bassa di corticosteroide.

*Un buon controllo dell’asma è stato raggiunto più rapidamente con salmeterolo/fluticasone propionato rispetto al solo ICS. Il tempo di trattamento necessario affinché il 50% dei soggetti raggiungesse una prima settimana individuale con un buon controllo è stato di 16 giorni per salmeterolo/fluticasone propionato, rispetto a 37 giorni per il gruppo ICS. Nel sottogruppo di asmatici naïve agli steroidi, il tempo necessario al raggiungimento di una settimana individuale con un buon controllo è stato di 16 giorni nel trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato rispetto a 23 giorni dopo trattamento con ICS.

I risultati complessivi dello studio hanno evidenziato:

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un *buon controllo (BC) e un **controllo totale (CT) dell’asma in 12 mesi

Trattamento pre-studio

Salmeterolo/FP

 

FP

BC

CT

BC

CT

Senza ICS (solo SABA)

78%

50%

70%

40%

Dose bassa di ICS (≤500 microgrammi di BDP

75%

44%

60%

28%

o equivalente/die)

 

 

 

 

Dose media di ICS (da >500 a

62%

29%

47%

16%

1.000 microgrammi di BDP o equivalente/die)

 

 

 

 

Risultati raggruppati dei 3 livelli di

71%

41%

59%

28%

trattamento

 

 

 

 

*Buon controllo dell’asma: 2 giorni o meno con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari a 1 definito come “sintomi per un singolo breve periodo nell’arco della giornata”), uso di SABA per

2 giorni o meno e in 4 occasioni/settimana o meno, picco di flusso espiratorio mattutino previsto pari o superiore all’80%, assenza di risvegli notturni, assenza di esacerbazioni e assenza di effetti indesiderati che rendono necessaria una modifica della terapia.

**Controllo totale dell’asma: assenza di sintomi, nessun uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino previsto pari o superiore all’80%, assenza di risvegli notturni, assenza di esacerbazioni e assenza di effetti indesiderati che rendono necessaria una modifica della terapia.

I risultati dello studio suggeriscono che salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia di mantenimento iniziale nei pazienti con asma di grado moderato persistente per i quali si ritiene essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere

paragrafo 4.2).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, condotto in 318 pazienti con asma persistente di età ≥18 anni, sono state valutate la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di due inalazioni due volte al giorno (dose doppia) di salmeterolo/fluticasone propionato per due settimane. Lo studio ha evidenziato che la doppia inalazione di ogni dosaggio di salmeterolo/fluticasone propionato per un massimo di 14 giorni ha indotto un lieve aumento degli eventi avversi correlati al β-agonista (tremore - 1 paziente [1%] vs 0, palpitazioni - 6 [3%] vs 1 [<1%], crampi muscolari - 6 [3%] vs 1 [<1%]) e un’incidenza simile di eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es. candidiasi orale - 6 [6%] vs 16 [8%], raucedine - 2 [2%] vs 4 [2%]) rispetto ad una sola inalazione due volte al giorno. Il lieve aumento degli eventi avversi correlati al β-agonista va tenuto in considerazione qualora il medico valuti l’opportunità di raddoppiare la dose di salmeterolo/fluticasone propionato in pazienti adulti che richiedono una terapia aggiuntiva con corticosteroidi inalatori a breve termine (fino a 14 giorni).

Salmeterolo/fluticasone propionato – studi clinici sulla BPCO

TORCH è stato uno studio di 3 anni volto a valutare l’effetto del trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato polvere per inalazione 50/500 microgrammi due volte al giorno, salmeterolo polvere per inalazione 50 microgrammi due volte al giorno, fluticasone propionato (FP) polvere per inalazione

500 microgrammi due volte al giorno o placebo sulla mortalità per tutte le cause nei pazienti con BPCO. I pazienti con BPCO e con un FEV1 al basale (pre-broncodilatatore) <60% rispetto al valore normale previsto sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco. Durante lo studio, i pazienti potevano proseguire la terapia abituale per la BPCO, ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d’azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. La sopravvivenza a 3 anni è stata determinata in tutti i pazienti, indipendentemente dall’interruzione del farmaco in studio. L’endpoint primario era la riduzione della mortalità per tutte le cause a 3 anni per salmeterolo/fluticasone propionato vs placebo.

