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Afinitor (everolimus) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Afinitor 2,5 mg compresse

Afinitor 5 mg compresse

Afinitor 10 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Afinitor 2,5 mg compresse

Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 74 mg di lattosio.

Afinitor 5 mg compresse

Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio.

Afinitor 10 mg compresse

Ogni compressa contiene 10 mg di everolimus

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 297 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Afinitor 2,5 mg compresse

Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso

“LCL” su un lato e “NVR” sull’altro.

Afinitor 5 mg compresse

Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso “5” su un lato e “NVR” sull’altro.

Afinitor 10 mg compresse

Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso

“UHE” su un lato e “NVR” sull’altro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo

Afinitor è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica

Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Carcinoma renale

Afinitor è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti-VEGF.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Afinitor deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali.

Posologia

Per i differenti regimi di dosaggio Afinitor è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse

La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Afinitor. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 1 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Afinitor

Reazione avversa

Gravità1

Aggiustamento della dose di Afinitor

Polmonite non

Grado 2

Considerare l’interruzione della terapia fino al

infettiva

 

miglioramento dei sintomi a Grado 1.

 

 

Riprendere il trattamento a 5 mg die.

 

 

Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro

 

 

4 settimane.

 

Grado 3

Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a

 

 

Grado 1.

 

 

Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la

 

 

tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della

 

 

terapia.

 

Grado 4

Sospendere il trattamento.

Stomatite

Grado 2

Temporanea interruzione della somministrazione della dose

 

 

fino al recupero a Grado 1.

 

 

Riprendere il trattamento alla stessa dose.

 

 

Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la

 

 

somministrazione della dose fino al raggiungimento del

 

 

Grado 1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.

 

Grado 3

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

 

 

Grado 1.

 

 

Riprendere il trattamento a 5 mg die.

 

Grado 4

Sospendere il trattamento.

Altre tossicità

Grado 2

Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento

non-ematologiche

 

della dose.

(esclusi eventi

 

Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere

metabolici)

 

temporaneamente la dose fino al recupero a Grado 1.

 

 

Riprendere il trattamento alla stessa dose.

 

 

Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento

 

 

fino al recupero a Grado 1. Riprendere il trattamento a

 

 

5 mg die.

 

Grado 3

Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a

 

 

Grado 1.

 

 

Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la

 

 

tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della

 

 

terapia.

 

Grado 4

Sospendere il trattamento.

Eventi metabolici

Grado 2

Non è richiesto un aggiustamento della dose.

(per esempio

 

 

iperglicemia,

 

 

dislipidemia)

 

 

 

Grado 3

Temporanea interruzione della dose.

 

 

Riprendere il trattamento a 5 mg die.

 

Grado 4

Sospendere il trattamento.

Trombocitopenia

Grado 2

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

 

 

(<75, ≥50x109/l)

Grado 1 (≥75x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa

 

 

 

dose.

 

 

Grado 3 & 4

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

 

 

(<50x109/l)

Grado 1 (≥75x109/l).Riprendere il trattamento a 5 mg die.

Neutropenia

Grado 2

Non è richiesto un aggiustamento della dose.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Grado 3

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

Grado 2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa

 

 

 

dose.

 

 

Grado 4

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

 

 

(<0,5x109/l)

Grado 2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die.

Neutropenia

Grado 3

Temporanea interruzione della dose fino al recupero a

febbrile

 

Grado 2 (≥1,25x109/l) e assenza di febbre.

 

 

 

Riprendere il trattamento a 5 mg die.

 

 

Grado 4

Sospendere il trattamento.

Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for

 

Adverse Events (CTCAE) v3,0

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani (≥65 anni di età)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.

Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno.

Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) – Afinitor è raccomandato solo se il beneficio

atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno. Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Afinitor nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Afinitor deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Afinitor devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni” di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Afinitor senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l’uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.

Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezioni

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con Afinitor sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Afinitor.

Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Afinitor. Durante il trattamento con Afinitor si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di

Afinitor.

Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Afinitor deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.

In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Ulcerazioni del cavo orale

Ulcere della bocca, stomatiti e mucositi del cavo orale sono state osservate in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sono raccomandati trattamenti topici, ma deve essere evitato l’uso di collutori contenenti alcool, perossidi, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).

Eventi di insufficienza renale

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.

Analisi di laboratorio e monitoraggio

Funzione renale

Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.

Glicemia

Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Afinitor è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Afinitor.

Lipidi

Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell’inizio della terapia con Afinitor e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.

Parametri ematologici

Sono state riportate riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.

Tumori carcinoidi funzionanti

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, Afinitor più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS]) e l’analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva

(overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l’efficacia di Afinitor nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.

Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell'inizio della terapia con Afinitor. Nel sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni

La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Afinitor sulla base dell’AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Afinitor con potenti inibitori non è raccomandato.

Si deve esercitare cautela quando Afinitor è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Afinitor è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica

L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Afinitor è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.

Vaccinazioni

Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Afinitor deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP.

Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.

Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo

Interazione – Modifica di

Raccomandazioni riguardanti la

d’interazione

AUC/Cmax di everolimus

co-somministrazione

 

Rapporto della media

 

 

geometrica (intervallo

 

 

osservato)

 

 

 

Potenti inibitori di CYP3A4/PgP

 

Ketoconazolo

Aumento dell’AUC di un fattore

Il trattamento concomitante di

 

pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5)

Afinitor con potenti inibitori non è

 

Aumento della Cmax di un fattore

raccomandato.

 

pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)

 

Itraconazolo,

Non studiata. Atteso un forte

 

posaconazolo,

aumento della concentrazione di

 

voriconazolo

everolimus.

 

Telitromicina,

 

 

claritromicina

 

 

Nefazodone

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Moderati inibitori di CYP3A4/PgP

 

Eritromicina

Aumento dell’AUC di un fattore

Usare cautela quando la

 

pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6)

co-somministrazione di moderati

 

Aumento della Cmax di un fattore

inibitori del CYP3A4 o della PgP

 

pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)

non può essere evitata. Se i pazienti

Imatinib

Aumento dell’AUC di un fattore

richiedono la co-somministrazione

 

pari a 3,7

di un moderato inibitore del

 

Aumento della Cmax di un fattore

CYP3A4 o della PgP, si può

 

pari a 2,2

considerare una riduzione della dose

Verapamil

Aumento dell’AUC di un fattore

a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia,

 

pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3)

non ci sono dati clinici a sostegno di

 

Aumento della Cmax di un fattore

questo aggiustamento della dose. A

 

pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)

causa della variabilità tra soggetti,

Ciclosporina orale

Aumento dell’AUC di un fattore

gli aggiustamenti raccomandati

 

pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7)

della dose possono non essere

 

Aumento della Cmax di un fattore

ottimali in tutti gli individui,

 

pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)

pertanto è raccomandato un attento

Fluconazolo

Non studiata. Atteso un aumento

monitoraggio degli effetti

Diltiazem

dell’esposizione.

indesiderati. Se l’inibitore moderato

Dronedarone

Non studiata. Atteso un aumento

viene interrotto, si deve considerare

 

dell’esposizione.

un periodo di washout di almeno

Amprenavir,

Non studiata. Atteso un aumento

2-3 giorni (tempo medio di

fosamprenavir

dell’esposizione.

eliminazione per gli inibitori

 

 

moderati più comuni) prima di

 

 

ritornare alla dose di Afinitor usata

 

 

precedentemente alla

 

 

co-somministrazione.

Succo di pompelmo o

Non studiata. Atteso un aumento

La combinazione deve essere

altri cibi che influenzano

dell’esposizione (l’effetto varia

evitata.

CYP3A4/PgP

grandemente).

 

 

 

Potenti e moderati induttori del CYP3A4

 

Rifampicina

Riduzione dell’AUC del 63%

Evitare l’uso concomitante con

 

(intervallo 0-80%)

potenti induttori del CYP3A4. Se i

 

Riduzione della Cmax del 58%

pazienti richiedono la

 

(intervallo 10-70%)

co-somministrazione di un potente

Desametasone

Non studiata. Attesa riduzione

induttore del CYP3A4, si deve

 

dell’esposizione.

considerare un aumento della dose

Carbamazepina,

Non studiata. Attesa riduzione

di Afinitor da 10 mg/die fino a

fenobarbital, fenitoina

dell’esposizione.