 

Placebo

Salmeterolo 50

FP 500

Salmeterolo/fluticasone

 

propionato 50/500

 

N = 1.524

N = 1.521

N = 1.534

 

N = 1.533

 

 

 

 

Mortalità per tutte le cause a 3 anni

 

 

 

Numero di decessi (%)

(15,2%)

(13,5%)

(16,0%)

(12,6%)

 

Rapporto di rischio vs

 

0,879

1,060

0,825

placebo (IC)

NP

(0,73; 1,06)

(0,89; 1,27)

(0,68; 1,00)

p-value

 

0,180

0,525

0,0521

Rapporto di rischio

 

 

 

 

fluticasone

 

0,932

0,774

 

propionato/salmeterolo

 

 

NP

(0,77; 1,13)

(0,64; 0,93)

NP

500/50 vs componenti

 

0,481

0,007

 

(IC)

 

 

 

 

 

 

p-value

 

 

 

 

1. p-value non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi preliminari sul confronto dell’efficacia primaria in base ad un’analisi log-rank stratificata per l’abitudine al fumo

È stata osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza nei soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato rispetto al placebo nell’arco di 3 anni, ma non ha raggiunto il livello di significatività statistica p≤0,05.

La percentuale di pazienti deceduti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO è stata il 6,0% per il placebo, il 6,1% per salmeterolo, il 6,9% per FP e il 4,7% per salmeterolo/fluticasone propionato.

Il numero medio di esacerbazioni per anno, da moderate a severe, è stato significativamente ridotto con salmeterolo/fluticasone propionato (FP) rispetto al trattamento con salmeterolo, FP e placebo (tasso medio nel gruppo salmeterolo/fluticasone propionato 0,85 rispetto a 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo FP e 1,13 nel gruppo placebo). Questo si traduce in una riduzione del 25% della percentuale di esacerbazioni da moderate a severe (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) rispetto al placebo, del 12% rispetto al salmeterolo (IC 95%: da 5% a 19%, p=0,002) e del 9% rispetto al FP (IC 95%: da 1% a 16%, p=0,024). Salmeterolo e FP hanno ridotto significativamente le percentuali di esacerbazioni rispetto al placebo rispettivamente del 15% (IC 95%: da 7% a 22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001).

La qualità della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life – HRQoL), misurata con il St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), è migliorata con tutti i trattamenti attivi rispetto al placebo. Il miglioramento medio in tre anni per salmeterolo/fluticasone propionato rispetto al placebo è stato

di -3,1 unità (IC 95%: da -4,1 a -2,1; p<0,001), rispetto al salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e rispetto al FP è stato di -1,2 unità (p=0,017). Una riduzione di 4 unità è considerata clinicamente rilevante.

La probabilità stimata a 3 anni di contrarre una polmonite, segnalata come evento avverso, è stata del 12,3% per il placebo, del 13,3% per salmeterolo, del 18,3% per FP e del 19,6% per salmeterolo/fluticasone propionato (rapporto di rischio per fluticasone propionato/salmeterolo vs placebo: 1,64, IC 95%: da 1,33 a 2,01, p<0,001). Non è stato osservato alcun aumento dei decessi correlati alla polmonite; i decessi durante il trattamento giudicati principalmente dovuti a polmonite sono stati 7 per il placebo, 9 per salmeterolo, 13 per FP e 8 per salmeterolo/fluticasone propionato. Non sono state riscontrate differenze significative nella probabilità di fratture ossee (5,1% placebo, 5,1% salmeterolo, 5,4% FP e 6,3% salmeterolo/fluticasone propionato; rapporto di rischio per salmeterolo/fluticasone propionato vs placebo: 1,22, IC 95%: da 0,87 a 1,72, p=0,248).

Gli studi clinici controllati verso placebo della durata di 6 e 12 mesi hanno evidenziato che l’uso regolare di salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 microgrammi migliora la funzione polmonare e riduce la dispnea e l’uso dei medicinali sintomatici.