20 mg/die, utilizzando incrementi di

Efavirenz, nevirapina

Non studiata. Attesa riduzione

5 mg o inferiori applicati al giorno 4

 

dell’esposizione.

e 8 dopo l’inizio del trattamento con

 

 

l’induttore. Si stima che questa dose

 

 

di Afinitor adatti l’AUC

 

 

all’intervallo osservato in assenza di

 

 

induttori. Tuttavia, non ci sono dati

 

 

clinici a sostegno di questo

 

 

aggiustamento della dose. Se il

 

 

trattamento con l’induttore viene

 

 

interrotto, si deve considerare un

 

 

periodo di washout di almeno

 

 

3-5 giorni (tempo ragionevole per la

 

 

de-induzione significativa

 

 

dell’enzima) prima di ritornare alla

 

 

dose di Afinitor usata

 

 

precedentemente alla

 

 

co-somministrazione.

Erba di San Giovanni

Non studiata. Attesa una forte

Preparazioni contenenti l’erba di

(Hypericum Perforatum)

riduzione dell’esposizione.

San Giovanni non devono essere

 

 

utilizzate durante il trattamento con

 

 

everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus

Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. E’ probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.

La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state

(4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stato osservato un aumento degli eventi avversi correlati all’exemestane. E’ poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza.

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

Afinitor può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Afinitor possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno.

Fertilità

La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Afinitor può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Afinitor.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.672 pazienti trattati con Afinitor in dieci studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e cinque studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.

Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni

Molto comune

Infezioni a, *

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Anemia

Comune

Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia

Non comune

Pancitopenia

Raro

Aplasia eritroide pura

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia

Comune

Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia,

 

disidratazione, ipocalcemia

Disturbi psichiatrici

Comune

Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Disgeusia, cefalea

Non comune

Ageusia

Patologie dell'occhio

Comune

Edema delle palpebre

Non comune

Congiuntivite

Patologie cardiache

Non comune

Insufficienza cardiaca congestizia

Patologie vascolari

Comune

Emorragia b,ipertensione

Non comune

Vampate, trombosi venosa profonda

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune

Polmonite c, epistassi, tosse

Comune

Dispnea

Non comune

Emottisi, embolia polmonare

Raro

Sindrome da distress respiratorio acuto

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Stomatite d, diarrea, nausea

Comune

Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose,

 

dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia

Patologie epatobiliari

Comune

Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Rash, prurito

Comune

Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia,

 

sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea

Raro

Angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune

Artralgia

Patologie renali e urinarie

Comune

Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale*

Non comune

Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune

Mestruazioni irregolarie

Non comune

Amerorreae

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Affaticamento, astenia, edema periferico

Comune

Piressia

Non comune

Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite

Esami diagnostici

Molto comune

Riduzione di peso

*Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

aComprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale

bComprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente

cComprende (comune) polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite

dComprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite

eFrequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con Afinitor erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10

Meccanismo d’azione

Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo

Lo studio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III, di Afinitor + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. La randomizzazione è stata stratificata per la documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente e in base alla presenza di metastasi viscerali. La sensibilità alla terapia ormonale precedente è stata definita come (1) beneficio clinico documentato (risposta completa [RC], risposta parziale [RP], malattia stabile ≥24 settimane) ad almeno una terapia ormonale precedente nel setting avanzato oppure (2) almeno 24 mesi di terapia ormonale adiuvante prima dell’insorgenza della recidiva.

L’end point primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS erano basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente.

Gli endpoints secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un totale di 724 pazienti sono state randomizzate in rapporto di 2:1 alla combinazione everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=485) o a placebo + exemestane (25 mg al giorno) (n=239). Al momento dell’analisi finale per l’OS, la durata mediana del trattamento con everolimus è stata di 24,0 settimane (range 1,0-199,1 settimane). La durata mediana del trattamento con exemestane è stata maggiore nel gruppo everolimus + exemestane pari a 29,5 settimane (1,0-199,1) rispetto a 14,1 settimane (1,0-156,0) nel gruppo placebo+exemestane.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi finale di PFS (vedere

Tabella 4 e Figura 1). Le pazienti del braccio placebo + exemestane non effettuavano il cross over ad everolimus al momento della progressione.