Gli studi SCO40043 e SCO100250 sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, replicati, volti a confrontare l’effetto di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non approvata per il trattamento della BPCO nell’Unione europea) con salmeterolo

50 microgrammi due volte al giorno sulla percentuale annuale di esacerbazioni moderate/severe in soggetti affetti da BPCO con FEV1 previsto inferiore al 50% ed esacerbazioni all’anamnesi. Le esacerbazioni moderate/severe sono state definite come un peggioramento dei sintomi per cui è stato necessario il trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o il ricovero in ospedale.

Gli studi comprendevano una fase di run-in di 4 settimane, durante la quale tutti i soggetti hanno ricevuto in aperto salmeterolo/FP 50/250 per standardizzare la terapia farmacologica della BPCO e stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al farmaco in studio per 52 settimane. I soggetti sono stati randomizzati 1:1 a salmeterolo/FP 50/250 (ITT totale n=776) o salmeterolo (ITT totale n=778). Prima della fase di run-in, i soggetti hanno interrotto l’uso dei farmaci anti-BPCO precedenti, ad eccezione dei broncodilatatori a brave durata d’azione. L’uso concomitante di β2-agonisti a lunga durata d’azione e farmaci anticolinergici, preparati combinati con salbutamolo/ipratropio bromuro, β2-agonisti orali e preparati a base di teofillina non era consentito durante il periodo di trattamento. Corticosteroidi orali e antibiotici erano consentiti per il trattamento acuto delle esacerbazioni della BPCO in base a linee guida specifiche. I soggetti hanno usato salbutamolo secondo necessità per tutta la durata degli studi.

I risultati di entrambi gli studi hanno evidenziato che il trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 ha indotto una percentuale annuale significativamente minore di esacerbazioni moderate/severe della BPCO rispetto al salmeterolo (SCO40043: rispettivamente 1,06 e 1,53 per soggetto per anno, rapporto dei tassi 0,70, IC 95%: da 0,58 a 0,83, p<0,001; SCO100250: rispettivamente 1,10 e 1,59 per soggetto per anno, rapporto dei tassi 0,70, IC 95%: da 0,58 a 0,83, p<0,001). I risultati relativi alle misure secondarie di

efficacia (tempo alla prima esacerbazione moderata/severa, tasso annuale di esacerbazioni richiedenti l’uso di corticosteroidi orali e FEV1 mattutino pre-dose) erano significativamente a favore di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto al salmeterolo. I profili degli eventi avversi erano simili, ad eccezione di una maggiore incidenza di polmoniti ed effetti indesiderati locali noti (candidiasi e disfonia) nel gruppo salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto al salmeterolo. Eventi correlati a polmonite sono stati segnalati in 55 soggetti (7%) nel gruppo salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno e in 25 soggetti (3%) nel gruppo salmeterolo. L’aumentata incidenza di segnalazioni di polmonite con salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere di entità simile all’incidenza segnalata dopo il trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH.

Studio Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

SMART è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, di 28 settimane, condotto negli USA, nel quale 13.176 pazienti sono stati randomizzati a salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti sono stati randomizzati al placebo in aggiunta alla loro abituale terapia antiasmatica. I pazienti erano arruolati se avevano un’età ≥12 anni, soffrivano di asma e stavano utilizzando medicinali antiasmatici (ma non un LABA). L’uso di ICS al basale all’ingresso nello studio è stato documentato, ma non è stato necessario per lo studio. L’endpoint primario nello studio SMART è stato il numero combinato di decessi per cause respiratorie ed esperienze potenzialmente fatali per cause respiratorie.

Risultati principali di SMART: endpoint primario

Gruppo di pazienti

Numero di eventi dell’endpoint

Rischio relativo

 

primario/numero di pazienti

 

(intervalli di

 

salmeterolo

placebo

confidenza al 95%)

Tutti i pazienti

50/13.176

36/13.179

1,40

(0,91; 2,14)

Pazienti che usavano steroidi

23/6.127

19/6.138

1,21

(0,66; 2,23)

inalatori

 

 

 

 

Pazienti che non usavano steroidi

27/7.049

17/7.041

1,60

(0,87; 2,93)

inalatori

 

 

 

 

Pazienti afroamericani

20/2.366

5/2.319

4,10

(1,54; 10,90)

(Il rischio in grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%.)

Risultati principali di SMART in base all’uso di steroidi inalatori al basale: endpoint secondari

 

Numero di

eventi degli

endpoint

 

Rischio relativo

 

secondari/numero di pazienti

 

 

 

(intervalli di

 

salmeterolo

 

placebo

 

 

confidenza al 95%)

 

Decesso per cause respiratorie

 

 

 

 

Pazienti che usavano steroidi

10/6.127

 

5/6.138

 

 

2,01

(0,69; 5,86)

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti che non usavano steroidi

14/7.049

 

6/7.041

 

 

2,28

(0,88; 5,94)

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

Decesso per asma o esperienza potenzialmente fatale combinati

 

 

Pazienti che usavano steroidi

16/6.127

 

13/6.138

 

 

1,24

(0,60; 2,58)

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti che non usavano steroidi

21/7.049

 

9/7.041

 

 

2,39

(1,10; 5,22)

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

 

Decesso per asma

 

 

 

 

Pazienti che usavano steroidi

4/6.127

 

3/6.138

 

 

1,35

(0,30; 6,04)

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti che non usavano steroidi

9/7.049

 

0/7.041

 

 

*

 

inalatori

 

 

 

 

 

 

 

(*=non è stato calcolato a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella precedente hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.) Gli endpoint secondari, cioè decesso o esperienza potenzialmente fatale per tutte le cause, decesso per tutte le cause o ricovero per tutte le cause, combinati, non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.

Velocità di picco di flusso inspiratorio attraverso il dispositivo Spiromax

Uno studio randomizzato, in aperto, cross-over, è stato condotto in bambini e adolescenti asmatici (età 4-17 anni), adulti asmatici (età 18-45 anni), adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (età superiore a 55 anni) e volontari sani (età 18-45 anni) per valutare la velocità di picco di flusso inspiratorio (peak inspiratory flow rate, PIFR) e altri parametri inalatori correlati dopo inalazione con un dispositivo Spiromax (contenente placebo) rispetto all’inalazione con un inalatore di polvere secca multidose già in commercio (contenente placebo). In questi gruppi di soggetti sono stati valutati l’impatto di un addestramento ottimale (inspirare con forza durante l'inalazione) sulla velocità e sul volume di inalazione con la tecnica dell’inalatore di polvere secca e le potenziali differenze di output inalatorio in base al dispositivo utilizzato.

I dati dello studio indicano che, indipendentemente dall’età e dalla severità della malattia di base, i bambini, gli adolescenti e gli adulti asmatici e i pazienti con BPCO sono stati in grado di ottenere, con il dispositivo Spiromax, velocità di flusso inspiratorio simili a quelle generate con l’inalatore di polvere secca multidose disponibile in commercio. La PIFR media ottenuta dai pazienti asmatici o con BPCO con un addestramento ottimale (inalazione con forza) è stato di oltre 60 L/min, una velocità di flusso alla quale entrambi i dispositivi studiati erogano quantità paragonabili di farmaco nei polmoni.

Tutti i soggetti asmatici o con BPCO hanno ottenuto valori PIFR superiori a 60 L/min dopo un addestramento ottimale. Per un dosaggio ottimale è importante inalare con forza.

Una velocità di flusso superiore a 60 L/min è necessaria per un’erogazione ottimale di farmaco nei polmoni con l’inalatore di polvere secca multidose Spiromax.

Per raggiungere la PIFR necessaria per l’erogazione della dose richiesta, il paziente deve essere addestrato in merito all’uso del dispositivo Spiromax e ricevere istruzioni in merito alla necessità di inspirare con forza (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di Aerivio Spiromax non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Aerivio Spiromax in questa popolazione giovanile non sono state stabilite. I dati riportati di seguito si riferiscono a una dose più bassa della combinazione a dose fissa contenente questi due principi attivi, un dosaggio che non è disponibile per Aerivio Spiromax. Gli studi descritti sono stati condotti con un prodotto autorizzato in precedenza e disponibile in tre dosaggi differenti; gli studi non sono stati condotti con Aerivio Spiromax.

In uno studio condotto su 158 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo è stata efficace tanto quanto una dose doppia di fluticasone propionato in termini di controllo dei sintomi e funzione polmonare. Il disegno dello studio non prevedeva la valutazione degli effetti sulle esacerbazioni.