Tabella 4 BOLERO-2 risultati di efficacia

Analisi

Afinitora

Placeboa

Hazard ratio

p value

 

n=485

n=239

 

 

Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)

 

 

Revisione radiologica dello

7,8

3,2

0,45

<0,0001

sperimentatore

(6,9 - 8,5)

(2,8 - 4,1)

(0,38 - 0,54)

 

Revisione radiologica

11,0

4,1

0,38

<0,0001

indipendente

(9,7 - 15,0)

(2,9 - 5,6)

(0,31 - 0,48)

 

Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC)

 

 

 

Sopravvivenza globale mediana

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

Miglior risposta globale (%) (95% IC)

 

 

 

Tasso di risposta obiettivab

12,6%

1,7%

n/ad

<0,0001e

 

(9,8 - 15,9)

(0,5 - 4,2)

 

 

 

 

 

 

 

Tasso di beneficio clinicoc

51,3%

26,4%

n/ad

<0,0001e

 

(46,8 - 55,9)

(20,9 - 32,4)

 

 

a

Più exemestane

 

b

Tasso di risposta obiettiva = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale

 

c

Tasso di beneficio clinico = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale o malattia

 

 

stabile ≥24 settimane

d

Non applicabile

 

e

p value è ottenuto con il test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel usando una versione stratificata

 

 

del test di permutazione di Cochran-Armitage.

Figura 1 BOLERO-2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

à dell’evento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di Pazienti ancora a rischio

 

 

 

 

 

Tempo(settimane)0

Everolimus

Placebo

Hazard Ratio = 0,45

95% IC [0,38, 0,54]

Logrank p value: <0,0001

Mediane dalla Kaplan-Meier

Everolimus 10 mg + exemestane: 7,82 mesi

Placebo + exemestane: 3,19 mesi

Tempi censurati

Everolimus 10 mg + exemestane (n/N = 310/485) Placebo + exemestane (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (settimane)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’effetto stimato del trattamento sulla PFS è stato supportato da un’analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati (età, sensibilità alla precedente terapia ormonale, numero di organi coinvolti, stato di sole lesioni ossee al basale e presenza di metastasi viscerali, e attraverso i principali sottogruppi demografici e prognostici) è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio stimato compreso tra 0,25 a 0,60.

Non sono state osservate differenze nei due bracci nel tempo al peggioramento ≥5% dei punteggi di dominio globale e funzionale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato

Lo studio RADIANT-3 (CRAD001C2324), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC in pazienti con pNET in stadio avanzato, ha dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di Afinitor rispetto a placebo con un prolungamento di 2,4 volte della sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) mediana (11,04 mesi verso 4,6 mesi), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vedere Tabella 5 e Figura 2).

Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato bene o moderatamente differenziati la cui malattia era progredita nei 12 mesi precedenti. Il trattamento con analoghi della somatostatina era permesso come parte della BSC.

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti. I pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con Afinitor in aperto.

Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

In totale, 410 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, per ricevere Afinitor 10 mg/die (n=207) o placebo (n=203). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana 58 anni, 55% maschi, 78,5% di razza caucasica). Il cinquantotto per cento dei pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di

37,8 settimane (intervallo 1,1-129,9 settimane) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 16,1 settimane (intervallo 0,4-147,0 settimane) per quelli che hanno ricevuto placebo.

A seguito di progressione della malattia o dopo l’apertura del cieco dello studio, 172 dei 203 pazienti (84,7%) inizialmente randomizzati a placebo sono passati al trattamento in aperto con Afinitor. La durata mediana del trattamento in aperto è stata 47,7 settimane tra tutti i pazienti; 67,1 settimane nei 53 pazienti randomizzati a everolimus che sono passati ad everolimus in aperto e 44,1 settimane nei 172 pazienti randomizzati a placebo che sono passati ad everolimus in aperto.

Tabella 5 RADIANT-3 - Risultati di efficacia

Popolazione

Afinitor

Placebo

Hazard ratio

p value

 

n=207

n=203

(95% IC)

 

Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)

 

Revisione radiologica

11,04

4,60

0,35

<0,0001

dello sperimentatore

(8,41 - 13,86)

(3,06 - 5,39)

(0,27 - 0,45)

 

Revisione radiologica

13,67

5,68

0,38

<0,0001

indipendente

(11,17 - 18,79)

(5,39 - 8,31)

(0,28 - 0,51)

 

Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95%IC)

 

 

Sopravvivenza globale

44,02

37,68

0,94

0,300

mediana

(35,61, 51,75)

(29,14, 45,77)

(0,73, 1,20)

 

Figura 2 RADIANT-3 - Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% IC [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p value = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediane dalla Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 mesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo :

4,60 mesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempi censurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (mesi)

Numero dei pazienti ancora a rischio

Afinitor

Placebo

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Lo studio RADIANT-4 (studio CRAD001T2302), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC è stato condotto in pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2) non funzionanti, non operabili o metastatici senza sintomatologia passata o attiva correlabile alla sindrome da carcinoide.