In uno studio di 12 settimane condotto su bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n=257] trattati con salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 oppure con salmeterolo 50 microgrammi + fluticasone propionato 100 microgrammi entrambi due volte al giorno, entrambi i bracci di trattamento hanno presentato un aumento del 14% del picco di flusso espiratorio, oltre ad un miglioramento del punteggio dei sintomi e dell’uso di salbutamolo come medicinale d’emergenza. Non sono state riscontrate differenze tra i due bracci di trattamento. Non sono state riscontrate differenze in termini di parametri di sicurezza tra i due bracci di trattamento.

In uno studio di 12 settimane condotto in bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n=203] randomizzati in uno studio a gruppi paralleli, affetti da asma persistente e sintomatici con un trattamento a base di corticosteroidi inalatori, l’obiettivo primario era la sicurezza. I bambini hanno ricevuto salmeterolo/fluticasone propionato (50/100 microgrammi) oppure fluticasone propionato (100 microgrammi) in monoterapia due volte al giorno. Due bambini in trattamento con fluticasone propionato/salmeterolo e

5 bambini in trattamento con fluticasone propionato hanno interrotto lostudio a causa di un peggioramento dell’asma. Dopo 12 settimane, nessun bambino nei due bracci di trattamento presentava un’escrezione urinaria di cortisolo in 24 ore eccessivamente bassa. Non sono state riscontrate altre differenze nel profilo di sicurezza tra i bracci di trattamento.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Per le proprietà farmacocinetiche, ogni componente può essere considerato separatamente.

Salmeterolo

Salmeterolo agisce localmente nel polmone e, pertanto, i livelli plasmatici non sono indicativi degli effetti terapeutici. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica di salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma, dovuta alle basse concentrazioni plasmatiche riscontrate alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL, o meno).

Fluticasone propionato

La biodisponibilità assoluta di una singola dose di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente fra il 5 e l’11% della dose nominale in base al tipo di inalatore utilizzato. Nei pazienti asmatici o con BPCO è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.

Assorbimento

L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata di fluticasone propionato può essere ingerita, ma contribuisce in misura minima all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo presistemico, con conseguente disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare dell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.

Distribuzione

La disposizione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica

(1.150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un’emivita terminale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

Biotrasformazione

Fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La via metabolica principale è la trasformazione in un metabolita acido carbossilico inattivo ad opera dell’enzima CYP3A4 del citocromo P450. Nelle feci sono stati rilevati anche altri metaboliti non identificati.

Eliminazione

La clearance renale di fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminato nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.

Popolazione pediatrica

L’uso di Aerivio Spiromax non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Aerivio Spiromax in questa popolazione giovanile non sono state stabilite. I dati riportati di seguito si riferiscono a una dose più bassa della combinazione a dose fissa contenente questi due principi attivi, un dosaggio che non è disponibile per Aerivio Spiromax.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione riguardante 9 studi clinici controllati condotti su 350 pazienti asmatici di età compresa tra 4 e 77 anni (174 pazienti di età compresa tra 4 e 11 anni) è stata osservata un’esposizione sistemica più alta a fluticasone propionato dopo trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato polvere per inalazione 50/100 rispetto a fluticasone propionato polvere per inalazione 100.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali in cui salmeterolo e fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di preoccupazione per la sicurezza d’uso nell’uomo erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.

Negli studi di riproduzione sugli animali, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, questi risultati sperimentali sugli animali non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi sugli animali con salmeterolo hanno evidenziato una tossicità embriofetale solo a livelli di esposizione elevati. A seguito della co-somministrazione nel ratto a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, è stato osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato.

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni.

Dopo l’apertura dell’involucro: 3 mesi.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Tenere chiuso il coperchio del boccaglio dopo la rimozione dell’involucro.

6.5Natura e contenuto del contenitore

L’inalatore è bianco, con un coperchio del boccaglio di colore giallo semitrasparente. La parti dell’inalatore a contatto con il medicinale/le mucose sono in acrilonitrile butadiene stirene (ABS), polietilene (PE) e polipropilene (PP). Ogni inalatore contiene 60 dosi ed è confezionato in un involucro.

Confezioni da 1 o 3 inalatori.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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