L’end point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), basata su una revisione radiologica indipendente. Un’analisi di supporto della PFS era basata sulla revisione radiologica dello sperimentatore locale. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), il tasso di risposta complessiva, il tasso di controllo della malattia, la sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (FACT-G) e il tempo al deterioramento del WHO PS (World Health Organisation performance status).

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere o everolimus (10 mg al giorno) (n=205) o placebo (n=97). I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano generalmente bilanciati (età mediana 63 anni [range 22-86], 76% caucasici, uso di un precedente analogo della somatostatina [SSA]). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di

40,4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto Afinitor e 19,6 settimane per quelli che hanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio placebo non sono passati a everolimus al momento della progressione.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi della PFS finale (vedere

Tabella 6 e Figura 3).

Tabella 6 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione

Afinitor

 

Placebo

 

Hazard ratio

p valuea

 

n=205

 

n=97

 

(95% IC)

 

Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Revisione radiologica

11,01

 

3,91

 

0,48

<0,0001

indipendente

(9,2, 13,3)

 

(3,6, 7,4)

 

(0,35, 0,67)

 

 

 

 

 

 

Revisione radiologica

13,96

 

5,45

 

0,39

<0,0001

dello sperimentatore

(11,2, 17,7)

 

(3,7, 7,4)

 

(0,28, 0,54)

 

a p value ad una coda del log-rank test stratificato

 

 

 

 

Figura 3 RADIANT-4 – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica indipendente)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’evento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempi censurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo(mesi)

Numero di Pazienti ancora a rischio

 

 

 

 

 

Tempo (mesi)

Everolimus

Placebo

 

Hazard Ratio = 0,48

95% IC [0,35, 0,67]

Mediane dalla Kaplan-Meier

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesi Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesi

Log-rank p value = <0,001

Nelle analisi di supporto, l'effetto positivo del trattamento è stato osservato in tutti i sottogruppi con l'eccezione del sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede di origine del tumore primitivo (ileo: HR=1,22 [IC 95%: 0,56-2,65]; non ileo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22-0,54]; polmone: HR=0,43 [IC 95%: 0,24-0,79]) (vedere Figura 4).

Figura 4 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione in sottogruppi di pazienti pre-specificati (valutazione radiologica indipendente)

 

Tutti (N=302)

Età

<65 anni (N=159)

≥65 anni (N=143)

 

WHO PS

0 (N=216)

1 (N=86)

 

Precedente

Sì (N=157)

No (N=145)

SSA

Sì (N=77)

Precedente

 

chemioterapia

No (N=225)

 

Origine tumore

Polmone (N=90)

Ileo (N=71)

primitivo

Non-ileo* (N=141)

 

Stadiazione del

Grado 1 (N=194)

Grado 2 (N=107)

tumore

≤10% (N=228)

Burden tumore

epatico

>10% (N=72)

CgA basale

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

 

NSE basale

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

 

Everolimus + BSC

a favore di

Placebo + BSC

 

 

*Non-ileo: stomaco, colon, retto, appendice, cieco, duodeno, digiuno, carcinoma con origine primitiva sconosciuta e altra origine gastrointestinale

ULN: Limite normale superiore CgA: Cromogranina A

NSE: Enolasi neurone specifica

Hazard ratio (95% IC) dal modello di Cox stratificato.

L'analisi ad interim pre-pianificata dell’OS dopo 101 decessi (su 191 necessari per l'analisi finale) e 33 mesi di follow-up ha favorito il braccio di everolimus; tuttavia, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa in OS (HR=0,73 [IC 95%: 0,48-1,11; p=0,071]).

Non sono state osservate differenze nei due bracci tra il tempo al deterioramento definitivo del PS WHO (≥1 punto) e il tempo al deterioramento definitivo nella qualità di vita (punteggio totale FACT- G ≥7 punti).

Carcinoma renale avanzato

Lo studio RECORD-1 (CRAD001C2240), di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per confrontare everolimus alla dose di 10 mg/die verso placebo, entrambi i trattamenti in associazione alla migliore terapia di supporto, è stato condotto in pazienti con carcinoma renale metastatico che avevano presentato progressione durante o dopo la terapia con VEGFR-TKIs (inibitori della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare: sunitinib, sorafenib, o entrambi). Era consentita anche precedente terapia con bevacizumab e interferone-alfa. I

pazienti sono stati stratificati secondo i criteri prognostici del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gruppi di rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e la terapia antitumorale precedente (1 vs. 2 precedenti VEGFR-TKIs).

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, documentato utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e valutato mediante una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta tumorale obiettiva, la sopravvivenza complessiva, i sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita. A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti: i pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con everolimus 10 mg/die in aperto. L’Independent Data Monitoring Committee

(Comitato indipendente per il controllo dei dati) ha raccomandato l’interruzione dello studio al tempo della seconda analisi ad interim poiché l’endpoint primario era stato raggiunto.

In totale, 416 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 2:1, per ricevere Afinitor (n=277) o placebo (n=139). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana raggruppata [61 anni; intervallo 27-85], 78% maschi, 88% di razza caucasica, numero di precedenti terapie con VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di 141 giorni

(intervallo 19-451) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 60 giorni (intervallo 21-295) per quelli che hanno ricevuto placebo.

Afinitor è risultato superiore al placebo rispetto all’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione, con una riduzione statisticamente significativa del 67% del rischio di progressione o morte (vedere Tabella 7 e Figura 5).

Tabella 7 RECORD-1 - Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione

n

Afinitor

Placebo

Hazard ratio

P

 

 

n=277

n=139

(95%IC)

 

 

 

Mediana della sopravvivenza

 

 

 

 

libera da progressione (mesi)

 

 

 

 

(95% IC)

 

 

Analisi primaria

 

 

 

 

 

Tutti (revisione

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

centralizzata

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

indipendente in cieco)

 

 

 

 

 

Analisi supportive/di sensitività

 

 

 

 

Tutti (revisione locale

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

dello sperimentatore)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

Criteri di rischio prognostici MSKCC (revisione centralizzata indipendente in cieco)

 

Rischio favorevole

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Rischio intermedio

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Rischio sfavorevole

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a log-rank test stratificato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 5 RECORD-1 - Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione centralizzata indipendente)

Probabilità (%)

Numero dei pazienti ancora a rischio Tempo (mesi)

Afinitor

Placebo

Tempi censurati

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Hazard Ratio = 0,33

95% IC [0,25, 0,43]

Mediane dalla Kaplan-Meier

Everolimus: 4,90 mesi

Placebo: 1,87 mesi

Logrank p value = <0,0001

Tempo (mesi)

Il tasso di PFS a 6 mesi era del 36% per Afinitor rispetto al 9% per placebo.

Risposte tumorali obiettive confermate sono state osservate in 5 pazienti (2%) trattati con Afinitor, mentre nessuna risposta è stata osservata nei pazienti trattati con placebo. Pertanto, il vantaggio in sopravvivenza libera da progressione riflette principalmente la popolazione con stabilizzazione della malattia (corrispondente al 67% del gruppo di trattamento con Afinitor).

Nessuna differenza statisticamente significativa correlata al trattamento è stata notata in relazione alla sopravvivenza complessiva (hazard ratio 0,87; intervallo di confidenza: 0,65-1,17; p=0,177). Il passaggio al trattamento in aperto con Afinitor dei pazienti assegnati a placebo, a seguito della progressione della malattia, ha influenzato la determinazione di ogni differenza correlata al trattamento in relazione alla sopravvivenza complessiva.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Afinitor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica, i tumori neuroendocrini toracici e il carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.

Effetto del cibo

In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di everolimus

10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a 5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.

Biotrasformazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell’anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hanno mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologica complessiva.

Eliminazione

La clearance orale (CL/F) media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica allo steady-state

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-τ allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro due settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-τ è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.

Categorie particolari di pazienti

Compromissione epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di Afinitor compresse in 8 e 34 soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.

Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3-volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.

Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.

Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione renale

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Pazienti anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.

In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente

4% dell’AUC0-24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.

Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.

Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Butilidrossitoluene (E321)

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Crospovidone tipo A

Lattosio anidro

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/poliammide/alluminio/PVC contenente 10 compresse.

Afinitor 2,5 mg compresse

Confezioni contenenti 30 o 90 compresse.

Afinitor 5 mg compresse

Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse

Afinitor 10 mg compresse

Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Afinitor 2,5 mg compresse

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg compresse

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg compresse

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 03 Agosto 2009

Data del rinnovo più recente: 03 Agosto 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

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